KR100296394B1 - 내부기생충을 구제하는 18환원자를 갖는 사이클릭뎁시펩타이드의용도,18환원자를 갖는 신규한 사이클릭뎁시펩타이드,및 이의 제조방법 - Google Patents

내부기생충을 구제하는 18환원자를 갖는 사이클릭뎁시펩타이드의용도,18환원자를 갖는 신규한 사이클릭뎁시펩타이드,및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 내부 기생충을 구제하는 약제 및 수의 약제로서 일반식 (I)의 18 환 원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩타이드, 및 이의 광학 이성체 및 라세메이트의 용도, 이의 제조 방법, 및 18환 원자를 갖는 신규한 사이클릭 뎁시펩타이드에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
내부기생충을 구제하는 18 환 원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩타이드의 용도, 18 환 원자를 갖는 신규한 사이클릭 뎁시펩타이드, 및 이의 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 내부 기생충을 구제하는 18 환 원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩타이드의 용도, 18 환 원자를 갖는 신규한 사이클릭 뎁시펩타이드, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
18 환 원자를 갖는 특정한 사이클릭 뎁시펩타이드(엔니아틴(enniatin)) 및 이의 제조 방법은 이미 공지되어 있다[참조 : 예를 들어 Hiroshi Tomoda et al. J. Antibiotics 45 (1992) pp. 1207-1215 [enniatins A. A1, B, B1, D, E 및 F] ; P. Quitt et al., Helv. Chimica Acta 47 (1964) pp. 166-173 [Enniatin A]].
그러나, 내부 기생충에 대한 이들 화합물의 용도에 관하여 아직까지 기술된 것이 없다[참조 : Merck Index, 10th Edition, p. 517. No. 3543].
본 발명은 다음에 관한 것이다 :
1. 내부 기생충을 구제하기 위한 약제 및 수의 약제로서 하기 일반식 (I)의 18 환 원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩타이드 및 이의 광학 이성체 및 라세메이트의 용도.
상기식에서, R1, R3및 R5는 서로 독립적으로 탄소수 8이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시 알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 머캅토알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴알콕시카보닐알킬, 카바모일알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 1 또는 2개의 벤질옥시카보닐 라디칼 또는 1, 2, 3 또는 4개의 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 구아니디노알킬, 또는 알콕시카보닐아미노알킬, 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc) 아미노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 할로겐, 하이드록실, 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 잇는 아릴알킬이고, R2, R4및 R6는 서로 독립적으로 탄소수 8이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴알콕시카보닐알킬, 카바모일알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카보닐아미노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬일킬, 또는 할로겐, 하이드록실, 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 아릴알킬이다.
2. 하기 일반식 (Ia)의 18 환 원자를 갖는 신규한 사이클릭 뎁시펩타이드 및 이의 광학 이성체 및 라세메이트.
상기식에서, R1은 탄소수 2 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 머캅토알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴알콕시카보닐알킬, 카바모일알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 1 또는 2개의 벤질옥시카보닐 라디칼 또는 1, 2, 3 또는 4개의 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 구아니디노알킬, 또는 알콕시카보닐아미노알킬, 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc) 아미노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 할로겐, 하이드록실, 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬이고, R3및 R5는 서로 독립적으로 탄소수 8이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 머캅토알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴알콕시카보닐알킬, 카바모일알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 1 또는 2개의 벤질옥시카보닐 라디칼 또는 1, 2, 3 또는 4개의 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 구아니디노알킬, 또는 알콕시카보닐아미노알킬, 9-플루오레닐메톡시카보닐아미노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 할로겐, 하이드록실, 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬이며, R2, R4및 R6는 서로 독립적으로 탄소수 8이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴알콕시카보닐알킬, 카바모일알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카보닐아미노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 및 할로겐, 하이드록실, 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 아릴알킬이다.
3. a) 하기 일반식 (IIc)의 카복실-활성화된 개방쇄 헥사뎁시펩타이드를 수소화 촉매의 존재하, 염기성 반응 보조제의 존재하, 및 희석제의 존재하에 폐환시키거나, b) 하기 일반식 (IId)의 개방쇄 헥사뎁시펩타이드를 커플링제의 존재하, 염기성 반응 보조제의 존재하, 및 희석제의 존재하에 폐환시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식 (I)의 18 환 원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩타이드의 제조 방법.
상기식에서, R1, R3및 R5는 서로 독립적으로 탄소수 8이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 머캅토알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴알콕시카보닐알킬, 카바모일알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 1 또는 2개의 벤질옥시카보닐 라디칼 또는 1, 2, 3, 또는 4개의 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 구아니디노알킬, 또는 알콕시카보닐아미노알킬, 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc) 아미노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 할로겐, 하이드록실, 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬이고, R2, R4및 R6는 서로 독립적으로 탄소수 8이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴알콕시카보닐알킬, 카바모일알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카보닐아미노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 할로겐, 하이드록실, 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 아릴알킬이며, A는 벤질 또는 벤질옥시카보닐과 같이 활성 에스테르 보호 그룹에 대해 선택적으로 분리될 수 있는 아미노 보호 그룹이다.
4. 하기 일반식 (II)의 개방쇄 헥사뎁시펩타이드.
상기식에서, A는 수소 또는 일반식 -CO-R7(여기서, R7은 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 알케녹시 또는 탄소수 6이하의 아릴알콕시, 예를 들어 3급-부톡시카보닐 (Boc), 벤질옥시카보닐(Z), 에톡시카보닐 (EtOC), 알릴옥시카보닐 (AllOC), 플루오레닐-9-메톡시카보닐 (Fmoc) 또는 메톡시카보닐 (MetOC)이다)의 그룹이고, B는 하이드록실, 할로겐, 또는 펜타플루오로페녹시와 같은 카복실 그룹을 보호하고 동시에 활성화시키는 활성 에스테르 보호 그룹이다.
5. a) 하기 일반식 (IIIb)의 테트라뎁시펩타이드를 제 1 반응 단계에서 커플링제의 존재하, 염기성 반응 보조제의 존재하 및 희석제의 존재하에 하기 일반식 (IVb)의 디뎁시펩타이드와 반응시키고, 이어서 제 2 반응 단계에서 이렇게 생성된 하기 일반식 (IIa)의 헥사뎁시펩타이드를 희석제의 존재하 및 양성자산의 존재하에 C-말단 가수분해시키고, 이어서 카복실 그룹을 활성화하기 위해 할로겐화하거나 예를 들어 펜타플루오로페닐 에스테르 그룹과 같은 활성 에스테르 보호 그룹으로 전환시키거나, b) 예를 들어 하기 일반식 (IIa)의 방법 5a에 따라 수득될 수 있는 개방쇄 헥사뎁시펩타이드를 제 1 반응 단계에서 희석제의 존재하 및 경우에 따라 양성자산의 존재하에 C-말단 가수분해시키고, 이어서 제 2 반응 단계에서 이렇게 생성된 하기 일반식 (IIb)의 개방쇄 헥사뎁시펩타이드를 희석제의 존재하 및 촉매의 존재하에 N-말단 탈블록킹시킴를 특징으로 하여, 하기 일반식 (II0의 개방쇄 헥사뎁시펩타이드를 제조하는 방법.
상기식에서, A 및 B는 제 4항에서 정의한 바와 같고, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 상기 언급한 정의와 같다.
6. 하기 일반식 (III)의 테트라뎁시펩타이드.
상기식에서, A 및 B는 제 4항에서 정의한 바와 같고, R3, R4, R5및 R6는 제 2항에서 정의한 바와 같다.
7. B가 3급-부톡시인 경우, 하기 일반식 (Vb)의 디뎁시펩타이드를 제 1 반응 단계에서 커플링제의 존재하, 염기성 반응 보조제의 존재하 및 희석제의 존재하에 하기 일반식 (VIb)의 디뎁시펩타이드와 반응시키고, 이어서 제 2 반응 단계에서 이렇게 생성된 하기 일반식 (IIIa)의 테트라뎁시펩타이드를 희석재의 존재하 및 적당한 촉매의 존재하에 N-말단 탈블록킹시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식 (III)의 테트라뎁시펩타이드를 제조하는 방법.
상기식에서, A 및 B는 제 4항에서 정의한 바와 같고, R3, R4, R5및 R6는 제 2항에서 정의한 바와 같다.
8. 하기 일반식 (IV)의 디뎁시펩타이드.
상기식에서, A 및 B는 제 4항에서 정의한 바와 같고, R1및 R2는 제 2항에서 정의한 바와 같다.
9. B가 하이드록실인 경우, 하기 일반식 (VII)의 N-메틸-아미노산을 제 1 반응 단계에서 하기 일반식 (VIII)의 알칼리 금속 염과 반응시키고, 이어서 제 2 반응 단계에서 이렇게 생성된 하기 일반식 (VIIa)의 알칼리 금속 염을 알킬화제로서 하기 일반식 (IX)의 2-할로게노-카복실산 유도체와 반응시키고, 이어서 제 3 반응 단계에서 B가 3급- 부톡시인 경우 이렇게 생성된 하기 일반식 (IVa)의 디뎁시펩타이드를 희석제의 존재하 및 경우에 따라 양성자산의 존재하에 C-말단 가수분해시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식 (IV)의 디뎁시펩타이드를 제조하는 방법.
상기식에서, A 및 B는 제 4항에서 정의한 바와 같고, R1및 R2는 제 2항에서 정의한 바와 같으며, 상기 일반식 (VIII)의 M은 1가 알칼리 금속 양이온, 바람직하게는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘, 특히 세슘이고, X는 할라이드 또는 탄산염 음이온, 바람직하게는 탄산염 음이온이며, 상기 일반식 (VIIa)의 M은 염과 유사하게 결합된 1당량의 금속 양이온이고, Hal은 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 브롬 또는 염소이다.
10. 하기 일반식 (V)의 디뎁시펩타이드.
상기식에서, A 및 B는 제 4항에서 정의한 바와 같고, R3및 R4는 제 2항에서 정의한 바와 같다.
11. B가 하이드록실인 경우, 하기 일반식 (X)의 N-메틸-아미노산을 제 1 반응 단계에서 하기 일반식 (VIII)의 알칼리 금속 염과 반응시키고, 이어서 제 2 반응 단계에서 이렇게 생성된 하기 일반식 (Xa)의 알칼리 금속 염을 희석제의 존재하에 알킬화제로서 하기 일반식 (XI)의 2-할로게노-카복실산 유도체와 반응시키고, 이어서 제 3 반응 단계에서 B가 3급-부톡시인 경우, 이렇게 생성된 하기 일반식 (Va)의 디뎁시펩타이드를 희석제의 존재하 및 경우에 따라 양성자산의 존재하에 C-말단 가수분해시킴을 특징으로 하고, 하기 일반식 (V)의 디뎁시펩타이드를 제조하는 방법.
상기식에서, A 및 B는 제 4항에서 정의한 바와 같고, R3및 R4는 제 2항에서 정의한 바와 같으며, M, X 및 Hal은 제 9항에서 정의한 바와 같다.
12. 하기 일반식 (VI)의 디뎁시펩타이드.
상기식에서 A 및 B는 제 4항에서 정의한 바와 같고, R5및 R6는 제 2항에서 정의한 바와 같다.
13. B가 수소인 경우, 하기 일반식 (XII)의 N-메틸-아미노산을 제 1 반응 단계에서 하기 일반식 (VIII)의 알칼리 금속 염과 반응시키고, 이어서 제 2 반응 단계에서 이렇게 생성된 하기 일반식 (XIIa)의 알칼리 금속 염을 희석제의 존재하에 적당한 알킬화제로서 하기 일반식 (XIII)의 2-할로게노-카복실산 유도체와 반응시키고, 이어서 제 3 반응 단계에서 B가 3급-부톡시인 경우 이렇게 생성된 하기 일반식 (VIa)의 디뎁시펩타이드를 촉매의 존재하 및 희석제의 존재하에 N-말단 탈블록킹시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식 (VI)의 디뎁시펩타이드 및 가능한 이의 입체이성체를 제조하는 방법.
상기식에서, A 및 B는 제 4항에서 정의한 바와 같고, R5및 R6제 2항에서 정의한 바와 같으며, M 및 X는 제 9항에서 정의한 바와 같고, 의 약제의 분야에 적당하다.
하기 일반식 (I)은 본 발명에 따른 18 환 원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩타이드 (엔니아틴)의 일반적인 정의를 제공해 준다.
R1, R3및 R5는 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2급-펜틸, 헥실, 이소헥실, 2급-헥실, 헵틸, 이소헵틸, 2급-헵틸, 3급-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, 2급-옥틸, 하이드록시-C1-C6-알킬, 특히 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸.
C1-C4-알카노일옥시-C1-C6-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, 머캅토-C1-C6-알킬, 특히 머캅토메틸, C1-C4-알킬티오-C1-C6-알킬, 특히 메틸티오에틸, C1-C4-알키설피닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸설피닐에틸, C1-C4-알킬설포닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸설포닐에틸, 카복시-C1-C6-알킬, 특히 카복시메틸, 카복시에틸, C1-C4-알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐에틸, C1-C4-아릴알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시카보닐메틸, 카바모일-C1-C6-알킬, 특히 카바모일메틸, 카바모일에틸, 아미노-C1-C6-알킬, 특히 아미노프로필, 아미노부틸, C1-C4-알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, C1-C4-디알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, 구아니도-C1-C6-알킬, 특히 구아니도프로필, C1-C4-알콕시카보닐아미노-C1-C6-알킬, 특히 3급-부톡시카보닐아미노프로필, 3급-부톡시카보닐아미노부틸, 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc) 아미노-C1-C6-알킬, 특히 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc) 아미노프로필, 9-플루오레닐-메톡시카보닐(Fmoc) 아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, 부테닐, C3-C7-사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 및 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 하이드록실, C1-C4-알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시, 및 C1-C4-알킬, 특히 메틸을 함유하는 그룹 중에서 선택된 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸이고, R2, R4및 R6는 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2급-펜틸, 헥실, 이소헥실, 2급-헥실, 헵틸, 이소헵틸, 2급-헵틸, 3급-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, 2급-옥틸, 하이드록시-C1-C6-알킬, 특히 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, C1-C4-알카노일옥시-C1-C6-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, 머캅토-C1-C6-알킬, 특히 머캅토메틸, C1-C4-알킬티오-C1-C6-알킬, 특히 메틸티오에틸, C1-C4-알킬설피닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸설피닐에틸, C1-C4-알킬설포닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸설포닐에틸, 카복시-C1-C6-알킬, 특히 카복시메틸, 카복시에틸, C1-C4-알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐에틸, C1-C4-아릴알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시카보닐메틸, 카보모일-C1-C6-알킬, 특히 카바모일메틸, 카바모일에틸, 아미노-C1-C6-알킬, 특히 아미노프로필, 아미노부틸, C1-C4-알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, C1-C4-디알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, 부테닐, C3-C7-사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 및 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 하이드록실, C1-C4-알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시, 또는 C1-C4-알킬, 특히 메틸을 함유하는 그룹 중에서 선택된 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸인 일반식 (I)의 화합물 및 이의 광학 이성체 및 라세메이트가 바람직하다.
R1, R3및 R5는 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2급-펜틸, 헥실, 이소헥실, 2급-헥실, 헵틸, 이소헵틸, 2급-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, 2급-옥틸, 하이드록시-C1-C6-알킬, 특히 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, C1-C4-알카노일옥시-C1-C6-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, C1-C4-알콕시카보닐아미노-C1-C6-알킬, 특히 3급-부톡시카보닐아미노프로필, 3급-부톡시카보닐아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, C3-C7-사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, C3-C7--사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 및 상기에서 언급한 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸이고, R2, R4및 R6는 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2급-펜틸, 헥실, 이소헥실, 2급-헥실, 헵틸, 이소헵틸, 2급-헵틸, 3급-헵틸, 옥틸 이소옥틸, 2급-옥틸, 하이드록시-C1-C6-알킬, 특히 하이드록시메틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, 카복시-C1-C6-알킬, 특히 카복시메틸, 카복시에틸, C1-C4-알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 메톡시카보닐메틸, 메톡시카보닐에틸, C1-C4-아릴알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시카보닐메틸, C1-C4-알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 메틸 아미노프로필, 메틸아미노부틸, C1-C4-디알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, 부테닐, C3-C7-사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 및 상기에서 언급한 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸인 일반식 (I)의 화합물 및 이의 광학 이성체 및 라세메이트가 특히 바람직하다.
R1, R3및 R5는 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2급-펜틸, 헥실, 이소헥실, 2급-헥실, 헵틸, 이소헵틸, 2급-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, 2급-옥틸, C2-C8-알케닐, 특히 알릴, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로헥실메틸, 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸이고, R2, R4및 R6는 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C4-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2급-펜틸, 헥실, 이소헥실, 2급-헥실, 헵틸, 이소헵틸, 2급-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, 2급-옥틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로헥실메틸, 및 상기에서 언급한 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸인 일반식 (I)의 화합물 및 이의 광학 이성체 및 라세메이트가 특히 매우 바람직하다.
광학 활성 입체이성체 형태 또는 라세메이트 혼합물 형태로 존재할 수 있는 일반식 (I)의 모든 화합물을 본 발명에서 사용할 수 있다. 그러나, 일반식 (I)의 화합물의 광학 활성 입체이성체 형태가 본 발명에 있어서 바람직하게 사용된다.
하기에서 라디칼 R1내지 R6를 정의한 하기 일반식 (I)의 화합물을 각각 언급하고 있다:
일반식 (Ia)의 신규한 화합물 중에서 바람직하고 특히 바람직한 화합물은 치환체가 상기 정의에서 바람직한 것으로 정의된 화합물이다.
몇 가지 일반식 (I)의 화합물은 참조문헌에 공지되어 있거나, 본 발명에서 기술된 방법에 의해 수득할 수 있다[참조 : 분리방법에 있어서, 예를 들어 R. Zoch er et al., J. Antibiotics 45 (1992) pp. 1273-1277 [enniatins A, B 및 C] ; Hiroshi Tomoda et al. J. Antibiotics 45 (1992) pp. 1207-1215 [enniatins A, A1, B, B1, D, E 및 F] ; 합성 방법에 있어서, 예를 들어, lP. Quitt et al., Helv. Chimica Acta 46 (1963) pp. 1715-1720 ; P. Quitt et al., Helv. Chimica Acta 47 (1964) pp. 166-173 [enniatins A] ; Pl. A. Plattner et al., Helv. Chimica Acta 46 (1963) pp. 927-935 [enniatins B] ; Yu. A. Ovchinnikov et al. Tetrahedron Lett. 2 (1971) pp. 159-162 ; R. W. Roeske et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 57 (1974) pp. 554-561 [beauvericin] ; Yu. A. Ovchinnikov et al. Zh. Obshch. Khim. 42 (10) (1972) pp. 2320-2334 ; C. A. 78, 58 77k].
놀랍게도, 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 마크로사이클릭(macrocyclic) 펩타이드 알칼로이드에 대한 유. 슈미트 등 (U. Schmidt et al.) 에 의해 사용된 방법에 의해 제조할 수도 있음이 이미 밝혀져 잇다 [참조 : 예를 들어, U. Schmidt et al. in Synthesis (1991) pp. 294-300 [didemnin A, B 및 C] ; Angew. Chem. 96 (1984) pp. 723-724 [dolastatin 3] ; Angew. Chem. 102 (1990) pp. 562-563 [fenestin A] ; Angew. Chem. 97 (1985) pp. 606-607 [ulicyclamide] ; J. Org. Chem. 47 (1982) pp. 3261-3264].
일반식 (I)의 화합물을 상기 제 3항에서 기술된 방법 a) 및 b)에 의해 제조할 수 있다.
신규한 사이클릭 헥사뎁시펩타이드 (엔니아틴) (I)를 제조하는 방법 3a에서 펜타플루오로페닐 N-벤질옥시카보닐-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락테이트를 일반식 (IIc)의 화합물로서 사용할 경우, 본 발법을 하기 식으로 나타낼 수 있다:
일반식 (IIc)은 본 발명에 따른 방법 3a를 수행하기 위해 출발물질로서 필요한 개방쇄 헥사뎁시펩타이드의 카복실-활성화된 유도체의 일반적인 정의를 제공해 준다. 이 일반식에서, 바람직한 A 및 R1내지 R6는 바람직한 치환체를 함유하는 본 발명에 따른 일반식 (I)의 물질의 기술에 연관지어 이미 언급된 라디칼이다.
출발물질로서 사용된 일반식 (IIc)의 카복실-활성화된 펜타플루오로페닐에스테르는 신규하다. 이들은 참조문헌에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다[참조 : L. Kisfaludy et al. J. Org. Chem. 35 (1970), p. 3563 ; L. Kisfaludy et al. J. Org. Chem. 44 (1979), pp. 654-655]. 이들의 제조방법을 하기에 추가 기술한다.
하기에서 라디칼 A 및 R1내지 R6를 정의한 하기 일반식 (IIc)의 화합물을 각각 언급하고 있다:
일반식 (IIc)의 화합물은 적당한 수소화 촉매의 존재하 및 염기성 반응 보조제의 존재하에 희석제를 사용하여 폐환시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법 3a를 수행하기에 적당한 촉매는 모든 통상의 수소화 촉매이다. 바람직하게 사용하는 촉매는 경우에 따라 예를 들어 탄소 또는 이산화 규소와 같은 적당한 지지체 상의 예를 들어 백금, 산화 백금, 팔라듐 또는 루테늄과 같은 귀금속 촉매이다.
사용할 수 있는 염기성 반응 보조제는 아민, 특히 3급 아민과 같은 모든 적당한 산-결합제, 및 또한 알칼리 금속 화합물 및 알칼리 토금속 화합물이다.
언급할 수 있는 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 바륨의 수산화물, 산화물 및 탄산염, 추가로 다른 염기성 화합물, 예를 들어 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리벤질아민, 트리이소프로필아민, 트리부틸아민, 트리벤질아민, 트리사이클로헥실아민, 트리아밀아민, 트리헥실아민, N, N-디메틸-아닐린, N, N-디메틸-톨루이딘, N, N-디메틸-p-아미노피리딘, N-메틸-피롤리딘, N-메틸-피페리딘, 메틸-이미다졸, N-메틸-피롤, N-메틸-모르폴린, N-메틸-헥사메틸렌이민, 피리딘, 4-피롤리디노-피리딘, 4-디메틸아미노-피리딘, 퀴놀린,-피콜린,-피콜린, 이소퀴놀린, 피리미딘, 아크리딘, N, N, N´, N´-테트라메틸렌-디아민, N, N, N´, N´-테트라-에틸렌디아민, 퀴녹살린, N-프로필-디이소프로필-아민, N-에틸-디이소프로필아민, N, N´-디-메틸-사이클로헥실아민, 2, 6-루티딘, 2, 4-루티딘, 트리에틸렌-디아민, 디아자비사이클로옥탄 (DABCO), 디아자비사이클로노넨 (DBN) 또는 디아자비사이클로운데센 (DBU)이다.
예를 들면 피리딘, N-메틸-이미다졸 또는 4-피롤리디노-피리딘과 같은 헤테로방향족이 바람직하게 사용된다.
본 발명에 따른 방법 3a를 수행하기에 적당한 희석제는 모든 불활성 유기 용매이다.
언급할 수 있는 예는 다음과 같다 : 할로탄화수소, 특히 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 메틸렌 클로라이드, 디클로로부탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 텐타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1, 2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠과 같은 클로로탄화수소 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올과 같은 알코올 ; 에틸 프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디-이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 디이소프로필 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실메틸 에테르, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로디에틸 에테르와 같은 에테르 ; 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로벤젠, 클로로니트로벤젠, o-니트로톨루엔과 같은 니트로탄화수소 ; 아세토니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 벤조니트릴, m-클로로벤조니트릴과 같은 니트릴 ; 헵탄, 헥산, 노난, 시멘, 비등점 범위가 70 ℃ 내지 190 ℃인 벤진 분획, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유 에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소 ; 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트와 같은 에스테르 ; 포름아미드, N-메틸포름아미드, N, N-디메틸포름아미드, N-메틸-피롤리돈과 같은 아미드 ; 아세톤, 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤. 상기 언급한 용매 및 희석제의 혼합물도 또한 적당하다.
예를 들어 디옥산과 같은 에테르, 및 알코올 및 에테르의 혼합물이 바람직하다.
방법 3a는 고희석 조건하에 희석제 중의 일반식 (IIc)의 화합물을 염기성 반응 보조제 및 수소 존재하의 적당한 수소화 촉매의 존재하에 가열시킴으로써 수행된다.
반응 시간은 약 4 내지 20 시간이다. 반응 온도는 +20 ℃ 내지 +200 ℃, 바람직하게는 +70 ℃ 내지 +155 ℃에서 수행한다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체 대기하에서, 및 혼합물을 요구되는 반응 온도에서 가열하는 반응 조건하의 압력에서 수행한다.
본 발명에 따른 방법 3a를 수행하기 위해 디옥산 중의 일반식 (IIc)의 펜타플루오로페닐 N-벤질옥시카보닐-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락테이트 용액을 2 내지 10시간에 걸쳐서 95 ℃에서 수소게 일정하게 통과시킨 과량의 디옥산 중의 동몰량의 적당한 수소화 촉매, 예를 들어 팔라듐/활성탄의 재빨리 교반된 현탁액에 적가한다. 촉매로서, 용액은 일반적으로 0.5 내지 2.5 몰, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 몰의 4-피롤리디노-피리딘 및 0.5 내지 10%, 바람직하게는 2 내지 5%의 알코올 (용매를 기준으로 하여)을 함유한다.
일반식 (IIc)의 N-벤질옥시카보닐-치환된 펜타플루오로페닐 에스테르 이외에 일반식 (IIc)의 N-벤질- 및 N-3급-부톡시카보닐-치환된 펜타플루오로페닐 에스테르를 선택적으로 사용할 수 있고, 후자 화합물은 유. 슈미트의 방법에 의해 2-상 시스템에서 폐환시킬 수 있다[참조 : U. Schmidt et al., Synthesis (1991) pp. 294-300 [didemnin A, B 및 C]].
반응이 종결된 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 전체 반응 뱃치(batch)를 진공하에 농축시켜 유기 용매를 사용하여 추출하고, 추출물을 자체 공지된 방법으로 후처리한다. 이렇게 수득된 생성물을 재결정화, 진공하의 증류 또는 컬럼 크로마토그래피에 의한 통상의 방법으로 정제할 수 있다.[참조 : 또한, 제조 실시예]
결국, 본 발명은 C- 및 N-말단 탈블록킹된 개방쇄 헥사펩타이드를 적당한 커플링제의 존재하 및 염기성 반응 보조제의 존재하에 고희석 조건하의 희석제중에서 폐환시킬 수 있는 경이로운 발견에 기초를 두고 있다.
신규한 사이클릭 헥사뎁시펩타이드 (엔니아틴) 를 제조하는 방법 3b에서 N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락트산을 일반식 (II)의 화합물로서 사용할 경우, 본 방법을 하기 식으로 나타낼 수 있다.
일반식 (IId)는 본 발명에 따른 방법 3b를 수행하기 위해 출발물질로서 필요한 개방쇄 헥사뎁시펩타이드의 일반적인 정의를 제공해 준다. 이 일반식에서, 바람직한 R1내지 R6는 바람직한 치환체를 함유하는 본 발명에 따른 일반식 (I)의 물질의 기술에 연관지어 이미 언급된 라디킬이다.
출발물질로서 사용된 일반식 (IId)의 헥사뎁시펩타이드를 하기에 추가 기술된 방법에 의해 수득할 수 있다.
하기에서 라디칼 R1내지 R6를 정의한 하기 일반식 (IId)의 화합물을 각각 언급할 수 있다:
방법 3b를 수행하기에 적당한 커플링제는 아미드 결합을 생성하는데 적당한 모든 커플링제이다[참조 : 예를 들어 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods in Organic Chemistry], Volume 15/2 ; Bodanszky et al., Peptide Synthesis 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976) 또는 Gross, Meienhofer, The Peptides : Analysis synthesis, biology (Academic Press, New York 1979)]. 하기 방법이 바람직하게 사용된다 : 알코올 성분으로서 펜타클로로-(Pcp) 및 펜타플루오로페놀 (Pfp). N-하이드록시석신이미드, lN-하이드록시-5-노르보르넨-2, 3-디카복수아미드 (HONB), 1-하이드록시-벤조트리아졸 (HOBt) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3, 4-디하이드로- 1, 2, 3-벤조트리아진을 사용하거나, 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC)와 같은 카보디이미드와 DCC 부가 방법에 의해 커플링시키거나, n-프로판포스폰산 무수물 (PPA)을 사용하는 활성 에스테르 방법, 및 피발로일 클로라이드, 에틸 클로로포르메이트 (EEDQ) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (IIDQ)를 사용하거나, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노포스포늄) 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포늄 산 클로라이드 (BOP-C1)와 같은 포스포늄 시약으로 커플링시키거나, 디에틸 시아노포스포네이트 (DEPC) 및 디페닐포스포릴 아자이드 (DPPA)와 같은 포스폰산 에스테르 시약, 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1, 1, 3, 3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로-보레이트 (TBTU)와 같은 우로늄 시약을 사용하는 혼합 무수물 방법.
비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포늄 산 클로라이드 (BOP-C1), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노-포스포늄) 헥사플루오로포스페이트 (BOP)와 같은 포스포늄 시약 및 디에틸 시아노포스포네이트 (DEPC) 또는 디페닐포스포릴 아자이드 (DPPA)와 같은 포스폰산 에스테르 시약과의 커플링이 바람직하다.
방법 3b를 수행하기 위해 사용하는 염기성 반응 보조제는 방법 3a에서 언급한 3급 아민, 특히 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸-모르폴린과 같은 트리알킬아민이다.
방법 3b를 수행하기 위해 사용하는 희석제는 방법 3a에서 언급한 할로겐화된 탄화수소, 특히 클로로탄화수소이다.
방법 3b는 고희석 조건하에 희석제 중의 일반식 (IId)의 화합물을 상기 언급한 커플링제의 존재하 및 염기성 반응 보조제의 존재하에 합하고 혼합물을 교반시켜 수행한다. 반응 시간은 4 내지 72 시간이다. 반응은 -5 ℃ 내지 +100 ℃, 바람직하게는 -5 ℃ 내지 +50 ℃, 특히 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 수행한다. 본 방법은 대기압하에 수행한다.
본 발명에 따른 방법 3b를 수행하기 위해서 일반식 (IId)의 N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락트산 1 몰당 1.0 내지 3.0 몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.5 몰의 커플링제를 일반적으로 사용한다.
반응이 종결된 후 반응 용액을 약알칼리성이 될 때까지 세척하고, 유기상을 분리하여 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 이렇게 수득된 생성물을 재결정화, 진공하의 증류 또는 컬럼 크로마토그래피에 의한 통상의 방법으로 정제할 수 있다[참조 : 또한, 제조 실시예].
본 발명에 따른 방법 3a 및 3b를 사용하여 L-배열 뿐만 아니라 D-배열로 구성된 뎁시펩타이드 서열을 갖는 개방쇄 헥사뎁시펩타이드는 출발물질의 원래 배열을 유지하면서 사이클로뎁시펩타이드 (엔니아틴)를 제공해 준다.
출발물질로서 사용한 본 발명에 따른 뎁시펩타이드는 자체 공지된 방법. 예를 들어 에이치, 지, 레르첸(H. G. Lerchen) 및 에이치. 쿤츠(H. Kunz)에 의해 기술된 방법[참조 : Tetrahedron Lett. 26 (43) (1985) pp. 5257-5260 ; 28 (17) (1987) pp. 1873-1876]. 비. 에프. 지신 (B. F. Gisin) [참조 : Helv. Chim. Acta 56 (1973) p. 1476]에 의해 기술된 에스테르화 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
출발물질로서 사용한 N-메틸-아미노산 및 2-할로카복실산 유도체는 몇몇의 경우에 참조문헌에 공지되어 있거나, 본 발명에서 기술된 방법에 의해 수득할 수 있다. [참조 : 예를 들어 N-메틸-아미노산 : R. Bowmann et al. J. Chem. Soc. (1950) p. 1346 ; J. R. McDermott et al. Can. J. Chem. 51 (1973) p. 1915 ; H. Wurziger et al., Kontakte [Catalysts] (Merck. Darmstadt) 3 (1987) p. 8 ; 2-할로카복실산 유도체 : S. M. Birmbaum et al. J. Amer. Chem. Soc. 76 (1954) p. 6054, C. S. Rondestvedt. Jr et al. Org. Reactions 11 (1960) p. 189 [Review]].
출발물질로서 사용하는 본 발명에 따른 뎁시펩타이드 (II), (III), (IV), (V) 및 (VI)를 합성하기 위해 커플링 반응에 사용하는 커플링제는 방법 3b에서 언급한 바와 같다.
본 발명에 따른 개방쇄 헥사뎁시펩타이드 (II)를 하기 순서 단계를 포함하는 방법에 의해 수득할 수 있다.
a) 방법 9, 11 및 13에 의한 일반식 (IV) 내지 (VI)의 디뎁시펩타이드의 합성:
상기식에서, A는 예를 들어 벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹과 같은 N-말단 보호 그룹이고, B는 예를 들어 3급-부톡시 그룹과 같은 C-말단 보호 그룹이다.
일반식 (VI)의 경우에 있어서는 하기 식에 해당한다:
경우에 따라 본 발명에 따른 일반식 (IV), (V) 및 (VI)의 에난티오머성 순수한 화합물도 예를 들어 재결정화, 컬럼 크로마토그래피 또는 역류 분배와 같은 통상의 방법에 의해 디아스테레오머의 분리를 통해 제조할 수 있다. 적정한 방법을 각각의 경우에 결정해야 하고, 또한 때로는 각각의 방법을 조합하는 것이 편리하다.
본 발명의 종결단계에서 자체 공지된 방법, 예를 들어 촉매적 수소화에 의해 일반식 (VIa)의 유도체로부터 N-말단 보호 그룹을 제거하여 일반식 (VIb)의 유도체를 제조하거나, 자체 공지된 방법, 바람직하게는 가산분해 (acidolysis)에 의해 일반식 (IV) 및 (V)의 유도체로부터 C-말단 보호 그룹을 제거하여 유도체 (IVb) 및 (Vb)를 합성할 수 있다.
b) 방법 7에 따른 하기 식에 의한 하기 일반식 (III)의 테트라뎁시펩타이드의 합성:
N-말단 보호 그룹을 이어서 예를 들어 상기에 예시된 촉매적 수소화에 의해 일반식 (IIIa)의 유도체로부터 제거하여 하기 일반식 (IIIb)의 유도체를 제조할 수 있다.
c) 방법 5에 따른 하기 식에 의한 하기 일반식 (II)의 개방쇄 헥사뎁시펩타이드의 합성:
C-말단 보호 그룹을 이어서 자체 공지된 방법, 예를 들어 상기에 예시된 가산분해에 의해 일반식 (IIa)의 유도체로부터 제거하여 하기 일반식 (IIb)의 유도체를 제조할 수 있다.
본 방법의 종결 단계에서 개방쇄 헥사뎁시펩타이드의 카복실-활성화된 유도체, 예를 들어 하기 일반식 (IIc)의 펜타플루오로페닐 에스테르를 합성할 수 있거나, N-말단 보호 그룹을 자체 공지된 방법, 예를 들어 상기에서 예시된 바와 같은 촉매적 수소화에 의해 일반식 (IIb)의 유도체로부터 제거하여 하기 일반식 (IId)의 유도체를 제조할 수 있다.
이렇게 수득된 생성물을 재결정화, 진공하의 증류 또는 컬럼 크로마토그래피에 의한 통상의 방법으로 정제할 수 있다[참조 : 또한, 제조 실시예].
본 발명의 활성 화합물은 온혈 동물에 대해 저독성을 가지며, 인간, 및 동물 보호 및 가축 사육에 있어서 생산성 가축, 육종 동물, 동물원 동물, 연구소 동물, 실험용 동물 및 애완 동물에게 나타나는 병원성 내부기생충을 구제하는데 적당하다. 이와 관련해서, 이들은 해충의 성장단계의 전체 또는 각 단계에 대하여 및 내성 종 및 정상적 감수성 종에 대하여 활성이 있다. 병원성 내부 기생충을 구제하면, 질병, 사망 및 산출량 감소(예를 들어 고기, 우유, 양모, 가죽, 알, 꿀 등의 생산에 있어서)이 줄어들게 되므로, 본 발명의 활성 화합물을 사용함으로써, 더욱 경제적이고 간편한 동물 사육이 가능해진다. 병원성 내부 기생충에는 촌충류 (cestodes), 흡충류(trematodes), 선충류(nematodes), 및 아칸토세팔라(Acantoc-ephala), 특히 하기 종들이 포함된다:
슈도필리데아(Pseudophyllideaidea)목, 예를 들어 디필로보트리움 아종(Diphyllobothrium spp.), 스피로메트라 아종(Spirometra spp.), 쉬스토세팔루스 아종 (Schistocephalus spp.), 리굴라 아종(Ligula spp.), 보트리디움 아종 (Bothridium spp.), 디플로고노포루스 아종(Diphlogonoporus spp.);
사이클로필리데아(Cyclophyllidea)목, 예를 들어 메소세스토이데스 아종(Mesocestoides spp.), 아노플로세팔라 아종(Anoplocephala spp.), 파라노플로세팔라 아종(Paranoplocephala spp.), 모니에지아 아종(Moniezia spp.), 티사노솜사 아종(Thysanosomsa spp.), 티사니에지아 아종(Thysaniezia spp.), 아비텔리나 아종(Avitellina spp.), 스틸레시아 아종(Stilesia spp.), 시토타에니아 아종(Cittotaenia spp.), 안디라 아종(Andyra spp.), 베르티엘라 아종(Bertiella spp.), 타에니아 아종(Taenia spp.), 에키노코쿠스 아종(Echinococcus spp.), 하이다티게아 아종(Hydatigera spp.), 다바이네아 아종(Davainea spp.), 라일리에티나 아종(Raillietina spp.), 하이메놀레피스 아종(Hymenolepis spp.), 에키놀레피스 아종(Echinolepis spp.), 에키노코틸레 아종(Echinocotyle spp.), 이오르키스 아종((Diorchis spp.), 디필리디움 아종(Dipylidium spp.), 조이육시엘라 아종(Joyeuxiella spp.), 디플로필리디움 아종(Diploypylidium spp.);
모노게네아(Monogenea) 아강, 예를 들어 지로닥틸루스 아종(Gyrodactylus spp.), 닥틸로기루스 아종(Dactylogyrus spp.), 폴리스토마 아종(Polystoma spp.);
디게네아(Digenea)아강, 에를 들어 디플로스토뭄 아종(Diplostomum spp.), 포스토디플로스토뭄 아종(Posthodiplostomum spp.), 쉬스토소마 아종(Schist-osoma spp.), 트리코빌하르지아 아종(Trichobilharzia spp.), 오르니토빌하르지아 아종(Ornithobilharzia spp.), 오스트로빌하르지아 아종(Austrobilharzia spp.), 기간토빌하르지아 아종(Gigantobilharzia spp.), 류코클로리디움 아종(Leucochloridium spp.), 브라킬라이마 아종(Brachylaima spp.), 에키노스토마 아종(Echinostoma spp.), 에키노파리피움 아종(Echinoparyphium spp.), 에키노카스무스 아종(Echinochasmus spp.), 하이포데라윰 아종(Hypoderaeum spp.), 파시올라 아종(Fasciola spp.), 파시올리데스 아종(Fasciollidesodes spp.), 파시올로프시스 아종(Fasciolopsis spp.), 사이클로코엘룸 아종(Cyclocoelum spp.), 티플로코엘룸 아종(Typhlocoelum spp.), 파람피스토뭄 아종(Paramphistomum spp.), 칼리코포론 아종(Calicophoron spp.), 코틸로포론 아종(Cotylophoron spp.), 기간토코틸레 아종(Gigantocotyle spp.), 피소에데리우스 아종(Fischoederius spp.), 가스트로틸라쿠수 아종(Gastrothylacus spp.), 노토코틸루스 아종(Notocotylus spp.), 카타트로피스 아종(Catatropis spp.), 플라기오르키스 아종(Plagiorchis spp.), 프로스토고니무스 아종(Prosthogonimus spp.), 디크로코엘리움 아종(Dicrocoelium spp.), 유리트레마 아종(Eurytrema spp.), 트로글로트레마 아종(Troglotrema spp.), 파라고니무스 아종(Paragonimus spp.), 콜리리클롬 아종(Collyriclum spp.), 나노피에투스 아종(Nanophyetus spp.), 오피스토르키스 아종(Opisthorchis spp.), 클로노르키스 아종(Clonorchis spp.), 메토르키스 아종(Metorchis spp.), 헤테로피에스 아종(Heterophyes spp.), 메타고니스무스 아종(Metagonismus spp.);
에노플리다(Enoplida)목, 예를 들어 트리쿠리스 아종(Trichuris spp.), 카필라리아 아종(Capillaria spp.), 트리코모소이데스 아종(Trichomosoides spp.), 트리키넬라 아종(Trichinella spp.);
랍디티아(Rhabditia)목, 예를 들어 마이크로네마 아종(Micronema spp.), 스트론길로이데스 아종(Strongyloides spp.);
스트론길리다(Strongylida)목, 예를 들어 스트로닐루스 아종(Stronylus spp.), 트리오돈토포루스 아종(Triodontophorus spp.), 오에소파고돈투스 아종(Oesophagodontus spp.), 트리코네마 아종(Trichonema spp.), 기알로세팔루스 아종(Gyalocephalus spp.), 실린드로파린크스 아종(Cylindropharynx spp.), 포테리오스토뭄 아종(Poteriostomum spp.), 사이클로코세르쿠스 아종(Cyclococercus spp.), 실리코스테파누스 아종(Cylicostephanus spp.), 오에소파고스토뭄 아종(Oesophagostomum spp.), 차베르티아 아종(Chabertia spp.), 스테파누루스 아종(Stephanurus spp.), 안실로스토마 아종(Ancylostoma spp.), 운시나리아 아종(Uncinaria spp.), 부노스토뭄 아종(Bunostomum spp.), 글로보세팔루스 아종(Globocephalus spp.), 신가무스 아종(Syngamus spp.), 시아토스토마 아종(Cyathostoma spp.), 메타스트론길루스 아종(Metastrongylus spp.), 딕티오카울루스 아종(Dictyocaulus spp.), 무엘레리우스 아종(Muellerius spp.), 프로토스트론길루스 아종(Protostrongylus spp.), 네오스트론길루스 아종(Neostrongylus spp.), 시스토카울루스 아종(Cystocaulus spp.), 뉴모스트론 길루스 아종(Pneumostrongylus spp.), 스피코카울루스 아종(Spicocaulus spp.), 엘라포스트론길루스 아종(Elaphostongylus spp.), 파렐라포스트론길루스 아종(Parelaphostrongylus spp.), 크레노소마 아종(Crenosoma spp.), 파라크레노소마 아종(Paracrenosoma spp.), 안지오스트론길루스 아종(Angiostrongylus spp.), 아엘루로스트론길루스 아종(Aelurostrongylus spp.), 필라로이데스 아종(Filaroides spp.), 파라필라로이데스 아종(Parafilaroides spp.), 트리코스트론길루스 아종(Trichostrongylus spp.), 헤몬쿠스 아종(Haemonchus spp.), 오스테르타기아 아종(Ostertagia spp.), 마르샬라기아 아종(Marshallagia spp.), 쿠페리아 아종(Cooperia spp.), 네마토디루스 아종(Nematodirus spp.), 히오스트론길루스 아종(Hyostrongylus spp.), 오벨리스코이데스 아종(Obeliscoides spp.), 아미도스토뭄 아종(Amidostomum spp.), 올룰라누스 아종(Ollulanus spp.);
옥시우리다(Oxyurida)목, 예를 들어 옥시우리스 아종(Oxyuris spp.), 엔테로비우스 아종(Enterobius spp.), 파살루루스 아종(assalurus spp.), 시파시아 아종(Syphacia spp.), 아스피쿨루리스 아종(Aspiculuris spp.), 헤테라키스 아종(Heterakis spp.);
아스카리디아(Ascaridia)목, 예를 들어 아스카리스 아종(Ascaris spp.), 톡사스카리스 아종(Toxascaris spp.), 톡소카라 아종(Toxocara spp.), 파라스카리스 아종(Parascaris spp.), 아리사키스 아종(Arisakis spp.), 아스카리디아 아종(Ascaridia spp.);
스피루리다(Spirurida)목, 예를 들어 나토스토마 아종(Gnathostoma spp.), 피살로프테라 아종(Physaloptera spp.), 텔라지아 아종(Thelazia spp.), 곤길로네마 아종(Gongylonema spp.), 하브로네마 아종(Habronema spp.), 파라브로네마 아종(Parabronema spp.), 드라쉬아 아종(Draschia spp.), 드라쿤쿨루스 아종(Dracunculus spp.);
필라리이다(Filariida)목, 예를 들어 스테파노필라리아 아종(Stephanofilaria spp.), 파라필라리아 아종(Parafilaria spp.), 세타리아 아종(Setaria spp.), 로아 아종(Loa spp.), 디로필라리아 아종(Dirofilaria spp.), 리토모소이데스 아종(Litomosoides spp.), 브루기아 아종(Brugia spp.), 우케레리아 아종(Wuchereria spp.), 온코세르카 아종(Onchocerca spp.);
지간토린키다(Gigantorhynchida)목, 예를 들어 필리콜리스 아종(Filicollis spp.), 모닐리포르미스 아종(Moniliformis spp.), 마크라칸토린쿠스 아종(Macracanthorphynchus spp.), 프로스테노르키스 아종(Prosthenorchis spp.).
생산성 가축 및 육종 동물에는 예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴 및 순록과 같은 포유 동물, 밍크, 친칠라 및 너구리와 같은 모피 동물, 닭, 거위, 칠면조 및 오리와 같은 조류, 송어, 잉어 및 뱀장어와 같은 담수어 및 염수어, 파충류, 및 꿀벌 및 누에와 같은 곤충류가 포함된다.
연구소 동물 및 실험용 동물에는 마우스, 랫트, 기니아 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이가 포함된다.
애완동물에는 개 및 고양이가 포함된다.
투여를 예방 및 치료적으로 모두 수행할 수 있다.
활성 화합물은 주변 환경을 처리함으로써 직접적으로 또는 적당한 제제의 형태로, 장내로, 비경구적으로, 경피적으로, 비강내로, 또는 스트립, 플레이트, 밴드, 목걸이(collar), 귀표식(ear mark), 다리 밴드 및 표시 장치와 같은 활성 화합물-함유 성형품 형태로 투여된다.
활성 화합물의 장내 투여는, 예를 들어 산제, 정제, 캅셀제, 페이스트, 드링크제, 입제, 또는 경구 투여할 수 있는 용액제, 현탁제 및 유제, 또는 거환제, 약물을 섞은 사료 또는 음료수의 형태로 경구내 투여한다. 경피 투여는, 예를 들어 침지, 분무 또는 붓기 및 점적의 형태로 투여한다. 비경구 투여는, 예를 들어 주사제 (근육내, 피하, 정맥내, 복강내) 의 형태로 또는 이식에 의해 수행한다.
적합한 제제들은 다음과 같다.
주사 용액, 경구 용액, 희석 후 경구 투여하기 위한 농축물, 피부 상에 또는 체강내에 사용하기 위한 용액, 붓기 및 점적 제제, 및 젤과 같은 용액제 ;
경구 또는 경피 투여용 및 주사용 유제 및 현탁제 ; 반-고형 제제 ;
활성 화합물이 크림 기제 또는 수중유형 또는 유중수형 유제 기제 내에 혼입된 제제 ;
산제, 프리믹스(premix) 또는 농축물, 입제, 펠렛, 정제, 거환제 또는 캅셀제와 같은 고형 제제 ; 에어로졸 및 흡입제, 및 활성 화합물을 함유하는 성형품.
주사 용액은 정맥내, 근육내 및 피하로 투여한다.
주사 용액은 활성 화합물을 적합한 용매에 용해시키고, 경우에 따라 가용화제, 산, 염기, 완충염, 항산화제 및 방부제와 같은 첨가제를 가하여 제조한다. 용액은 멸균 여과하여 보관한다.
용매로는 물, 에탄올, 부탄올, 벤질 알코올, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜과 같은 알코올, N-메틸-피롤리돈, 및 이들의 혼합물과 같은 생리학적으로 허용되는 용매들이 언급될 수 있다.
경우에 따라, 활성 화합물을 또한 주사에 적당한 생리학적으로 허용되는 식물유 또는 합성유에 용해시킬 수도 있다.
가용화제로는 주 용매내에서의 활성 화합물의 용해를 촉진시키거나 그의 침전을 방지하는 용매들이 언급될 수 있다. 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸화된 피마자유 및 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르가 있다.
방부제로는 벤질 알코올, 트리클로로부탄올, p-하이드록시벤조산 에스테르 및 n-부탄올이 있다.
경구 용액은 직접 투여한다. 농축물은 미리 투여 농도까지 희석한 후 경구 투여한다. 경구 용액 및 농축물은 주사 용액의 경우 상기에서 기술한 바와 같이 제조하며, 멸균 조건하에서의 처리는 생략할 수도 있다.
피부상에 사용하기 위한 용액은 점적, 솔질, 문질러 바르거나, 뿌리거나, 분무하여 도포한다. 이 용액들은 주사 용액의 경우 상기에서 기술한 바와 같이 제조한다.
제조중에 농조화제를 가하는 것이 유리할 수 있다. 농조화제로는 벤토나이트, 콜로이드상 실리카, 알루미늄 모노스테아레이트와 같은 무기 농조화제, 셀룰로오즈 유도체, 폴리비닐 알코올 및 이들의 공중합체, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트와 같은 유기 농조화제가 있다.
젤은 피부상에 도포하거나 솔질하거나 체강내로 도입시킨다. 젤은 주사용액의 경우에서 기술한 바와 같이 제조된 용액을, 크림과 같은 점도를 갖는 투명한 물질이 생성되도록 하는 양의 농조화제로 처리하여 제조한다. 농조화제로서 상기에 예시된 농조화제들이 사용된다.
붓기 및 점적 제제는 피부의 제한된 영역위에 붓거나 뿌려지고, 거기에서 활성 화합물이 피부에 침투하여 전신적으로 작용을 나타낸다.
붓기 및 점적 제제는 활성 화합물을 피부에 허용되는 적당한 용매 또는 용매 혼합물에 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조한다. 경우에 따라, 착색제, 흡수 촉진제, 항산화제, 광 안정화제 및 접착제와 같은 또다른 보조제들을 첨가한다.
용매로는 물, 알칸올, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 벤질 알코올, 페닐에탄올 및 페녹시에탄올과 같은 방향족, 알코올, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 에스테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르와 같은 알킬렌 글리콜 알킬 에테르와 같은 에테르, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 식물유 또는 합성유, DMF, 디메틸아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 및 2, 2-디메틸-4-옥시-메틸렌-1, 3-디옥솔란이 언급될 수 있다.
착색제는 동물에 사용하는데 허용되며 용해 또는 현탁 상태일 수 있는 모든 발색제들이다.
흡수 촉진물질의 예는 DMSO, 이소프로필 미리스테이트 및 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트와 같은 바르는 오일류, 실리콘 오일, 지방산 에스테르, 트리글리세리드 및 지방 알코올이다.
항산화제는 설파이트 또는 칼륨 메타비설파이트와 같은 메타비설파이트, 아스코르브산, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 및 토코페롤이다.
광 안정화제의 예는 노반티솔산이다.
접착제의 예는 셀룰로오즈 유도체, 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 및 알기네이트 및 젤라틴과 같은 천연 중합체이다.
유제는 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여할 수 있다.
유제는 유증수형이거나 수중유형이다.
유제는 활성 화합물을 소수성 또는 친수성 상중의 어느 하나에 용해시키고, 이 상을 적당한 유제 및, 경우에 따라, 착색제, 흡수 촉진제, 방부제, 항산화제, 광 안정화제 및 점성-증가 물질과 같은 또다른 보조제를 사용하여 다른 상의 용매와 함께 균질화함으로써 제조한다.
소수성 상 (오일) 의 예로는, 파라핀 오일, 실리콘 오일, 호마유, 아몬드유 및 피마자유와 같은 천연 식물유, 카프릴/카프르산 비글리세리드, 쇄 길이 C8-12의 식물성 지방산 또는 다른 특별히 선택된 천연 지방산과의 트리글리세리드 혼합물과 같은 합성 트리글리세리드, 하이드록실 그룹을 또한 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 및 C8/C10-지방산의 모노-및 디글리세리드 ; 에틸 스테아레이트, 디-n-부티릴 아디페이트, 헥실 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트와 같은 지방산 에스테르, 쇄 길이 C16-C18의 포화 지방 알코올과의 중간 쇄 길이의 측쇄 지방산의 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 쇄 길이 C12-C18의 포화 지방 알코올의 카프릴/카프르산 에스테르, 이소 프로필 스테아레이트, 올레일 올리에이트, 데실 올리에이트, 에틸 올리에이트, 에틸 락테이트, 합성 오리 지방과 같은 왁스성 지방산 에스테르, 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 후자에 연관된 에스테르 혼합물 등; 이소트리데실 알코올, 2-옥틸-도데칸올, 세틸스테아릴 알코올 및 올레일 알코올과 같은 지방 알코올 ; 올레산 및 이의 혼합물과 같은 지방산을 언급할 수 있다.
친수성 상으로는 물, 프로필렌 그릴콜, 글리세롤, 소르비톨과 같은 알코올 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
유화제로는 비이온성 계면 활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸화된 피마자유, 폴리옥시에틸화된 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트 및 알킬페놀 폴리글리콜 에테르 ; 디나트륨 N-라우릴--이미노디프로피오네이트 또는 레시틴과 같은 양쪽성 계면활성제 ; 나트륨 라우릴 설페이트, 지방 알코올 에테르 설페이트, 모노/디알킬 폴리클리콜 에테르 오르토인산 에스테르의 모노에틴올아민 염과 같은 음이온성 계면 활성제가 언급될 수 있다.
또다른 보조제로는 카복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈 및 다른 셀룰로오즈 및 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 알기네이트, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 메틸비닐 에테르와 말레산 무수물의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드상 실리카, 또는 언급된 물질들의 혼합물과 같은 점성을 증가시키고 유액을 안정화시키는 물질들이 언급될 수 있다.
현탁제는 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여될 수 있다. 그들은 활성 화합물을 경우에 따라 습윤제, 착색제, 흡수 촉진제, 방부제, 항산화제 및 광 안정화제와 같은 또다른 보조제를 첨가하여 부형제 액체중에 현탁시켜 제조한다.
부형제 액체로는 모든 균질 용매 및 혼합물이 언급될 수 있다.
습윤제 (분산매) 로는 상기에 명시된 계면활성제가 언급될 수 있다.
더우기, 언급될 수 있는 보조제는 상기에 명시된 바와 같다.
반-고형 제제는 경구적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이들은 단지 이들이 더 놓은 점도를 가지고 있다는 면에서 상술된 현탁액 및 유제와 다르다.
고형 제제를 제조하기 위해서는, 활성 화합물을 경우에 따라 보조제를 첨가하여 적당한 부형제와 혼합하고 이 혼합물을 목적 형태로 제형화한다.
부형제로는 모든 생리학적으로 허용되는 고체 불활성 물질들이 언급될 수 있다. 무기 및 유기 물질들은 그 자체로서 적당하다. 무기 물질의 예로는 염화나트륨, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 탄산수소염, 산화 알루미늄, 실리카, 점토, 침전 또는 콜로이드성 이산화 규소 및 인산염이 있다.
유기 물질의 예로는 당, 셀룰로오즈, 분유, 동물 사료, 곡분 및 조곡분과 같은 식료품 및 동물 사료, 및 전분이 있다.
보조제들은 상기에 이미 명시한 방부제, 항산화제 및 착색제이다.
또다른 적합한 보조제들은, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석 및 벤토나이트와 같은 윤활제 및 활주제, 전분 또는 교차 결합된 폴리비닐 피롤리돈과 같은 붕해제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 선형 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및 또한 미세결정성 셀룰로오즈와 같은 무수 결합제이다.
본 제제에 있어서, 활성 화합물은 또한 상승제 또는 병원성 내부기생충에 대하여 작용하는 다른 활성 화합물과의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 활성 화합물의 예로는, L-2, 3, 5, 6-테트라하이드로-6-페닐이미다조티아졸, 벤즈이미다졸 카바메이트, 프라지콴텔, 피란텔 및 페반텔이 있다.
즉석 사용 제제는 활성 화합물을 10ppm 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%의 농도로 함유한다.
투여하기 전에 희석시킨 제제는 활성 화합물을 0.5 내지 90 중량%, 바람직하게는 5 내지 50 중량%의 농도로 함유한다.
일반적으로, 효과적인 결과를 얻기 위해서는 1 일에 체중 1㎏ 당 약 1 내지 100㎎ 의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다.
[제형 실시예]
[실시예 1]
주사용 물 200 g을 질소 기체에서 10분 동안 처리한다. 아스코르브산 0.3 g 및 글로코오스 43.2 g을 상기 양의 물에 용해시키고, 이어서 0.5 M-아르기닌 용액 3.55 g을 가하여 pH를 조정한다. 엔니아틴 A 0.15 g 및 매우 순수한 난인지질 (예 : 피포이드 (Pipoid) E PC) 24 g을 상기 배지에 분산시키고, 혼합물을 질소-처리한 물과 함께 300 g 이하로 제조한다 (활성 화합물 : 인지질 비 = 1 : 160).
본 분산액을 30분 동안 75 ℃에서 급속 혼합기 (예 : 울트라-투랙스 (Ultra-Turrax))를 사용하여 질소 보호하에 예비균질화시킨다. 예비분산액을 5 ㎛의 여과기로 여과한다.
예비분산액을 이어서 1시간 동안 75 ℃, 800 바아 및 질소 보호하에서 비연마성 고압 제트 균질화기를 사용하여 균질화시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물은 오염 제거 여과 단계 (0.2 ㎛)를 거친다. 함량은 100 %의 명목상 함량이다.
15.3 ㎖의 분산액을 250 또는 50 ㎖의 병에 충전시키고 -65 ℃ (드라이아이스/에탄올의 냉각 혼합물)에서 스핀- 또는 쉘-동결 방법을 사용하여 동결시켜 얇은 생성물 케이크를 수득한다.
동결된 생성물을 -50 ℃로 예비냉각시킨 냉동 건조기의 선반에 놓고 14시간 동안 -30 ℃ 및 0.05 밀리바아에서 건조시킨다. 7시간 동안 30 ℃ 및 0.001 밀리바아에서 최종 건조한다. 냉동 건조기는 글루코오스 용액 또는 물을 사용하여 재구성한다. 함량은 100 %의 명목상 함량이다.
[실시예 2]
주사용 물 200 g을 질소 기체로 10분 동안 처리한다. 아스코르브산 0.3 g 및 글루코오스 43.2 g을 상기 양의 물에 용해시키고, 이어서 0.5 M-아르기닌용액 3.55 g을 가하여 pH를 조정한다. 엔니아틴 A 0.15 g 및 매우 순수한 대두인지질 (예 : 포스포리폰 (Phospholipon) 90) 30 g을 상기 배지에 분산시키고, 혼합물을 질소-처리한 물과 함께 300 g 이하로 제조한다 (활성 화합물 : 인지질 비 = 1 : 200).
본 분산액을 30분 동안 75 ℃에서 급속 혼합기 (예 : 울트라-투랙스)를 사용하여 질소 보호하에 예비균질화시킨다. 예비분산액을 5 ㎛의 여과기로 여과한다.
예비분산액을 이어서 1시간 동안 75 ℃, 800 바아 및 질소 보호하에서 비연마성 고압 제트 균질화기를 사용하여 균질화시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물은 오염 제거 여과 단계 (0.2 ㎛)를 거친다. 함량은 100 %의 명목상 함량이다.
실시예 1과 대조적으로, 분산액을 적당한 병에 충전시키지만, -65 ℃에서 스핀- 또는 쉘-동결 방법을 사용하지 않고 동결시킨다.
생성물을 7시간 동안 +30 ℃ 및 0.05 밀리바아 (주 건조 단계)에서 건조시키고 +30 ℃ 및 0.001 밀리바아에서 최종 건조시킨다.
실시예 1의 리포좀 성질이 수득된다.
[실시예 3]
주사에 적당한 물 200 g을 질소 기체로 10분 동안 처리한다. 아스코르브산 0.3 g 및 글루코오스 43.2 g을 상기 양의 물에 용해시키고, 이어서 0.5 M-아르기닌 용액 3.55 g을 가하여 pH를 조정한다. 엔니아틴 A 0.24 g, 매우 순수한 포화 인지질 (예 : 에피쿠론(Epikuron) 200 SH) 22.6 g, 및 합성 DMPG-Na 2.4 g을 상기 배지에 분산시키고, 혼합물을 질소-처리한 물과 함께 300 g 이하로 제조한다 (활성 화합물 : 인지질 비 = 1 : 100).
본 분산액을 30분 동안 75 ℃에서 급속 혼합기 (예 : 울트라-투랙스)를 사용하여 질소 보호하에 예비균질화시킨다. 예비분산액을 5 ㎛의 여과기로 여과한다.
예비분산액을 이어서 1시간 동안 75 ℃, 800 바아 및 질소 보호하에서 비연마성 고압 제트 균질화기를 사용하여 균질화시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물은 오염 제거 여과 단계 (0.2 ㎛)를 거친다. 함량은 100 %의 명목상 함량이다.
15.3 ㎖의 분산액을 250 또는 50 ㎖의 병에 충전시키고 -65℃ (드라이아이스/에탄올의 냉각 혼합물)에서 스핀- 또는 쉘-동결 방법을 사용하여 동결시켜 얇은 생성물 케이크를 수득한다.
동결된 생성물을 -50 ℃로 예비냉각시킨 냉동 건조기의 선반에 놓고 14 시간 동안 -30 ℃ 및 0.05 밀리바아에서 건조시킨다. 이어서 생성물을 7시간 동안 30 ℃ 및 0.001 밀리바아에서 최종 건조한다.
냉동 건조물을 글루코오스 용액 또는 물을 사용하여 재구성한다. 함량은 100 %의 명목상 함량이다.
[실시예 A]
시험관 내 트리키넬라 스피랄리스 (Trichinella spiralis) 시험
트리키나 라바에(Trichina lavae)를 마우스의 근육에서 분리하고 20 ㎍/㎖의 시소마이신 및 2 ㎍/㎖의 클로트리마졸을 함유하는 0.9 % NaC1 로 세척한다. 매 측정시 약 20 마리의 트리키나에를, 10 ㎍/㎖의 시소마이신 및 1 의 클로트리마졸을 함유하는 500 ㎖ 당 10 g의 박토 카시톤, 5 g의 효모 (효모 추출물), 2.5 g의 클루코오스, 0.4 g의 KH2PO4및 0.4 g의 K2HPO4, pH 7.2로 구성된 용액 2 ㎖에서 실제 배양한다. 시험할 물질 10 ㎎을 0.5 ㎖의 DMSO에 용해시키고, 이 양을 최종 농도가 100, 10 및 1 ㎍/㎖인 배양 배지에 가한다. 본 실험을 5일 동안 19 ℃에서 배양후 측정한다.
엔니아틴 A1, B, 및 B1은 100 ㎍/㎖의 농도에서 효과적이다.
[실시예 B]
암컷 헤테라키스 스푸모스 (Heterakis spumose) 선충을 마우스의 결장 및 맹장에서 분리한다. 10마리의 암컷을 3일 동안 37 ℃에서 트리키넬라 스피랄리스 시험관내 시험에 사용한 1.5 ㎖의 배지에서 배양한다. 시험 물질의 첨가는 트리키나 시험에 기술된 바와 같이 수행한다. 구충성, 운동성 및 배란을 시험하기 위해 대조군과 비교하여 측정한다.
엔니아틴 A1, B 및 B1은 100 ㎛/㎖의 농도에서 활성을 나타낸다.
[실시예 C]
생체내 선충류 시험
헤몬쿠스 콘토르투스(Haemonchus controtus)/양
실험 목적으로 헤몬쿠스 콘토르투스로 감염시킨 골간을 기생충의 발증전 기간이 경과한 후에 처리한다. 활성 화합물을 순수한 활성 화합물의 형태로 경구 및/또는 정맥내 투여한다.
처리 전후에 배설물과 함께 배출된 기생충 알을 정량적으로 계수하여 유효도를 결정한다.
처리후에 배란이 완전히 중단된 경우 기생충이 구제되었거나 더 이상 산란하지 못할 정도로 상해되었음을 의미한다(유효 투여량).
시험된 활성 화합물 및 효과적인 용량비 (유효 투여량)는 하기 표로부터 알 수 있다:
[제조 실시예]
실시예 1 :
사이클로(N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-)
95 ℃의 내부 온도에서 무수 이옥산 50 ㎖ 중의 Z-(L-Melle-D-Lac-)3-O-Pfp 0.99 g (1.08 밀리몰)을, 에탄올 12 ㎖ 및 4-피롤리디노-피리딘 160 ㎎ (1.08 밀리몰)을 함유하는 무수 디옥산 550 ㎖ 중의 10 % 팔라듐/활성탄 1.5 g의 재빨리 교반된 현탁액에 6시간에 걸쳐서 균질하게 주입시킨다. 본 방법 동안 수소를 반응 용액에 통과시킨다. 혼합물을 이어서 추가 4시간 동안 95 ℃에서 교반하고 12시간 동안 실온에서 연속 교반한다. 전체 반응 뱃치를 여과하고 진공하에 농축시킨다. 무색 오일성 잔여물을 클로로포름에 용해시키고 5 % 시트르산을 사용하여 2회, NaHCO3용액을 사용하여 2회, 및 물을 사용하여 2회 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 이어서 진공하에 증류시킨다. 남은 조 생성물을 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트 (4 : 1)를 사용하여 실라카겔 컬럼 (실리카 60 - 머크 (Merck), 입자 크기 : 0.04 내지 0.063 mm) 상에서 크로마토그래피로 예비정제할 수 있다 (순도 84 %). 이를 제조 HPLC에 의해 정제한다. 사이클로(-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-) 710 ㎎ (이론량의 36.8 %)을 수득한다.
융점 : 210 내지 212 ℃
하기 표 1에 기재된 일반식 (I)의 화합물을 LDLDLD 입체이성체의 형태로 유사하게 제조할 수 있다.
표 1
일반식 (I)의 화합물의 예
일반식 (II)의 출발물질
[실시예 (II-1)]
3급-부틸 N-벤질옥시카보닐-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락테이트
N, N-디이소프로필에틸아민 ("휘니그 염기") 4.7g (36.3 밀리몰) 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포늄 산 클로라이드 (BOP-C1) 4.6 g (18.1 밀리몰)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(150㎖) 중의 Z-L-Melle-D-Lac_OH 5.8 g 및 H-(-L-Melle-D-Lac)2-O-tBu 7.8g(16.5 밀리몰)의 용액에 가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물로 2회 진탕시키고 유기상을 분리하여 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 진공하에 농축시킨다. 남은 조 생성물을 용출제로서 톨루엔 : 에틸 아세테이트 (5 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 (실리카 겔 60 - 머크, 입자 크기 : 0.04 내지 0.063 mm) 상에서 크로마토그래피한다. 3급-부틸-N-벤질옥시카보닐-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락테이트 10.3 g (이론량의 77.4 %)을 수득한다.
[실시예 (II-2)]
N-벤질옥시카보닐-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락트산
무수 염화수소 기체를 150 ㎖의 무수 메틸렌 클로라이드 중의 Z-(L-Melle-D-Lac)3-O-tBu 9.2 g(11.2 밀리몰)의 용액에 20분 동안 통과시키고 0 ℃로 냉각시킨다. 혼합물을 이어서 약 16시간 동안 실온에서 교반하고 전체 반응 뱃치를 진공하에 농축시킨다. 추가의 정제를 거치지 않고 추가 반응시킬 수 있는 N-벤질옥시-카보닐-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락트산 7.1 g (이론량의 82.9 %)을 수득한다.
실시예 (II-3)
펜타플루오로페닐 N-벤질옥시카보닐-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락테이트
Z-(L-Melle-D-Lac-)3-OH 5.0 g (6.67 밀리몰)을 펜타플루오로페놀 1.23 g (6.67 밀리몰)과 함께 무수 에틸 아세테이트 125 ㎖ 중에 용해시킨다 (불활성 기체 대기). 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC) 1.38 g (6.67 밀리몰)을 0 ℃에서 가하고 교반을 4시간 동안 0 ℃에서 계속한다. 침전된 디사이클로헥실우레아를 여과한 후 여과물을 진공하에 농축건조시키고, 잔여물을 용출제로서 툴루엔 : 에틸 아세테이트 (10 : 1)를 사용하여 예비건조시킨 실리카겔 컬럼 (실리카 겔 60 - 머크, 입자 크기 : 0.04 내지 0.063 mm) 상에서 크로마토그래피한다.
무색 오일로서 펜타플루오로페닐 N-벤질옥시카보닐-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락테이트 3.3g (이론량의 54 %)을 수득한다.
[실시예 (II-4)]
N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락트산
Z-(L-Melle-D-Lac-)3-OH 1.0 g (1.33 밀리몰)을 수소의 발생이 중지될 때까지 (약 2시간 동안) Pd(OH)2/활성탄 [Pd 함량 20 %] 0.15g의 존재하에 에탄올 20 ㎖에서 수소화시킨다. 촉매를 여과한 후 전체 반응 용액을 진공하에 농축시킨다. N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락틸-N-메틸-L-이소류실-D-락트산 0.81 g (이론량의 100 %)을 수득하고 추가로 정제하기 않고 폐환시킬 수 있다.
하기 표 2에 기재된 일반식 (II)의 화합물을 LDLDLD 입체이성체의 형태로 유사하게 제조할 수 있다.
일반식 (III)의 출발물질
실시예 (III-1)
3급-부틸 N-벤질-N-메틸-L-류실-D-락틸-N-벤질-N-메틸-L-류실-D-락테이트
커플링 반응은 하기의 화합물을 사용하여 실시예 (II1)의 반응 방법과 유사하게 수행한다 :
N-벤질-N-메틸-L-류실-D-락트산 12.4 g,
3급-부틸 N-메틸-L-류실-D-락테이트 11.0 g,
메틸렌 클로라이드 100 ㎖,
N, N-디이소프로필에틸아민("휘니그 염기") 11.5 g,
비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포늄 산 클로라이드(BOP-C1) 11.3 g (44.3 밀리몰).
남은 조 생성물을 용출제로서 톨루엔 : 에틸 아세테이트 (20 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 (실리카 겔 60 - 머크, 입자 크기 : 0.04 내지 0.063 mm) 상에서 크로마토그래피한다. 3급-부틸 N-벤질-N-메틸-L-류실-D-락틸-N-메틸-L-류실-D-락테이트 21.8g (이론량의 96.0 %)을 수득한다.
실시예 (III-2)
3급-부틸 N-메틸-L-류실-D-락틸-N-메틸-L-류실-D-락테이트
Bn-(-L-MeLeu-D-Lac)2-O-tBu 21.8 g (38.7 밀리몰)을 에탄올 300 ㎖에 용해시키고 수소의 발생이 중지될 때까지 (약 2.5시간 동안) Pd(OH)2/활성탄 [Pd 함량 20 %] 2.2 g의 존재하에 수소화시킨다. 촉매를 여과한 후 전체 반응 용액을 진공하에 농축시킨다. 3급-부틸 N-메틸-L-류실-D-락틸-N-메틸-L-류실-D-락테이트 18.3 g (이론량의 100 %)을 수득하고 추가로 정제하지 않고 커플링 반응에 사용할 수 있다.
하기 표 3에 기재된 일반식 (III)의 화합물을 LDLDLD 입체이성체의 형태로 유사하게 제조할 수 있다.
일반식 (IV), (V) 및 (VI)의 출발물질
실시예 (IV-1)
3급-부틸 N-벤질옥시카보닐-N-메틸-L-류실-D-락테이트
N-벤질옥시카보닐-N-메틸-류신 10.0 g (35.8 밀리몰)을 메탄올 150 ㎖ 및 물 15 ㎖에 용해시키고 20 % 탄산세슘 용액 19.5 ㎖를 가하여 혼합물을 약 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 약 50 ㎖의 무수 디메틸포름아미드 2분획을 각각 가하고, 혼합물을 진공하에 농축시켜 고진공하에 건조시킨다. 세슘염을 75 ㎖의 디메틸포름아미드에 도입시키고, 3급-부틸 L-2-클로로-락테이트 7.0 g (35.8 밀리몰)를 가하여 혼합물을 약 18시간 동안 실온에서 교반한다. 전체 반응용액을 진공하에 농축시키고 오일성 잔여물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켜 혼합물을 물로 2회 진탕시킨다. 유기상을 이어서 분리하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 진공하에 농축시킨다. 남은 조 생성물을 용출제로서 톨루엔 : 에틸 아세테이트 (40 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 (실리카 겔 60 - 머크, 입자 크기 : 0.04 내지 0.063 mm) 상에서 크로마토그래피한다. 3급-부틸 N-벤질옥시카보닐-N-메틸-L-류실-D-락테이트 14.4 g (이론량의 100 %)을 수득한다.
[실시예 (V-1)]
N-벤질-N-메틸-L-이소류실-D-하이드록시이소발레르산
C-말단 가산분해 반응은 하기의 화합물을 사용하여 실시예 (II-2)의 반응 방법과 유사하게 수행한다 :
3급-부틸 N-벤질-N-메틸-L-이소류실-D-하이드록시이소발레레이트 10.5g (26.8 밀리몰), 및 메틸렌 클로라이드 250 ㎖.
N-벤질-N-메틸-L-이소류실-D-하이드록시이소발레르산 8.5 g (이론량의 94.5 %)을 수득하고 추가로 정제하지 않고 추가 반응시킬 수 있다.
[실시예 (VI-1)]
3급-부틸 N-메틸-L-페닐알라닐-D-하이드록시발레레이트
N-말단 탈블록킹 반응은 하기의 화합물을 사용하여 실시예 (III-2)의 반응 방법과 유사하게 수행한다 :
3급-부틸 N-벤질-N-메틸-L-페닐알라닐-D-하이드록시발레레이트 10.0 g (23.5밀리몰), 에탄올 250 ㎖, 및 Pd(OH)2/활성탄 1.0 g [Pd 함량 20 %].
3급-부틸 N-벤질-N-메틸-L-페닐알라닐-D-하이드록시발레레이트 7.5 g (이론량의 95.2 %)을 수득하고 추가로 정제하지 않고 추가 반응시킬 수 있다.
하기 표 4, 5 및 6에 기재된 일반식 (IV), (V) 및 (VI)의 화합물을 L-D 입체이성체의 형태로 유사하게 제조할 수 있다.
[표 4]
일반식 (IV)의 화합물의 예
표 5
일반식 (V)의 화합물의 예
표 6
일반식 (VI)의 화합물의 예

Claims (6)

  1. 일반식 (I)의 18 환 원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩타이드, 이의 광학 이성체 또는 라세메이트를 적용하여 수의학 분야에서 내부 기생충을 구제하는 방법:
    상기식에서, R1, R3및 R5는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 할로겐, 하이드록실, 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 페닐-C1-C4-알킬이고, R2, R4및 R6는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 할로겐, 하이드록실, 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 페닐-C1-C4-알킬이다.
  2. 일반식 (Ia)의 18 환 원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩타이드 및 이의 광학 이성체 및 라세메이트.
    상기식에서, R1은 탄소수 2 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 사이클로알칼알킬이고, R3및 R5는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 할로겐, 하이드록실, 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 페닐-C1-C4-알킬이며, R4및 R6는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 할로겐, 하이드록실, 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 페닐-C1-C4-알킬이나, 단 화학식 (iA)의 화합물에서 R1, R3, R4, R5및 R6이 i-프로필을 나타내는 화합물은 제외된다.
  3. a) 일반식 (IIc)의 카복실-활성화된 개방쇄 헥사뎁시펩타이드를 수소화 촉매의 존재하, 염기성 반응 보조제의 존재하, 및 희석제의 존재하에 폐환시키거나,
    b) 일반식 (IId)의 개방쇄 헥사뎁시펩타이드를 커플링제의 존재하, 염기성 반응 보조제의 존재하, 및 희석제의 존재하에 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식 (Ia)의 18 환 원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩타이드를 제조하는 방법.
    상기식에서, R1은 탄소수 2 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 사이클로알칼알킬이고, R3및 R5는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 할로겐, 하이드록실, 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 페닐-C1-C4-알킬이며, R4및 R6는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 할로겐, 하이드록실, 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 페닐-C1-C4-알킬이고, A는 벤질 또는 벤질옥시카보닐과 같이 활성 에스테르 보호 그룹에 대해 선택적으로 분리될 수 있는 아미노 보호 그룹이다.
  4. 제 1항에 따른 일반식 (I)의 18환 원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩타이드를 하나이상 함유함을 특징으로 하는 내부 기생충 구제 조성물.
  5. 제 1항에 따른 일반식 (I)의 18환 원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩타이드를 중량제 및 계면 활성제로 구성된 그룹중에서 선택된 하나이상의 성분과 혼합함을 특징으로 하여 내부 기생충 구제 조성물을 제조하는 방법.
  6. 상기식에서, R1, R3및 R5는 서로 독립적으로 탄소수 8이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 머캅토알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴알콕시카보닐알킬, 카바모일알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 1 또는 2개의 벤질옥시카보닐 라디칼 또는 1, 2, 3 또는 4개의 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 구아니디노알킬, 또는 알콕시카보닐아미노알킬, 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc) 아미노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 할로겐, 하이드록실, 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬이고, R2, R4및 R6는 서로 독립적으로 탄소수 8이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴알콕시카보닐알킬, 카바모일알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카보닐아미노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 할로겐, 하이드록실, 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬이다.
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