EA007201B1 - ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ 2-(4-ЭТОКСИФЕНИЛ)-3-(4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛФЕНИЛ)ПИРАЗОЛО[1,5-b]ПИРИДАЗИН В ФОРМЕ НАНОЧАСТИЦ - Google Patents
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ 2-(4-ЭТОКСИФЕНИЛ)-3-(4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛФЕНИЛ)ПИРАЗОЛО[1,5-b]ПИРИДАЗИН В ФОРМЕ НАНОЧАСТИЦ Download PDFInfo
- Publication number
- EA007201B1 EA007201B1 EA200400864A EA200400864A EA007201B1 EA 007201 B1 EA007201 B1 EA 007201B1 EA 200400864 A EA200400864 A EA 200400864A EA 200400864 A EA200400864 A EA 200400864A EA 007201 B1 EA007201 B1 EA 007201B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- present
- compound
- amount
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли, в которой соединение присутствует в виде твердых частиц в форме наночастиц в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
Description
Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим избирательный ингибитор циклооксигеназы-2, способам их получения, способам лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, при которых субъекту вводят такие композиции, и к применению таких композиций для изготовления лекарств.
В \УО99/12930 (С1ахо Сгоир Ытйеб) описан 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил) пиразоло[1,5-Ь]пиридазин (I) в качестве сильного и избирательного ингибитора циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).
Тестирование растворения представляет собой признанный способ обнаружения корреляции между данными ίη νίΐΓΟ и ίη νΐνο в отношении биологической доступности соединения. Предварительные эксперименты по растворению для соединения (I) в микронизированной форме спрогнозировали плохую его растворимость. В результате были сделаны попытки улучшить биологическую доступность соединения (I). В XV О01/41760 (Р11агтас1а Согрогайои) раскрыто, что биологическая доступность лекарств, избирательно ингибирующих ЦОГ-2, имеющих низкую растворимость в воде, может быть увеличена путем уменьшения размера частиц лекарства таким образом, чтобы их существенная доля имела размер менее 1 мкм. Тем не менее, эксперименты по растворению с фармацевтической композицией, содержащей соединение (I), где лекарство было представлено в форме наночастиц, все также имели результатом плохой профиль растворения, тем самым прогнозируя плохую биологическую доступность этой фармацевтической композиции в организме человека. Дополнительные эксперименты по растворению показали, что биологическая доступность соединения (I) могла быть увеличена путем его совместного приготовления с гидроксипропилметилцеллюлоза-ацетилсукцинатом (ГПМЦ-АС) в виде аморфной дисперсии. Кроме того, было обнаружено, что соотношение 1:1 соединения (I) и ГПМЦ-АС является оптимальным.
В результате фармацевтическую композицию, содержащую соединение (I) и гидроксипропилметилцеллюлоза-ацетилсукцинат (ГПМЦ-АС) в соотношении 1:1 в виде аморфной дисперсии, вводили людям ежедневно в количестве 35 мг. Результирующие фармакокинетические параметры, такие как максимальная концентрация лекарства в сыворотке крови (Смаке), время, необходимое для достижения максимальной концентрации лекарства в сыворотке крови (Тмакс), и воздействие лекарства на добровольца, измеряемое площадью под кривой, отражающей зависимость между концентрацией в плазме и временем (ПИК), побудили к дальнейшей работе над соединением (I). Тем не менее, для этих параметров была обнаружена неприемлемо высокая вариабельность между субъектами.
Проблема высокой вариабельности между субъектами для параметров Смаке., Тмакс и ПИК может быть решена путем создания фармацевтической композиции, содержащей соединение (I), где лекарство представлено в форме наночастиц.
Соответственно, в первом аспекте данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I)
и его фармацевтически приемлемые соли, в которой это соединение присутствует в виде твердых частиц в форме наночастиц в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носите лем или эксципиентом.
Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что фармацевтическая композиция, как она определена выше, имеет результатом значительно уменьшенную вариабельности между субъектами для Смаке., Тмакс и ППК при введении людям-добровольцам. Кроме того, в противоположность ожиданиям, эта фармацевтическая композиция имела результатом фармакокинетический профиль у человека, имеющий более короткое Тмакс, более высокую Смакс. и большую величину ППК по сравнению с фармакокинетическим профилем для композиции, содержащей соединение (I) и гидроксипропилметилцеллюлоза-ацетилсукцинат (ГПМЦ-АС) в соотношении 1:1 в виде аморфной дисперсии. Такой фармакокинетический профиль особенно полезен для лечения острых болевых расстройств, при которых желательно раннее и быстрое ослабление боли или других симптомов.
Для целей настоящего изобретения наночастицы определяются как твердые частицы, имеющие средний объемный размер [ϋ(ν,0,5)] в диапазоне от 0,4 до 1,8 мкм.
-1 007201 соединение соединение соединение (I) (I) (I) присутствует присутствует присутствует виде виде виде твердых твердых твердых
Согласно еще одному аспекту данного изобретения частиц, имеющих Ό(ν,0,5) в диапазоне от 0,4 до 1,5 мкм.
Согласно еще одному аспекту данного изобретения частиц, имеющих Ό(ν,0,5) в диапазоне от 0,45 до 1,05 мкм.
Согласно еще одному аспекту данного изобретения частиц, имеющих Ό(ν,0,5) 0,8 мкм.
Размер твердых частиц соединения (I) может быть определен посредством лазерной дифракции. Подходящий аппарат для определения размера частиц посредством лазерной дифракции представляет собой устройство лазерной дифракции Бутра!ес, в котором используется оптическая скамья НЕЬОБ, снабженная дисперсионным блоком фШХЕЬ. Средний объемный размер частиц [Ό(ν,0,5)], как он используется здесь, определяется посредством лазерной дифракции, как определено выше.
Известно множество способов синтеза твердых частиц в форме наночастиц. Как правило, эти способы включают в себя способ измельчения, предпочтительно способ мокрого измельчения в присутствии агента, модифицирующего поверхность, который подавляет агрегацию и/или рост кристаллов образовавшихся наночастиц. В качестве альтернативы эти способы могут включать в себя способ осаждения, предпочтительно способ осаждения в водной среде из раствора лекарства в неводном растворителе.
Соответственно, еще в одном аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы (I) в форме наночастиц, как определено здесь выше, при котором осуществляют измельчение или осаждение.
Репрезентативные способы получения твердых частиц в форме наночастиц описаны в патентах и публикациях, приведенных ниже:
патент США № 4826689, Ую1ап!о & Ыксйет, патент США № 5145684, Ьщетйбде е! а1., патент США № 5298262, Να & Ва)адора1ап. патент США № 5302401, Ьщегйбде е! а1., патент США № 5336507, Να & Ва_)адора1ап, патент США № 5340564, Ш1д & Багро!баг, патент США № 5346702, №1 &Ва_)адора1ап, патент США № 5352459, НоШйет е! а1., патент США № 5354560, Еоугесюк патент США № 5384124, СоийеШе е! а1., патент США № 5429824, 1ипе, патент США № 5503723, Виббу е! а1., патент США № 5510118, Воксй е! а1., патент США № 5518, Вгипо е! а1., патент США № 5518738, ЕюкйоГГ е! а1., патент США № 5534270, Ие Сайто, патент США № 5536508, Сапа1 е! а1., патент США № 5552160, Ьщетйбде е! а1., патент США № 5560931, ЕюкйоГГ е! а1., патент США № 5560932, ВадсЫ е! а1., патент США № 5565188, \Уопд е! а1., патент США № 5571536, ЕюкйоГГ е! а1., патент США № 5573783, Иейепо & Б!е!кко, патент США № 5580579, Виббу е! а1., патент США № 5585108, Виббу е! а1., патент США № 5587143, ^опд, патент США № 5591456, Етапкоп е! а1., патент США № 5622938, Аопд, патент США № 5662883, ВадсЫ е! а1., патент США № 5665331, ВадсЫ е! а1., патент США № 5718919, Виббу е! а1., патент США № 5747001, ^1ебтапп е! а1., международная патентная публикация № ^093/25190, международная патентная публикация № ^096/24336, международная патентная публикация № \¥О 97/14407, международная патентная публикация № \¥О 98/35666, международная патентная публикация № \¥О 99/65469, международная патентная публикация № \¥О 00/18374, международная патентная публикация № \¥О 00/27369, международная патентная публикация № \¥О 00/30615 и международная патентная публикация № \¥О 01/41760.
- 2 007201
Такие способы могут быть легко адаптированы для получения соединения (I) в форме наночастиц. Такие способы образуют еще один аспект данного изобретения.
В способе по настоящему изобретению предпочтительно используется стадия мокрого измельчения, осуществляемая в мельнице, такой как дисперсионная мельница, для получения соединения в форме наночастиц. Настоящее изобретение может быть применено на практике с использованием обычной технологии мокрого измельчения, такой как технология, описанная в Ьасйтап с1 а1., ТПе Тйеоту аиб РтасДсе οί ΙηάυδίΓίηΙ Рйаттасу, Сйар1ет 2, М1Шпд р. 45 (1986).
Еще в одном усовершенствовании, РСТ/ЕР01/07085 (§тййК1ше Веесйат р1с), описана технология мокрого измельчения с использованием мельницы, в которой, по меньшей мере, некоторые из поверхностей сделаны из нейлона (полиамида), содержащего одно или более чем одно внутреннее смазывающее вещество, для использования для приготовления твердых частиц лекарства в форме наночастиц.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения соединения (I) в форме наночастиц, при котором осуществляют измельчение суспензии соединения (I) в мельнице, имеющей по меньшей мере одну камеру и перемешивающее средство, причем указанная(ые) камера(ы) и/или указанное перемешивающее средство содержат нейлон со смазкой, как описано в РСТ/ЕР01/07085.
Суспензия соединения (I) для мокрого измельчения обычно представляет собой жидкую суспензию крупнозернистого соединения в жидкой среде. Под суспензией подразумевают, что соединение, по существу, не растворимо в этой жидкой среде. Типичные жидкие среды включают в себя водную среду. Для использования в способе по настоящему изобретению средний размер частиц крупнозернистого соединения (I) может составлять вплоть до 1 мм в диаметре, что устраняет необходимость в предварительной обработке соединения.
Еще в одном аспекте данного изобретения водная среда, подлежащая измельчению, содержит соединение (I), присутствующее в ней в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.%, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 30 мас.%, более предпочтительно в количестве приблизительно 20 мас.%.
Водная среда может дополнительно содержать один или более чем один фармацевтически приемлемый водорастворимый носитель, который пригоден для стерической стабилизации и последующей переработки соединения (I) после измельчения в фармацевтическую композицию, например, путем распылительной сушки.
Фармацевтически приемлемые эксципиенты, наиболее пригодные для стерической стабилизации и распылительной сушки, представляют собой поверхностно-активные вещества, такие как полоксамеры, лаурилсульфат натрия и полисорбаты и т.д.; стабилизаторы, такие как целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлоза, и носители, такие как углеводороды, например маннит.
Еще в одном аспекте данного изобретения водная среда, подлежащая измельчению, может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), присутствующую в этой водной среде, подлежащей измельчению, в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.%, предпочтительно в количестве приблизительно 5 мас.%.
Еще в одном аспекте данного изобретения водная среда, подлежащая измельчению, может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), присутствующую в ней в количестве приблизительно 3 или 1 мас.%.
Еще в одном аспекте данного изобретения водная среда, подлежащая измельчению, может дополнительно содержать маннит, присутствующий в этой водной среде, подлежащей измельчению, в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 15 мас.%, предпочтительно в количестве приблизительно 10 мас.%.
Еще в одном аспекте данного изобретения водная среда, подлежащая измельчению, может дополнительно содержать лаурилсульфат натрия, присутствующий в ней в количестве приблизительно 0,2 мас.%.
Способ по настоящему изобретению может включать в себя последующую стадию сушки соединения (I) с получением порошка.
Соответственно, еще в одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ приготовления фармацевтической композиции, как она определена ранее, при котором получают соединение (I) в форме наночастиц, возможно, с последующей сушкой с получением порошка.
Под сушкой подразумевают удаление воды или другого жидкого носителя, используемого в способе для поддержания соединения (I) в жидкой суспензии или растворе. Эта стадия сушки может представлять собой любой способ сушки, известный из уровня техники, включая в себя сушку вымораживанием, распылительную грануляцию или распылительную сушку. Из числа этих способов особенно предпочтительной является распылительная сушка. Все эти технологии хорошо известны из уровня техники. Распылительная сушка/грануляция в кипящем слое измельченных композиций осуществляется наиболее приемлемым образом с использованием распылительной сушилки, такой как МоЫ1е Μίηοτ §ртау Этует [Νίτο, Эеитатк], или сушилки с кипящим слоем, такой как аппараты, производимые С1ай, Сегшапу.
Еще в одном аспекте данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию, как определено выше, в форме высушенного порошка, получаемого путем мокрого измельчения твердых частиц соединения (I) с последующей распылительной сушкой получающейся суспензии.
- 3 007201
Предпочтительно фармацевтическая композиция, как она определена выше, дополнительно содержит ГПМЦ, присутствующую в количестве менее чем 15 мас.%, предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 10 мас.%, более предпочтительно в количестве приблизительно 5 мас.%.
Предпочтительно фармацевтическая композиция, как она определена выше, дополнительно содержит ГПМЦ, присутствующую в количестве приблизительно 3 или 8 мас.%.
Предпочтительно фармацевтическая композиция, как она определена выше, в форме высушенного порошка дополнительно содержит маннит, присутствующий в количестве менее чем 30 мас.%, предпочтительно в диапазоне от 1 до 15 мас.%, более предпочтительно в количестве приблизительно 10 мас.%.
Предпочтительно фармацевтическая композиция, как она определена выше, в форме высушенного порошка дополнительно содержит маннит, присутствующий в количестве в диапазоне от 30 до 45 мас.%, более предпочтительно в количестве приблизительно 34 или 43 мас.%.
Предпочтительно фармацевтическая композиция, как она определена выше, в форме высушенного порошка дополнительно содержит лаурилсульфат натрия, присутствующий в количестве приблизительно 0,6 мас.%.
Предпочтительно фармацевтическая композиция, как она определена выше, в форме высушенного порошка дополнительно содержит ГПМЦ, присутствующую в количестве менее 15 мас.%, предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 10 мас.%, и маннит, присутствующий в количестве менее 30 мас.%, предпочтительно в диапазоне от 1 до 15 мас.%.
Предпочтительно фармацевтическая композиция, как она определена выше, в форме высушенного порошка дополнительно содержит ГПМЦ, присутствующую в количестве приблизительно 3 мас.%, маннит, присутствующий в количестве в диапазоне от 30 до 45 мас.%, более предпочтительно в количестве приблизительно 34 мас.%, и лаурилсульфат натрия, присутствующий в количестве приблизительно 0,6 мас.%.
Твердые частицы соединения (I), получаемые путем мокрого измельчения, возможно, с последующей стадией распылительной сушки по настоящему изобретению, могут быть представлены в виде множества готовых препаратов, включая, в частности, таблетки, например таблетки для глотания, дисперсные таблетки и таблетки для жевания; капсулы; водные сиропы и саше. Они могут быть приготовлены путем комбинирования фармацевтической композиции по настоящему изобретению с эксципиентами, обычно используемыми в таких препаратах, такими как разрыхлители, разбавители, смазывающие вещества, увлажняющие средства, связывающие агенты, корригенты, подсластители, красители, консерванты, суспендирующие агенты, покрывающие агенты и наполнители, и далее обработкой в конечные препараты. Таким образом, еще в одном аспекте фармацевтические препараты по настоящему изобретению содержат фармацевтические композиции, как определено выше, возможно, вместе с одним или более чем одним эксципиентом, таким как разрыхлители, разбавители, смазывающие вещества, увлажняющие средства, связывающие агенты, корригенты, подсластители, красители, консерванты, суспендирующие агенты, покрывающие агенты и наполнители.
Типичные разрыхлители для применения в данном изобретении в качестве примера включают в себя кукурузный крахмал и рисовый крахмал, поперечно-сшитый Ы-винил-2-пирролидинон, натрийкрахмалгликолят, кроскармелозу натрия, микрокристаллическую или микротонкую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (то есть целлюлозу, частично замещенную 2-гидроксипропильными группами, например замещено менее 25%), поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, набухающие ионообменные смолы, формальдегидказеин или алигнаты.
Типичные смазывающие вещества для использования в настоящем изобретении в качестве примера включают в себя длинноцепочечную жирную кислоту, такую как стеариновая кислота или ее соли, такие как стеарат магния.
Типичные наполнители для использования в настоящем изобретении в качестве примера включают в себя диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, дикальций фосфат, лактозу, сорбит, карбонат кальция или карбонат магния.
Еще в одном аспекте данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение (I) в форме, которая в исследовании на здоровых добровольцах мужского пола дает фармакокинетический профиль, где среднее Тмакс. находится в диапазоне от 0,75 до 1,25 ч, средняя Смакс. находится в диапазоне от 130 до 170 нг/мл и ПИК (итоговая) находится в диапазоне от 800 до 900 нг/мл-ч.
Еще в одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения субъекта - человека или животного, страдающего от состояния, которое опосредовано ЦОГ-2, при котором вводят фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой это соединение присутствует в виде твердых частиц в форме наночастиц.
Еще в одном аспекте данное изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой это соединение присутствует в виде твердых частиц в форме наночастиц, для изготовления лекарства для лечения состояния, которое опосредовано ЦОГ-2.
Все публикации и ссылки, включая, но не ограничиваясь ими, патенты и заявки на патенты, упомянутые в данной заявке, включены путем ссылки во всей их полноте, как если бы каждая индивидуальная
- 4 007201 публикация или ссылка были конкретно и индивидуально указаны для включения путем ссылки как полностью изложенные.
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение, но никаким образом не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Фармацевтическая композиция 2.
Партию водной суспензии массой 1 кг, содержавшей 20 мас.% 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил)пиразоло[1,5-Ь]пиридазина и 5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, пропускали через шаровую мельницу Оепа ϋΜ-100. В рециркуляционной конфигурации с камерой, содержащей 85 об.% шариков оксида циркония, стабилизированных иттрием (ТозоН, 1арап), использовали одиночную камеру на 100 мл, изготовленную из Ху1асаз1 Νγΐιώε. Партию обрабатывали, используя шарики четырех разных размеров в последовательности: образец шариков диаметром 1 мм, образец шариков диаметром 0,65 мм, образец шариков диаметром 0,4 мм, образец шариков диаметром 0,3 мм. Партию обрабатывали в течение 1 ч, используя каждый образец шариков. Выход составлял 81,3%. К тонкоизмельченной суспензии добавляли 10 мас.% маннита и полученную в результате суспензию затем подвергали распылительной сушке с получением фармацевтической композиции 2.
Уровни загрязнения средой помола в порошке, высушенном распылением (фармацевтическая композиция 2), составляли 7 млн'1 (ррт) циркония (Ζγ) и менее 1 млн'1 (ррт) иттрия (Υ).
Продукт имел средний размер частиц 1,01 мкм согласно данным фракционного анализа посредством лазерной дифракции с помощью устройства лазерной дифракции ЗушраГес с оптической скамьей НЕЬО8, снабженной дисперсионным блоком СШ1ХЕЕ.
Пример 2.
Партию водной суспензии массой 5 кг, содержавшую 20 мас.% 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил)пиразоло[1,5-Ь]пиридазина, 0,2 мас.% лаурилсульфата натрия и 1 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, пропускали через шаровую мельницу Ога18 Созшо 5. В рециркуляционной конфигурации с камерой, содержавшей 570 мл шариков оксида циркония, стабилизированных иттрием (ТозоН, 1арап), использовали одиночную камеру на 500 мл, изготовленную из 8из1ар1аз1 Νγίοη 6Θ. Партию обрабатывали, используя шарики двух разных размеров в последовательности: образец шариков диаметром 0,8 мм и образец шариков диаметром 0,3 мм. Партию обрабатывали в течение 23 мин в случае шариков более крупного размера и 80 мин - в случае шариков более мелкого размера. Выход составлял 90%. К тонкоизмельченной суспензии добавляли 10 мас.% маннита и полученную в результате суспензию затем подвергали распылительной сушке с получением продукта примера 2.
Продукт имеет средний размер частиц 0,8 мкм согласно данным фракционного анализа посредством лазерной дифракции с помощью устройства лазерной дифракции ЗушраГес с оптической скамьей НЕБОЗ, снабженной дисперсионным блоком СШ1ХЕЕ.
Исследование 1.
На 24 здоровых добровольцах-мужчинах проводили рандомизированное, открытое перекрестное сравнение между разовыми пероральными дозами по 35 мг каждой из двух фармацевтических композиций 2-(4этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил)пиразоло[1,5-Ь]пиридазина. Разовые пероральные дозы по 35 мг каждой из двух фармацевтических композиций 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил)пиразоло[1,5Ь]пиридазина вводили голодным добровольцам. Каждую дозу отделял семидневный интервал. Фармакокинетические характеристики каждой фармацевтической композиции определяли в течение промежутка времени 48 ч.
Фармацевтическая композиция 1 - аморфная высушенная распылением фармацевтическая композиция, содержащая 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил)пиразоло[1,5-Ь]пиридазин и гидроксипропилметилцеллюлоза-ацетилсукцинат в соотношении 1:1, приготовленная посредством традиционной распылительной сушки.
Фармацевтическая композиция 2 - как в примере 1 выше.
Таблица 1 Сводка средних фармакокинетических параметров в сыворотке для фармацевтических композиций 1 и 2, содержащих 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил)пиразоло[1,5-Ь]пиридазина, по результатам исследования на 24 здоровых добровольцах-мужчинах
| ППК итоговая (нг/мл.ч) | Тмакс (ч) | Смаке (НГ/МЛ) | |
| Фармацевтическая композиция 1 | 492,16 | 1,75 | 72,39 |
| Фармацевтическая композиция 2 | 840,13 | 1 | 152,33 |
-5 007201
Графическое представление, сравнивающее вариабельность между субъектами фармацевтических композиций 1 и 2, наблюдаемую при измерении итоговой ППК
График 1
2000 -С с:
к я ш о ιΟ н
1500 -1000 -МИН. макс.
- Среднее ф з: ш н υ >х ф
Ч σ> О Ш
500 -Фармацевтическая композиция 1
Фармацевтическая композиция 2
Фармацевтическая композиция
Графическое представление, сравнивающее вариабельность между субъектами фармацевтических композиций 1 и 2, наблюдаемую при измерении Тмакс
График 2
мин. макс.
-Среднее
Фармацевтическая Фармацевтическая композиция 1 композиция 2
Фармацевтическая композиция
График 3
Графическое представление, сравнивающее вариабельность между субъектами фармацевтических композиций 1 и 2, наблюдаемую при измерении Смакс.
МИН. макс.
—Среднее
Фармацевтическая композиция 1
Фармацевтическая композиция 2
Фармацевтическая композиция
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I)-6007201СН3Ог5 сн3сн2о (О и его фармацевтически приемлемые соли, в которой это соединение присутствует в виде твердых частиц в форме наночастиц в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая дополнительно содержит ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлозу), присутствующую в количестве менее 15 мас.%.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, которая дополнительно содержит маннит, присутствующий в количестве в диапазоне от 30 до 45 мас.%.
- 4. Фармацевтическая композиция по любому из пи. 1-3, которая дополнительно содержит лаурилсульфат натрия, присутствующий в количестве приблизительно 0,6 мас.%.
- 5. Способ приготовления фармацевтической композиции по любому из пп.1-4, при котором осуществляют мокрое измельчение суспензии соединения (I) в мельнице, имеющей по меньшей мере одну камеру и перемешивающее средство, причем указанная(ые) камера(ы) и/или указанное перемешивающее средство содержат нейлон со смазкой.
- 6. Способ лечения субъекта - человека или животного, страдающего от состояния, которое опосредовано ЦОГ-2, при котором вводят фармацевтическую композицию, как она определена в любом из пи. 14.
- 7. Применение фармацевтической композиции, как она определена в любом из пп.1-4, для изготовления лекарства для лечения состояния, которое опосредовано ЦОГ-2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0206200.8A GB0206200D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-03-15 | Pharmaceutical compositions |
| PCT/EP2003/002698 WO2003077920A1 (en) | 2002-03-15 | 2003-03-13 | Pharmaceutical compositions comprising 2-(4-ethoxy-phenyl)-3-(4-methanesulfonyl-phenyl)-pyrazolo’1,5-bipyridazine in nanoparticulate form |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400864A1 EA200400864A1 (ru) | 2005-02-24 |
| EA007201B1 true EA007201B1 (ru) | 2006-08-25 |
Family
ID=9933079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400864A EA007201B1 (ru) | 2002-03-15 | 2003-03-13 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ 2-(4-ЭТОКСИФЕНИЛ)-3-(4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛФЕНИЛ)ПИРАЗОЛО[1,5-b]ПИРИДАЗИН В ФОРМЕ НАНОЧАСТИЦ |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050153967A1 (ru) |
| EP (1) | EP1485098B1 (ru) |
| JP (1) | JP2005520824A (ru) |
| KR (1) | KR20040091133A (ru) |
| CN (1) | CN1642549A (ru) |
| AT (1) | ATE350038T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003208709A1 (ru) |
| BR (1) | BR0307427A (ru) |
| CA (1) | CA2478758A1 (ru) |
| DE (1) | DE60310896T2 (ru) |
| EA (1) | EA007201B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP045295A (ru) |
| ES (1) | ES2277634T3 (ru) |
| GB (2) | GB0206200D0 (ru) |
| IS (1) | IS7378A (ru) |
| MX (1) | MXPA04009008A (ru) |
| NO (1) | NO20043889L (ru) |
| NZ (1) | NZ534179A (ru) |
| PL (1) | PL372932A1 (ru) |
| WO (1) | WO2003077920A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200406553B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2263058T3 (es) | 2002-08-19 | 2006-12-01 | Glaxo Group Limited | Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2. |
| GB0221443D0 (en) | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Glaxo Group Ltd | Pyridine derivates |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| AU744997B2 (en) * | 1997-09-05 | 2002-03-07 | Glaxo Group Limited | 2,3-diaryl-pyrazolo(1,5-B)pyridazines derivatives, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitors |
| JP2003523954A (ja) * | 1999-12-08 | 2003-08-12 | ファルマシア コーポレイション | 治療効果が迅速に開始されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤組成物 |
| CZ303572B6 (cs) * | 2000-06-28 | 2012-12-12 | Smithkline Beecham P. L. C. | Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy |
-
2002
- 2002-03-15 GB GBGB0206200.8A patent/GB0206200D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-03-13 GB GB0419971A patent/GB2402335B/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-13 AT AT03706615T patent/ATE350038T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-13 MX MXPA04009008A patent/MXPA04009008A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-13 JP JP2003575973A patent/JP2005520824A/ja active Pending
- 2003-03-13 KR KR10-2004-7014357A patent/KR20040091133A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-03-13 EA EA200400864A patent/EA007201B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-13 CN CNA038061058A patent/CN1642549A/zh active Pending
- 2003-03-13 CA CA002478758A patent/CA2478758A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-13 BR BR0307427-7A patent/BR0307427A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-13 AU AU2003208709A patent/AU2003208709A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-13 WO PCT/EP2003/002698 patent/WO2003077920A1/en active IP Right Grant
- 2003-03-13 NZ NZ534179A patent/NZ534179A/en unknown
- 2003-03-13 ES ES03706615T patent/ES2277634T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-13 US US10/506,934 patent/US20050153967A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-13 EP EP03706615A patent/EP1485098B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-13 DE DE60310896T patent/DE60310896T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-13 PL PL03372932A patent/PL372932A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-29 IS IS7378A patent/IS7378A/is unknown
- 2004-08-17 ZA ZA200406553A patent/ZA200406553B/en unknown
- 2004-09-14 EC EC2004005295A patent/ECSP045295A/es unknown
- 2004-09-16 NO NO20043889A patent/NO20043889L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL372932A1 (en) | 2005-08-08 |
| ECSP045295A (es) | 2004-10-26 |
| EP1485098A1 (en) | 2004-12-15 |
| MXPA04009008A (es) | 2004-12-07 |
| JP2005520824A (ja) | 2005-07-14 |
| EP1485098B1 (en) | 2007-01-03 |
| DE60310896D1 (de) | 2007-02-15 |
| ES2277634T3 (es) | 2007-07-16 |
| ATE350038T1 (de) | 2007-01-15 |
| US20050153967A1 (en) | 2005-07-14 |
| KR20040091133A (ko) | 2004-10-27 |
| CN1642549A (zh) | 2005-07-20 |
| NZ534179A (en) | 2006-07-28 |
| AU2003208709A1 (en) | 2003-09-29 |
| CA2478758A1 (en) | 2003-09-25 |
| WO2003077920A1 (en) | 2003-09-25 |
| EA200400864A1 (ru) | 2005-02-24 |
| GB2402335B (en) | 2005-10-12 |
| BR0307427A (pt) | 2004-12-28 |
| ZA200406553B (en) | 2005-09-22 |
| GB2402335A (en) | 2004-12-08 |
| GB0419971D0 (en) | 2004-10-13 |
| NO20043889L (no) | 2004-09-16 |
| GB0206200D0 (en) | 2002-05-01 |
| IS7378A (is) | 2004-07-29 |
| DE60310896T2 (de) | 2007-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8518446B2 (en) | Coated tablet formulations and uses thereof | |
| TWI428333B (zh) | 醫藥組合物 | |
| RU2485947C2 (ru) | Фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы с улучшенной биодоступностью | |
| KR101801424B1 (ko) | 날부핀-기재 제제 및 그것의 용도 | |
| RU2436576C2 (ru) | Пероральная композиция, содержащая 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовую кислоту или ее соль | |
| EP1061803B1 (en) | Compositions of eprosartan | |
| EP1929997A1 (en) | Oxcarbazepine formulations | |
| EP2077822B1 (en) | Oxcarbazepine-containing oral formulation and a process to obtain the same | |
| US20030022928A1 (en) | Novel compositions of eprosartan | |
| EA007201B1 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ 2-(4-ЭТОКСИФЕНИЛ)-3-(4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛФЕНИЛ)ПИРАЗОЛО[1,5-b]ПИРИДАЗИН В ФОРМЕ НАНОЧАСТИЦ | |
| RU2821950C2 (ru) | Новая композиция лапатиниба в виде твердой лекарственной формы для перорального применения и способ ее изготовления | |
| WO2019008426A1 (en) | NOVEL ENZALUTAMIDE ORAL GALENIC FORM COMPOSITION AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME | |
| WO2024211881A1 (en) | Rimegepant suspension | |
| EP2881116A1 (en) | Febuxostat composition | |
| WO2023227185A1 (en) | Improved pharmaceutical composition containing tadalafil and nanomilling process for the preparation thereof | |
| MXPA00008888A (en) | Novel compositions of eprosartan |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KG |