MXPA00003747A - Composicion farmaceutica de rapida disolucion - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de rápida disolución que comprende la (R)-2-(4-bromo-2-fluorobencil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-spiro-3'-pirrolidin-l,2',3,5'-tetrona micronizada (posteriormente descrita, referido para"AS-3201"). La presente cmposición farmacéutica tiene características de disolución, mejoradas asícomo también una buena biodisponibilidad.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE RÁPIDA DISOLUCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de rápida disolución de (R) - 2- ( 4-bromo-2-fluoro-bencil) -1,2,3, 4- tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-4-spiro-3' -pirrolidin- 1, 2 ' , 3, 5' -tetrona (posteriormente descrito, referido para ??AS-3201") que tiene una potente actividad inhibidora de la aldosa reductasa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La AS-3201 es el compuesto de la fórmula siguiente. Dicho compuesto se describe en el Ejemplo 22 de la Patente Japonesa No. 2516147 (USP 5258382), Ejemplo de Referencia 12 de JP-A-6-192222 (Chem.

Abstr., 122, 9860 (195)), y Experimento de la JP-A-8- 176105 (Chem. Abstr., 125, 221569 (1996)), y estas - potentes actividades inhibidoras de la aldosa reductasa son descritas aquí.

REF. 119353 El Ejemplo 28 de la Patente Japonesa No. 2516147 (USP 5258382) describe un método para la preparación de tabletas específicas de la AS-3201. Es decir, se describe aquí que la AS-3201 (lg), fécula de maíz (25 g) , lactosa (58 g) , celulosa cristalina (11 g) , hidroxipropilcelulosa (3 g) , ácido silícico anhidro ligero (1 g) y estearato de magnesio (1 g) son mezclados, granulados y se hacen en 1,000 tabletas cada una con un peso de 100 mg por un método convencional . Durante los estudios sobre los métodos para la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen AS-3201 que tienen una excelente biodisponibilidad, los presentes inventores han encontrado que la solubilidad en el agua de dicha substancia es extremadamente baja en el rango de pH bajo a la medida de diversos µg/ml, y por lo tanto, la concentración del plasma de la AS-3201 varia excesivamente entre los individuos a ser administrada.

Bajo tales cirsunstancias, los presentes inventores han estudiado intensivamente de manera adicional, y han encontrado que usando la AS-3201 micronizada en una composición, las características de disolución de dicha substancia a partir de la composición son mejoradas remarcadamente, y como un resultado, una composición farmacéutica de rápida disolución que contiene AS-3 que tiene una buena biodisponibilidad se puede obtener, y finalmente han realizado la presente invención.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una composición farmacéutica de rápida disolución que comprende la AS-3201 micronizada. Los términos usados en la presente especificación son explicados posteriormente. La "AS-3201" significa polvos de la AS-3201 que tienen un tamaño de partícula medio de menos que aproximadamente 20 µm. El "tamaño de partícula medio" significa un tamaño de partícula que es del 50% en la distribución de la partícula cumulativa sobre bases de peso o volumen (ref., HA Lieberman et al., "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Marcel De ker, Inc., New York, 1990; vol. 2, 174-186; Kouichi IINOYA (edic.) "Handbook of Powder and Particle Measurement (en Japonés)", The NIKKAN KOGYO SHINBUN LTD., 1981, 29-36) . La "prueba de disolución" significa una prueba en la cual la disolución de la AS-3201 a partir de las composiciones farmacéuticas de prueba en una cantidad correspondiente a 20 mg de AS-3201 se evalúa según el método de Paddle (50 rpm) especificado en la Doceava Edición de la Farmacopea de Japón, usando una solución amortiguadora de fosfato 0.2 M (pH 6..5, 900 ml) como una solución de prueba, y valorando la AS-3201 por espectrofotometría a 300 nm. El "pKa?" significa un exponente de disociación acida de una substancia acida a 25°C en una solución diluida de manera infinita de la misma. Cuando una substancia acida es un ácido polibásico, significa un exponente de disociación acida de la primera etapa de disociación. La "solubilidad en agua" significa una cantidad máxima de un soluto que es disuelto en 100 ml de agua. El término "aproximadamente" se usa con la intención de incluir valores siguiendo dicho término. El tamaño de partícula medio de una AS-3201 micronizada es de manera preferida menos que aproximadamente 10 µm, de manera más preferida menos que aproximadamente 5 µm, y más preferentemente en el rango de aproximadamente 0.5 µm a aproximadamente 3 µm. Según el método descrito en la Patente Japonesa No.2516147 (USP 5258382), los cristales de la AS-3201 tienen un tamaño de partícula medio de aproximadamente 60 µm a aproximadamente 120 µm pueden usualmente ser obtenidos. La icronización de -los cristales de la AS-3201 se realiza usando un molino que es de manera conveniente usado en el campo farmacéutico. Los molinos son, por ejemplo, un molino de fluido de energía tal como Jet Mili (fabricado por SEISHIN ENTERPRISE Co . , LTD, Japón), un molino de impacto rotativo de alta velocidad tal como Sample Mili (fabricado por Hosokawa Micron Corporation, Japón), Pin Mili (fabricado por ALPINE, Alemania), o Angmill (fabricado por Hosokawa Micron Corporation, Japón) , un molino de trituración de tamborileo de alta velocidad formador de humedad tal como MICROS (fabricado por Nara Machinery Co., Ltd., Japón) y un molino de tamborileo tal como un molino de bola. Para obtener los polvos icronizados que tienen un tamaño de partícula medio menor que aproximadamente 5 µ , un molino de energía de fluido es de manera preferida usado. La micronización se puede realizar sobre los cristales AS-3201 solos, o sobre una mezcla de excipientes o portadores farmacéuticos, los cuales son usados en la preparación de composiciones farmacéuticas . La composición farmacéutica de rápida disolución que contiene AS-3201 de la presente invención puede estar en la forma de dosis sólida, e incluye, por ejemplo, tabletas, cápsulas, granulos, polvos, etc. Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar por el mezclado de excipientes o portadores farmacéuticos con la AS-3201 micronizada tales como diluyentes, desintegradores, aglutinantes y lubricantes por un método convencional. Por ejemplo, la mezcla es granulada por granulación húmeda tal como granulación de alto cizallamiento, granulación de lecho fluidizado, granulación de ' lecho fluidizado por agitación, granulación de lecho fluidizado por centrifugación, o granulación por extrusión, o por granulación seca tal como compresión o golpeo fuerte de rodillos, y entonces los granulos resultantes son colocados dentro de cápsulas para las preparaciones de cápsula, o comprimidos para preparaciones de tabletas. De manera alternativa, una mezcla de la AS- 3201 micronizada y los portadores o excipientes farmacéuticos pueden ser colocados directamente dentro de cápsulas para preparaciones de cápsula, o comprimidos para preparaciones de tabletas. Estas composiciones farmacéuticas pueden estar opcionalmente cubiertas, o pueden contener adicionalmente estabilizadores, tensioactivos, agentes colorantes, agentes saborizantes, etc. Los excipientes o portadores farmacéuticos puede ser cualquiera excepto por los que muestran una mala compatibilidad con la AS-3201. Los diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, fécula, celulosa cristalina, D-mannitol, sucrosa, glucosa, eritritol, xilitol, D-sorbitol, fosfato de calcio dibásico anhidro, y sulfato de calcio. Los desintegradores son, por ejemplo, fécula, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa substituida débil, carmelosa, carmelosa de calcio, fécula de cárboximetilo de sodio, croscarmelosa de sodio, fécula pregelatinizada parcialmente, y fécula de hidroxipropilo. Los aglutinantes son, por ejemplo, acacia, fécula, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, pululan, gelatina, etilcelulosa, metilcelulosa, carmelosa de sodio, y dextrina. Los lubricantes son, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, esteres de sucrosa de ácidos grasos, ácido silícico anhidro ligero, talco, aceite hidrogenado, y macrogol . Los estabilizadores pueden ser cualquiera de las substancias acídicas farmacéuticamente aceptables que tienen una acidez más potente que la AS-3201, es decir, pK = 5.6-5.8, y las substancias acídicas preferibles son las que tienen un pKai de la menos de aproximadamente 4.5 y una solubilidad en agua más grande que aproximadamente 10 g/100 ml a 15°C -25°C. De manera más preferida las substancias acídicas son las que tienen un pKa? de al menos que aproximadamente 3.3 y una solubilidad en agua más grande que aproximadamente 50 g/100 ml a 15°C -25°C. especialmente las substancias acídicas preferibles son, por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, y ácido fosfórico. Entre estas substancias acídicas, el ácido tartárico es más preferible. El contenido de la substancia acídica es de manera preferida en el rango de manera aproximada 0.5% en peso a aproximadamente 2.5% en peso. Es preferible adicionar un estabilizador en el caso de la preparación de una composición farmacéutica que contiene AS-3201 en una proporción menor que aproximadamente 5% en peso.

Los tensioactivos a ser usados en la presente composición farmacéutica son, por ejemplo, esteres del ácido graso de sorbitan y polisorbatos . Los agentes colorantes son, por ejemplo, color de alquitrán, caramelo, y óxido de hierro rojo. Los agentes saborizantes son, por ejemplo, endulzantes y perfumes. Las características de disolución de la substancia activa a partir de la composición se pueden mejorar remarcadamente usando la AS-3201 micronizada, y controlando adicionalmente la proporción de combinación de los excipientes o portadores farmacéuticos, se pueden obtener las composiciones farmacéuticas de rápida disolución que contienen AS-3201 que tienen características de disolución más mejoradas así como también buena biodisponibilidad. La proporción de combinación de " los excipientes o portadores farmacéuticos pueden variar dependiendo del contenido de AS-3201. El contenido de AS-3201 en la presente composición farmacéutica de rápida disolución es usualmente en el rango de aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 25% en peso, del peso total de la composición farmacéutica. Cuando el contenido de AS-3201 está en el rango de aproximadamente 0.5% en peso a 5% en peso del peso total de la composición farmacéutica, entonces la composición farmacéutica usualmente comprende un diluyente en una proporción de aproximadamente 51% en peso - aproximadamente 93.8% en peso, un desintegrador en una proporción de aproximadamente 5% en peso - aproximadamente 35% en peso, un aglutinante en una proporción de aproximadamente 0.5% en peso - aproximadamente 5% en peso, y un lubricante en una proporción de aproximadamente 0.2% en peso - aproximadamente 4% en peso. De manera más preferida, la composición farmacéutica comprende un diluyente en una proporción de aproximadamente 59% en peso - aproximadamente 88% en peso, un desintegrador en una proporción de aproximadamente 10% en peso - aproximadamente 30% en peso, un aglutinante en una proporción de aproximadamente 1% en peso - aproximadamente 3% en peso, y un lubricante en 'una proporción de aproximadamente 0.5% en peso - aproximadamente 3% en peso. Cuando el contenido de AS-3201 es más que 5% en peso y menos que aproximadamente 25% en peso del peso total de la composición farmacéutica, entonces la presente composición usualmente comprende un diluyente en una proporción de aproximadamente 16% en peso -aproximadamente 84.3% en peso, un desintegrador en una proporción de aproximadamente 10% en peso aproximadamente 50% en peso, un aglutinante en una proporción de aproximadamente 0.5% en peso -aproximadamente 5% en peso, y un lubricante en una proporción de aproximadamente 0.2 en peso -aproximadamente 4% en peso, y de manera más preferida, un diluyente en una proporción de aproximadamente 29% en peso - aproximadamente 73.5% en peso, un desintegrador en una proporción de aproximadamente 20% en peso - aproximadamente 40% en peso, un aglutinante en una proporción de aproximadamente 1% en peso - 3% en peso, y un lubricante en una proporción de aproximadamente 0.5% en peso - aproximadamente 3% en peso . Puesto que la AS-3201 tiene una solubilidad en el agua extremadamente baja a la medida de diversos µg/ml en el rango de pH bajo, esto es una correlación entre la velocidad de disolución inicial y la biodisponibilidad de las composiciones farmacéuticas que contienen AS-3201, y las composiciones que tienen una velocidad de disolución inicial mayor pueden mostrar una biodisponibilidad mayor. A partir del punto de vista de lo anterior, las composiciones preferidas son las que tienen un porcentaje de disolución de la substancia activa de 50% o más por 15 minutos después del inicio de la prueba de disolución, y las composiciones farmacéuticas más preferidas son las que tienen un porcentaje de disolución de la substancia activa de 80% o más por 15 minutos después del inicio de la prueba de disolución. La composición farmacéutica de rápida disolución que contiene AS-3201 de la presente invención puede ser empacada en una botella usando materiales de baja permeabilidad a la humedad o empaques a prueba de humedad tales como empaquetes sellados en caliente, si es necesario.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 es una gráfica que muestra un modelo de disolución de las tabletas de los Ejemplos 1 y 2, y el Ejemplo Comparativo 1.

MEJOR MODO PARA REALIZAR LA INVENCIÓN La presente invención es ilustrada con más detalle por los Ejemplos y el Ejemplo Comparativo, pero la presente invención no podrá ser construida para limitarse a esta. El tamaño de partícula medio fue medido usando un analizador de distribución del tamaño de partícula por difracción por rayo láser (HELOS & RODOS (marca registrada) , fabricado por SYMPATEC GmbH, Alemania) , y calculado a partir de la distribución de partícula cumulativa en bases de volumen por el método de dispersión de aire seco (presión de dispersión de aire: 0.5 atm).

Ejemplo 1 Preparación de tabletas: AS-3201 160 g Ácido tartárico 8 g Lactosa 492 g Hidroxipropilcelulosa substituida débil 300 g Hidroxipropilcelulosa 20 g Estearato de magnesio 20 g Total 1000 g Los cristales de AS-3201 se micronizaron usando Single Truck Jet Mili (fabricado por SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD., posteriormente abreviada como "Jet Mili") con la presión de aire comprimido de 6 kgf/cm para producir los polvos que tienen un tamaño de partícula medio de aproximadamente 1.5 µm. Se cargaron, los polvos de la AS-3201 micronizada así obtenidos, lactosa, e hidroxipropilcelulosa substituida débil en un granulador y secador de lecho fluidizado, y luego la mezcla se granuló esparciendo a la misma una solución de ácido tartárico en una solución de hidroxipropilcelulosa acuosa al 5%. Los granulos se secaron, y a la misma se adicionó estearato de magnesio, y la mezcla se mezcló en un mezclador-V. Lo resultante se comprimió en una máquina formadora de tabletas rotatoria para producir las tabletas cada una pesando 125 mg y conteniendo 20 mg de AS-3201.

Ejemplo 2 Preparación de tabletas: Los cristales de la AS-3201 se micronizaron por Sample Mili (fabricado por Hosokawa Micron Corporation) para producir los polvos que tienen un tamaño de partícula medio de aproximadamente 10 µm. los polvos de la AS-3201 micronizada así obtenidos se granularon, secaron y comprimieron de la misma manera como en el Ejemplo 1, para producir las tabletas cada una pesando 125 mg y contiendo 20 mg de AS-3201 Ejemplo Comparativo 1 Preparación de tabletas Los cristales de la AS-3201 no micronizada que tiene un tamaño de partícula medio de aproximadamente 87 µm se granularon, se secaron y se comprimieron de la misma manera como en el Ejemplo 1, para producir las tabletas cada una pesando 125 mg y contiendo 20 mg de AS-3201.

Experimento 1 Prueba de Disolución: La disolución de la substancia activa a partir de las tabletas obtenidas en el Ejemplo 1 y 2 y el Ejemplo Comparativo 1 se evaluaron según el Método Agitación con Paletas (50 rpm) especificado en la Décimo segunda Edición de la Farmacopea de Japón, usando una solución amortiguadora de fosfato 0.2 M (pH 6.5, 900 ml) como una solución de prueba. El ensayo cuantitativo de la AS-3201 se realizó por espectrofotometría a 300 nm. Los resultados se muestran en la Fig. 1. Cada punto de la Fig. 1 muestra el valor medio de los resultados en tres repeticiones de los experimentos en cada tableta del Ejemplo 1, Ejemplo 2 y Ejemplo Comparativo 1. Como se muestra en la Fig. 1, las tabletas del Ejemplo 1 y Ejemplo 2 muestran las características de disolución remarcadamente mejoradas, cuando se comparan con las tabletas del Ejemplo Comparativo 1.

Ejemplo 3 Preparación de tabletas: AS-3201 160 g Ácido tartárico 10 g Lactosa 600 g Hidroxipropilcelulosa substituida 200 g débil Hidroxipropilcelulosa 20 g Estearato de magnesio 10 q Total 1000 g Los componentes anteriores se trataron de la misma manera como en el Ejemplo 1, y se comprimieron para producir las tabletas cada una pesando 125 mg y conteniendo 20 mg de AS-3201. El porcentaje de disolución de la substancia activa a partir de las tabletas así obtenidas por 15 minutos después del inicio de la prueba de disolución, fue de 72.6%.

Ejemplo 4 Preparación de las tabletas: AS-3201 ' 20 g Ácido tartárico 8 g Lactosa 732 g Hidroxipropilcelulosa substituida 200 g débil Hidroxipropilcelulosa 20 g Estearato de magnesio 20 g Total 1000 g Los cristales de la AS-3201 se micronizaron usando Jet Mili con presión de aire comprimido de 6 kgf/cm2, y el resultante se cargo dentro de un granulador y secador de lecho fluidizado junto con lactosa e hidroxipropilcelulosa substituida débil, y luego, el resultante se granuló esparciendo a la misma una solución de ácido tartárico en una solución de hidroxipropilcelulosa al 5%. Los granulos se secaron, y a la misma se adicionó estearato de magnesio, y la mezcla se mezcló en un mezclador-V. Lo resultante se comprimió en una máquina formadora de tabletas rotatoria .para producir las tabletas cada una pesando 125 mg y conteniendo 20 mg de AS-3201. El porcentaje de disolución de la substancia activa a partir de las tabletas así obtenidas por 15 minutos después del inicio de la prueba de disolución, fue de 93.0%.

Ejemplo 5 Preparación de las tabletas AS-3201 80 g Ácido tartárico 4 g Lactosa 246 g Hidroxipropilcelulosa substituida 150 g débil Hidroxipropilcelulosa 10 g Estearato de magnesio 10 g Total 500 g Los cristales de la AS-3201 se micronizaron usando Jet Mili con presión de aire comprimido de 6 kgf/cm , y a la misma se adicionó lactosa e hidroxipropilcelulosa substituida débil, y luego, la mezcla resultante se mezcló en un Versatile Mixer por 5 minutos. A la mezcla se adicionó una solución de ácido tartárico en una solución de hidroxipropilcelulosa al 4%, y la mezcla se amaso adicionalmente por 10 minutos. Lá mezcla se secó, y a la misma se adicionó estearato de magnesio, y la mezcla resultante se comprimió en una máquina formadora de tabletas de monopunzón para producir las tabletas cada una pesando 125 mg y conteniendo 20 mg de AS-3201. El porcentaje de disolución de la substancia activa a partir de las tabletas así obtenidas por 15 minutos después del inicio de la prueba de disolución, fue de 93.2%.

Ejemplo 6 Preparación de las tabletas AS-3201 144 g Lactosa 549 g Hidroxipropilcelulosa substituida 180 g débil Hidroxipropilcelulosa 18 g Estearato de magnesio 9 g Total 900 g Los cristales de la AS-3201 se micronizaron usando Jet Mili con presión de aire comprimido de 6 kgf/cm2, y el resultante se colocó dentro de un granulador y secador de lecho fluidizado junto con lactosa e hidroxipropilcelulosa substituida débil, y luego, la mezcla se granuló esparciendo a la misma una solución de hidroxipropilcelulosa al 5%. Después del secado, a los granulos se adicionó estearato de magnesio, y la mezcla se mezcló en un mezclador-V. Lo resultante se comprimió en una máquina formadora de tabletas rotatoria para producir las tabletas cada una pesando 125 mg y conteniendo 20 mg de AS-3201.

El porcentaje de disolución de la substancia activa a partir de las tabletas así obtenidas por 15 minutos después del inicio de la prueba de disolución, fue de 92.0%.

Ejemplos 7-9 Preparación de las tabletas Ej . 7 Ej . 8 Ej .9 AS-3201 40 g 40 g 40 g Ácido tartárico 8 g 8 g 8 g Lactosa 712 g 672 g 632 g Hidroxipropilcelulosa 200 g 240 g 280 g substituida débil Hidroxipropilcelulosa 20 g 20 g 20 g Estearato de magnesio 20 q 20 g 20 g Total 1000 g 1000 g 1000 g La AS-3201 micronizada se granuló usando Jet Mili, se secó, y se comprimió de la misma manera como en el Ejemplo 1 para producir las tabletas cada una pesando 125 mg y conteniendo 5 mg de AS-3201.

El porcentaje de disolución de la substancia activa a partir de las tabletas de los Ejemplos 7, 8 y 9 por 15 minutos después del inicio de la prueba de disolución, fueron de 91.0%, 94.5% y 92.7%, respectivamente .

Ejemplos 10-12 Preparación de las tabletas Ej . 10 El . 11 Ej .12 AS-3201 80 g 80 g 80 g Ácido tartárico 8 g 8 g 8 g Lactosa 672 g 632 g 592 g Hidroxipropilcelulosa 200 g 240 g 280 g substituida débil Hidroxipropilcelulosa 20 g 20 g 20 g Estearato de magnesio 20 g 20 g 20 g Total 1000 g 1000 g 1000 g La AS-3201 micronizada se granuló usando Jet Mili, se secó, y se comprimió de la misma manera como en el Ejemplo 1 para producir las tabletas cada una pesando 125 mg y conteniendo 10 mg de AS-3201.

El porcentaje de disolución de la substancia activa a partir de las tabletas de los Ejemplos 10, 11 y 12 por 15 minutos después del inicio de la prueba de disolución, fueron de 89.4%, 91.6% y 92.2%, respectivamente .

APLICABILIDAD INDUSTRIAL Como se explicó anteriormente, la composición farmacéutica de rápida disolución que contiene AS-3201 de la presente invención tiene características de disolución mejoradas así como también una buena biodisponibilidad.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica de rápida disolución caracterizada porque comprende la (R)-2-(4-bromo-2-fluorobencil) -1,2,3, 4-tetrahidropirrolo [1,2-a]pirazin-4-spiro-3' -pirrolidin-l, 2 ' ,3,5'-tetrona micronizada (posteriormente descrita, referido para "AS-3201") .

2. La composición farmacéutica de rápida disolución de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tamaño de partícula medio de la AS-3201 micronizada es menor que aproximadamente 10 µm.

3. La composición farmacéutica de rápida disolución de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tamaño de partícula medio de la AS-3201 micronizada es menor que aproximadamente 5 µm.

4. La composición farmacéutica de rápida disolución de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tamaño de partícula medio de la AS-3201 micronizada está en el rango de aproximadamente 0.5 µm - aproximadamente 3 µm.

5. La composición farmacéutica de rápida disolución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque comprende la AS-3201 micronizada en una proporción de aproximadamente 0.5% en peso a 5% en peso, un diluyente en una proporción de aproximadamente 51% en peso - aproximadamente 93.8% en peso, un desintegrador en una proporción de aproximadamente 5% en peso -aproximadamente 35% en peso, uri aglutinante en una proporción de aproximadamente 0.5% en peso aproximadamente 5% en peso, y un lubricante en una proporción de aproximadamente 0.2% en peso aproximadamente 4% en peso, del peso total de la composición farmacéutica.

6. La composición farmacéutica de rápida disolución de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque comprende un diluyente en una proporción de aproximadamente 59% en peso -aproximadamente 88% en peso, un desintegrador en una proporción de aproximadamente 10% en peso -aproximadamente 30% en peso, un aglutinante en una proporción de aproximadamente 1% en peso -aproximadamente 3% en peso, y un lubricante en una proporción de aproximadamente 0.5% en peso aproximadamente 3% en peso.

7. La composición farmacéutica de rápida disolución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque comprende la AS-3201 micronizada en una proporción mayor que 5% en peso y menor que aproximadamente 25% en peso, un diluyente en una proporción de aproximadamente 16% en peso - aproximadamente 84.3% en peso, un desintegrador en una proporción de aproximadamente 10% en peso -aproximadamente 50% en peso, un aglutinante en una proporción de aproximadamente 0.5% en peso -aproximadamente 5% en peso, y un lubricante en una proporción de aproximadamente 0.2 en peso -aproximadamente 4% en peso, del peso total de la composición farmacéutica.

8. La composición farmacéutica de rápida disolución de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque comprende un diluyente en una proporción de aproximadamente 29% en peso -aproximadamente 73.5% en peso, un desintegrador en una proporción de aproximadamente 20% en peso -aproximadamente 40% en peso, un aglutinante en una proporción de aproximadamente 1% en peso - 3% en peso, y un lubricante en una proporción de aproximadamente 0.5% en peso - aproximadamente 3% en peso.

9. La composición farmacéutica de rápida disolución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada porque tiene un porcentaje de disolución de la substancia activa de 50% o más por 15 minutos después del inicio de la prueba de disolución.

10. La composición farmacéutica de rápida disolución de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque tiene un porcentaje de disolución de la substancia activa de 80% o más por 15 minutos después del inicio de la prueba de disolución.

11. La composición farmacéutica de rápida disolución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizada porque contiene como un estabilizador al menos una substancia acídica que tiene una acidez más potente que aquélla de la AS-3201.

12. La composición farmacéutica de rápida disolución de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la substancia activa es un elemento seleccionado a partir del grupo que consiste de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico y ácido fosfórico. COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE RÁPIDA DISOLUCIÓN RESUMEN DE LA INVENCIÓN Una composición farmacéutica de rápida disolución que comprende la (R) -2- (4-bromo-2-fluorobencil) -1,2,3, 4-tetrahidropirrolo [l,2-a]pirazin-4-spiro-3' -pirrolidin-1, 2' ,3,5' -tetrona micronizada (posteriormente descrita, referido para "AS-3201"). La presente composición farmacéutica tiene característisas de disolusión mejoradas así como también una buena biodisponibilidad.