HU226207B1 - Endoparaziticide compositions - Google Patents

Endoparaziticide compositions Download PDF

Info

Publication number
HU226207B1
HU226207B1 HU9500065A HU9500065A HU226207B1 HU 226207 B1 HU226207 B1 HU 226207B1 HU 9500065 A HU9500065 A HU 9500065A HU 9500065 A HU9500065 A HU 9500065A HU 226207 B1 HU226207 B1 HU 226207B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
spp
meleu
formula
lac
derivative
Prior art date
Application number
HU9500065A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT69180A (en
Inventor
Norbert Dr Mencke
Peter Dr Jeschke
Achim Dr Harder
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT69180A publication Critical patent/HUT69180A/hu
Publication of HU226207B1 publication Critical patent/HU226207B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/04—Nitrogen directly attached to aliphatic or cycloaliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 226 207 Β1
A találmány praziquantel és epszlprantel alkalmazására vonatkozik ciklikus depszipeptidszármazékok endoparazita elleni hatásának növelésére. A találmány tárgya közelebbről praziquantel vagy epsziprantel és ciklikus depszipeptid kombinációját tartalmazó endoparazita elleni készítmény.
A praziquantel {2-(ciklohexil-karbonil)-1,2,3,6,7,11bhexahidro-4H-pirazino[2,1-a]izokinolin-4-on} és endoparazita elleni hatása ismert a GB 1 441 554 számú iratból.
Az epsziprantel {2-(ciklohexil-karbonil)-2,3,6,7,8,12bhexahidro-pirazino[2,1-a][2]benzazepin-4(1H)-on} és endoparazita elleni hatása ismert az EP 134 984 és EP 185 012 számú iratból.
A PF1022 nevű ciklikus depszipeptidszármazék és endoparazita elleni hatása ismert az EP 382 173 számú iratból.
További ciklikus depszipeptidszármazékok és endoparazita elleni hatásuk ismert a DE 4 317 432, DE 4 317 457 és DE 4 317 458 számú iratból.
A találmány tárgya endoparazita elleni készítmény, amely praziquantelt vagy epsziprantelt tartalmaz gyűrűépítő elemként aminosavakból és hidroxi-karbonsavakból álló, 24 gyűrűatomot tartalmazó (I) általános képletű ciklikus depszipeptidszármazékok mellett, a képletben
Z jelentése hidrogénatom (PF 1022A) vagy N-morfolino-csoport (biszmorfolinoszármazék, PF 1022-21).
A találmány tárgya továbbá praziquantel vagy epsziprantel, valamint gyűrűépítő elemként aminosavakból és hidroxi-karbonsavakból álló, 24 gyűrűatomot tartalmazó (I) általános képletű ciklikus depszipeptidszármazékok alkalmazása, a képletben
Z jelentése hidrogénatom (PF 1022A) vagy N-morfolino-csoport (biszmorfolinoszármazék, PF 1022-21), endoparazita elleni készítmény előállítására.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók optikailag aktív, sztereoizomer formákban, valamint racém elegyek formájában. Előnyösen optikailag aktív, sztereoizomer (I) általános képletű vegyületet használunk.
Depszipeptidszármazékként előnyösen alkalmazható az (A) képletű PF1022, amely az EP 382 173 számú iratból ismert.
A depszipeptidszármazékként alkalmazható további vegyületet a WO 93/19053 számú irat ismerteti.
A 24 gyűrűatomot tartalmazó ciklikus depszipeptidszármazékok előállítását egy általános eljárás bemutatásával az (la) általános képletű vegyületek előállításán keresztül ismertetjük. Megjegyezzük, hogy az (la) általános képlet értelmezési köre meghaladja az igényelt depszipeptidszármazékokat definiáló (I) általános képlet értelmezési körét, ezért a bemutatott eljárás az előállítható vegyületek és az intermedierek vonatkozásában általánosabb terjedelmű.
Az (la) általános képletben
R1a, R2a, R11a és R12a jelentése egymástól függetlenül
1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos halogén-alkil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, aralkilcsoport vagy arilcsoport,
R3a, R5a, R7a és R9a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, karboxilcsoporttal, karboxamidcsoporttal, imidazolilcsoporttal, indolilcsoporttal, guanidinocsoporttal, tiocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal szubsztituálva lehet, valamint arilcsoport vagy aralkilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek,
R4a, R6a, R8a és R10a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, karboxilcsoporttal, karboxamidcsoporttal, imidazolilcsoporttal, indolilcsoporttal, guanidinocsoporttal, tiocsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkiltio-csoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint arilcsoport vagy aralkilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint ezek optikai izomerjei és racemátjai.
Az (la) általános képletben előnyösen
R1a, R2a, R11a és R12a jelentése egymástól függetlenül metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, η-, szék- vagy terc-butil-csoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, valamint benzilcsoport vagy fenil-etil-csoport, amelyek adott esetben a fenilcsoportnál megadott csoportokkal szubsztituálva lehetnek,
R3a_Ri°a jelentése a fenti.
Az (la) általános képletben különösen előnyösen
R1a, R2a, R11a és R12a jelentése egymástól függetlenül metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport vagy η-, szék- vagy terc-butil-csoport,
R3a, R5a, R7a és R9a jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport vagy η-, szék- vagy terc-butil-csoport, amelyek adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, így metoxicsoporttal vagy etoxicsoporttal, imidazolilcsoporttal, indolilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, így metil-tio-csoporttal vagy etil-tio-csoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint fenilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal, így klóratommal szubsztituálva lehetnek,
R4a, R6a, R8a és R10a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, n-butil-csoport, vinilcsoport, ciklohexilcsoport, amelyek adott esetben metoxicsoporttal, etoxicsoporttal, imidazolilcsoporttal, indolilcsoporttal, metil-tio-csoporttal vagy etil-tio-csoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint izopropilcsoport, szek-bu2
HU 226 207 Β1 til-csoport és adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, benzilcsoport vagy feniletil-csoport.
Az (la) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha egy (llc) általános képletű, nyílt láncú oktadepszipeptidszármazékot, a képletben
R1a—R12a jelentése a fenti, hígítószer jelenlétében és kapcsolóreagens jelenlétében ciklizálunk.
Kapcsolóreagensként bármely, az amidkötés kialakítására alkalmas reagens felhasználható [például Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, 15/2. kötet; Bodanszky és munkatársai: Peptid Synthesis, 2. kiadás, Wiley and Sons, New York, (1976)].
Előnyösen a következő reagensek és módszerek alkalmazhatók: aktívészter-módszer pentafluor-fenollal (Pfp), N-hidroxi-szukcinimiddel vagy 1-hidroxi-benzotriazollal; karbodiimidkapcsolás, például diciklohexilkarbodiimiddel vagy N'-(3-dimetil-amino-propil)-N-etilkarbodiimiddel (EBC); vegyesanhidrid-módszer; foszfóniumreagenssel végzett kapcsolás, ahol a foszfóniumreagens lehet benzotriazol-1-il-oxi-trisz(dimetilamino-foszfónium)-hexafluor-foszfát (BOP) vagy bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfóniumsav-klorid (BOP-C1), valamint foszfonsav-észter-reagenssel végzett kapcsolás, ahol a foszfonsav-észter-reagens lehet cián-foszfonsav-dietil-éter (DEPC) vagy difenil-foszforil-azid (DPPA).
Előnyösen alkalmazható a bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfóniumsav-kloriddal (BOP-C1) és az N’-(3-dimetil-amino-propil)-N-etil-karbodiimiddel (EDC) 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) jelenlétében végzett kapcsolás.
A reakció-hőmérséklet általában 0-150 °C, előnyösen 20-100 °C, különösen előnyösen szobahőmérséklet.
Hígítószerként bármely inért szerves oldószer felhasználható.
Előnyösen alkalmazhatók az alifás és aromás, adott esetben halogénezett szénhidrogének, így pentán, hexán, heptán, ciklohexán, petroléter, benzin, Ugróin, benzol, toluol, metilén-klorid, etilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, klór-benzol és o-diklór-benzol; az éterek, így dietil-éter, dibutil-éter, glikol-dimetil-éter, diglikol-dimetil-éter, tetrahidrofurán és dioxán; a ketonok, így aceton, metil-etil-keton, metil-izopropil-keton és metil-izobutil-keton; az észterek, így ecetsav-metilészter és ecetsav-etil-észter; a nitrilek, így acetonitril, propionitril, benzonitril, és glutársav-dinitril; az amidok, így dimetil-formamid, dimetil-acetamid és N-metilpirrolidon, valamint dimetil-szulfoxid, tetrametilénszulfon, és hexametil-foszforsav-triamid.
A (llc) általános képletű vegyületet és a kapcsolóreagens általában 1:1-1:1,5 mólarányban, előnyösen mintegy ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk.
Az átalakítás után a hígítószert ledesztilláljuk, és az (la) általános képletű vegyületet a szokásos módon, például kromatográfiásan tisztítjuk.
A (llc) általános képletű, nyílt láncú oktadepszipeptidszármazékok, - a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti -, előállíthatok, ha egy (Illa) általános képletű vegyületet, a képletben
A jelentése benzilcsoport,
B jelentése hidroxilcsoport,
R1a-R12a jelentése a fenti, hígítószer és katalizátor jelenlétében hidrogénezünk.
A (Illa) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha egy (IVa) általános képletű vegyületet hidrolizálunk. A (IVa) általános képletű vegyületek és sztereoizomer formái előállíthatok, ha egy (Va) általános képletű tetradepszipeptidszármazékot, a képletben A jelentése benzilcsoport,
Z jelentőse hidroxilcsoport,
R1a, R2a, R3a, R4a, R5a és R10a jelentése a fenti, és egy (Via) általános képletű tetradepszipeptidszármazékot, a képletben D jelentése hidrogénatom,
B jelentése terc-butoxi-csoport,
R6a, R7a, R8a, R9a, R11a és R12a jelentése a fenti, hígítószer és kapcsolóreagens jelenlétében kondenzálunk.
Az (Va) általános képletű tetradepszipeptidszármazékok előállíthatok, ha egy (VIla) általános képletű tetradepszipeptid-származékot, a képletben
A jelentése benzilcsoport,
B jelentése terc-butoxi-csoport,
R1a, R2a, R3a, R4a, R5a és R10a jelentése a fenti, hígítószer és protonsav jelenlétében elszappanosítunk.
A (Via) általános képletű tetradepszipeptidszármazékok, a képletben D jelentése hidrogénatom,
B jelentése terc-butoxi-csoport, a többi szubsztituens jelentése a fenti, előállíthatok, ha egy (Vlla) általános képletű tetradepszipeptidszármazékot, a képletben A jelentése benzilcsoport,
B jelentése terc-butoxi-csoport,
R1a, R2a, R3a, R4a, R5a és R10a jelentése a fenti, hígítószer és katalizátor jelenlétében hidrogénezünk.
A (Vlla) általános képletű tetradepszipeptidszármazékok előállíthatok, ha egy (Vilii) általános képletű didepszipeptidszármazékot, a képletben
A jelentése benzilcsoport,
Z jelentése hidroxilcsoport,
R1a, R3a és R10a jelentése a fenti, és egy (IXa) általános képletű didepszipeptidszármazékot, a képletben D jelentése hidrogénatom,
B jelentése terc-butoxi-csoport,
R2a, R4a és R5a jelentése a fenti, hígítószer és kapcsolóreagens jelenlétében kondenzálunk.
A találmány szerinti készítmények meleg vérűekkel szembeni jó toxicitásuk mellett felhasználhatók a patogén endoparaziták ellen embereknél, valamint haszonállatok, tenyészállatok, állatkerti állatok, laboratóriumi állatok, kísérleti állatok és hobbiállatok tartása és tenyésztése során. Alkalmazhatók a károsítók valamennyi vagy egyedüli fejlődési stádiumában, továbbá a rezisztens és normálérzékenységű fajok ellen. A patogén endoparaziták irtásával elkerülhetők a betegségek, a pusztulás és a gyarapodás csökkenése (például
HU 226 207 Β1 hús, tej, gyapjú, bőr, tojás és méz termelése során), így a találmány szerinti hatóanyagok alkalmazása gazdaságosabb és egyszerűbb állattartást tesz lehetővé.
A patogén endoparazitákra példaként említhetők a galandférgek, szívóférgek, fonalférgek és buzogányfejű férgek, elsősorban a következők:
Pseudophyllidea rendből például Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp. Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.;
Cyclophyllidea rendből például Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.;
Monogenea rendből például Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.;
Digenea rendből például Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Omithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypodeaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cydocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonumus spp.;
Enoplida rendből például Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.;
Rhabdltia rendből például Micronema spp., Strongyloides spp.;
Strongylida rendből például Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp.;
Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neustrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostronglyus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostronglylus spp., Obeliscoies spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.;
Oxyurída rendből például Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.;
Ascaridia rendből például Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.;
Spirurida rendből például Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.;
Filariida rendből például Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.;
Gigantorhynchida rendből például Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.
A haszon- és tenyészállatokra példaként említhetők az emlősállatok, így szarvasmarhák, lovak, juhok, sertések, kecskék, tevék, vízibivalyok, szamarak, nyulak, dámszarvasok, rénszarvasok, valamint a prémes állatok, így nerc, csincsilla, mosómedve, továbbá madarak, így csirkék, libák, pulykák, kacsák, struccok, továbbá édesvízi és tengeri halak, így pisztráng, ponty és angolna, hüllők és rovarok, így méhek és selyemhernyók.
A laboratóriumi és kísérleti állatokra példaként említhetők az egerek, patkányok, tengerimalacok, aranyhörcsögök, kutyák és macskák.
A hobbiállatokra példaként említhetők a kutyák és macskák.
Az alkalmazás végezhető profilaktikusan vagy terápiásán.
A hatóanyagok alkalmazhatók közvetlenül vagy megfelelő készítmény formájában enterálisan, parenterálisan, dermálisan, nazálisán, a környezet kezelésével vagy hatóanyagot tartalmazó formatestek segítségével, amelyekre példaként említhetők a csík, lap, szalag, nyakörv, fülre erősíthető eszköz, végtagra erősíthető szalag és egyéb jelölőeszközök.
A hatóanyag enterális adagolását végezhetjük például orálisan por, tabletta, kapszula, paszta, itatóvíz, granulátum, orálisan adagolható oldat, szuszpenziő vagy emulzió, valamint hatóanyaggal kiegészített takarmány vagy itatóvíz formájában. A dermális adagolás végezhető például merítéssel, permetezéssel vagy felöntéssel. A parenterális adagolás végezhető például injekció, így intramuszkuláris, szubkután, intravénás vagy intraperitoneális injekció vagy implantátum formájában.
Az alkalmazható készítményekre példaként említhetők a következők:
oldatok, így injekciós oldat, orális oldat, hígítás után orálisan adagolható koncentrátum, a bőrön vagy testüregekben alkalmazható oldat, felöntőkészítmény és gél;
orálisan vagy dermálisan adagolható emulziók és szuszpenziók, valamint injekciós készítmények és félig szilárd készítmények;
a hatóanyagot kenőcsalapban vagy „olaj a vízben” vagy „víz az olajban” típusú emulziós alapban tartalmazó készítmények;
szilárd készítmények, így por, premix vagy koncentrátum, granulátum, pellet, tabletta, kapszula, aeroszol, inhalátum és hatóanyagot tartalmazó formatestek.
HU 226 207 Β1
Az injekciós oldatot intravénásán, intramuszkulárisan és szubkután adagoljuk.
Az injekciós oldat előállításához a hatóanyagot megfelelő oldószerben oldjuk, és adott esetben oldásközvetítő, sav, bázis, puffersó, antioxidáns vagy konzerválószer adagolásával egészítjük ki. Az oldatot sterilen szűrjük és töltjük.
Oldószerként alkalmazhatók például fiziológiásán elviselhető oldószerek, így víz, alkohol, például etanol, butanol, benzil-alkohol, glicerin, propilénglikol, polietilénglikol, N-metil-pirrolidon, valamint ezek elegyei.
A hatóanyagok egyes esetekben fiziológiailag elviselhető, és injekciós célra alkalmas növényi vagy szintetikus olajokban is oldhatók.
Oldásközvetítőként alkalmazhatók például olyan oldószerek, amelyek elősegítik a hatóanyagnak a fő oldószerben történő feloldását vagy gátolják annak kicsapódását. Példaként említhetők a poli(vinil-pirrolidon), poli(oxi-etil)-ezett ricinusolaj és poli(oxi-etil)-ezett szorbitán-észter.
Konzerválószerként alkalmazható például a benzilalkohol, triklór-butanol, p-hidroxi-benzoesav-észter és n-butanol.
Az orális oldatot közvetlenül adagoljuk. A koncentrátumot előzetesen a felhasználási koncentrációra hígítjuk, majd orálisan adagoljuk. Az orális oldatot és koncentrátumot az injekciós oldatnál leírt módon állítjuk elő, amikor is a steril feldolgozás elhagyható.
A bőrön adagolható oldatot felöntjük, felkenjük, bedörzsöljük, permetezzük, vagy más módon a bőrre juttatjuk. Ezeket az oldatokat az injekciós oldatnál leírt módon állítjuk elő.
Ezeknél a készítményeknél adalék anyagként előnyösen fedőanyagot használunk. Fedőanyagként alkalmazhatók szervetlen fedőanyagok, így bentonit, kolloid kovasav, alumínium-monosztearát, valamint szerves fedőanyagok, így cellulózszármazékok, poli(vinilalkohol) és kopolimerjei, valamint akrilát és metakrilát.
A gélkészítményt a bőrre felvisszük vagy felkenjük, vagy a testüregekbe juttatjuk. A gél előállításához az injekciós oldatnál leírt módon kapott oldatot annyi vastagítószerrel keverjük, hogy kenőcsszerű konzisztenciával rendelkező tiszta masszát kapjunk. Vastagítószerként alkalmazhatók például a fent ismertetett fedőanyagok.
A felöntéssel alkalmazható készítményt a bőr korlátozott területére öntjük vagy permetezzük, amikor is a hatóanyag a bőrön áthatol és szisztémiás hatást vált ki.
A felöntéssel alkalmazható készítmény előállításához a hatóanyagot megfelelő, a bőr szempontjából elviselhető oldószerben vagy oldószerelegyben oldjuk, szuszpendáljuk vagy emulgeáljuk. Adott esetben további adalék anyagot, így színezéket, felszívódást elősegítő anyagot, antioxidánst, fényvédő anyagot és tapadást elősegítő anyagot alkalmazunk.
Oldószerként alkalmazható például a víz, alkanol, glikol, polietilénglikol, polipropilénglikol, glicerin, aromás alkohol, így benzil-alkohol, fenil-etanol, fenoxi-etanol, észter, így etil-acetát, butil-acetát, benzil-benzoát, éter, (gy alkilénglikol-alkil-éter, így dipropilénglikolmonometil-éter, dietilénglikol-monobutil-éter, keton, így aceton, metil-etil-keton, aromás és/vagy alifás szénhidrogén, növényi vagy szintetikus olaj, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon vagy 2,2-dimetil-4oxi-metilén-1,3-dioxolán.
Színezékként alkalmazható bármely olyan, az állattartásban használható színezék, amely oldható vagy szuszpendálható.
Felszívódást elősegítő anyagként alkalmazható például dimetil-szulfoxid, szétterülő olaj, így izopropilmirisztát, dipropilénglikol-pelargonát, szilikonolaj, zsírsav-észter, triglicerid vagy zsíralkohol.
Antioxidánsként alkalmazhatók szulfitok vagy metabiszulfitok, így kálium-metabiszulfit, valamint aszkorbinsav, butil-hidroxi-toluol, butil-hidroxi-anizol vagy tokoferol.
Fényvédő anyagként alkalmazható például novantiszolsav.
Tapadást elősegítő anyagként alkalmazhatók például cellulózszármazékok, keményítőszármazékok, poliakrilát és természetes polimerek, így alginát és zselatin.
Az emulzió adagolható orálisan, dermálisan vagy injekció formájában.
Az emulzió lehet „víz az olajban vagy „olaj a vízben” típusú.
Az emulzió előállításához a hatóanyagot a hidrofób vagy a hidrofil fázisban oldjuk, és ezt megfelelő emulgeátor és adott esetben további adalék anyag, így színezék, felszívódást elősegítő anyag, konzerválószer, antioxidáns, fényvédő szer, viszkozitásnövelő anyag vagy oldószer segítségével a másik fázisban homogenizáljuk.
Hidrofób fázisként (olajként) alkalmazható például paraffinolaj, szilikonolaj, természetes növényi olaj, így szezámolaj, mandulaolaj vagy ricinusolaj, szintetikus triglicerid, így kapril/kaprinsav-biglicerid, 6-12 szénatomos, növényi zsírsavakkal vagy más, speciálisan kiválasztott természetes zsírsavakkal képzett trigliceridelegy, telített vagy telítetlen, adott esetben hidroxilcsoportot tartalmazó zsírsavak részleges gliceridelegye, valamint 8-10 szénatomos zsírsavak mono- és digliceridje.
Zsírsav-észterként alkalmazható etil-sztearát, di-nbutiril-adipát, laurinsav-hexil-észter, dipropilénglikol-pelargonát, közepes lánchosszúságú elágazó zsírsav, 16-18 szénatomos, telített zsíralkohollal képzett észterek, izopropil-mirisztát, izopropil-palmitát, 12-18 szénatomos, telített zsíralkoholok kapril/kaprinsav-észtere, izopropil-sztearát, olajsav-oleil-észter, olajsav-decil-észter, etil-oleát, tejsav-etil-észter, viaszszerű zsírsav-észter, így mesterséges kacsafartőmirigyzsír, dibutil-ftalát, adipinsav-dipropil-észter és ezzel rokon észterelegyek.
Zsíralkoholként alkalmazható például izotridecil-alkohol, 2-oktil-dodekanol, cetil-sztearil-alkohol és oleilalkohol.
Zsírsavként alkalmazható például olajsav és elegyei.
Hidrofil fázisként alkalmazható például víz, alkohol, így propilénglikol, glicerin, szorbitol és elegyei.
Emulgeátorként alkalmazhatók:
nemionos tenzidek, például poli(oxi-etil)-ezett ricinusolaj, poli(oxi-etil)-ezett szorbitán-monooleát, szorbitán-monosztearát, glicerin-monosztearát, poli(oxi-etil)sztearát és alkil-fenol-poliglikol-éter;
HU 226 207 Β1 amfolitikus tenzidek, így dinátrium-N-lauril-béta-imino-dipropionát vagy lecitin;
anionos tenzidek, így nátrium-lauril-szulfát, zsíralkohol-éter-szulfát, mono/dialkil-poliglikol-éter-ortofoszforsav-észter-monoetanol-amin-só;
kationos tenzidek, így cetil-trimetil-ammóniumklorid.
További adalék anyagként alkalmazhatók viszkozitásnövelő és az emulziót stabilizáló anyagok, így karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz és más cellulóz- és keményítőszármazékok, poliakrilát, alginát, zselatin, gumiarábikum, poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), metil-vinil-éter és maleinsavanhidrid kopolimerje, polietilénglikol, viasz, kolloid kovasav vagy ezek elegyei.
A szuszpenzió adagolható orálisan, dermálisan vagy injekció formájában. Előállításához a hatóanyagot megfelelő hordozófolyadékban, adott esetben adalék anyag, így nedvesítőszer, színezék, felszívódást elősegítő anyag, konzerválószer, antioxidáns, és fényvédő anyag jelenlétében szuszpendáljuk.
Hordozófolyadékként bármely homogén oldószer vagy oldószerelegy felhasználható. Nedvesítőszerként (diszpergálószerként) alkalmazhatók a fent említett tenzidek.
További adalék anyagként alkalmazhatók a fent felsorolt adalék anyagok.
A félig szilárd készítmények adagolhatok orálisan vagy dermálisan. Ezek csak nagyobb viszkozitásuk szempontjából térnek el a fent ismertetett szuszpenzióktól és emulzióktól.
A szilárd készítmények előállításához a hatóanyagot megfelelő hordozóanyagban vesszük fel adott esetben adalék anyag alkalmazásával, és a kívánt formára alakítjuk.
Hordozóanyagként bármely, fiziológiailag elviselhető szilárd, inért anyag felhasználható. Példaként említhetők a szervetlen és szerves anyagok, így konyhasó, karbonátok, például kalcium-karbonát, hidrogén-karbonátok, alumínium-oxid, kovasav, agyag, kicsapott vagy kolloid szilícium-dioxid és foszfátok. A szerves anyagokra példaként említhető a cukor, cellulóz, takarmány, tejpor, állati lisztek, gabonaliszt és -dara, valamint keményítő.
Adalékanyagként alkalmazható például konzerválószer, antioxidáns, színezék, előnyösen a fent ismertetett anyagok.
További adalék anyagokra példaként említhetők a csúsztatószerek, így magnézium-sztearát, sztearínsav, talkum, bentonit, a szétesést elősegítő anyagok, így keményítők, vagy térhálósított poli(vinil-pirrolidon), a kötőanyagok, így keményítő, zselatin vagy lineáris poli(vinil-pirrolidon), valamint a szárazon kötő anyagok, így mikrokristályos cellulóz.
A hatóanyagok a készítményben más szinergetikus vagy egyéb hatóanyagokkal keverhetők, amelyek patogén endoparaziták ellen hatnak. Az ilyen hatóanyagra példaként említhető az L-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo-tiazol, benzimidazol-karbamát és pirantel.
A felhasználásra kész készítmények hatóanyagtartalma általában 10 ppm, és 20 tömeg% közötti, előnyösen 0,1-10 tömeg%.
A felhasználás előtt hígítandó készítmények a hatóanyagot általában 0,5-90 tömeg%, előnyösen 5-50 tömeg% mennyiségben tartalmazzák.
A hatóanyagok felhasználási mennyisége általában mintegy 10-100 mg/kg, előnyösen 10-50 mg/kg naponta. A készítményben a praziquantel, illetve epsziprantel és a depszipeptidszármazék tömegaránya általában 1:1-10, előnyösen 1:1-2, különösen előnyösen 1:1.
A) példa
In vivő nematődateszt (Ancylostoma caninum vizsgálata kutyában)
Beagle-kölyköket mesterségesen Ancylostoma caninum férgekkel fertőzünk, amelyhez a kutyáknak orálisan 250 L3-lárvát adagolunk.
A megfelelő idő eltelte vagy a lárva hatékonyság jelentkezése után a hatóanyagot zselatinkapszulába töltve orálisan adagoljuk.
A hatékonyságot két módszerrel határozzuk meg:
1. számoljuk a széklettel ürített féregpeték számát a kezelés előtt és után;
2. százalékos hatékonyságot számolunk az alábbi képlettel:
távozó férgek száma a távozó férgek száma a kezelés után+visszamaradó férgek száma
A következő táblázatban azt a dózist adjuk meg, amellyel 100%-os hatás érhető el a fenti két módszer mindegyike szerint számolva. A 0 mg/kg dózis azt jelenti, hogy a hatóanyag önmagában hatástalan. A hatóanyagkombinációknál megadott 1:1 arány tömegarányt jelent.
A) táblázat
Hatóanyag Dózis (mg/kg)
Ciklo-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac) - (PF1022) 1
2-(Ciklohexil-karbonil)-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazino[2,1 -a]izokinolin-4-on (praziquantel) 0
2-(Ciklohexil-karbonil)-2,3,6,7,8,12b-hexahidro-pirazino[2,1 -a][2]benzazepin4(1H)-on (epsziprantel) 0
Ciklo-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac) (PF1022)+2-(ci klohexi l-ka rbon i I)1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazino[2,1-a]izokinolin-4-on (praziquantel) (1:1) 0,5
Ciklo-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac) - (PF1022)+2(ciklohexil-karboni l)-2,3,6,7,8,12b-hexahidro-pirazino[2,1 -a][2]benzazepin-4( 1 H)-on (epsziprantel) (1:1) 0,5
Ciklo-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPh- Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac) 0,5
HU 226 207 Β1
A) táblázat (folytatás)
Hatóanyag Dózis (mg/kg)
Ciklo-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac)+2-(ciklohexil-karbonil)-1,2,3,6,7,11bhexahidro-4H-pirazino[2,1 -a]izokinolin-4-on (praziquantel) (1:1) 0,25
Ciklo-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac)+2-(ciklohexil-karbonil)-2,3,6,7,8,12bhexahidro-pirazino[2,1 -a][2]benzazepin4(1H)-on (epsziprantel) (1:1) 0,25
Megjegyzések:
MeLeu: N-metil-L-leucin;
D-Lac: D-tejsav;
D-PhLac: D-béta-fenil-tejsav;
D-p-MorPhLac: D-béta-p-morfolino-fenil-tejsav.
B) példa
In vivő nematódateszt (Ancylostoma caninum vizsgálata macskában)
Macskákat mesterségesen Ancylostoma tubaeforme férgekkel fertőzünk, amelyhez az állatoknak 250 L3-lárvát adagolunk orálisan, vagy 500 L3-lárvát adagolunk perkután.
A megfelelő idő eltelte vagy a lárvahatékonyság jelentkezése után a hatóanyagot zselatinkapszulába töltve orálisan adagoljuk.
A hatékonyságot két módszerrel számoljuk:
1. számoljuk a széklettel ürített féregpeték számát a kezelés előtt és után;
2. százalékos hatékonyságot számolunk az alábbi képlettel:
távozó férgek száma a távozó férgek száma a kezelés után+visszamaradó férgek száma
A következő táblázatban azt a dózist adjuk meg, amellyel 100%-os hatás érhető el a fenti két módszer mindegyike szerint számolva. A 0 mg/kg dózis azt jelenti, hogy a hatóanyag önmagában hatástalan, A hatóanyagkombinációknál megadott 1:1 arány tömegarányt jelent.
B) táblázat
Hatóanyag Dózis (mg/kg)
Ciklo-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac)- (PF1022) 1
2-(Ciklohexil-karbonil)-1,2,3,6,7,11 b-he- xahidro-4H-pirazino[2,1-a]izokinolin-4-on (praziquantel) 0
2-(Ciklohexil-karbonil)-2,3,6,7,8,12b-hexahidro-pirazino[2,1-a][2]benzazepin4(1H)-on (epsziprantel) 0
Hatóanyag Dózis (mg/kg)
Ciklo-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLacMeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac) (PF1022)+2-(ciklohexil-karbonil)1,2,3,6,7,11 b-hexahidro-4H-pirazino[2,1 -a]izokinolin-4-on (praziquantel) (1:1) 0,5
Ciklo-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLacMeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac) (PF1022)+2-(ciklohexi l-ka rbon i I)2,3,6,7,8,12b-hexahidro-pirazino[2,1 -a][2]benzazepin-4(1 H)-on (epsziprantel) (1:1) 0,5
Ciklo-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPh- Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac) 0,5
Ciklo-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac)+2-(ciklohexil-karbonil)-1,2,3,6,7,11 bhexahidro-4H-pirazino[2,1-a]izokinolin4-on (praziquantel) (1:1) 0,25
Ciklo-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac)+2-(ciklohexil-karbonil)-2,3,6,7,8,12bhexahidro-pirazino[2,1-a][2]benzazepin4(1H)-on (epsziprantel) (1:1) 0,25
Megjegyzések:
MeLeu: N-metil-L-leucin;
D-Lac: D-tejsav;
D-PhLac: D-béta-fenil-tejsav;
D-p-MorPhLac: D-béta-p-morfolino-fenil-tejsav.
1. példa (la) általános képletű vegyületek előállítása 0,104 mmol (llc) általános képletű vegyület és
0,258 mmol Hünig-bázis 100 ml diklór-metánban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,124 mmol BOP-CI-ot adunk, és 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután azonos mennyiségű BOP-CI-ot és bázist adunk hozzá, és további 24 órán keresztül kevertetjük. Az oldatot kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot ciklohexán/etil-acetát 2:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
2. példa (llc) általános képletű vegyületek előállítása 1,222 mmol (Illa) általános képletű, nyílt láncú oktadepszipeptidszármazék 50 ml etanolban felvett oldatát 200 mg Pd(OH)2/C katalizátoron (20% Pd-tartalom) a hidrogénfelvétel befejeződéséig (mintegy 2 óra) hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után a tiszta (llc) általános képletű vegyület kicsapódik, és további tisztítás nélkül felhasználható.
3. példa (Illa) általános képletű vegyületek előállítása 1,609 mmol (IVa) általános képletű terc-butil-észter ml diklór-metánban felvett oldatába 0 °C hőmérsék7
HU 226 207 Β1 létén és 1,5 órán keresztül hidrogén-klorid-gázt vezetünk. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük, és 12 órán keresztül kevertetjük. Végül forgó vákuumbepárlóban bepároljuk, és nagyvákuumban szárítjuk. A maradék további tisztítás nélkül felhasználható.
A (IVa) általános képletű vegyületek előállításához
2,52 mmol (Via) általános képletű tetradepszipeptid és
2.52 mmol (Va) általános képletű tetradepszipeptid 15 ml diklór-metánban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,912 mmol etil-diizopropil-amint és 0,438 mmol BOP-CI-ot adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, és 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 20 ml diklórmetánnal hígltjuk, kétszer kevés vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot Kiesel-gélen ciklohexán/t-BuOMe 2:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
Az (Va) általános képletű vegyületek előállításához 2,848 mmol (Vlla) általános képletű tetradepszipeptidszármazékot 50 ml diklór-metánban oldunk, és az oldatba 0 °C hőmérsékleten és 2 órán keresztül hidrogén-klorid-gázt vezetünk. Ezután 8 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk és nagyvákuumban szárítjuk. A maradék további tisztítás nélkül felhasználható.
A (Via) általános képletű vegyületek előállításához
9.53 mmol (Vlla) általános képletű tetradepszipeptidszármazék 37 ml etanolban felvett oldatához 0,6 g Pd(OH)2/C katalizátort (20% Pd-tartalom) adunk, és mintegy 3 órán keresztül szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, bepároljuk, és a maradékot Kiesel-gélen t-BuOMe/ciklohexán/etanol 1:1:0,5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
A (Vlla) általános képletű vegyületek előállításához 22,9 mmol (IXa) általános képletű didepszipeptidszármazék és 27,5 mmol (Villa) általános képletű didepszipeptidszármazék 80 ml diklór-metánban felvett és 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához 57,3 mmol diizopropiletil-amint és 29,8 mmol BOP-CI-ot adunk, 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, a csapadékot kiszűrjük, az oldatot diklór-metánnal hígítjuk, háromszor kevés vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 15:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.

Claims (2)

1. Endoparazita elleni készítmény, amely praziquantelt vagy epsziprantelt tartalmaz gyűrűépítő elemként aminosavakból és hidroxi-karbonsavakból álló, 24 gyűrűatomot tartalmazó (I) általános képletű ciklikus depszipeptidszármazékok mellett, a képletben
Z jelentése hidrogénatom (PF 1022A) vagy N-morfolino-csoport (biszmorfolinoszármazék, PF 1022-21).
2. Praziquantel vagy epsziprantel, valamint gyűrűépítő elemként aminosavakból és hidroxi-karbonsavakból álló, 24 gyűrűatomot tartalmazó (I) általános képletű ciklikus depszipeptidszármazékok alkalmazása, a képletben
Z jelentése hidrogénatom (PF 1022A) vagy N-morfolino-csoport (biszmorfolinoszármazék, PF 1022-21), endoparazita elleni készítmény előállítására.
HU9500065A 1994-01-11 1995-01-10 Endoparaziticide compositions HU226207B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4400464A DE4400464A1 (de) 1994-01-11 1994-01-11 Endoparasitizide Mittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT69180A HUT69180A (en) 1995-08-28
HU226207B1 true HU226207B1 (en) 2008-06-30

Family

ID=6507651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500065A HU226207B1 (en) 1994-01-11 1995-01-10 Endoparaziticide compositions

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5589503A (hu)
EP (1) EP0662326B1 (hu)
JP (2) JP4033920B2 (hu)
KR (1) KR100359618B1 (hu)
CN (1) CN1165338C (hu)
AT (1) ATE209501T1 (hu)
AU (1) AU685535B2 (hu)
CA (1) CA2139725C (hu)
CZ (1) CZ290246B6 (hu)
DE (3) DE4400464A1 (hu)
DK (1) DK0662326T5 (hu)
ES (1) ES2168285T3 (hu)
FI (1) FI116885B (hu)
FR (1) FR06C0002I2 (hu)
HU (1) HU226207B1 (hu)
IL (1) IL112285A (hu)
NL (1) NL300218I2 (hu)
NO (2) NO307030B1 (hu)
NZ (1) NZ270300A (hu)
PH (1) PH31462A (hu)
PL (1) PL180019B1 (hu)
PT (1) PT662326E (hu)
RU (1) RU2124364C1 (hu)
SK (1) SK283367B6 (hu)
TW (1) TW364850B (hu)
UA (1) UA41327C2 (hu)
ZA (1) ZA95136B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4317458A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19520275A1 (de) * 1995-06-02 1996-12-05 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel
CA2306883C (en) * 1997-10-20 2007-11-27 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Fast-dissolving pharmaceutical composition comprising as-3201
DE19921887A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel
DE10008128A1 (de) * 2000-02-22 2001-08-23 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel
KR100358084B1 (ko) * 2000-10-04 2002-10-25 주식회사대성미생물연구소 프라지콴텔과 시메티딘 합제를 이용한 어류의아가미흡충증 치료방법
DE10104362A1 (de) * 2001-02-01 2002-08-08 Bayer Ag Kristallmodifikation eines cyclischen Depsipeptids mit besserer Wirksamkeit
KR20040012990A (ko) * 2001-06-28 2004-02-11 제온 코포레이션 시클로알킬 알킬 에테르 화합물을 함유하여 이루어지는용제 및 시클로알킬 알킬 에테르 화합물의 제조방법
EP1450860B1 (en) * 2001-10-05 2013-09-18 Rubicon Scientific LLC Animal feeds including actives
DE10358525A1 (de) * 2003-12-13 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Endoparasitizide Mittel zur topischen Applikation
DE10359798A1 (de) 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Cyclohexadepsipeptide zur Bekämpfung von Endoparasiten und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004055316A1 (de) * 2004-11-16 2006-05-18 Bayer Healthcare Ag Verhinderung vertikaler Endoparasiten-Infektionen
DE102005011779A1 (de) * 2005-03-11 2006-09-14 Bayer Healthcare Ag Endoparasitizide Mittel
CN102149717B (zh) * 2008-08-28 2014-05-14 辉瑞大药厂 二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇衍生物
DE102009012423A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Animal Health Gmbh Zubereitung auf Ölbasis
UA114287C2 (uk) * 2011-03-02 2017-05-25 Дзе Юніверсіті Оф Токіо Засіб для боротьби з ендопаразитами
SI2782565T1 (sl) * 2011-11-25 2019-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Uporaba aril in hetaril karboksamidov kot endoparaziticid
PL3298027T3 (pl) 2015-05-20 2021-11-08 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Przeciwrobacze związki depsipeptydów
AU2016380868B2 (en) 2015-12-28 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
US11382949B2 (en) 2016-11-16 2022-07-12 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
CA3147171A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vetoquinol Sa Compositions comprising tigolaner for controlling parasites
CN113943350B (zh) * 2021-11-02 2023-08-15 海南大学三亚南繁研究院 一种环肽化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用、药物及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO176766C (no) * 1989-02-07 1995-05-24 Meiji Seika Kaisha Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet
GB9024924D0 (en) * 1990-11-16 1991-01-02 Beecham Group Plc Novel compositions
NZ247278A (en) * 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
DK0634408T3 (da) * 1992-03-17 2002-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Depsipeptidderivater, fremstilling og anvendelse deraf
DE4317458A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1073560C (zh) * 1993-02-19 2001-10-24 明治制果株式会社 环缩酚酸肽pf1022衍生物
DE4317457A1 (de) * 1993-05-26 1994-12-01 Bayer Ag Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung
DE4317432A1 (de) * 1993-05-26 1994-12-01 Bayer Ag Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
CZ6195A3 (en) 1995-07-12
DE4400464A1 (de) 1995-07-13
NO950093L (no) 1995-07-12
EP0662326A2 (de) 1995-07-12
FR06C0002I2 (hu) 2006-12-29
AU8159294A (en) 1995-07-20
FR06C0002I1 (hu) 2006-03-10
CN1121429A (zh) 1996-05-01
RU2124364C1 (ru) 1999-01-10
NO2006001I1 (no) 2006-02-13
NO2006001I2 (no) 2008-02-04
CZ290246B6 (cs) 2002-06-12
ES2168285T3 (es) 2002-06-16
PT662326E (pt) 2002-05-31
DE122006000001I2 (de) 2007-05-24
NZ270300A (en) 1995-09-26
NO307030B1 (no) 2000-01-31
DK0662326T5 (da) 2008-11-03
NO950093D0 (no) 1995-01-10
CA2139725C (en) 2005-01-04
CA2139725A1 (en) 1995-07-12
NL300218I2 (nl) 2006-07-03
TW364850B (en) 1999-07-21
NL300218I1 (nl) 2006-04-03
EP0662326A3 (de) 1997-12-17
KR100359618B1 (ko) 2003-01-29
FI116885B (fi) 2006-03-31
IL112285A0 (en) 1995-03-30
FI950091A0 (fi) 1995-01-09
RU95100759A (ru) 1997-03-20
CN1165338C (zh) 2004-09-08
JPH07223951A (ja) 1995-08-22
PL180019B1 (pl) 2000-12-29
EP0662326B1 (de) 2001-11-28
US5589503A (en) 1996-12-31
SK3195A3 (en) 1995-08-09
AU685535B2 (en) 1998-01-22
IL112285A (en) 1999-06-20
UA41327C2 (uk) 2001-09-17
SK283367B6 (sk) 2003-06-03
FI950091A (fi) 1995-07-12
DE122006000001I1 (de) 2006-05-04
HUT69180A (en) 1995-08-28
ATE209501T1 (de) 2001-12-15
PL306709A1 (en) 1995-07-24
KR950031104A (ko) 1995-12-18
ZA95136B (en) 1995-09-07
JP2007314580A (ja) 2007-12-06
DK0662326T3 (da) 2002-03-18
JP4033920B2 (ja) 2008-01-16
PH31462A (en) 1998-11-03
DE59409977D1 (de) 2002-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5777075A (en) Octacyclodepsipeptides having an endoparasiticidal action
US5717063A (en) Octacyclodepsipeptides having an endoparasiticidal action
HU218569B (hu) Eljárás ciklusos depszipeptidek szulfonilezésére, az így előállított új vegyületek és parazitaellenes szerkénti alkalmazásuk
EP0662326B1 (de) Endoparasitizide Mittel die Praziquantel und Epsiprantel enthalten
AU2001240605B2 (en) Endoparasiticidal agents
JP4202422B2 (ja) ヘキサヒドロピラジン誘導体の経口投与できる顆粒剤
RU2300390C2 (ru) Кристаллическая модификация циклического депсипептида с улучшенной активностью
KR100704717B1 (ko) 사이클릭 뎁시펩타이드 및 피페라진을 함유하는내부기생충 구제용 상승적 배합물
US5571793A (en) Endoparasiticidal compositions based on open-chain tetradepsipeptides

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: COMBINATION CONTAINING PRASIGNANTEL AND EMODEPSIDE; REG. NO/DATE: EU/2/05/054/001-01720050727

Spc suppl protection certif: S0800010

Filing date: 20081002

Expiry date: 20150110

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: COMBINATION CONTAINING PRASIGNANTEL AND EMODEPSIDE; REG. NO/DATE: EU/2/05/054/001-01720050727

Spc suppl protection certif: S0800010

Filing date: 20081002

Expiry date: 20150110

Extension date: 20200110

GB9A Succession in title

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER AG., DE; BAYER ANIMAL HEALTH GMBH, DE