ES2277634T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo-1,5-bipiridazina en forma nanoparticulada. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas que comprenden 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo-1,5-bipiridazina en forma nanoparticulada. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2277634T3 ES2277634T3 ES03706615T ES03706615T ES2277634T3 ES 2277634 T3 ES2277634 T3 ES 2277634T3 ES 03706615 T ES03706615 T ES 03706615T ES 03706615 T ES03706615 T ES 03706615T ES 2277634 T3 ES2277634 T3 ES 2277634T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- present
- pharmaceutical composition
- phenyl
- pharmaceutical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica que comprende el compuesto (1) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que el compuesto está presente en partículas sólidas con un tamaño medio por volumen en el intervalo comprendido entre 0, 4 y 1, 8 µm, en mezcla con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, que comprende de manera adicional hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) presente en menos de un 15 % p/p.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden
2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo-1,5-bipiridazina
en forma nanoparticulada.
La presente invención se refiere a algunas
composiciones farmacéuticas nuevas que comprenden un inhibidor
selectivo de la ciclooxigenasa-2, los procedimientos
para su preparación y al uso de dichas composiciones en la
fabricación de medicamentos para el tratamiento de las enfermedades
mediadas por la ciclooxigenasa-2.
El Documento WO 99/12930 (Glaxo Group Limited)
describe
2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina
(I) como un potente y selectivo inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 (COX-2).
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de disolución es una técnica bien
establecida para obtener una correlación entre los datos in
vitro e in vivo en relación a la biodisponibilidad del
compuesto. Los experimentos de disolución preliminares que emplean
el compuesto (I) en forma micronizada predicen que éste es poco
biodisponible. Como resultado, intentamos hacer mejorar la
biodisponibilidad del compuesto (I). El Documento WO 01/14760
(Pharmacia Corporation) describe que puede mejorarse la
biodisponibilidad de los fármacos selectivos inhibidores de
COX-2 de baja solubilidad en agua reduciendo el
tamaño de partícula del fármaco, de tal manera que una proporción
sustancial sea más pequeña que 1 \mum. Sin embargo, los
experimentos de disolución usando una composición farmacéutica que
comprende el compuesto (I), en la que estuvo presente el fármaco en
forma de nanoparticulado, dio como resultado aún un perfil de
disolución malo, prediciendo de esta manera que esta composición
farmacéutica va a estar poco biodisponible en el hombre. Los
experimentos de disolución adicionales indicaron que la
biodisponibilidad del compuesto (I) podría mejorar mediante la
coformulación con acetil succinato de hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC-AS) en una dispersión amorfa. Por otra parte,
se encontró que era óptima una relación 1:1 del compuesto (I) y
HPMC-AS.
Como resultado, se ha administrado a un hombre
una composición farmacéutica que comprende una relación 1:1 del
compuesto (I) y acetil succinato de hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC-AS) a 35 mg o. d. Los parámetros
farmacocinéticos resultantes tales como la concentración máxima de
suero en sangre del fármaco (C_{máx}), el tiempo para conseguir
la concentración máxima de suero en sangre del fármaco (T_{máx}) y
la exposición del voluntario al fármaco medida por el área de la
curva bajo la concentración del plasma frente al tiempo (AUC)
fueron todos conducentes al desarrollo adicional del compuesto (I).
Sin embargo, se vio una variedad alta inter sujetos inaceptable
para estos parámetros. Se puede resolver el problema de la
variabilidad alta inter sujetos para los parámetros C_{máx},
T_{máx} y AUC proporcionando una composición farmacéutica que
comprenda el compuesto (1), en la que el fármaco está presente en
forma nanoparticulada.
De acuerdo con esto, en un primer aspecto, la
invención proporciona de esta manera una composición farmacéutica
que comprende un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, en las que el compuesto está presente en
partículas sólidas con un tamaño medio por volumen en el intervalo
de 0,4 a 1,8 \mum, en premezcla con uno o más vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables que comprenden de manera
adicional HPMC presente en menos de un 15%
p/p.
De manera sorprendente, hemos encontrado ahora
que una composición farmacéutica tal como se ha definido antes en
el presente documento da como resultado una variabilidad inter
sujetos significativamente reducida para C_{máx}, T_{máx} y AUC
cuando se dosifica en voluntarios humanos. Además, y contrario a lo
esperado, esta composición farmacéutica dio como resultado un
perfil farmacocinético en el hombre con un T_{máx} más corto, un
C_{máx} más alto y una AUC más alta en comparación con el perfil
farmacocinético para la composición que comprende una relación 1:1
del compuesto (I) y acetil succinato de hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC-AS) como una dispersión amorfa. Dicho perfil
farmacocinético es particularmente beneficioso para el tratamiento
de los trastornos con dolor agudo en los que se desea un alivio
temprano y rápido del dolor u otros síntomas.
Para los objetivos de la presente invención
"nanoparticulado" se define como partículas sólidas con un
tamaño medio por volumen [D(v,0,5)] en el intervalo
comprendido entre 0,4 y 1,8 \mum.
En un aspecto de la invención el compuesto (I)
está presente en partículas sólidas con un D(v,0,5) en el
intervalo comprendido entre 0,4 y 1,5 \mum.
En otro aspecto de la invención el compuesto (I)
está presente en partículas sólidas con un D(v,0,5) en el
intervalo comprendido entre 0,45 y 1,05 \mum.
En otro aspecto de la invención el compuesto (I)
está presente en partículas sólidas con un D(v,0,5) de 0,8
\mum.
Se puede determinar el tamaño de partícula de
las partículas sólidas del compuesto (I) mediante difracción láser.
Un equipo adecuado para determinar el tamaño de partícula mediante
difracción láser es una unidad de difracción láser Sympatec, que
usa un banco óptico HELOS equipado con una unidad de dispersión
QUIXEL. Tal como se usa en el presente documento, se determina el
tamaño medio por volumen [D(v,0,5)] de las partículas
mediante difracción láser, tal como se ha definido
anteriormente.
Se conocen numerosos procedimientos para la
síntesis de partículas sólidas en forma nanoparticulada.
Normalmente, estos procedimientos implican un procedimiento de
molienda, de manera preferible un procedimiento de molienda en
húmedo en presencia de un agente modificador de la superficie que
inhibe la agregación y/o crecimiento del cristal de las
nanopartículas una vez creadas. De manera alternativa, estos
procedimientos pueden implicar un procedimiento de precipitación,
de manera preferible un procedimiento de precipitación en un medio
acuoso a partir de una solución del fármaco en un solvente no
acuoso.
De acuerdo con esto, en un aspecto adicional, la
presente invención proporciona un procedimiento para preparar el
compuesto (I) en forma nanoparticulada tal como se ha definido más
arriba en el presente documento, cuyo procedimiento comprende la
molienda o precipitación.
Los procedimientos representativos para la
preparación de partículas sólidas en forma nanoparticulada se
describen en las patentes y publicaciones relacionadas a
continuación.
Patente de los Estados Unidos Nº 4. 826.689 de
Violanto & Fischer
Patente de los Estados Unidos Nº 5.145. 684 de
Liversidge y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5.298. 262 de
Na & Rajagopalan
Patente de los Estados Unidos Nº 5.302. 401
Liversidge y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5.336. 507 de
Na &Rajagopalan
Patente de los Estados Unidos Nº 5. 340.564 de
lllig & Sarpotdar
Patente de los Estados Unidos Nº 5.346. 702 de
Na Rajagopalan
Patente de los Estados Unidos Nº 5.352. 459 de
Hollister y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5.354. 560 de
Lovrecich
Patente de los Estados Unidos Nº 5.384. 124 de
Courteille y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5.429. 824 de
June
Patente de los Estados Unidos Nº 5.503. 723 de
Ruddy y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5. 510 118 de
Bosch y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5.518 de Bruno
y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5.518. 738 de
Eickhoff y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5. 534.270 de
De Castro
Patente de los Estados Unidos Nº 5.536. 508 de
Canal y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5.552. 160 de
Liversidge y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5.560. 931 de
Eickhoff y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5.560. 932 de
Bagchi y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5.565. 188 de
Wong y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5.571. 536 de
Eickhoff y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5.573. 783 de
Desieno & Stetsko
Patente de los Estados Unidos Nº 5.580. 579 de
Ruddy y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5.585. 108 de
Ruddy y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5.587. 143 de
Wong
Patente de los Estados Unidos Nº 5.591456 de
Franson y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5.622. 938 de
Wong
Patente de los Estados Unidos Nº 5.662. 883 de
Bagchi y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5.665. 331 de
Bagchi y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5.718. 919 de
Ruddy y col.
Patente de los Estados Unidos Nº 5.747. 001 de
Wiedmann y col.
Publicación de Patente Internacional No W0
93/25190
Publicación de Patente Internacional Nº W0
96/24336
Publicación de Patente Internacional Nº WO
97/14407
Publicación de Patente Internacional Nº WO
98/35666
Publicación de Patente Internacional Nº WO
99/65469
Publicación de Patente Internacional Nº WO
00/18374
Publicación de Patente Internacional Nº WO
00/27369
Publicación de Patente Internacional Nº WO
00/30615 y
Publicación de Patente Internacional Nº WO
01/41760.
Se pueden adaptar fácilmente dichos
procedimientos para la preparación del compuesto (I) en forma
nanoparticulada. Dichos procedimientos forman un aspecto adicional
de la invención. Los procedimientos de la presente invención usan
de manera preferible una etapa de molienda en húmedo que se lleva a
cabo en un molino tal como un molino de dispersión con el fin de
producir una forma nanoparticulada del compuesto. La presente
invención puede ser puesta en práctica usando una técnica de
molienda en húmedo convencional, tal como la descrita en Lachman
y col.; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,
Capítulo 2, "Milling" p. 45 (1986).
En un refinamiento adicional, el Documento
PCT/EPO1/07085 (SmiyhKline Beecham plc) describe un procedimiento
de molienda en húmedo que usa un molino en el que al menos alguna de
las superficies está fabricada de nylon (poliamida) que comprende
uno o más lubricantes internos para uso en la preparación de
partículas sólidas de una sustancia fármaco en forma
nanoparticulada.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar el compuesto (I) en forma
nanoparticulada que comprende moler en húmedo una suspensión del
compuesto (I) en un molino que tenga al menos una cámara y medios
de agitación, dicha(s) cámara(s) y/o dichos medios de
agitación comprenden un nylon lubricado, tal como se describe en el
Documento PCT/EP01/07085.
La suspensión del compuesto (I) para el uso en
la molienda en húmedo es normalmente una suspensión líquida del
compuesto grueso en un medio líquido. Por "suspensión" se
entiende que el compuesto es esencialmente insoluble en el medio
líquido. El medio líquido representativo incluye un medio acuoso.
Usando el procedimiento de la presente invención, el tamaño de
partícula promedio del compuesto grueso (I) puede ser de hasta 1mm
de diámetro. Esto evita ventajosamente la necesidad de preprocesar
el compuesto.
En un aspecto adicional de la invención, el
medio acuoso que se va a someter a la molienda comprende el
compuesto (I) presente en entre aproximadamente un 1% y
aproximadamente un 40% p/p, de manera preferible entre
aproximadamente un 10% a aproximadamente un 30% p/p, de manera más
preferible aproximadamente un 20% p/p.
El medio acuoso puede comprender de manera
adicional uno o más vehículos solubles en agua farmacéuticamente
aceptables que son adecuados para la estabilización estérica y el
subsiguiente procesamiento del compuesto (I) tras la molienda de
una composición farmacéutica, por ejemplo, mediante secado por
pulverizado.
Los excipientes más adecuados farmacéuticamente
aceptables para la estabilización estérica y el secado por
pulverizado son tensioactivos tales como los polaxámeros, lauril
sulfato de sodio y polisorbatos, etc; estabilizantes tales como
celulosas, por ejemplo hidroxipropilmetil celulosa; y vehículos
tales como carbohidratos, por ejemplo, manitol.
En un aspecto adicional de la invención, el
medio acuoso que se va a someter a la molienda puede comprender de
manera adicional hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) presente en
entre aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10% p/p, de
manera preferible en aproximadamente un 5% p/p en el medio acuoso
que se va a someter a la molienda.
En un aspecto adicional de la invención, el
medio acuoso que se va a someter a la molienda puede comprender de
manera adicional hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) presente en
aproximadamente un 3% p/p o un 1% p/p.
En un aspecto adicional de la invención el medio
acuoso que se va a someter a la molienda puede comprender de manera
adicional manitol presente en entre aproximadamente un 1 a
aproximadamente un 15% p/p, de manera preferible en aproximadamente
un 10% p/p, en el medio acuosos que se va a someter a la
molienda.
En un aspecto adicional de la invención, el
medio acuoso que se va a someter a la molienda puede comprender de
manera adicional lauril sulfato de sodio presente en aproximadamente
un 0,2% p/p.
El procedimiento de la presente invención puede
comprender la etapa subsiguiente de secado del compuesto (I) para
dar como resultado un polvo.
De acuerdo con esto, en un aspecto adicional, la
presente invención proporciona un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica, tal como se ha definido más arriba en el
presente documento, cuyo procedimiento comprende producir el
compuesto (I) en forma nanoparticulada seguido opcionalmente por el
secado para dar como resultado u polvo.
Por "secado" se entiende la eliminación de
cualquier agua u otro vehículo usado durante el procedimiento para
mantener el compuesto (I) en suspensión o solución líquida. Esta
etapa de secado puede ser cualquier procedimiento para secar
conocido en la técnica, que incluye la criocongelación, la
granulación por pulverizado o el secado por pulverizado. De estos
procedimientos, es particularmente preferido el secado por
pulverizado. Todas estas técnicas son bien conocidas en la técnica.
El secado por pulverizado / granulación en lecho fluido de las
composiciones molidas se lleva a cabo de manera más adecuada usando
un secador por pulverizado tal como un Mobile Minor Spray Dryer
[Niro, Dinamarca], o un secador de lecho fluido, tales como aquellos
fabricados por Glatt, Alemania.
En un aspecto adicional la invención proporciona
una composición farmacéutica tal como se ha definido más arriba en
el presente documento, en la forma de un polvo seco, obtenible
mediante molienda en húmedo de las partículas sólidas del compuesto
(1) seguida por el secado por pulverizado de la suspensión
resultante.
De manera preferible, la composición
farmacéutica tal como se ha definido más arriba en el presente
documento, comprende de manera adicional el HPMC presente en el
intervalo comprendido entre un 0,1 y un 10% p/p, de manera
preferible en aproximadamente un 5% p/p.
De manera preferible, la composición
farmacéutica tal como se ha definido más arriba en el presente
documento, comprende de manera adicional el HPMC presente en
aproximadamente un 3% p/p o u 8% p/p.
De manera preferible, la composición
farmacéutica tal como se ha definido más arriba en el presente
documento, comprende de manera adicional manitol presente en menos
de un 30% p/p, de manera preferible en el intervalo comprendido
entre un 1 y un 15% p/p, de manera más preferible en aproximadamente
un 10% p/p.
De manera preferible, la composición
farmacéutica tal como se ha definido más arriba en el presente
documento, en forma de un polvo seco, comprende de manera adicional
manitol presente en el intervalo comprendido entre un 30 y un 45%
p/p, de manera más preferible en aproximadamente un 34% p/p o un 43%
p/p.
De manera preferible, la composición
farmacéutica tal como se ha definido más arriba en el presente
documento, en forma de un polvo seco, comprende de manera adicional
lauril sulfato de sodio presente en aproximadamente un 0,6% p/p.
De manera preferible, la composición
farmacéutica tal como se ha definido más arriba en el presente
documento, en forma de un polvo seco, comprende de manera adicional
el HMPC presente en menos de un 15% p/p, de manera preferible en el
intervalo comprendido entre un 0,1 y un 10% p/p, y manitol presente
en menos de un 30% p/p, de manera preferible en el intervalo
comprendido entre un 1 y un 15% p/p.
De manera preferible, la composición
farmacéutica tal como se ha definido más arriba en el presente
documento, en forma de un polvo seco, comprende de manera adicional
el HPMC presente en aproximadamente un 3% p/p, manitol presente en
el intervalo comprendido entre un 30 y un 45% p/p, de manera más
preferible en aproximadamente un 34% p/p, y lauril sulfato de sodio
presente en aproximadamente un 0,6% p/p.
Las partículas sólidas del compuesto (I)
obtenibles mediante molienda en húmedo, seguida de manera opcional
por la etapa de secado por pulverizado, de acuerdo con la presente
invención, se pueden presentar en una variedad de formulaciones
acabadas que incluyen, por ejemplo, comprimidos, comprimidos para
chupar, comprimidos dispersables y comprimidos masticables, en
cápsulas, jarabes acuosos y bolsitas. Se pueden preparar estos
combinando la composición farmacéutica de la presente invención con
excipientes usados convencionalmente en dichas formulaciones tales
como desintegrantes, diluyentes, lubricantes, agentes humectantes,
agentes de enlace, agentes aromatizantes, endulzantes, agentes
colorantes, conservantes, agentes suspensores, agentes de
recubrimiento y rellenos, y procesando de manera adicional en las
formulaciones acabadas. De esta manera, en un aspecto adicional, las
formulaciones farmacéuticas de la presente invención comprenden
composiciones farmacéuticas tal como se ha definido más arriba en
el presente documento, de manera opcional junto con uno o más
excipientes tales como desintegrantes, diluyentes, lubricantes,
agentes humectantes, agentes de enlace, agentes aromatizantes,
endulzantes, agentes colorantes, conservantes, agentes suspensores,
agentes de recubrimiento y rellenos.
Los desintegrantes representativos para uso en
la presente invención incluyen de manera ilustrativa almidón de
maíz y almidón de arroz,
N-vinil-2-pirrolidona
entrecruzada, glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de
sodio, celulosa microcristalina o microfina, hidroxipropilcelulosa
poco sustituida (es decir, celulosa parcialmente sustituida con
grupos 2-hidroxipropilo, por ejemplo, sustituida en
menos de un 25%), carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada,
resinas de intercambio iónico hinchables,
formaldehído-caseína o alginatos.
Los lubricantes representativos para uso en la
presente invención incluyen de manera ilustrativa un ácido graso de
cadena larga, tal como un ácido esteárico, o las sales del mismo,
tal como estearato de magnesio.
Los agentes de carga representativos para uso en
la presente invención incluyen de manera ilustrativa, dióxido de
silicio, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, lactosa,
sorbitol, carbonato de calcio, o carbonato de magnesio.
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) en una
forma que da como resultado un perfil farmacocinética en un estudio
con voluntario varón sano en el que la T_{máx} media está en el
intervalo comprendido entre 0,75 y 1,25 horas, la C_{máx} media
está en el intervalo comprendido entre 130 y 170 ng/mL y la AUC
(última) está en el intervalo comprendido entre 800 y 900
ng/mL.h.
En otro aspecto, la invención se dirige al uso
de una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) o
una sal farmacéuticamente aceptables del mismo en la que el
compuesto está presente en partículas sólidas en forma
nanoparticulada para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una dolencia que está mediada por
COX-2.
El ejemplo que sigue ilustra la invención pero
no limita la invención por ningún medio.
Se pasó un lote de 1kg de una suspensión acuosa
que contenía un 20% p/p de
2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina
y un 5% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa a través de un molino de
bolas Dena DM-100. Se usó la cámara de 100 ml
sencilla fabricada a partir de Nylacast Nylube en una configuración
en recirculación con la cámara conteniendo un 85% en volumen de
perlas de óxido de zirconio estabilizadas con itrio (Tosoh, Japón).
Se procesó el lote usando cuatro tamaños diferentes de perlas en
secuencia; 1 muestra de perlas de 1 mm de diámetro, una muestra de
perlas de 0,65 mm de diámetro, una muestra de perlas de 0,4 mm de
diámetro, una muestra de perlas de 0,3 mm de diámetro. Se procesó
el lote durante una hora usando cada muestra de perlas. El
rendimiento fue del 81,3%. A la suspensión finamente molida se
añadieron un 10% p/p de manitol y se secó por pulverizado la
suspensión resultante para dar como resultado la Composición
Farmacéutica 2.
Los niveles de contaminación del medio de
molienda en el polvo secado por pulverizado (Composición
Farmacéutica 2) fueron de 7 ppm de zirconio (Zr) y < de 1 ppm de
itrio (Y).
El producto tuvo un tamaño medio de partícula de
1,01 micrómetros tal como se midió por el análisis del tamaño
mediante difracción láser usando una unidad de difracción láser
Sympatec, con un banco óptico HELOS equipado con una unidad de
dispersión QUIXEL.
Se pasó un lote de 5 kg de una suspensión acuosa
que contenía un 20% p/p de
2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina,
un 0,2% p/p de lauril sulfato de sodio y un 1% de
hidroxipropilmetilcelulosa a través de un molino de bolas Drais
Cosmo 5. Se usó la cámara de 500 mL sencilla fabricada a partir de
Sustaplast Nylon 6G en una configuración en recirculación con la
cámara conteniendo 570 mL de perlas de óxido de zirconio
estabilizadas con itrio (Tosoh, Japón). Se procesó el lote usando
dos tamaños diferentes de perlas en secuencia; una muestra de perlas
de 0,8 mm de diámetro, y una muestra de perlas de 0,3 mm de
diámetro. Se procesó el lote durante 23 minutos para el tamaño de
perla más grande y 80 minutos para el tamaño de perla más pequeño.
El rendimiento fue del 90%. Se añadió a la suspensión finamente
molida un 10% p/p de manitol y se secó por pulverizado de manera
subsiguiente la suspensión resultante para dar como resultado el
Ejemplo 2.
El producto tuvo un tamaño medio de partícula de
0,8 micrómetros tal como se midió por el análisis del tamaño
mediante difracción láser usando una unidad de difracción láser
Sympatec, con un banco óptico HELOS equipado con una unidad de
dispersión QUIXEL.
Estudio
1
Se llevó a cabo una comparación entrecruzada, de
marco abierto, aleatorizada entre dosis orales sencillas de 35 mg
de cada una de las dos composiciones farmacéuticas de
2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina
en 24 voluntarios varones sanos. Se administraron dosis orales
sencillas de 35 mg de cada una de las dos composiciones
farmacéuticas de
2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina
a los voluntarios en ayunas. Intervalos de siete días separaron
cada dosis. Se determinaron las características farmacocinéticas de
cada composición farmacéutica durante un período de tiempo de 48
horas.
Composición Farmacéutica 1 - Composición
farmacéutica secada por pulverizado amorfa que comprende
2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina
y acetil succinato hidroxipropilmetilcelulosa en una relación 1:1
producida mediante técnicas de secado por pulverizado
convencionales
Composición Farmacéutica 2 - Tal como para el
Ejemplo anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Gráfico
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Gráfico
2
\newpage
Gráfico
3
Claims (6)
1. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto (1)
y las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, en la que el compuesto está presente en
partículas sólidas con un tamaño medio por volumen en el intervalo
comprendido entre 0,4 y 1,8 \mum, en mezcla con uno o más
vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, que comprende
de manera adicional hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) presente en
menos de un 15%
p/p.
2. Una composición farmacéutica tal como se
reivindica en la reivindicación 1 que comprende de manera adicional
manitol presente en el intervalo comprendido entre un 30 y un 45%
p/p.
3. Una composición farmacéutica tal como se
reivindica en cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación
2 que comprende de manera adicional lauril sulfato de sodio presente
en aproximadamente un 0,6% p/p.
4. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 que comprende la molienda en húmedo de una
suspensión del compuesto (1) en un molino que tenga al menos una
cámara y medios de agitación, comprendiendo dicha(s)
cámara(s) y/o dichos medios de agitación un nylon
lubricado.
5. Una composición farmacéutica tal como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el uso en
medicina humana o veterinaria.
6. El uso de una composición farmacéutica tal
como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
afección que está mediada por COX-2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0206200.8A GB0206200D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-03-15 | Pharmaceutical compositions |
| GB0206200 | 2002-03-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2277634T3 true ES2277634T3 (es) | 2007-07-16 |
Family
ID=9933079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03706615T Expired - Lifetime ES2277634T3 (es) | 2002-03-15 | 2003-03-13 | Composiciones farmaceuticas que comprenden 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo-1,5-bipiridazina en forma nanoparticulada. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050153967A1 (es) |
| EP (1) | EP1485098B1 (es) |
| JP (1) | JP2005520824A (es) |
| KR (1) | KR20040091133A (es) |
| CN (1) | CN1642549A (es) |
| AT (1) | ATE350038T1 (es) |
| AU (1) | AU2003208709A1 (es) |
| BR (1) | BR0307427A (es) |
| CA (1) | CA2478758A1 (es) |
| DE (1) | DE60310896T2 (es) |
| EA (1) | EA007201B1 (es) |
| EC (1) | ECSP045295A (es) |
| ES (1) | ES2277634T3 (es) |
| GB (2) | GB0206200D0 (es) |
| IS (1) | IS7378A (es) |
| MX (1) | MXPA04009008A (es) |
| NO (1) | NO20043889L (es) |
| NZ (1) | NZ534179A (es) |
| PL (1) | PL372932A1 (es) |
| WO (1) | WO2003077920A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200406553B (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60305053T2 (de) | 2002-08-19 | 2006-08-31 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Pyrimidinderivate als selektive cox-2-inhibitoren |
| GB0221443D0 (en) | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Glaxo Group Ltd | Pyridine derivates |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| KR100382619B1 (ko) * | 1997-09-05 | 2003-05-09 | 글락소 그룹 리미티드 | 2,3-디아릴-피라졸로[1,5-ｂ]피리다진 유도체, 그의 제조방법 및 시클로옥시게나제 2(ｃｏｘ-2) 억제제로서의 용도 |
| ES2236007T3 (es) * | 1999-12-08 | 2005-07-16 | Pharmacia Corporation | Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido. |
| CZ303572B6 (cs) * | 2000-06-28 | 2012-12-12 | Smithkline Beecham P. L. C. | Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy |
-
2002
- 2002-03-15 GB GBGB0206200.8A patent/GB0206200D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-03-13 DE DE60310896T patent/DE60310896T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-13 GB GB0419971A patent/GB2402335B/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-13 EP EP03706615A patent/EP1485098B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-13 EA EA200400864A patent/EA007201B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-13 KR KR10-2004-7014357A patent/KR20040091133A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-03-13 US US10/506,934 patent/US20050153967A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-13 WO PCT/EP2003/002698 patent/WO2003077920A1/en active IP Right Grant
- 2003-03-13 PL PL03372932A patent/PL372932A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-13 NZ NZ534179A patent/NZ534179A/en unknown
- 2003-03-13 BR BR0307427-7A patent/BR0307427A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-13 CN CNA038061058A patent/CN1642549A/zh active Pending
- 2003-03-13 AT AT03706615T patent/ATE350038T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-13 AU AU2003208709A patent/AU2003208709A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-13 JP JP2003575973A patent/JP2005520824A/ja active Pending
- 2003-03-13 MX MXPA04009008A patent/MXPA04009008A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-13 ES ES03706615T patent/ES2277634T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-13 CA CA002478758A patent/CA2478758A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-07-29 IS IS7378A patent/IS7378A/is unknown
- 2004-08-17 ZA ZA200406553A patent/ZA200406553B/en unknown
- 2004-09-14 EC EC2004005295A patent/ECSP045295A/es unknown
- 2004-09-16 NO NO20043889A patent/NO20043889L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ECSP045295A (es) | 2004-10-26 |
| MXPA04009008A (es) | 2004-12-07 |
| GB2402335A (en) | 2004-12-08 |
| DE60310896T2 (de) | 2007-05-10 |
| US20050153967A1 (en) | 2005-07-14 |
| NO20043889L (no) | 2004-09-16 |
| WO2003077920A1 (en) | 2003-09-25 |
| EP1485098B1 (en) | 2007-01-03 |
| KR20040091133A (ko) | 2004-10-27 |
| ZA200406553B (en) | 2005-09-22 |
| GB2402335B (en) | 2005-10-12 |
| GB0206200D0 (en) | 2002-05-01 |
| DE60310896D1 (de) | 2007-02-15 |
| AU2003208709A1 (en) | 2003-09-29 |
| JP2005520824A (ja) | 2005-07-14 |
| ATE350038T1 (de) | 2007-01-15 |
| IS7378A (is) | 2004-07-29 |
| PL372932A1 (en) | 2005-08-08 |
| GB0419971D0 (en) | 2004-10-13 |
| EA200400864A1 (ru) | 2005-02-24 |
| CN1642549A (zh) | 2005-07-20 |
| EA007201B1 (ru) | 2006-08-25 |
| EP1485098A1 (en) | 2004-12-15 |
| BR0307427A (pt) | 2004-12-28 |
| CA2478758A1 (en) | 2003-09-25 |
| NZ534179A (en) | 2006-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2741800T3 (es) | Formulación de acetato de abiraterona | |
| ES2703158T3 (es) | Composiciones farmacéuticas que comprenden oxi-hidróxido de hierro | |
| US10441585B2 (en) | Formulations containing nalbuphine and uses thereof | |
| ES2812250T3 (es) | Formulaciones de ganaxolona y procedimientos para la preparación y uso de las mismas | |
| ES2398643T3 (es) | Composiciones farmacéuticas mejoradas para fármacos escasamente solubles | |
| DK2477608T3 (en) | A solid oral dosage form of nanoparticles and the method of formulating this using fish gelatin | |
| ES2755273T3 (es) | Formulación farmacéutica de inhibidores de la carboxamida VIH integrasa que contienen una composición de control de la velocidad de liberación | |
| JP2000007566A (ja) | ジプラシドン組成物 | |
| WO2010111264A2 (en) | Rasagiline formulations | |
| ES2366394T3 (es) | Composiciones de eprosartán. | |
| WO2012172461A1 (en) | Pharmaceutical compositions of febuxostat | |
| US20240091160A1 (en) | Pharmaceutical compostion containing acetominophen and ibuprofen | |
| JP2010536798A (ja) | 難溶性薬物の生体利用率を制御するための方法及び組成物 | |
| US8987285B2 (en) | Pharmaceutical compositions, dosage forms and new forms of the compound of formula (I), and methods of use thereof | |
| CA3193829A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| ES2277634T3 (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo-1,5-bipiridazina en forma nanoparticulada. | |
| US20140171401A1 (en) | Novel pharmaceutical formulation of cefixime for enhanced bioavailability | |
| ES2742400T3 (es) | Formulación farmacéutica de N-[5-[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]benzamida | |
| ES2654331T3 (es) | Comprimidos de ibuprofeno de sodio y procedimientos de fabricación de composiciones farmacéuticas que incluyen ibuprofeno de sodio | |
| CN111617257A (zh) | 一种阿比特龙或其衍生物药物组合物及其应用 | |
| NZ788137A (en) | A medicament and method for treating pain |