COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN 2-(4-ETOXI- FENIL)-3-(4-METANOSULFONIL-FENIL)-PIRAZOLO'1,5-BIPIRIDACINA EN FORMA NANO PARTI CULADA
La presente invención se refiere a ciertas nuevas composiciones farmacéuticas comprendiendo un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2, procesos para su preparación, métodos de tratamiento de padecimientos mediados por ciclooxigenasa-2 comprendiendo la administración de tales composiciones a un sujeto y al uso de tales composiciones en la fabricación de medicamentos. WO 99/12930 (Glaxo Group Limited) revela 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fen¡l)-pirazolo[1 ,5-b]piridacina (I) como un inhibidor potente y selectivo de ciclooxigenasa-2 (COX-2).
La prueba de disolución es una técnica bien establecida para obtener una correlación entre la información in vitro e in vivo en relación a la biodisponibilidad del compuesto. Los experimentos de disolución preliminar que emplean un compuesto (I) en forma micronizada predijeron que es deficientemente biodisponible. Como un resultado se hicieron intentos para mejorar la biodisponibilidad del compuesto (I). WO 01/41760 (Pharmacia Corporation) revela que la biodisponibilidad de fármacos inhibidores selectivos de COX-2 de baja solubilidad en agua pueden mejorarse reduciendo el tamaño de partícula del fármaco, de manera que una proporción sustancial es más pequeña que 1µ?t?. Sin embargo, los experimentos de disolución utilizando una composición farmacéutica comprendiendo el compuesto (I), en donde el fármaco estuvo presente en forma nanoparticulada, aún resultaron en un perfil de disolución deficiente, prediciendo así que esta composición farmacéutica es deficientemente biodisponible en el hombre. Adicionalmente, los experimentos de disolución indicaron que la biodisponibilidad del compuesto (I) podría mejorar por medio de la co-formulación con hidroxipropilmetilcelulosa-acetil succinato (HPMC-AS) en una dispersión amorfa. Por otra parte, una proporción de 1:1 de un compuesto (I) y HPMC-AS se encontró ser óptima. Como un resultado, una composición farmacéutica comprendiendo una proporción de 1:1 del compuesto (I) e hidroxipropilmetilcelulosa-acetil succinato (HPMC-AS) como una dispersión amorfa ha sido administrada al hombre a 35mg o.d. Los parámetros farmacocinéticos resultantes tales como la concentración máxima de suero en la sangre del fármaco (Cmax), el tiempo para lograr la concentración máxima de suero en la sangre del fármaco (Tmax) y la exposición del voluntario al fármaco como se mide por el área bajo la concentración de plasma contra la curva de tiempo (AUC) fueron todos conductivos al desarrollo adicional del compuesto (I). Sin embargo, la variabilidad intersujeto inaceptablemente alta se observó para estos parámetros. El problema de variabilidad inter-sujeto alta para los parámetros Cmax, Tmax y AUC se puede resolver proporcionando una composición farmacéutica comprendiendo el compuesto (I), en donde el fármaco está presente en forma nanoparticulada. Por consiguiente, en un primer aspecto la invención proporciona así una composición farmacéutica comprendiendo un compuesto de formula (I)
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la cual el compuesto está presente en partículas sólidas en forma nanoparticulada, en mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables o excipientes. Sorprendentemente, hemos encontrado ahora que una composición farmacéutica como se define aquí arriba resulta en una variabilidad inter-sujeto significativamente reducida para ambos Cmax Tmax y AUC cuando se dosifica en humanos voluntarios. Adicionalmente, y contrario a la expectación, esta composición farmacéutica resultó en un perfil farmacocinético en un hombre con un Tmax más corto y una Cmax más alta y AUC más alta en comparación con el otro perfil farmacocinético para la composición comprendiendo una proporción 1:1 del compuesto (1) e hidroxipropilmetilcelulosa-acetil succinato(HPMC-AS) como una dispersión amorfa. Tal perfil farmacocinético es particularmente benéfico para el tratamiento de desordenes de dolor intenso en donde el alivio temprano y rápido del dolor u otros síntomas se desea. Para propósitos de la presente invención se define "nanopartícula" como partículas sólidas con un tamaño medio en volumen [D(v,0.5)] en el rango de 0.4 a 1.8 µ??. En otro aspecto de la invención el compuesto (I) está presente en partículas sólidas con un D(v,0.5) en el rango de 0.4 a 1.5pm. En otro aspecto de la invención el compuesto (I) está presente en partículas sólidas con un D(v,0.5) en el rango de 0.45 a 1.05pm. En otro aspecto de la invención el compuesto (I) está presente en partículas sólidas con un D(v,0.5) de 0.8 pm. El tamaño de partícula de las partículas sólidas del compuesto (I) puede ser determinado por difracción láser. Una máquina adecuada para determinar el tamaño de partícula por la difracción láser es una unidad de difracción láser Sympatec, utilizando un banco óptico Helos ajustado con una unidad de dispersión QUIXEL. Como se utiliza aquí, el tamaño medio en volumen [D(v, 0.5)] de las partículas se determina por difracción láser, como se define arriba. Numerosos procesos para la síntesis de partículas sólidas en forma nanoparticulada son conocidos. Típicamente estos procesos involucran un proceso de molido, preferentemente un proceso de molido húmedo en la presencia de un agente modificador de superficie que inhibe la agregación y/o el crecimiento de cristal de las nanopartículas una vez creadas. Alternativamente estos procesos pueden involucrar un proceso de precipitación, preferentemente un proceso de precipitación en un medio acuoso de una solución del fármaco en un solvente no acuoso. De acuerdo con lo anterior, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto (I) en forma nanoparticulada como se define anteriormente, tal proceso comprende el molido o precipitación. Los procesos representativos para la preparación de partículas sólidas en forma nanoparticulada se describen en las patentes y publicaciones listadas abajo. Patente de EE.UU. No. 4, 826,689 para Violanto & Fischer Patente de EE.UU. No. 5,145,684 para Liversidge et al Patente de EE.UU. No. 5,298,262 para NA & Rajagopalan Patente de EE.UU. No. 5,302,401 Liversidge et al Patente de EE.UU. No. 5,336,507 para Na & Rajagopalan Patente de EE.UU. No. 5,340,564 para lllig & Sarpotdar Patente de EE.UU. No. 5,346,702 para Na Rajagopalan Patente de EE.UU. No. 5,352,459 para Hollister et al Patente de EE.UU. No. 5,354,560 para Lovrecich Patente de EE.UU. No. 5,384,124 para Courteille et al Patente de EE.UU. No. 5,429,824 para June Patente de EE.UU. No. 5,503,723 para Ruddy et al Patente de EE.UU. No. 5,510118 para Bosch et al Patente de EE.UU. No. 5,5 8 para Bruno et al Patente de EE.UU. No. 5,518,738 para Eickhoff et al Patente de EE.UU. No. 5,534,270 para De Castro Patente de EE.UU. No. 5,536,508 para Canal et al Patente de EE.UU. No. 5,552,160 para Liversidge et al Patente de EE.UU. No. 5,560,931 para Eickhoff et al Patente de EE.UU. No. 5,560,932 para Bagchi et al Patente de EE.UU. No. 5,565,188 para Wong et al Patente de EE.UU. No. 5,571,536 para Eickoff et al Patente de EE.UU. No. 5,573,783 para Desieno&Stetsko Patente de EE.UU. No. 5,580,579 para Ruddy et al Patente de EE.UU. No. 5,585,108 para Ruddy et al Patente de EE.UU. No. 5,587,143 para Wong Patente de EE.UU. No. 5,591456 para Franson et al Patente de EE.UU. No. 5,622,938 para Wong Patente de EE.UU. No. 5,662,883 para Bagchi et al Patente de EE.UU. No. 5,665,331 para Bagchi et al Patente de EE.UU. No. 5,718,919 para Ruddy et al Patente de EE.UU. No. 5,747,001 para Wiedmann et al Patente de publicación Internacional No. WO93/25190 Patente de publicación Internacional No. W096/24336 Patente de publicación Internacional No. WO 97/14407 Patente de publicación Internacional No. WO 98/35666 Patente de publicación Internacional No. WO 99/65469 Patente de publicación Internacional No. WO 00/18374 Patente de publicación Internacional No. WO 00/27369 Patente de publicación Internacional No. WO 00/30615 y Patente de publicación Internacional No. Wo 01/41760. Tales procesos pueden ser adaptados fácilmente para preparación del compuesto (I) en forma nanoparticulada. Tales procesos forman un aspecto adicional de la invención. El proceso de la presente invención preferentemente utiliza un paso de molido húmedo desarrollado en un molino tal como un molino de dispersión para producir una forma nanoparticulada del compuesto. La presente invención se puede poner en práctica utilizando una técnica de molido húmedo convencional, tal como se describe en Lachman et al, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Chapter 2. " illing" p. 45 (1986). En un refinamiento adicional, PCT/EP01/07085 (SmithKIine
Beecham pie) describe un procedimiento de molido húmedo utilizando un molino en el cual por lo menos algunas de las superficies están hechas de nylon (poliamida) comprendiendo uno o más lubricantes internos, para su uso en la preparación de partículas sólidas de una sustancia de fármaco en forma nanoparticulada. En otro aspecto la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto (I) en forma nanoparticulada comprendiendo el molido húmedo de una suspensión del compuesto (I) en un molino teniendo por lo menos una cámara y medios de agitación, dicha(s) cámara(s) y/o medios de agitación comprendiendo un nylon lubricado, como se describe en PCT/EP01/07085. La suspensión del compuesto (I) para utilizarse en molido húmedo es típicamente una suspensión líquida del compuesto áspero en un medio líquido. Por "suspensión" se quiere decir que el compuesto es esencialmente insoluble en el medio líquido. El medio líquido representativo incluye un medio acuoso. Utilizando el proceso de la presente invención el tamaño de partícula promedio del compuesto áspero (I) puede ser de hasta 1 mm en diámetro. Esto aventajadamente evita la necesidad del pre proceso del compuesto. En un aspecto adicional de la invención el medio acuoso a someterse al molido comprende el compuesto (I ) presente en desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 40% p/p, preferentemente desde aproximadamente 1 0% a aproximadamente 30% p/p , más preferentemente aproximadamente 20% p/p. El medio acuoso puede adicionalmente comprender uno o más veh ículos solubles en agua farmacéuticamente aceptables para estabil ización estérica y el proceso subsecuente del compuesto ( I) después del molido de una composición farmacéutica por ejemplo, por secado por rociado. Los excipientes fa rmacéuticamente aceptables más adecuados para la estabilización estérica y el secado por rociado son surfactantes tales como poloxameros, sulfato de lauri l de sodio y polisorbatos etc. los estabilizadores tales como celulosas, por ejemplo, celulosa de hidroxipropilmeti lo, y vehículos tales como carbohid ratos por ejemplo, man itol. En un aspecto adicional de la inve nción el medio acuoso a someterse al molido puede adicionalmente comprender celulosa de hidroxipropi lmeti lo (HPM C) presente en desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 0% p/p, preferentemente en aproximadamente 5% p/p en el medio acuoso a someterse al molido. En un aspecto adicional de la invención el medio acuoso a someterse al molido puede adicionalmente comprender celulosa de hidroxipropilmetilo (HPMC) presente en aproximadamente 3% p/p o 1 % p/p. En un aspecto adicional de la invención el medio acuoso a someterse al molido puede adicionalmente comprender manitol presente en desde aproximadamente 1 a aproximadamente 15% p/p, preferentemente en aproximadamente 1 0% p/p en el medio acuoso a someterse al molido. En un aspecto adicional de la invención el medio acuoso a someterse al molido puede adicionalmente comprender sulfato de lauril de sodio presente en aproximadamente 0.2% p/p. El proceso de la presente invención puede comprender el paso subsecuente de secado del compuesto (I ) para producir un polvo. De acuerdo con lo anterior, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica como se define anteriormente, tal proceso comprende la producción de un compuesto (I) en forma nanoparticulada opcionalmente seguido por el secado para producir un polvo. Por "secado" se quiere decir al retiro de agua o cualq uier otro vehículo líquido utilizado durante el proceso para mantener el compuesto (I) en suspensión líquida o solución. Este paso de secado puede ser cualquier proceso para el secado conocido en el arte, incluyendo tiofil ización , granulación por rociado o secado por rociado. De estos métodos el secado por rociado es particularmente preferido. Todas estas técnicas son bien conocidas en el arte. El secado por rociado/granulación de lecho fluido de las composiciones molidas se desarrolla más adecuadamente utilizando un secador por rociado tales como un Secador por Rociado Mobile Minor [N iro, Dinama rca] , o un secador de lecho fluido, tal como aq uel fabricado por Glatt, Alema nia . En un aspecto ad icional , la invención proporciona u na composición farmacéutica como se define anteriormente, en la forma de un polvo secado, obtenible por molido h úmedo de partículas sól idas del compuesto (I) seg uido de secado por rociado de la suspensión resultante. Preferentemente, la composición farmacéutica como se define anteriormente, adicionalmente comprende H PMC, presente en menos de 1 5% p/p, preferentemente en el ra ngo de 0.1 a 1 0% p/p, más preferentemente en aproxi madamente 5% p/p. Preferentemente, la composición farmacéutica como se define anteriormente, ad icional mente comprende H PMC presente en aproxi madamente 3% p/p u 8% p/p. Preferentemente la composición farmacéutica como se define anteriormente, en la forma de un polvo seco, ad icionalmente comprende manitol presente en menos del 30% p/p, preferentemente en el rango de 1 a 1 5% p/p, más preferentemente en aproximadamente 1 0% p/p. Preferentemente, la composición farmacéutica como se define anteriormente, en la forma de un polvo seco, ad icionalmente comprende manitol presente en ei rango de 30 a 45% p/p, más preferentemente en aproximadamente 34% p/p o 43% p/p. Preferentemente, la composición fa rmacéutica como se define anteriormente, en la forma de u n polvo seco, ad icionalmente comprende sulfato de lauril de sodio presente en aproximadamente 0.6% p/p. Preferentemente la composición farmacéutica como se define anteriormente, en la forma de un polvo seco, adicionalmente comprende HPMC presente en menos del 15% p/p, preferentemente en el rango de 0.1 a 10% p/p, y manitol presente en menos del 30% p/p, preferentemente en el rango de 1 a 15% p/p. Preferentemente la composición farmacéutica como se define anteriormente, en la forma de un polvo seco, adicionalmente comprende HPCM presente en aproximadamente 3% p/p, manitol presente en el rango de 30 a 45% p/p, más preferentemente en aproximadamente 34% p/p, y sulfato de lauril de sodio presente en aproximadamente 0.6% p/p. Las partículas sólidas del compuesto (I) obtenible por molido húmedo, opcionalmente seguido por el paso de secado por rociado, de acuerdo a la presente invención, se puede presentar en una variedad de formulaciones terminadas incluyendo por ejemplo, tabletas, por ejemplo tabletas tragables, tabletas dispersables y tabletas masticables en cápsulas; jarabes acuosos y sachets. Estos pueden ser preparados por la combinación de la composición farmacéutica de la presente invención con excipientes convencionalmente utilizados en tales formulaciones tales como desintegrantes, diluyentes, lubricantes, agentes humectantes, agentes de unión, agentes saborizantes, endulzantes, agentes de color, preservativos, agentes de suspensión, agentes de cubierta y rellenos, y procesamiento adicional en las formulaciones terminadas. Así en un aspecto adicional, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención comprenden las composiciones farmacéuticas como se ha definido anteriormente, opcionalmente junto con uno o más excipientes tales como desintegrantes, diluyentes, lubricantes, agentes humectantes, agentes de unión, agentes saborizantes, endulzantes, agentes de color, preservativos, agentes de suspensión, agentes de cubierta y rellenos. Los desintegrantes representativos para uso en la presente invención ilustrativamente incluyen almidón de maíz y almidón de arroz, N-vinil-2-pirrolidinona degradada, glicolato de almidón de sodio, sodio de croscarmelosa, celulosa microfina o microcristalina, hidroxipropilcelulosa de sustituto bajo (es decir, celulosa parcialmente sustituida con grupos 2-hidroxipropilo, por ejemplo, menos del 25% sustituido) carboxometilcelulosa de sodio degradada, resinas de intercambio de ión tragables, formaldehído-caseína o alignatos. Los lubricantes representativos para uso en la presente invención ilustrativamente incluyen un ácido graso de cadena larga, tal como ácido esteárico o sales del mismo, tal como estereato de magnesio. Los rellenos representativos para uso en la presente invención ilustrativamente incluyen dióxido de silicón, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, lactosa, sorbitol, carbonato de calcio o carbonato de magnesio. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica comprendiendo un compuesto (I) en una forma que resulta en un perfil farmacocinético en un estudio a un voluntario masculino sano en donde Tmax medio esta en el rango de 0.75 a 1 .25 horas, Cmax media esta en el rango de 130 a 170 ng/mL, y AUC (última) está en el rango de 800 a 900 ng/mL. h. En otro aspecto la invención se dirige a un método de tratamiento de un sujeto humano o animal que padece de una condición la cual es med iada por COX-2 q ue comprende la admi nistración de una composición farmacéutica comprendiendo el compuesto de la formula (I) o una sa l farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual el com puesto está presente en partículas sólidas en forma nanoparticulada. En otro aspecto la invención se dirige al uso de u na composición farmacéutica comprend iendo el compuesto ( I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual el compuesto está presente en partículas sólidas en forma nanoparticulada para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una cond ición la cual se media por COX-2. Todas las publicaciones y referencias, incl uyendo pero no limitadas a las patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación como aqu í se incorporan por referencia en su total idad como si cada publicación individual o referencia fuera específicamente e individ ualmente indicada para ser incorporada por referencia aq uí como siendo enteramente establecida. El ejemplo que sig ue ilustra la invención pero no l imita la invención de ninguna manera. Ejemplo 1 (Composición Farmacéutica 2). Un lote de 1 kg de una suspensión acuosa conteniendo 20% p/p de 2-(4-etoxi-fen il )-3(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1 , 5-b]piridacina y 5% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa se pasa a través de un moli no de perla Dena DM- 1 00. La cámara única de 1 00 mi fabricada de Nylacast Nylube se utilizó en una configuración de recirculación con la cámara conteniendo 85% en volumen de perlas de oxido de zirconio estabilizado por ¡trio (Tosoh, Japón). Se proceso el lote utilizando cuatro tamaños de perla diferentes en secuencia: muestra de perla de 1mm de diámetro, muestra de perla de 0.065mm de diámetro, muestra de perla de 0.4mm de diámetro, muestra de perla de 0.3mm de diámetro. El lote se proceso por una hora utilizando cada muestra de perla. La producción fue de 81.3% Para la suspensión finamente molida se agregó 10% p/p de manitol y la suspensión resultante subsecuentemente se secó por rociado para producir una composición farmacéutica 2. Los niveles de contaminación del medio de trituración en el polvo secado por rociado (Composición farmacéutica 2) fueron de 7ppm zirconio (Zr) y <1ppm itrio (Y) El producto tuvo un tamaño de partícula medio de 1.01 micrones como se midió por el análisis de tamaño por difracción láser utilizando una unidad de difracción láser Sympatec, con un banco óptico HELOS ajustado con una unidad de dispersión QUIXEL. Ejemplo 2. Un lote de 5 kg de una suspensión acuosa conteniendo 20% p/p de 2-(4-etoxi-fenil)-3(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1 ,5-b]piridacina, 0.2% p/p de sulfato de lauril de sodio y 1% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa se pasa a través de un molino de perla Drais Cosmo 5. La única cámara de 500ml fabricada de Sustaplast Nylon 6G se utilizó en una configuración de recirculación con la cámara conteniendo 570mL de perlas de oxido de zirconio estabilizado por itrio (Tosoh, Japón). El lote se proceso utilizando dos diferentes tamaños de perlas en secuencia: muestra de perla de 0.8mm de diámetro y una muestra de perla de 0.3mm de diámetro. El lote se proceso por 23 minutos para el tamaño más grande de perla y 80 minutos para el tamaño más pequeño de perla. La producción fue de 90%. Para la suspensión finamente molida se agregó 10% p/p de manitol y la suspensión resultante subsecuentemente se secó por rociado para producir el Ejemplo 2. El producto tuvo un tamaño de partícula medio de 0.8 micrones como se midió por el análisis de tamaño por difracción láser utilizando una unidad de difracción láser Sympatec, con un banco óptico HELOS ajustado con una unidad de dispersión QUIXEL. Estudio 1 Una comparación de cambio, aleatoria, nivel abierto entre las dosis orales únicas de 35mg de cada una de las dos composiciones farmacéuticas de 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1 ,5-bjpiridacína se condujo en 24 voluntarios masculinos saludables. Las dosis orales únicas de 35mg de cada una de las dos composiciones farmacéuticas de 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1 ,5-b] piradicina se administraron a voluntarios en ayuna. Separados en intervalos de siete días. Las características farmacocinéticas de cada composición farmacéutica se determinaron durante un periodo de tiempo de 48 horas. Composición farmacéutica I-composición farmacéutica secada por rociado amorfa comprendiendo 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1 ,5-b]piradicina e hidroxipropilmeticelulosa-acetil succinato en una proporción de 1:1 producida por técnicas de secado por rociado convencionales.
Composición Farmacéutica 2-como para el Ejemplo 1 arriba.
Tabla 1 : Resumen de parámetros farmacocinéticos derivados de suero medio para las composiciones farmacéuticas 1 y 2 de 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4- metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1 ,5-b]piradicina de un estudio de voluntarios masculinos saludables con 24 sujetos..
Farmacéutica 1 Farmacéutica 2 Composición Farmacéutica
Gráfica 1:
0 +- Composición Composición 2
Una representación gráfica que compara la variabilidad ínter-sujeto de las composiciones
Composición Farmacéutica
Composición Composición Farmacéutica 1 Farmacéutica 2 I- Medio
farmacéuticas 1 y 2 observadas al medir T max
Una representación gráfica que compara la uariahiliHari intpr-ciiiatn Hp lac rnmnncirinrwe
Gráfica 2: