CZ286108B6 - Cyklické depsipeptidy s 18 atomy v kruhu, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, endoparasiticidní prostředky, uvedené látky obsahující a jejich použití - Google Patents

Cyklické depsipeptidy s 18 atomy v kruhu, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, endoparasiticidní prostředky, uvedené látky obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ286108B6
CZ286108B6 CZ19943106A CZ310694A CZ286108B6 CZ 286108 B6 CZ286108 B6 CZ 286108B6 CZ 19943106 A CZ19943106 A CZ 19943106A CZ 310694 A CZ310694 A CZ 310694A CZ 286108 B6 CZ286108 B6 CZ 286108B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
chme
carbon atoms
chmech
spp
formula
Prior art date
Application number
CZ19943106A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ310694A3 (en
Inventor
Gerhard Bonse
Michael Londershausen
Erwin Bischoff
Hartwig Müller
Achim Harder
Norbert Mencke
Peter Kurka
Peter Jeschke
Jürgen Scherkenbeck
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ310694A3 publication Critical patent/CZ310694A3/cs
Publication of CZ286108B6 publication Critical patent/CZ286108B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Řešení se týká použití cyklických depsipeptidů s 18 atomy v kruhu obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty specifické významy, jakož i jejich optických izomerů a racemátů, pro výrobu prostředků k potírání endoparazitů v humánní a veterinární medicíně, nových cyklických depsipeptidů s 18 atomy v kruhu, způsobu jejich výroby a meziproduktů pro jejich výrobu.ŕ

Description

Použití cyklických depsipeptidů pro výrobu antiparasitických prostředků, cyklické depsipeptidy, způsob jejich výroby a meziprodukty pro jejich výrobu
Oblast techniky
Vynález se týká použití cyklických depsipeptidů s 18 atomy v kruhu pro potírání endoparazitů, nových cyklických depsipeptidů s 18 atomy v kruhu, způsobu jejich výroby a meziproduktů pro jejich výrobu.
Dosavadní stav techniky
Určité depsipeptidy s 18 atomy v kruhu (enniatiny) a způsob jejich výroby, jsou již známé (viz například Hiroshi Tomoda a kol., J. Antibiotics 45 /1992/ str. 1207 - 1215 [enniatiny A, Aj, B, B], D, E a F]; P. Quitt a kol., Helv. Chimica Acta 46 /1963/ str. 1715 - 1720; P. Quitt a kol., Helv. Chimica Acta 47 /1964/ str. 166 173 [enniatin A]).
Použití uvedených sloučenin proti endoparazitům však dosud nebylo nikde zveřejněno (viz Měrek Index, 10. vydání, str. 517, č. 3543).
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je použití cyklických depsipeptidů s 18 atomy v kruhu obecného vzorce I
ve kterém
R1, R3 a R5 značí nezávisle na sobě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části a popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu atom halogenu, hydroxyskupina a alkylová a alkoxylová skupina se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy a
R2, R4 a R6 značí nezávisle na sobě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části a popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž jako substituenty přicházejí
- 1 CZ 286108 B6 v úvahu atom halogenu, hydroxyskupinu a alkylová a alkoxylová skupina se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich optických izomerů a racemátů, pro výrobu prostředků potírání endoparazitů v humánní a veterinární medicíně.
Dále jsou předmětem předloženého vynálezu nové cyklické depsipeptidy s 18 atomy v kruhu obecného vzorce (la)
ve kterém
R1 značí přímou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části,
R3 a R5 značí nezávisle na sobě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části a popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu atom halogenu, hydroxyskupina a alkylová a alkoxylová skupina se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy a
R4 a R6 značí nezávisle na sobě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylové části asi až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části a popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu atom halogenu, hydroxyskupina a alkylová a alkoxylová skupina se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich optické izomery a racemáty, vyjma sloučenin obecného vzorce la, ve kterém zbytky R1, R3, R4, R5 a R6 značí isopropylovou skupinu.
Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby cyklických depsipeptidů s 18 atomy v kruhu obecného vzorce la
-2CZ 286108 B6
ve kterém
R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části,
R3 a R5 značí nezávisle na sobě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části a popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu atom halogenu, hydroxyskupina a alkylová a alkoxylová skupina se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy a
R4 a R6 značí nezávisle na sobě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části a popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu atom halogenu, hydroxyskupina a alkylová a alkoxylová skupina se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich optických izomerů a racemátů, vyjma sloučenin obecného vzorce la, ve kterém zbytky R1, R3, R4, R5 a R6 značí isopropylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) karboxy-aktivované hexadepsipeptidy s otevřeným řetězcem obecného vzorce líc
ve kterém
A značí vůči ochranné skupině aktivního esteru selektivně odstranitelnou ochrannou skupinu aminokyseliny, vybranou ze skupiny zahrnující benzylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu a
R1, R3, R4, R5 a R6 mají výše uvedený význam,
-3CZ 286108 B6 cyklizují za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru na bázi platiny, palladia a/nebo ruthenia, za přítomnosti bazického reakčního pomocného činidla ze skupiny zahrnující terciární aminy a sloučeniny alkalických kovů a kovů alkalických zemin a za přítomnosti zřeďovacího činidla, nebo se
b) cyklizují hexadepsipeptidy obecného vzorce lid
ve kterém mají R1, R3, R4, R5 a R6 výše uvedený význam, za přítomnosti kopulačního činidla, vhodného pro syntézu amidových vazeb za přítomnosti bazického reakčního pomocného činidla ze skupiny zahrnující terciární aminy a sloučeniny alkalických kovů a kovů alkalických zemin a za přítomnosti zřeďovacího činidla.
Dále jsou také předmětem předloženého vynálezu hexadepsipeptidy obecného vzorce líc a lid
(Hc)
(Ed) ve kterém mají A, R1, R3, R4, R5 a R6 výše uvedený význam, jako meziprodukty pro výrobu cyklických depsipeptidů obecného vzorce la.
Hexadepsipeptidy obecného vzorce líc a lid se vyrobí tak, že se
a) nechají reagovat tetradepsipeptidy obecného vzorce Illb
(nib)
-4CZ 286108 B6 ve kterém mají R3, R4, R5 a R6 výše uvedený význam, v prvním reakčním stupni s dipepsipeptidy obecného vzorce IVb
(IVb) ve kterém mají A, R1 a R2 výše uvedený význam, za přítomnosti kopulačního činidla, za přítomnosti bazického reakčního pomocného činidla a za přítomnosti zřeďovacího činidla, a potom se ve druhém reakčním kroku získaný hexadepsipeptid obecného vzorce Ha
Me O R- Me O R4 Me O Re
R, O R-3 O R5 O Me (Ha) ve kterém mají A, R1, R2, R3, R4, R5 a R6 výše uvedený význam, za přítomnosti zřeďovacího činidla a za přítomnosti protonové kyseliny na C-terminálním konci 20 zmýdelní a potom se karboxylová skupina pro aktivaci převede na pentafluorfenylesterovou skupinu, nebo že se
b) hexadepsipeptidy s otevřeným řetězcem obecného vzorce Ha
Me O R, Me O R4 Me O R,
R, O R3 O R5 O Me (Ha) ve kterém mají A, R1, R2, R3, R4, R5 a R6 výše uvedený význam, získané například výše uvedeným způsobem, v prvním reakčním kroku na C-terminálním konci zmýdelní za přítomnosti zřeďovacího činidla a za přítomnosti protonové kyseliny, a potom se ve druhém reakčním kroku získané hexadepsipeptidy s otevřeným řetězcem obecného vzorce lib
ve kterém mají A a R1, R2, R3, R4, R5 a R6 výše uvedený význam, na N-terminálním konci deblokují za přítomnosti zřeďovacího činidla a za přítomnosti katalyzátoru.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou výhodně vhodné pro potírání endoparazitů, obzvláště v oblasti veterinární medicíny.
Ve smyslu předloženého vynálezu se mohou použít všechny sloučeniny obecného vzorce I, které se vyskytují v opticky aktivních, stereoizomemích formách, nebo jako racemické směsi. Výhodně se však používají opticky aktivní, stereoizomemí formy sloučenin obecného vzorce I.
Jednotlivě je možno uvést následující sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém mají substituenty R1 až R6 následující významy:
R1 R2 R3 R4 Ř3 R6
-CHMeCH2Me -Cyklohexyl -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me
-CHMeCH2Me -Cyklohexyl -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Cyklohexyl
-CHMeCH2Me -CH2-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me
-CHMeCH2Me -CH2-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH,Me -CH2-Phe
-CHMeCH2Me -(CH2)3-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me
-CHMeCH2Me -(CH2)3-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -(CH2)3-Me
-CHMe2 -CH,-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me
-CH2-Phe -CHMe2 -CH2-Phe -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2
-CH2CHMe2 -CH2-Phe -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -CH2-Phe
-(CH2)3-Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me
-CHMe, -Me -CHMe2 -Me -CHMe2 -Me
-CH2-Me -Me -CH2-Me -Me -CH2-Me -Me
-(CH2)2-Me -Me -(CH2)2-Me -Me 4CH2)2-Me -Me
-(CH2)3-Me -Me -(CH2)3-Me -Me -(CH2)3-Me -Me
-chTch=ch2 -Me -CH2-CH=CH2 -Me -(CH2)-CH=CH2 -Me
-CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -CH2-Me
-CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -(CH2)2-Me
-CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -(CH2)3-Me
-CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CH2Me -Me
-CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me 4CH2)2-Me -Me
-6CZ 286108 B6
R1 R2 R3 R4 R5 R6
-Cyklohexyl -Me -Cyklohexyl -Me -Cyklohexyl -Me
-CH2CHMe2 -Cyklohexyl -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -Cyklohexyl
-CH2CHMe2 -Cyklohexyl -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -Me
-CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH,Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -Me
-CH,-Phe -Me -CHj-Phe -Me -CH2-Phe -Me
-Cyklohexyl -Me -Cyklohexyl -Me -Cyklohexyl -Me
-CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -Me -CHMe2 -Me
-CHMe, -CHMe2 -CHMe2 ~CHMe2 -CHMe2 -Me
-CH2-Me -CHMe2 -CH2Me -Me -CH,-Me -Me
-CH2-Me -CHMe2 -CH2Me -CHMe2 -CH2-Me -Me
-<CH2)2-Me -CHMe2 -(CH2)2-Me -Me -(CH2)2-Me -Me
-(CH2)2-Me -CHMe2 -<CH2)2-Me -CHMe2 -(CH2)2-Me -Me
-(CH2)3-Me -CHMe2 -(CH2)3-Me -Me -(CH2)3-Me -Me
-(CH2)3-Me -CHMe2 -(CH2)3-Me -CHMe, -(CH2)3-Me -Me
-ch2-ch=ch2 -CHMe2 -CH2-CH=CH2 -Me -ch2-ch=ch2 -Me
-ch2-ch=ch. -CHMe, -CH2-CH=CH2 -CHMe2 -ch2-ch=ch2 -Me
Me = methyl,
Phe = fenyl.
Ze sloučenin obecného vzorce Ia jsou výhodné a obzvláště výhodné ty, ve kterých mají substituenty výše uvedené výhodné významy.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou částečně známé (izolací, viz například: R. Zocher a kol., J. Antibiotics 45 /1992/ str. 1273- 1277 [enniatiny A, B a C); Hiroshi Tomoda a kol., J. Antibiotics 45 /1992/ str. 1207 - 1215 [enniatiny A, Aj, B, Bj, D, E a F]; syntézou, viz například P. Quitt a kol., Helv. Chimica Acta 46 /1963/ str. 1715 - 1720; P. Quitt a kol., Helv. Chimica Acta 47 /1964/ str. 166- 173 [enniatin A]; Pl. A. Plattner a kol., Helv. Chimica Acta 46 /1963/ str. 927 - 935 [enniatin BJ; Yu. A. Ovchinnikov a kol., Tetrahedron Lett. 2 /1971/ str. 159 - 162; R. W. Roeske a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun 57 /1974/ str. 554-561 [BeauvericinJ; Yu. A. Ovchinnikov a kol., Zh. Obshch. Khim. 42 (10)/1972/ str. 2320 - 2334; ref. C. A. 78, 58 77 k) nebo se mohou pomocí tam uvedených způsobů získat.
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že také sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou připravit způsobem pro makrocyklické peptidalkoholy, použitým U. Schmidtem a kol. (viz například U. Schmidt a kol., Synthesis /1991/ str. 294 - 300 [didemnin A, B a C]; Angew. Chemie 96 /1984/ str. 723 - 724 [dolastatin 3J; Angew. Chem. 102 /1990/ str. 562 - 563 [fenestin A]; Angew. Chem. 97 /1985/ str. 606 - 607 [ulicyclkamid]; J. Org. Chem. 47 /1982/str. 3261 -3264).
Sloučeniny obecného vzorce I se dají vyrobit výše uvedenými způsoby a) a b).
Když se pro výrobu nových cyklických hexadepsipeptidů (enniatinů) obecného vzorce I použije jako sloučenina obecného vzorce Ila pentafluorfenylester kyseliny N-benzyloxykarbonyl-Nmethyl-L-isoleucyl-D-laktyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-mléčné, potom se dá tento způsob znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:
H2, 10 % Pd-C, 4-Pyriolidino-pvTÍdin (kat.) Dioxan, C2H5-OH, 95 eC
Karboxy-aktivované deriváty hexadepsipeptidů s otevřeným řetězcem, potřebné jako výchozí látky pro provádění způsobu a), jsou obecně definované vzorcem líc. V tomto vzorci značí 5 substituenty A a R1 až R6 výhodně ty zbytky, které byly již uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek podle předloženého vynálezu obecného vzorce I.
Jako výchozí materiál používané karboxy-aktivované pentafluorfenylestery vzorce líc jsou nové. Mohou se získat postupy, známými z literatury (viz L. Kisfaludy a kol., J. Org. Chem. 35 /1970/, 10 str. 3563; L. Kisfaludy a kol., J. Org. Chem. 44 /1979/, str. 654-655). Jejich výroba je dále popsána.
Jednotlivě jsou uvedeny následující sloučeniny obecného vzorce líc
ve kterých mají A a R1 až R6 následující významy:
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
Z -CHMeCH2Me -Cyklohexyl -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me
Bn -CHMeCH2Me -Cyklohexyl -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Cyklohexyl
Bn -CHMeCH2Me -CH2-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me
Bn -CHMeCH2Me -CH2-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -CH2-Phe
Z -CHMeCH2Me -fCH2)3-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me
Z -CHMeCH2Me -<CH2)3-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me
-8CZ 286108 B6
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
Bn -CHMeCH2Me -(CH2)3-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -<CH2)3-Me
Bn -CHMe2 -CH2-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me
Z -CH2-Phe -CHMe2 -CHz-Phe -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2
Bn -CH2CHMe2 -CH2-Phe -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -CH2-Phe
Bn -CH2-Me -Me -CH2-Me -Me -CH2-Me -Me
Z -<CH2)2-Me -Me -jCH2)2-Me -Me -(CH2)2-Me -Me
Bn -(CH2)3-Me -Me -(CH2)3-Me -Me -(CH2)3-Me -Me
Bn -ch2-ch=ch2 -Me -CH2-CH=CH2 -Me -ch2-ch=ch2 -Me
Z -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -CH2-Me
Z -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -(CH2)2-Me
Z -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -(CH2)3-Me
Z -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CH2Me -Me
Z -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -(CH2)2-Me -Me
Bn -Cyklohexyl -Me -Cyklohexyl -Me -Cyklohexyl -Me
Z -CH2CHMe2 -Cyklohexyl -CH,CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -Cyklohexyl
Z -CH2CHMe2 -Cyklohexyl -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -Me
Z -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -Me
Bn -CH2-Phe -Me -CH2-Phe -Me -CH2-Phe -Me
Bn -Cyklohexyl -Me -Cyklohexyl -Me -Cyklohexyl -Me
Z -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -Me -CHMe2 -Me
Z -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -Me
Bn -CH2-Me -CHMe2 -CH2-Me -Me -CH2-Me -Me
Bn -CH2-Me -CHMe2 -CH2-Me -CHMe2 -CHj-Me -Me
Bn -<CH2)2-Me -CHMe2 -(CH2)2-Me -Me -(CH2)2-Me -Me
Bn -(CH2)2-Me -CHMe2 -(CH2)2-Me -CHMe2 -fCH2)2-Me -Me
Bn -<CH2)3-Me -CHMe2 -(CH2)3-Me -Me -(CH2)3-Me -Me
Bn -(CH2)3-Me -CHMe2 -(CH2)3-Me -CHMe2 4CH2)3-Me -Me
Bn -CH2-CH=CH2 -CHMe2 -CH2-CH=CH2 -Me -CH2-CH=CH2 -Me
Bn -ch2-ch=ch2 -CHMe2 -ch2-ch=ch2 -CHMe2 -ch2-ch=ch2 -Me
Bn = -CH2-fenyl,
Z = -CO-O-CH2-fenyl, Me = methyl,
Phe - fenyl.
Cyklizace sloučenin obecného vzorce líc se výhodně provádí za přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru, za přítomnosti bazického pomocného reakčního činidla a za použití zřeďovacího činidla.
Jako katalyzátory pro provádění tohoto způsobu a) podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu všechny obvyklé hydrogenační katalyzátory. Výhodně se používají katalyzátory na bázi vzácných kovů, jako je například platina, oxidy platiny, palladium nebo ruthenium, popřípadě na vhodném nosiči, jako je například uhlík nebo také oxid křemičitý.
Jako bazická pomocná reakční činidla přicházejí v úvahu všechny vhodné látky, vázající kyseliny, jako jsou například aminy, obzvláště terciární aminy, jakož i sloučeniny alkalických kovů a kovů alkalických zemin.
Jako příklady je zde možno uvést hydroxidy, oxidy nebo uhličitany lithia, sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku a barya, dále další bazické sloučeniny, jako je triethylamin, trimethylamin, tribenzylamin, triisopropylamin, tributylamin, tribenzylamin, tricyklohexylamin, triamylamin, trihexylamin, N,N-dimethyl-anilin, Ν,Ν-dimethyl-toluidin, N,N-dimethyl-p-aminopyridin, Nmethyl-pyrrolidin, N-methyl-piperidin, N-methyl-imidazol, N-methyl-pyrrol, N-methylmorfolin, N-methyl-hexamethylenimin, pyridin, 4—pyrrolidino-pyridin, 4-dimethylaminopyridin, chinolin, a-pikolin, β-pikolin, isochinolin, pyrimidin, akridin, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraethylendiamin, chinoxalin, N-propyl-diisopropylamin, N-ethyldiisopropylamin, N-ethyl-diisopropyl
-9CZ 286108 B6 amin, Ν,Ν'-dimethyl-cyklohexylamin, 2,6-lutidin, 2,4-lutidin, triethylendiamin, diazabicyklooktan (DABCO), diazabicyklononen (DBN) nebo diazabicykloundecen (DBU).
Výhodně se používají heteroaromáty, jako je například pyridin, N-methylimidazol nebo 4pyrrolidino-pyridin.
Jako zřeďovací činidla pro provádění způsobu a) podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu všechna inertní organická rozpouštědla.
Jako příklady je zde možno uvést halogenované uhlovodíky, obzvláště chlorované uhlovodíky, jako je například tetrachlorethylen, tetrachlorethan, dichlorpropan, methylenchlorid, dichlorbutan, chloroform, tetrachlormethan, trichlorethan, trichlorethylen, pentachlorethan, difluorbenzen, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen, dichlorbenzen, chlortoluen a trichlorbenzen; alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol a butylalkohol; ethery, jako je například ethylpropylether, methyl-terc.-butylether, n-butylether, di-n-butylether, diisobutylether, diisoamylether, anisol, fenetol, cyklohexylmethylether, diethylether, ethylenglykoldimethylether, tetrahydrofuran, dioxan a dichlordiethylether; nitrované uhlovodíky, jako je například nitromethan, nitroethan, nitrobenzen, chlomitrobenzen a o-nitrotoluen; nitrily, jako je například acetonitril, butyronitril, isobutyronitril, benzonitril a m-chlorbenzonitril; alifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíky, jako je například heptan, hexan, nonan, cymol, frakce benzinu v rozmezí teploty varu 70 až 190 °C, cyklohexan, methylcyklohexan, petrolether, ligroin, oktan, benzen, toluen a xylen; estery, jako je například ethylester kyseliny octové a isobutylester kyseliny octové; amidy, jako je například formamid, N-methylformamid, N,Ndimethylformamid a N-methylpyrrolidon a ketony, jako je například aceton a methylethylketon. V úvahu přicházejí také směsi uvedených rozpouštědel a zřeďovacích činidel.
Jako výhodné je možno uvést ethery, jako je například dioxan a směsi alkoholů a etherů.
Způsob a) se provádí tak, že se sloučeniny obecného vzorce líc zahřívají za přítomnosti bazického pomocného reakčního činidla a vhodného hydrogenačního katalyzátoru a za přítomnosti vodíku ve zřeďovacím činidle za podmínek vysokého zředění.
Reakční doba činí asi 4 až 20 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 20 až 200 °C, výhodně v rozmezí 70 až 155 °C. Výhodně se pracuje pod atmosférou inertního plynu a za tlaku, který se nastaví při zahřívání na danou potřebnou reakční teplotu za daných reakčních podmínek.
Při provádění způsobu a) podle předloženého vynálezu se roztok pentafluorfenylesteru kyseliny N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-laktyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-laktyl-Nmethyl-L-isoleucyl-D-mléčné vzorce líc v dioxanu přikape v průběhu 2 až 10 hodin do rychle míchané suspenze ekvimolámích množství vhodného hydrogenačního katalyzátoru, například palladia na uhlí, v přebytečném dioxanu, za stálého probublávání vodíkem a při teplotě 95 °C. Jako katalyzátory obsahuje roztok všeobecně 0,5 až 2,5 mol, výhodně 1,0 až 2,0 mol, 4— pyrrol idino-pyridinu a 0,5 až 10 %, výhodně 2 až 5 % alkoholu (vztaženo na rozpouštědlo).
Alternativně vedle N-benzyloxykarbonyl-substituovaného pentafluorfenylesteru se může použit také N-benzylsubstituovaný nebo N-terc.-butoxykarbonyl-substituovaný pentafluorfenylester vzorce líc, poslední se dají cyklizovat ve dvoufázovém systému podle U. Schmidta (viz například U. Schmidt a kol., Synthesis /1991/, str. 294 - 300 [didemnin A, B a C]).
Po úplně skončené reakci se reakční směs ochladí, celá reakční vsázka se ve vakuu zahustí, extrahuje se organickým rozpouštědlem a zpracuje se o sobě známým způsobem. Vysrážené produkty se dají čistit obvyklými způsoby krystalizaci, vakuovou destilací nebo pomocí sloupcové chromatografie (viz také příklady provedení).
-10CZ 286108 B6
Konečně spočívá předložený vynález na překvapivém zjištění, že také C-terminálně a Nterminálně deblokované hexapeptidy s otevřeným řetězcem se mohou cyklizovat za přítomnosti vhodných kopulačních činidel a za přítomnosti bazických reakčních pomocných činidel ve zřeďovacích činidlech a za podmínek vysokého zředění.
Když se použije při způsobu b) pro výrobu nových cyklických hexadepsipeptidů (enniatinů) jako výchozí sloučenina obecného vzorce II kyselina N-methyl-L-isoleucyl-D-laktyl-N-methyl-LisoIeucyl-D-laktyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-mléčná, tak se dá průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:
Hexadepsipeptidy s otevřeným řetězcem, potřebné jako výchozí látky pro provádění způsobu b) podle předloženého vynálezu, jsou obecně definované obecným vzorcem lid. V tomto vzorci značí substituenty R1 až R6 výhodně takové zbytky, které jsou uváděné jako výhodné v souvislosti s definováním látek obecného vzorce I podle předloženého vynálezu.
Jako výchozí materiál použité hexadepsipeptidy vzorce II se mohou získat pomocí dále popsaných způsobů.
Jednotlivě je možno uvést následující sloučeniny obecného vzorce lid,
-11CL 286108 B6
ve kterém mají zbytky R1 až R6 následující významy:
R1 R2 R3 R4 R5 R6
-CHMeCH2Me -Cyklohexyl -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me
-CHMeCH2Me -Cyklohexyl -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Cyklohexyl
-CHMeCH2Me -CH2-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me
-CHMeCH2Me -CH2-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -CH2-Phe
-CHMeCH2Me -(CH2)3-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me
-CHMeCH2Me -(CH2)3-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -(CH2)3-Me
-CHMe2 -CH2-Phe -CHMeCH2Me —Me -CHMeCH2Me -Me
-CH2-Phe -CHMe2 -CH2-Phe -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2
-CH2CHMe2 -CH2-Phe -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -CH2-Phe
-<CH2)3-Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me
-CHMe2 -Me -CHMe2 -Me -CHMe2 -Me
-CH2-Me -Me -CH2-Me -Me -CH2-Me -Me
~(CH2)2-Me -Me -fCH2)2-Me -Me -(CH2)2-Me -Me
-(CH2)3-Me -Me -(CH2)3-Me -Me ~(CH2)3-Me -Me
-CH2-CH=CH2 -Me -ch2-ch=ch2 -Me -ch2Ah=ch2 -Me
-CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -CH2-Me
-CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -(CH2)2-Me
-CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -(CH2)3-Me
-CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CH2Me -Me
-CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -(CH2)2-Me -Me
-Cyklohexyl -Me -Cyklohexyl -Me -Cyklohexyl -Me
-CH2CHMe2 -Cyklohexyl -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -Cyklohexyl
-CH2CHMe2 -Cyklohexyl -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -Me
-CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -Me
-CH2-Phe -Me -CH,-Phe -Me -CH2-Phe -Me
-Cyklohexyl -Me -Cyklohexyl -Me -Cyklohexyl -Me
-CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -Me -CHMe2 -Me
-CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -Me
-CH2-Me -CHMe2 -CH2Me -Me -CH,-Me -Me
-CH2-Me -CHMe2 -CH2Me -CHMe2 -CH2-Me -Me
-(CH2)2-Me -CHMe2 -(CH2)2-Me -Me -(CH2)2-Me -Me
-(CH2)2-Me -CHMe2 -(CH2)2-Me -CHMe2 -(CH2)2-Me -Me
-(CH2)3-Me -CHMe2 -(CH2)3-Me -Me -(CH2)3-Me -Me
-(CH2)3-Me -CHMe2 -(CH2)3-Me -CHMe2 -(CH2)3-Me -Me
-CH2-CH=CH2 -CHMe2 -ch2-ch=ch2 -Me -ch2-ch=ch2 -Me
-ch2-ch=ch2 -CHMe2 -ch2-ch=ch2 -CHMe2 -ch2-ch=ch2 -Me
Me = methyl, Phe = fenyl.
Jako kopulační činidla pro provádění způsobu b) podle předloženého vynálezu nacházejí použití 10 všechna činidla, která jsou vhodná pro výrobu amidových vazeb (viz například Houben Weyl,
Methoden der organischen Chemie, díl 15/2; Bodanszky a kol., Peptide Synthesis /Wiley & Sons, New York 1976/ nebo Gross, Meinhofer, The Peptides: Analysis synthesis, biology /Academie press, New York 1979/). Výhodně je možno uvést následující metody:
Metoda aktivních esterů s pentachlorfenolem (Pcp) a pentafluorfenolem (Pfp), N-hydroxysukcinimidem, N-hydroxy-5-norbomen-2,3-dikarboxamidem (HONB), 1-hydroxy-benzotriazolem (HOBt) nebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazinem jako alkoho
-12CZ 286108 B6 lovými komponentami, kopulací s karbodiimidy, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) způsobem DCC-additiv nebo s anhydridem n-propanfosfonové kyseliny (PPA) a metoda směsných anhydridů s pivaloylchloridem, ethylchlorformiátem (EEDQ) nebo isobutylchlorformiátem (IIDQ) nebo kopulací s fosfoniovými reagenciemi, jako je benzotriazol-l-yl-oxy5 tris(dimethylaminofosfonium)-hexafluorfosfát (BOP) nebo chlorid kyseliny bis(2-oxo-3oxazolidinyl)-fosfoniové (BOP-C1) nebo reagenciemi na bázi esterů kyseliny fosfonové, jako je diethylester kyseliny kyanfosfonové (DEPC) a difenylfosforylazid (DPPA), nebo uraniovými reagenciemi, jako je 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borát (TBTU).
Výhodná je kopulace s fosfoniovými reagenciemi, jako je chlorid kyseliny bis(2-oxo-3oxazolidinyl)-fosfoniové (BOP-C1) a benzotriazol-l-yl-oxy-tris(dimethylamino-fosfonium)hexafluorfosfát (BOP) a reagencií na bázi esterů kyseliny fosfonové, jako je diethylester kyseliny kyanfosfonové (DEPC) nebo difenylfosforylazid (DPPA).
Jako bazická pomocná reakční činidla pro provádění způsobu b), nacházejí použití terciární aminy, uváděné pro způsob a), obzvláště trialkylaminy, jako je například triethylamin, N,Ndiisopropylethylamin nebo také N-methylmorfolin.
Jako zřeďovací činidla pro provádění způsobu b) nacházejí použití halogenované uhlovodíky, uváděné pro způsob a), obzvláště chlorované uhlovodíky.
Způsob b) se provádí tak, že se sloučeniny vzorce lid smísí s některým z uvedených kopulačních činidel a za přítomnosti bazického pomocného reakčního činidla a ve zřeďovacím činidle se za 25 podmínek vysokého zředění míchají. Doba reakce činí 4 až 72 hodin a reakce se provádí při teplotě v rozmezí -5 °C až 100 °C, výhodně v rozmezí -5 °C až 50 °C, obzvláště mezi teplotou 0 °C a teplotou místnosti. Pracuje se za normálního tlaku.
Pro provádění způsobu b) podle předloženého vynálezu se projeden mol kyseliny N-methyl-L30 isoleucyl-D-laktyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-laktyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-mléčné vzorce lid používá obvykle 1,0 až 3,0 mol, výhodně 1,0 až 1,5 mol kopulačního činidla.
Po úplně skončené reakci se reakční roztok slabě alkalicky promyje, organická fáze se oddělí, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Vzniklé produkty se dají čistit obvyklými způsoby krystalizací, 35 vakuovou destilací nebo sloupcovou chromatografii (viz také příklady provedení).
Pomocí způsobů a) a b) podle předloženého vynálezu se dají z hexadepsipeptidů s otevřeným řetězcem sjak L-konfigurací, tak také s D-konfigurací vytvořenou depsipeptidovou sekvencí, vyrobit cyklohexadepsipeptidy (enniatiny) za zachování původní konfigurace původních 40 výchozích látek.
Depsipeptidy podle předloženého vynálezu, použité jako výchozí látky, se mohou vyrobit o sobě známými způsoby, například takovým který je popsaný H.-G. Lerchenem a H. Kurzem (Tetrahedron Lett. 26 /43//1985/, str. 5257-5260; 28 /17//1987, str. 1873- 1876), za použití 45 esterifíkační metody podle B. F. Gisina (Helv. Chim. Acta 56 /1973/, str. 1476).
N-methyl-aminokyseliny a deriváty 2-halogenkarboxylových kyselin, používané jako výchozí materiály, jsou částečně známé (viz například: N-methyl-aminokyseliny: R. Bowmann a kol., J. Chem. Soc. /1950/, str. 1346; J. R. Mc.Dermott a kol., Can. J. Chem. 51 /1973/, str. 1915; H. 50 Wurziger a kol., Kontakte /Měrek Darmstadt/ 3 /1987/, str. 8; Deriváty 2-halogenkarboxylových kyselin: S. M. Bimbaum a kol., J. Amer. Chem. Soc. 76 /1951/, str. 6054; C. S. Rondestvedt Jr. a kol., Org. Reactions /1960/, str. 189 [Review]), nebo se mohou pomocí popsaných způsobů také vyrobit.
-13CZ 286108 B6
Pro kopulační reakci pro výrobu depsipeptidů vzorců II, III, IV, V a VI podle předloženého vynálezu, používaných jako výchozí sloučeniny, nacházejí použití kopulační reagencie, uváděné u způsobu b).
Vynálezu odpovídající hexadepsipeptidy s otevřeným řetězcem obecného vzorce II, se mohou získat pomocí způsobu, který obsahuje následující po sobě jdoucí stupně:
a) Syntéza didepsipeptidů vzorců IV a VI
způsobem popsaným výše, přičemž A značí N-terminální ochrannou skupinu, jako je například benzylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina a B značí C-terminální ochrannou skupinu, jako je například terc.-butoxyskupina.
Toto odpovídá pro vzorec VI následujícímu reakčnímu schéma:
Výroba enantiomemě čistých sloučenin podle vynálezu vzorců IV, V a VI může probíhat také dělením diastereomerů pomocí obvyklých metod, jako je například krystalizace, sloupcová chromatografie nebo dělení podle Craiga. Jaký je optimální postup se musí zjistit případ od případu, mnohdy je účelné využít také kombinace těchto jednotlivých postupů.
Na konci tohoto stupně se může provést buď odstranění N-terminálních ochranných skupin z derivátů vzorce Via o sobě známým způsobem, například katalytickou hydrogenací, pro výrobu derivátů vzorce Vlb, nebo se může o sobě známým způsobem provést odštěpení C-terminální ochranné skupiny z derivátů vzorce IV a V, výhodně acidolysou, pro získání derivátů vzorce IVb aVb.
-14CZ 286108 B6
(IVb)
b) Syntéza tetradepsipeptidů vzorce III
(IH) výše popsaným způsobem probíhá podle následujícího reakčního schéma:
-¼
Potom se může dodatečně provést odstranění N-terminální ochranné skupiny z derivátů obecného vzorce lila, například katalytickou hydrogenací jak je výše uvedeno, pro výrobu derivátů vzorce Illb
(IHb)
c) Syntéza hexadepsipeptidů s otevřeným řetězcem obecného vzorce II
-15CZ 286108 B6
probíhá výše popsaným způsobem podle následujícího reakčního schéma:
(na)
Potom se může o sobě známým způsobem provést odstranění C-terminální ochranné skupiny z derivátů vzorce Ha, například acidolysou jak je uvedeno výše, pro získání derivátů vzorce lib
(Hb)
Na konci tohoto stupně může probíhat příprava karboxy-aktivovaných derivátů hexadepsipeptidů s otevřeným řetězcem, například pentafluorfenylesteru vzorce líc
nebo se známým způsobem provede odstranění N-terminální ochranné skupiny z derivátů vzorce lib, například jak je uvedeno výše katalytickou hydrogenací, pro výrobu derivátů vzorce lid
-16CZ 286108 B6
Získané produkty se dají čistit obvyklými způsoby krystalizací, vakuovou destilací nebo sloupcovou chromatografií (viz také příklady provedení).
Účinné látky jsou vhodné při dobré toxicitě pro teplokrevné pro potírání endoparazitů, kteří se vyskytují u lidí a při chovu a pěstování zvířat, jako jsou chovná zvířata, užitková zvířata, zvířata v zoologických zahradách, laboratorní a pokusná zvířata a zvířata chovaná pro potěšení. Jsou při tom účinné proti všem nebo jednotlivým vývojovým stadiím škůdců, jakož i proti rezistentním a normálně citlivým druhům. Potíráním patogenních endoparazitů se mají potlačit onemocnění, případy úmrtí a snížení výkonu (například při produkci masa, mléka, vlny, kůže, vajec, medu a podobně), takže použitím účinných látek je umožněné hospodárnější a jednodušší využití zvířat.
K patogenním endoparazitům se počítají Cestody, Trematody, Nematody a Acantocephaly, obzvláště:
Ze třídy Pseudophylidea například:
Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp. A Diphlogonoporus spp..
Ze třídy Cyclophyllidea například:
Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp. a Diplopylidiu spp.
Z podtřídy Monogenea například:
Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp. A Polystoma spp.
Z podtřídy Digenea například:
Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Omithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp. a Metagonismus spp.
-17CZ 286108 B6
Ze třídy Enoplida například:
Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp. a Trichinella spp.
Ze třídy Rhabditia například:
Micronema spp. a Strongyloides spp.
Ze třídy Strongylida například:
Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chbertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Gilaroides spp., Parafílaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostartagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp. a Ollulanus spp.
Ze třídy Oxyodda například:
Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp. a Heterakis spp.
Ze třídy Ascaridla například:
Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Tarascaris spp., Anisakis spp. a Ascaridia spp.
Ze třídy Spirurida například
Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp. a Dracunculus spp.
Ze třídy Filariida například:
Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp. a Onchocerca spp.
Ze třídy Gigantorhynchida například:
Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp. a Prosthenorchis spp.
K chovným a užitkovým zvířatům patří savci, jako jsou například krávy, koně, ovce, prasata, kozy, velbloudi, vodní buvoli, osli, králíci, daňci, sobi a kožešinová zvířata, jako jsou norci, činčily a mývali, dále ptáci, jako jsou například kuřata, husy, krůty a kachny, sladkovodní a mořské ryby, jako jsou například pstruzi, kapři a úhoři a také plazi a hmyz, například včely a bourec morušový.
K laboratorním a pokusným zvířatům patří myši, krysy, morčata, křečci, psi a kočky.
Ke zvířatům, chovaným pro potěšení, patří psi a kočky.
Aplikace účinných látek se může provádět jak profylakticky, tak také terapeuticky.
-18CZ 286108 B6
Aplikace účinných látek se provádí přímo nebo ve formě vhodných přípravků enterálně, parenterálně, dermálně, nasálně, zpracováním okolí nebo pomocí tvarových těles, obsahujících účinnou látku, jako jsou například proužky, destičky, pásy, obojky, ušní známky, pásy na končetiny a značkovací zařízení.
Enterální aplikace účinné látky se provádí například orálně ve formě prášků, tablet, kapslí, past, nápojů, granulátů, orálně aplikovatelných roztoků, suspenzí nebo emulzí, boli, medikovaného krmivá nebo pitné vody. Dermální aplikace se provádí například formou máčení (dippen), postřikování (sprej) nebo polévání (pour-on a spot-on). Parenterální aplikace se provádí formou injekcí (intramuskulámí, subcutánní, intravenózní, intraperitoneální) nebo implantáty.
Jako vhodné přípravky je možno uvést:
Roztoky, jako jsou injekční roztoky, orální roztoky, koncentráty pro orální aplikaci po zředění, roztoky pro použití na kůži nebo v tělních dutinách, polévací přípravky a želé;
Emulze a suspenze pro orální nebo dermální aplikaci, jakož i pro injekce, polopevné přípravky;
Přípravky, u kterých je účinná látka zabudována v masťovém základu nebo v emulzním základu olej ve vodě nebo voda v oleji;
Pevné přípravky, jako jsou prášky, premixy nebo koncentráty, granuláty, pelety, tablety, boli, kapsle; aerosoly a inhaláty, tavarová tělesa s obsahem účinné látky.
Injekční roztoky se aplikují intravenózně, intramuskulámě a subcutánně.
Injekční roztoky se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle a přidají se eventuelně přísady, jako jsou látky zprostředkující rozpouštění, kyseliny, báze, pufrovací soli, antioxidanty a konzervační prostředky. Získané roztoky se potom sterilně filtrují a plní.
Jako rozpouštědla je možno uvést fyziologicky přijatelná rozpouštědla, jako je například voda, alkoholy, jako je ethylalkohol, butylalkohol, benzylalkohol, glycerol, propylenglykol a dále polyethylenglykoly, N-methyl-pyrrolidon a jejich směsi.
Účinné látky se mohou případně také rozpustit ve fyziologicky přijatelných rostlinných nebo syntetických olejích, které jsou pro injekce vhodné.
Jako prostředky usnadňující rozpouštění je možno uvést rozpouštědla, která podporují rozpouštění účinné látky v hlavním rozpouštědle nebo zabraňují jejímu vysrážení. Jako příklady je možno uvést polyvinylpyrrolidon, polyoxyethylovaný ricinový olej a polyoxyethylovaný sorbitanester.
Konzervační činidla jsou například benzylalkohol, trichlorbutanol, estery kyseliny p-hydroxybenzoové a n-butylalkohol.
Orální roztoky se používají přímo. Koncentráty se orálně aplikují po předchozím naředění na požadovanou koncentraci. Orální roztoky a koncentráty se vyrábějí stejně jako je popsáno u injekčních roztoků, může se však vypustit sterilní práce.
Roztoky pro aplikaci na kůži se nakapávají, natírají, vtírají, nastřikují nebo rozprašují. Tyto roztoky se vyrobí stejně, jako je popsáno u injekčních roztoků.
Může být výhodné při výrobě přidávat zahušťovací činidla. Jako zahušťovací činidla je možno uvést anorganická zahušťovací činidla, jako jsou bentonity, koloidní kyselina křemičitá nebo
-19CZ 286108 B6 monostearát hlinitý, nebo organická zahušťovací činidla, jako jsou deriváty celulózy, polyvinylalkoholy a jejich kopolymery, akryláty a methakryláty.
Gely se nanášejí nebo natírají na kůži, nebo se vnášejí do tělních dutin. Tyto gely se vyrobí tak, že se připraví roztoky postupem popsaným u injekčních roztoků, a smísí se s takovým množstvím zahušťovacího činidla, že vznikne čirá hmota s mastí podobnou konzistencí. Jako zahušťovací činidla se používají činidla, která jsou uvedená výše.
Prostředky pro nalévání se nalijí nebo nastříkají na ohraničené oblasti kůže, přičemž účinná látka pronikne kůží a systemicky působí.
Prostředky pro nalévání se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí, suspenduje nebo emulguje ve vhodném pro kůži přijatelném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Případně se mohou přidat další pomocné látky, jako jsou barviva, resorpci podporující látky, antioxidanty, ochranné prostředky vůči světlu a látky zprostředkující přilnavost.
Jako rozpouštědla je možno uvést vodu, alkanoly, glykoly, polyethylenglykoly, glycerol, aromatické alkoholy, jako je například benzylalkohol, fenylethylalkohol nebo fenoxyethylalkohol, estery, jako je například ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové a benzylester kyseliny benzoové, ethery, jako jsou například alkylenglykolalkylethery, jako dipropylenglykolmonomethylether a diethylenglykolmonobutylether, ketony, jako je například aceton a methylethylketon, aromatické a/nebo alifatické uhlovodíky, rostlinné nebo syntetické oleje, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a 2,2-dimethyl-4-oxymethylen-l,3-dioxolan.
Barviva jsou všechna barviva, přípustná pro použití na zvířatech, která se dají rozpustit nebo suspendovat.
Jako resorpci podporující látky je možno uvést například dimethylsulfoxid, oleje, jako je isopropylmyristát a dipropylenglykolpelargonát, silikonové oleje, estery mastných kyselin, triglyceridy a mastné alkoholy.
Antioxidanty jsou siřičitany nebo meta-hydrogensiřičitany, jako je meta-hydrogensiřičitan draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol nebo tokoferol.
Jako látku chránící vůči světlu je možno například uvést kyselinu novantisolovou.
Látky zprostředkující přilnavost jsou například deriváty celulózy, deriváty škrobu, polyakryláty, přírodní polymery, jako jsou algináty, nebo želatina.
Emulze se mohou aplikovat orálně, dermálně nebo jako injekce.
Emulze jsou buď typu voda v oleji, nebo typu olej ve vodě.
Uvedené emulze se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí buď v hydrofobní, nebo v hydrofilní fázi a tato se homogenizuje za pomoci vhodných emulgátorů a popřípadě dalších pomocných látek, jako jsou barviva, resorpci podporující látky, konzervační látky, antioxidanty, ochranné látky vůči světlu a viskozitu zvyšuj ící látky, s rozpouštědlem druhé fáze.
Jako hydrofobní fáze (oleje) je možno jmenovat parafínové oleje, silikonové oleje, přírodní rostlinné oleje, jako je například sezamový olej, mandlový olej a ricinový olej, syntetické glyceridy, jako je biglycerid kyseliny kaprylové a kaprinové, směsi triglyceridů s rostlinnými mastnými kyselinami s délkou řetězce s 8 až 12 uhlíkovými atomy nebo jinými specielně zvolenými přírodními mastnými kyselinami, směsi parciálních glyceridů nasycených nebo
-20CZ 286108 B6 nenasycených, eventuelně také hydroxylové skupiny obsahujících mastných kyselin nebo monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin s 8 až 10 uhlíkovými atomy.
Dále je možno jmenovat estery mastných kyselin, jako je například ethylstearát, di-nbutyryladipát, hexylester kyseliny laurinové, dipropylenglykolpelargonát, estery rozvětvených mastných kyselin se střední délkou řetězce s nasycenými mastnými alkoholy se 16 až 18 uhlíkovými atomy, isopropylmyristát, isopropylpalmitát, estery kyseliny kapryl/kaprinové s nasycenými mastnými alkoholy s délkou řetězce s 12 až 18 uhlíkovými atomy, oleylester kyseliny olejové, decylester kyseliny olejové, ethyloleát, ethylester kyseliny mléčné, voskovité estery mastných kyselin, jako je umělý tuk mastné žlázy kachen, dibutylftalát, diisopropylester kyseliny adipové, směsi uvedených esterů a podobně.
Také je možno uvést mastné alkoholy, jako je isotridecylalkohol, 2-oktyldodecylalkohol, cetylstearylalkohol nebo oleylalkohol a mastné kyseliny, jako je například kyselina olejová, nebo jejich směsi.
Jako hydrofilní fázi je možno uvést:
vodu a alkoholy, jako je například propylenglykol, glycerol, sorbitol a jejich směsi.
Jako emulgátory se používají:
neionogenní tensidy, například polyoxyethylovaný ricinový olej, polyoxyethylovaný sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát, glycerolmonostearát, polyoxyethylstearát nebo alkylfenolpolyglykolether;
amfolytické tensidy, jako je například di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionát nebo lecitin;
anionaktivní tensidy, jako je například Na-laurylsulfát, ethersulfáty mastných alkoholů nebo monoethanolaminová sůl esterů kyseliny mono/dialkylpolyglykoletherortofosforečné.
Jako další pomocné látky se mohou použít viskozitu zvyšující a emulze stabilizující látky, jako je například karboxymethylcelulóza, methylcelulóza a jiné deriváty celulózy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatina, arabská guma, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymery z methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové, polyethylenglykoly, vosky, koloidní kyselina křemičitá nebo směsi uvedených látek.
Suspenze se mohou aplikovat orálně, dermálně nebo jako injekce. Vyrobí se tak, že se účinná látka suspenduje v nosné kapalině, popřípadě za přídavku dalších pomocných látek, jako jsou smáčedla, barviva, resorpci podporující látky, konzervační látky, antioxidanty, ochranná činidla vůči působení světla a podobně.
Jako nosné kapaliny je možno použít všechna homogenní rozpouštědla a směsi rozpouštědel.
Jako smáčedla (dispergační činidla) je možno jmenovat již výše uvedené tensidy.
Jako další pomocné látky se mohou použít látky již výše uvedené.
Polopevné přípravky se mohou aplikovat orálně nebo dermálně. Liší se od výše popsaných suspenzí a emulzí pouze svojí vyšší viskozitou.
Pro výrobu pevných přípravků se účinná látka smísí s vhodným nosičem, popřípadě za přídavku pomocných látek, a převede se na požadovanou formu.
-21CZ 286108 B6
Jako nosiče je možno uvést všechny fyziologicky přijatelné pevné inertní látky. Jako takové slouží anorganické a organické látky. Anorganické látky jsou například chlorid sodný, uhličitany, jako je uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxid hlinitý, kyselina křemičitý, jílové zeminy, srážený nebo koloidní oxid křemičitý nebo fosforečnany.
Organické látky jsou například cukr, celulóza, živiny a krmivá, jako je sušené mléko, živočišná moučka a obilná mouka nebo šrot, nebo škrob.
Pomocné látky jsou konzervační činidla, antioxidanty, barviva a podobně, které již byly výše jmenovány.
Dalšími pomocnými látkami jsou maziva, jako je například stearát hořečnatý, kyselina stearová, mastek a bentonit, rozpadání podporující látky, jako jsou škroby nebo příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, pojivá, jako je například škrob, želatina nebo lineární polyvinylpyrrolidon, jakož i suchá pojivá, jako je mikrokrystalická celulóza.
Účinné látky se mohou v přípravcích vyskytovat také ve směsi se synergisty nebo s jinými účinnými látkami, působícími proti patogenním endoparazitům. Takovéto účinné látky jsou například L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazothiazol, benzimidazolkarbamát, praziquantel, pyrantel nebo febantel.
Přípravky vhodné k aplikaci obsahují účinnou látku v koncentracích 10 ppm až 20 % hmotnostních, výhodně 0,1 až 10 % hmotnostních.
Přípravky, které se před použitím ředí, obsahují účinnou látku v koncentraci 0,5 až 90% hmotnostních, výhodně 5 až 50 % hmotnostních.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné k dosažení účinných výsledků používat asi 1 až 100 mg účinné látky najeden kilogram tělesné hmotnosti za den.
Příklady provedení vynálezu
Příklady přípravků
Příklad 1
200 g vody pro injekce se probublává po dobu 10 minut dusíkem. Potom se v tomto množství vody rozpustí 0,3 g kyseliny askorbové a 43,2 g glukózy a přidá se 3,55 g 0,5 M roztoku argininu pro nastavení hodnoty pH. V tomto médiu se disperguje 0,15 g enniatinu A a 24 g vysoce čistého vaječného fosfolipidů (například Pipoidu E PC) a doplní se dusíkem probublanou vodou na 300 g (poměr účinná látka : fosfolipid = 1 : 160).
Tato disperze se předběžně homogenizuje po dobu 30 minut při teplotě 75 °C pod ochrannou dusíkovou atmosférou rychloběžným míchadlem (například Ultra-Thorax). Získaná předdisperze se filtruje přes 5 pm filtr.
Potom se uvedená předdisperze při teplotě 75 °C, tlaku 80 mPa a pod ochrannou dusíkovou atmosférou homogenizuje po dobu jedné hodiny v bezotěrově pracujícím vysokotlakovém
-22CZ 286108 B6 tryskovém homogenizátoru. Po ochlazení na teplotu místnosti se provede filtrace pro zbavení zárodků (0,2 pm). Obsah činí 100 % předpokládaného obsahu.
Disperze se rozplní po 15,3 ml do lahviček o objemu 250 nebo 50 ml a zmrazí se pomocí odstředivého nebo plášťového mrazení (spin freezing nebo shell freezing) při teplotě -65 °C (chladicí směs: suchý led/ethylalkohol) na tenký koláč produktu.
Zmražený produkt se umístí na odpovídající plochy lyofilizátoru, předchlazené na teplotu -50 °C a při teplotě -30 °C a tlaku 5,0 Pa se suší po dobu 14 hodin. Dosušování trvá 7 hodin při teplotě 30 °C a tlaku 0,1 Pa. Lyofilizát se rekonstituuje pomocí roztoku glukózy nebo vodou. Obsah činí 100 % předpokládaného obsahu.
Vlastnosti liposomu:
před lyofilizaci po lyofilizaci
střední velikost 49 nm 53 nm
index disperzity K2 0,275 0,379
Zákal 315 jednotek 401 jednotek
Osmolarita 1,24 Osmol 1,25 Osmol
PH 6,3 6,5
Příklad 2
200 g vody pro injekce se probublává po dobu 10 minut dusíkem. Potom se v tomto množství vody rozpustí 0,3 g kyseliny askorbové a 43,2 g glukózy a přidá se 3,55 g 0,5 M roztoku argininu pro nastavení hodnoty pH. V tomto médiu se disperguje 0,15 g enniatinu A a 30 g vysoce čistého sojového fosfolipidů (například Phospholiponu 90) a doplní se dusíkem probublanou vodou na 300 g (poměr účinná látka : fosfolipid = 1 : 200).
Tato disperze se předběžně homogenizuje po dobu 30 minut při teplotě 75 °C pod ochrannou dusíkovou atmosférou rychloběžným míchadlem (například Ultra-Thorax). Získaná předdisperze se filtruje přes 5 pm filtr.
Potom se uvedená předdisperze při teplotě 75 °C, tlaku 80 mPa a pod ochrannou dusíkovou atmosférou homogenizuje po dobu jedné hodiny v bezotěrově pracujícím vysokotlakovém tryskovém homogenizátoru. Po ochlazení na teplotu místnosti se provede filtrace pro zbavení zárodků (0,2 pm). Obsah činí 100 % předpokládaného obsahu.
Na rozdíl od příkladu 1 se po rozplnění do odpovídajících lahví zmrazí disperze bez použití spin freezing nebo shell freezing při teplotě -65 °C.
Produkt se potom suší při teplotě 30 °C a tlaku 5,0 Pa (hlavní sušení) a při teplotě 30 °C a tlaku 0,1 Pa se dosuší.
Dosáhne se takto stejných vlastností liposomu jako v příkladě 1.
Příklad 3
200 g vody pro injekce se probublává po dobu 10 minut dusíkem. Potom se v tomto množství vody rozpustí 0,3 g kyseliny askorbové a 43,2 g glukózy a přidá se 3,55 g 0,5 M roztoku argininu
-23CZ 286108 B6 pro nastavení hodnoty pH. V tomto médiu se disperguje 0,24 g enniatinu A a 22,6 g vysoce čistého nasyceného fosfolipidu (například Epikuronu 200 SH) a 2,4 g syntetického DMPG-Na a doplní se dusíkem probublanou vodou na 300 g (poměr účinná látka : fosfolipid = 1 : 160).
Tato disperze se předběžně homogenizuje po dobu 30 minut při teplotě 75 °C pod ochrannou dusíkovou atmosférou rychloběžným míchadlem (například Ultra-Thorax). Získaná předdisperze se filtruje přes 5 pm filtr.
Potom se uvedená předdisperze při teplotě 75 °C, tlaku 80 mPa a pod ochrannou dusíkovou atmosférou homogenizuje po dobu jedné hodiny v bezotěrově pracujícím vysokotlakovém tryskovém homogenizátoru. Po ochlazení na teplotu místnosti se provede filtrace pro zbavení zárodků (0,2 pm). Obsah činí 100 % předpokládaného obsahu.
Disperze se rozplní po 15,3 ml do lahviček o objemu 250 nebo 50 ml a zmrazí se pomocí odstředivého nebo plášťového mrazení (spin freezing nebo shell freezing) při teplotě -65 °C (chladicí směs: suchý led/ethylalkohol) na tenký koláč produktu.
Zmražený produkt se umístí na odpovídající plochy lyofilizátoru, předchlazené na teplotu -50 °C a při teplotě -30 °C a tlaku 5,0 Pa se suší po dobu 14 hodin. Dosušování trvá 7 hodin při teplotě 30 °C a tlaku 0,1 Pa.
Lyofilizát se rekonstituuje pomocí roztoku glukózy nebo vodou. Obsah činí 100 % předpokládaného obsahu.
Testy účinku
Příklad A
Trichinella spiralis in vitro
Larvy Trichinelly se izolují ze svaloviny myší a promyjí se 0,9% chloridem sodným, doplněným 20 pg/ml sisomycinu a 2 pg/ml clotrimazolu. Vlastní inkubace vždy asi 20 Trichinell pro měření probíhá ve 2 ml roztoku, sestávajícího z 10 g Bacto Casitone, 5 g kvasnic (Yest extrakt), 2,5 g glukózy, 0,4 g dihydrogenfosforečnanu draselného a 0,4 g hydrogenfosforečnanu sodného pro 500 ml při pH 7,2, obsahujícího 10 pm/ml sisomycinu a 1 pm/ml clotrimazolu. 10 mg testované substance se rozpustí v 0,5 ml dimethylsulfoxidu a do inkubačního média se přidá tolik tohoto roztoku, aby konečná koncentrace činila 100, 10 a 1 pm/ml. Po pětidenní inkubaci při teplotě 19 °C se pokus vyhodnotí.
Enniatiny Ab B a B] jsou účinné při koncentraci 100 pm/ml.
Příklad B
Samice nematodů Heteraklis supmose se izolují z tračníku a slepého střeva myší. 10 samiček se inkubuje v 1,5 ml média, které bylo použito v příkladě A, po dobu 3 dnů při teplotě 37 °C. Přídavek testované substance se provádí rovněž tak, jak je popsáno v příkladě A. Pro zjištění anthelmintické aktivity se zjišťuje pohyblivost a vylučování vajíček ve srovnání s kontrolou.
Enniatiny Ab B a Bj jsou účinné při koncentraci 10 pm/ml.
-24CZ 286108 B6
Příklad C
TestNematodů in vivo
Haemonchus contortus/ovce
Ovce, infikované experimentálně Haemonchus contortus, byly zpracovány po uplynutí preparační doby parasita. Účinná látka byla aplikována jako čistá substance orálně a/nebo intravenózně.
Stupeň účinku byl zjišťován tak, že se z trusu oddělila vyloučená vajíčka a kvantitativně se spočetla před a po zpracování.
Úplné zastavení vyměšování vajíček po zpracování znamená, že červi byli vyhnáni, nebo byli tak poškozeni, že již neprodukují žádná vajíčka (Dosis effectiva).
Zkoušené účinné látky a účinné dávky (Dosis effectiva) jsou patrné z následující tabulky:
Účinná látka příklad č. účinná dávka v mg/kg
1 5
2 5
4 5
5 5
Výrobní příklady
Příklad 1
Cyklo(-N-methyl-L-isoleucyl-D-laktyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-laktyl-N-methyl-Lisoleucyl-D-laktyl-)
Do rychle míchané suspenze 1,5 g 10% palladia na uhlí v 550 ml absolutního dioxanu, která obsahuje 12 ml ethylalkoholu a 160 mg (1,08 mmol) 4-pyrrolidino-pyridinu, se při vnitřní teplotě 95 °C v průběhu 6 hodin rovnoměrně nastřikuje 0,99 g (1,08 mmol) Z-(-L-Melle-DLac-)3-O-Pfp v 50 ml absolutního dioxanu. Při tom se přes reakční roztok probublává vodík. Potom se reakční směs míchá ještě další 4 hodiny při teplotě 95 °C a 12 hodin při teplotě
-25CZ 286108 B6 místnosti. Reakční směs se potom přefiltruje a filtrát celé reakční vsázky se ve vakuu zahustí. Získaný bezbarvý olejovitý zbytek se vyjme do chloroformu a dvakrát se promyje 5% kyselinou citrónovou, dvakrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vodou. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a potom se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje. Zbylý 5 produkt se může chromatograficky vyčistit na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 Měrek, zrnitost:
0,04 až 0,063 mm) za použití pohyblivé fáze toluen/ethylester kyseliny octové (4:1) při dosažení čistoty 84 %. Potom se provede preparativní HPLC-čištění.
Získá se takto 710 mg (36,8% teorie) cyklo(-N-methyl-L-isoleucyl-D-laktyl-N-methyl-L1 o isoleucyl-D-laktyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-laktyl-).
’Η-NMR (400 MHz, CDClj, δ): 0,87 (t, 9H, -CH7-CH3; J = 7,3 Hz); 0,98; 1,44 (2d, 18H, -CHCH3; J = 6,5 Hz); 1,35-1,41 (br. m, 3H, -CH-CH3); 2,02-2,04 (br. m, 6H, -CHt-CHÚ; 3,03 (s, 9H, -N-CH0; 4,45 (m, 3H, N-CH-CO); 5,57-5,62 (m, 3H, O-CH-CO) ppm 13C-NMR (100 MHz, CDClj, δ): 10,9; 16,0; 16,6 (-CH3); 24,8 (-CH2-); 33,3 (-CH-); 33,9 (-NCH3); 61,9 (-N-CH-); 66,4 (-O-CH-); 169,3 (-CO-N-); 169,9 (-C0-O-) ppm
Analogicky se mohou vyrobit sloučeniny vzorce I jako LDLDLD-stereoizomery,
uvedené v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Př. R1 R2 R3 R4 R5 R5 fyzikální data
2 -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -Me 16,5; 21,9; 22,8 (~CH3); 24,9 (-CH-); 32,0 (-N-CH3); 37,4 (-CHr-); 55,8 (-N-CH-); 67,0 (-O-CH-); 169,4 (-CO-N-); 170,5 (-CO-O-)
3 -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -CHz-Ph -CH2CHMe2 -Me 16,3; 16,4; 21,7; 21,8; 22,8; 22,9; 23,0 (-CH3); 24,6; 24,9 (-CH-); 31,0; 31,7; 32,8 (-N-CH3); 36,8; 37,4; 37,6 (-CHz-); 54,6; 55,3; 56,5 (-N-CH-); 67,0; 67,1; 70,2 (-O-CH-); 168,8; 169,7 (-CO-A-); 170,3; 170,5; 170,6(-20-0-)
-26CZ 286108 B6
Tabulka 1 - pokračování
Př. R1 R2 R3 R4 R5 R6 fyzikální data
4 -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHr-Ph -CHMe2 10,6; 15,7; 15,9; 18,2; 18,3 (-CH3); 18,3; 18,6; 19,0; 25,0 (-CHr-)', 25,2; 29,4; 29,7; 30,3 (-CH-); 31,4; 31,8; 36,0 (-N-CH3); 35,0 (-CHj-Ph); 59,6; 60,5; 62,6 (-N-CH-), 74,8; 75,2 (-O-CH-); 126,6; 128,4; 129,1 (arom.-CH); 137,7 (arom.-C); 169,1; 169,2; 169,7; (-CO-N-); 169,3; 170,3; 140,4 (-CO-O-)
5 -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me 10,3; 10,6; 11,4; 15,3; 15,8; 16,0; 16,7; 16,8; 18,0; 18,4(-CH3); 24,4; 24,9; 25,0 (-CH2); 29,9; 32,3; 34,1; 34,7 (-CH-); 31,2; 31,6; 35,6 (A-CH3); 59,5; 60,5; 65,1; (N-CH-); 66,1 67,5; 74,0 (-O-CH-); 169,0; 169,1; 169,2; (CO N); 169,8; 170,1; 170,6 (-CO-O);
6 -CH2CHMe2 -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me 10,6; 10,9; 15,7; 16,2; 16,5; 17,0; 21,8; 22,9; (-CH3); 24,4; 37,1 (-CHz-); 24,8; 33,3; 34,3; (-CH-);31,0; 32,7; 33,0; (-N-CH3); 57,0; 60,0; 62,0; (-N-CH-); 66,1; 66,6; 67,4; (-O-CH-); 168,9; 169,3; 169,5; (-CO-N-); 170,0; 170,5; (-CO-O)
a) 1SC-NMR (100 MHz, CDClj, δ)
Výchozí látky obecného vzorce II
Příklad (II-l)
Terc.-butylester kyseliny N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-laktyl-N-methylL-isoleucyl-D-laktyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-mléčné
K roztoku 5,8 g (16,5 mmol) Z-L-Melle-D-Lac-OH a 7,8 g (16,5 mmol) H-(-L-MeIle-DLac-)r-O-t.Bu ve 150 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 4,7 g (36,3 mmol) N,Ndiisopropylethylaminu („Hunigova base“), jakož i 4,6 g (18,1 mmol) chloridu kyseliny bis(2oxo-3-oxazolidinyl)-fosfoniové (BOP-C1) a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin. Potom se dvakrát vytřepe vodou, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný surový produkt se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu
-27CZ 286108 B6 (Kieselgel 60 Měrek, zrnitost: 0,04 až 0,063 mm) za použití pohyblivé fáze toluen/ethylester kyseliny octové (5:1).
Získá se takto 10,3 g (77,4 % teorie) butylesteru kyseliny N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-Lisoleucyl-D-laktyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-laktyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-mléčné.
FAB-MS m/z (%) : 805 (M+, 3); 749 (M+-H2C=Cme2, 10); 732 (9); 793 (10); 91 (100).
Příklad (II-2)
Kyselina N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-laktyl-N-methyl-L-isoleucyl-Dlaktyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-mléčná
Do roztoku 9,2 g (11,2 mmol) Z-(-L-MeIle-D-Lac-)3-O-t.Bu ve 150 ml absolutního methylenchloridu, ochlazeného na teplotu 0 °C, se po dobu 20 minut zavádí vysušený plynný chlorovodík. Potom se reakční směs míchá po dobu asi 16 hodin a celá reakční vsázka se ve vakuu zahustí.
Získá se takto 7,1 g (82,9 % teorie) kyseliny N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-L-isoleucyl-Dlaktyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-laktyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-mléčné, která se bez dalšího čištění může nechat dále reagovat.
MS m/z (%) : 749 (M+, 10); 721 (1); 693 (2); 533 (0,5); 91 (100).
Příklad (II-3)
Pentafluorfenylester kyseliny N-benzyloxykarbonyl—N-methyl-L-isoleucyl-D-laktyl-Nmethyl-L-isoleucyl-D-laktyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-mléčné
5,0 g (6,67 mmol) Z-(L-MeIle-D-lac)3-OH se rozpustí společně se 1,23 g (6,67 mmol) pentafluorfenolu ve 125 ml absolutního ethylesteru kyseliny octové pod ochrannou atmosférou inertního plynu. K tomuto roztoku se přidá při teplotě 0 °C 1,38 g (6,67 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a reakční směs se míchá po dobu dalších 4 hodin při této teplotě. Po odfiltrování vysrážené dicyklohexylmočoviny se filtrát ve vakuu zahustí do sucha a získaný zbytek se chromatografuje na sloupci předsušeného silikagelu (Kieselgel 60 - Měrek; zrnitost:
-28CZ 286108 B6
0,04 až 0,063 mm) za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (10 : 1) jako pohyblivé fáze.
Získá se takto 3,3 g (54 % teorie) pentafluorfenylesteru kyseliny N-benzyloxykarbonyl-Nmethyl-L-isoleucyl-D-laktyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-laktyl-N-methyl-L-isoleucyl-Dmléčné ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny.
FAB-MS m/z (%) : 915 (Μζ 2); 914 (M+-H, 4); 859 (9); 814 (1); 780 (5); 91 (100).
Příklad (II-4)
Kyselina N-methyl-L-isoleucyl-D-laktyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-laktyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-mléčná
1,0 g (1,33 mmol) Z-(-L-MeIle-D-Lac-)3-OH se hydrogenuje ve 20 ml ethylalkoholu za přítomnosti 0,15 g Pd(OH)2/uhlí (obsah Pd = 20 %) až do ukončení příjmu vodíku (asi 2 hodiny). Po odfiltrování katalyzátoru se celý reakční roztok ve vakuu zahustí.
Získá se takto 0,81 g (100% teorie) kyseliny N-methyl-L-isoleucyl-D-laktyl-N-methyl-Lisoleucyl-D-laktyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-mléčné, která se bez dalšího čištění může cyklizovat.
EI-MS m/e (%): 615 (M*, 3); 600 (1); 558 (7); 472 (8); 386 (14); 100 (100).
Analogicky je možno získat sloučeniny obecného vzorce II, uvedené v následující tabulce 2, jako LDLDLD stereo izomery.
Tabulka 2
Příklady sloučenin obecného vzorce II
O (II)
-29CZ 286108 B6
Př. A R‘ R2 R3 R·* R5 R6 B fyzikální data37
11-5 -CO-O-CH2Ph -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -Me -o-c6f5 915(M’,4); 860 (8); 780 (3); 91 (100)
II—6 -CO-O-CHjPh -CHCHMe2 -Me -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -Me -OH 750 (M’+H); 706 (2); 461 (8); 91 (100)
II—7 -CO-O-CHjPh -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -Me -O-CMej 805 (M’,1); 749 (M+-H2C= CMe212); 91 (100)
11-8 -CO-O-CH2Ph -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -CH2Ph -CH2CHMe2 -Me -O-CeFs 992 (M’+H,l); 609 (2); 514 (13); 91 (100)
II—9 -CO-O-CH2Ph -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -CH2Ph -CH2CHMe2 -Me -OH 826 (M’,4); 769 (22); 690(10); 91 (100)
11-10 -CO-O-CH2Ph -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -CH2Ph -CH2CHMe2 -Me -O-CMe3 881 (M’,4); 825 (M’-H2C=CMc2 16); 807 (7); 869 (14); 91 (100)
11-11 -CH2Ph -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2 -CH2Ph -CHMe2 -O-C6F5 991 (M’+H,6);913 (NT-Ph^) 546 (2); 190(100)
II-12 -CH2Ph -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2 -CH2Ph -CHMe2 -OH 824 (M’,3); 766 (10); 704 (37); 190 (100)
11-13 -CH2Ph -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2 -CH2Ph -CHMe2 -O-CMej 879 (M’,5); 822 (10;760 (21); 704 (14); 191 (100)
11-14 -CO-O-CH2Ph -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2 -CH2Ph -CHMe2 -O-C6F5 1034 (M*+H,3); 589 (0,5); 489(11); 91(100)
11-15 -CO-O-CH2Ph -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2 -CH2Ph -CHMe2 -OH 867 (M’,8); 811 (12); 732 (10); 210 (100)
11-16 -CO-O-CH2Ph -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2 -CH2Ph -CHMe2 -O-CMe3 923 (M’,1); 868 (8); 851 (6); 91 (100)
11-17 -H -CH2CHMe2 -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -OH 615 (M’,5); 472 (5); 386 (17); 327 (7); 100(100)
11-18 -CH2Ph -CH2CHMe2 -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -OH
11-19 -CH2Ph -CH2CHMe2 -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -O-CMe3 761 (M*, 1); 688 (M+ -OCMe3,4); 642 (5); 586 (5); 190(100)
11-20 -H -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -OH
11-21 -CH2Ph -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -OH 707 (Μ’ + H, 60); 190(100)
11-22 -CH2Ph -CHMeCH2Me -CHMe2 ~CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -O-CMe3 790 (M’, 1); 789 (M’-H. 1); 717 (M’-OCMe3,4); 770(7); 190(100)
11-23 -CH2Ph -CH-Ph -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -O-CMe3 796 (M\ 2); 795 (Μ* -H, 6); 723 (M’ -OCMe3, 3); 704 (47); 224 (100)
11-24 -H -CH-Ph -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -O-CMe3 705 (M+, 2); 632 (M’ -OCMe3, 7); 614(26); 558 (39); 269(100)
a) FAB-MS nebo El-MS m/z (%)
-30CZ 286108 B6
Výchozí látky vzorce III
Příklad (III-l)
Terč.-buty lester kyseliny N-benzyl-N-methyl-L-leucyl-D-laktyl-N-methyl-L-leucyl-Dm léčné
Kopulační reakce se provádí analogicky jako je uvedeno v příkladě (II—1) za použití:
12.4 g (40,3 mmol) N-benzyl-N-methyl-L-leucyl-D-mléčné kyseliny,
11,0 g (40,3 mmol) terč.-butylesteru kyseliny N-methyl-L-leucyl-D-mléčné,
110 ml methylenchloridu,
11.5 g (88,7 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu (Hunnigova base“) a
11,3 g (44,3 mmol) chloridu kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfoniové (BOP-C1).
Získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Měrek; zrnitost: 0,04 až 0,063 mm) za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (20 : 1) jako pohyblivé fáze.
Získá se takto 21,8 g (96,0 % teorie) terc.-butylesteru kyseliny N-benzyl-N-methyl-L-leucylD-laktyl-N-methyl-L-leucyl-D-mléčné.
EI-MS m/z (%) : 562 (M+, 3); 489 (M+-OCMe3, 7); 443 (2); 387 (3); 344 (1); 190 (PhCH2NMe-CH-CH2CH2Me2, 100); 120 (PhCH2-NMe-, 31).
Příklad (III-2)
T erc.-butylester kyseliny N-methyl-L-leucyl-D-laktyl-N-methyl-L-leucyl-D-mléčné
21,8 g (38,7 mmol) Bn-(-L-MeLeu-D-Lac-)2-O-t.-Bu se rozpustí ve 300 ml ethylalkoholu a hydrogenuje se za přítomnosti 2,2 g Pd(OH)2/uhlí (20 % palladia) až do ukončení příjmu
-31CZ 286108 B6 vodíku (asi 2,5 hodin). Po odfiltrování katalyzátoru se dále veškerý reakční roztok ve vakuu zahustí.
Získá se takto 18,3 g (100 % teorie) terc.-butylesteru kyseliny N-methyl-L-leucyl-D-laktyl-N5 methyl-L-leucyl-D-mléčné, který se bez dalšího čištění může použít pro kopulační reakci.
EI-MS m/z (%) : 472 (M+, 4); 457 (1); 428 (1); 399 (6); 100 (HNMe-CH-CH2Me2,100).
Analogicky se získají sloučeniny obecného vzorce III, uvedené v následující tabulce 3 jako io LDLD stereoizomery.
Tabulka 3
Příklady sloučenin obecného vzorce III
Př. A R3 —i?— R5 R6 B fyzikální data37
III-3 -CH2Ph -CH2CHMe2 -CH2Ph -CHCHMe2 -Me -O-CMe3
III—4 -H -CH2CHMe2 -CH2Ph -CH2CHMe2 -Me -0-OMe3
III—5 -CH2Ph -CHMeCH2Me -CHMe2 -CH2Ph -CHMe2 -O-CMe3 652 (M*, 8); 595 (M+CMe3, 14); 579 (M'OCMe3, 16); 533(12); 477(24); 190(100)
III-6 -H -CHMeCH2Me -CHMe2 -CH2Ph -CHMe2 -O-CMe3 562 (M+, 2); 518 (2); 489 (M+-0CMe3, 4); 363 (7); 100(100)
III—7 -CH2Ph -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -O-CMe3 563 (M*+H, 1); 562 (NT, 3); 505 (M+-CMe3, 7); 489 (M+-OCMe3, 6); 190 (100)
III—8 -H -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -O-CMe3 472 (M+, 1); 359 (11); 273 (6); 100(100)
a) FAB-MS nebo EI-MS m/z (%)
Výchozí látky vzorců IV, V a VI
Příklad (IV-1)
Terč.-buty lester kyseliny N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucyl-D-mléčné
-32CZ 286108 B6
10,0 g (35,8 mmol) N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-leucinu se rozpustí ve 150 ml methylalkoholu a 15 ml vody, tento roztok se smísí s 19,5 ml 20% roztoku uhličitanu česného a reakční směs se míchá po dobu asi jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se dvakrát smísí s asi 50 ml absolutního dimethylformamidu, ve vakuu se zahustí a za vysokého vakua se usuší. Sůl cesia se předloží do 75 ml dimethylformamidu, smísí se se 7,0 g (35,8 mmol) terc.-butylesteru kyseliny L-2-chlor-mléčné a reakční směs se míchá po dobu asi 18 hodin při teplotě místnosti. Celý reakční roztok se potom ve vakuu zahustí, získaný olejovitý zbytek se vyjme do methylenchloridu a dvakrát se vytřepe s vodou. Potom se organická fáze oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.
Získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60-Měrek; zrnitost: 0,04 až 0,063 mm) za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (40 : 1) jako pohyblivé fáze.
Získá se takto 14,4 g (100% teorie) terc.-butylesteru kyseliny N-benzyloxykarbonyl-Nmethyl—L-leucyl-D-mléčné.
EI-MS m/z (%) : 407 (M+, 2); 351 (10); 234 (39); 387 (3); 344 (1); 190 (PhCH2-NMe-CHCH2Me2, 69); 91 (PhCH2, 100).
Příklad (V-l)
Kyselina N-benzyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-hydroxyisovalerová .OH
Me
C-terminálni acidolysa se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě (II—2) za použití
10,5 g (26,8 mmol) terc.butylesteru kyseliny N-benzyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-hydroxyisovalerové a
250 ml methylenchloridu.
Získá se takto 8,5 g (94,5 % teorie) kyseliny N-benzyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-hydroxyisovalerové, která se může nechat reagovat bez dalšího čištění.
EI-MS m/z (%) : 335 (M+, 1); 278 (19); 190 (PhCH2-NMe-CH-CH-Me-CH-CHMeCH2Me, 100); 91 (PhCH2, 84).
-33CZ 286108 B6
Příklad (VI-1)
Terc.-butylester kyseliny N-methyl-L-fenylalanyl-D-hydroxyvalerové
N-terminální deblokace se provádí analogicky jako je uvedeno v příkladě (III-2) za použití:
10,0 g (23,5 mmol) terc.-butylesteru kyseliny N-benzyl-N-methyl-L-fenylalanyl-D-hydroxyisovalerové,
250 ml ethylalkoholu a
1,0 g Pd(OH)2/uhlí (obsah Pd = 20 %).
Získá se takto 7,5 g (95,2 % teorie) terc.-butylesteru kyseliny N-methyl-L-fenylalanyl-Dhydroxyvalerové, který se bez dalšího čištění může nechat dále reagovat.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,80; 0,85 (2d, 6H, 2 x -CH3; J = 6,9 Hz); 1,46 (s, 9H, C(CH3)3); 2,42 (s, 3H, -N-CH3); 2,94; 2,97 (2d, 2H, -CH,-Phe): 3.55 (m, 1H.-O-CH); 4,58 (d, 1H, -Ň-CH; J = 4,7 Hz); 7,18-7,26 (m, 5H, arom.-H) ppm
EI-MS m/z (%): 336 (M++H,7); 335 (M+,2); 262 (M+-O-CMe3, 12); 188 (100); 134 (81)
Analogicky se mohou vyrobit sloučeniny vzorců IV, V a VI, uvedené v tabulkách 4, 5 a 6, jako LD stereoizomery.
Tabulka 4
Příklady sloučenin obecného vzorce IV
IV-2 -CO-O-CH2-Ph -CHMeCH2Me -CHMe2 -O-CMe3
IV-3 -CO-O-CH2-Ph -CHMeCH2Me -CHMe2 -OH
IV—4 -CO-O-CIL-Ph -CHMeCH2Me -Me -O-CMe3 407 (M+, 7)
IV-5 -CO-O-CH2-Ph -CHMeCH2Me -Me -OH
IV-6 -CH2-Ph -CH2CHMe2 -Me —O-CMej 363 (M\ 1)
IV-7 -CH2-Ph -CH2CHMe2 -Me -OH 307 (M\ 7)
IV-8 -CH2-Ph -CHr-Phe -Me -O-CMe3 397 (M+, 2)
-34CZ 286108 B6
IV-9 -CHr-Ph -CH2-Phe -Me -OH
rv-io -CH2-Ph -CH2CHMe2 -CHMe2 -O-CMe3 391 (Μζ 1)
IV-11 -CH2-Ph -CH2CHMe2 -(CH2)3-Me -O-CMe3 405 (M+, 5)
a) FAB- popřípadě EI-MS m/z (%)
Tabulka 5
Příklady sloučenin obecného vzorce V
Př. A R3 R4 B fyzikální data37
V-2 -CH2-Ph -CH2CHMe2 -CH2-Ph -O-CMe3 1,44 (-CMej); 2,21 (-N-Me)
V-3 -CH2-Ph -CH2CHMe2 -CH2-Ph -OH
V-4 -CH2-Ph -CHMeCH2Me -CHMe2 -O-CMe3 1,50 (-CMe3); 2,28 (-N-Me)
V-5 -CH2-Ph -CHMeCH2Me -Me -O-CMej 1,49 (-CMe,); 2,26 (-N-Me)
V-6 -CHr-Ph -CHMeCH2Me -Me -OH
a) 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ) v ppm; singlet
Tabulka 6
Příklady sloučenin obecného vzorce V
Př. A R5 R6 B fyzikální data37
VI-2 -CH2-Ph -CH2-Ph -CHMe2 -O-CMej 1,49 (-CMej); 2,41 (-NMe)
VI-3 -H -CHr-Ph -Me -O-CMe3 1,48 (-CMej); 2,42 (-NMe)
VI-4 -H -CHMeCH2Me -Me —O—CMe3
a) ‘H-NMR (400 MHz, CDC13, δ) v ppm; singlet.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití cyklických depsipeptidů s 18 atomy v kruhu obecného vzorce I ve kterém
    R1, R3 a R5 značí nezávisle na sobě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části a popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu atom halogenu, hydroxyskupina a alkylová a alkoxylová skupina se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy a
    R2, R4 a R6 značí nezávisle na sobě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části a popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu atom halogenu, hydroxyskupina a alkylová a alkoxylová skupina se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich optických izomerů a racemátů, pro výrobu prostředků k potírání endoparazitů v humánní a veterinární medicíně.
  2. 2. Cyklické depsipeptidy s 18 atomy v kruhu obecného vzorce (la)
    -36CZ 286108 B6 ve kterém
    R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části,
    R3 a R5 značí nezávisle na sobě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části a popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu atom halogenu, hydroxyskupina a alkylová a alkoxylová skupina se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy a
    R4aR6 značí nezávisle na sobě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části a popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu atom halogenu, hydroxyskupina a alkylová a alkoxylová skupina se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich optické izomery a racemáty, vyjma sloučenin obecného vzorce la, ve kterém zbytky R1, R3, R4, R5 a R6 značí isopropylovou skupinu.
  3. 3. Způsob výroby cyklických depsipeptidů s 18 atomy v kruhu obecného vzorce la podle nároku 2, vyznačující se tím, že se
    a) karboxy-aktivované hexadepsipeptidy s otevřeným řetězcem obecného vzorce líc
    F (líc) ve kterém
    A značí vůči ochranné skupině aktivního esteru selektivně odstranitelnou ochrannou skupinu aminokyseliny, vybranou ze skupiny zahrnující benzylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu a
    R1, R3, R4, R5 a R6 mají výše uvedený význam, cyklizují za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru na bázi platiny, palladia a/nebo ruthenia, za přítomnosti bazického reakčního pomocného činidla ze skupiny zahrnující terciární aminy a sloučeniny alkalických kovů a kovů alkalických zemin a za přítomnosti zřeďovacího činidla, nebo se
    -37CZ 286108 B6
    b) cyklizují hexadepsipeptidy obecného vzorce lid (Dd) ve kterém mají R1, R3, R4, R5 a R6 výše uvedený význam, za přítomnosti kopulačního činidla, vhodného pro syntézu amidových vazeb za přítomnosti bazického reakčního pomocného činidla ze skupiny zahrnující terciární aminy a sloučeniny alkalických kovů a kovů alkalických zemin a za přítomnosti zřeďovacího činidla.
  4. 4. Hexadepsipeptidy obecného vzorce líc, ve kterém mají A, R1, R3, R4, R5 a R6 mají výše uvedený význam, jako meziprodukty pro výrobu cyklických depsipeptidů s 18 atomy v kruhu obecného vzorce Ia podle nároku 2.
  5. 5. Hexadepsipeptidy obecného vzorce lid, ve kterém mají R1, R3, R4, R5 a R6 mají výše uvedený význam, jako meziprodukty pro výrobu cyklických depsipeptidů s 18 atomy v kruhu obecného vzorce Ia podle nároku 2.
    -38CZ 286108 B6
  6. 6. Použití cyklických depsipeptidů s 18 atomy v kruhu obecného vzorce Ib (Ib) ve kterém značí R2, R4 a R6 isopropylovou skupinu a R1, R3 a R5 významy uvedené v následující tabulce
    Enniatin R1 R3 R5 Enniatin A -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me Enniatin A] -CHMe2 -CHMe2 -CHMeCH2Me Enniatin B -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 Enniatin Bi -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMe2 Enniatin C -CH2CHMe2 -CH2CHMe2 -CH2CHMe2
    pro výrobu prostředků pro potírání endoparazitů v humánní a veterinární medicíně, podle nároku 1.
  7. 7. Endoparaziticidní prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden cyklický depsipeptid s 18 atomy v kruhu obecného vzorce la podle nároku 2.
CZ19943106A 1992-06-11 1993-06-07 Cyklické depsipeptidy s 18 atomy v kruhu, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, endoparasiticidní prostředky, uvedené látky obsahující a jejich použití CZ286108B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4219157 1992-06-11
DE4317458A DE4317458A1 (de) 1992-06-11 1993-05-26 Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ310694A3 CZ310694A3 (en) 1995-09-13
CZ286108B6 true CZ286108B6 (cs) 2000-01-12

Family

ID=25915594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19943106A CZ286108B6 (cs) 1992-06-11 1993-06-07 Cyklické depsipeptidy s 18 atomy v kruhu, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, endoparasiticidní prostředky, uvedené látky obsahující a jejich použití

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5821222A (cs)
EP (1) EP0644883B1 (cs)
JP (1) JP3299752B2 (cs)
KR (1) KR100296394B1 (cs)
AT (1) ATE184598T1 (cs)
AU (1) AU668571B2 (cs)
CA (1) CA2137679A1 (cs)
CZ (1) CZ286108B6 (cs)
DE (2) DE4317458A1 (cs)
DK (1) DK0644883T3 (cs)
ES (1) ES2137991T3 (cs)
GR (1) GR3031659T3 (cs)
HU (1) HUT73417A (cs)
NZ (1) NZ253119A (cs)
SK (1) SK151594A3 (cs)
WO (1) WO1993025543A2 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300242B6 (cs) * 2000-02-22 2009-03-25 Bayer Animal Health Gmbh Endoparasiticidní prostredky, zpusob jejich výroby a jejich použití

Families Citing this family (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU669883B2 (en) * 1992-03-17 1996-06-27 Astellas Pharma Inc. Depsipeptide derivative, production thereof and use thereof
DE4341992A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel auf Basis von offenkettigen Tetradepsipeptiden
DE4341991A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel auf Basis von offenkettigen Hexadepsipeptiden
DE4342907A1 (de) * 1993-12-16 1995-06-22 Bayer Ag Neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Endoparasiten
DE4400464A1 (de) * 1994-01-11 1995-07-13 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel
DE4401389A1 (de) * 1994-01-19 1995-07-20 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 12 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 12 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4406025A1 (de) * 1994-02-24 1995-08-31 Bayer Ag Milchsäure-haltige cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen als endoparasitizide Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4412492A1 (de) * 1994-04-12 1995-10-19 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
DE19520275A1 (de) * 1995-06-02 1996-12-05 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel
DE19529604A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel auf Basis von Didepsipeptiden, neue Didepsipeptide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
MX9801792A (es) * 1995-09-07 1998-07-31 Upjohn Co Inhibidores cicloantihelminticos.
US6136838A (en) * 1998-03-19 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Sulfurpentafluorophenylpyrazoles for controlling ectoparasitic infestations
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
EP2289549A3 (en) 1999-10-01 2011-06-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
DE19962147A1 (de) * 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Ag Schädlingsbekämpfungsmittel / PF 1022-221
DE19962145A1 (de) * 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Ag Schädlingsbekämpfungsmittel/Depsipeptide
DE10031044A1 (de) * 2000-06-26 2002-01-03 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere
DE10104362A1 (de) * 2001-02-01 2002-08-08 Bayer Ag Kristallmodifikation eines cyclischen Depsipeptids mit besserer Wirksamkeit
DE10358525A1 (de) 2003-12-13 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Endoparasitizide Mittel zur topischen Applikation
JP2005247716A (ja) * 2004-03-02 2005-09-15 Suntory Ltd Ａｂｃトランスポーター阻害剤
AU2005223483B2 (en) 2004-03-18 2009-04-23 Zoetis Llc N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
DE102004055316A1 (de) * 2004-11-16 2006-05-18 Bayer Healthcare Ag Verhinderung vertikaler Endoparasiten-Infektionen
DE102005011779A1 (de) * 2005-03-11 2006-09-14 Bayer Healthcare Ag Endoparasitizide Mittel
BRPI0710503A2 (pt) * 2006-04-07 2011-08-16 Merrion Res Iii Ltd uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral
EP2040731A4 (en) * 2006-06-09 2010-05-19 Merrion Res Iii Ltd SOLID DOSAGE FORM FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING AN ACTIVATOR
CA2723558A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of gnrh related compounds and processes of preparation
DE102008022520A1 (de) * 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Animal Health Gmbh Feste Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung
DE102008030764A1 (de) 2008-06-28 2009-12-31 Bayer Animal Health Gmbh Kombination von Amidin-Derivaten mit cyclischen Depsipeptiden
DE102008031284A1 (de) 2008-07-02 2010-01-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Bekämpfungsmöglichkeit der Giardiose
DE102008031283A1 (de) * 2008-07-02 2010-01-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Bekämpfungsmöglichkeit von durch Trichomonadida hervorgerufenen Krankheiten
EP2400851A4 (en) * 2009-02-25 2012-09-05 Merrion Res Iii Ltd COMPOSITION AND ACTIVE COMPOSITION OF BISPHOSPHONATES
DE102009012423A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Animal Health Gmbh Zubereitung auf Ölbasis
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
WO2011101402A1 (en) 2010-02-17 2011-08-25 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticides
KR20130034011A (ko) 2010-02-22 2013-04-04 신젠타 파티서페이션즈 아게 살곤충 화합물로서의 디하이드로푸란 유도체
PH12012501625A1 (en) 2010-02-25 2012-10-22 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of isoxazoline derivatives
US9089484B2 (en) * 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
WO2012028556A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Bayer Animal Health Gmbh Macrocyclic lactones and their use and their combinations with other active substances
DE102010064245A1 (de) 2010-12-28 2012-06-28 Bayer Animal Health Gmbh Makrocylischen Lactone und deren Verwendung und deren Kombinationen mit anderen Wirkstoffen
BR112013008063A2 (pt) 2010-10-05 2016-06-14 Syngenta Participations Ag pirrolidin-il-aril-carboxamidas inseticidas
WO2012049327A2 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures
US20130269064A1 (en) 2010-11-23 2013-10-10 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
US20130253011A1 (en) 2010-12-17 2013-09-26 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
JP2014501784A (ja) 2011-01-07 2014-01-23 メリオン・リサーチ・Ｉｉｉ・リミテッド 経口投与用の鉄の医薬組成物
CN103354811A (zh) 2011-02-09 2013-10-16 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
BR112013023798A2 (pt) 2011-03-22 2016-09-20 Syngenta Participations Ag compostos inseticidas
KR20140034798A (ko) 2011-05-18 2014-03-20 신젠타 파티서페이션즈 아게 아릴티오아세트아미드 유도체에 기반한 살곤충 화합물
UY34104A (es) 2011-05-31 2013-01-03 Syngenta Participations Ag ?compuestos derivados benzamídicos heterocíclicos, procesos e intermedios para su preparación, composiciones y métodos para su uso?.
WO2012163948A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
WO2012175474A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Syngenta Participations Ag 1,2,3 triazole pesticides
CN103732567A (zh) 2011-08-22 2014-04-16 先正达参股股份有限公司 作为杀虫化合物的二氢呋喃衍生物
US20140343049A1 (en) 2011-08-22 2014-11-20 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
WO2013026695A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
BR112014003730A2 (pt) 2011-08-25 2017-03-14 Syngenta Participations Ag processo para a preparação de derivados de tietano
WO2013026929A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Dihydropyrrole derivatives as insecticidal compounds
US9247740B2 (en) 2011-08-25 2016-02-02 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
WO2013026933A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
CN103842358A (zh) 2011-09-13 2014-06-04 先正达参股股份有限公司 作为杀虫化合物的异噻唑啉衍生物
UA112556C2 (uk) 2011-10-03 2016-09-26 Сінгента Партісіпейшнс Аг Інсектицидні похідні 2-метоксибензамідів
CN103842346A (zh) 2011-10-03 2014-06-04 先正达参股股份有限公司 作为杀虫化合物的异噁唑啉衍生物
EP2768497A1 (en) 2011-10-19 2014-08-27 Zoetis LLC Use of aminoacetonitrile derivatives against endoparasites
WO2013135674A1 (en) 2012-03-12 2013-09-19 Syngenta Participations Ag Insecticidal 2-aryl-acetamide compounds
WO2014001121A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Syngenta Participations Ag Isothiazole derivatives as insecticidal compounds
WO2014001120A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Syngenta Participations Ag Isothiazole derivatives as insecticidal compounds
AU2013339584A1 (en) 2012-10-31 2015-04-09 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2014079935A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives
US9402395B2 (en) 2013-04-02 2016-08-02 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
US9635853B2 (en) 2013-04-02 2017-05-02 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2015007451A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
CN108863920A (zh) 2013-12-23 2018-11-23 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
WO2016087593A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Syngenta Participations Ag Novel fungicidal quinolinylamidines
ES2975708T3 (es) 2015-01-29 2024-07-12 Novo Nordisk As Comprimidos que comprenden agonista del GLP-1 y recubrimiento entérico
ES2935981T3 (es) 2015-03-27 2023-03-13 Syngenta Participations Ag Intermedios para la preparación de derivados heterobicíclicos microbicidas
WO2016155831A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Syngenta Participations Ag Isoxazoline-styrene derivatives as insecticidal compounds
DK3356358T3 (da) 2015-10-02 2020-08-03 Syngenta Participations Ag Mikrobiocide oxadiazolderivater
CN108347936B (zh) 2015-10-28 2021-04-20 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
US10357035B2 (en) 2015-11-04 2019-07-23 Syngenta Participations Ag Microbiocidal anilide derivatives
CN108289448B (zh) 2015-12-02 2021-10-22 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
EP3390399A1 (en) 2015-12-17 2018-10-24 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112018068358A2 (pt) 2016-03-15 2019-01-15 Syngenta Participations Ag derivados de oxadiazol microbiocidas
WO2017162868A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
US10687533B2 (en) 2016-04-08 2020-06-23 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
EP3442969A1 (en) 2016-04-12 2019-02-20 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017178408A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Syngenta Participations Ag Microbiocidal silicon containing aryl derivatives
LT3464284T (lt) 2016-05-30 2021-01-25 Syngenta Participations Ag Mikrobiocidiniai tiazolo dariniai
WO2017207757A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
AR108745A1 (es) 2016-06-21 2018-09-19 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol microbiocidas
JP2019528252A (ja) 2016-07-22 2019-10-10 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物オキサジアゾール誘導体
CN109476651A (zh) 2016-07-22 2019-03-15 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
WO2018015449A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018029242A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018055133A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Syngenta Participations Ag Microbiocidal tetrazolone derivatives
BR112019005656A2 (pt) 2016-09-23 2019-06-04 Syngenta Participations Ag derivados oxadiazol microbiocidas
EP3522715B1 (en) 2016-10-06 2021-01-20 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
UY37623A (es) 2017-03-03 2018-09-28 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol tiofeno fungicidas
CN110392683A (zh) 2017-03-10 2019-10-29 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
BR112019020693B1 (pt) 2017-04-03 2023-11-28 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas, suas composições, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos utilizando tais compostos e seus usos
BR112019021019B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-05 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas, composição agrícola, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso de um composto derivado de oxadiazol
BR112019020734B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-05 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol, composição agroquímica, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso dos referidos compostos
WO2018184988A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112019020756B1 (pt) 2017-04-05 2023-11-28 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbicidas, composição agroquímica compreendendo os mesmos, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso desses compostos
BR112019020735B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-05 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas e seu uso, composição agroquímica e método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos
BR112019020739B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-19 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas e seu uso, composição agroquímica, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos
WO2018185211A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018206419A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
WO2018219825A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112020000456A2 (pt) 2017-07-11 2020-07-21 Syngenta Participations Ag derivados oxadiazol microbiocidas
WO2019011926A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019011923A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019011928A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019012011A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019012001A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112020000463A2 (pt) 2017-07-13 2020-07-21 Syngenta Participations Ag derivados oxadiazol microbiocidas
WO2019053024A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
CN111094247A (zh) 2017-09-13 2020-05-01 先正达参股股份有限公司 杀微生物的喹啉(硫代)甲酰胺衍生物
BR112020004926A2 (pt) 2017-09-13 2020-09-15 Syngenta Participations Ag derivados de quinolino(tio)carboxamida microbiocidas
US11178869B2 (en) 2017-09-13 2021-11-23 Syngenta Participations Ag Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives
BR112020004933A2 (pt) 2017-09-13 2020-09-15 Syngenta Participations Ag derivados microbiocidas de (tio)carboxamida de quinolina
EP3681285B1 (en) 2017-09-13 2021-11-17 Syngenta Participations AG Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives
WO2019053016A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
UY37913A (es) 2017-10-05 2019-05-31 Syngenta Participations Ag Derivados de picolinamida fungicidas que portan un grupo terminal cuaternario
UY37912A (es) 2017-10-05 2019-05-31 Syngenta Participations Ag Derivados de picolinamida fungicidas que portan grupos terminales heteroarilo o heteroariloxi
US11291205B2 (en) 2017-11-15 2022-04-05 Syngenta Participations Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
CN111356679A (zh) 2017-11-20 2020-06-30 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
AU2018376161B2 (en) 2017-11-29 2023-07-13 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal thiazole derivatives
GB201721235D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Syngenta Participations Ag Polymorphs
EP3728191B1 (en) 2017-12-19 2022-07-13 Syngenta Participations Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
WO2019207062A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112020023915A2 (pt) 2018-05-25 2021-02-09 Syngenta Participations Ag derivados de picolinamida microbiocidas
EP3814339A1 (en) 2018-06-29 2021-05-05 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
EP3818058A1 (en) 2018-07-02 2021-05-12 Syngenta Crop Protection AG 3-(2-thienyl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole derivatives as agrochemical fungicides
WO2020016180A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
GB201812692D0 (en) 2018-08-03 2018-09-19 Syngenta Participations Ag Microbiocidal compounds
US11440888B2 (en) 2018-09-19 2022-09-13 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal quinoline carboxamide derivatives
CN112789278A (zh) 2018-10-06 2021-05-11 先正达参股股份有限公司 杀微生物的喹啉二氢-(噻嗪)噁嗪衍生物
WO2020070132A1 (en) 2018-10-06 2020-04-09 Syngenta Participations Ag Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives
WO2020078732A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
AR116628A1 (es) 2018-10-18 2021-05-26 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos microbiocidas
AR117200A1 (es) 2018-11-30 2021-07-21 Syngenta Participations Ag Derivados de tiazol microbiocidas
AR117183A1 (es) 2018-11-30 2021-07-14 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de tiazol microbiocidas
WO2020165403A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Syngenta Crop Protection Ag Phenyl substituted thiazole derivatives as microbiocidal compounds
GB201903942D0 (en) 2019-03-22 2019-05-08 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
JP7472163B2 (ja) 2019-03-27 2024-04-22 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺微生物性チアゾール誘導体
WO2020208095A1 (en) 2019-04-10 2020-10-15 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
AR119009A1 (es) 2019-05-29 2021-11-17 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de alcoxipiridina y alcoxipirimidina microbicidas
AR119011A1 (es) 2019-05-29 2021-11-17 Syngenta Crop Protection Ag DERIVADOS DE [1,3]DIOXOLO[4,5-c]PIRIDIN-4-CARBOXAMIDA, COMPOSICIONES AGROQUÍMICAS QUE LOS COMPRENDEN Y SU EMPLEO COMO FUNGICIDA PARA CONTROLAR O PREVENIR LA INFESTACIÓN DE PLANTAS ÚTILES
CN113939510A (zh) 2019-05-29 2022-01-14 先正达农作物保护股份公司 杀微生物衍生物
EP3976601B1 (en) 2019-05-29 2024-02-28 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal derivatives
BR112021026861A2 (pt) 2019-07-05 2022-02-22 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de picolinamida microbiocidas
GB201910037D0 (en) 2019-07-12 2019-08-28 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
WO2021032632A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Syngenta Participations Ag Apparatus and method for converting existing sowing equipment
US12464971B2 (en) 2019-08-21 2025-11-11 Syngenta Crop Protection Ag Sowing device and method for treating seeds during planting
CN114269143A (zh) 2019-08-21 2022-04-01 先正达参股股份有限公司 种子和幼苗的高精度温室处理
AU2020333879B2 (en) 2019-08-21 2025-08-21 Syngenta Crop Protection Ag Apparatus and method for reducing dust development in precision drill sowing
WO2021032631A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Syngenta Participations Ag Precision treatment and sowing or planting method and device
CN115443273A (zh) 2020-04-08 2022-12-06 先正达农作物保护股份公司 杀微生物喹啉二氢-(噻嗪)噁嗪衍生物
AR121733A1 (es) 2020-04-08 2022-07-06 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbiocidas de tipo dihidro-(tiazina)oxazina de quinolina
AR121734A1 (es) 2020-04-08 2022-07-06 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbicidas de tipo dihidropirrolopirazina de quinolina
GB202006386D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal Compounds
GB202006399D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
GB202006480D0 (en) 2020-05-01 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
GB202006606D0 (en) 2020-05-05 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
GEP20247703B (en) 2020-06-03 2024-11-25 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives
GB202014840D0 (en) 2020-09-21 2020-11-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
WO2022207479A1 (en) 2021-03-27 2022-10-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal isonicotinic amide derivatives
UY39696A (es) 2021-03-31 2022-10-31 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbiocidas de quinolin/quinoxalin-benzotiazina como agentes fungicidas, en particular c
KR20230173134A (ko) 2021-04-20 2023-12-26 신젠타 크롭 프로텍션 아게 살미생물 퀴놀린/퀴녹살린 이소퀴놀린 유도체
JP2024528175A (ja) 2021-08-02 2024-07-26 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺微生物ピラゾール誘導体
EP4433460A2 (en) 2021-11-19 2024-09-25 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal isonicotinic amide derivatives
WO2023094304A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives
WO2023094303A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives
AR127922A1 (es) 2021-12-15 2024-03-13 Syngenta Crop Protection Ag Derivados heterocíclicos bicíclicos microbiocidas
WO2023111215A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridine-substituted benzothiazine derivatives
US20250011314A1 (en) 2021-12-17 2025-01-09 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2023118011A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal aza-heterobiaryl derivatives
WO2023139166A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Syngenta Crop Protection Ag Methods for controlling plant pathogens
WO2023148206A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal n-amide derivatives
WO2023166067A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridazinone amide derivatives
AR129535A1 (es) 2022-06-21 2024-09-04 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de carboxamida heterocíclicos bicíclicos microbiocidas
CA3261448A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Syngenta Crop Protection Ag CRYSTALLINE FORMS OF 1,2,4-OXADIAZOLE FUNGICIDES
WO2024068655A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
AR130569A1 (es) 2022-09-28 2024-12-18 Syngenta Crop Protection Ag Composiciones fungicidas
TW202430514A (zh) 2022-09-30 2024-08-01 瑞士商先正達農作物保護股份公司 殺微生物之吡唑衍生物
TW202430031A (zh) 2022-09-30 2024-08-01 瑞士商先正達農作物保護股份公司 殺微生物之吡唑衍生物
EP4608836A1 (en) 2022-10-27 2025-09-03 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal heterobicyclic dihydrooxadiazine derivatives
WO2024100069A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridine derivatives
TW202434557A (zh) 2022-11-09 2024-09-01 瑞士商先正達農作物保護股份公司 殺微生物之吡唑衍生物
TW202434579A (zh) 2022-11-16 2024-09-01 瑞士商先正達農作物保護股份公司 殺微生物的四氫異喹啉衍生物
AR131180A1 (es) 2022-11-29 2025-02-26 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbicidas de tetrahidroisoquinolina
EP4626882A1 (en) 2022-11-30 2025-10-08 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives
EP4638425A1 (en) 2022-12-19 2025-10-29 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal pyridazine dihydrooxadiazine derivatives
WO2024132895A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal dihydrooxadiazinyl pyridazinone compounds
AR131667A1 (es) 2023-01-27 2025-04-16 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de pirazol microbiocidas
WO2025078263A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridyl pyrazole derivatives
WO2025104152A1 (en) 2023-11-15 2025-05-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2025114167A1 (en) 2023-11-28 2025-06-05 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2025120070A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Syngenta Crop Protection Ag Polymorphs of a methoxyacrylate derivative
WO2025210095A1 (en) 2024-04-03 2025-10-09 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO176766C (no) * 1989-02-07 1995-05-24 Meiji Seika Kaisha Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet
DE4342907A1 (de) * 1993-12-16 1995-06-22 Bayer Ag Neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Endoparasiten
DE4400464A1 (de) * 1994-01-11 1995-07-13 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300242B6 (cs) * 2000-02-22 2009-03-25 Bayer Animal Health Gmbh Endoparasiticidní prostredky, zpusob jejich výroby a jejich použití

Also Published As

Publication number Publication date
DE4317458A1 (de) 1993-12-16
ES2137991T3 (es) 2000-01-01
SK151594A3 (en) 1995-08-09
WO1993025543A3 (de) 1994-05-26
US5821222A (en) 1998-10-13
HUT73417A (en) 1996-07-29
CA2137679A1 (en) 1993-12-23
NZ253119A (en) 1996-06-25
AU4323693A (en) 1994-01-04
ATE184598T1 (de) 1999-10-15
EP0644883B1 (de) 1999-09-15
AU668571B2 (en) 1996-05-09
WO1993025543A2 (de) 1993-12-23
DE59309786D1 (de) 1999-10-21
GR3031659T3 (en) 2000-02-29
KR100296394B1 (ko) 2001-10-22
EP0644883A1 (de) 1995-03-29
JP3299752B2 (ja) 2002-07-08
DK0644883T3 (da) 2000-04-03
CZ310694A3 (en) 1995-09-13
JPH07508723A (ja) 1995-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100296394B1 (ko) 내부기생충을 구제하는 18환원자를 갖는 사이클릭뎁시펩타이드의용도,18환원자를 갖는 신규한 사이클릭뎁시펩타이드,및 이의 제조방법
US6369028B1 (en) Octacyclodepsipeptides having an endoparasiticidal action
US5856324A (en) Use of dioxomorpholines for combat endoparasites, dioxomorpholines and process for their production
US6468966B1 (en) Octacyclodepsipeptides having an endoparasiticidal action
US5589503A (en) Endoparasiticidal compositions
US5663140A (en) Use of cyclic depsipeptides having 12 ring atoms for combating endoparasites, new cyclic despipeptides having 12 ring atoms, and processes for their preparation
CA2137961C (en) Cyclic depsipeptides having 18 ring atoms, and their use for combating endoparasites
KR100704717B1 (ko) 사이클릭 뎁시펩타이드 및 피페라진을 함유하는내부기생충 구제용 상승적 배합물
US5529984A (en) Endoparasiticidal compositions based on open-chain hexadepsipeptides

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19930607