JPH07223951A - 内寄生性生物防除剤である組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 内寄生性生物防除剤の組成物中の環式デプシ
ペプチドの内寄生性生物防除活性を亢進させるためのプ
ラジカンテルおよびエプシプランテルの利用。 【効果】 環式デプシペプチド類の内寄生性生物防除活
性を高めることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、内寄生性生物防除剤で
ある組成物中の環式デプシペプチド類の内寄生性生物防
除活性を亢進させるためのプラジカンテルおよびエプシ
プランテルの利用に関する。

【０００２】

【従来の技術】プラジカンテル(praziquantel)である２
−（シクロヘキシルカルボニル）−１，２，３，６，
７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−
ａ］イソキノリン−４−オン、および内寄生性生物に対
するその活性が、英国特許第１４４１ ５５４号明細書
において開示されている。

【０００３】エプシプランテル(epsiprantel)である２
−（シクロヘキシルカルボニル）−２，３，６，７，
８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ａ］
［２］−ベンザゼピン−４（１Ｈ）−オン、および内寄
生性生物に対するその活性が、欧州特許出願公開第１３
４ ９８４号明細書、欧州特許出願公開第１８５ ０１
２号明細書において開示されている。

【０００４】環式デプシペプチドであるＰＦ１０２２、
および内寄生性生物に対するその活性が、欧州特許出願
公開第３８２ １７３号明細書において開示されてい
る。

【０００５】他の環式デプシペプチド類、およびそれら
の内寄生性生物防除活性は、これまでに公開されていな
い特許出願（独国特許出願第Ｐ ４ ３１７ ４３２．
９号明細書、第Ｐ ４ ３１７ ４５７．４号明細書、
第Ｐ ４ ３１７ ４５８．２号明細書）の主題であ
る。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明は、環構成成分としてのアミノ酸および
ヒドロキシカルボン酸からなりそして６−３０の環原子
を有する環式デプシペプチド類の内寄生性生物防除活性
を亢進させるためのプラジカンテルおよびエプシプラン
テルの利用に関する。

【０００７】さらに本発明は、プラジカンテルおよびエ
プシプランテルを、環構成成分としてのアミノ酸およヒ
ドロキシカルボン酸からなりそして６−３０の環原子を
有する環式デプシペプチド類と共に含む、内寄生性生物
防除剤である組成物に関する。

【０００８】そのうえ本発明は、内寄生性生物防除剤で
ある組成物の調製のための、環構成成分としてのアミノ
酸およヒドロキシカルボン酸からなりそして６−３０の
環原子を有する環式デプシペプチド類と共に用いるプラ
ジカンテルおよびエプシプランテルの利用に関する。

【０００９】好ましい環式デプシペプチド類は１８−２
４の環原子を有するものである。

【００１０】１８の環原子を有するデプシペプチド類に
は、一般式（Ｉ）

【００１１】

【化１】

【００１２】［式中、Ｒ¹、Ｒ³、およびＲ⁵は各々独立
に、水素、最高８までの炭素原子を有する直鎖もしくは
分岐しているアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノ
イルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオ
キシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアル
キル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホ
ニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボ
ニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキ
ル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキル
アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジ
ノアルキル（これは場合によっては、１もしくは２のベ
ンジルオキシカルボニル基、あるいは１、２、３、もし
くは４のアルキル基により置換されることがある）、ア
ルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニル
メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、お
よび場合によっては置換されているアリールアルキル
（挙げることができる置換基はハロゲン、ヒドロキシ
ル、アルキル、およびアルコキシである）を表し、
Ｒ²、Ｒ⁴、およびＲ⁶は各々独立に、水素、最高８まで
の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐しているアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アルカ
ノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール
オキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスル
フィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カル
ボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリ
ールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアル
キル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジア
ルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノア
ルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、場合によっては置換されているアリールもし
くはアリールアルキル（挙げることができる置換基はハ
ロゲン、ヒドロキシル、アルキル、およびアルコキシで
ある）を表す］の化合物、ならびにそれらの光学異性体
およびラセミ体がある。

【００１３】

【化２】

【００１４】式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中、
Ｒ¹、Ｒ³、およびＲ⁵が各々独立に、直鎖もしくは分岐
しているＣ₁−Ｃ₈−アルキル、特にメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二−ブ
チル、第三−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二−
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二−ヘキシル、
ヘプチル、イソヘプチル、第二−ヘプチル、第三−ヘプ
チル、オクチル、イソオクチル、第二−オクチル、ヒド
ロキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にヒドロキシメチル、
１−ヒドロキシエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルカノイルオキシ
−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にアセトキシメチル、１−ア
セトキシエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−ア
ルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、ア
リール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
ル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエ
チル、メルカプト−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメルカプ
トメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
ル、特にメチルチオエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフ
ィニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメチルスルフィニル
エチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニル−Ｃ₁−Ｃ₆−ア
ルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ
₁−Ｃ₆−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシ
エチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−
アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカ
ルボニルエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アリールアルコキシカルボ
ニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にベンジルオキシカルボ
ニルメチル、カルバモイル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特に
カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−Ｃ
₁−Ｃ₆−アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、
特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ₁
−Ｃ₄−ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特に
ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、グア
ニド−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にグアニドプロピル、Ｃ
₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アル
キル、特に第三−ブトキシカルボニルアミノプロピル、
第三−ブトキシカルボニルアミノブチル、９−フルオレ
ニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆
−アルキル、特に９−フルオレニル−メトキシカルボニ
ル（Ｆｍｏｃ）アミノプロピル、９−フルオレニルメト
キシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノブチル、Ｃ₂−Ｃ₈−
アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ₃−Ｃ₇
−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁
−Ｃ₄−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロ
ヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル−Ｃ
₁−Ｃ₄−アルキル、特にフェニルメチル（これは場合に
よっては、ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素、もしく
はヨウ素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、特に
メトキシ、もしくはエトキシ、あるいはＣ₁−Ｃ₄−アル
キル、特にメチルを含んでなる群からの基により置換さ
れていてもよい）を表し、Ｒ²、Ｒ⁴、およびＲ⁶が、各
々独立して直鎖もしくは分岐しているＣ₁−Ｃ₈−アルキ
ル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第二−ブチル、第三−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、第二−ペンチル、ヘキシル、イソ
ヘキシル、第二−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、
第二−ヘプチル、第三−ヘプチル、オクチル、イソオク
チル、第二−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
ル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ
₁−Ｃ₄−アルカノイルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特
にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ₁−Ｃ₄
−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメトキシメチ
ル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
ルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にベンジルオキシメ
チル、１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ₁−
Ｃ₆−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルキルチオ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメチルチオエチ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アル
キル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アル
キルスルホニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメチルスル
ホニルエチル、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特に
カルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アル
コキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメトキシ
カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ₁−
Ｃ₄−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アル
キル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモ
イル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にカルバモイルメチル、
カルバモイルエチル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特
にアミノプロピル、アミノブチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル
アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメチルアミノプロピ
ル、メチルアミノブチル、Ｃ₁−Ｃ₄−ジアルキルアミノ
−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、
ジメチルアミノブチル、Ｃ₂−Ｃ₈−アルケニル、特にビ
ニル、アリル、ブテニル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、
特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、
特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘプチルメチル、フェニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−
アルキル、特にフェニルメチル（これは場合によって
は、ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ
素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、特にメトキ
シ、もしくはエトキシ、あるいはＣ₁−Ｃ₄−アルキル、
特にメチルを含んでなる群からの基により置換されてい
てもよい）を表す化合物、ならびにそれらの光学異性体
およびラセミ体である。

【００１５】式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式中、
Ｒ¹、Ｒ³、およびＲ⁵が、各々独立して直鎖もしくは分
岐しているＣ₁−Ｃ₈−アルキル、特にメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二−ペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、第二−ヘキシル、ヘプチル、イ
ソヘプチル、第二−ヘプチル、オクチル、イソオクチ
ル、第二−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
ル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ
₁−Ｃ₄−アルカノイルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特
にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ₁−Ｃ₄
−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメトキシメチ
ル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
ルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にベンジルオキシメ
チル、１−ベンジルオキシエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキ
シカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特に第三−
ブトキシカルボニルアミノプロピル、第三−ブトキシカ
ルボニルアミノブチル、Ｃ₂−Ｃ₈−アルケニル、特にビ
ニル、アリル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、特にシクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ₃−Ｃ₇
−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、特にシクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル
メチル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、特にフェニル
メチル（これは場合によっては、先に記載のものの内の
一つもしくは複数の、同一なもしくは異なる基で置換さ
れていてもよい）を表し、Ｒ²、Ｒ⁴、およびＲ⁶が、各
々独立して直鎖もしくは分岐しているＣ₁−Ｃ₈−アルキ
ル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第二−ブチル、第三−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、第二−ペンチル、ヘキシル、イソ
ヘキシル、第二−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、
第二−ヘプチル、第三−ヘプチル、オクチル、イソオク
チル、第二−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
ル、特にヒドロキシメチル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アル
キルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にベンジルオキシ
メチル、１−ベンジルオキシエチル、カルボキシ−Ｃ₁
−Ｃ₆−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシ
エチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−
アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカ
ルボニルエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アリールアルコキシカルボ
ニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にベンジルオキシカルボ
ニルメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−ア
ルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−ジアルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
ル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチ
ル、Ｃ₂−Ｃ₈−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテ
ニル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、特にシクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ₃−Ｃ₇−シク
ロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、特にシクロペンチル
メチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチ
ル、フェニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、特にフ
ェニルメチル（これは場合によっては、先に記載のもの
の内の一つもしくは複数の、同一なもしくは異なる基で
置換されていてもよい）を表す化合物、ならびにそれら
の光学異性体およびラセミ体である。

【００１６】式（Ｉ）の非常に特別に好ましい化合物
は、式中、Ｒ¹、Ｒ³、およびＲ⁵が、各々独立して直鎖
もしくは分岐しているＣ₁−Ｃ₈−アルキル、特にメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第二−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二−
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二−ヘキシル、
ヘプチル、イソヘプチル、第二−ヘプチル、オクチル、
イソオクチル、第二−オクチル、Ｃ₂−Ｃ₈−アルケニ
ル、特にアリル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄
−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ
₁−Ｃ₄−アルキル、特にフェニルメチルを表し、Ｒ²、
Ｒ⁴、およびＲ⁶が、各々独立して直鎖もしくは分岐して
いるＣ₁−Ｃ₈−アルキル、特にメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、第二−ペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、第二−ヘキシル、ヘプチル、イソヘ
プチル、第二−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、第
二−オクチル、Ｃ₂−Ｃ₈−アルケニル、特にビニル、ア
リル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
ル、特にシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−
アルキル、特にフェニルメチル（これは場合によって
は、先に記載のものの内の一つもしくは複数の、同一な
もしくは異なる基で置換されていてもよい）を表す化合
物、ならびにそれらの光学異性体およびラセミ体であ
る。

【００１７】光学的に活性な立体異性体形態もしくはラ
セミ混合物の形態において存在することができる一般式
（Ｉ）の化合物のすべてを本発明の趣旨にのっとって使
用することができる。しかしながら一般式（Ｉ）の化合
物の光学的に活性な立体異性体形態を本発明に従って使
用することが好ましい。

【００１８】一般式（Ｉ）［式中、基Ｒ¹からＲ⁶までが
以下に示す意味を有する］の以下に示す化合物を個々に
挙げることができる。

【００１９】

【化３】

【００２０】

【表１】

【００２１】挙げることができるもう一つのデプシペプ
チドは、欧州特許出願公開第３８２１７３号明細書にお
いて開示され、そして以下に示す式

【００２２】

【化４】

【００２３】を有する化合物ＰＦ１０２２である。

【００２４】挙げることができる他のデプシペプチド
は、国際公開第９３／１９０５３号パンフレットにおい
て開示される化合物である。

【００２５】具体的に挙げることができる国際公開第９
３／１９０５３号の化合物は、以下の式

【００２６】

【化５】

【００２７】［式中、Ｚは、Ｎ−モルホリニル、ニト
ロ、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノを表す］の
化合物である。

【００２８】追加的に挙げることができる化合物は、以
下の式

【００２９】

【化６】

【００３０】［式中、Ｒ¹、Ｒ²，Ｒ³，およびＲ⁴は各々
独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、もしくはアリー
ル、特にフェニル（これらの各々は、場合によってはヒ
ドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、もしくはハロゲ
ンにより置換されている）を表す］の化合物である。

【００３１】一般式（Ｉ）の化合物の内の幾つかのもの
は既知のものであるか（単離によるものは例えば、Ｒ．
Ｚｏｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ ４５（１９９２）ｐｐ．１２７３−１２７７
［エンニアチン（ｅｎｎｉａｔｉｎｓ）Ａ、Ｂ、および
Ｃ］、Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｔｏｍｏｄａ ｅｔ ａｌ．
Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４５（１９９２）ｐ
ｐ．１２０７−１２１５［エンニアチンＡ、Ａ₁、Ｂ、
Ｂ₁、Ｄ、Ｅ、およびＦ］、合成によるものは例えば、
Ｐ． Ｑｕｉｔｔ ｅｔ ａｌ．、Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉ
ｍｉｃａ Ａｃｔａ４６（１９６３）ｐｐ．１７１５−
１７２０、Ｐ． Ｑｕｉｔｔ ｅｔ ａｌ．、Ｃｈｉｍ
ｉｃａ Ａｃｔａ ４６（１９６３）ｐｐ．１７１５−
１７２０、Ｐ． Ｑｕｉｔｔ ｅｔ ａｌ．、Ｈｅｌ
ｖ． Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ４７（１９６４）ｐ
ｐ．１６６−１７３［エンニアチンＡ］、Ｐｌ． Ａ．
Ｐｌａｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｈｅｌｖ． Ｃｈ
ｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ４６（１９６３）ｐｐ．９２７
−９３５［エンニアチンＢ］、Ｙｕ． Ａ． Ｏｖｃｈ
ｉｎｎｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ． ２（１９７１）ｐｐ．１５９−１６
２、Ｒ．Ｗ． Ｒｏｅｓｋｅ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕ
ｎ． ５７（１９７４）ｐｐ．５５４−５６１［ボベリ
シン（ｂｅａｕｖｅｒｉｃｉｎ）］、Ｙｕ．Ａ． Ｏｖ
ｃｈｉｎｎｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ． Ｚｈ． Ｏｂｓｈ
ｃｈ． Ｋｈｉｍ． ４２（１０）（１９７２）ｐｐ．
２３２０−２３３４、Ｃ．Ａ．抄録７８、５８７７
ｋ）、あるいはこれらの文献中に記載されている方法に
より取得することができる。

【００３２】式（Ｉ）の化合物は、Ｕ．Ｓｃｈｍｉｄｔ
ｅｔ ａｌ．により適用される方法により大環状ペプ
チド性アルカロイド類（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
（１９９１）ｐｐ． ２９４−３００［ジデムニン（ｄ
ｉｄｅｍｎｉｎ）Ａ、Ｂ、およびＣ］、Ａｎｇｅｗ．
Ｃｈｅｍ． ９６（１９８４）ｐｐ．７２３−７２４
［ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）３］、Ａｎｇ
ｅｗ．Ｃｈｅｍ． １０２（１９９０）ｐｐ．５６２−
５６３［ｆｅｎｅｓｔｉｎ（フェネスチン）Ａ］、Ａｎ
ｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９７（１９８５）ｐｐ．６０６−６
０７［ウリシクラミド（ｕｌｉｃｙｃｌａｍｉｄ）］、
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４７（１９８２）ｐｐ．
３２６１−３２６４、におけるＵ．Ｓｈｉｍｉｄｔ ｅ
ｔ ａｌ．、を参照せよ）。

【００３３】式（Ｉ）の化合物は、 ａ）一般式（ＩＩ−ａ）

【００３４】

【化７】

【００３５】［式中、Ａは、ベンジルもしくはベンジル
オキシカルボニルのような、活性エステル保護基に関し
て選択的な除去を行うことができるアミノ保護基を表
し、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶は、先
に記載の意味を有する］のカルボキシル活性化開鎖ヘキ
サデプシペプチドを、水素化触媒の存在下、塩基性反応
助剤の存在下、および希釈剤の存在下において環化反応
に供するか、あるいは ｂ）一般式（ＩＩ−ｂ）

【００３６】

【化８】

【００３７】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およ
びＲ⁶は、先に記載の意味を有する］の開鎖ヘキサデプ
シペプチドを、カップリング試薬の存在下、塩基性反応
助剤の存在下、および希釈剤の存在下において環化反応
に供することにより製造する。

【００３８】新規の環式ヘキサデプシペプチド類（エン
ニアチン類）（Ｉ）の製造のための方法ａ）においてＮ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロ
イシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル
−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
乳酸ペンタフルオロフェニルを、式（ＩＩ）の化合物と
して利用する場合には、この方法を以下に示す反応式

【００３９】

【化９】

【００４０】により表すことができる。

【００４１】式（ＩＩ）は方法ａを実施するための出発
物質として必要な開鎖ヘキサデプシペプチドのカルボキ
シル活性化誘導体の一般定義を提供する。この式におい
ては、Ａ、ならびにＲ¹からＲ⁶までが、これらの物質に
ついて好ましいものとして本発明に従う式（Ｉ）の物質
の記述に関して既に記載されている基を表すことが好ま
しい。

【００４２】出発物質として使用する式（ＩＩ−ａ）の
カルボキシル活性化ペンタフルオロフェニルエステル類
は、刊行物から知られる方法により取得することができ
る（Ｌ．Ｋｉｓｆａｌｕｄｙ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｏ
ｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３５（１９７０）、ｐｐ．３５６
３、Ｌ．Ｋｉｓｆａｌｕｄｙ ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｏｒ
ｇ． Ｃｈｅｍ． ４４（１９７９）、ｐｐ．６５４−
６５５、を参照せよ）。これらの製造法を以下にさらに
詳しく記載する。

【００４３】基Ａ、ならびにＲ¹からＲ⁶までが以下に与
えられる意味を有する一般式（ＩＩａ）の以下に示す化
合物を個々に挙げることができる。

【００４４】

【化１０】

【００４５】

【表２】

【００４６】式（ＩＩ）の化合物の環化反応は、適切な
水素化触媒の存在下において、そして塩基性反応助剤の
存在下において、希釈剤を使用して実施することが好ま
しい。

【００４７】これらの方法を実施するのに適する触媒は
通常の全ての水素化触媒である。使用することが好まし
い触媒は、例えば白金、酸化白金、パラジウム、もしく
はルテニウムのような貴金属触媒であり、適切である場
合にはこれらは例えば炭素、もしくは二酸化ケイ素のよ
うな適切な支持体上に存在する。

【００４８】利用することができる塩基性反応助剤は、
アミン類、特に第三アミンのような適切な酸結合剤、な
らびにアルカリ金属化合物類およびアルカリ土類金属化
合物類である。

【００４９】挙げることができる例は、リチウム、ナト
リウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、および
バリウムの水酸化物、酸化物、および炭酸塩、ならびに
他の塩基性化合物であり、それらはトリエチルアミン、
トリメチルアミン、トリベンジルアミン、トリイソプロ
ピルアミン、トリブチルアミン、トリベンジルアミン、
トリシクロヘキシルアミン、トリアミルアミン、トリヘ
キシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルトルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノピリ
ジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−メ
チルモルホリン、Ｎ−メチルヘキサメチレンイミン、ピ
リジン、４−ピロリジノピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、キノリン、α−ピコリン、β−ピコリン、イ
ソキノリン、ピリミジン、アクリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラエチレンジアミン、キノキサリン、Ｎ−プロピル
ジイソプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミ
ン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキシルアミン、２，６
−ルチジン、２，４−ルチジン、トリエチレンジアミ
ン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビ
シクロノネン（ＤＢＮ）、もしくはジアザビシクロウン
デセン（ＤＢＵ）のようなものである。

【００５０】例えばピリジン、Ｎ−メチルイミダゾー
ル、もしくは４−ピロリジノピリジンのような複素環式
芳香族性の物質を使用することが好ましい。

【００５１】これらの方法を実施するのに適する希釈剤
は全ての不活性有機溶媒である。

【００５２】挙げることができる例は、ハロゲン炭化水
素類、特にテトラクロロエチレン、テトラクロロエタ
ン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、ト
リクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベ
ンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジ
クロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼン
のようなクロロ炭化水素類、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、およびブタノールのようなアルコー
ル類、エチルプロピルエーテル、メチル第三ブチルエー
テル、ｎ−ブチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、
ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロ
ヘキシルメチルエーテル、ジエチルエーテル、エチレン
グリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、およびジクロロジエチルエーテルのようなエ
ーテル類、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼ
ン、クロロニトロベンゼン、およびｏ−ニトロトルエン
のようなニトロ炭化水素類、アセトニトリル、ブチロニ
トリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル、および
ｍ−クロロベンゾニトリルのようなニトリル類、ヘプタ
ン、ヘキサン、ノナン、シメン、７０℃から１９０℃ま
での範囲の沸点内に含まれるベンジン分画、シクロヘキ
サン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイ
ン、オクタン、ベンゼン、トルエン、およびキシレンの
ような脂肪族、環状脂肪族、もしくは芳香族炭化水素
類、酢酸エチル、および酢酸イソブチルのようなエステ
ル類、例えばホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびＮ−メチルピロ
リドンのようなアミド類、アセトン、およびメチルエチ
ルケトンのようなケトン類である。先に記載の溶媒およ
び希釈剤の混合物も適切なものである。

【００５３】例えばジオキサンのようなエーテル類、な
らびにアルコール類とエーテルとの混合物が好ましい物
質である。

【００５４】方法ａは、水素の存在下において、そして
塩基性反応助剤および適切な水素化触媒の存在下におい
て、高希釈条件下における希釈剤中で、式（ＩＩａ）の
化合物を加熱することにより実施する。

【００５５】反応時間は約４時間から２０時間までであ
る。この反応は、＋２０℃と＋２００℃との間の温度、
好ましくは＋７０℃と＋１５５℃との間の温度において
実施する。この反応は不活性気体雰囲気下において、そ
して必要な反応温度においてこの混合物を加熱する際に
その反応条件下において確立されている圧力下において
実施することが好ましい。

【００５６】本発明に従う方法ａを実行するためには、
ジオキサン中の式（ＩＩａ）のＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル
−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−
メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ペンタフルオロフ
ェニルの溶液を、２−１０時間の期間にわたり、定常的
に水素を通しながら、９５℃における過剰量のジオキサ
ン中の例えばパラジウム／木炭である適切な水素化触媒
の等モル量の迅速攪拌懸濁液に対して滴下する。触媒と
しての溶液は、一般的に０．５から２．５モルまで、好
ましくは１．０から２．０モルまでの４−ピロリジノピ
リジン、ならびに０．５から１０％まで、好ましくは２
から５％までのアルコール（溶媒基準）を含む。

【００５７】式（ＩＩａ）のＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル置換ペンタフルオロフェニルエステル類の他には、
式（ＩＩａ）のＮ−ベンジル−、ならびにＮ−第三−ブ
トキシカルボニル−置換ペンタフルオロフェニルエステ
ル類も使用することが可能であり、そして後者の物質
は、Ｕ． Ｓｃｈｍｉｄｔ（例えば、Ｕ． Ｓｃｈｍｉ
ｄｔ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）
ｐｐ．２９４−３００［ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉ
ｎ） Ａ、Ｂ、およびＣ］、を参照せよ）により記載さ
れる２相系中において環化させることができる。

【００５８】反応が完了した際にはこの反応混合物を冷
却し、全反応バッチを減圧下において濃縮し、そして有
機溶媒を使用して抽出し、そしてこの抽出物をそれ自体
既知の様式においてさらに精製して行く。得られる生成
物は、再結晶、減圧下における蒸留、もしくはカラムク
ロマトグラフィーによる常法において精製することがで
きる。

【００５９】新規の環状ヘキサデプシペプチド類（エン
ニアチン類）の製造のための方法ｂにおいてＮ−メチル
−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−
イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロ
イシル−Ｄ−乳酸を式（ＩＩｂ）の化合物として利用す
る場合には、この方法を以下に示す反応式により表すこ
とができる。

【００６０】

【化１１】

【００６１】式（ＩＩ）は、方法ｂを実施するための出
発物質として必要である開鎖ヘキサデプシペプチド類の
一般的定義を提供する。この式においてはＲ¹からＲ⁶ま
では、本発明に従う式（Ｉ）の置換基の説明に関してそ
れらの置換基のために好ましいものとして既に挙げられ
ている基を表すことが好ましい。

【００６２】出発物質として使用される式（ＩＩ）のヘ
キサデプシペプチドは、以下に更に詳しく記載する方法
により取得することができる。

【００６３】Ｒ¹からＲ⁶までの基が以下に与えられる意
味を有する一般式（ＩＩｂ）の以下に示す化合物を、個
々に挙げることができる。

【００６４】

【化１２】

【００６５】

【表３】

【００６６】方法ｂを実施するのに適するカップリング
試薬は、アミド結合を確立するのに適切な全ての試薬で
ある（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄ
ｅｎｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ
［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ］、Ｖｏｌｕｍｅ １５／２、Ｂｏｄａｎｓｚ
ｋｙ ｅｔ ａｌ．、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ ２ｎｄ ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ １９７６）、もしくはＧｒｏｓｓ、Ｍ
ｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎ
ａｌｙｓｉｓｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９
７９、を参照せよ）。以下に示す方法を利用することが
好ましく、それらは、アルコール成分としてペンタクロ
ロフェノール（Ｐｃｐ）およびペンタフルオロフェノー
ル（Ｐｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシア
ミド（ＨＯＮＢ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢｔ）、もしくは３−ヒドロキシ−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジンを使
用する活性エステル法、ＤＣＣ−添加法によるジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のようなカルボジイ
ミドを用いるカップリング、あるいはＮ−プロパンホス
ホン酸無水物（ＰＰＡ）を用いるカップリング、ならび
に塩化ピバロイル、クロロギ酸エチル（ＥＥＤＱ）、お
よびクロロギ酸イソブチル（ＩＩＤＱ）を使用する混酸
無水物法、あるいはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリア
ゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノホ
スホニウム）（ＢＯＰ）、塩化ビス（２−オキソ−３−
オキサゾリジニル）ホスホン酸（ＢＯＰ−Ｃｌ）のよう
なホスホニウム試薬を用いるカップリング、あるいはシ
アノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）およびアジ化ジフェニ
ルホスホリル（ＤＰＰＡ）のようなホスホン酸エステル
試薬もしくはテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾ
トリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメ
チルウロニウム（ＴＢＴＵ）のようなウロニウム試薬を
用いるカップリングである。

【００６７】塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジ
ニル）−ホスホン酸（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ヘキサフルオロ
リン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス
（ジメチルアミノホスホニウム）（ＢＯＰ）のようなホ
スホニウム試薬類、ならびにシアノリン酸ジエチル（Ｄ
ＥＰＣ）もしくはアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰ
Ａ）のようなホスホン酸エステル試薬類を用いるカップ
リングが好ましい。

【００６８】方法ｂを実施するために利用することがで
きる塩基性反応助剤は、方法ａにおいて記載の第三アミ
ン類、特にトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン、もしくはＮ−メチルモルホリンのような
トリアルキルアミン類である。

【００６９】方法ｂを実施するために利用する希釈剤
は、方法ａにおいて記載のハロゲン化炭化水素類であ
り、特にクロロ炭化水素類である。

【００７０】方法ｂは、先に記載のカップリング試薬の
内の一つのものの存在下において、および高希釈条件下
での希釈剤中における塩基性反応補助物の存在下におい
て、式（ＩＩ）の化合物を化合させ、そしてその混合物
を攪拌することにより実施する。反応時間は４時間から
７２時間までである。この反応は、−５℃と＋１００
℃、好ましくは−５℃と＋５０℃との間、特に好ましく
は０℃から室温までの温度において実施する。この方法
は大気圧下において実施する。

【００７１】本発明に従う方法ｂを実施するためには、
一般的に１．０から３．０モルまで、好ましくは１．０
から１．５モルまでのカップリング試薬を、式（ＩＩ）
のＮ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−
メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸のモル当たりに使用す
る。

【００７２】この反応が完了する際にはこの反応溶液
を、弱アルカリ相と有機相とが分離するまで洗浄し、脱
水させ、そして減圧下において濃縮する。得られる生成
物を、再結晶、減圧下における蒸留、もしくはカラムク
ロマトグラフィーによる常法において精製することがで
きる。

【００７３】出発物質として使用する開鎖デプシペプチ
ド類は、Ｈ．−Ｇ． ＬｅｒｃｈｅｎおよびＨ．Ｋｕｎ
ｚ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｅｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２６（４
３）（１９８５）ｐｐ．５２５７−５２６０、２８（１
７）（１９８７）ｐｐ．１８７３−１８７６）により記
載される方法を一例とするそれ自体既に知られている方
法により、Ｂ．Ｆ． Ｇｉｓｉｎ（Ｈｅｌｖ． Ｃｈｅ
ｍ． Ａｃｔａ ５６（１９７３）ｐ．１４７６）によ
り記載されるエステル化法を利用して製造することがで
きる。

【００７４】２４の環原子を有する環式デプシペプチド
類には、一般式（Ｉａ）

【００７５】

【化１３】

【００７６】［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^11a、およびＲ^12a
は各々独立に、Ｃ_1-8−アルキル、Ｃ_1-8−ハロゲンアル
キル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アラルキル、およびア
リールを表し、Ｒ^3a、Ｒ^5a、Ｒ^7a、およびＲ^9aは各々独
立に、水素、あるいは直鎖もしくは分岐しているＣ_1-8
−アルキル（これは場合によっては、ヒドロキシル、Ｃ
_1-4−アルコキシ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボ
キシアミド（−ＯＣＯＮＨ₂）、イミダゾリル、インド
リル、グアニジノ、−ＳＨ、もしくはＣ_1-4−アルキル
チオにより置換されていてもよい）を表し、そしてさら
にアリールもしくはアラルキル（これらのもの各々は、
ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_1-4−アルキル、もしくは
Ｃ_1-4アルコキシにより置換されていてもよい）を表
し、Ｒ^4a、Ｒ^6a、Ｒ^8a、およびＲ^10aは各々独立に、水
素、直鎖のＣ_1-5−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ
_3-7−シクロアルキル（これらのもの各々は、ヒドロキ
シル、Ｃ_1-4−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ
アミド、イミダゾリル、インドリル、グアニジノ、Ｓ
Ｈ、もしくはＣ_1-4−アルキルチオにより置換されてい
てもよい）を表し、そしてまたアリールもしくはアラル
キル（これらのもの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、
Ｃ_1-4−アルキル、もしくはＣ_1-4アルコキシにより置換
されていてもよい）を表す］の化合物、ならびにそれら
の光学異性体およびラセミ体がある。

【００７７】利用される式（Ｉａ）の好ましい化合物
は、式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^11a、およびＲ^12aが各々独立
に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−、
ｓ−、ｔ−ブチルもしくはフェニル（これは場合によっ
ては、ハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル、ＯＨもしくはＣ_1-4
−アルコキシで置換されていてもよい）を表し、あるい
はベンジルもしくはフェニルエチル（これらのもの各々
は、場合によってはフェニルについて示される基により
置換されていてもよい）を表し、そしてＲ^3aからＲ^10a
までが先に記載の意味を有する化合物である。

【００７８】式（Ｉａ）の特に好ましい化合物は、式
中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^11a、およびＲ^12aが各々独立に、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、あるいはｎ
−、ｓ−、もしくはｔ−ブチルを表し、Ｒ^3a、Ｒ^5a、Ｒ
^7a、およびＲ^12aが、水素、直鎖もしくは分岐している
Ｃ_1-8−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、ｉ
−プロピル、およびｎ−、ｓ−、もしくはｔ−ブチル
（これらのもの各々は、場合によってはＣ_1-4−アルコ
キシ、特にメトキシ、エトキシ、イミダゾリル、インド
リル、もしくはＣ_1-4−アルキルチオ、特にメチルチオ
およびエチルチオにより置換されていてもよい）を表
し、そしてさらにフェニル、ベンジル、もしくはフェニ
ルエチル（これらのもの各々は、場合によってはハロゲ
ン、特に塩素により置換されていてもよい）を表し、そ
してＲ^4a、Ｒ^6a、Ｒ^8a、およびＲ^10aが各々独立に、水
素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ビニ
ル、もしくはシクロヘキシル（これらのもの各々は、場
合によってはメトキシ、エトキシ、イミダゾリル、イン
ドリル、メチルチオ、もしくはエチルチオにより置換さ
れていてもよい）を表し、そしてまたイソプロピル、お
よびｓ−ブチル、そしてさらにフェニル、ベンジル、も
しくはフェニルエチル（これらのもの各々は、場合によ
ってはハロゲンにより置換されていてもよい）を表す化
合物である。

【００７９】式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩｃ）

【００８０】

【化１４】

【００８１】［式中、Ｒ^1aからＲ^12aまでは先に記載の
意味を有する］の開鎖オクタデプシペプチドを、希釈剤
の存在下において、そしてカップリング試薬の存在下に
おいて環化反応に供することにより製造することができ
る。

【００８２】適切なカップリング試薬は、アミド結合を
確立するのに適切な全ての試薬である（例えば、Ｈｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇ
ａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｖｏｌｕ
ｍｅ １５／２、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ｅｔ ａｌ．、
Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２ｎｄ ｅｄ．
（Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９
７６）を参照せよ）。

【００８３】以下に示す試薬および方法を利用すること
が好ましく、それらは、ペンタフルオロフェノール（Ｐ
ｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールを使用する活性エステル法、ジシ
クロヘキシルカルボジイミドもしくはＮ’−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（Ｅ
ｂｃ）のようなカルボジイミドを用いるカップリング、
ならびに混酸無水物法、あるいはヘキサフルオロリン酸
ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメ
チルアミノホスホニウム）（ＢＯＰ）、塩化ビス（２−
オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸（ＢＯＰ−
Ｃｌ）のようなホスホニウム試薬を用いるカップリン
グ、あるいはシアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）および
アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）のようなホス
ホン酸エステル試薬を用いるカップリングである。

【００８４】１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
Ｂｔ）の存在下における塩化ビス（２−オキソ−３−オ
キサゾリジニル）−ホスホン酸（ＢＯＰ−Ｃｌ）と、
Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカ
ルボジイミド（ＥＤＣ）とのカップリングが特に好まし
い。

【００８５】この反応は、０−１５０℃、好ましくは２
０−１００℃、特に好ましくは室温において実施する。

【００８６】適切な希釈剤は全ての不活性溶媒である。
これらのものには、特にペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンジン、リグロ
イン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、およ
びｏ−ジクロロベンゼンのような脂肪族および芳香族
の、場合によってはハロゲン化されている炭化水素類、
さらにジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコー
ルジメチルエーテル、およびジグリコールジメチルエー
テル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンのような
エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソプロピルケトン、およびメチルイソブチルケトンのよ
うなケトン類、そのうえ酢酸メチルおよび酢酸エチルの
ようなエステル類、さらにアセトニトリル、およびプロ
ピオニトリル、ベンゾニトリル、およびグルタロニトリ
ルのようなものを一例とするニトリル類、さらにジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メ
チルピロリドンのようなものを一例とするアミド類、お
よびさらにジメチルスルホキシド、テトラメチレンスル
ホン、およびヘキサメチルリン酸トリアミドがある。

【００８７】式（ＩＩｃ）の化合物およびカップリング
試薬は互いに１：１から１：１．５までの比率において
利用する。おおよその等モル比が好ましい。

【００８８】反応が完了する際には希釈剤を留去し、そ
して式（Ｉａ）の化合物をクロマトグラフィーを一例と
する常法で精製する。

【００８９】式（ＩＩｃ）

【００９０】

【化１５】

【００９１】［式中、それぞれの基は先に記載の意味を
有する］の開鎖オクタデプシペプチドは、式（ＩＩＩ
ａ）

【００９２】

【化１６】

【００９３】［式中、Ａはベンジルを表し、そしてＢは
ＯＨを表し、そしてＲ^1aからＲ^12aまでは先に記載の意
味を有する］の化合物を、希釈剤及び触媒の存在下にお
ける水素化分解反応に供することにより取得する。

【００９４】式（ＩＩＩａ）

【００９５】

【化１７】

【００９６】［式中、それぞれの基は先に記載の意味を
有する］の化合物は、式（ＩＶａ）

【００９７】

【化１８】

【００９８】［式中、それぞれの基は先に記載の意味を
有する］の化合物を加水分解反応に供することにより取
得する。

【００９９】式（ＩＶａ）の化合物およびそれらの立体
異性体は、式（Ｖａ）

【０１００】

【化１９】

【０１０１】［式中、Ａはベンジルを表し、そしてＺは
ＯＨを表し、そしてＲ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ^4a、Ｒ^5a、お
よびＲ^10aは先に記載の意味を有する］のテトラデプシ
ペプチド、および式（ＶＩａ）

【０１０２】

【化２０】

【０１０３】［式中、Ｄは水素を表し、そしてＢは第三
−ブトキシを表し、そしてＲ^6a、Ｒ^7a、Ｒ^8a、Ｒ^9a、Ｒ
^11a、およびＲ^12aは先に記載の意味を有する］のテトラ
デプシペプチドを、希釈剤およびカップリング試薬の存
在下において縮合反応に供することにより取得する。

【０１０４】式（Ｖａ）のテトラデプシペプチドは、式
（ＶＩＩａ）

【０１０５】

【化２１】

【０１０６】［式中、Ａはベンジルを表し、そしてＢは
第三−ブトキシを表し、そしてＲ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、
Ｒ^4a、Ｒ^5a、およびＲ^10aは先に記載される意味を有す
る］のテトラデプシペプチドを、希釈剤およびプロトン
酸の存在下において加水分解することにより取得する。

【０１０７】式（ＶＩａ）

【０１０８】

【化２２】

【０１０９】［式中、Ｄは水素を表し、そしてＢは第三
−ブトキシを表し、そして残りの基は先に記載の意味を
有する］のテトラデプシペプチドは、式（ＶＩＩａ）

【０１１０】

【化２３】

【０１１１】［式中、Ａはベンジルを表し、そしてＢは
第三−ブトキシを表し、そしてＲ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、
Ｒ^4a、Ｒ^5a、およびＲ^10aは先に記載される意味を有す
る］のテトラデプシペプチドを、希釈剤および触媒の存
在下において水素化分解反応に供することにより取得す
る。

【０１１２】式（ＶＩＩａ）のテトラデプシペプチド
は、式（ＶＩＩＩａ）

【０１１３】

【化２４】

【０１１４】［式中、Ａはベンジルを表し、そしてＺは
ＯＨを表し、そしてＲ^1a、Ｒ^3a、およびＲ^10aは先に記
載の意味を有する］のジデプシペプチド、および式（Ｉ
Ｘａ）

【０１１５】

【化２５】

【０１１６】［式中、Ｄは水素を表し、そしてＢは第三
−ブトキシを表し、そしてＲ^2a、Ｒ^4a、およびＲ^5aは先
に記載の意味を有する］のジデプシペプチドを、カップ
リング試薬の存在下において希釈剤中における縮合反応
に供することにより取得する。

【０１１７】温血種に対して低毒性を有するにもかかわ
らず本発明に従う組成物は、ヒトにおいて、ならびに動
物飼育中および家畜飼育中に、生産力のある家畜、繁殖
用動物、動物園の動物、研究室用動物、実験用動物、お
よびペットにおいて生じる病理学的内寄生性生物を駆除
するのに適している。この情況においては、これらは全
ての有害生物すなわち発生の個々の段階の有害生物に対
して、ならびに耐性種および通常の感受性種に対して活
性である。病理学的内寄生性生物を駆除することによ
り、疾病、死、および作業能率の低下（例えば、食肉、
牛乳、羊毛、皮革、卵、蜂蜜などの産生におけるもの）
を減少させ、その結果より経済的なおよびより簡便な動
物飼育を活性化合物の使用により可能にさせることを意
図する。病理学的内寄生性生物には、条虫（ｃｅｓｔｏ
ｄｅｓ）、吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅｓ）、線虫（ｎｅ
ｍａｔｏｄｅｓ）、および鉤頭虫網（Ａｃａｎｔｏｃｅ
ｐｈａｌａ）があり、特に以下に示すようなものがあ
る。

【０１１８】例えばジフィルロボスリウム エスピーピ
ー（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、
スピロメトラ エスピーピー（Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒａ
ｓｐｐ．）、スキストケファルス エスピーピー（Ｓｃ
ｈｉｓｔｏｃｅｐｈａｌｕｓｓｐｐ．）、リグラ エス
ピーピー（Ｌｉｇｕｌａ ｓｐｐ．）、ボスリジウム
エスピーピー（Ｂｏｔｈｒｉｄｉｕｍｕ ｓｐｐ．）、
ディフロゴノポルスエスピーピー（Ｄｉｐｈｌｏｇｏｎ
ｏｐｏｒｕｓ ｓｐｐ．）である擬葉目（Ｐｓｅｕｄｏ
ｐｈｙｌｌｉｄｅａ）からのもの。

【０１１９】例えばメソケストイデス エスピーピー
（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、アノプロ
ケファラ エスピーピー（Ａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ
ｓｐｐ．）、パラノプロケファラ エスピーピー（Ｐ
ａｒａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ ｓｐｐ．）、モニエ
ジア エスピーピー（Ｍｏｎｉｅｚｉａ ｓｐｐ．）、
シサノソムサ エスピーピー（Ｔｈｙｓａｎｏｓｏｍｓ
ａ ｓｐｐ．）、シサニエジア エスピーピー（Ｔｈｙ
ｓａｎｉｅｚｉａ ｓｐｐ．）、アビテルリナエスピー
ピー（Ａｖｉｔｅｌｌｉｎａ ｓｐｐ．）、スティレシ
ア エスピーピー（Ｓｔｉｌｅｓｉａ ｓｐｐ．）、チ
ットトタエニア エスピーピー（Ｃｉｔｔｏｔａｅｎｉ
ａ ｓｐｐ．）、アンディラ エスピーピー（Ａｎｄｙ
ｒａ ｓｐｐ．）、ベルティエラ エスピーピー（Ｂｅ
ｒｔｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、タエニア エスピーピー
（Ｔａｅｎｉａ ｓｐｐ．）、エキノコックス エスピ
ーピー（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、ヒダ
ティゲラ エスピーピー（Ｈｙｄａｔｉｇｅｒａ ｓｐ
ｐ．）、ダバイネア エスピーピー（Ｄａｖａｉｎｅａ
ｓｐｐ．）、ライルリエティナ エスピーピー（Ｒａ
ｉｌｌｉｅｔｉｎａｓｐｐ．）、ヒメノレピス エスピ
ーピー（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ ｓｐｐ．）、エキノ
レピス エスピーピー（Ｅｃｈｉｎｏｌｅｐｉｓ ｓｐ
ｐ．）、エキノコティレ エスピーピー（Ｅｃｈｉｎｏ
ｃｏｔｙｌｅ ｓｐｐ．）、ジオルキス エスピーピー
（Ｄｉｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）、ジピリディウム エ
スピーピー（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、ジョ
イエウキシエルラ エスピーピー（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌ
ｌａ ｓｐｐ．）、ジプロピリディウム エスピーピー
（Ｄｉｐｌｏｐｙｌｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）である円葉
目（Ｃｙｃｌｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）からのもの。
例えばギロダクチルス エスピーピー（Ｇｙｒｏｄａｃ
ｔｙｌｕｓ ｓｐｐ）、ダクチロギルス エスピーピー
（Ｄａｃｔｙｌｏｇｙｒｕｓ ｓｐｐ．）、ポリストー
マ エスピーピー（Ｐｏｌｙｓｔｏｍａｓｐｐ．）であ
る単生亜網（Ｍｏｎｏｇｅｎｅａ）からのもの。

【０１２０】例えばディプロストムム エスピーピー
（Ｄｉｐｌｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、ポスソジプロ
ストムム エスピーピー（Ｐｏｓｔｈｏｄｉｐｌｏｓｔ
ｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、シストソーマ エスピーピー
（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｓｐｐ．）、トリコビルハ
ルジア エスピーピー（Ｔｒｉｃｈｏｂｉｌｈａｒｚｉ
ａｓｐｐ．）、オルニソビルハルジア エスピーピー
（Ｏｒｎｉｔｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．）、ア
ウストロビルハルジア エスピーピー（Ａｕｓｔｒｏｂ
ｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．）、ギガンントビルハルジ
ア エスピーピー（Ｇｉｇａｎｔｏｂｉｌｈａｒｚｉａ
ｓｐｐ．）、レウコクロリディウム エスピーピー
（Ｌｅｕｃｏｃｈｌｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、ブラ
キライマ エスピーピー（Ｂｒａｃｈｙｌａｉｍａ ｓ
ｐｐ．）、エキノストーマ エスピーピー（Ｅｃｈｉｎ
ｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、エキノパリフィウム エス
ピーピー（Ｅｃｈｉｎｏｐａｒｙｐｈｉｕｍ ｓｐ
ｐ．）、エキノカスムス エスピーピー（Ｅｃｈｉｎｏ
ｃｈａｓｍｕｓ ｓｐｐ．）、ヒポデラエウム エスピ
ーピー（Ｈｙｐｏｄｅｒａｅｕｍ ｓｐｐ．）、ファス
キオラ エスピーピー（Ｆａｓｃｉｏｌａ ｓｐ
ｐ．）、ファスキオリデス エスピーピー（Ｆａｓｃｉ
ｏｌｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、ファスキオロプシス エス
ピーピー（Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｓｉｓ ｓｐｐ．）、シ
クロコエルム エスピーピー（Ｃｙｃｌｏｃｏｅｌｕｍ
ｓｐｐ．）、ティフロコエルム エスピーピー（Ｔｙｐ
ｈｌｏｃｏｅｌｕｍｓｐｐ．）、パラムフィストムム
エスピーピー（Ｐａｒａｍｐｈｉｓｔｏｍｕｍ ｓｐ
ｐ．）、カリコフォロン エスピーピー（Ｃａｌｉｃｏ
ｐｈｏｒｏｎｓｐｐ．）、コチロフォロン エスピーピ
ー（Ｃｏｔｙｌｏｐｈｏｒｏｎ ｓｐｐ．）、ギガント
コチレ エスピーピー（Ｇｉｇａｎｔｏｃｏｔｙｌｅ
ｓｐｐ．）、フィスコエデリウス エスピーピー（Ｆｉ
ｓｃｈｏｅｄｅｒｉｕｓ ｓｐｐ．）、ガストロシラク
ス エスピーピー（Ｇａｓｔｒｏｔｈｙｌａｃｕｓ ｓ
ｐｐ．）、ノトコチルス エスピーピー（Ｎｏｔｏｃｏ
ｔｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、カタトロピス エスピーピー
（Ｃａｔａｔｒｏｐｉｓ ｓｐｐ．）、プラギオルキス
エスピーピー（Ｐｌａｇｉｏｒｃｈｉｓ ｓｐ
ｐ．）、プロスソゴニムス エスピーピー（Ｐｒｏｓｔ
ｈｏｇｏｎｉｍｕｓ ｓｐｐ．）、ジクロコエリウム
エスピーピー（Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ ｓｐ
ｐ．）、エウリトレーマエスピーピー（Ｅｕｒｙｔｒｅ
ｍａ ｓｐｐ．）、トログロトレーマ エスピーピー
（Ｔｒｏｇｌｏｔｒｅｍａ ｓｐｐ．）、パラゴニムス
エスピーピー（Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ ｓｐ
ｐ．）、コルリリクルム エスピーピー（Ｃｏｌｌｙｒ
ｉｃｌｕｍ ｓｐｐ．）、ナノフィエトゥス エスピー
ピー（Ｎａｎｏｐｈｙｅｔｕｓ ｓｐｐ．）、オピスソ
ルキス エスピーピー（Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ ｓ
ｐｐ．）、クロノルキス エスピーピー（Ｃｌｏｎｏｒ
ｃｈｉｓｓｐｐ．）、メトルキス エスピーピー（Ｍｅ
ｔｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）、ヘテロフィエス エスピ
ーピー（Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ ｓｐｐ．）、メタエ
ゴニムス エスピーピー（Ｍｅｔａｇｏｎｉｍｕｓ ｓ
ｐｐ．）である二生亜網（Ｄｉｇｅｎｅａ）からのも
の。

【０１２１】例えばトリクリス エスピーピー（Ｔｒｉ
ｃｈｕｒｉｓ ｓｐｐ．）、カピルラリア エスピーピ
ー（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、トリコモソイ
デスエスピーピー（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｓｏｉｄｅｓ ｓ
ｐｐ．）、トリキネルラエスピーピー（Ｔｒｉｃｈｉｎ
ｅｌｌａ ｓｐｐ．）であるエノプルス目（Ｅｎｏｐｌ
ｏｉｄａ）からのもの。

【０１２２】例えばミクロネマ エスピーピー（Ｍｉｃ
ｒｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、ストロンギロイデス エス
ピーピー（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）で
ある杆線虫目（Ｒｈａｂｄｉｔｉａ）からのもの。

【０１２３】例えばストロニルス エスピーピー（Ｓｔ
ｒｏｎｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、トリオドントフォルス
エスピーピー（Ｔｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ ｓｐ
ｐ．）、オエソファゴドントゥス エスピーピー（Ｏｅ
ｓｏｐｈａｇｏｄｏｎｔｕｓｓｐｐ．）、トリコネマ
エスピーピー（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、ギ
アロケファルス エスピーピー（Ｇｙａｌｏｃｅｐｈａ
ｌｕｓ ｓｐｐ．）、シリンドロファリンクス エスピ
ーピー（Ｃｙｌｉｎｄｒｏｐｈａｒｙｎｘｓｐｐ．）、
ポテリオストムム エスピーピー（Ｐｏｔｅｒｉｏｓｔ
ｏｍｕｍｓｐｐ．）、シクロコケルクス エスピーピー
（Ｃｙｃｌｏｃｏｃｅｒｃｕｓｓｐｐ．）、シリコステ
ファヌス エスピーピー（Ｃｙｌｉｃｏｓｔｅｐｈａｎ
ｕｓ ｓｐｐ．）、オエソファゴストムム エスピーピ
ー（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、カ
ベルティア エスピーピー（Ｃｈａｂｅｒｔｉａｓｐ
ｐ．）、ステファヌルス エスピーピー（Ｓｔｅｐｈａ
ｎｕｒｕｓ ｓｐｐ．）、アンキロストーマ エスピー
ピー（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、ウンキナ
リア エスピーピー（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ ｓｐ
ｐ．）、ブノストムム、エスピーピー（Ｂｕｎｏｓｔｏ
ｍｕｍ ｓｐｐ．）、グロボケファルスエスピーピー
（Ｇｌｏｂｏｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．）、シンガム
ス エスピーピー（Ｓｙｎｇａｍｕｓ ｓｐｐ．）、シ
アソストーマ エスピーピー（Ｃｙａｔｈｏｓｔｏｍａ
ｓｐｐ．）、メタストロンギルス エスピーピー（Ｍ
ｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、ディクチオ
カウルス エスピーピー（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ
ｓｐｐ．）、ムエルレリウス エスピーピー（Ｍｕｅｌ
ｌｅｒｉｕｓ ｓｐｐ．）、プロトストロンギルス エ
スピーピー（Ｐｒｏｔｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐ
ｐ．）、ネオストロンギルス エスピーピー（Ｎｅｏｓ
ｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、シストカウルス エ
スピーピー（Ｃｙｓｔｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．）、プ
ネウモストロンギルス エスピーピー（Ｐｎｅｕｍｏｓ
ｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、スピコカウルス エ
スピーピー（Ｓｐｉｃｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．）、エ
ラフォストロンギルス エスピーピー（Ｅｌａｐｈｏｓ
ｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、パレラフォストロン
ギルス エスピーピー（Ｐａｒｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎ
ｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、クレノソーマ エスピーピー
（Ｃｒｅｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．）、パラクレノソーマ
エスピーピー（Ｐａｒａｃｒｅｎｏｓｏｍａ ｓｐ
ｐ．）、アンギオストロンギルス エスピーピー（Ａｎ
ｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、アエルロス
トロンギルス エスピーピー（Ａｅｌｕｒｏｓｔｒｏｎ
ｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、フィラロイデス エスピーピ
ー（Ｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、パラフィラロ
イデス エスピーピー（Ｐａｒａｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ
ｓｐｐ．）、トリコストロンギルス エスピーピー
（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓｓｐｐ．）、ハエ
モンクス エスピーピー（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｓｐ
ｐ．）、オステルタギア エスピーピー（Ｏｓｔｅｒｔ
ａｇｉａ ｓｐｐ．）、マルシャルラギア エスピーピ
ー（Ｍａｒｓｈａｌｌａｇｉａ ｓｐｐ．）、コオペリ
ア エスピーピー（Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐ．）、ネ
マトディルス エスピーピー（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ
ｓｐｐ．）、ヒオストロンギルス エスピーピー（Ｈ
ｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、オベリスコイ
デス エスピーピー（Ｏｂｅｌｉｓｃｏｉｄｅｓ ｓｐ
ｐ．）、アミドストムム エスピーピー（Ａｍｉｄｏｓ
ｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、オルルラヌス エスピーピー
（Ｏｌｌｕｌａｎｕｓ ｓｐｐ．）である円虫目（Ｓｔ
ｒｏｎｇｙｌｉｄａ）からのもの。

【０１２４】例えばオキシウリス エスピーピー（Ｏｘ
ｙｕｒｉｓ ｓｐｐ．）、エンテロビウス エスピーピ
ー（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｓｐｐ．）、パスサルルス
エスピーピー（Ｐａｓｓａｌｕｒｕｓ ｓｐｐ．）、
シファキア エスピーピー（Ｓｙｐｈａｃｉａ ｓｐ
ｐ．）、アスピクルリス エスピーピー（Ａｓｐｉｃｕ
ｌｕｒｉｓ ｓｐｐ．）、ヘテラキス エスピーピー
（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ ｓｐｐ．）である蟯虫目（Ｏｘ
ｙｕｒｉｄａ）からのもの。

【０１２５】例えばアスカリス エスピーピー（Ａｓｃ
ａｒｉｓ ｓｐｐ．）、トキサスカリス エスピーピー
（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）、トキソカラ エ
スピーピー（Ｔｏｘｏｃａｒａ ｓｐｐ．）、パラスカ
リス エスピーピー（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ ｓｐ
ｐ．）、アニサキス エスピーピー（Ａｎｉｓａｋｉｓ
ｓｐｐ．）、アスカリディア エスピーピー（Ａｓｃａ
ｒｉｄｉａ ｓｐｐ．）である回虫目（Ａｓｃａｒｉｄ
ｉａ）からのもの。

【０１２６】例えばグナソストーマ エスピーピー（Ｇ
ｎａｔｈｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、フィサロプテラ
エスピーピー（Ｐｈｙｓａｌｏｐｔｅｒａ ｓｐ
ｐ．）、セラジア エスピーピー（Ｔｈｅｌａｚｉａ
ｓｐｐ．）、ゴンギロネーマ エスピーピー（Ｇｏｎｇ
ｙｌｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、ハブロネーマ エスピー
ピー（Ｈａｂｒｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、パラブロネー
マ エスピーピー（Ｐａｒａｂｒｏｎｅｍａ ｓｐ
ｐ．）、ドラスキア エスピーピー（Ｄｒａｓｃｈｉａ
ｓｐｐ．）、ドラクンクルス エスピーピー（Ｄｒａｃ
ｕｎｃｕｌｕｓ ｓｐｐ．）である旋尾線虫目（Ｓｐｉ
ｒｕｒｏｉｄａ）からのもの。

【０１２７】例えばステファノフィラリア エスピーピ
ー（Ｓｔｅｐｈａｎｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、パ
ラフィラリア エスピーピー（Ｐａｒａｆｉｌａｒｉａ
ｓｐｐ．）、セタリア エスピーピー（Ｓｅｔａｒｉ
ａ ｓｐｐ．）、ロア エスピーピー（Ｌｏａ ｓｐ
ｐ．）、ディロフィラリア エスピーピー（Ｄｉｒｏｆ
ｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、リトモソイデス エスピー
ピー（Ｌｉｔｏｍｏｓｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、ブルギ
ア エスピーピー（Ｂｒｕｇｉａ ｓｐｐ．）、ウケレ
リア エスピーピー（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ ｓｐ
ｐ．）、オンコケルカエスピーピー（Ｏｎｃｈｏｃｅｒ
ｃａ ｓｐｐ．）である糸状虫目（Ｆｉｌａｒｉｏｄ
ａ）からのもの。

【０１２８】例えばフィリコルリス エスピーピー（Ｆ
ｉｌｉｃｏｌｌｉｓ ｓｐｐ．）、モニリフォルミス
エスピーピー（Ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ ｓｐ
ｐ．）、マクラカンソリンクス エスピーピー（Ｍａｃ
ｒａｃａｎｔｈｏｒｈｙｎｃｈｕｓｓｐｐ．）、プロス
セノルキス エスピーピー（Ｐｒｏｓｔｈｅｎｏｒｃｈ
ｉｓ ｓｐｐ．）であるギガントリンクス目（Ｇｉｇａ
ｎｔｏｒｈｙｎｃｈｉｄａ）からのもの。

【０１２９】生産力のある家畜および繁殖用動物には、
例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、水
牛、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイのような哺乳
類、例えばミンク、チンチラ、アライグマのような毛皮
育成用動物、例えばニワトリ、ガチョウ、シチメンチョ
ウ、アヒルのような鳥類、マス、コイ、ウナギのような
淡水および塩水魚、爬虫類動物、例えばミツバチ、およ
びカイコのような昆虫類がある。

【０１３０】研究室用動物および実験用動物には、マウ
ス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イ
ヌ、およびネコがある。

【０１３１】ペットには、イヌ、およびネコがある。

【０１３２】活性化合物は予防的ならびに治療的に投与
することができる。

【０１３３】活性化合物は直接的に、あるいは適切な調
製物の形態において経腸的、非経口的、経皮的、経鼻的
に、環境療法により、あるいは例えば帯（Ｓｔｒｉｐ
ｓ）、プレート、バンド、襟（ｃｏｌｌａｒｓ）、耳標
識（ｅａｒ ｍａｒｋｓ）、足バンド（ｌｉｍｂ ｂａ
ｎｄｓ）、標識用器具のような活性化合物含有成形（ｓ
ｈａｐｅｄ ａｒｔｉｃｌｅｓ）の助けを借りて投与す
る。

【０１３４】この活性化合物は、粉末、錠剤、カプセ
ル、ペースト、飲物、顆粒、あるいは経口的に投与する
ことができる溶液、懸濁液、および乳液、あるいは大型
丸剤（ｂｏｌｉ）、薬を添加してある食物、もしくは飲
料水の形態において、経口投与を一例とする経腸投与を
行う。経皮的投与は、例えば浸液、噴霧液、もしくはか
け流し剤（ｐｏｕｒｉｎｇ−ｏｎ）、およびスポット剤
（ｓｐｏｔｔｉｎｇ−ｏｎ）の形態において実施する。
非経口的投与は、例えば注射（筋肉内、皮下、静脈内、
腹膜内）の形態において、もしくは移植により実施す
る。

【０１３５】適切な調製物は以下に示すようなものであ
る。

【０１３６】溶液注射剤、経口用溶液、希釈後に経口投
与するための濃厚液のような溶液、皮膚上もしくは体腔
において使用するための溶液、かけ流し（ｐｏｕｒ−ｏ
ｎ）およびスポット（ｓｐｏｔ−ｏｎ）製剤、ゲル、経
口的もしくは経皮的投与のため、および注射のための乳
液および懸濁液、半固形調製物、活性化合物が、クリー
ム状ベース、あるいは水中油形もしくは油中水形乳液状
ベース内に取り込まれている製剤、粉末、プレミックス
（ｐｒｅｍｉｘｅｓ）、もしくは濃厚液、顆粒、ペレッ
ト、錠剤、大型丸剤、カプセルのような固形調製物、エ
アロゾル剤および吸入薬、活性化合物を含む形状商品。

【０１３７】溶液注射剤は静脈内注射、筋肉内注射、お
よび皮下注射により投与する。

【０１３８】溶液注射剤は、活性化合物を適切な溶媒に
溶解させ、そして適切である場合には、可溶化剤、酸、
塩基、緩衝用の塩、酸化防止剤、および保存料のような
添加物を添加することにより調製する。この溶液を滅菌
濾過処理し、そして梱包する。

【０１３９】溶媒としては以下に示すものを挙げること
ができ、それらは、水、エタノール、ブタノール、ベン
ジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチルピロリドンの
ようなアルコール類、ならびにこれらの混合物である。

【０１４０】適切である場合には、活性化合物を、注射
に適する生理学的に許容される植物油もしくは合成油中
に溶解することもできる。

【０１４１】可溶化剤としては以下に示すものを挙げる
ことができ、それらは、主要溶媒中における活性化合物
の溶液の溶解度を増大させる、もしくはその沈殿化を防
ぐ溶媒である。この例は、ポリビニルピロリドン、ポリ
オキシエチル化させてあるひまし油、ポリオキシエチル
化させてあるソルビタンエステル類である。

【０１４２】保存料は、ベンジルアルコール、トリクロ
ロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ｎ−
ブタノールである。

【０１４３】経口用溶液は直接投与する。濃厚液はあら
かじめ投与濃度にまで希釈した後に経口的に投与する。
経口用溶液および濃厚液は注射用溶液の場合において先
に記載したように調製するが、これを滅菌条件下におい
て作業しながら分配することができる。

【０１４４】皮膚上において使用するための溶液は、滴
下により、ハケにより、もみ込みにより、浴びせかける
ことにより、もしくは噴霧することにより塗布する。こ
れらの溶液は、溶液注射剤の場合において先に記載した
ように調製する。

【０１４５】調製中に濃化剤を添加することが有利であ
ることがある。濃化剤は、ベントナイト、コロイド状シ
リカ、モノステアリン酸アルミニウムのような無機性濃
化剤類、セルロース誘導体類、ポリビニルアルコール類
およびそのコポリマー類、アクリレート類、ならびにメ
タクリレート類のような有機性濃化剤である。

【０１４６】ゲルは皮膚に塗布するもしくはハケで塗り
付ける、あるいは体腔内に送り込む。ゲルは、溶液注射
剤の場合において記載したように調製した溶液を、クリ
ーム様粘稠度の透明物質が形成されるような量の濃化剤
で処理することにより調製する。利用する濃化剤は先に
詳しく示した濃化剤である。

【０１４７】かけ流し（ｐｏｕｒ−ｏｎ）およびスポッ
ト（ｓｐｏｔ−ｏｎ）製剤は、皮膚の限定された領域に
かけ流すもしくは浴びせかけると、この活性化合物が皮
膚に浸透して、そして全身的に作用する。

【０１４８】かけ流し（ｐｏｕｒ−ｏｎ）およびスポッ
ト（ｓｐｏｔ−ｏｎ）製剤は、活性化合物を、皮膚によ
る耐性が示される適切な溶媒もしくは溶媒混合物中に溶
解させる、懸濁させる、もしくは乳化させることにより
調製する。適切である場合には着色剤、吸収促進剤、酸
化防止剤、光安定化剤、および粘着付与剤のような他の
補助剤を添加する。

【０１４９】挙げることができる溶媒は、水、アルカノ
ール類、グリコール類、ポリエチレングリコール類、ポ
リプロピレングリコール類、グリセロール、ベンジルア
ルコール、フェニルエタノール、フェノキシエタノール
のような芳香族アルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル、安息香酸ベンジルのようなエステル類、ジプロピレ
ングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコー
ルモノブチルエーテルのようなアルキレングリコールア
ルキルエーテル類のようなエーテル類、アセトン、メチ
ルエチルケトンのようなケトン類、芳香族および／また
は脂肪族炭化水素類、植物性もしくは合成油類、ＤＭ
Ｆ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、
２，２−ジメチル−４−オキシメチレン−１，３−ジオ
キソランである。

【０１５０】着色剤は動物における使用が許可されてい
る、そして可溶化もしくは懸濁することが可能である全
ての着色剤である。

【０１５１】吸収促進剤の例は、ＤＭＳＯ、ミリスチン
酸イソプロピル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコー
ル、シリコン油類、脂肪酸エステル類、トリグリセリド
類、脂肪アルコール類のような展着用油である。

【０１５２】酸化防止剤は、亜硫酸塩類、もしくはメタ
重亜硫酸カリウムのようなメタ重亜硫酸塩類、アスコル
ビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシ
アニソール、トコフェロールである。

【０１５３】光安定化剤の例は、ノバンチソル酸（ｎｏ
ｖａｎｔｉｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）である。

【０１５４】濃化剤の例は、セルロース誘導体類、スタ
ーチ誘導体類、ポリアクリレート類、アルギン酸エステ
ル類、ゼラチンのような天然のポリマーである。

【０１５５】乳液は、経口的、経皮的、あるいは注射剤
の形態において投与することができる。

【０１５６】乳液は、油中水形の種類もしくは水中油形
の種類のいずれかである。

【０１５７】これらは、活性化合物を、疎水性もしくは
親水性相のいずれかに溶解させ、そして適切な乳化剤、
および適切である場合には着色剤、吸収促進剤、保存
料、酸化防止剤、光安定化剤、粘性増加物質のような他
の補助剤の助けを借りて、この相をもう一方の相の溶媒
と均一化させることにより調製する。

【０１５８】疎水性相（油）としては以下に記載のもの
を挙げることができ、それらは、パラフィン油、シリコ
ン油、ゴマ油、アーモンド油、海狸香油のような天然の
植物油、カプリル酸／カプリン酸ビグリセリドのような
合成トリグリセリド、鎖長Ｃ_8-12の植物性脂肪酸もしく
は他の特異的に選択された天然の脂肪酸とのトリグリセ
リド混合物、そしてヒドロキシル基ならびにＣ₈／Ｃ₁₀
−脂肪酸のモノ−およびジグリセリドを含むことができ
る飽和もしくは不飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物
である。

【０１５９】ステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−ｎ−
ブチリル、ラウリン酸ヘキシル、ペラルゴン酸ジプロピ
レングリコールのような脂肪酸エステル類、鎖長Ｃ₁₆−
Ｃ₁₈の飽和脂肪アルコール類との中等鎖長の分岐してい
る脂肪酸のエステル類、ミリスチン酸イソプロピル、パ
ルミチン酸イソプロピル、鎖長Ｃ₁₂−Ｃ₁₈の飽和脂肪ア
ルコールとのカプリル酸／カプリン酸エステル類、ステ
アリン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン
酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、アヒルから
の合成尾羽腺油脂のようなワックス状脂肪酸エステル、
フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、後者に
関連するエステル混合物など。

【０１６０】イソトリデシルアルコール、２−オクチル
ドデカノール、セチルステアリルアルコール、オレイル
アルコールのような脂肪アルコール。

【０１６１】例えばオレイン酸、およびその混合物のよ
うな脂肪酸。

【０１６２】親水性相としては以下に記載するものを挙
げることができ、それらは、水、例えばプロピレングリ
コール、グリセロール、ソルビトールのようなアルコー
ル類、およびそれらの混合物である。

【０１６３】乳化剤としては以下に記載するものを挙げ
ることができ、それらは、例えばポリオキシエチル化さ
せた海狸香油、ポリオキシエチル化させたモノオレイン
酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステ
アリン酸グリセロール、ステアリン酸ポリオキシエチ
ル、アルキルフェノールポリグリコールエーテル類であ
る非イオン性界面活性剤、Ｎ−ラウリル−β−イミノジ
プロピオン酸二ナトリウム、もしくはレシチンのような
両電解質性界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム、硫酸
脂肪アルコールエーテル、モノ／ジアルキルポリグリコ
ールエーテルのオルトリン酸エステル類のモノエタノー
ルアミン塩のようなアニオン性界面活性剤。

【０１６４】塩化セチルトリメチルアンモニウムのよう
なカチオン性界面活性剤である。

【０１６５】他の補助剤としては以下に記載するものを
挙げることができ、それらは、カルボキシメチルセルロ
ース、メチルセルロース、および他のセルロース、なら
びにスターチ誘導体類、ポリアクリレート類、アルジネ
ート類、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテルと無
水マレイン酸とのコポリマー類、ポリエチレングリコー
ル類、ワックス類、コロイド状シリカ類、あるいは記載
の物質の混合物のような、粘性増加用物質および乳液を
安定化させる物質である。

【０１６６】懸濁液は、経口的、経皮的、もしくは注射
剤の形態において投与することができる。これらは、活
性化合物を液体賦形剤中に懸濁させることにより調製す
るが、適切である場合には湿潤剤、着色剤、吸収促進
剤、保存料、酸化防止剤、光安定化剤のような更に別の
補助剤を添加する。

【０１６７】挙げることができる液体賦形剤は、すべて
の均一な溶媒および溶媒混合物である。

【０１６８】挙げることができる湿潤剤（分散剤）は、
先に詳しく示した界面活性剤である。

【０１６９】挙げることができるこれ以外の補助剤は、
先に詳しく示したものである。

【０１７０】半固形調製物は、経口的もしくは経皮的に
投与することができる。これらは、それらの粘性の方が
より高いということによってのみ、先に記載の懸濁液お
よび乳液から識別されるに過ぎない。

【０１７１】固体調製物を調製するためには、活性化合
物を適切な賦形剤と混合させ、適切である場合には補助
剤を添加し、そして所望の混合物を調剤する。

【０１７２】挙げることができる賦形剤は、全ての生理
学的に許容される固体不活性物質である。このようなも
のに適するものは無機および有機物質である。無機物質
の例は、塩化ナトリウム、炭酸カルシウムのような炭酸
塩類、炭酸水素塩類、酸化アルミニウム類、ケイ素類、
粘土類、沈殿しているもしくはコロイド状の二酸化シリ
コン、およびリン酸塩類である。

【０１７３】有機物質の例は、糖類、セルロース、乾燥
乳、生肉、セリアル食品および粗びきセリアル食品、な
らびにスターチのような食品および動物用食品である。

【０１７４】補助剤は既に先に詳しく示されている保存
料、酸化防止剤、および着色剤である。

【０１７５】他の適切な補助剤は、例えば、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ベントナイト
のような潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ）および滑剤
（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、スターチ、もしくは交差結合処
理を施してあるポリビニルピロリドンのような分解剤、
例えばスターチ、ゼラチン、もしくは直鎖のポリビニル
ピロリドンのような結合剤、ならびに微細結晶セルロー
スのような乾燥結合剤である。

【０１７６】調製物中では活性化合物は、協力剤との、
もしくは病理学的内寄生性生物に対して作用する他の活
性化合物との混合物の形態において存在することもでき
る。このような活性化合物の例は、Ｌ−２，３，５，６
−テトラヒドロ−６−フェニルイミダゾチアゾール、カ
ルバミン酸ベンズイミダゾール、ピランテルである。そ
のまま使用できる種類の調製物は、重量に関して１０ｐ
ｐｍ−２０％の、好ましくは重量に関して０．１−１０
％の濃度の活性化合物を含む。

【０１７７】投与前に希釈される調製物は、重量に関し
て０．５−９０％の、好ましくは重量に関して５−５０
％の濃度の活性化合物を含む。

【０１７８】一般的には、有効な結果を得るためには、
一日当たり、体重のｋｇ当たり、約１０から約１００ｍ
ｇまでの活性化合物からなる本発明に従う混合物の量を
投与することが有利であることが判明している。体重の
ｋｇあたり１０から５０ｍｇまでの活性化合物であるこ
とが好ましい。

【０１７９】一般的には、組成物中のデプシペプチドに
対するプラジカンテルもしくはエプシプランテルの重量
による比率は１：１から１０まで、好ましくは１：１か
ら２まで、非常に好ましくは１：１である。

【０１８０】

【実施例】実施例Ａ インビボにおける線虫テスト イヌニおけるアンキロストマ カニヌム（Ａｎｃｙｌｏ
ｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ） ビーグル犬の子犬を鉤虫であるアンキロストマ カニヌ
ム種で実験的に感染させる。犬を感染させるためには
Ａ．カニヌムを２５０匹のＬ₃幼虫の形態において経口
的に塗布する。

【０１８１】感染初期無症候段階を経過した後に（もし
くは抗幼虫活性を決定する場合には感染初期無症候段階
の間に）、活性化合物をゼラチンカプセル中の純粋活性
化合物の形態において経口的に投与する。

【０１８２】活性は以下に示す２つの方法において評定
する。

【０１８３】１． 排泄物と一緒に排泄される虫の卵
を、治療を行う前および後に計測する。

【０１８４】２． 臨界テストにおけるパーセンテージ
活性は、式

【０１８５】

【数１】

【０１８６】を用いて決定する。

【０１８７】以下に示す表においては、１００％の活性
が両方の評定方法において達成される際の用量（ｍｇ／
ｋｇ）を表示してある。

【０１８８】

【表４】

【０１８９】実施例Ｂ インビボにおける線虫テスト ネコニおけるアンキロストマ トゥバエフォルメ（Ａｎ
ｃｙｌｏｓｔｏｍａｔｕｂａｅｆｏｒｍｅ） 子猫を線虫であるアンキロストマ トゥバエフォルメ種
のＬ₃幼虫で実験的に感染させる。感染については２５
０匹の幼虫を経口的に注入するか、あるいは約５００匹
の幼虫を皮膚に塗布する。

【０１９０】感染初期無症候段階を経過した後に（もし
くは抗幼虫活性を決定する場合には感染初期無症候段階
の間に）、活性化合物をゼラチンカプセル中の純粋活性
化合物の形態において経口的に投与する。

【０１９１】活性は以下に示す２つの方法において評定
する。

【０１９２】１． 排泄物と一緒に排泄される虫の卵
を、治療を行う前および後に計測する。

【０１９３】２． 臨界テストにおけるパーセンテージ
活性は、式

【０１９４】

【数２】

【０１９５】を用いて決定する。

【０１９６】以下に示す表Ｂにおいては、１００％の活
性が両方の評定方法において達成される際の用量（ｍｇ
／ｋｇ）を表示してある。

【０１９７】

【表５】

【０１９８】１８の環原子を有する環式デプシペプチド
の製造法の実施例実施例１ シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−）

【０１９９】

【化２６】

【０２００】９５℃という中程度の温度において、５０
ｍｌの無水ジオキサン中の０．９９ｇ（１．０８ミリモ
ル）のＺ−（−Ｌ−ＭｅＩｌｅ−Ｄ−Ｌａｃ−）₃−Ｏ
−Ｐｆｐを、１２ｍｌのエタノールおよび１６０ｍｇ
（１．０８ミリモル）の４−ピロリジノピリジンを含む
５５０ｍｌの無水ジオキサン中の１．５ｇの１０％ パ
ラジウム／木炭の迅速攪拌懸濁液中に６時間の期間にわ
たり一様に注入する。この過程中、水素を反応溶液に通
す。次には撹拌を９５℃において４時間、そして室温に
おいて１２時間継続させる。この混合物を濾過し、そし
て全反応バッチを減圧下において濃縮する。無色の油状
残渣をクロロホルム中に溶かし、そして５％濃度のクエ
ン酸を使用して２回、ＮａＨＣＯ₃溶液を使用して２
回、そして水を使用して２回洗浄する。この有機相を硫
酸ナトリウムを通して脱水させ、そして続いて溶媒を減
圧下において留去させる。残存する粗生成物を、溶出液
としてトルエン：酢酸エチル（４：１）を使用するシリ
カゲルカラム（シリカゲル ６０−Ｍｅｒｃｋ社、粒子
サイズ：０．０４から０．０６３ｍｍまで）を通すクロ
マトグラフィーにより精製することができる（純度８４
％）。この後に製造用のＨＰＬＣによる精製を行う。７
１０ｍｇ（理論値の３６．８％）のシクロ（−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−ラクチル−）を取得する。 融点：２１０−２１２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ）：０.
８７（ｔ，９Ｈ，−ＣＨ₂−ＣＨ₃ ；Ｊ＝７.３Ｈｚ）；
０.９８；１.４４（２ｄ，１８Ｈ，−ＣＨ−ＣＨ₃ ；Ｊ
＝６.５Ｈｚ）；１.３５−１.４１（ｂｒ．ｍ，３Ｈ，
−ＣＨ−ＣＨ₃）；２.０２−２.０４（ｂｒ．ｍ，６
Ｈ，−ＣＨ₂ −ＣＨ₃）；３.０３（ｓ，９Ｈ，−Ｎ−Ｃ
Ｈ₃ ）；４.４５（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ−ＣＯ）；５.５
７−５.６２（ｍ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ−ＣＯ）ｐｐｍ¹³ Ｃ−ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ）：１
０.９；１６.０；１６.６（−ＣＨ₃）；２４.８（−Ｃ
Ｈ₂−）；３３.３（−ＣＨ−）；３３.９（−Ｎ−Ｃ
Ｈ₃）；６１.９（−Ｎ−ＣＨ−）；６６.４（−Ｏ−Ｃ
Ｈ−）；１６９.３（−ＣＯ−Ｎ−）；１６９.９（−Ｃ
Ｏ−Ｏ−）ｐｐｍ ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ （％）：５９８（Ｍ⁺＋Ｈ，１
２）；５９７（３７）；５４１（４２）；５２４（１
４）；１８２（１００）。

【０２０１】以下に示す表１に列挙されている式（Ｉ）
の化合物を、ＬＤＬＤＬＤの立体異性体の形態において
類似する方法により製造することができる。

【０２０２】表１ 一般式（Ｉ）の化合物の実施例

【０２０３】

【化２７】

【０２０４】

【表６】

【０２０５】

【表７】

【０２０６】式（ＩＩ）の出発物質実施例（ＩＩ−１） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−乳酸第三−ブチル

【０２０７】

【化２８】

【０２０８】４．７ｇ（３６．３ミリモル）のＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（ヒーニッヒの塩基（Ｈｕ
ｅｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ））および４．６ｇ（１８．１
ミリモル）の塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジ
ニル）ホスホニウム酸（ＢＯＰ−Ｃｌ）を、０℃におい
て１５０ｍｌの塩化メチレン中の５．８ｇ（１６．５ミ
リモル）のＺ−Ｌ−ＭｅＩｌｅ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨおよ
び７．８ｇ（１６．５ミリモル）のＨ−（−Ｌ−ＭｅＩ
ｌｅ−Ｄ−Ｌａｃ−）₂−Ｏ−^tＢｕの溶液に対して添加
し、そしてこの混合物を４時間攪拌する。この反応溶液
を水を用いて２回震盪させ、そして有機相を分離し、硫
酸ナトリウムを通して脱水させた後に減圧下において濃
縮する。残存する粗生成物を溶出液としてトルエン：酢
酸メチル（５：１）を使用するシリカゲルカラム（シリ
カゲル ６０−Ｍｅｒｃｋ社、粒子サイズ：０．０４か
ら０．０６３ｍｍまで）に通すクロマトグラフィーにか
ける。１０．３ｇ（理論値の７７．４％）のＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸第三
−ブチルを取得する。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ （％）：８０５（Ｍ⁺，３）；
７４９（Ｍ⁺−Ｈ₂Ｃ＝ＣＭｅ₂，１０）；７３２
（９）；７９３（１０）；９１（１００）。

【０２０９】実施例（ＩＩ−２） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−乳酸

【０２１０】

【化２９】

【０２１１】乾燥塩化水素ガスを０℃に冷却して、１５
０ｍｌの無水塩化メチレン中の９．２ｇ（１１．２ミリ
モル）のＺ−（−Ｌ−ＭｅＩｌｅ−Ｄ−Ｌａｃ−）₃−
Ｏ−^tＢｕの溶液中に２０分間通す。次にこの混合物を
室温において約１６時間攪拌し、そして全反応バッチを
減圧下において濃縮する。７．１ｇ（理論値の８２．９
％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ
−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｄ−乳酸を取得するが、これはさらに精製を伴うこ
となくさらなる反応を行うことができる。

【０２１２】ＭＳ ｍ／ｚ （％）：７４９（Ｍ⁺，１
０）；７２１（１）；６９３（２）：５３３（０.
５）：９１（１００）。

【０２１３】実施例（ＩＩ−３） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−乳酸ペンタフルオロフェニル

【０２１４】

【化３０】

【０２１５】５．０ｇ（６．６７ミリモル）のＺ−（−
Ｌ−ＭｅＩｌｅ−Ｄ−Ｌａｃ）₃−ＯＨとともに１．２
３ｇ（６．６７ミリモル）のペンタフルオロフェノール
を、１２５ｍｌの無水酢酸エチル中に溶かす（不活性気
体雰囲気）。１．３８ｇ（６．６７ミリモル）のジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を０℃においてこ
れに添加し、そして攪拌をこの温度においてさらに４時
間継続する。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過によ
り除去した後、この濾液を減圧下において乾燥物になる
まで濃縮させ、そしてその残渣を、溶出液としてトルエ
ン：酢酸エチル（１０：１）を使用する予め乾燥させて
あるシリカゲルカラム（シリカゲル ６０−Ｍｅｒｃｋ
社、粒子サイズ：０．０４から０．０６３ｍｍまで）に
通すクロマトグラフィーにかける。

【０２１６】３．３ｇ（理論値の５４％）のＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ペン
タフルオロフェニルを無色の油状物として取得する。

【０２１７】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ （％）：９１５
（Ｍ⁺，２）；９１４（Ｍ⁺−Ｈ，４）；８５９（９）；
８１４（Ｉ）；７８０（５）；９１（１００）。

【０２１８】実施例（ＩＩ−４） Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸

【０２１９】

【化３１】

【０２２０】１．０ｇ（１．３３ミリモル）のＺ−（−
Ｌ−ＭｅＩｌｅ−Ｄ−Ｌａｃ）₃−ＯＨを、０．１５ｇ
のＰｄ（ＯＨ）₂／木炭［Ｐｄ含有量２０％］の存在下
において２０ｍｌのエタノール中で、水素の取り込みが
停止するまで（約２時間）水素化させる。触媒を濾過に
より除去した後、全体の反応溶液を減圧下において濃縮
する。０．８１ｇ（理論値の１００％）のＮ−メチル−
Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイ
シル−Ｄ−乳酸を取得し、そしてこれをさらなる精製を
伴わずに環化反応に供することができる。

【０２２１】ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ （％）：６１５（Ｍ
＋，３）；６００（１）：５５８（７）；４７２
（８）；３８６（１４）：１００（１００）。

【０２２２】以下に示す表２において列挙されている一
般式（ＩＩ）の化合物を、ＬＤＬＤＬＤ立体異性体の形
態において類似する方法により製造することができる。

【０２２３】

【表８】

【０２２４】

【表９】

【０２２５】２４の環原子を有する環式デプシペプチド
の製造法の実施例 １．式（Ｉａ）の化合物の製造法 ＢＯＰ−Ｃｌ（０．１２４ミリモル）を０℃において、
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の式ＩＩｃの化合物の
溶液（０．１０４ミリモル）およびヒーニッヒ塩基（Ｈ
ｕｅｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）（０．２５８ミリモル）に
添加し、そしてその混合物の撹拌を室温において２４時
間継続させた。この期間が経過した後に、同量のＢＯＰ
−Ｃｌおよび塩基を添加し、そしてこの混合物をさらに
２４時間撹拌した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液を使用して２度洗浄し、硫酸ナトリウムを通して脱
水させ、そして濃縮させた。残渣をシクロヘキサン：酢
酸エチル ２：１を溶出液として用いるカラムクロマト
グラフィーにより精製した。各置換基が以下に示す意味
を有する式（Ｉａ）の化合物を取得した（表３）。

【０２２６】

【表１０】

【０２２７】式（ＩＩｃ）の化合物の製造法の実施例 式（ＩＩＩａ）の開環オクタデプシペプチドの溶液
（１．２２２ミリモル）を、Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（２０
％、２００ｍｇ）の存在下において水素の取り込みが停
止するまで（約２時間）水素化させた。触媒を濾過によ
り除去した後、式ＩＩｃの純粋な化合物を取得し、そし
てこれをさらに精製することなしに反応させた。

【０２２８】この方法に従い、各置換基が表４に示され
る意味を有する式（ＩＩｃ）の化合物を取得した。

【０２２９】

【表１１】

【０２３０】式（ＩＩＩａ）の化合物の製造法 ＨＣｌガスを０℃において１．５時間、ジクロロメタン
（４０ｍｌ）中の式（ＩＶａ）の第三−ブチルエステル
の溶液（１．６０９ミリモル）内に通した。次にこの混
合物を室温まで加熱し、そして撹拌を１２時間継続させ
た。この溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、
そして残渣を高減圧下において乾燥させた。この残渣を
さらに精製することなしに反応させた。

【０２３１】置換基が以下に与えられる意味を有する式
（ＩＩＩａ）の化合物を類似した方法により取得した
（表５）。

【０２３２】

【表１２】

【０２３３】式（ＩＶａ）の化合物の製造法 エチルジイソプロピルアミン（０．９１２ミリモル）お
よびＢＯＰ−Ｃｌ（０．４３８ミリモル）の溶液を０℃
において、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の式（ＶＩ
ａ）および（Ｖａ）のテトラデプシペプチドの溶液（各
場合とも２．２５ミリモル）に添加した。撹拌を０℃に
おいて１時間、および室温において１．５時間継続さ
せ、そしてこの混合物を２０ｍｌのジクロロメタンで希
釈し、少量の水で２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄を通して脱水
させ、そして濃縮した。残渣を、溶出液としてシクロヘ
キサン−ｔ−ＢｕＯＭｅ＝２：１を用いてシリカゲル上
で精製した。

【０２３４】式（Ｖａ）の化合物の製造法 ＨＣｌガスを０℃において２時間、ジクロロメタン（５
０ｍｌ）中の式（ＶＩＩａ）のテトラデプシペプチドの
溶液（２．８４８ミリモル）に通した。

【０２３５】次に撹拌を室温において８時間継続させ、
そしてこの混合物を濃縮し、そして高減圧下において乾
燥させた。残渣をさらに精製することなしに反応させ
た。

【０２３６】式（ＶＩａ）の化合物の製造法 エタノール（３７ｍｌ）中の式（ＶＩＩａ）のテトラデ
プシペプチドの溶液（９．５３ミリモル）をＰｄ（Ｏ
Ｈ）₂／Ｃ（２０％）（０．６ｇ）で処理し、そしてこ
の混合物を室温および大気圧下において約３時間水素化
させた。この反応混合物を濾過し、そして濃縮し、そし
て残渣を、溶出液としてｔ−ＢｕＯＭｅ／シクロヘキサ
ン／エタノール＝１：１：０．５を用いてシリカゲル上
で分離した。

【０２３７】式（ＶＩＩａ）の化合物の製造法 ジクロロメタン（８０ｍｌ）中のジデプシペプチドＩＸ
ａ（２２．９ミリモル）およびジデプシペプチドＶＩＩ
Ｉａ（２７．５ミリモル）の０℃に冷却した溶液をジイ
ソプロピルエチルアミン（５７．３ミリモル）およびＢ
ＯＰ−Ｃｌ（２９．８ミリモル）で処理し、そしてこの
混合物を０℃において１時間、そして室温において１時
間撹拌した。沈殿物を濾過により除去した後、この溶液
をジクロロメタンで希釈し、少量の水で３回洗浄し、硫
酸ナトリウムを通して脱水させ、そして濃縮した。この
残渣を、溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル＝１
５：１を使用してシリカゲル上で分離した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペーター・イエシユケ ドイツ51373レーフエルクーゼン・ハイマ ンシユトラーセ38

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 プラジカンテルおよびエプシプランテル
   を、環構成成分としてのアミノ酸およヒドロキシカルボ
   ン酸からなりそして６−３０の環原子を有する環式デプ
   シペプチド類と共に含む、内寄生性生物防除剤である組
   成物。