KR100358084B1 - 프라지콴텔과 시메티딘 합제를 이용한 어류의아가미흡충증 치료방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 프라지콴텔(praziquantel)과 시메티딘(cimetidine) 합제를 이용한 어류의 아가미흡충증 치료방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 종래에 인체 및 수의동물의 항연충제로 사용되어지고 있는 프라지콴텔과 인체의 위, 십이지장궤양 치료제로 사용되어지고 있는 시메티딘을 합제로 사용하여 치료효율이 매우 미약한 실정에 있는 어류의 아가미흡충증에 적용시킴으로써, 경제적이고 치료효과를 극대화시키는 새로운 어류 아가미흡충증 치료방법에 관한 것이다.

Description

프라지콴텔과 시메티딘 합제를 이용한 어류의 아가미흡충증 치료방법{Treatment of gill monogenean disease in fish using praziquantel and cimetidine}

본 발명은 프라지콴텔(praziquantel)과 시메티딘(cimetidine) 합제를 이용한 어류의 아가미흡충증 치료방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 종래에 인체 및 수의동물의 항연충제로 사용되어지고 있는 프라지콴텔과 인체의 위, 십이지장궤양 치료제로 사용되어지고 있는 시메티딘을 합제로 사용하여 치료효율이 매우 미약한 실정에 있는 어류의 아가미흡충증에 적용시킴으로써, 경제적이고 치료효과를 극대화시키는 새로운 어류 아가미흡충증 치료방법에 관한 것이다.

어류의 양성과정 시 발생하는 질병 중 아가미흡충증은 마이크로코타일 세바스티스(Microcotyle sebastis), 비바기나 타이(Bivagina tai), 다스타일로가니러스(Dactylogyrus) 속 등과 같은 여러 종류의 단생흡충류(Monogenea)가 아가미에 기생하면서 어류에게 피해를 주는 질병을 말한다. 이 기생충은 자신의 머리부위를 기생하고 있는 아가미의 새변에 분포하는혈관에 밀어넣어 혈액을 빨아먹거나 혹은 조직을 갉아먹음으로써 어류에 심한 빈혈 및 아가미 조직 괴사를 유발할 뿐만 아니라 이들의 기생에 의해 생긴 상처를 통해 2차적으로 세균 등과 같은 병원체의 침입을 용이하게 하며, 어류에 심한 스트레스를 유발하는 등의 많은 해를 미친다.

어류의 아가미흡충은 일반적인 단생흡충류의 생활사를 거치는데, 어류의 아가미에 기생하는 성충으로부터 산란된 충란은 충란의 양 말단에 있는 필라멘트 구조에 의해 가두리망에 부착한 후 일정기간이 경과하면 온코미라시디엄(oncomiracidium)이라는 섬모가 나있는 유충으로 부화하여 어류의 아가미에 기생하여 성숙한다. 이러한 직접적인 생활환경으로 인해 단시간 내에 중감염이 유도될 수 있으며, 이로 인해 어류의 폐사 및 성장저해 등 심각한 생산성 저하를 일으킨다.

종래의 양식 현장에서 사용되던 아가미흡충증 치료법은 주로 광범위한 기생충 종에 대해 살충력을 지닌 것으로 알려져 있는 포르말린(formalin)이나 혹은 마소텐(masoten)과 같은 화학요법제를 사용하여 왔다. 그러나 포르말린은 현재 환경오염 및 인체 유해성 등의 문제로 인해 수산용 약제로서의 사용이 규제되고 있을 뿐만 아니라 포르말린의 약욕을 통한 어류 아가미흡충증의 치료 효율도 좋지 않은 것으로 알려져 있다. 마소텐 역시 약욕법을 이용해 어류의 아가미흡충증 치료에 사용되고 있으나, 그 치료효율은 매우 미약한 실정이다.

그러나 최근 본 발명자에 의해 프라지콴텔(praziquantel) 경구투여를 통한 어류 아가미흡충증 치료법이 개발되어 외국의 유명 학술지[Fish Pathology,Diseases of Aquatic Organisms]에 게재되면서 어류의 아가미흡충증에 대한 새로운 치료법이 제시되었다.

프라지콴텔은 독일의 두 제약회사[Bayer A.G.와 E. Merck, Darmstadt]의 협동연구 결과로 만들어졌다. 프라지노이소퀴놀린(pyrazinoisoquinoline) 유도체의 항연충성 활성은 베이어 연구소에서 1972년에 발견되었으며, J. Seubert 등을 비롯한 Merck의 연구자들에 의해 계속적으로 연구가 되었다. 이러한 연구를 통해 프라지콴텔의 광범위한 인체 연충성 감염원에 대한 항연충 효과가 검증되었으며, 1973년 12월 독일에서 그리고 1977년 미국에서 특허가 승인되었다. 프라지콴텔은 1978년 이후 유럽에서 광범위하게 사용되어지게 되었으며, 1980년대에는 전세계적으로 사용되어졌다. 프라지콴텔은 또한 수의용으로서의 중요성이 인정되어 1980년 미국에서 수의용으로서의 사용이 승인되었으며, 미국 식약청(Food and Drug Administration)에 의해 1982년 인체용 약제로 승인, 등록되었다.

프라지콴텔은 WHO에서 요구하는 인간의 광범위한 기생충성질병을 치료하는 화학요법제로서의 모든 요건을 최초로 갖춘 항연충제로서 높은 치료효율, 낮은 독성 및 단 1회 경구투여 등의 장점으로 인해 인간의 주혈흡충증을 치료하는 유일한 약제로 남아있다.

프라지콴텔의 독성과 항연충 효과에 대한 많은 동물실험을 통해 밝혀진 결과들을 기초로 1978년 Merck에서 36명의 건강한 자원자들을 대상으로 약제투여에 따른 심리학적, 임상학적, 신경학적, 혈액학적 및 그 외 임상생화학적인 조사를 한 결과 약제투여와 관련된 변화를 전혀 발견할 수 없었다[Leopold et al., 1978].이러한 약제동력학적(pharmacokinetic) 연구를 통해 프라지콴텔이 인체의 주요 기능 및 기관에 독성 변화를 일으키지 않음이 확인됨으로써 프라지콴텔의 치료약제로서의 적합성이 검증되었다. 또한 다양한 검사 시스템을 통한 프라지콴텔에 대한 종합적 독성 연구는 WHO가 IARC(International Agency for Research on Cancer)와 협동으로 수행되었으며, 그 결과 프라지콴텔은 돌연변이 유발, 암유발, 기형 유발 및 배아에 유해한 문제점이 없음이 확인되었다[WHO, 1985].

이러한 프라지콴텔을 어류에 적용시킨 예로는 송어의 안구에 기생하는 디프로스토뮴 스파타시움(Diplostomum spathaceum)의 피낭유충[Blyund and Sumari, 1981], 채널메기의 근육에 기생하는 클리노스토뮴 마르기나툼(Clinostomum marginatum)의 피낭유충[Lorio, 1989] 및 해산어와 담수어의 장에 기생하는 조충류[Pool et al., 1984; Moser et al., 1986; Sanmartin Duran et al., 1989] 등과 같은 기생충성 질병을 치료하기 위해 사용된 바가 있다. 그러나 이러한 기생충들은 모두가 어류의 체내에 기생하는 내부기생충 종들이며, 아가미흡충과 같은 외부기생충을 구제하기 위해 프라지콴텔을 경구투여한 보고는 본 발명자에 의한 연구보고 외에는 전혀 없다.

프라지콴텔 경구투여를 통한 어류 아가미흡충증 치료는 어류에게 전혀 스트레스를 주지 않고 또한 노동력을 절감시킬 수 있다는 점에서 매우 유용한 방법임이 분명하다. 그러나 프라지콴텔의 경구투여가 어류의 아가미흡충증 치료에 탁월한 효과를 나타내는 것이 밝혀졌음에도 불구하고, 프라지콴텔의 가격이 상당히 고가라는 점에 있어서 일반 양식업자들이 사용하는 데에 매우 큰 경제적 부담을 준다는 것이 가장 큰 단점이다. 따라서 이러한 단점을 해결하기 위해서는 될 수 있는 한 최소한의 프라지콴텔 농도로 유효한 치료효과를 거둘 수 있는 기술의 개발이 필요한 실정이다.

프라지콴텔의 투여량을 줄이고 동시에 치료효과를 높이기 위해서는 프라지콴텔이 간에서 분해되는 속도 및 신장에서 배설되는 속도를 늦추어 줌으로써 가능해질 수 있다. 최근 프라지콴텔을 이용한 인체 뇌낭미충증(neurocysticercosis)의 치료에 있어서 그 치료효율을 높이기 위해 시메티딘을 동시 투여함으로써 좋은 결과를 얻은 보고들이 있다. 시메티딘은 히스타민(histamine) H2-수용체 길항약의 일종으로서 본래는 인체의 위궤양 치료 시 위산과다 분비를 억제하는데 사용되어져 왔으나, 몇몇 특정 약물의 간 내 대사를 억제함으로써 배설속도를 늦추고 또한 혈액 내 약물의 농도를 높여주는 효과가 있는 것이 밝혀졌다. 이러한 시메티딘의 효과는 주로 간이나 신장 내에 존재하는 사이토크롬 P450의 활성을 억제함으로써 약물의 대사가 억제되기 때문이며, 이러한 기능은 프라지콴텔과 동시에 사용하였을 때에도 프라지콴텔의 대사와 배설을 억제함으로써 혈중 프라지콴텔의 농도를 높여주고 또한 프라지콴텔 단독투여시보다 더 오랜 시간동안 프라지콴텔이 혈중에 머물 수 있게 함으로써 기생충의 살충효과를 높여주는 것으로 밝혀져 있다.

따라서, 본 발명은 프라지콴텔과 시메티딘 합제의 동시 경구투여를 통해 어류의 아가미흡충증 치료효율을 높이는 것뿐만 아니라 기존에 본 발명자에 의해서밝힌 프라지콴텔 사용량 보다 훨씬 적은 용량의 프라지콴텔 투여만으로도 더 높은 치료효과를 올릴 수 있는 방법을 개발함으로써 프라지콴텔의 가장 큰 단점인 경제적인 부담을 크게 경감시키는 어류의 아가미흡충증 치료방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.

본 발명은 아가미흡충에 감염된 어류에 프라지콴텔(praziquantel)과 시메티딘(cimetidine) 합제의 경구투여를 통한 아가미흡충증의 치료방법을 그 특징으로 한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 어류의 아가미흡충증에 대한 프라지콴텔과 시메티딘 합제의 경구투여법은 아가미흡충을 포함한 어류의 외부기생충 치료에 있어서 세계 최초로 개발된 치료법이다. 즉, 본 발명은 프라지콴텔의 경구투여를 통한 어류의 아가미흡충증 치료에 있어서 시메티딘을 동시 투여함으로써 아가미흡충증의 치료효과를 높여줄 수 있을 뿐만 아니라 프라지콴텔의 투여량을 크게 줄여도 탁월한 치료효과를 얻을 수 있기 때문에 경제적인 부담을 크게 줄일 수 있는 장점이 있다. 아가미흡충증 치료에 있어서 본 발명에서와 같이 프라지콴텔과 시메티딘 합제에 의한 치료기술은 전세계적으로 보고되어진 바가 없는 새로운 치료기술이다.

본 발명에서는 종래에 인체 및 수의동물의 항연충제로 사용되어지고 있는 프라지콴텔과 인체의 위, 십이지장궤양 치료제로 사용되어지고 있는 시메티딘을 합제로 사용하여 치료효율이 매우 미약한 실정에 있는 어류의 아가미흡충증에 적용시킴으로써, 경제적이고 치료효과가 탁월한 새로운 어류 아가미흡충증 치료방법을 개발하였다.

본 발명에서 사용한 프라지콴텔은 많은 약제동력학적 연구를 통해 인체의 주요 기능 및 기관에 독성 변화를 일으키지 않음이 확인됨으로써 치료약제로서의 적합성 및 안전성이 검증된 바 있으며, 시메티딘의 경우에도 인체에 전혀 해를 미치지 않는 안전한 약물임이 증명되어 현재 미국 등의 국가에서는 의사의 처방전 없이도 구입할 수 있는 약제로 등록되어 있다. 따라서 생식으로 섭취되는 어류에 사용될 경우, 인체에 아무런 해를 입히지 않으므로 생식용 어류의 치료에 매우 적합한 약물들이다.

본 발명에서 프라지콴텔과 시메티딘 합제를 어류에 적용시키기 위한 구체적인 방법으로는 사료 내에 첨가하여 투여하는 경구투여법이며, 이를 상세히 설명하면 다음과 같다.

먼저, 프라지콴텔 단독으로 경구투여 시 정확한 유효 치료농도를 밝히기 위해 아가미흡충에 감염된 어류에게 프라지콴텔을 다양한 농도로 경구투여한다. 그 결과, 프라지콴텔을 어류의 체중당 50 ∼ 300 mg/Kg으로 투여하는 것이 바람직하다는 것이 본 발명을 통해 밝혀졌으며, 더욱 바람직하기로는 어류의 체중당 100 ∼ 200 mg/Kg으로 투여하는 것이다. 상기의 범위로 경구투여의 농도를 제한하는 이유는 상기의 범위 미만에서는 구제효과가 낮고, 이를 초과한 농도는 구제효과에 있어서 유의적인 차이가 없다.

프라지콴텔의 어체 내 대사속도 및 배설속도를 늦추고 또한 혈중 프라지콴텔의 농도를 높여 아가미흡충증에 대한 치료효과를 높이기 위해 프라지콴텔과 시메티딘 합제를 어류에 경구투여한다. 그 결과 시메티딘의 농도는 각각의 프라지콴텔 농도에서 어류의 체중당 50 ∼ 300 mg/Kg 의 농도로 혼합하여 투여하는 것이 효과가 있는 것으로 나타났으며, 더욱 바람직하기로는 어류의 체중당 100 ∼ 200 mg/Kg으로 투여하는 것이다. 상기의 범위로 경구 투여의 농도를 제한하는 이유는 상기의 범위 미만에서는 구제효과가 낮고, 이를 초과한 농도는 구제효과에 있어서 유의적인 차이가 없다.

상기와 같은 경구투여법을 실제 가두리 양식을 하는 현장에 맞게 사용하기 위해서는, 프라지콴텔과 시메티딘 합제를 첨가한 사료를 제조한 후, 아가미흡충증에 감염된 어류로 하여금 상기의 사료를 섭취시킴으로써 경구투여하는 방법을 사용한다.

사료의 제작은 종래 사용되어온 분말사료에 프라지콴텔과 시메티딘 원분말을 혼합하여 제조하며, 약제와 혼합된 사료는 펠렛 제조기로 치료하고자 하는 어류의 크기에 맞도록 직경을 조절하여 펠렛으로 제조하거나 혹은 시판 사료에 흡착시켜 투여할 수 있다.

상기와 같이 제조된 사료를 2 ∼ 5 일 간격으로 3 ∼ 6 회 아가미흡충에 감염된 어류에 투여하는 것이 바람직하다. 이때, 사료를 투여시 상기의 범위로 시간적인 간격을 주는 이유는 산란된 충란으로부터 부화하여 재감염하는 충들을 구제하기 위한 것이며, 이 시간적인 간격에 대한 범위의 한정 및 사료투여 횟수의 상기 범위로 제한하는 이유는 이러한 투여방법에 의해 유의적인 치료효과를 얻을 수 있기 때문이다.

이러한 프라지콴텔과 시메티딘 합제를 사용한 아가미흡충증 치료방법을 적용시킬 수 있는 어류로는 조피볼락, 돔류, 농어, 방어, 잉어, 메기, 뱀장어 등이 있으며, 이외에도 회로 섭취할 수 있는 통상의 어류에는 모두 적용시킬 수 있다.

상기한 바와 같이, 어류의 아가미흡충증 치료방법으로 프라지콴텔과 시메티딘을 합제를 사용하면 프라지콴텔을 단독으로 투여하였을 때의 1/2 농도만으로도 같은 치료효과를 나타내기 때문에 경제적으로도 매우 유용하다.

이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 다음 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예

통영의 조피볼락 부화장에서 조피볼락 치어[체장: 13 ∼ 16 cm]를 구입하여 실험실 수조에서 1주일간 순치시킨 어류를 실험에 사용하였다. 70 마리의 어류를 10 마리씩 7 개의 그룹으로 나누어 실험실 수조(50 L)에 순치시켰으며, 실험당시 수온은 20 ±1 ℃였으며 염분도는 33‰이었다.

어류를 MS222로 마취시킨 후 위장관 튜브를 이용하여 첫 번째 그룹에는 어체중 kg당 프라지콴텔 200 mg, 두 번째 그룹에는 100 mg, 세 번째 그룹에는 50 mg을 투여하였으며, 네 번째 그룹에는 어체중 kg당 프라지콴텔 200 mg과 시메티딘 200 mg, 다섯 번째 그룹에는 프라지콴텔 100 mg과 시메티딘 200 mg, 여섯 번째 그룹에는 프라지콴텔 50 mg과 시메티딘 200 mg을 투여하였다. 일곱 번째 그룹은 대조구로서 동량의 생리식염수를 투여하였다.

약제의 치료 효과를 확인하기 위해 경구투여 후 84시간째에 각 그룹 내 모든 어류를 잡아서 개체별로 모든 아가미를 분리한 후 해부 현미경하에서 아가미에 기생하는 아가미흡충의 수를 정량적으로 세었다.

그 결과, 모든 실험구에 있어서 프라지콴텔을 어체중 Kg당 50 mg을 투여한 실험구를 제외하고는 모두 대조구에 비해서 유의적으로 낮은 감염강도를 나타내었다. 특히 프라지콴텔 200 mg과 시메티딘 200 mg을 동시에 투여한 실험구에서는 100% 치료효과를 나타내었다. 시메티딘을 프라지콴텔과 합제로 하여 투여한 실험구의 치료효과는 프라지콴텔 1/2의 농도만으로도 프라지콴텔을 단독으로 투여한 실험구의 치료효과와 같은 수준을 나타내었다[표 1과 표2].

상술한 바와 같이, 본 발명에 따라 프라지콴텔과 시메티딘의 합제를 이용한 생식용 어류에 대한 아가미흡충증을 치료하는 경우, 경구투여법은 어류의 단생흡충성 질병을 치료하는데 있어서 최초로 개발된 우수한 방법으로서, 양식 가두리 현장에서 약욕으로 인한 어류의 스트레스나 많은 노동력의 투입없이 간편하게 어류의 아가미흡충증을 효과적으로 치료할 수 있고, 특히 생식용 어류의 생산성 향상 및 경비 절감에 크게 기여할 수 있다.

Claims (4)

1. 프라지콴텔(praziquantel)과 시메티딘(cimetidine) 합제를 아가미흡충에 감염된 어류에 적용하는 것을 특징으로 하는 어류의 아가미흡충증의 치료방법.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 프라지콴텔과 시메티딘의 합제를 유효약물로 함유하는 사료를 제조한 후, 아가미흡충증에 감염된 어류에 사료를 섭취시켜 경구투여하는 것을 특징으로 하는 어류의 아가미흡충증의 치료방법.
3. 제 2 항에 있어서, 상기 경구투여는 프라지콴텔 농도를 어류의 체중당 5 ∼ 300 mg/Kg으로 투여하고, 시메티딘 농도를 어류의 체중당 5 ∼ 300 mg/Kg으로 투여하는 것을 특징으로 하는 어류의 아가미흡충증의 치료방법.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 어류는 조피볼락, 돔류, 농어, 방어, 잉어, 메기, 뱀장어 및 회로 섭취할 수 있는 통상의 어류를 포함하는 것을 특징으로 하는 어류의 아가미흡충증의 치료방법.