KR100571614B1 - 속용성 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
미분화된 (R)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로 [1, 2-a]-피라진-4-스피로-3'-피롤리딘-1,2',3,5'-테트론 (이하 "AS- 3201"로 칭함)으로 이루어지는 속용성 의약 조성물. 본 발명의 의약 조성물은 양호한 생체내 이용률 뿐만 아니라 향상된 용해 특성을 갖는다.
Description
본 발명은 강력한 알도스 리덕타제 저해활성을 갖는 (R)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-스피로-3'-피롤리딘-1,2', 3,5'-테트론(이하, "AS- 3201"로 칭함)의 속용성(速溶性) 의약 조성물에 관한 것이다.
AS-3201은 다음과 같은 구조식의 화합물이다. 이 화합물은 일본 특허 제 2516147호 (미국특허 제 5258382호)의 실시예 22, 일본 특개 평 제 6-192222호(Chem. Abstr., 122, 9860(1995))의 참고예 12 및 일본 특개 평 제 8-176105호(Chem. Abstr., 125, 221569(1996))의 실험예에 기재되어 있으며, 이 화합물의 강력한 알도스 리덕타제 저해 활성이 상기 문헌에 기재되어 있다.
일본 특허 제 2516147호(미국 특허 제 5258382호)의 실시예 28에는 AS-3201의 특정한 정제의 제조방법이 기재되어 있다. 즉, 상기 공보에 AS-3201 1g, 콘스타 치 25g, 락토스 58g, 결정성 셀룰로스 11g, 히드로프로필셀룰로스 3g, 경 무수 규산 1g, 스테아르산 마그네슘 1g 을 혼합하고, 조립화하여 종래의 방법으로 각각 100 mg의 정제를 1,000개 제제하였다.
우수한 생체내 이용률(bioavailablity)을 갖는 AS-3201 함유 의약 조성물을 제조하는 방법에 관하여 연구하는 도중, 본 발명자들은 pH가 낮은 범위에서 상기 물질의 수-용해도가 몇 ㎍/㎖ 정도로 극히 낮고, 그러므로 AS-3201의 플라즈마 농도는 투여되는 개체 중에서 넓게 변하는 것을 발견하였다.
이와같은 상황에서, 본 발명자들은 더욱 집중적인 연구를 통해 조성물중에서미분화(微粉化)된 AS-3201를 사용함으로써, 조성물로부터 상기 물질의 용해 특성이 현저히 향상되며, 그 결과 좋은 생체내 이용률을 갖는 AS-3201 함유 속용성 의약 조성물을 얻을 수 있다는 것을 발견하고, 마침내 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 미분화된 AS-3201로 구성되는 속용성 의약 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용하는 용어를 아래에 설명하였다. "미분화된 AS-3201"는 평균입도가 약 20 ㎛ 미만인 AS-3201 분말을 의미한다. "평균입도"는 중량 또는 부피 기준으로 누적 입자 분포가 50 % 인 입도를 의미한다(HA Lieberman et al., "Pharmaceutical Dosage Form: Tablets", Marcel Decker, INC., new York, 1990, vol. 2, 174-186; Kouichi IINOYA(edit.) "Handbook of Powder and Particle Measurement(in Japanese)", The NIKKAN KOGYO SHINBUN LTD., 1981, 29-36 참조). "용해시험"은 피시험 용액으로서 0.2 M 인산 완충용액(pH 6.5, 900 ㎖)을 사용하고, 300 nm에서 분광측정법으로 AS-3201을 분석해서 일본 약전 제 12판에 명기된 패들법(Paddle method)(50 rpm)에 따라 피시험 의약 조성물로부터 AS-3201 20 ㎎에 해당하는 양의 AS-3201의 용해를 평가하는 시험을 의미한다. "pKa1"은 25 ℃에서 무한히 희석된 산성 물질의 용액 중에서 산성 물질의 산 해리 지수를 의미한다. 산성 물질이 다염기산인 경우에, 이것은 제1 해리단계에서의 산 해리지수를 의미한다. "수-용해도"는 물 100 ml에 용해되는 용질의 최대량을 의미한다. "약(about)"이라는 용어는 상기 용어에 따르는 값을 포함하기 위한 의도로 사용된다.
미분화된 AS-3201의 평균 입도는 바람직하게는 약 10 ㎛ 미만이고, 더욱 바람직하게는 약 5 ㎛ 미만, 가장 바람직하게는 약 0.5 ~ 약 3 ㎛ 의 범위이다.
일본 특허 제 2516147호(미국 특허 제 5258382호)에 기재된 방법에 따라, 일반적으로 평균 입도가 약 60 ㎛ ~ 약 120 ㎛ 를 갖는 AS-3201의 결정을 얻을 수 있다. AS-3201 결정의 미분화는 의약분야에서 통상적으로 사용하는 분쇄기(Mill)를 사용하여 행한다. 분쇄기는 예를들어, Jet Mill(일본 SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD)과 같은 유체에너지 밀, Sample Mill(일본 Hosokawa Micron Corporation), Pin Mill(독일, ALPINE), 또는 Angmill(일본 Hosokawa Micron Corporation)과 같은 고속 회전 충돌 분쇄기, MICROS(일본 Nara Machinery Co., Ltd.)와 같은 습식형 고속 진동연마분쇄기, 볼 밀과 같은 텀블링 밀(tumbling Mill)등이 있다. 약 5 ㎛ 미만의 평균 입도를 갖는 미분화된 분말을 얻기 위하여 유체 에너지 밀을 사용하는 것이 바람직하다. 미분화는 AS-3201 결정 단독으로 또는 AS-3201 결정과 의약 조성물의 제조에 사용되는 의약 부형제 또는 담체의 전부 또는 일부와의 혼합물에 행할 수 있다.
본 발명의 AS-3201 함유 속용성 의약 조성물은 고형 복용 형태, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제 등을 포함한다. 이러한 의약 조성물은 미분화된 AS-3201을 희석제, 분해제, 결합제 및 윤활제 등과 같은 의약 부형제 또는 전달제와 종래의 방법으로 혼합하여 제조할 수 있다.
예를들면, 혼합물을 고전단 조립화, 유동상 조립화, 진탕 유동상 조립화, 원심유동상 조립화, 또는 압출 조립화등의 습식 조립화, 또는 로울러 압착 또는 슬러깅(slugging)과 같은 건식 조립화에 의해 조립하고, 이어서 생성되는 입자들을 캡슐제용 캡슐에 넣거나 정제 제제를 위해 압착 시킨다. 다른 방법으로, 미분화된 AS-3201 및 의약 부형제 또는 담체와의 혼합물을 캡슐제용 캡슐에 직접 넣거나 정제 제제를 위해 압착시킬 수 있다. 이들 의약 조성물은 임의로 코팅시킬 수 있고, 추가적으로 안정제, 계면활성제, 착색제, 향미제등을 함유할 수 있다.
의약 부형제 또는 담체는 AS-3201에 대해 불량한 적합성을 보이는 것을 제외하고는 어느 것이든 가능하다. 희석제는, 예를 들면 락토스, 전분, 결정성 셀룰로스, D-만니톨, 수크로스, 글루코스, 에리트리톨, 자일리톨, D-솔비톨, 무수 이염기성 인산칼슘 및 황산 칼슘 등을 포함한다. 분해제로는, 예를 들면, 전분, 결정성셀룰로스, 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 카멜로스, 카멜로스 칼슘, 소듐카르복시메틸 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 부분적으로 미리 젤라틴화된 전분 및 히드록시프로필 전분 등이 있다. 결합제로서는, 예를 들면, 아라비아고무, 전분, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 풀루란 (pullulan), 젤라틴, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카멜로스 나트륨, 및 덱스트린 등이 있다. 윤활제로서는, 예를들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 지방산의 수크로스에스테르, 경무수 규산, 탈크, 수소첨가 오일 및 마크로골(macrogol) 등이 있다.
안정화제는 AS-3201의 산성도, 즉 pKa = 5.6 ~ 5.8 보다 더 강력한 산성도를 갖는 의약적으로 허용되는 산성 물질일 수 있으며, 바람직한 산성 물질은 4.5 미만의 pKa1 값을 가지며, 15 ~ 25 ℃ 에서 약 10 g/100 ml 보다 큰 수-용해도를 갖는 것이다. 더욱 바람직한 산성 물질은 3.3 미만의 pKa1 값을 가지며, 15 ~ 25 ℃ 에서 약 50 g/100 ml 보다 큰 수-용해도를 갖는 것이다. 특히 바람직한 산성 물질은 예를들어, 시트르산, 타르타르산, 말레산 및 인산이다. 이들 산성 물질 중에서 타르타르산이 가장 바람직하다. 산성 물질의 함유량은 바람직하게는 약 0.5 ~ 약 2.5 중량%의 범위이다. AS-3201을 함유하는 의약 조성물을 제조하는 경우 약 5 중량% 미만의 비율로 안정제를 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에서 사용되는 계면활성제로는 예를 들면, 솔비탄 지방산 에스테르 및 폴리솔베이트가 있다. 착색제로는, 예를 들면, 타르칼라, 카라멜, 및 적색산화철이 있다. 향미제로는, 예를 들면 감미료 및 향료가 있다.
본 조성물에서 활성 물질의 용해특성은 미분화된 AS-3201을 사용하고, 의약 부형체 및 담체의 혼합 비율을 더욱 조절함으로써 현저히 향상시킬 수 있고, 양호한 생체내 이용률 뿐만 아니라 더욱 향상된 용해특성을 갖는 AS-3201 함유 속용성 의약 조성물을 얻을 수 있다. 의약 부형체 또는 담체의 혼합비율은 AS-3201의 함유량에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 속용성 의약 조성물에서 AS-3201의 함유량은 통상으로 의약 조성물의 총 중량에 대해 약 0.5 ~ 약 25 중량% 이다. AS-3201의 함유량이 의약 조성물의 총 중량에 대해 약 0.5 ~ 5중량% 인 경우, 의약 조성물은, 통상으로 희석제 약 51 ~ 약 93.8 중량%, 분해제 약 5 ~ 약 35 중량%, 결합제 약 0.5 ~ 약 5 중량%, 및 윤활제 약 0.2 ~ 약 4 중량% 로 구성된다. 더욱 바람직하게, 의약 조성물은, 희석제 약 59 ~ 약 88 중량%, 분해제 약 10 ~ 약 30 중량%, 결합제 약 1 ~ 약 3 중량%, 및 윤활제 약 0.5 ~ 약 3 중량%의 포함한다. AS-3201의 함유량이 의약 조성물의 총 중량에 대해 약 5 중량% 이상 내지 약 25 중량% 미만인 경우에, 본 발명의 조성물은 통상으로, 희석제 약 16 ~ 약 84.3 중량%, 분해제 약 10 ~ 약 50 중량%, 결합제 약 0.5 ~ 약 5 중량%, 및 윤활제 약 0.2 ~ 약 4 중량% 를 포함하며, 더욱 바람직하게는, 희석제 약 29 ~ 약 73.5 중량%, 분해제 약 20 ~ 약 40 중량%, 결합제 약 1 ~ 약 3 중량%, 및 윤활제 약 0.5 ~ 약 3 중량%를 포함한다.
AS-3201은 낮은 pH의 범위에서 몇 ㎍/㎖ 정도의 극히 낮은 수-용해도를 가지므로, AS-3201 함유 의약 조성물의 초기 용해율과 생체내 이용률 사이에는 상관관계가 있으며, 더 나은 초기 용해율을 갖는 조성물이 더 나은 생체내 이용률을 나타낼 수 있다. 상기한 관점에서, 바람직한 조성물은 용해 시험을 시작한 후 15분동안 활성물질 용해율이 50 % 이상인 것이며, 더욱 바람직한 의약 조성물은 용해 시험을 시작한 후 15분 동안 활성물질의 용해율이 80 % 이상인 것이다.
본 발명의 AS-3201 함유 속용성 의약 조성물은 저습기-투과성 재료로 만든 병, 또는 필요하다면, 가열 밀봉 포장과 같은 방습포장을 이용하여 포장할 수 있다.
도 1은 실시예 1과 실시예 2, 및 비교예 1의 정제의 용해 패턴을 나타내는 그래프이다.
본 발명은 실시예 및 비교예를 통해 더욱 상세하게 설명되어지나 본 발명이 여기에 제한되지는 않는다. 평균 입도는 레이저 회절 입도분포 분석기(독일, SYMPATEC GmbH사 제품, HELOS & RODOS(상표)로 측정하고, 건조공기 분산법(분산 공기압: 0.5 atm)에 의해 부피 기준의 누적 입자 분포로부터 산출하였다.
실시예 1
정제 제제
AS-3201 160 g
타르타르산 8 g
락토스 492 g
저치환 히드록시프로필셀룰로스 300 g
히드록시프로필셀룰로오스 20 g
스테아르산 마그네슘 20 g
총 1000 g
AS-3201 결정을 Single Truck Jet Mill(SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD.제, 이하 "Jet Mill"로 약칭함)를 사용하여 압축 공기 압력 6 kgf/㎠ 로 미분화하여 평균입도 약 1.5 ㎛의 분말제를 제제하였다. 이와같이 해서 미분화된 AS-3201, 락토스 및 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 유동상 조립기 및 건조기에 충전한 후, 이 혼합물에 5 % 히드록시프로필 셀룰로스 수용액 중의 타르타르산 용액을 분무시킴으로써 이 혼합물을 조립화시켰다. 과립을 건조 후, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 V-블렌더 중에서 혼합하였다. 생성물을 회전 정제기로 압착하여 각각 AS-3201 20 ㎎ 을 함유하는 중량 125 ㎎의 정제를 제제하였다.
실시예 2
정제 제제
AS-3201 결정을 Sample Mill(Hosokawa Micron Corporation 제)을 사용하여 미분화하여 평균 입도 약 10 ㎛의 분말제 제제하였다. 이와 같이 해서 미분화된 AS-3201분말을 조립화하고 실시예 1과 동일한 방법으로 조립, 건조 및 압착하여 각각 AS-3201 20 ㎎을 함유하는 중량 125 ㎎의 정제를 제제하였다.
비교예 1
정제 제제
평균 입도 약 87 ㎛인 미분화되지 않은 AS-3201 결정을 실시예 1과 동일한 방법으로 조립, 건조 및 압착하여 각각 AS-3201 20 ㎎을 함유하는 중량 125 ㎎의 정제를 제제하였다.
실험예 1
용해시험:
실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1에서 얻은 정제로부터 활성물질의 용해를 피시험 용액으로 0.2 M 인산 완충용액(pH 6.5, 900 ㎖)를 사용하여, 일본 약전 제 12판에 명기된 패들법(50 rpm)에 따라 평가했다. AS-3201의 정량분석은 300 nm에서 분광 측정법으로 행했다.
그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1의 각 점은 실시예 1 및 실시예 2와 비교예 1의 각 정제에 대해 실험을 세번 반복한 결과의 평균치를 나타낸 것이다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 및 실시예 2의 정제는 비교예 1의 정제와 비교하여 현저하게 향상된 용해특성을 나타낸다.
실시예 3
정제 제제
AS-3201 160 g
타르타르산 10 g
락토스 600 g
저치환 히드록시프로필셀룰로스 200 g
히드록시프로필셀룰로스 20 g
스테아르산 마그네슘 10 g
총 1000 g
상기의 성분을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하고, 압착하여 각각 AS-3201 20 ㎎을 함유하는 중량 125 ㎎의 정제를 제제하였다. 용해 시험을 시작한 후 15분 동안 이와 같이 해서 얻은 정제로부터 활성물질의 용해 백분율은 72.6 %이었다.
실시예 4
정제 제제
AS-3201 20 g
타르타르산 8 g
락토스 732 g
저치환 히드록시프로필셀룰로스 200 g
히드록시프로필셀룰로스 20 g
스테아르산 마그네슘 20 g
총 1000 g
AS-3201 결정을 Jet Mill을 사용하여 압축 공기 압력 6 kgf/㎠ 로 미분화하고, 생성물을 유동상 조립기 및 건조기에 락토스와 저치환 히드록시프로필셀룰로스와 함께 충전 시킨후, 5 % 히드록시프로필셀룰로스 수용액 중의 타르타르산 용액을 분무 시킴으로써 생성물을 조립화 시켰다. 입자를 건조시킨 후, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 V-블렌더 중에서 혼합하였다. 생성물을 회전 정제기로 압착하여 각각 AS-3201 20 mg을 함유하는 중량 125 ㎎의 정제를 제제하였다.
용해 시험을 시작한 후 15분 동안 이와 같이 해서 얻은 정제로 부터 활성 물질의 용해백분율은 93.0 %이었다.
실시예 5
정제 제조
AS-3201 80 g
타르타르산 4 g
락토스 246 g
저치환 히드록시프로필셀룰로스 150 g
히드록시프로필셀룰로스 10 g
스테아르산 마그네슘 10 g
총 500 g
AS-3201 결정을 Jet Mill을 사용하여 압축 공기 압력 6 kgf/㎠ 로 미분화하고, 여기에 락토스와 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 첨가한 후, 생성되는 혼합물을 5분 동안 Versatile Mixer중에서 혼합하였다. 이 혼합물에 4 % 히드록시프로필셀룰로스 수용액 중의 타르타르산 용액을 첨가하고, 혼합물을 10분동안 더 반죽하였다. 혼합물을 건조시키고, 스테아르산 마그네슘을 첨가한 후, 생성되는 혼합물을 싱글펀치 정제기로 압착하여 각각 AS-3201 20 mg을 함유하는 중량 125 ㎎의 정제를 제제하였다.
용해 시험을 시작한 후 15분 동안 이와 같이해서 얻은 정제로부터 활성 물질의 용해백분율은 93.2 % 이였다.
실시예 6
정제 제제
AS-3201 144 g
락토스 549 g
저치환 히드록시프로필셀룰로스 180 g
히드록시프로필셀룰로스 18 g
스테아르산 마그네슘 9 g
총 900 g
AS-3201 결정을 Jet Mill을 사용하여 압축 공기 압력 6 kgf/㎠ 로 미분화하고, 생성물을 유동상 조립기 및 건조기에 락토스 및 저치환 히드록시프로필셀룰로스와 함께 넣고, 이어서 이 혼합물에 5 % 히드록시프로필셀룰로스 수용액을 분무해서 이 혼합물을 조립화했다. 건조 후, 입자에 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 V-블렌더 중에서 혼합하였다. 생성물을 회전 정제기로 압착하여 각각 AS-3201 20 mg을 함유하는 중량 125 ㎎의 정제를 제제하였다.
용해 시험을 시작한 후 15분 동안 이와 같이해서 얻은 정제로부터 활성 물질의 용해백분율은 92.0 % 였다.
실시예 7 ~ 실시예 9
정제 제제
실시예 7
실시예 8
실시예9
AS-3201 40 g 40 g 40 g
타르타르산 8 g 8 g 8 g
락토스 712 g 672 g 632 g
저치환 히드록시프로필셀룰로스 200 g 240 g 280 g
히드록시프로필셀룰로스 20 g 20 g 20 g
스테아르산 마그네슘 20 g 20 g 20 g
총 1000 g 1000 g 1000 g
Jet Mill을 사용하여 미분화된 AS-3201을 실시예 1과 동일한 방법으로 조립, 건조 및 압착하여 각각 AS-3201 5mg을 함유하는 중량125 ㎎의 정제를 제제하였다.
용해시험을 시작한 후 15분 동안 실시예 7, 실시예 8 및 실시예 9의 정제로부터 활성물질의 용해백분율은 각각 91.0 %, 94.5 % 및 92.7 % 이였다.
실시예 10 ~ 실시예 12
정제 제제
실시예 10
실시예 11
실시예 12
AS-3201 80 g 80 g 80 g
타르타르산 8 g 8 g 8 g
락토스 672 g 632 g 592 g
저치환 히드록시프로필셀룰로스 200 g 240 g 280 g
히드록시프로필셀룰로스 20 g 20 g 20 g
스테아르산 마그네슘 20 g 20 g 20 g
총 1000 g 1000 g 1000 g
Jet Mill을 사용하여 미분화된 AS-3201를 실시예 1과 같은 방법으로 조립, 건조 및 압착하여 각각 AS-3201 10 mg을 함유하는 중량125 ㎎의 정제를 제제하였다.
용해 시험을 개시한 후 15분 동안 실시예 10, 실시예 11 및 실시예 12의 정제로부터 활성물질의 용해백분율은 각각 89.4 %, 91.6 % 및 92.2 % 이였다.
위에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 AS-3201 함유 속용성 의약 조성물은 양호한 생체내 이용률 뿐만 아니라 향상된 용해특성을 갖는다.
Claims (12)
- 평균 입도가 20 ㎛ 미만을 가지도록 미분화(微粉化)된 (R)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로 [1,2-a]피라진-4-스피로-3'-피롤리딘-1,2',3,5'-테트론(이하 "AS- 3201"로 칭함)을 포함하고, 용해 시험을 시작한 후 15분동안 활성물질의 용해백분율이 50 % 이상인 속용성(速溶性) 의약 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 미분화된 AS-3201의 평균 입도가 10 ㎛ 미만인 속용성 의약 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 미분화된 AS-3201의 평균입도가 5 ㎛ 미만인 속용성 의약 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 미분화된 AS-3201의 평균입도가 0.5 ~ 3 ㎛의 범위인 속용성 의약 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 의약 조성물의 총 중량에 대하여 미분화된 AS-3201 0.5 ~ 5 중량%, 희석제 51 ~ 93.8 중량%, 분해제 5 ~ 35 중량%, 결합제 0.5 ~ 5 중량%, 및 윤활제 0.2 ~ 4 중량%를 포함하는 속용성 의약 조성물.
- 제 5항에 있어서, 희석제 59 ~ 88 중량%, 분해제 10 ~ 30 중량%, 결합제 1 ~ 3 중량%, 및 윤활제 0.5 ~ 3 중량%를 포함하는 속용성 의약 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 의약 조성물의 총 중량에 대하여 미분화된 AS-3201 5중량% 이상 ~ 25중량% 미만, 희석제 16 ~ 84.3 중량%, 분해제 10 ~ 50 중량%, 결합제 0.5 ~ 5 중량%, 및 윤활제 0.2 ~ 4 중량%를 포함하는 속용성 의약 조성물.
- 제 7항에 있어서, 희석제 29 ~ 73.5 중량%, 분해제 20 ~ 40 중량%, 결합제 1 ~ 3 중량%, 및 윤활제 0.5 ~ 3 중량%를 포함하는 속용성 의약 조성물.
- 삭제
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 용해 시험을 시작한 후 15분 동안 활성물질의 용해백분율이 80 % 이상인 속용성 의약 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 안정제로서 AS-3201의 산성도 보다 강력한 산성도를 갖는 하나 이상의 산성물질을 함유하는 속용성 의약 조성물.
- 제 11항에 있어서, 상기 산성물질이 시트르산, 타르타르산, 말레산 및 인산으로 구성되는 군에서 선택되는 것인 속용성 의약 조성물.
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