JP3299752B2 - 内寄生性生物を駆除するための１８の環原子を有する環状デプシペプチドの利用，１８の環原子を有する新規環状デプシペプチド、ならびにそれらの製造のための方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、内寄生性生物を駆除するための18の環原子
を有する環状デプシペプチドの利用、18の環原子を有す
る新規の環状デプシペプチド、ならびにそれらの製造の
ための方法に関する。

18の環原子を有する特定の環状デプシペプチド（エン
ニアチン（enniatins））、ならびにそれらの製造法が
既に知られている（例えば、Hiroshi Tomoda et al.
J.Antibiotics 45（1992）pp.1207−1215［エンニアチ
ン Ａ、A₁、Ｂ、B₁、Ｄ、Ｅ、およびＦ］、P.Quitt e
t al.、Helv.Chimica Acta 46（1963）pp.1715−172
0、P.Quitt et al.、Helv.Chimica Acta 47（196
4）pp.166−173［エンニアチン Ａ］を参照せよ）。

しかしながら内寄生性生物に対するこれらの化合物の
利用については今のところはまだ何も開示されていない
（Merck Index、10th Edition、p.517、No.3543、を
参照せよ）。

本発明は以下に記載する主題に関する。

1. 一般式（Ｉ） ［式中、 R¹、R³、およびR⁵は各々独立に、最高８つまでの炭素原
子を有する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アル
コキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプト
アルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニ
ルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシ
アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールア
ルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル
アミノアルキル、グアニジノアルキル（これは場合によ
って、一つもしくは二つのベンジルオキシカルボニル
基、あるいは一つ、二つ、三つ、もしくは四つのアルキ
ル基により置換されることができる）、あるいはアルコ
キシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメト
キシカルボニル（Fmoc）アミノアルキル、アルケニル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび場合に
よって置換されているアリールアルキル（挙げることが
できる置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、
もしくはアルコキシである）であり、 R²、R⁴、およびR⁶は各々独立に、最高８つまでの炭素原
子を有する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アル
コキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチ
オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキル
スルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルア
ルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アル
キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アル
コキシカルボニルアミノアルキル、アルケニル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、場合によって置換
されているアリールもしくはアリールアルキル（挙げる
ことができる置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アル
キル、もしくはアルコキシである）である］ の18の環原子を有する環状デプシペプチド、ならびにそ
れらの光学異性体およびラセミ体の、内寄生性生物を駆
除するための医薬および獣医学的医療薬における利用。

2. 一般式（I a） ［式中、 R¹は、２つから８つまでの炭素原子を有する直鎖状のも
しくは分岐しているアルキル、ヒドロキシアルキル、ア
ルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリ
ールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチ
オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキル
スルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルア
ルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アル
キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グア
ニジノアルキル（これは場合によって一つもしくは二つ
のベンジルオキシカルボニルラジカル、あるいは一つ、
二つ、三つ、もしくは四つのアルキルラジカルにより置
換されることができる）、あるいはアルコキシカルボニ
ルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル（Fmoc）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキルおよび場合によって置換さ
れているアリールアルキル（挙げることができる置換基
は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、もしくはアル
コキシである）を表し、 R³およびR⁵は各々独立して、最高８つまでの炭素原子を
有する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、ヒドロ
キシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキ
シアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアル
キル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルア
ルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアル
キル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコ
キシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミ
ノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミ
ノアルキル、グアニジノアルキル（これは場合によって
一つもしくは二つのベンジルオキシカルボニルラジカ
ル、あるいは一つ、二つ、三つ、もしくは四つのアルキ
ルラジカルにより置換されることができる）、あるいは
アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニ
ルメトキシカルボニルアミノアルキル、アルケニル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび場合によ
って置換されているアリールアルキル（挙げることがで
きる置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、も
しくはアルコキシである）を表し、 R²、R⁴およびR⁶は各々独立して、最高８つまでの炭素原
子を有する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アル
コキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチ
オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキル
スルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルア
ルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アル
キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アル
コキシカルボニルアミノアルキル、アルケニル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキルおよび場合によって
置換されているアリールもしくはアリールアルキル（挙
げることができる置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、
アルキル、もしくはアルコキシである）を表す］ の18の環原子を有する新規の環状デプシペプチド、なら
びにそれらの光学的異性体およびラセミ体。

3. 一般式（Ｉ） 「式中、 R¹、R³、およびR⁵は各々独立して、最高８つまでの炭素
原子を有する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、
ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、ア
ルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプ
トアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィ
ニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキ
シアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール
アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキ
ル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアル
キルアミノアルキル、グアニジノアルキル（これは場合
によって一つもしくは二つのベンジルオキシカルボニル
ラジカル、あるいは一つ、二つ、三つ、もしくは四つの
アルキルラジカルにより置換されることができる）、あ
るいはアルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フル
オレニルメトキシカルボニル（Fmoc）アミノアルキル、
アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
および場合によって置換されているアリールアルキル
（挙げることができる置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、アルキル、もしくはアルコキシである）を表し、 R²、R⁴、およびR⁶は各々独立に、最高８つまでの炭素原
子を有する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アル
コキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチ
オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキル
スルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルア
ルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アル
キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アル
コキシカルボニルアミノアルキル、アルケニル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、随意に置換されて
いるアリールもしくはアリールアルキル（挙げることが
できる置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、
もしくはアルコキシである）を表す］ の18の環原子を有する環状ジプシペプチドの製造のため
の方法であって、 ａ）一般式（II c） ［式中、 Ａは、ベンジルもしくはベンジルオキシカルボニルのよ
うな活性エステル保護基に関して選択的に脱離を行うこ
とができるアミノ保護基を表し、そして R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、先に記載の意味を有
する］ のカルボキシル活性化開鎖ヘキサデプシペプチドを、水
素化触媒の存在下において、塩基性反応助剤の存在下に
おいて、そして希釈剤の存在下において環化させるか、
あるいは ｂ）一般式（II d） ［式中、 R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、先に記載の意味を有
する］ の開鎖ヘキサデプシペプチドを、カップリング試薬の存
在下において、塩基性反応助剤の存在下において、そし
て希釈剤の存在下において環化させることを特徴とす
る、上記方法。

4. 一般式（II） ［式中、 Ａは、水素もしくはベンジル、 あるいは式−CO−R⁷ （式中、 R⁷は、アルキル部分に最高６つまでの炭素原子を有する
直鎖状のもしくは分岐しているアルコキシ、アルケンオ
キシもしくはアリールアルコキシ、例えばは第三級−ブ
トキシカルボニル（Boc）、ベンジルオキシカルボニル
（Ｚ）、エトキシカルボニル（EtOC）、アリルオキシカ
ルボニル（AllOC）、フルオレニル−９−メトキシカル
ボニル（Fmoc）、もしくはメトキシカルボニル（MetO
C）であり） R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、項目２において与え
られる意味を有し、 Ｂは、ヒドロキシル、ハロゲン、あるいはペンタフルオ
ロフェノキシのような、カルボキシ基を保護しそして同
時に活性化させるために作用する活性エステル保護基を
表す］ の開鎖ヘキサデプシペプチド。

5. 一般式（II） ［式中、 ＡおよびＢは、項目４において与えられる意味を有し、 R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、先に記載の意味を有
する］ の開鎖ヘキサデプシペプチドの製造のための方法であっ
て、 ａ）一般式（III b） ［式中、 R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、先に記載の意味を有する］ のテトラデプシペプチドを第一反応段階において、一般
式（IV b） ［式中、 Ａは、項目４において与えられる意味を有し、 R¹およびR²は、先に記載の意味を有する］ のジデプシペプチドと、カップリング試薬の存在下にお
いて、塩基性反応助剤の存在下において、そして希釈剤
の存在下において反応させ、その後第二反応段階におい
て、得られる一般式（II a） ［式中、 Ａは、項目４において与えられる意味を有し、 R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、先に記載の意味を有
する］ のヘキサデプシペプチドを、希釈剤の存在下において、
そしてプロトン酸の存在下においてＣ−末端加水分解に
供し、そしてその後カルボキシル基を、活性化のためハ
ロゲン化させるか、もしくは例えばペンタフルオロフェ
ニルエステル基である活性エステル保護基へと転化させ
ること、あるいは ｂ）例えば方法5aに従って取得することができる一般式
（II a） ［式中、 Ａは、項目４において与えられる意味を有し、 R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、先に記載の意味を有
する］ の開鎖ヘキサデプシペプチドを第一反応段階において、
希釈剤の存在下において、そして適切である場合にはプ
ロトン性の酸の存在下においてＣ−末端加水分解に供
し、 その後第二反応段階において、得られる一般式（II b） ［式中、 Ａは、項目４において与えられる意味を有し、 R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、先に記載の意味を有
する］ の開鎖ヘキサデプシペプチドを、希釈剤の存在下におい
て、そして触媒の存在下においてＮ−末端脱保護反応に
供することを特徴とする、 上記方法。

6. 一般式（III） ［式中、 ＡおよびＢは、項目４において与えられる意味を有し、 R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、項目２において与えられる意
味を有する］ のテトラデプシペプチド。

7. 一般式（III） ［式中、 ＡおよびＢは、項目４において与えられる意味を有し、 R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、項目２において与えられる意
味を有する］ のテトラデプシペプチドの製造のための方法であって、 Ｂが第三級−ブトキシを表す場合において、一般式（V
b） ［式中、 Ａ、R³、およびR⁴は、先に記載の意味を有する］ のデプシペプチドを第一反応段階において、一般式（VI
b） ［式中、 R⁵およびR⁶は、先に記載の意味を有する］ のジデプシペプチドと、カップリング試薬の存在下にお
いて、塩基性反応助剤の存在下において、そして希釈剤
の存在下において反応させ、 その後第二反応段階において、得られる一般式（III
a） ［式中、 Ａ、R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、先に記載の意味を有す
る］ のテトラデプシペプチドを、希釈剤の存在下において、
そして適切な触媒の存在下においてＮ−末端脱保護反応
に供することを特徴とする、 上記方法。

8. 一般式（IV） ［式中、 ＡおよびＢは、項目４において与えられる意味を有し、
そして R¹およびR²は、項目２において与えられる意味を有す
る］ のジデプシペプチド。

9. 一般式（IV） ［式中、 ＡおよびＢは、項目４において与えられる意味を有し、 R¹およびR²は、項目２において与えられる意味を有す
る］ のジデプシペプチドの製造のための方法であって、 Ｂがヒドロキシルを表す場合において、一般式（VII） ［式中、 ＡおよびR¹は、先に記載の意味を有する］ のＮ−メチルアミノ酸を第一反応段階において、式（VI
II） M⁺X^- （VIII） ［式中、 Ｍは、一価のアルカリ金属陽イオンを表し、好ましくは
リチウム、ナトリウム、カリウム、もしくはセシウム、
特にセシウムを表し、そして Ｘは、ハロゲン化物もしくは炭酸アニオンであり、好ま
しくは炭酸アニオンを表す］ のアルカリ金属塩と反応させ、 その後第二反応段階において、得られる式（VII a） ［式中、 ＡおよびR¹は、先に記載の意味を有し、 Ｍは、塩のような様式において結合している金属カチオ
ン等価物を表す］ のアルカリ金属塩を、アルキル化剤としての一般式（I
X） ［式中、 R²およびＢは、先に記載の意味を有し、そして Halは、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素、もしくはヨ
ウ素、特に臭素、もしくは塩素を表す］ の２−ハロゲノカルボン酸誘導体と、希釈剤の存在下に
おいて反応させ、そしてその後第三反応段階において、
Ｂが第三級−ブトキシを表す場合においては、 得られる一般式（IV a） ［式中、 Ａ、R¹、およびR²は、先に記載の意味を有する］ のジデプシペプチドを、希釈剤の存在下において、そし
て適切である場合にはプロトン酸の存在下においてＣ−
末端加水分解に供することを特徴とする、 上記方法。

10.一般式（Ｖ） ［式中、 ＡおよびＢは、項目４において与えられる意味を有し、 R³およびR⁴は、項目２において与えられる意味を有す
る］ のジデプシペプチド。

11.一般式（Ｖ） ［式中、 ＡおよびＢは、項目４において与えられる意味を有し、 R³およびR⁴は、項目２において与えられる意味を有す
る］ のジデプシペプチドの製造のための方法であって、 Ｂがヒドロキシルを表す場合において、一般式（Ｘ） ［式中、 ＡおよびR³は、先に記載の意味を有する］ のＮ−メチルアミノ酸を第一反応段階において、式（VI
II） M⁺X^- （VIII） ［式中、 ＭおよびＸは、項目９において与えられる意味を有す
る］ のアルカリ金属塩と反応させ、 その後第二反応段階において、得られる式（X a） ［式中、 Ａ、R³、およびＭは、項目９において与えられる意味を
有する］ のアルカリ金属塩を、アルキル化剤としての一般式（X
I） ［式中、 Ｂ、R²、およびHalは、項目９において与えられる意味
を有する］ の２−ハロゲノカルボン酸誘導体と、希釈剤の存在下に
おいて反応させ、その後第三反応段階において、Ｂが第
三級−ブトキシを表す場合において、得られる一般式
（V a） ［式中、 Ａ、R³、およびR⁴は、先に記載の意味を有する］ のジデプシペプチドを、希釈剤の存在下において、そし
て適切である場合にはプロトン酸の存在下において、Ｃ
−末端加水分解に供することを特徴とする、 上記方法。

12.一般式（VI） ［式中、 ＡおよびＢは、項目４において与えられる意味を有し、 R⁵およびR⁶は、項目３において与えられる意味を有す
る］ のジデプシペプチド。

13.一般式（VI） ［式中、 ＡおよびＢは、項目４において与えられる意味を有し、 R⁵およびR⁶は、項目２において与えられる意味を有す
る］ のジデプシペプチド、 ならびに可能なそれらの立体異性体の製造のための方法
であって、 Ｂが水素を表す場合、一般式（XII） ［式中、 ＡおよびR⁵は、先に記載の意味を有する］ のＮ−メチルアミノ酸を第一反応段階において、式（VI
II） M⁺X^- （VIII） ［式中、 ＭおよびＸは、項目９において与えられる意味を有す
る］ のアルカリ金属塩と反応させ、 その後第二反応段階において、得られる式（XII a） ［式中、 Ａ、R⁵、およびＭは、項目９において与えられる意味を
有する］ のアルカリ金属塩を、適切なアルキル化剤としての一般
式（XIII） ［式中、 Ｂ、R⁶、およびHalは、先に記載の意味を有する］ の２−ハロゲノカルボン酸と、希釈剤の存在下において
反応させ、 そしてその後第三反応段階において、Ｂが第三級−ブト
キシを表す場合には、得られる一般式（VI a） ［式中、 Ａ、R⁵、およびR⁶は、先に記載の意味を有する］ のジデプシペプチドを、触媒の存在下において、そして
希釈剤の存在下において、Ｎ−末端脱保護反応に供する
ことを特徴とする、 上記方法。

一般式（Ｉ）の化合物は内寄生性生物の駆除に、特に
獣医学的医療薬の分野において際立って適している。

式（Ｉ）は、本発明に従う18の環原子を有する環状デ
プシペプチド（エンニアチン）の一般的定義を提供す
る。

式（Ｉ）の好ましい化合物は、 式中、 R¹、R³、およびR⁵が、各々独立して直鎖状のもしくは分
岐しているC₁−C₈−アルキル、特にメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級−
ブチル、第三級−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第
二級−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二級−ヘ
キシル、ヘプチル、イソヘプチル、第二級−ヘプチル、
第三級−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、第二級−
オクチル、ヒドロキシ−C₁−C₆−アルキル、特にヒドロ
キシメチル、１−ヒドロキシエチル、C₁−C₄−アルカノ
イルオキシ−C₁−C₆−アルキル、特にアセトキシメチ
ル、１−アセトキシエチル、C₁−C₄−アルコキシ−C₁−
C₆−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチ
ル、アリール−C₁−C₄−アルキルオキシ−C₁−C₆−アル
キル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシ
エチル、メルカプト−C₁−C₆−アルキル、特にメエルカ
プトメチル、C₁−C₄−アルキルチオ−C₁−C₆−アルキ
ル、特にメチルチオエチル、C₁−C₄−アルキルスルフィ
ニル−C₁−C₆−アルキル、特にメチルスルフィニルエチ
ル、C₁−C₄−アルキルスルホニル−C₁−C₆−アルキル、
特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−C₁−C₆−ア
ルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、C₁
−C₄−アルコキシカルボニル−C₁−C₆−アルキル、特に
メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチ
ル、C₁−C₄−アリールアルコキシカルボニル−C₁−C₆−
アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カル
バモイル−C₁−C₆−アルキル、特にカルバモイルメチ
ル、カルバモイルエチル、アミノ−C₁−C₆−アルキル、
特にアミノプロピル、アミノブチル、C₁−C₄−アルキル
アミノ−C₁−C₆−アルキル、特にメチルアミノプロピ
ル、メチルアミノブチル、C₁−C₄−ジアルキルアミノ−
C₁−C₆−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメ
チルアミノブチル、グアニド−C₁−C₆−アルキル、特に
グアニドプロピル、C₁−C₄−アルコキシカルボニルアミ
ノ−C₁−C₆−アルキル、特に第三級−ブトキシカルボニ
ルアミノプロピル、第三級−ブトキシカルボニルアミノ
ブチル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）
アミノ−C₁−C₆−アルキル、特に９−フルオレニルメト
キシカルボニル（Fmoc）アミノプロピル、９−フルオレ
ニルメトキシカルボニル（Fmoc）アミノブチル、C₂−C₈
−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、C₃−C₇
−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、C₃−C₇−シクロアルキル−C₁−C₄
−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシ
ルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル−C₁−C₄−
アルキル、特にフェニルメチル（これは、ハロゲン、特
にフッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素、ヒドロキシル
を含んでなる群からのラジカルにより随意に置換される
ことができる）、C₁−C₄−アルコキシ、特にメトキシ、
もしくはエトキシ、ならびにC₁−C₄−アルキル、特にメ
チルであり、 R²、R⁴、およびR⁶は、各々独立して直鎖状のもしくは分
岐しているC₁−C₈−アルキル、特にメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級−
ブチル、第三級−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第
二級−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二級−ヘ
キシル、ヘプチル、イソヘプチル、第二級−ヘプチル、
第三級−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、第二級−
オクチル、ヒドロキシ−C₁−C₆−アルキル、特にヒドロ
キシメチル、１−ヒドロキシエチル、C₁−C₄−アルカノ
イルオキシ−C₁−C₆−アルキル、特にアセトキシメチ
ル、１−アセトキシエチル、C₁−C₄−アルコキシ−C₁−
C₆−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチ
ル、アリール−C₁−C₄−アルキルオキシ−C₁−C₆−アル
キル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシ
エチル、メルカプト−C₁−C₆−アルキル、特にメエルカ
プトメチル、C₁−C₄−アルキルチオ−C₁−C₆−アルキ
ル、特にメチルチオエチル、C₁−C₄−アルキルスルフィ
ニル−C₁−C₆−アルキル、特にメチルスルフィニルエチ
ル、C₁−C₄−アルキルスルホニル−C₁−C₆−アルキル、
特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−C₁−C₆−ア
ルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、C₁
−C₄−アルコキシカルボニル−C₁−C₆−アルキル、特に
メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチ
ル、C₁−C₄−アリールアルコキシカルボニル−C₁−C₆−
アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カル
バモイル−C₁−C₆−アルキル、特にカルバモイルメチ
ル、カルバモイルエチル、アミノ−C₁−C₆−アルキル、
特にアミノプロピル、アミノブチル、C₁−C₄−アルキル
アミノ−C₁−C₆−アルキル、特にメチルアミノプロピ
ル、メチルアミノブチル、C₁−C₄−ジアルキルアミノ−
C₁−C₆−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメ
チルアミノブチル、C₂−C₈−アルケニル、特にビニル、
アリル、ブテニル、C₃−C₇−シクロアルキル、特にシク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、C₃−C₇
−シクロアルキル−C₁−C₄−アルキル、特にシクロペン
チルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメ
チル、フェニル−C₁−C₄−アルキル、特にフェニルメチ
ル（これは、ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素、もし
くはヨウ素、ヒドロキシルを含んでなる群からのラジカ
ルにより随意に置換されることができる）、C₁−C₄−ア
ルコキシ、特にメトキシ、もしくはエトキシ、あるいは
C₁−C₄−アルキル、特にメチルである化合物、 ならびにそれらの光学異性体およびラセミ体である。

式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、 式中、 R¹、R³、およびR⁵が、各々独立して直鎖状のもしくは分
岐しているC₁−C₈−アルキル、特にメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二級−ペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、第二級−ヘキシル、ヘプチ
ル、イソヘプチル、第二級−ヘプチル、オクチル、イソ
オクチル、第二級−オクチル、ヒドロキシ−C₁−C₆−ア
ルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチ
ル、C₁−C₄−アルカノイルオキシ−C₁−C₆−アルキル、
特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、C₁−C₄
−アルコキシ−C₁−C₆−アルキル、特にメトキシメチ
ル、１−メトキシエチル、アリール−C₁−C₄−アルキル
オキシ−C₁−C₆−アルキル、特にベンジルオキシメチ
ル、１−ベンジルオキシエチル、C₁−C₄−アルコキシカ
ルボニルアミノ−C₁−C₆−アルキル、特に第三級−ブト
キシカルボニルアミノプロピル、第三級−ブトキシカル
ボニルアミノブチル、C₂−C₈−アルケニル、特にビニ
ル、アリル、C₃−C₇−シクロアルキル、特にシクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、C₃−C₇−シク
ロアルキル−C₁−C₄−アルキル、特にシクロペンチルメ
チル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、
フェニル−C₁−C₄−アルキル、特にフェニルメチル（こ
れは、先に記載のものの内の一つもしくは複数の、同一
なもしくは異なる置換基で随意に置換されることができ
る）であり、 R²、R⁴、およびR⁶が、各々独立して直鎖状のもしくは分
岐しているC₁−C₈−アルキル、特にメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級−
ブチル、第三級−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第
二級−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二級−ヘ
キシル、ヘプチル、イソヘプチル、第二級−ヘプチル、
第三級−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、第二級−
オクチル、ヒドロキシ−C₁−C₆−アルキル、特にヒドロ
キシメチル、アリール−C₁−C₄−アルキルオキシ−C₁−
C₆−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジ
ルオキシエチル、カルボキシ−C₁−C₆−アルキル、特に
カルボキシメチル、カルボキシエチル、C₁−C₄−アルコ
キシカルボニル−C₁−C₆−アルキル、特にメトキシカル
ボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、C₁−C₄−ア
リールアルコキシカルボニル−C₁−C₆−アルキル、特に
ベンジルオキシカルボニルメチル、C₁−C₄−アルキルア
ミノ−C₁−C₆−アルキル、特にメチルアミノプロピル、
メチルアミノブチル、C₁−C₄−ジアルキルアミノ−C₁−
C₆−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチル
アミノブチル、C₂−C₈−アルケニル、特にビニル、アリ
ル、ブテニル、C₃−C₇−シクロアルキル、特にシクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、C₃−C₇−シ
クロアルキル−C₁−C₄−アルキル、特にシクロペンチル
メチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチ
ル、フェニル、フェニル−C₁−C₄−アルキル、特にフェ
ニルメチル（これは、先に記載のものの内の一つもしく
は複数の、同一なもしくは異なる置換基で随意に置換さ
れることができる）である化合物、 ならびにそれらの光学異性体およびラセミ体である。

式（Ｉ）の非常に特別に好ましい化合物は、 式中、 R¹、R³、およびR⁵が、各々独立して直鎖状のもしくは分
岐しているC₁−C₈−アルキル、特にメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二級−ペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、第二級−ヘキシル、ヘプチ
ル、イソヘプチル、第二級−ヘプチル、オクチル、イソ
オクチル、第二級−オクチル、C₂−C₈−アルケニル、特
にアリル、C₃−C₇−シクロアルキル−C₁−C₄−アルキ
ル、特にシクロヘキシルメチル、フェニル−C₁−C₄−ア
ルキル、特にフェニルメチルであり、 R²、R⁴、およびR⁶が、各々独立して直鎖状のもしくは分
岐しているC₁−C₈−アルキル、特にメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二級−ペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、第二級−ヘキシル、ヘプチ
ル、イソヘプチル、第二級−ヘプチル、オクチル、イソ
オクチル、第二級−オクチル、C₂−C₈−アルケニル、特
にビニル、アリル、C₃−C₇−シクロアルキル−C₁−C₄−
アルキル、特にシクロヘキシルメチル、フェニル−C₁−
C₄−アルキル、特にフェニルメチル（これは、先に記載
のものの内の一つもしくは複数の、同一なもしくは異な
る置換基で随意に置換されることができる）である化合
物、 ならびにそれらの光学異性体およびラセミ体である。

光学的に活性な立体異性体形態もしくはラセミ混合物
の形態において存在することができる一般式（Ｉ）の化
合物のすべてを本発明の意味において使用することがで
きる。しかしながら一般式（Ｉ）の化合物の光学的に活
性な立体異性体形態を本発明に従って使用することが好
ましい。

一般式（Ｉ） ［式中、 ラジカルR¹からR⁶までが、以下に示す意味を有する］ の以下に示す化合物を個々に挙げてある。

一般式（I a）の新規の化合物の内で好ましいおよび
特に好ましいものは、置換基が好ましいものとして先に
与えられる定義を有する化合物である。

一般式（Ｉ）の化合物の幾つかのものは、既に知られ
ているか（単離によるものは例えば、R.Zocher et al.,
J.Antibiotics 45（1992）pp.1273−1277 ［エンニアチン Ａ、Ｂ、およびＣ］、Hirochi Tomoda
et al.,J.Antibiotics 45（1992）pp.1270−1215 ［エンニアチン Ａ、A₁、Ｂ、B₁、Ｄ、Ｅ、およびＦ］
を参照し、合成によるものは例えば、P.Quitt et al.,H
elv.Chimica Acta 46（1963）pp.1715−1720;P.Quitt e
t al.,Helv.Chimica Acta 47（1964）pp.166−173 ｒエンニアチン Ａ］、P1.A.Plattner et al.,Helv.Ch
imica Acta 46（1963）pp.927−935 ［エンニアチン Ｂ］、Yu.A.Ovchinnikov et al.Tetra
hedron Lett.2（1971）pp.159−162;R.W.Roeske et al.
Biochem.Biophys.Res.Commun.57（1974）pp.554−561 ［ボベリシン（beauvericin）］、Yu.A.Ovchinnikov et
al.Zh.Obshch.Khim.42（10）（1972）pp.2320−2334;r
ef.C.A.78,58 77k） を参照せよ）、あるいはこれらの刊行物において記載さ
れている方法により取得することができる。

驚くべきことに本発明に従う式（Ｉ）の化合物も、大
環状ペプチドアルカロイド（例えば、Synthesis（199
1）pp.294−300 ［ジデムニン（didemnin）Ａ、Ｂ、およびＣ］、Angew.
Chem.96（1984）pp.723−724 ［ドラスタチン（dolastatin）３］、Angew.Chem.102
（1990）pp.562−563 ［フェネスチン（fenestin）Ａ］、Angew.Chem.97（198
5）pp.606−607 ［ウリシクラミド（ulicyclamide］、J.Org.Chem.47（1
982）pp.3261−3264）におけるU.Schmidt et al. を参照せよ）のためのU.Schmidt et al.による方法に
より製造することもできる。

一般式（Ｉ）の化合物は、先の項目３において与えら
れる方法ａ）およびｂ）により製造することができる。

新規の環状ヘキサデプシペプチド（エンニアチン）の
製造のための方法3aにおいて、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル
−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−
メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ペンタフルオロフ
ェニルを式（II c）の化合物として利用する場合には、
この方法は以下に示す反応式により表すことができる。

式（II c）は、本発明に従う方法3aを実行するための
出発物質として必要である開鎖ヘキサデプシペプチドの
カルボキシル活性化誘導体の一般的定義を提供する。こ
の式においてはＡならびにR₁からR₆までは、本発明に従
う式（Ｉ）の置換基の説明に関してそれらの置換基のた
めに好ましいものとして既に記載されているラジカルを
表すことが好ましい。

出発物質として使用される式（II c）のカルボキシル
活性化ペンタフルオロフェニルエステルは新規のもので
ある。これらは刊行物からの既知の方法により取得する
ことができる（L.Kisfaludy et al.J.Org.Chem.35（197
0）,p.3563;L.Kisfaludy et al.J.Org.Chem.44（1979）
pp.654−655、を参照せよ）。これらの製造法を以下に
さらに詳しく記載する。

一般式（II c） ［式中、 ラジカルＡならびにR¹からR⁶までは、以下に記載する意
味を有する］ の以下に記載の化合物を個々に記載することができる。

式（II c）の化合物は、適切な水素化触媒の存在下に
おいて、そして塩基性反応助剤の存在下において、希釈
剤を使用して環化させることが好ましい。

本発明に従う方法3aを実行するのに適する触媒は常法
において用いる全ての水素化触媒である。使用すること
が好ましい触媒は、例えば白金、酸化白金、パラジウ
ム、もしくはルテニウムのような貴金属触媒であり、適
切である場合にはこれらは例えば炭素、もしくは二酸化
シリコンのような適切な支持体上に存在する。

利用することができる塩基性反応助剤は、アミン、特
に第三アミンのような適切な酸結合剤、ならびにアルカ
リ金属化合物およびアルカリ土類金属化合物でもある。

挙げることができる例は、リチウム、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム、およびバリウムの
水酸化物、酸化物、および炭酸塩、ならびに他の塩基性
化合物であり、それらはトリエチルアミン、トリメチル
アミン、トリベンジルアミン、トリイソプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、トリベンジルアミン、トリシク
ロヘキシルアミン、トリアミルアミン、トリヘキシルア
ミン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジメチルトルイジ
ン、N,N−ジメチル−ｐ−アミノピリジン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルイミダ
ゾール、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−メチルモルホリン、
Ｎ−メチルヘキサメチルエニミン、ピリジン、４−ピロ
リジノピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キノリ
ン、α−ピコリン、β−ピコリン、イソキノリン、ピリ
ミジン、アクリジン、N,N,N',N'−テトラメチレンジア
ミン、N,N,N',N'−テトラエチレンジアミン、キノキサ
リン、Ｎ−プロピルジイソプロピルアミン、Ｎ−エチル
ジイソプロピルアミン、N,N'−ジメチルシクロヘキシル
アミン、2,6−ルチジン、2,4−ルチジン、トリエチレン
ジアミン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザ
ビシクロノネン（DBN）、もしくはアザビシクロウンデ
ケン（DBU）のようなものである。

例えばピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、もしくは
４−ピロリジノピリジンのようなヘテロ芳香族化合物を
使用することが好ましい。

本発明に従う方法3aを実行するのに適する希釈剤は、
全ての不活性有機溶媒である。

挙げることができる例は、ハロ炭化水素、特にテトラ
クロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパ
ン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四
塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペ
ンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、1,2−ジクロ
ロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロ
トルエン、トリクロロベンゼンのようなクロロ炭化水
素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタ
ノールのようなアルコール、エチルプロピルエーテル、
メチル第三ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、ジ−
ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソア
ミルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アニソール、
フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジエチ
ルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエー
テルのようなエーテル、ニトロメタン、ニトロエタン、
ニトロベンゼン、クロロニトロベンゼン、ｏ−ニトロト
ルエンのようなニトロ炭化水素、アセトニトリル、ブチ
ロニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル、ｍ
−クロロベンゾニトリルのようなニトリル、ヘプタン、
ヘキサン、ノナン、シメン、70℃から190℃までの範囲
の沸点内に存在するベンジン分画、シクロヘキサン、メ
チルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オク
タン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような脂肪族、
環状脂肪族、もしくは芳香族炭化水素、酢酸エチル、酢
酸イソブチルのようなエステル、例えばホルムアミド、
Ｎ−メチルホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド、アセトン、
メチルエチルケトンのようなケトンである。先に記載の
溶媒および希釈剤の混合物も適切なものである。

例えばジオキサンのようなエーテル、ならびにアルコ
ールとエーテルとの混合物が好ましい。

方法3aは、水素の存在下における塩基性反応助剤およ
び適切な水素化触媒の存在下において、高希釈条件下に
おける希釈剤中で式（II c）の化合物を加熱することに
より実行する。

反応時間は約４時間から20時間までである。この反応
は、＋20℃と＋200℃との間の温度、好ましくは＋70＋
と＋155℃との間の温度において実行する。この反応は
不活性気体雰囲気下において、そして必要な反応温度に
おいてこの混合物を加熱する際の反応条件下において確
立されている圧力下において実行することが好ましい。

本発明に従う方法3aを実行するためには、ジオキサン
中の式（II c）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−
メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−
イソロイシル−Ｄ−乳酸ペンタフルオロフェニルの溶液
を、２の過程において10時間までにわたり、95℃におい
て定常的に水素を通しながら、過剰量のジオキサン中の
例えばパラジウム／木炭である適切な水素化触媒の等モ
ル量の迅速撹拌懸濁液に対して滴下により添加する。触
媒としての溶液は、一般的に0.5から2.5モル、好ましく
は1.0から2.0モルの４−ピロリジノピロジン、ならびに
0.5から10％、好ましくは２から５％のアルコール（溶
媒を基にする）を含む。

式（II c）のＮ−ベンジルオキシカルボニル置換ペン
タフルオロフェニルエステルの他には、別のものとして
式（II c）のＮ−ベンジル、ならびにＮ−第三級−ブト
キシカルボニル置換ペンタフルオロフェニルエステルも
使用することが可能であり、そして後者の化合物は、U.
Schmidt（例えば、［ジデムニン（didemnin）Ａ、Ｂ、
およびＣ］、を参照せよ）の方法による２相系において
環化させることができる。

反応が完了した際には、この反応混合物を冷却し、全
部の反応バッチを減圧下において濃縮し、そして有機溶
媒を使用して抽出し、そしてこの抽出物をそれ自体既知
の様式においてさらに精製して行く。得られる産物は、
再結晶、減圧下における残留による、もしくはカラムク
ロマトグラフィーによる常法における様式において精製
することができる（製造法の実施例も参照せよ）。

最終的には、本発明は、Ｃ−およびＮ−末端を脱保護
化させた開鎖ヘキサペプチドが、適切なカップリング試
薬の存在下において、そして塩基性反応助剤の存在下に
おいて、高希釈条件下における希釈剤中で環化させるこ
とができるという驚くべき発見に基づいている。

新規の環状ヘキサデプシペプチド（エンニアチン）の
製造のための方法3bにおいてＮ−メチル−Ｌ−イソロイ
シル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳
酸を式（II）の化合物として使用する場合には、この方
法を以下に示す反応式により表すことができる。

式（II d）は、本発明に従う方法3bを実行するための
出発物質として必要である開鎖ヘキサデプシペプチドの
一般的定義を提供する。この式において、R¹からR⁶まで
は、本発明に従う式（Ｉ）の置換基の説明に関してそれ
らの置換基のために好ましいものとして既に記載されて
いる基を表すことが好ましい。

出発物質として使用される式（II d）のヘキサデプシ
ペプチドは、以下に更に詳しく記載する方法により取得
することができる。

R¹からR⁶までの基が以下に示す意味を有する一般式
（II d）の以下に示す化合物を、個々に挙げることがで
きる。

方法3bを実行するのに適するカップリング試薬は、ア
ミド結合を確立するのに適切な全ての試薬である（例え
ば、Houben−Weyl,Methoden derorganischen Chemie
［Methods in Organic Chemistry］,Volume 15/2;Bo
danszky et al.,Peptide Synthesis 2nd ed.（Wiley ＆
Sons,New York 1976）又はGross,Meienhofer,The Pept
ides:Analysis synthesis,biology（Academic Press,N
ew York 1979）． 、を参照せよ）。以下に示す方法を利用することが好ま
しく、それらは、アルコール成分としてペンタクロロ−
（Pcp）およびペンタフルオロフェノール（Pfp）、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノル
ボルネン−2,3−ジカルボキシアミド（HONB）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、もしくは３−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾ
トリアジンを使用する、DCC付加反応によりジシクロヘ
キシルカルボジイミド（DCC）のようなカルボジイミド
とカップリングさせる、あるいはｎ−プロパンホスホン
酸無水物を使用する活性エステル法、ならびに塩化ピバ
ロイル、クロロギ酸エチル（EEDQ）、およびクロロギ酸
イソブチル（IIDQ）を使用する、あるいはヘキサフルオ
ロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリ
ス（ジメチルアミノホスホニウム）（BOP）、塩化ビス
（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸（BO
P−Cl）のようなホスホニウム試薬でカップリングさせ
る、あるいはシアノリン酸ジエチル（DEPC）およびアジ
化ジフェニルホスホリル（DPPA）のようなホスホン酸エ
ステル試薬もしくはテトラフルオロホウ酸２−（1H−ベ
ンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テト
ラメチルウロニウム（TBTU）のようなウロニウム試薬を
使用する混合無水物法である。

塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホ
スホン酸（BOP−Cl）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾト
リアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミ
ノホスホニウム）（BOP）のようなホスホニウム試薬、
ならびにシアノリン酸ジエチル（DEPC）もしくはアジ化
ジフェニルホスホリル（DPPA）のようなホスホン酸エス
テル試薬が好ましい。

方法3bを実行するために利用する塩基性反応助剤は、
方法3aにおいて記載の第三アミン、特にトリエチルアミ
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、もしくはＮ−
メチルモルホリンのようなトリアルキルアミンである。

方法3bを実行するために利用する希釈剤は、方法3aに
おいて記載のハロゲン化炭化水素であり、特に塩素化炭
化水素である。

方法3bは、先に記載のカップリング試薬の内の一つの
ものの存在下において、および塩基性反応助剤の存在下
において、高希釈条件下での希釈剤中で式（II d）の化
合物を化合させ、そしてその混合物を攪拌することによ
り実行する。反応時間は４時間から72時間である。この
反応は、−５℃と＋100℃、好ましくは−５℃と＋50
℃、特に好ましくは０℃から室温までの温度において実
行する。この方法は、雰囲気圧力下において実行する。

本発明に従う方法3bを実行するためには、一般的に1.
0から3.0モル、好ましくは1.0から1.5モルのカップリン
グ試薬を、式（II d）のＮ−メチル−Ｌ−イソロイシル
−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸の
モル当たりに利用する。

この反応が完了する際には、この反応溶液を、弱アル
カリ相と有機相とが分離するまで洗浄し、脱水させ、そ
して減圧下において濃縮する。得られる産物を、再結
晶、減圧下における蒸留、もしくはカラムクロマトグラ
フィーによる、常法での様式において精製することがで
きる（製造法の実施例も参照せよ）。

本発明に従う方法3aおよび3bを使用すると、Ｌ−なら
びにＤ−立体配置において作成されるデプシペプチド配
列を有する開鎖ヘキサデプシペプチドから、出発物質の
本来の立体配置を保持したままのシクロヘキサデプシペ
プチド（エンニアチン）を生じる。

出発化合物として用いる本発明に従うデプシペプチド
は、それ自体既に知られており、例えばB.F.Gisin（Hel
v.Chem.Acta 56（1973）p.1476）、により記載されるエ
ステル化法を活用するH.−G.Lerchen and H.Kunz（Te
trahedron Lett.26（43）（1985）pp.5257−5260;28（1
7）（1987）pp.1873−1876）、により記載の方法により
製造することができる。

出発物質として用いられるＮ−メチルアミノ酸および
２−ハロカルボン酸誘導体は、幾つかの事例において知
られているか（例えば、Ｎ−メチルアミノ酸について
は、R.Bowmann et al.J.Chem.Soc.（1950）p.1346;J.R.
McDermott et al.Can.J.Chem.51（1973）p.1915;H.Wurz
iger et al.,Kontakte［触媒］（Merck.Darmstadt）３
（1987）p.8を、２−ハロカルボン酸誘導体について
は、S.M.Birnbaum et al.J.Amer.Chem.Soc.76（1954）
p.6054,C.S.Rondestvedt,Jr.et al.Org.Reactions 11
（1960）p.189［総説］、を参照せよ）、あるいはそれ
らはこれらの刊行物において記載されている方法により
取得することができる。

出発化合物として利用される本発明に従うデプシペプ
チド（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、および（VI）
を合成するためのカップリング反応のために使用するカ
ップリング試薬は方法3bにおいて記載の試薬である。

したがって本発明に従う開鎖ヘキサデプシペプチド
（II）を、以下に示す継続的段階を採用する方法により
取得することができる。

ａ）方法９、11、および13による式（IV）から（VI）ま
で ［式中、Ａは、例えばベンジルもしくはベンジルオキシ
カルボニル基のようなＮ−末端保護基であり、そしてＢ
は、第三級−ブトキシ基のようなＣ−末端保護基であ
る］ のデプシペプチドの合成。

式（VI）の場合においては、これは以下に示す反応式
に相当する。

適切である場合には、エナンチオマーとして純粋な、
本発明に従う式（IV）、（Ｖ）、および（VI）の化合物
を、例えば結晶化のような常法による、カラムクロマト
グラフィーによる、あるいは向流分配法によるジアステ
レオマーの分離法を介して製造することもできる。各個
々の事例において至適な方法を決定する必要があるであ
ろうし、そして時としては個々の方法を組み合わせるの
が好都合であることもある。

この段階の最後には、例えば触媒的水素化によるもの
のようにそれ自体既に知られている方法において式（VI
a）の誘導体からＮ−末端保護基を駆除して式（VI b）
の誘導体を製造すること、あるいは好ましくは加酸分解
であるそれ自体既に知られている様式において式（IV）
および（Ｖ）の誘導体からＣ−末端保護基を駆除して誘
導体（IV b）および（V b）を合成することのいずれか
が可能である。

ｂ）方法７に従う以下に示す反応式による、式 のテトラデプシペプチドの合成。

それに続いてＮ−末端保護基を、例えば先に示されて
いる触媒的水素化により式（III a）の誘導体から駆除
して、式 の誘導体を製造することができる。

ｃ）方法５に従う以下に示す反応式による、式 の開鎖ヘキサデプシペプチドの合成。

それに続いてＣ−末端保護基を、例えば先に示されて
いる加酸分解によるそれ自体既に知られている様式にお
いて式（II a）の誘導体から駆除して、式 の誘導体を製造することができる。

この段階の最後には、開鎖ヘキサデプシペプチドのカ
ルボキシル活性化誘導体を合成することができ、その例
は式 のペンタフルオロフェニルエステルであり、あるいはＮ
−末端保護基を、例えば先に記載される触媒的水素化に
よるそれ自体既に知られている様式において式（II b）
の誘導体から駆除して、式 の誘導体を製造する。

これらの産物は、再結晶法、減圧下における蒸留、も
しくはカラムクロマトグラフィーによる常法の様式にお
いて精製することができる（製造法の実施例も参照せ
よ）。

温血種に対して低毒性を有するにもかかわらず先の化
合物は、ヒトにおいて、ならびに動物飼育者および生産
力のある家畜の家畜飼育中に、繁殖用動物、動物園の動
物、研究室用動物、実験用動物、およびペットにおいて
生じる病理学的内寄生性生物を駆除するのに適してい
る。この面においては、これらは全ての害虫すなわち発
生の個々の段階の害虫に対して、ならびに耐性種および
通常の感受性種に対して活性である。病理学的内寄生性
生物を駆除することにより、疾病、死、および作業能率
の低下（例えば、食肉、牛乳、羊毛、皮革、卵、蜂蜜な
どの産生における）を減少させ、その結果より経済的な
およびより簡便な動物飼育を活性化合物の使用により可
能にさせることを意図する。病理学的内寄生性生物に
は、条虫（cestodes）、吸虫（trematodes）、線虫（ne
matodes）、および鉤頭虫網（Acantocephala）があり、
特に以下に示すようなものがある。

例えばジフィロボスリウム エスピーピー（Diphyllobo
thrium spp.）、スピロメトラ エスピーピー（Spirom
etra spp.）、スキストケファルス エスピーピー（Sc
histocephalus spp.）、リグラ エスピーピー（Ligul
a spp.）、ボスリジウム エスピーピー（Bothridiumu
spp.）、ディフロゴノポルス エスピーピー（Diphlo
gonoporus spp.）である擬葉目（Pseudophyllidea）か
らのもの。

例えばメソケストイデス エスピーピー（Mesocestoide
s spp.）、アノプロケファラ エスピーピー（Anoploc
ephala spp.）、パラノプロケファラ エスピーピー
（Paranoplocephala spp.）、モニエジア エスピーピ
ー（Moniezia spp.）、シサノソムサ エスピーピー
（Thysanosomsa spp.）、シサニエジア エスピーピー
（Thysaniezia spp.）、アビテルリナ エスピーピー
（Avitellina spp.）、スティレシア エスピーピー
（Stilesia spp.）、チットトタエニア エスピーピー
（Cittotaenia spp.）、アンディラ エスピーピー（A
ndyra spp.）、ベルティエラ エスピーピー（Bertiel
la spp.）、タエニア エスピーピー（Taenia sp
p.）、エキノコックス エスピーピー（Echinococcus
spp.）、ヒダティゲラ エスピーピー（Hydatigera sp
p.）、ダバイネア エスピーピー（Davainea spp.）、
ライリエティナ エスピーピー（Raillietina sp
p.）、ヒメノレピス エスピーピー（Hymenolepis sp
p.）、エキノレピス エスピーピー（Echinolepis sp
p.）、エキノコティレ エスピーピー（Echinocotyle
spp.）、ジオルキス エスピーピー（Diorchis sp
p.）、ジピリディウム エスピーピー（Dipylidium sp
p.）、ジェイエウキシエルラ エスピーピー（Joyeuxie
lla spp.）、ジプロピリディウム エスピーピー（Dip
lopylidium spp.）である円葉目（Cyclophyllidea）か
らのもの。

例えばギロダクチルス エスピーピー（Gyrodactylus
spp）、ダクチロギルス エスピーピー（Dactylogyru
s spp.）、ポリストーマ エスピーピー（Polystoma
spp.）である単生亜網（Monogenea）からのもの。

例えばディプロストムム エスピーピー（Diplostomu
m spp.）、ポスソジプロストムム エスピーピー（Pos
thodiplostomum spp.）、シロストソーマ エスピーピ
ー（Schistosoma spp.）、トリコビルハルジア エス
ピーピー（Trichobilharzia spp.）、オルニソビルハ
ルジア エスピーピー（Ornithobilharzia spp.）、ア
ウストロビルハルジア エスピーピー（Austrobilharzi
a spp.）、ギガンントビルハルジア エスピーピー（G
igantobilharzia spp.）、レウコクロリディウム エ
スピーピー（Leucochloridium spp.）、ブラキライマ
エスピーピー（Brachylaima spp.）、エキノストー
マ エスピーピー（Echinostoma spp.）、エキノパリ
フィウム エスピーピー（Echinoparyphium spp.）、
エキノカスムス エスピーピー（Echinochasmus sp
p.）、ヒポデラエウム エスピーピー（Hypoderaeum s
pp.）、ファスキオラ エスピーピー（Fasciola sp
p.）、ファスキオリデス エスピーピー（Fasciolides
spp.）、ファスキオロプシス エスピーピー（Fascio
lopsis spp.）、シクロコエルム エスピーピー（Cycl
ocoelum spp.）、ティフロコエルム エスピーピー（T
yphlocoelum spp.）、パラムフィストムム エスピー
ピー（Paramphistomum spp.）、カリコフォロン エス
ピーピー（Calicophoron spp.）、コチロフォロン エ
スピーピー（Cotylophoron spp.）、ギガントコチレ
エスピーピー（Gigantocotyle spp.）、フィスコエデ
リウス エスピーピー（Fischoederius spp.）、ガス
トロシラクス エスピーピー（Gastrothylacus sp
p.）、ノトコチルス エスピーピー（Notocotylus sp
p.）、カタトロピス エスピーピー（Catatropis sp
p.）、プラギオルキス エスピーピー（Plagiorchis s
pp.）、プロスソゴニムス エスピーピー（Prosthogoni
mus spp.）、ジクロコエリウム エスピーピー（Dicro
coelium spp.）、エルリトレーマ エスピーピー（Eur
ytrema spp.）、トログロトレーマ エスピーピー（Tr
oglotrema spp.）、パラゴニムス エスピーピー（Par
agonimus spp.）、コルリリクルム エスピーピー（Co
llyriclum spp.）、ナノフィエトゥス エスピーピー
（Nanophyetus spp.）、オピスソルキス エスピーピ
ー（Opisthorchis spp.）、クロノルキス エスピーピ
ー（Clonorchis spp.）、メトルキス エスピーピー
（Metorchis spp.）、ヘテロフィエス エスピーピー
（Heterophyes spp.）、メタエゴニスムス エスピー
ピー（Metagonismus spp.）である二生亜網（Digene
a）からもの。

例えばトリクリス エスピーピー（Trichuris sp
p.）、カピルラリア エスピーピー（Capillaria sp
p.）、トリコモソイデス エスピーピー（Trichomosoid
es spp.）、トリキネラ エスピーピー（Trichinella
spp.）であるエノプルス目（Enoploida）からのも
の。

例えばミクロネマ エスピーピー（Micronema sp
p.）、ストロンギロイテス エスピーピー（Strongyloi
des spp.）である杆線虫目（Rhabditia）からのもの。

例えばストロニルス エスピーピー（Stronylus sp
p.）、トリオドントフォルス エスピーピー（Triodont
ophorus spp.）、オエソファゴドントゥス エスピー
ピー（Oesophagodontus spp.）、トリコネマ エスピ
ーピー（Trichonema spp.）、ギアロケファルス エス
ピーピー（Gyalocephalus spp.）、シリンドロファリ
ンクス エスピーピー（Cylindropharynx spp.）、ポ
テリオストムム エスピーピー（Poteriostomum sp
p.）、シクロコケルクス エスピーピー（Cyclococercu
s spp.）、シリコステファヌス エスピーピー（Cylic
ostephanus spp.）、オエソファゴストムム エスピー
ピー（Oesophagostomum spp.）、カベルティア エス
ピーピー（Chabertia spp.）、ステファヌルス エス
ピーピー（Stephanurus spp.）、アンキロストーマ
エスピーピー（Ancylostoma spp.）、ウンキナリア
エスピーピー（Uncinaria spp.）、ブノストムム、エ
スピーピー（Bunostomum spp.）、グロボケファルス
エスピーピー（Globocephalus spp.）、シンガムス
エスピーピー（Syngamus spp.）、シアソストーマ エ
スピーピー（Cysathostoma spp.）、メタストロンギル
ス エスピーピー（Metastrongylus spp.）、ディクチ
オカウルス エスピーピー（Dictyocaulus spp.）、ム
エルレリウス エスピーピー（Muellerius spp.）、プ
ロトストロンギルス エスピーピー（Protostrongylus
spp.）、ネオストロンギルス エスピーピー（Neostr
ongylus spp.）、シストカウルス エスピーピー（Cys
tocaulus spp.）、プネウモストロンギルス エスピー
ピー（Pneumostrongylus spp.）、スピコカウルス エ
スピーピー（Spicocaulus spp.）、エラフォストロン
ギルス エスピーピー（Elaphostrongylus spp.）、パ
レラフォストロンギルス エスピーピー（Parelaphostr
ongylus spp.）、クレノソーマ エスピーピー（Creno
soma spp.）、パラクレノソーマ エスピーピー（Para
crenosoma spp.）、アンギオストロンギルス エスピ
ーピー（Angiostrongylus spp.）、アエルロストロン
ギルス エスピーピー（Aelurostrongylus spp.）、フ
ィラロイデス エスピーピー（Filaroides spp.）、パ
ラフィラロイデス エスピーピー（Parafilaroides sp
p.）、トリコストロンギルス エスピーピー（Trichost
rongylus spp.）、ハエモンクス エスピーピー（Haem
onchus spp.）、オステルタギア エスピーピー（Oste
rtagia spp.）、マルシャルラギア エスピーピー（Ma
rshallagia spp.）、コオペリア エスピーピー（Coop
eria spp.）、ネマトディルス エスピーピー（Nemato
dirus spp.）、ヒオストロンギルス エスピーピー（H
yostrongylus spp.）、オベリスコイデス エスピーピ
ー（Obeliscoides spp.）、アミドストムム エスピー
ピー（Amidostomum spp.）、オルルラヌス エスピー
ピー（Ollulanus spp.）である円虫目（Strongylida）
からのもの。

例えばオキシウリス エスピーピー（Oxyuris sp
p.）、エンテロビウス エスピーピー（Enterobius sp
p.）、パスサルルス エスピーピー（Passalurus sp
p.）、シファキア エスピーピー（Syphacia spp.）、
アスピクルリス エスピーピー（Aspiculuris sp
p.）、ヘテラキス エスピーピー（Heterakis spp.）
である蟯虫目（Oxyurida）からのもの。

例えばアスカリス エスピーピー（Ascaris sp
p.）、トキサスカリス エスピーピー（Toxascaris sp
p.）、トキソカラ エスピーピー（Toxocara spp.）、
パラスカリス エスピーピー（Parascaris spp.）、ア
リサキス エスピーピー（Arisakis spp.）、アスカリ
ディア エスピーピー（Ascaridia spp.）、である回
虫目（Ascaridia）からのもの。

例えばグナソストーマ エスピーピー（Gnathostoma
spp.）、フィサロプテラ エスピーピー（Physalopte
ra spp.）、セラジア エスピーピー（Thelazia sp
p.）、ゴンギロネーマ エスピーピー（Gongylonema s
pp.）、ハブロネーマ エスピーピー（Habronema sp
p.）、パラブロネーマ エスピーピー（Parabronema s
pp.）、ドラスキア エスピーピー（Draschia sp
p.）、ドラクンクルス エスピーピー（Dracunculus s
pp.）である旋尾線虫目（Spiruroida）からのもの。

例えばステファノフィラリア エスピーピー（Stepha
nofilaria spp.）、パラフィラリア エスピーピー（P
arafilaria spp.）、セタリア エスピーピー（Setari
a spp.）、ロア エスピーピー（Loa spp.）、ディロ
フィラリア エスピーピー（Dirofilaria spp.）、リ
トモソイデス エスピーピー（Litomosoides spp.）、
ブルギア エスピーピー（Brugia spp.）、ウケレリア
エスピーピー（Wuchereria spp.）、オンコケルカ
エスピーピー（Onchocerca spp.）である糸状虫目（Fi
larioda）からのもの。

例えばフィリコルリス エスピーピー（Filicollis
spp.）、モニリフォルミス エスピーピー（Moniliform
is spp.）、マクラカンソリンクス エスピーピー（Ma
cracanthorhynchus spp.）、プロスセノルキス エス
ピーピー（Prosthenorchis spp.）であるギガントリン
クス目（Gigantorhynchida）からのもの。

生産力のある家畜および繁殖用動物には、例えばウ
シ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、水牛、ロバ、
ウサギ、ダマジカ、トナカイのような哺乳類、例えばミ
ンク、チンチラ、アライグマのような毛皮育成用動物、
例えばニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒルの
ような鳥類、マス、コイ、ウナギのような淡水および塩
水魚、爬虫類動物、例えばミツバチ、およびカイコのよ
うな昆虫類がある。

研究室用動物および実験用動物には、マウス、ラッ
ト、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌ、および
ネコがある。

ペットには、イヌ、およびネコがある。

投与は予防的ならびに治療的に実施することができ
る。

活性化合物は直接的に、あるいは適切な調製物の形態
において経腸的、非経口的、経鼻的に、環境療法によ
り、あるいは例えば帯、プレート、バンド、襟、耳標
識、足バンド、標識用器具のような活性化合物含有性形
状商品の助けを借りて投与する。

この活性化合物は、粉末、錠剤、カプセル、ペース
ト、飲物、顆粒、あるいは経口的に投与することができ
る溶液、懸濁液、および乳液、あるいはボリ（boli）、
薬を添加してある食物、もしくは飲料水の形態におい
て、傾向投与を一例とする経腸投与を行う。経皮的投与
は、例えば浸液、噴霧液、もしくはかけ流し剤（pourin
g−on）、およびスポット剤（spotting−on）の形態に
おいて実施する。非経口的投与は、例えば注射（筋肉
内、皮下、静脈内、腹膜内）の形態において、もしくは
移植により実施する。

適切な調製物は以下に示すようなものである。

注射可能溶液、経口用溶液、希釈後に経口投与するた
めの濃厚液のような溶液、皮膚上もしくは体腔において
使用するための溶液、かけ流し（pour−on）およびスポ
ット（spot−on）製剤、ゲル、 経口的もしくは経皮的投与のためおよび注射のための
乳液および懸濁液、半固形調製物、 活性化合物が、クリーム状ベース、あるいは水中油形
もしくは油虫水形乳液状ベース内に取り込まれている製
剤、 粉末、プレミックス（premixes）、もしくは濃厚液、
顆粒、ペレット、錠剤、ボリ、カプセルのような固形調
製物、エアロゾル剤および吸入薬、活性化合物を含む形
状商品。

注射可能溶液は静脈内注射、筋肉内注射、および皮下
注射により投与する。

注射可能溶液は、活性化合物を適切な溶媒に溶解さ
せ、そして適切である場合には、可溶化剤、酸、塩基、
緩衝用塩、酸化防止剤、および保存料のような添加物を
添加することにより調製する。この溶液を滅菌濾過処理
し、そして梱包する。

溶媒としては以下に示すものを挙げることができ、そ
れらは、水、エタノール、ブタノール、ベンジルアルコ
ール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、Ｎ−メチルピロリドンのようなアルコ
ール、ならびにこれらの混合物である。

適切である場合には、活性化合物を、注射に適する生
理学的に容認される植物油もしくは合成油中に溶解する
こともできる。

可溶化剤としては以下に示すものを挙げることがで
き、それらは、主要溶媒中における活性化合物の溶液の
溶解度を増大させる、もしくはその沈殿化を防ぐ溶媒で
ある。この例は、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエ
チル化させてあるひまし油、ポリオキシエチル化させて
あるソルビタンエステルである。

保存料は、ベンジルアルコール、トリクロロブタノー
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ｎ−ブタノール
である。

経口用溶液は直接投与する。濃厚液はあらかじめ投与
濃度にまで希釈した後に経口的に投与する。経口用溶液
および濃厚液は注射用溶液の場合において先に記載した
ように調製するが、これを滅菌条件下において作業しな
がら分配することができる。

皮膚上において使用するための溶液は、滴下により、
ハケにより、もみ込みにより、浴びせかけることによ
り、もしくは噴霧することにより塗布する。これらの溶
液は、注射可能溶液の場合において先に記載したように
調製する。

調製中に濃化剤を添加することが有利であることがあ
る。濃化剤は、ベントナイト、コロイド状シリカ、モノ
ステアリン酸アルミニウムのような無機性濃化剤、セル
ロース誘導体、ポリビニルアルコールおよびそのコポリ
マー、アクリレート、ならびにメタクリレートのような
有機性濃化剤である。

ゲルは皮膚に塗布するもしくはハケで塗り付ける、あ
るいは体腔内に送り込む。ゲルは、注射可能溶液の場合
において記載したように調製した溶液を、クリーム様粘
稠度の透明物質が形成されるような量の濃化剤で処理す
ることにより調製する。利用する濃化剤は先に詳しく示
した濃化剤である。

かけ流し（pour−on）およびスポット（spot−on）製
剤は、皮膚の限定された領域にかけ流すもしくは浴びせ
かけると、この活性化合物が皮膚に浸透して、そして全
身的に作用する。

かけ流し（pour−on）およびスポット（spot−on）製
剤は、活性化合物を、皮膚により耐性が示される適切な
溶媒もしくは溶媒混合物中に溶解させる、懸濁させる、
もしくは乳化させることにより調製する。適切である場
合には着色剤、吸収促進剤、酸化防止剤、光安定化剤、
および粘着付与剤のような他の補助剤を添加する。

挙げることができる溶媒は、水、アルカノール、グリ
コール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリ
コール、グリセロール、ベンジルアルコール、フェニル
エタノール、フェノキシエタノールのような芳香族アル
コール、酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジルの
ようなエステル、ジプロピレングリコールモノメチルエ
ーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテルのよ
うなアルキレングリコールアルキルエーテルのようなエ
ーテル、アセトン、メチルエチルケトンのようなケト
ン、芳香族および／または脂肪族炭化水素、植物性もし
くは合成油、DMF、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピロリドン、2,2−ジメチル−４−オキシメチレン−1,3
−ジオキソランである。

着色剤は動物における使用が許可されている、そして
可溶化されているもしくは懸濁されている状態であるこ
とができる全ての着色剤である。

吸収促進剤の例は、DMSO、ミリスチン酸イソプロピ
ル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、シリコン
油、脂肪酸エステル、トリグリセリド、脂肪アルコール
のような展着用油である。

酸化防止剤は、亜硫酸塩、もしくはメタ重亜硫酸カリ
ウムのようなメタ重亜硫酸塩、アスコルビン酸、ブチル
ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ト
コフェロールである。

光安定化剤の例は、ノバンチソル酸（novantisolic
acid）である。

濃化剤の例は、セルロース誘導体、スターチ誘導体、
ポリアクリレート、アルギン酸エステル、ゼラチンのよ
うな天然のポリマーである。

乳液は、経口的、経皮的、あるいは注射物の形態にお
いて投与することができる。

乳液は、油中水形の種類もしくは水中油形の種類のい
ずれかである。

これらは、活性化合物を、疎水性もしくは親水性相の
いずれかに溶解させ、そして適切な乳化剤、および適切
である場合には着色剤、吸収促進剤、保存料、酸化防止
剤、光安定化剤、粘性増加物質のような他の補助剤の助
けを借りて、この相をもう一方の相の溶媒とホノジナイ
ズさせることにより調製する。

疎水性相（油）としては以下に記載のものを挙げるこ
とができ、それらは、パラフィン油、シリコン油、ゴマ
油、アーモンド油、海狸香油のような天然の植物油、カ
プリル酸／カプリン酸ビグリセリド、鎖長C₈−₁₂の植物
性脂肪酸もしくは他の特異的に選択された天然の脂肪酸
とのトリグリセリド混合物、やはりヒドロキシル基、な
らびにC₈/C₁₀−脂肪酸のモノ−およびジグリセリドを含
むことができる飽和もしくは不飽和脂肪酸の部分的グリ
セリド混合物のような合成トリグリセリドである。

ステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−ｎ−ブチリル、
ラウリン酸ヘキシル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコ
ールのような脂肪酸エステル、鎖長C₁₆−C₁₈の飽和脂肪
アルコールとの中等鎖長の分岐している脂肪酸のエステ
ル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロ
ピル、鎖長C₁₂−C₁₈の飽和脂肪アルコールとのカプリル
酸／カプリン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル、
オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エ
チル、乳酸エチル、アヒル毛づくろい用合成油脂、フタ
ル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピルのようなワッ
クス状脂肪酸エステル、後者に関連するエステル混合
物、など。

イソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノー
ル、セチルステアリルアルコール、オレイルアルコール
のような脂肪アルコール。

例えばオレイン酸、およびその混合物のような脂肪
酸。

浸水性相としては以下に記載するものを挙げることが
でき、それらは、水、例えばプロピレングリコール、グ
リセロール、ソルビトールのようなアルコール、および
それらの混合物である。

乳化剤としては以下に記載するものを挙げることがで
き、それらは、例えばポリオキシエチル化させた海狸香
油、ポリオキシエチル化させたモノオレイン酸ソルビタ
ン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グ
リセロール、ステアリン酸ポリオキシエチル、アルキル
フェノールポリグリコールエーテルである非イオン性界
面活性剤、 Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸二ナトリウ
ム、もしくはレシチンのような両電解質性界面活性剤、 ラウリル硫酸ナトリウム、硫酸脂肪アルコールエーテ
ル、モノ／ジアルキルポリグリコールエーテルのオルト
リン酸エステルのモノエチノールアミン塩のようなアニ
オン性界面活性剤。

他の補助剤としては以下に記載するものを挙げること
ができ、それらは、カルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、および他のセルロース、ならびにスター
チ誘導体、ポリアクリレート、アルジネート、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸と
のコポリマー、ポリエチレングリコール、ワックス、コ
ロイド状シリカ、あるいは記載の物質の混合物のよう
な、粘性増加用物質および乳液を安定化させる物質であ
る。

懸濁液は、経口的、経皮的、もしくは注射物の形態に
おいて投与することができる。これらは、活性化合物を
液体賦形剤中に懸濁させることにより調製するが、適切
である場合には湿潤剤、着色剤、吸収促進剤、保存料、
酸化防止剤、光安定化剤のような更に別の補助剤を添加
する。

挙げることができる液体賦形剤は、すべての均一な溶
媒および溶媒混合物である。

挙げることができる湿潤剤（分散剤）は、先に詳しく
示した界面活性剤である。

挙げることができるこれ以外の補助剤は、先に詳しく
示したものである。

半固形調製物は、経口的もしくは経皮的に投与するこ
とができる。これらは、それらの粘性の方がより高いこ
とによってのみ先に記載の懸濁液および乳液から識別さ
れる。

固体調製物を調製するためには、活性化合物を適切な
賦形剤と混合させ、適切である場合には補助剤を添加
し、そして望ましい混合物を調剤する。

挙げることができる賦形剤は、全ての薬剤学的に容認
される固体不活性物質である。このようなものとして適
するものは無機および有機物質である。無機物質の例
は、塩化ナトリウム、炭酸カルシウムのような炭酸塩、
炭酸水素塩、酸化アルミニウム、ケイ素、粘土、沈殿し
ているもしくはコロイド状の二酸化シリコン、およびリ
ン酸塩である。

有機物質の例は、糖、セルロース、乾燥乳、生肉、セ
リアル食品および粗びきセリアル食品のような食品およ
び動物用食品、ならびにスターチである。

補助剤は既に先に詳しく示されている保存料、酸化防
止剤、および着色剤である。

他の適切な補助剤は、例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、タルク、ベントナイトのような潤
滑剤（lubricants）および潤滑剤（glidants）、スター
チ、もしくは交差結合処理を施してあるポリビニルピロ
リドンのような分解剤、例えばスターチ、ゼラチン、も
しくは直鎖状のポリビニルピロリドンのような結合剤、
ならびに微細結晶セルロースのような乾燥結合剤であ
る。

調製においては、活性化合物は、協力剤との、もしく
は病理学的内寄生性生物に対して作用する他の活性化合
物との混合物の形態において存在することもできる。こ
のような活性化合物の例は、Ｌ−2,3,5,6−テトラヒド
ロ−６−フェニルイミダゾチアゾール、カルバミン酸ベ
ンズイミダゾール、プラジカンテル、ピランテル、フェ
バンテルである。

そのまま使用できる種類の調製物は、重量に関して10
ppm−20％の、好ましくは重量に関して0.1−10％の濃度
の活性化合物を含む。

投与前に希釈される調製物は、重量に関して0.5〜90
％の、好ましくは重量に関して５−50％の濃度の活性化
合物を含む。

一般的には、有効な結果を得るためには、一日当た
り、体重のkg当たり、約１から約100mgの活性化合物の
量を投与することが有利であることが判明している。

製剤の実施例 実施例１ 200gの注射用水を窒素ガスで10分間処理する。0.3gの
アスコルビン酸および43.2gのグルコースをこの量の水
に溶解させ、そしてその後3.55gの0.5M−アルギニン溶
液を添加してpHを合わせる。0.15gのエンニアチン Ａ
および24gの極上純粋エッグリン脂質（例えばピポイド
（Pipoid）Ｅ PC）をこの培地中に分散させ、そしてこ
の混合物に窒素処理を施してある水を300gになるまで補
足する（活性化合物：リン脂質の比率＝1:160）。

この分散液を迅速なミキサー（例えばウルトラターラ
ックス（Ultra−Turrax））を使用して75℃において30
分間、窒素保護下において予備ホモジネートを行う。こ
の予備分散液を５μｍフィルターを通して濾過する。

この予備分散液を次には、非研磨性高圧ジェットホモ
ジナイザーを使用して、75℃、800バール、および窒素
保護下において一時間ホモジナイズさせる。室温に冷ま
した後、この混合物を脱混入物濾過段階（0.2μｍ）に
供する。この含有量は公称含有量の100％である。

分散液の内の15.3mlの分注を250もしくは50mlのビン
に梱包し、そして−65℃下（ドライイアイス／エタノー
ルの冷却用混合物）においてスピン凍結（spin−freezi
ng）法もしくはシェル凍結（shell−freezing）法の助
けをかりて凍結させて、薄い産物ケーキを取得する。

この凍結産物を予め−50℃に冷却してある凍結乾燥機
のシェルフに置き、そして−30℃および0.05ミリバール
下において14時間乾燥させる。最終乾燥を30℃および0.
001ミリバール下において行う。この凍結乾燥物をグル
コース溶液および水を使用して再構成する。含有量は公
称含有量の100％である。

実施例２ 200gの注射用水を窒素ガスで10分間処理する。0.3gの
アスコルビン酸および43.2gのグルコースをこの量の水
に溶解させ、そしてその後3.55gの0.5M−アルギニン溶
液を添加してpHを合わせる。0.15gのエンニアチン Ａ
および30gの極上純粋ダイズマメリン脂質（例えばホス
ホリポン（Phospholipon）90）をこの培地中に分散さ
せ、そしてこの混合物に窒素処理を施してある水を300g
になるまで補足する（活性化合物：リン脂質の比率＝1:
200）。

この分散液を迅速なミキサー（例えばウルトラーラッ
クス（Ultra−Turrax））を使用して75℃において30分
間、窒素保護下において予備ホモジネートを行う。この
予備分散液を５μｍフィルターを通して濾過する。

この予備分散液を次には、非研磨性高圧ジェットホモ
ジナイザーを使用して、75℃、800バール、および窒素
保護下において一時間ホモジナイズさせる。室温に冷ま
した後、この混合物を脱混入物濾過段階（0.2μｍ）に
供する。この含有量は公称含有量の100％である。

実施例１とは対照的に、この分散液を適切なピンに梱
包するが、ただし−60℃において凍結はさせるが、スピ
ン凍結法もしくはシェル凍結法を使用しない。

この産物を＋30℃および0.05ミリバールにおいて７時
間乾燥させ（主要乾燥段階）、そして＋30℃および0.00
1ミリバールにおける最終乾燥段階に供する。

実施例１のリポソーム特性が保持されている。

実施例３ 200gの注射用水を窒素ガスで10分間処理する。0.3gの
アスコルビン酸および43.2gのグルコースをこの量の水
に溶解させ、そしてその後3.55gの0.5M−アルギニン溶
液を添加してpHを合わせる。0.24gのエンニアチン Ａ
および22.6gの極上純粋飽和リン脂質（例えばエピクロ
ン（Epikuron）200 SH）および合成DMPG−Naをこの培
地中に分散させ、そしてこの混合物に窒素処理を施して
ある水を300gになるまで補足する（活性化合物：リン脂
質の比率＝1:100）。

この分散液を迅速なミキサー（例えばウルトラターラ
ックス（Ultra−Turrax））を使用して75℃において30
分間、窒素保護下において予備ホモジネートを行う。こ
の予備分散液を５μｍフィルターを通して濾過する。

この予備分散液を次には、非研磨性高圧ジェットホモ
ジナイザーを使用して、75℃、800バール、および窒素
保護下において一時間ホモジナイズさせる。室温に冷ま
した後、この混合物を脱混入物濾過段階（0.2μｍ）に
供する。この含有量は公称含有量の100％である。

分散液の内の15.3mlの分注を250もしくは50mlのビン
に梱包し、そして−65℃下（ドライイアイス／エタノー
ルの冷却用混合物）においてスピン凍結（spin−freezi
ng）法もしくはシェル凍結（shell−freezing）法の助
けをかりて凍結させて、薄い産物ケーキを取得する。

この凍結産物を予め−50℃に冷却してある凍結乾燥機
のシェルフに置き、そして−30℃および0.05ミリバール
下において14時間乾燥させる。その後この産物を、30℃
および0.01ミリバールにおける７時間の最終乾燥段階に
供する。

この凍結乾燥物をグルコース溶液および水を使用して
再構成する。含有量は公称含有量の100％である。

実施例Ａ インビトロにおけるトリキネラ スピラリス（Trichine
lla spiralis） トリキナ ラバエ（Trichina lavae）をマウスの筋
肉から単離し、そして20μg/mlのシソマイシン（sisomy
cin）および２μg/mlのクロトリマゾール（clotrimazol
e）を補足してある0.9％のNaClで洗浄する。一回の測定
当たりに約20匹のトリキエの実質的なインキュベーショ
ンを、500ml、pH7.2当たりに10gのバクトカシトン（Bac
to Casitone）、5gのイースト（イーストエキストラク
ト）、2.5gのグルコース、0.4gのKH₂PO₄、および0.4gの
K₂HPO₄からなり、10μm/mlのシソマイシンおよび１μm/
mlのクロトリマゾールを含む2mlの溶液中において行
う。テスト予定の物質の10mgを0.5mlのDMSOに溶解さ
せ、そして最終濃度が100、10、および１μm/mlとなる
各量をインキュベーション培地に添加する。この実験は
19℃における５日間のインキュベーションの後評価す
る。

エンニアチンA₁、Ｂ、およびB₁は、100μm/mlの濃度
において効力を示す。

実施例Ｂ 雌のヘテラキス スプモース（Heterakis spumose）
の線虫をマウスの結腸および盲腸から単離する。10匹の
雌を、トリキネラ スピラリスのインビトロテストにつ
いて使用した培地の1.5ml中において37℃で３日間イン
キュベートする。テスト物質の添加はトリキナテストに
ついて記載したのと同様に行う。駆虫活性をテストする
ためには移動度および卵排泄作用を対照と比較して評価
する。

エンニアチンA₁、Ｂ、およびB₁は、10μM/mlの濃度に
おいて作用する。

実施例Ｃ インビボにおける線虫テスト ハエモンクス コントルトゥス（Haemonchus contortu
s）／ヒツジ 実験的にハエモンクス コントルトゥスを感染させて
あるヒツジを、寄生虫の感染初期無症候段階が経過した
後に治療を施した。活性化合物は純粋な活性化合物の形
態において経口的および／または静脈内に投与した。

効力の程度は、治療の前および後に排泄物とともに抽
出される虫の卵を定量的に計測することにより決定す
る。

治療後に卵排泄作用が完全に停止している場合には、
これは虫が発育しなくなっている、もしくはもはや卵を
産生しない程度にまで損傷を受けていることを意味する
（用量効果）。

テストした活性化合物および有効用量率（用量効果）
を以下に記載する表から読み取ることができる。

製造法の実施例 実施例１ シクロ（Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル
−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−
メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−） 95℃という中程度の温度において、50mlの無水ジオキ
サン中の0.99g（1.08ミリモル）のＺ−（Ｌ−MeIle−Ｄ
−Lac−）_３−Ｏ−Pfpを、12mlのエタノールおよび160m
g（1.08ミリモル）の４−ピロリジノピリジンを含む550
mlの無水ジオキサン中の1.5gの10％濃度のパラジウム／
木炭の迅速に攪拌させている懸濁液中に一律に６時間の
間注入する。この過程中、水素を反応溶液に通す。次に
はこの混合物を95℃において４時間、そして室温におい
て12時間さらに撹拌する。全体の反応バッチを濾過し、
そして減圧下において濃縮する。無色の油状残渣をクロ
ロホルム中に溶かし、そして５％濃度のクエン酸を使用
して２回、NaHCO₃溶液を使用して２回、そして水を使用
して２回洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムを通し
て脱水させ、そして続いて溶媒を減圧下において留去さ
せる。残存する粗生成物を、トルエン／酢酸エチル（4:
1）の溶出液を使用してシリカゲルカラム（シリカ 60
−Merck、粒子サイズ:0.04から0.063mm）を通すクロマ
トグラフィーにより精製することができる（純度84
％）。この後に製造用のHPLCによる精製を行う。710mg
（理論値の36.8％）のシクロ（Ｎ−メチル−Ｌ−イソロ
イシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル
−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ラクチル−）を取得する。

融点:210−212℃¹ H NMR（400MHz,CDCl₃,δ）:0.87（t,9H,−CH₂−CH₃;J
＝7.3Hz）;0.98;1.44（2d,18H,−CH−CH₃;J＝6.5Hz）;
1.35−1.41（br.m,3H,−CH−CH₃）;2.02−2.04（br.m,6
H,−CH₂−CH₃）;3.03（s,9H,−Ｎ−CH₃）;4.45（m,3H,N
−CH−CO）;5.57−5.62（m,3H,O−CH−CO）ppm¹³ C NMR（100MHz,CDCl₃,δ）:10.9;16.0;16.6（−C
H₃）;24.8（−CH₂−）;33.3（−CH−）;33.9（−Ｎ−CH
₃）;61.9（−Ｎ−CH−）;66.4（−Ｏ−CH−）;169.3
（−CO−Ｎ−）;169.9（−CO−Ｏ−）ppm FAB MS m/z（％）:598（M⁺＋H,12）;597（37）;541（4
2）;524（14）;182（100） 以下に示す表１に列挙されている式（Ｉ）の化合物
を、LDLDLDの立体異性体の形態において類似する方法に
より製造することができる。

式（II）の出発物質 実施例（II−１） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−乳酸第三級−ブチル 4.7g（36.3ミリモル）のN,N−ジイソプロピルエチルア
ミン（ヒーニッヒの塩基（Ｈnig's Base））および
4.6g（18.1ミリモル）のビス（２−オキソ−３−オキサ
ゾリジニル）ホスホニウム酸塩化物（BOP−Cl）を、０
℃において150mlの塩化メチレン中の5.8g（16.5ミリモ
ル）のＺ−Ｌ−MeIle−Ｄ−Lac−OHおよび7.8g（16.5ミ
リモル）のＨ−（−Ｌ−MeIle−Ｄ−Lac−）_２−Ｏ−^tB
uの溶液に対して添加し、そしてこの混合物を４時間攪
拌する。この反応溶液を水を用いて２回震盪させ、そし
て有機相を分離し、硫酸ナトリウムを通して脱水させた
後に減圧下において濃縮する。残存する粗生成物をトル
エン：酢酸エチル（5:1）溶出液を使用してシリカゲル
カラム（シリカゲル 60−Merck社、粒子サイズ:0.04か
ら0.063mm）に通すクロマトグラフィーにかける。10.3g
（理論値の77.4％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸第三級−ブチルを取得す
る。

FAB MS m/z（％）:805（M⁺,3）;749（M⁺−H₂C＝CMe₂,
10）;732（９）;793（10）;91（100） 実施例（II−２） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−乳酸 乾燥塩化水素ガスを、０℃に冷却してある150mlの塩
化メチレン中の9.2g（11.2ミリモル）のＺ−（Ｌ−MeIl
e−Ｄ−Lac−）_３−Ｏ−^tBuの溶液中に20分間通す。次
にこの混合物を室温において約16時間攪拌し、そして全
体の反応バッチを減圧下において濃縮する。7.1g（理論
値の82.9％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｄ−乳酸を取得するが、これはさらに精製
を伴うことなくさらなる反応を行うことができる。

MS m/z（％）:749（M⁺,10）;721（１）;693（２）;533
（0.5）;91（100） 実施例（II−３） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−乳酸ペンタフルオロフェニル 5.0g（6.67ミリモル）のＺ−（Ｌ−MeIle−Ｄ−Lac）
_３−OHとともに1.23g（6.67ミリモル）のペンタフルオ
ロフェノールを、125mlの無水酢酸エチル中に溶かす
（不活性気体雰囲気）。1.38g（6.67ミリモル）のジシ
クロヘキシルカルボジイミド（DCC）を０℃において添
加し、そして攪拌をこの温度において４時間継続する。
沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過により駆除した
後、この濾液を減圧下において乾燥物になるまで濃縮さ
せ、そしてその残渣を、トルエン：酢酸エチル（10:1）
の溶出液を使用して予め乾燥させてあるシリカゲルカラ
ム（シリカゲル 60−Merck社、粒子サイズ:0.04から0.
063mm）に通すことによるクロマトグラフィーにかけ
る。

3.3g（理論値の54％）のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ペンタフルオロフェニ
ルを無色の油状物として取得する。

FAB MS m/z（％）:915（M⁺,2）;914（M⁺−H,4）;859
（９）;814（１）;780（５）;91（100） 実施例（II−４） Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸 1.0g（1.33ミリモル）のＺ−（Ｌ−MeIle−Ｄ−Lac）
_３−OHを、0.15gのPd（OH）₂/木炭［Pd含有量20％］の
存在下において20mlのエタノール中で、水素の取り込み
が停止するまで（約２時間）水素化させる。触媒を濾過
により駆除した後、全体の反応溶液を減圧下において濃
縮する。0.81g（理論値の100％）のＮ−メチル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイ
シル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−
Ｄ−乳酸を取得し、そしてこれをさらに精製を伴わずに
環化させることができる。

EI MS m/z（％）:615（M⁺,3）;600（１）;558（７）;
472（８）;386（14）;100（100） 以下に示す表２において列挙されている一般式（II）
の化合物を、LDLDLD立体異性体の形態において類似する
方法により製造することができる。

式（III）の出発物質 実施例（III−１） Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−乳酸第三級−ブチ
ル このカップリング反応は、実施例（II−１）の反応処
理法に類似した方法を、以下に示す、 12.4g（40.3ミリモル）のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−
Ｌ−ロイシル−Ｄ−乳酸、 11.0g（40.3ミリモル）のＮ−メチル−Ｌ−ロイシル−
Ｄ−乳酸エステル第三級−ブチル、 100mlの塩化メチレン、 11.5g（88.7ミリモル）のN,N−ジイソプロピルエチルア
ミン（ヒーニッヒの塩基）、 11.3g（44.3ミリモル）の塩酸ビス（２−オキソ−３−
オキサゾリジニル）−ホスホニウム酸塩化物（BOP−C
l）、 を使用して行う。

残存する粗生成物を、トルエン：酢酸エチル（20:1）
の溶出液を使用してシリカゲルカラム（シリカゲル 60
−Merck社、粒子サイズ:0.04から0.063mm）に通すクロ
マトグラフィーにかける。21.8g（理論値の96.0％）の
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−乳酸第三級−ブチ
ルを取得する。

EI MS m/z（％）:562（M⁺,3）;489（M⁺−OCMe₃,7）;4
43（２）;387（３）;344（１）;190（PhCH₂−NMe−CH−
CH₂Me₂,100）;120（PhCH₂−NMe−,31） 実施例（III−２） Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−ロイシル−Ｄ−乳酸第三級−ブチル 21.8g（38.7ミリモル）のBn−（−Ｌ−MeLeu−Ｄ−La
c）_２−Ｏ−^tBuを300mlのエタノールに溶かし、そして
2.2gのPd（OH）₂/木炭［Pd含有量20％］の存在下におい
て水素の取り込みが停止するまで（約2.5時間）水素化
させる。この触媒を濾過により駆除した後、全体の反応
溶液を減圧下において濃縮する。18.3g（理論値の100
％）のＮ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−
メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−乳酸第三級−ブチルを取得
し、そしてこれをさらに精製を伴うことなくカップリン
グ反応に使用することができる。

EI MS m/z（％）:472（M⁺,4）;457（１）;428（１）;
399（６）;100（HNMe−CH−CH₂Me₂,100） 以下に示す表３において列挙される一般式（III）の
化合物は、LDLD立体異性体の形態において類似する方法
により製造することができる。

式（IV）、（Ｖ）、および（VI）の出発物質 実施例（IV−１） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイ
シル−Ｄ−乳酸第三級−ブチル 10.0g（35.8ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｎ−メチル−ロイシンを150mlのメタノールに溶
かし、そして15mlの水、19.5mlの20％濃度の炭酸セシウ
ム溶液を添加し、この混合物を室温において約１時間撹
拌する。その後、各約50mlの無水ジメチルホルムアミド
分注を二度添加し、そしてこの混合物を減圧下において
濃縮し、そして高減圧下において乾燥させる。セシウム
塩を75mlのジメチルホルムアミド中に導入させ、7.0g
（35.8ミリモル）のＬ−２−クロロ−乳酸第三級−ブチ
ルを添加し、そしてこの混合物を室温下において約18時
間撹拌する。全体の反応溶液を減圧下において濃縮し、
油状残渣を塩化メチレン中に溶かし、そしてこの混合物
を水を使用して２回震盪する。その後有機相を分離さ
せ、硫酸ナトリウムを通して脱水させ、そして減圧下に
おいて濃縮する。

残存する粗生成物を、トルエン：酢酸エチル（40:1）
の溶出液を使用して、シリカゲルカラム（シリカゲル
60−Merck社、粒子サイズ:0.04から0.063mm）に通すク
ロマトグラフィーにかける。14.4g（理論値の100％）の
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイ
シル−Ｄ−乳酸第三級−ブチルを取得する。

EI MS m/z（％）:407（M⁺,2）;351（10）;234（39）;
387（３）;344（１）;190（PhCH₂−NMe−CH−CH₂Me₂,6
9）;91（PhCH₂,100） 実施例（Ｖ−１） Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ヒ
ドロキシイソ吉草酸 Ｃ−末端加酸分解を、実施例（II−２）の反応処理法
に類似する方法で、以下に示す、 10.5g（26.8ミリモル）のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−
Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ヒドロキシイソ吉草酸第三級−
ブチル、および 250mlの塩化メチレン、 を用いて行う。

8.5g（理論値の94.5％）のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル
−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ヒドロキシイソ吉草酸を取得
し、そしてこれはさらに精製を伴うことなくさらなる反
応を行うことができる。

EI MS m/z（％）:335（M⁺,1）;278（19）;190（PhCH₂
−NMe−CH−CHMeCH₂Me,100）;91（PhCH₂,84） 実施例（IV−１） Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒドロキシ吉
草酸第三級−ブチル Ｎ−末端脱保護化を、実施例（III−２）の反応処理
法に類似する方法により、以下に示す、 10.0g（23.5ミリモル）のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒドロキシイソ吉草酸第三
級−ブチル、 250mlのエタノール、および 1.0gのPd（OH）₂/木炭［Pd含有量20％］、 を用いて行う。

7.5g（理論値の95.2％）のＮ−メチル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｄ−ヒドロキシ吉草酸第三級−ブチルを取得
し、そしてこれはさらに精製を伴うことなくさらなる反
応を行うことができる。¹ H NMR（400MHz,CDCl₃,δ）:0.80,0.85（2d,6H,2 x −C
H₃;J＝6.9Hz）;1.46（s,9H,−Ｃ（CH₃）_３）;2.42（s,3
H,−Ｎ−CH₃）;2.94;2.97（2d,2H,−CH₂−Phe）;3.55
（m,1H,−Ｏ−CH）;4.58（d,1H,−Ｎ−CH;J＝4.7Hz）;
7.18−7.26（m,5H,芳香族の−Ｈ）ppm EI MS m/z（％）:336（M⁺＋H,7）;335（M⁺,2）;262（M⁺
−Ｏ−CMe₃,12）;188（100）;134（81） 以下に記載する表４、５、および６において列挙され
ている一般式（IV）、（Ｖ）、および（VI）の化合物
は、Ｌ−Ｄ立体異性体の形態において類似する方法によ
り製造することができる。

本発明の主な態様は次のとおりである。

1. 一般式（Ｉ） ［式中、 R¹、R³、およびR⁵は各々独立に、最高８つまでの炭素原
子を有する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アル
コキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプト
アルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニ
ルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシ
アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールア
ルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル
アミノアルキル、グアニジノアルキル（これは場合によ
って一つもしくは二つのベンジルオキシカルボニルラジ
カル、あるいは一つ、二つ、三つ、もしくは四つのアル
キルラジカルにより置換されることができる）、あるい
はアルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレ
ニルメトキシカルボニル（Fmoc）アミノアルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよ
び場合によって置換されているアリールアルキル（挙げ
ることができる置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ア
ルキル、もしくはアルコキシである）であり、 R²、R⁴、およびR⁶は各々独立に、最高８つまでの炭素原
子を有する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アル
コキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチ
オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキル
スルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルア
ルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アル
キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アル
コキシカルボニルアミノアルキル、アルケニル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、場合によって置換
されているアリールもしくはアリールアルキル（挙げる
ことができる置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アル
キル、もしくはアルコキシである）である］ の18の環原子を有する環状デプシペプチド、ならびにそ
れらの光学異性体およびラセミ体の、内寄生性生物を駆
除するための医療薬、および獣医学的医療薬における使
用。

2. 一般式（I a） ［式中、 R¹は、２つから８つまでの炭素原子を有する直鎖状のも
しくは分岐しているアルキル、ヒドロキシアルキル、ア
ルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリ
ールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチ
オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキル
スルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルア
ルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アル
キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グア
ニジノアルキル（これは場合によって一つもしくは二つ
のベンジルオキシカルボニルラジカル、あるいは一つ、
二つ、三つ、もしくは四つのアルキルラジカルにより置
換されることができる）、あるいはアルコキシカルボニ
ルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニ
ルアミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、および場合によって置換されてい
るアリールアルキル（挙げることができる置換基は、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、アルキル、もしくはアルコキシ
である）を表し、 R³およびR⁵は各々独立して、最高８つまでの炭素原子を
有する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、ヒドロ
キシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキ
シアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアル
キル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルア
ルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアル
キル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコ
キシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミ
ノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミ
ノアルキル、グアニジノアルキル（これは場合によって
一つもしくは二つのベンジルオキシカルボニルラジカ
ル、あるいは一つ、二つ、三つ、もしくは四つのアルキ
ルラジカルにより置換されることができる）、あるいは
アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニ
ルメトキシカルボニルアミノアルキル、アルケニル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび場合によ
って置換されているアリールアルキル（挙げることがで
きる置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、も
しくはアルコキシである）を表し、 R⁴およびR⁶は各々独立して、最高８つまでの炭素原子を
有する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、ヒドロ
キシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキ
シアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオア
ルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスル
ホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカル
ボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキ
ル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキル
アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキ
シカルボニルアミノアルキル、アルケニル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキルおよび場合によって置換
されているアリールもしくはアリールアルキル（挙げる
ことができる置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アル
キル、もしくはアルコキシである）を表す］ の18の環原子を有する環状デプシペプチド、ならびにそ
れらの光学的異性体およびラセミ体。

3. 一般式（Ｉ） 「式中、 R¹、R³、およびR⁵は各々独立して、最高８つまでの炭素
原子を有する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、
ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、ア
ルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプ
トアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィ
ニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキ
シアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール
アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキ
ル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアル
キルアミノアルキル、グアニジノアルキル（これは場合
によって一つもしくは二つのベンジルオキシカルボニル
ラジカル、あるいは一つ、二つ、三つ、もしくは四つの
アルキルラジカルにより置換されることができる）、あ
るいはアルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フル
オレニルメトキシカルボニル（Fmoc）アミノアルキル、
アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
および場合によって置換されているアリールアルキル
（挙げることができる置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、アルキル、もしくはアルコキシである）を表し、 R²、R⁴、およびR⁶は各々独立に、最高８つまでの炭素原
子を有する直鎖状のもしくは分岐ているアルキル、ヒド
ロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコ
キシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオ
アルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルス
ルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカ
ルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアル
キル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキ
ルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコ
キシカルボニルアミノアルキル、アルケニル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、場合によって置換さ
れているアリールもしくはアリールアルキル（挙げるこ
とができる置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキ
ル、もしくはアルコキシである）を表す］ 18の環原子を有する環状ジプシペプチドの製造のための
方法であって、 ａ）一般式（II c） ［式中、 Ａは、ベンジルもしくはベンジルオキシカルボニルのよ
うな活性エステル保護基に関して選択的に脱離を行うこ
とができるアミノ保護基を表し、そして R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、先に記載の意味を有
する］ のカルボキシル活性化開鎖ヘキサデプシペプチドを、水
素化触媒の存在下において、塩基性反応助剤の存在下に
おいて、そして希釈剤の存在下において環化させるか、
あるいは ｂ）一般式（II d） ［式中、 R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、先に記載の意味を有
する］ の開鎖ヘキサデプシペプチドを、カップリング試薬の存
在下において、塩基性反応助剤の存在下において、そし
て希釈剤の存在下において環化させることを特徴とす
る、上記方法。

4. 一般式（II） ［式中、 Ａは、水素、もしくはベンジル、 あるいは式−CO−R⁷ （式中、 R⁷は、アルキル残基内に最高６つまでの炭素原子を有す
る直鎖状のもしくは分岐しているアルコキシ、アルケン
オキシ、もしくはアリールアルコキシを表す） の基を表し、 R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、前記３において与え
られる意味を有し、 Ｂは、ヒドロキシル、ハロゲン、あるいはカルボキシ基
を保護しそして同時に活性化させるために作用する活性
エステル保護基を表す］ の開鎖ヘキサデプシペプチド。

5. 一般式（II） ［式中、 ＡおよびＢは、前記４において与えられる意味を有し、 R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、前記３において与え
られる意味を有する］ の開鎖ヘキサデプシペプチドの製造のための方法であっ
て、 ａ）一般式（III b） ［式中、 R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、先に記載の意味を有する］ のテトラデプシペプチドを第一反応段階において、一般
式（IV b） ［式中、 Ａは、前記４において与えられる意味を有し、 R¹およびR²は、先に記載の意味を有する］ のジデプシペプチドと、カップリング試薬の存在下にお
いて、塩基性反応助剤の存在下において、そして希釈剤
の存在下において反応させ、その後第二反応段階におい
て、得られる一般式（II a） ［式中、 Ａは、前記４において与えられる意味を有し、 R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、先に記載の意味を有
する］ のヘキサデプシペプチドを、希釈剤の存在下において、
そしてプロトン酸の存在下においてＣ−末端加水分解に
供し、そしてその後カルボキシル基を、活性化のために
ハロゲン化させるか、もしくは活性エステル保護基へと
転化させること、あるいは ｂ）一般式（II a） ［式中、 Ａは、前記４において与えられる意味を有し、 R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、先に記載の意味を有
する］ の開鎖ヘキサデプシペプチドを第一反応段階において、
希釈剤の存在下において、そして適切である場合にはプ
ロトン酸の存在下においてＣ−末端加水分解に供し、 その後第二反応段階において、得られる一般式（II b） ［式中、 Ａは、前記４において与えられる意味を有し、 R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、先に記載の意味を有
する］ の開鎖ヘキサデプシペプチドを、希釈剤の存在下におい
て、そして触媒の存在下においてＮ−末端脱保護反応に
供することを特徴とする、 上記方法。

6. 一般式（III） ［式中、 ＡおよびＢは、前記４において与えられる意味を有し、 R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、前記３において与えられる意
味を有する］ のテトラデプシペプチド。

7. 一般式（III） ［式中、 ＡおよびＢは、前記４において与えられる意味を有し、 R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、前記３において与えられる意
味を有する］ のテトラデプシペプチドの製造のための方法であって、 Ｂが第三級−ブトキシを表す場合において、一般式（V
b） ［式中、 Ａ、R³、およびR⁴は、先に記載の意味を有する］ のデプシペプチドを、第一反応段階において、一般式
（VI b） ［式中、 R⁵およびR⁶は、先に記載の意味を有する］ のジデプシペプチドと、カップリング試薬の存在下にお
いて、塩基性反応助剤の存在下において、そして希釈剤
の存在下において反応させ、その後第二反応段階におい
て、得られる一般式（III a） ［式中、 Ａ、R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、先に記載の意味を有す
る］ のテトラデプシペプチドを、希釈剤の存在下において、
そして適切な触媒の存在下においてＮ−末端脱保護反応
に供することを特徴とする、 上記方法。

8. 一般式（IV） ［式中、 ＡおよびＢは、前記４において与えられる意味を有し、 R¹およびR²は、前記３において与えられる意味を有す
る］ のジデプシペプチド。

9. 一般式（IV） ［式中、 ＡおよびＢは、前記４において与えられる意味を有し、 R¹およびR²は、前記３において与えられる意味を有す
る］ のジデプシペプチドの製造のための方法であって、 Ｂがヒドロキシルを表す場合において、一般式（VII） ［式中、 ＡおよびR¹は、先に記載の意味を有する］ のＮ−メチルアミノ酸を第一反応段階において、式（VI
II） M⁺X^- （VIII） ［式中、 Ｍは、一価のアルカリ金属陽イオンを表し、 Ｘは、ハロゲン化物もしくは炭酸アニオンを表す］ のアルカリ金属塩と反応させ、 その後第二反応段階において、得られる式（VII a） ［式中、 ＡおよびR¹は、先に記載の意味を有し、 Ｍは、塩のような様式において結合している金属カチオ
ン等価物を表す］ のアルカリ金属塩を、一般式（IX） ［式中、 R²およびＢは、先に記載の意味を有し、そして Halは、ハロゲンを表す］ の２−ハロゲノカルボン酸誘導体と、希釈剤の存在下に
おいて反応させ、そしてその後第三反応段階において、
Ｂが第三級−ブトキシを表す場合においては、 得られる一般式（IV a） ［式中、 Ａ、R¹、およびR²は、先に記載の意味を有する］ のジデプシペプチドを、希釈剤の存在下において、そし
て適切である場合にはプロトン酸の存在下においてＣ−
末端加水分解に供することを特徴とする、 上記方法。

10.一般式（Ｖ） ［式中、 ＡおよびＢは、前記４において与えられる意味を有し、 R³およびR⁴は、前記３において与えられる意味を有す
る］ のジデプシペプチド。

11.一般式（Ｖ） ［式中、 ＡおよびＢは、前記４において与えられる意味を有し、 R³およびR⁴は、前記３において与えられる意味を有す
る］ のジデプシペプチドの製造のための方法であって、 Ｂがヒドロキシルを表す場合において、一般式（Ｘ） ［式中、 ＡおよびR³は、先に記載の意味を有する］ のＮ−メチルアミノ酸を第一反応段階において、式（VI
II） M⁺X^- （VIII） ［式中、 ＭおよびＸは、前記９において与えられる意味を有す
る］ のアルカリ金属塩と反応させ、 その後第二反応段階において、得られる式（X a） ［式中、 Ａ、R³、およびＭは、前記９において与えられる意味を
有する］のアルカリ金属塩を、アルキル化剤としての一
般式（XI） ［式中、 Ｂ、R²、およびHalは、前記９において与えられる意味
を有する］ の２−ハロゲノカルボン酸誘導体と、希釈剤の存在下に
おいて反応させ、その後第三反応段階において、Ｂが第
三級−ブトキシを表す場合において、得られる一般式
（V a） ［式中、 Ａ、R³、およびR⁴は、先に記載の意味を有する］ のジデプシペプチドを、希釈剤の存在下において、そし
て適切である場合にはプロトン酸の存在下において、Ｃ
−末端加水分解に供することを特徴とする、 上記方法。

12.一般式（VI） ［式中、 ＡおよびＢは、前記４において与えられる意味を有し、 R⁵およびR⁶は、前記３において与えられる意味を有す
る］ のジデプシペプチド。

13.一般式（VI） ［式中、 ＡおよびＢは、前記４において与えられる意味を有し、 R⁵およびR⁶は、前記３において与えられる意味を有す
る］ のジデプシペプチド、 ならびに可能なそれらの立体異性体の製造のための方法
であって、 Ｂが水素を表す場合、一般式（XII） ［式中、 ＡおよびR⁵は、先に記載の意味を有する］ のＮ−メチルアミノ酸を第一反応段階において、式（VI
II） M⁺X^- （VIII） ［式中、 ＭおよびＸは、前記９において与えられる意味を有す
る］ のアルカリ金属塩と反応させ、 その後第二反応段階において、得られる式（XII a） ［式中、 Ａ、R⁵、およびＭは、前記９において与えられる意味を
有する］のアルカリ金属塩を、適切なアルキル化剤とし
ての一般式（XIII） ［式中、 Ｂ、R⁶、およびHalは、先に記載の意味を有する］ の２−ハロゲノカルボン酸誘導体と、希釈剤の存在下に
おいて反応させ、そしてその後第三反応段階において、
Ｂが第三級−ブトキシを表す場合には、得られる一般式
（VI a） ［式中、 Ａ、R⁵、およびR⁶は、先に記載の意味を有する］ のジデプシペプチドを、触媒の存在下において、そして
希釈剤の存在下において、Ｎ−末端脱保護反応に供する
ことを特徴とする、 上記方法。

14.式（I b） ［式中、 R¹、R³、およびR⁵は、以下に示す表において与えられる
意味を有する］ のエンニアチンの前記１に記載の使用。

エンニアチン R¹ R³ R⁵ エンニアチンＡ −CHMeCH₂Me −CHMeCH₂Me −CHMeCH₂Me エンニアチンA₁ −CHMe₂ −CHME₂ −CHMeCH₂Me エンニアチンＢ −CHMe₂ −CHME₂ −CHMe₂ エンニアチンB₁ −CHMeCH₂Me −CHMeCH₂Me −CHMe₂ エンニアチンＣ −CH₂CHMe₂ −CH₂CHMe₂ −CH₂CHMe₂ 15.前記１に記載の式（Ｉ）の、18の環原子を有する少
なくとも一つの環状デプシペプチドを含むことを特徴と
する、内寄生性生物防除剤組成物。

16.前記１に記載の式（Ｉ）の、18の環原子を有する少
なくとも一つの環状デプシペプチドを増量剤および／ま
たは界面活性剤と混合させることを特徴とする、内寄生
性生物防除剤の調製のための方法。

17.内寄生性生物防除剤の調製のための、前記１に記載
の式（Ｉ）の18の環原子を有する環状デプシペプチドの
使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｃ 231/02 233/36 233/36 (72)発明者 ミユラー， ハルトビヒ ドイツ連邦共和国5620フエルベルト15・ シユタインシユトラーセ15 (72)発明者 ハルダー， アヒム ドイツ連邦共和国5000ケルン80・ピツコ ロミニシユトラーセ398 (72)発明者 メンケ， ノルベルト ドイツ連邦共和国5090レーフエルクーゼ ン３・グルンダーミユーレ２ (72)発明者 クルカ， ペーター ドイツ連邦共和国4010ヒルデン・ケルナ ーシユトラーセ51 (72)発明者 イエシユケ， ペーター ドイツ連邦共和国5090レーフエルクーゼ ン・ハイマンシユトラーセ38 (72)発明者 シエルケンベク， ユルゲン ドイツ連邦共和国5090レーフエルクーゼ ン・アウフデムブルーフ49 (56)参考文献 特開 平３−35796（ＪＰ，Ａ) ＭＩＫＨＡＬＥＶＡ，Ｉ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，’Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔ ｗｅｅｎ ｓｔｒｕｃｔ ＯＶＣＨＩＮＮＩＫＯＶ，Ｙ．Ａ．, ｅｔ ａｌ．，’ＴＨＥ ＳＹＮＴＨＥ ＳＩＳ ＡＮＤ ＳＯＭ ＬＯＳＳＥ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，’ Ｓｙｎｔｈｅｓｅ ｖｏｎ Ｓｔｅｒｅ ｏｉｓｏｍｅｒｅｎ ｄｅ ＰＬＡＴＴＮＥＲ，Ｐ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，’Ｓｙｎｔｈｅｓｅｎ ｉｎ ｄｅｒ Ｄｅｐｓｉｐｅ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 273/00 - 273/08 A61K 31/00 - 31/80 A61P 1/00 - 43/00 C07C 229/00 - 229/34 C07C 231/00 - 231/02 C07C 233/00 - 233/36 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） ［式中、 R¹、R³、およびR⁵は各々独立に、最高８つまでの炭素原
   子を有する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、シ
   クロアルキルアルキルまたは場合によって置換されてい
   るフェニル−C₁〜C₄−アルキル（挙げることができる置
   換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、もしくは
   アルコキシである）であり、 R²、R⁴、およびR⁶は各々独立に、最高８つまでの炭素原
   子を有する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、シ
   クロアルキルアルキルまたは場合によって置換されてい
   るフェニル−C₁〜C₄−アルキル（挙げることができる置
   換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、もしくは
   アルコキシである）である］ の18の環原子を有する環状デプシペプチド、あるいはそ
   の光学異性体もしくはラセミ体の、内部寄生虫を駆除す
   るための医療薬、または獣医学的医療薬の調製における
   使用方法。
2. 【請求項２】一般式（I a） ［式中、 R¹は、２つから８つまでの炭素原子を有する直鎖状のも
   しくは分岐しているアルキルまたはシクロアルキルアル
   キルを表し、 R³およびR⁵は各々独立して、最高８つまでの炭素原子を
   有する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、シクロ
   アルキルアルキルまたは場合によって置換されているフ
   ェニル−C₁〜C₄−アルキル（挙げることができる置換基
   は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、もしくはアル
   コキシである）を表し、 R⁴およびR⁶は各々独立して、最高８つまでの炭素原子を
   有する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、シクロ
   アルキルアルキルまたは場合によって置換されているフ
   ェニル−C₁〜C₄−アルキル（挙げることができる置換基
   は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、もしくはアル
   コキシである）を表す］の化合物であるが、但し、R¹、
   R³、R⁴、R⁵およびR⁶がイソプロピルを表す化合物を除
   く、18の環原子を有する環状デプシペプチド、あるいは
   その光学的異性体またはラセミ体。
3. 【請求項３】一般式（I a） ［式中、 R¹は、２つから８つまでの炭素原子を有する直鎖状のも
   しくは分岐しているアルキルまたはシクロアルキルアル
   キルを表し、 R³およびR⁵は各々独立して、最高８つまでの炭素原子を
   有する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、シクロ
   アルキルアルキルまたは場合によって置換されているフ
   ェニル−C₁〜C₄−アルキル（挙げることができる置換基
   は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、もしくはアル
   コキシである）を表し、 R⁴およびR⁶は各々独立して、最高８つまでの炭素原子を
   有する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、シクロ
   アルキルアルキルまたは場合によって置換されているフ
   ェニル−C₁〜C₄−アルキル（挙げることができる置換基
   は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、もしくはアル
   コキシである）を表す］の化合物であるが、但し、R¹、
   R³、R⁴、R⁵およびR⁶がイソプロピルを表す化合物は除
   く、請求項２記載の18の環原子を有する環状デプシペプ
   チド、あるいはその光学的異性体またはラセミ体の製造
   方法であって、 ａ）一般式（II c） ［式中、 Ａは、活性エステル保護基に関して選択的に脱離を行う
   ことができるアミノ保護基を表し、そして R¹、R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、先に記載の意味を有す
   る］ のカルボキシル活性化開鎖ヘキサデプシペプチドを、水
   素化触媒の存在下において、塩基性反応助剤の存在下に
   おいて、そして希釈剤の存在下において環化させるか、
   あるいは ｂ）一般式（II d） ［式中、 R¹、R³、R⁴、R⁵、およびR⁶は、先に記載の意味を有す
   る］ の開鎖ヘキサデプシペプチドを、カップリング試薬の存
   在下において、塩基性反応助剤の存在下において、そし
   て希釈剤の存在下において環化させることを特徴とす
   る、上記方法。
4. 【請求項４】請求項１に記載の式（Ｉ）の、18の環原子
   を有する少なくとも一つの環状デプシペプチドを有効成
   分とすることを特徴とする、内部寄生虫防除剤。