KR20040091133A - 나노입자 형태로2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로'1,5-바이피리다진을 포함하는 약제 조성물 - Google Patents
나노입자 형태로2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로'1,5-바이피리다진을 포함하는 약제 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20040091133A KR20040091133A KR10-2004-7014357A KR20047014357A KR20040091133A KR 20040091133 A KR20040091133 A KR 20040091133A KR 20047014357 A KR20047014357 A KR 20047014357A KR 20040091133 A KR20040091133 A KR 20040091133A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- present
- compound
- phenyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 제공하고, 상기 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합되어, 나노입자 형태의 고체 입자로 존재한다.
Description
본 발명은 선택적인 사이클로옥시게나아제-2 저해제를 포함하는 특정 신규한 약제 조성물, 이들의 제조를 위한 방법, 피검자에게 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는 사이클로옥시게나아제-2 매개 질환의 치료 방법 및 약제 제조에서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
WO99/12930(글락소 그룹 리미티드)에서 사이클로옥시게나아제-2(COX-2)의 효능있고 선택적인 저해제로서 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄설포닐페닐)-피라졸로[1,5-b]피라다진(I)을 개시하고 있다.
용해 시험은 화합물 생체이용률과 관련하여 시험관내 자료 및 생체내 자료사이에 상관관계를 수득하기 위하여 잘 정립된 기술이다. 미소화된 형태로의 화합물(I)을 이용하는 예비 용해 실험에서 상기 화합물이 불량하게 생체이용되는 것을 예측하였다. 그 결과로서 화합물(I)의 생체이용률을 개선시키려는 시도가 있었다. WO01/41760(파마샤 코포레이션)에서 낮은 물 용해도를 가진 선택적인 COX-2 저해제의 생체이용률은 약제 입자 크기를 감소시켜서 개선될 수 있고, 실질적인 크기는 1㎛보다 작다는 것을 개시하고 있다. 그러나 약제가 나노입자 형태로 존재하는 화합물(I)을 포함하는 약제 조성물을 사용하는 용해 실험에서 불량한 용해 프로파일이 나타났고, 그래서 상기 약제 조성물이 인간에서 불량하게 생체이용될 수 있는 것을 예측하게 하였다. 추가의 용해 실험에서 화합물(I)의 생체이용률은 무정형 분산물로서의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-아세틸 숙시네이트(HPMC-AS)와 함께 제형화함으로써 개선될 수 있는 것을 제시하였다. 더욱이 화합물(I) 및 HPMC-AS의 1:1 비율이 최적으로 밝혀졌다.
결국 화합물(I) 및 무정형 분산물로서의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-아세틸 숙시네이트(HPMC-AS)의 1:1 비율을 포함하는 약제 조성물은 35mg o.d.로 인간에게 투여되었다. 수득된 약물동역학 매개변수, 예를 들어 최대 혈중 약물 농도(Cmax), 최대 혈중 약물 농도 도달 시간(Tmax), 및 약물을 지원자에게 투여하고 혈중 약물 농도 대 시간 곡선하 면적(AUC)을 측정하여 화합물(I)의 추가적인 개발에 모두 도움이 되었다. 그러나, 이러한 매개변수에 대해서 수용할 수 없는 높은 피검자간 편차가 나타났다.
매개변수 Cmax, Tmax및 AUC에 대한 높은 피검자간 편차 문제는 나노입자 형태로 존재하는 화합물(I)을 포함하는 약제 조성물을 제공하여 해결될 수 있다.
따라서, 첫번째 측면에서 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하여, 나노입자 형태로 고체 입자로 존재하는 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
놀랍게도, 본 발명자들은 상기 본원에서 정의한 대로의 약제 조성물을 지원자에게 투여한 경우에 이는 Cmax, Tmax및 AUC 모두에 대하여 상당하게 감소된 피검자간 편차를 가져온다는 것을 이번에 밝혔다. 또한, 예상과 달리, 이 약제 조성물은 화합물(I) 및 무정형 분산물로서의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-아세틸 숙시네이트(HPMC-AS)를 1:1 비율로 포함하는 조성물에 대한 약물동역학적인 프로파일과 비교하여 보다 짧은 Tmax, 보다 높은 Cmax및 보다 큰 AUC를 보이는 인간에서의 약물동력학적인 프로파일을 가져왔다. 이와 같은 약물동력학적 프로파일은 통증 또는 다른 증상으로부터 조기에 신속한 구제가 요망되는 급성 통증 질병의 치료에 특히 유익하다.
본 발명의 목적을 위하여, "나노입자"는 0.4 내지 1.8㎛ 범위로 전부피의 중간 크기[D(v,0.5)]를 가지는 고체 입자로서 정의된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화합물(I)은 0.4 내지 1.5㎛ 범위에서[D(v,0.5)]를 가지는 고체 입자로 존재한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화합물(I)은 0.45 내지 1.05㎛ 범위에서[D(v,0.5)]를 가지는 고체 입자로 존재한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화합물(I)은 0.8㎛의 [D(v,0.5)]를 가지는 고체 입자로 존재한다.
화합물(I)의 고체 입자 크기가 레이저 회절로 측정될 수 있다. 레이저 회절로 입자 크기를 측정하기 위한 적합한 기계는 QUIXEL 분산 유닛이 적용된 HELOS 최적 벤치를 사용하는 심파텍 레이저 회절 유닛이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 입자의 전부피의 중간크기[D(v,0.5)]는 상기에서 정의된 바대로, 레이저 회절로 측정된다.
나노입자 형태로 고체 입자의 합성을 위한 많은 방법이 공지되어 있다. 전형적으로 이러한 방법은 분쇄 공정, 바람직하게는 응집 및/또는 한번 형성된 나노입자의 결정 성장을 저해하는 표면 개질제의 존재에서 습식 분쇄 공정을 수반한다. 또한 이러한 방법은 침전 공정, 바람직하게는 비수용성 용매에서 약제 용액으로부터 수용성 매질에서의 침전 공정을 포함할 수 있다.
따라서, 추가적인 측면에서, 본 발명은 상기 본원에서 정의된 바대로 나노입자 형태에서 화합물(I)를 제조하기 위한 방법을 제공하다.
나노입자 형태에서 고체 입자의 제조를 위한 대표적인 방법이 이하 나열된 특허 및 발행물에서 개시되어 있다:
비올란토 및 피셔에게 허여된 미국 특허 제 4,826,689호,
리버시쥐 등에게 허여된 미국 특허 제 5,145,684호,
나 및 라자고파란에게 허여된 미국 특허 제 5,298,262호,
리버시쥐 등에게 허여된 미국 특허 제 5,302,401호,
나 및 라자고파란에게 허여된 미국 특허 제 5,336,507호,
일리그 및 사포트다에게 허여된 미국 특허 제 5,340,564호,
나 라자고파란에게 허여된 미국 특허 제 5,346,702호,
홀리스터 등에게 허여된 미국 특허 제 5,352,459호,
로브레키크에게 허여된 미국 특허 제 5,354,560호,
쿠테일 등에게 허여된 미국 특허 제 5,384,124호,
준에게 허여된 미국 특허 제 5,429,824호,
루디 등에게 허여된 미국 특허 제 5,503,723호,
보쉬 등에게 허여된 미국 특허 제 5,510 118호,
브루노 등에게 허여된 미국 특허 제 5,518호,
에이코프 등에게 허여된 미국 특허 제 5,518,738호,
데 카스트로에게 허여된 미국 특허 제 5,534,270호,
카날 등에게 허여된 미국 특허 제 5,536,508호,
리버시쥐 등에게 허여된 미국 특허 제 5,552,160호,
에이코프 등에게 허여된 미국 특허 제 5,560,931호,
백치 등에게 허여된 미국 특허 제 5,560,932호,
웡 등에게 허여된 미국 특허 제 5,565,188호,
에이코프 등에게 허여된 미국 특허 제 5,571,536호,
데시에노 및 스테스코 미국 특허 제 5,573,783호,
루디 등에게 허여된 미국 특허 제 5,580,579호,
루디 등에게 허여된 미국 특허 제 5,585,108호,
웡에게 허여된 미국 특허 제 5,587,143호,
프란슨 등에게 허여된 미국 특허 제 5,591456호,
웡에게 허여된 미국 특허 제 5,622,938호,
백치 등에게 허여된 미국 특허 제 5,662,883호,
백치 등에게 허여된 미국 특허 제 5,665,331호,
루디 등에게 허여된 미국 특허 제 5,718,919호,
위에드만 등에게 허여된 미국 특허 제 5,747,001호,
국제 공개공보 제 W093/25190호,
국제 공개공보 제 W096/24336호,
국제 공개공보 제 WO 97/14407호,
국제 공개공보 제 WO 98/35666호,
국제 공개공보 제 WO 99/65469호,
국제 공개공보 제 WO 00/18374호,
국제 공개공보 제 WO 00/27369호,
국제 공개공보 제 WO 00/30615호, 및
국제 공개공보 제 WO 01/41760호.
상기의 방법들은 나노입자 형태로의 화합물(I)의 제조에 쉽게 적용될 수 있다. 상기의 방법들은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다.
본 발명의 방법은 바람직하게는 화합물의 나노입자 형태를 생성하기 위하여 분산 분쇄기와 같은 분쇄기에서 수행되는 습식 분쇄 단계를 사용한다. 본 발명은 문헌[Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2, "Milling", p45, 1986]에서 개시된 것과 같은 통상적인 습식 분쇄 기술을 사용하여 실행될 수 있다.
추가적인 개량으로, PCT/EP01/07085(스미스클라인 비참 피엘씨)에서는 적어도 어느 정도의 표면이 나노입자 형태의 약제 물질 고체 입자의 제조에서 사용되는 하나 이상의 내부 윤활제를 포함하는 나일론(폴리아마이드)으로 제조된 분쇄기를 사용하는 습식분쇄 공정을 개시하고 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 PCT/EP01/07085에서 개시된 대로, 하나 이상의 체임버 및 교반 수단을 가지고 상기 체임버(들), 상기 교반 수단, 또는 상기 체임버(들) 및 상기 교반 수단이 윤할 나일론을 포함하는 분쇄기에서 화합물(I)의 현탁물을 습식 분쇄하는 것을 포함하는 나노입자 형태의 화합물(I)을 제조하는 방법을 제공한다.
습식 분쇄에서 사용되는 화합물(I)의 현탁물은 전형적으로 액체 매질에서 조제 화합물의 현탁액이다. "현탁"은 화합물이 본질적으로 액체 매질에서 불용성이라는 것을 의미한다. 대표적인 액체 매질은 수용성 매질을 포함한다. 본 발명의 과정을 사용하여, 조제 화합물(I)의 평균 입자 크기가 1mm 직경에 이를 수 있다. 이것이 유리하게 화합물을 예비 가공할 필요가 없게 한다.
본 발명의 추가적인 측면에서, 분쇄에 사용되는 수성 매질은 약 1% 내지 약 40% w/w, 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%w/w, 보다 바람직하게는 약 20%w/w로 존재하는 화합물(I)을 포함한다.
수성 매질은 입체적인 안정화에 적합한 하나 이상의 약제학적으로 수용되는 수용성 담체를 포함하고 약제 조성물로 분쇄한 후에 화합물(I)의 순차적인 공정, 예를 들어 분무 건조를 포함한다. 입체적인 안정화 및 분무 건조에 가장 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 폴록사머, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트와 같은 계면활성제; 셀룰로오스, 예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 안정제; 및 탄수화물, 예를 들어 만니톨와 같은 담체가 있다.
본 발명의 추가적인 측면에서 분쇄에 사용되는 수성 매질은 분쇄에 사용되는 수성 매질중의 약 0.1 내지 약 10%w/w, 바람직하게는 약 5%w/w로 존재하는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면에서 분쇄에 사용되는 수성 매질은 약 3%w/w 또는1%w/w로 존재하는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면에서 분쇄에 사용되는 수성 매질은 분쇄에 사용되는 수성 매질중의 약 1 내지 약 15%w/w, 바람직하게는 약 10%w/w로 존재하는 만니톨을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면에서 분쇄에 사용되는 수성 매질은 약 0.2%w/w로 존재하는 소듐 라우릴 설페이트를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 분말을 수득하기 위하여 화합물(I)을 건조시키는 순차적인 단계를 포함할 수 있다.
따라서, 추가적인 측면에서, 본 발명은 본원 이전에 정의된 바대로 약제 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 나노입자 형태로 화합물(I)을 생산한 다음 임의적으로 건조시켜서 분말로 수득하는 것을 포함한다.
"건조"는 공정중에 사용되는 임의의 물 또는 다른 액체 운반체를 제거하여 현탁액 또는 용액중의 화합물(I)을 유지하는 것을 의미한다. 이러한 건조 단계는 동결 건조, 분무 과립화, 분무 건조를 포함하는 당해 분야에서 공지된 건조 방법일 수 있다. 이러한 방법들 중에서 분무 건조가 특히 바람직하다. 모든 이러한 기술은 당해 분야에서 잘 공지되어 있다. 분쇄된 조성물의 분무 건조/유체 베드 과립화는 모바일 마이너 스프레이 드라이어[니로, 덴마크]와 같은 분무 건조기, 또는 글라토, 독일에 의해 제조된 것과 같은 유체 베드 건조기를 사용하여 매우 적합하게 수행된다.
추가적인 측면에서 본 발명은 상기 본원에서 정의된 바대로, 화합물(I)의 고체 입자를 습식 분쇄한 다음 생성된 현탁물을 분무 건조하여 수득될 수 있는 건조 분말 형태로 약제 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 본원의 상기에서 정의된 바대로 약제 조성물이 15%w/w 미만으로, 바람직하게는 0.1 내지 10%w/w 범위로, 보다 바람직하게는 약 5%w/w로 존재하는 HPMC를 추가로 포함한다.
바람직하게는, 본원의 상기에서 정의된 바대로 약제 조성물이 약 3%w/w 또는 약 8%w/w로 존재하는 HPMC를 추가로 포함한다.
바람직하게는, 본원의 상기에서 정의된 바대로, 건조 분말 형태로 약제 조성물이 30%w/w 미만으로, 바람직하게는 1 내지 15%w/w 범위로, 보다 바람직하게는 약 10%w/w로 존재하는 만니톨을 추가로 포함한다.
바람직하게는, 본원의 상기에서 정의된 바대로, 건조 분말 형태로 약제 조성물이 30 내지 45%w/w 범위로, 보다 바람직하게는 약 34%w/w 또는 43%w/w로 존재하는 만니톨을 추가로 포함한다.
바람직하게는, 본원의 상기에서 정의된 바대로, 건조 분말 형태로 약제 조성물이 약 0.6%w/w로 존재하는 소듐 라우릴 설페이트를 추가로 포함한다.
바람직하게는, 본원의 상기에서 정의된 바대로, 건조 분말 형태로 약제 조성물이 15%w/w 미만으로, 바람직하게는 0.1 내지 10%w/w 범위로 존재하는 HPMC 및 30%w/w 미만으로, 바람직하게는 1 내지 15%w/w 범위로 존재하는 만니톨을 추가로 포함한다.
바람직하게는, 본원의 상기에서 정의된 바대로, 건조 분말 형태로 약제 조성물이 약 3%w/w로 존재하는 HPMC, 30 내지 45%w/w 범위로, 보다 바람직하게는 약 34%w/w로 존재하는 만니톨 및 약 0.6%w/w로 존재하는 소듐 라우릴 설페이트를 추가로 포함한다.
분말 건조의 단계를 거치거나 거치지 않거나 습식 분쇄로 수득된 화합물(I)의 고체 입자는 본 발명에 따라, 예를 들어, 정제 예를 들어 내복정, 분산정 및 저작정; 캡슐; 수성 시럽 및 샤세(sachet)를 포함하는 다양한 최종 제형으로 주어질 수 있다. 이러한 고체 입자는 본 발명의 약제 조성물과 분해제, 희석제, 윤할제, 습식제, 결합제, 향미제, 감미제, 착색제, 보존제, 현탁제, 코팅제 및 충전물과 같은 제형으로 통상적으로 사용되는 부형제와 결합하고 추가로 최종 제형으로 가공하여 제조될 수 있다. 이와 같이, 추가적인 측면에서, 본 발명의 약제 제형은 본원의 상기에서 정의된 대로 약제 조성물을 포함하고, 임의적으로 분해제, 희석제, 윤할제, 습식제, 결합제, 향미제, 감미제, 착색제, 보존제, 현탁제, 코팅제 및 충전물과 같은 하나 이상의 부형제를 포함한다.
예시적으로 본 발명에서 사용되는 대표적인 분해제는 옥수수 전분 및 쌀 전분, 교차 결합된 N-비닐-2-피롤리디논, 소듐 전분 글리코레이트, 크로스카멜로스 소듐, 미소결정 또는 미세 셀룰로우스, 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스(즉 2-하이드록시프로필기로 부분적으로 치환된 셀룰로오스 예를 들어 25% 미만 치환됨)교차 결합된 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 팽창성 이온 교환 수지, 포름알데하이드-카세인 또는 알지네이트를 포함한다.
예시적으로 본 발명에서 사용되는 대표적인 윤할제는 스테아르산과 같은 장쇄 지방산, 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 이의 염을 포함한다.
예시적으로 본 발명에서 사용되는 대표적인 충전물은 실리콘 다이옥사이드, 미소결정 셀룰로오스, 다이칼슘 포스페이트, 락토오스, 소비톨, 칼슘 카보네이트 또는 마그네슘 카보네이트를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 중간치 Tmax가 0.75 내지 1.25 시간 범위이고 중간치 Cmax는 130 내지 170 ng/ml 및 AUC(최종)은 800 내지 900 ng/ml.h.범위에 있는 건강한 남성 지원자 연구에서 약물동력학적 프로파일을 가져오는 형태로의 화합물(I)를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 나노입자 형태에서 고체입자로 존재하는 화합물 화학식(I) 또는 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는 COX-2 매개 질환을 겪는 인간 또는 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 COX-2 매개 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는 나노입자 형태에서 고체입자로 존재하는 화합물(I) 또는 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 약제 조성물의 용도에 관한 것이다.
특허 및 특허 출원에 한정하지는 않으나 본 명세서에서 인용된 것을 포함하여, 모든 발행물 및 참고문헌은 각각 개개의 발행물 또는 참고문헌이 특이하고 개별적으로 본원에서 충분하게 설명된 것으로서 본원에서 참고로 통합된 것처럼 참고로 그대로 본원에 통합되어 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하나 본 발명을 어떠한 방법으로도 제한하지 않는다.
실시예 1(약제 조성물 2)
20%w/w의 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로[1.5-b]피리다진 및 5%w/w의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유하는 1Kg 배치의 수성 현탁물을 데나 DM-100 비드 분쇄기로 통과시켰다. 닐라케스트 닐루브로부터 제조된 단일한 100ml 체임버를 이트륨 안정 지르코늄 옥사이드 비드(토소, 일본)의 85부피%를 함유하는 체임버를 가진 재순환 구성으로 사용하였다. 상기 배치를 4개의 상이한 비드 크기를 사용하여 순차적으로 가공하였다: 1mm 직경 비드 샘플, 0.65mm 직경 비드 샘플, 0.4mm 직경 비드 샘플, 0.3mm 직경 비드 샘플. 상기 배치를 각 비드 샘플을 사용하여 한 시간 동안 가공하였다. 수득율은 81.3%였다. 미세하게 분쇄된 현탁물에 10%w/w 만니톨을 첨가하고 생성된 현택물을 순차적으로 분사하여 약제 조성물 2를 수득하였다.
분무 건조 분말(약제 조성물 2)에서 갈은 매질 오염 수준이 7ppm 지르코늄(Zr) 및 <1ppm 이트륨(Y)이었다.
상기 생성물이 QUIXEL 분산 유닛을 구비한 HELOS 광학 벤츠를 가진 심파텍 레이저 회절 유닛을 사용한 회절 크기 분석으로 측정하여 1.01 마이크론의 중간 입자 크기를 가졌다.
실시예 2
20%w/w의 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로[1.5-b]피리다진, 0.2%w/w의 소듐 라우릴 설페이트 및 1%w/w의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유하는 5Kg 배치의 수성 현탁물을 드라이스 코즈모 5 비드 분쇄기로 통과시켰다. 서스타플래스트 나이론 6G로 제조된 단일한 500ml 체임버를 570ml의 이트륨 안정 지르코늄 옥사이드 비드(토소, 일본)를 함유한 체임버를 가진 재순환 구성으로 사용하였다. 상기 배치를 두개의 상이한 비드 크기를 사용하여 순차적으로 가공하였다:0.8mm 직경 비드 샘플 및 0.3mm 직경 비드 샘플. 상기 배치를 23분동안 보다 큰 비드 크기에 대하여 및 80분 동안 보다 작은 비드 크기에 대하여 가공하였다. 수득율은 90%였다. 미세하게 분쇄된 현탁물에 10%w/w 만니톨을 첨가하고 순차적으로 생성된 현택물을 분무 건조하여 실시예 2를 수득하였다.
생성물이 QUIXEL 분산 유닛을 구비한 HELOS 광학 벤츠를 가진 심파텍 레이저 회절 유닛을 사용한 회절 크기 분석으로 측정하여 0.8 마이크론의 중간 입자 크기를 가졌다.
연구 1
각각의 두개 약제 조성물 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로[1.5-b]피리다진 35mg의 단일한 경구 투여사이에서 무작위, 개방 라벨, 교차 비교를 24명의 건강한 남성 지원자에서 수행하였다. 각각의 두개 약제 조성물 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로[1.5-b]피리다진 35mg의 단일한 경구 투여가 단식한 지원자에게 투여되었다. 7일 간격으로 각각 분리하여 투여하였다.각 약제 조성물의 약물동력학을 48시간 동안 측정하였다.
약제 조성물 1- 통상적인 분무 건조 기술로 생산된 1:1 비율중의 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로[1.5-b]피리다진 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-에틸 숙시네이트를 포함하는 무정형 분무 건조 약제 조성물
약제 조성물 2- 상기 실시예 1에 대한 것과 동일함
[표 1]
24명 피검자의 건강한 남성 지원자 연구로부터 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로[1.5-b]피리다진의 약제 조성물 1 및 2에 대한 중간치 혈중 유도 약물동력학 매개변수의 요약.
[그래프 1]
[그래프 2]
[그래프 3]
Claims (7)
- 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하여 나노입자 형태의 고체 입자로 존재하는 하기 화합물(I) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물:
- 제 1항에 있어서, 15%w/w 미만으로 존재하는 HPMC를 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 30 내지 45%w/w 범위로 존재하는 만니톨을 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 약 0.6%w/w로 존재하는 소듐 라우릴 설페이트를 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 하나 이상의 체임버 및 교반 수단을 가지고 상기 체임버(들), 상기 교반 수단, 또는 상기 체임버(들) 및 상기 교반 수단이 윤활 나일론을 포함하는 분쇄기에서 화합물(I)의 현탁물을 습식 분쇄하는 것을 포함하는 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 따른 약제 조성물을 제조하기 위한 방법.
- 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에서 정의된 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는 COX-2 매개 질환을 겪는 인간 또는 동물을 치료하는 방법.
- 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에서 정의된 약제 조성물의 COX-2 매개 질환을 치료하기 위한 약제 제조용 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0206200.8A GB0206200D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-03-15 | Pharmaceutical compositions |
| GB0206200.8 | 2002-03-15 | ||
| PCT/EP2003/002698 WO2003077920A1 (en) | 2002-03-15 | 2003-03-13 | Pharmaceutical compositions comprising 2-(4-ethoxy-phenyl)-3-(4-methanesulfonyl-phenyl)-pyrazolo’1,5-bipyridazine in nanoparticulate form |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20040091133A true KR20040091133A (ko) | 2004-10-27 |
Family
ID=9933079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2004-7014357A KR20040091133A (ko) | 2002-03-15 | 2003-03-13 | 나노입자 형태로2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로'1,5-바이피리다진을 포함하는 약제 조성물 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050153967A1 (ko) |
| EP (1) | EP1485098B1 (ko) |
| JP (1) | JP2005520824A (ko) |
| KR (1) | KR20040091133A (ko) |
| CN (1) | CN1642549A (ko) |
| AT (1) | ATE350038T1 (ko) |
| AU (1) | AU2003208709A1 (ko) |
| BR (1) | BR0307427A (ko) |
| CA (1) | CA2478758A1 (ko) |
| DE (1) | DE60310896T2 (ko) |
| EA (1) | EA007201B1 (ko) |
| EC (1) | ECSP045295A (ko) |
| ES (1) | ES2277634T3 (ko) |
| GB (2) | GB0206200D0 (ko) |
| IS (1) | IS7378A (ko) |
| MX (1) | MXPA04009008A (ko) |
| NO (1) | NO20043889L (ko) |
| NZ (1) | NZ534179A (ko) |
| PL (1) | PL372932A1 (ko) |
| WO (1) | WO2003077920A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200406553B (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60305053T2 (de) | 2002-08-19 | 2006-08-31 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Pyrimidinderivate als selektive cox-2-inhibitoren |
| GB0221443D0 (en) | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Glaxo Group Ltd | Pyridine derivates |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| KR100382619B1 (ko) * | 1997-09-05 | 2003-05-09 | 글락소 그룹 리미티드 | 2,3-디아릴-피라졸로[1,5-ｂ]피리다진 유도체, 그의 제조방법 및 시클로옥시게나제 2(ｃｏｘ-2) 억제제로서의 용도 |
| ES2236007T3 (es) * | 1999-12-08 | 2005-07-16 | Pharmacia Corporation | Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido. |
| CZ303572B6 (cs) * | 2000-06-28 | 2012-12-12 | Smithkline Beecham P. L. C. | Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy |
-
2002
- 2002-03-15 GB GBGB0206200.8A patent/GB0206200D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-03-13 DE DE60310896T patent/DE60310896T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-13 GB GB0419971A patent/GB2402335B/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-13 EP EP03706615A patent/EP1485098B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-13 EA EA200400864A patent/EA007201B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-13 KR KR10-2004-7014357A patent/KR20040091133A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-03-13 US US10/506,934 patent/US20050153967A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-13 WO PCT/EP2003/002698 patent/WO2003077920A1/en active IP Right Grant
- 2003-03-13 PL PL03372932A patent/PL372932A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-13 NZ NZ534179A patent/NZ534179A/en unknown
- 2003-03-13 BR BR0307427-7A patent/BR0307427A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-13 CN CNA038061058A patent/CN1642549A/zh active Pending
- 2003-03-13 AT AT03706615T patent/ATE350038T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-13 AU AU2003208709A patent/AU2003208709A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-13 JP JP2003575973A patent/JP2005520824A/ja active Pending
- 2003-03-13 MX MXPA04009008A patent/MXPA04009008A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-13 ES ES03706615T patent/ES2277634T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-13 CA CA002478758A patent/CA2478758A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-07-29 IS IS7378A patent/IS7378A/is unknown
- 2004-08-17 ZA ZA200406553A patent/ZA200406553B/en unknown
- 2004-09-14 EC EC2004005295A patent/ECSP045295A/es unknown
- 2004-09-16 NO NO20043889A patent/NO20043889L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ECSP045295A (es) | 2004-10-26 |
| MXPA04009008A (es) | 2004-12-07 |
| GB2402335A (en) | 2004-12-08 |
| DE60310896T2 (de) | 2007-05-10 |
| US20050153967A1 (en) | 2005-07-14 |
| NO20043889L (no) | 2004-09-16 |
| WO2003077920A1 (en) | 2003-09-25 |
| ES2277634T3 (es) | 2007-07-16 |
| EP1485098B1 (en) | 2007-01-03 |
| ZA200406553B (en) | 2005-09-22 |
| GB2402335B (en) | 2005-10-12 |
| GB0206200D0 (en) | 2002-05-01 |
| DE60310896D1 (de) | 2007-02-15 |
| AU2003208709A1 (en) | 2003-09-29 |
| JP2005520824A (ja) | 2005-07-14 |
| ATE350038T1 (de) | 2007-01-15 |
| IS7378A (is) | 2004-07-29 |
| PL372932A1 (en) | 2005-08-08 |
| GB0419971D0 (en) | 2004-10-13 |
| EA200400864A1 (ru) | 2005-02-24 |
| CN1642549A (zh) | 2005-07-20 |
| EA007201B1 (ru) | 2006-08-25 |
| EP1485098A1 (en) | 2004-12-15 |
| BR0307427A (pt) | 2004-12-28 |
| CA2478758A1 (en) | 2003-09-25 |
| NZ534179A (en) | 2006-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016400468B2 (en) | Pharmaceutical preparation of palbociclib and preparation method thereof | |
| AU773666B2 (en) | Beta-carboline drug products | |
| NZ208416A (en) | Orally administrable compositions having improved release of anti-diabetic substances | |
| HU228849B1 (hu) | Fenofibrát-tartalmú, hidrofil polimer oldatával készült szuszpenzió | |
| US20190381050A1 (en) | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof | |
| EP2123255B1 (en) | Pharmaceutical composition containing fine particle oil-based suspension | |
| CA2599649C (en) | Drug formulations having controlled bioavailability | |
| AU757547B2 (en) | Novel compositions of eprosartan | |
| WO2007072218A2 (en) | Formulations containing glimepiride and/or its salts | |
| KR20040091133A (ko) | 나노입자 형태로2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로'1,5-바이피리다진을 포함하는 약제 조성물 | |
| US20030022928A1 (en) | Novel compositions of eprosartan | |
| DE602005005033T2 (de) | Sprühgetrocknete pharmazeutische zusammensetzungen | |
| KR100571614B1 (ko) | 속용성 의약 조성물 | |
| JP2004307377A (ja) | 吸収性が改良された経口投与用イトラコナゾール組成物 | |
| MXPA00008888A (en) | Novel compositions of eprosartan | |
| JPH0597670A (ja) | 経口投与用製剤 | |
| JP2007246539A (ja) | 速溶性医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |