CZ290246B6

CZ290246B6 - Endoparasiticidní prostředky a jejich pouľití

Info

Publication number: CZ290246B6
Application number: CZ199561A
Authority: CZ
Inventors: Norbert Dr. Mencke; Achim Dr. Harder; Peter Dr. Jeschke
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1994-01-11
Filing date: 1995-01-10
Publication date: 2002-06-12
Also published as: CZ6195A3; DE4400464A1; NO950093L; EP0662326A2; FR06C0002I2; AU8159294A; FR06C0002I1; CN1121429A; RU2124364C1; NO2006001I1; NO2006001I2; ES2168285T3; PT662326E; DE122006000001I2; NZ270300A; NO307030B1; DK0662326T5; NO950093D0; CA2139725C; CA2139725A1

Abstract

e en se t²k endoparasiticidn ch prost°edk , kter obsahuj synergicky · inn mno stv praziquantelu nebo epsiprantelu spole n s cyklick²mi depsipeptidy obecn ho vzorce I, ve kter m Z zna vod kov² atom, N-morfolinovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a Me zna methylovou skupinu. D le se t²k pou it praziquantelu nebo epsiprantelu spole n s cyklick²mi depsipeptidy obecn ho vzorce I pro v²robu endoparasiticidn ch prost°edk .\

Description

Endoparasiticidní prostředky a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká použití praziquantelu a epsiprantelu pro zvýšení endoparasiticidního účinku cyklických depsipeptidů v endoparasiticidních prostředcích.

Dosavadní stav techniky

Praziquantel, 2-(cyklohexylkarbonyl)-l ,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino[2, l-a]isochinolin a jeho účinek proti endoparasitům je známý z patentu GB 1 441 554.

Epsiprantel, 2-(cyklohexylkarbonyl)-2,3,6,7,8,12b-hexahydro-pyrazino[2,l-a][2]benzazepin4(lH)-on a jeho účinek proti endoparasitům je známý zEP-OS 134 984 a EP-OS 185 012.

Cyklický depsipeptid PF1022 a jeho účinek proti nedoparazitům je známý z EP-OS 382 173.

Další cyklické depsipeptidy a jejich endoparasiticidní účinky jsou předměty zveřejněných patentových přihlášek (německé patentové přihlášky P 4 317 432.9; P 4 317 457.4 a P 4 317 458.2).

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou endoparasiticidní prostředky, které obsahují synergicky účinné množství praziquantelu nebo epsiprantelu společně s cyklickými depsipeptidy obecného vzorce I

ve kterém

Z značí vodíkový atom, N-morfolinovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a

-1 CZ 290246 B6

Me značí methylovou skupinu.

Dále se týká použití praziquantelu nebo epsiprantelu společně s cyklickými depsipeptidy obecného vzorce I pro výrobu endoparasiticidních prostředků.

Jako depsipeptid je možno uvést sloučeninu PF 1022, známou z EP-OS 382 173 vzorce

Kromě toho je možno také jako depsipeptid uvést sloučeniny, známé z PCT přihlášky WO 93/19053.

Obzvláště je možno z této PCT přihlášky jmenovat sloučeniny obecného vzorce

ve kterém

Z značí N-morfolinylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou částečně známé (izolace, viz například: R. Zocher a kol., J. Antibiotics 45 /1992/ str. 1273 - 1277 [enniatiny A, B a C); Hiroshi Tomoda a kol., J. Antibiotics 45 /1992/ str. 1207 - 1215 [enniatiny A> A_b B, B_b D, E a FJ; syntesou, viz například P. Quitt a kol., Helv. Chimica Acta 46 /1963/ str. 1715 - 1720; P. Quitt a kol., Helv. Chimica Acta 47 /1964/ str. 166 - 173 [enniatin A; Pl. A. Plattner a kol., Helv. Chimica Acta 46 /1963/ str.

-2CZ 290246 B6

927 - 935 [enniatin B); Yu. A. Ovchinnikov a kol., Tetrahedron Lett. 2 /1971/ str. 159 - 162; R. W. Roeske a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun 57 /1974/ str. 554 - 561 [Beauvericin]; Yu. A. Ovchinnikov a kol., Zh. Obshch. Khim. 42 (10)/1972/ str. 2320 - 2334; rev. C. A. 78, 58 77 k) nebo se mohou pomocí tak uvedených způsobů získat.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou připravit způsobem pro makrycyklické peptidalkoholy, použitým U. Schmidtem a kol. (viz například U. Schmidt a kol., Synthesis /1991/ str. 294 - 300 [didemnin A, B a C]; Angew. Chemie 96 /1984/ str. 723 - 724 [dolastitin 3]; Angew. Chem. 102 /1990/ str. 562 - 563 [fenestin A]; Angew. Chem. 97 /1985/ str. 606 - 607 [ulicyclkamid]; J. Org. Chem. 47 /1982/ str. 3261 - 3264).

Sloučeniny obecného vzorce I se vyrobí tak, že se odpovídající oktadepsipeptidy s otevřeným řetězcem cyklizují za přítomnosti zřeďovacího činidla a za přítomnosti kopulačního činidla.

Jako kopulační činidla nacházejí použití všechny sloučeniny, které jsou vhodné pro výrobu amidových vazeb (viz například Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, díl 15/2; Bodansky a kol., Peptide Synthesis /Wiley & Sons, New York 1976/).

Výhodně je možno uvést následující činidla a metody: Metoda aktivních esterů spentachlorfenolem (Pcp) a pentafluorfenolem (Pfp), N-hydroxysukcinimidem, 1-hydroxy-benzotriazolem, kopulací s karbodiimidy, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo N'-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethyl-karbodiimid (Ebc) a metoda směsných anhydridů, nebo kopulací s fosfoniovými činidly, jako je benzotniazol-l-yl-oxy-tris(dimethylaminofosfonium)-hexafluorfosfát (BOP) nebo chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfoniové (BOP-C1) nebo činidly na bázi esterů kyseliny fosfonové, jako je diethylester kyseliny kyanfosfonové (DEPC) a difenylfosforylazid (DPPA).

Obzvláště výhodná je kopulace s chloridem kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfoniové (BOP-C1) a N'-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu (EDC) za přítomnosti 1hydroxybenzotriazolu (HOBt).

Reakce probíhá při teplotě 0 až 150 °C, výhodně 20 až 100 °C, obzvláště výhodně při teplotě místnosti.

Jako zřeďovadla přicházejí v úvahu všechna inertní organická rozpouštědla. K těmto patří obzvláště alifatické a aromatické, popřípadě halogenované uhlovodíky, jako je například pentan, hexan, heptan, cyklohexan, petrolether, benzin, ligroin, benzen, toluen, methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, chlorbenzen a o-dichlorbenzen, dále estery, jako je diethylether, dibutylether, glykoldimethylether, diglykoldimethylether, tetrahydrofuran a dioxan, ketony, jako je například aceton, methylethylketon, methylisopropylketon a methylisobutylketon, estery, jako je například methylester a ethylester kyseliny octové, nitrily, jako je například acetonitril, propionitril, benzonitril a dinitril kyseliny glutarové, kromě toho amidy, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon, jakož i dimethylsulfoxid, tetramethylensulfon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné.

Výchozí sloučeniny a kopulační činidla se navzájem používají v poměru 1 : 1 až 1 : 1,5, výhodně v asi ekvimolámím poměru.

Po proběhnutí reakce se zřeďovadlo oddestiluje a získané sloučeniny se obvyklými způsoby čistí, například chromatografícky.

Odpovídající oktadepsipeptidy s otevřeným řetězcem se získají postupy známými z literatury z příslušných dipepsipeptidů.

-3CZ 290246 B6

Prostředky podle předloženého vynálezu jsou vhodné při dobré toxicitě pro teplokrevné pro potírání endoparasitů, který se vyskytují u lidí a při chovu a pěstování zvířat, jako jsou chovná zvířata, užitková zvířata, zvířata v zoologických zahradách, laboratorní a pokusná zvířata a zvířata chovaná pro potěšení. Jsou při tom účinné proti všem nebo jednotlivým vývojovým stadiím škůdců, jakož i proti resistentním a normálně citlivým druhům. Potíráním patogenních endoparasitů se mají potlačit onemocnění, případy úmrtí a snížení výkonu (například při produkci masa, mléka, vlny, kůže, vajec, medu a podobně), takže použitím účinných látek je umožněné hospodárnější a jednodušší využití zvířat.

K patogenním endoparasitům se počítají Cestody, Trematody, Nematody a Acentocephaly, obzvláště:

Ze třídy Pseudophylidae například:

Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp. A Diphlogonoporus spp.

Ze třídy Cyclophyllidae například:

Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittoteania spp., Andyra spp., Bettiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., a Diplopylidium spp.

Z podtřídy Monogenea například:

Gyrodactylus sp., Dactylogyrus spp. a Polystoma spp.

Z podtřídy Digenea například:

Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Omithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoedarium spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prothogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp. a Metagonismus spp.

Ze třídy Enoplida například:

Trichuris spp., Calillaria spp., Trichomosoides spp. a Trichomosoides spp. a Trichinella spp.

Ze třídy Rhadbitia například:

Micronema spp. a Strongyloides spp.

Ze třídy Strongylida například:

Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostemum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chbertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp.,

-4CZ 290246 B6

Dictoycaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., elaphostrongylus spp., Paralaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Gilaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostartagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp. a Ollulanus spp.

Ze třídy Oxyodda například:

Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp. a Heterakis spp.

Ze třídy ascaridla například:

Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Tarascaris spp., Anisakis spp. a Ascaridia spp., Ze třídy Spirurida například:

Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp. a Dranunculus spp.

Ze třídy Filariida například:

Stephonafílaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp. a Onchocerca spp.

Ze třídy Gigantorhynchida například:

Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp. a Prosthenorchis spp.

K chovným a užitkovým zvířatům patří savci, jako jsou například krávy, koně, ovce, prasata, kozy, velbloudi, vodní buvoli, osli, králíci, daňci, sobi a kožešinová zvířata, jako jsou norci, činčily a mývali, dále ptáci, jako jsou například kuřata, husy, krůty a kachny, sladkovodní a mořské ryby, jako jsou například pstruzi, kapři a úhoři a také plazi a hmyz, například včely a bourec morušový.

K laboratorním a pokusným zvířatům patří myši, krysy, morčata, křečci, psi a kočky.

Ke zvířatům chovaným pro potěšení patří psi a kočky.

Aplikace účinných látek se může provádět jak profylakticky, tak také terapeuticky.

Aplikace účinných látek se provádí přímo nebo ve formě vhodných přípravků enterálně, parenterálně, dermálně, nasálně, zpracováním okolí nebo pomocí tvarových těles, obsahujících účinnou látku, jako jsou například pružky, destičky, pásy, obojky, ušní známky, pásy na končetiny a značkovací zařízení.

Enterální aplikace účinné látky se provádí například orálně ve formě prášků, tablet, kapslí, past, nápojů, granulátů, orálně aplikovatelných roztoků, suspenzí nebo emulzí, bolusů, medikovaného krmivá nebo pitné vody. Dermální aplikace se provádí například formou máčení (dippen), postřikování (sprej) nebo polévání (pour-on a spot-on). Parenterální aplikace se provádí formou injekcí (intramuskulámí, subkutánní, intravenózní, intraperitoneální) nebo implantáty.

Jako vhodné přípravky je možno uvést:

Roztoky, jako jsou injekční roztoky, orální roztoky, koncentráty pro orální aplikaci po zředění, roztoky pro použití na kůži nebo v tělních dutinách, polévací přípravky a želé;

-5CZ 290246 B6

Emulze a suspenze pro orální nebo dermální aplikaci, jakož i pro injekce, polopevné přípravky;

Přípravky, u kterých je účinná látka zabudována v masťovém základu nebo v emulzním základu olej ve vodě nebo voda v oleji;

Pevné přípravky, jako jsou prášky, premixy nebo koncentráty, granuláty, pelety, tablety, bolusy, kapsle; aerosoly a inhaláty, tvarová tělesa s obsahem účinné látky.

Injekční roztoky se aplikují intravenózně, intramuskulámě a subkutánně.

Injekční roztoky se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle a přidají se eventuelně přísady, jako jsou látky zprostředkující rozpouštění, kyseliny, báze, pufrovací soli, antioxidanty a konzervační prostředky. Získané roztoky se potom sterilně filtrují a plní.

Jako rozpouštědla je možno uvést fyziologicky přijatelná rozpouštědla, jako je například voda, alkoholy, jako je ethylalkohol, butylalkohol, benzylalkohol, glycerol, propylenglykol a dále polyethylenglykoly, N-methyl-pyrrolidon a jejich směsi.

Účinné látky se mohou případně také rozpustit ve fyziologicky přijatelných rostlinných nebo syntetických olejích, které jsou pro injekce vhodné.

Jako prostředky usnadňující rozpouštění je možné uvést rozpouštědla, která podporují rozpouštění účinné látky v hlavním rozpouštědle nebo zabraňují jejímu vysrážení. Jako příklady je možno uvést polyvinylpyrrolidon, polyoxyethylovaný ricinový olej a polyoxyethylovaný sorbitanester.

Konzervační činidla jsou například benzylalkohol, trichlorbutanol, estery kyseliny p-hydroxybenzoové a n-butylalkohol.

Orální roztoky se používají přímo. Koncentráty se orálně aplikují po předchozím naředění na požadovanou koncentraci. Orální roztoky a koncentráty se vyrábějí stejně, jako je popsáno u injekčních roztoků, může se však vypustit sterilní práce.

Roztoky pro aplikaci na kůži se nakapávají, natírají, vtírají, nastřikují nebo rozprašují. Tyto roztoky se vyrobí stejně, jako je popsáno u injekčních roztoků.

Může být výhodné při výrobě přidávat zahušťovací činidla. Jako zahušťovací činidla je možno uvést anorganická zahušťovací činidla, jako jsou bentonity, koloidní kyselina křemičitá nebo monostearát hlinitý, nebo organická zahušťovací činidla, jako jsou deriváty celulózy, polyvinylalkoholy a jejich kopolymery, akryláty a methakryláty.

Gely se nanášejí nebo natírají na kůži, nebo se vnášejí do tělních dutin. Tyto gely se vyrobí tak, že se připraví roztoky postupem popsaným u injekčních roztoků, a smísí se s takovým množstvím zahušťovacího činidla, že vznikne čirá hmota s mastí podobnou konsistencí. Jako zahušťovací činidla se používají činidla, která jsou uvedena výše.

Prostředky pro nalévání se nalijí nebo nastříkají na ohraničené oblasti kůže, přičemž účinná látka pronikne kůží a systemicky působí.

Prostředky pro nalévání se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí, suspenduje nebo emulguje ve vhodném pro kůži přijatelném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Případně se mohou přidat další pomocné látky, jako jsou barviva, resorpci podporující látky, antioxidanty, ochranné prostředky vůči světlu a látky zprostředkující přilnavost.

-6CZ 290246 B6

Jako rozpouštědla je možno uvést vodu, alkanoly, glykoly, polyethylenglykoly, glycerol, aromatické alkoholy, jako je například benzylalkohol, fenylethylalkohol nebo fenoxyethylalkohol, estery, jako je například ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové a benzylester kyseliny benzoové, ethery, jako jsou například alkylenglykolalkylethery, jako dipropylenglykolmonomethylether a diethylenglykolmonobutylether, ketony, jako je například aceton a methylethylketon, aromatické a/nebo alifatické uhlovodíky, rostlinné nebo syntetické oleje, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a 2,2-dimethyl-4-oxy-methylen-l,3-dioxolan.

Barviva jsou však barviva, přípustná pro použití na zvířatech, která se dají rozpustit nebo suspendovat.

Jako resorpci podporující látky je možno uvést například dimethylsulfoxid, oleje, jako je isopropylmyristát a dipropylenglykolpelargonát, silikonové oleje, estery mastných kyselin, triglyceridy a mastné alkoholy.

Antioxidanty jsou siřičitany nebo meta-hydrogensiřičitany, jako je meta-hydrogensiřičitan draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol nebo tokoferol.

Jako látku chránící vůči světlu je možno například uvést kyselinu novantisolovou.

Látky zprostředkující přilnavost jsou například deriváty celulózy, deriváty škrobu, polyakryláty, přírodní polymery, jako jsou algináty, nebo želatina.

Emulze se mohou aplikovat orálně, dermálně nebo jako injekce.

Emulze jsou buď typu voda v oleji, nebo typu olej ve vodě.

Uvedené emulze se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí buď v hydrofobní, nebo v hydrofilní fázi a tato se homogenizuje za pomoci vhodných emulgátorů a popřípadě dalších pomocných látek, jako jsou barviva, resorpci podporující látky, konzervační látky, antioxidanty, ochranné látky vůči světlu a viskozitu zvyšující látky, s rozpouštědlem druhé fáze.

Jako hydrofobní fáze (oleje) je možno jmenovat parafínové oleje, silikonové oleje, přírodní rostlinné oleje, jako je například sezamový olej, mandlový olej a ricinový olej, syntetické glyceridy, jako je biglycerid kyseliny kaprylové a kaprinové, směsi triglyceridů s rostlinnými mastmi kyselinami s délkou řetězce s 8 až 12 uhlíkovými atomy nebo jinými specielně zvolenými přírodními mastnými kyselinami, směsi parciálních glyceridů nasycených nebo nenasycených, eventuelně také hydroxylové skupiny obsahujících mastných kyselin nebo monoglyceridy adiglyceridy mastných kyselin s 8 až 10 uhlíkovými atomy.

Dále je možno jmenovat esteiy mastných kyselin, jako je například ethylstearát, di-n-butyryladipát, hexylester kyseliny laurinové, dipropylenglykolpelargonát, estery rozvětvených mastných kyselin se střední délkou řetězce s nasycenými mastnými alkoholy se 16 až 18 uhlíkovými atomy, isopropylmyristát, isopropylpalmitát, estery kyseliny kapryl/kaprinové s nasycenými mastnými alkoholy s délkou řetězce s 12 až 18 uhlíkovými atomy, oleylester kyseliny olejové, decylester kyseliny olejové, ethyloleát, ethylester kyseliny mléčné, voskovité estery mastných kyselin, jako je umělý tuk mastné žlázy kachen, dibutylftalát, diisopropylester kyseliny adipové, směsi uvedených esterů a podobně.

Také je možno uvést mastné alkoholy, jako je isotridecylalkohol, 2-oktyldodecylalkohol, cetylstearylalkohol nebo oleylalkohol mastné kyseliny, jako je například kyselina olejová, nebo jejich směsi.

Jako hydrofílní fázi je možno uvést:

vodu a alkoholy, jako je například propylenglykol, glycerol, sorbitol a jejich směsi.

Jako emulgátory se používají:

neionogenní tenzidy, například polyoxyethylovaný ricinový olej, polyoxyethylovaný sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát, glycerolmonostearát, polyoxyethylstearát nebo alkylfenolpolyglykolether;

alfolytické tenzidy, jako je například di-Na-N-lauryl-p-iminodipropionát nebo lecitin;

anionaktivní tenzidy, jako je například Na-laurylsulfát, ethylsulfáty mastných alkoholů nebo monoethanolaminová sůl esterů kyseliny mono/dialkylpolyglykoletherortofosforečné.

Jako další pomocné látky se mohou použít viskozitu zvyšující a emulze stabilizující látky, jako je například karboxymethylcelulóza, methylcelulóza a jiné deriváty celulózy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatina, arabská guma, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymery z methylvinyletheru a anhydridů kyseliny maleinové, polyethylenglykoly, vosky, koloidní kyselina křemičitá nebo směsi uvedených látek.

Suspenze se mohou aplikovat orálně, dermálně nebo jako injekce. Vyrobí se tak, že se účinná látka suspenduje v nosné kapalině, popřípadě za přídavku dalších pomocných látek, jako jsou smáčedla, barviva, resorpci podporující látky, konzervační látky, antioxidanty, ochranná činidla vůči působení světla a podobně.

Jako nosné kapaliny je možno použít všechna homogenní rozpouštědla a směsi rozpouštědel.

Jako smáčedla (dispergační činidla) je možno jmenovat již výše uvedené tenzidy.

Jako další pomocné látky se mohou použít látky již výše uvedené.

Polopevné přípravky se mohou aplikovat orálně nebo dermálně. Liší se od výše popsaných suspenzí a emulzí pouze svojí vyšší viskozitou.

Pro výrobu pevných přípravků se účinná látka smísí s vhodným nosičem, popřípadě za přídavku pomocných látek, a převede se na požadovanou formu.

Jako nosiče je možno uvést všechny fyziologicky přijatelné pevné inertní látky. Jako takové slouží anorganické a organické látky. Anorganické látky jsou například chlorid sodný, uhličitany, jako je uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxid hlinitý, kyselina křemičitá, jílové zeminy, sražený nebo koloidní oxid křemičitý nebo fosforečnany.

Organické látky jsou například cukr, celulóza, živiny a krmivá, jako je sušené mléko, živočišná moučka a obilná mouka nebo šrot, nebo škrob.

Pomocné látky jsou konzervační činidla, antioxidanty, barviva a podobně, které již byly výše jmenovány.

Dalšími pomocnými látkami jsou maziva, jako je například stearát hořečnatý, kyselina stearová, mastek a bentonit, rozpadání podporující látky, jako jsou škroby nebo příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, pojivá, jako je například škrob, želatina nebo lineární polyvinylpyrrolidon, jakož i suchá pojivá, jako je mikrokrystalická celulóza.

-8CZ 290246 B6

Účinné látky se mohou v přípravcích vyskytovat také ve směsi se synergisty nebo s jinými účinnými látkami, působícími proti patogenním entoparasitům. Takovéto účinné látky jsou například L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazothiazol, benzimidazolkarbamát nebo pyrantel.

Přípravky vhodné k aplikaci obsahující účinnou látku v koncentracích 10 ppm až 20% hmotnostních, výhodně 0,1 až 10 % hmotnostních.

Přípravky, které se před použitím ředí, obsahují účinnou látku v koncentraci 0,5 až 90 % hmotnostních, výhodně 5 až 50 % hmotnostních.

Všeobecně se ukázalo jako výhodné k dosažení účinných výsledků používat asi 10 až 100 mg účinné látky najeden kilogram tělesné hmotnosti za den, výhodně 10 až 50 mg směsi účinných látek.

Příklady provedení vynálezu

Příklad A

Test na nematody in vivo

Ancylostoma caninum u psů

Štěňata beaglů se experimentálně infikují červy druhu Ancylostoma caninum. Pro infekci se psům aplikují orálně A. caninum jako 250 L3-larev.

Po proběhnutí preparační doby (nebo při důkazu účinnosti larev během preparační doby) se aplikují účinné látky jako čisté účinné látky v želatinových kapslích orálně.

Účinnost se stanovuje pomoci dvou metod.

1. Vyčíslení z trusu odebraných vajíček červů přes a po aplikaci;

2. Percentuální účinnost v kritickém testu podle vzorce:

odcházej ící červi po aplikaci % účinnosti = ------------------------------------------ x 100 odcház. červi po aplikaci a zbylí červi

V následující tabulce je uvedena délka (mg/kg), při které bylo dosaženo 100% účinnosti proti obou metod stanovení.

-9CZ 290246 B6

Tabulka B

Účinná látka	ef. dávka [mg/kg]
Cyklo-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D- Lac-MeLeu-D-PhLac-) [Pf 1022]	1
2-(Cyklohexylkarbonyl)-l ,2,3,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,1a]iso-chinolin-4-on [Praziquantel]	0
2-(Cyklohexylkarbonyl)-2,3,6,7,8,12b-hexahydro-pyrazino[2,1- a] [2]benz-azepin-4( 1 H)-on [Epsiprantel]	0
Cyklo-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-DPhLac)- [PF 1022] + 2-(Cyklohexylkarbonyl)-l ,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1a]iso-chinolin-4-on [Praziquantel] (1:1)	0,5
Cyklo-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-DPhLac)- [PF 1022] + 2-(Cyklohexylkarbonyl)-2,3,6,7,8,12b-hexahydro-pyrazino[2,1a][2]benz-azepín-4(lH)-on [Epsiprantel] (1:1)	0,5
Cyklo(-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MerPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeuD-p-MorPhLac-)	0,5
Cyklo(-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeuD-p-MorPhLac-) + 2-(Cyklohexylkarbonyl)-l,2,3,6,7,l lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,la]iso-chinolin-4-on [Praziquantel] (1:1)	0,25
Cyklo(-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu- D-p-MorPhLac-) + 2-(Cyklohexylkarbonyl)-2,3,6,7,8,12b-hexahydro-pyrazino[2,1a][2]benz-azepin—4(lH)-on [Epsiprantel] (1:1)	0,25

MeLeu = N-methyl-L-leucin

D-Lac = kyselina D-mléčná

D-PhLac = kyselina D-ff-fenylmléčná

D-p-MorPhLac = kyselina D-p-p-morfolino-fenylmléčná

Příklad B

Test na nematody in vivo

Ancylostoma caninum u koček

Kočky se experimentálně infikují červy druhu Ancylostoma tubaeforme. Pro infekci se kočkám, aplikují orálně A. caninum jako 250 L₃-larev, popřípadě perkutánně jako 500 L₃-larev.

Účinnost se stanovuje pomocí dvou metod.

1. Vyčistí z trusu odebraných vajíček červů před a po aplikaci;

2. Procentuální účinnost v kritickém testu podle vzorce:

-10CZ 290246 B6 odcházej ící červi po aplikaci % účinnosti = x 100 odcház. červi po aplikaci a zbylí červi

V následující tabulce B je uvedena dávka (mg/kg), při které bylo dosaženo 100% účinnosti podle obou metod stanovení.

Tabulka A

—Γ ... . ------------------------------------- ------ ------- , Účinná látka	ef. dávka [mg/kg]
Cyklo-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D- Lac-MeLeu-D-PhLac-) [Pf 1022]	1
2-(Cyklohexylkarbonyl)-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l- a]iso-chinolin-4-on [Praziquantel]	0
2-(Cyklohexylkarbonyl)-2,3,6,7,8,12b-hexahydro-pyrazino[2,l- a] [2]benz-azepin—4( 1 H)-on [Epsiprantel]	0
Cyklo-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-DPhLac)- [PF 1022] + 2-(Cyklohexylkarbonyl)-l ,2,3,6,7, llb-hexahydro-4H-pyrazino[2,la]iso-chinolin-4-on [Praziquantel] (1:1)	0,5
Cyklo-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-DPhLac)- [PF 1022] + 2-(Cyklohexylkarbonyl)-2,3,6,7,8,12b-hexahydro-pyrazino[2,la][2]benz-azepin-4(lH)-on [Epsiprantel] (1:1)	0,5
Cyklo(-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeuE>-p-MorPhLac-)	0,5
Cyklo(-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeuD-p-MorPhLac-) + 2-(Cyklohexylkarbonyl)-l ,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1a]iso-chinolin—4—on [Praziquantel] (1:1)	0,25
Cyklo(-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu- D-p-MorPhLac-) + 2-(Cyklohexylkarbonyl)-2,3,6,7,8,12b-hexahydro-pyrazino[2,1a][2]benz-azepin^4(lH)-on [Epsiprantel] (1:1)	0,25

MeLeu = N-methyl-L-leucin io D-Lac = kyselina D-mléčná

D-PhLac = kyselina D-ty-fenylmléčná

D-p-MorPhLac = kyselina D-p-p-morfolino-fenylmléčná

Příklady výroby cyklických depsipeptidů se 24 atomy v kruhu

K roztoku oktadepsipeptidu s otevřeným řetězcem (0,104 mmol) a Hiinnigovy báze (0,258 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se při teplotě 0 °C přidá BOP-C1 (0,124 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Po této době se přidá stejné množství BOP-C1 20 a báze a míchá se po dobu dalších 24 hodin. Roztok se potom promyje dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi cyklohexanu a butylacetátu (2 : 1) jako pohyblivé fáze.

-11 CZ 290246 B6

Příklady endoparasiticidních prostředků

Příklad 1

Kapalný přípravek

Glycerolformal/Cremophor (objemový poměr 30 : 70) obsahující

0,5 % hmotnostních cyklického depsipeptidu a 1 % hmotnostní praziquantelu nebo % hmotnostní cyklického depsipeptidu a 5 % hmotnostních praziquantelu.

Příklad 2

Kapalný přípravek

N-methylpyrrolidon/Myristol 318/Cremophor EL (hmotnostní poměr 77 : 108 : 52) obsahující

Příklad 3

Želatinové kapsle

Do želatinových kapslí se naplní vždy 1,10, 20, 50 nebo 100 mg práškovitého PF 1022 a praziquantelu.

Claims

5 1. Endoparasiticidní prostředky, v y z n a č u j í c í se t i m , že obsahují synergicky účinné množství praziquantelu nebo epsiprantelu společně s cyklickými depsipeptidy obecného vzorce I ve kterém ío Z značí vodíkový atom, N-morfolinovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a

Me značí methylovou skupinu.

-13CZ 290246 B6
2. Použití praziquantelu nebo epsiprantelu společně s cyklickými depsipeptidy obecného vzorce I ve kterém

Z značí vodíkový atom, N-morfolinovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a

Me značí methylovou skupinu, pro výrobu endoparasiticidních prostředků.