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Diese Erfindung bezieht sich auf
die Verwendung einer die Steroid-5-α-Reduktase inhibierenden Verbindung in
der Behandlung kardiovaskulärer
Krankheiten. Vorteilhafterweise bezieht sich die vorliegende Erfindung
auf die Verwendung von 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-carbonsäure in der
Behandlung kardiovaskulärer
Krankheiten.
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Hintergrund
der Erfindung
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Die Klasse der als Androgene bekannten
steroidalen Hormone ist verantwortlich für die physischen Eigenschaften,
die Männer
von Frauen unterscheiden. Von den verschiedenen Organen, die Androgene
herstellen, stellen die Hoden diese Hormone in den größten Mengen
her. Zentren im Hirn üben
primäre
Kontrolle auf das Niveau der Androgenherstellung aus. Vielzählige physische
Manifestationen und Krankheitszustände resultieren wenn ineffiziente
Kontrolle der Produktion in einer exzessiven Produktion des Androgenhormons resultiert.
Beispielsweise sind Akne vulgaris, Seborrhoe, weiblicher Hirsutismus,
prostatische Adenokarzinome und benigne prostatische Hypertrophie
mit erhöhten
Androgenwerten korreliert. Zusätzlich
wurde das Auftreten des männlichen
Haarausfalls ("pattern
baldness") mit hohen
Androgenwerten assoziiert.
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Testosteron (T) ist das hauptsächliche
von den Hoden ausgestossene Androgen und es ist das hauptsächliche
Androgensteroid im Plasma von Männern.
Es ist mittlerweile bekannt, daß 5-α-reduzierte
Androgene in einigen Geweben wie etwa der Prostata und der Talgdrüse als aktive
Hormone fungieren. Zirkulierendes Testosteron dient somit als Pro-Hormon
für Dihydrotestosteron
(DHT), sein 5-α-reduziertes
Analogon in diesen Geweben, aber nicht in anderen wie etwa Muskeln
und Hoden. Steroid-5-α-Reduktase
ist ein NADPH-abhängiges Enzym,
welches Testosteron in DHT überführt. Die
Bedeutung dieses Enzyms in der männlichen
Entwicklung wurde dramatisch unterstrichen durch die Entdeckung
einer genetischen Steroid-5-α-Reduktase-Defizienz
in männlichen
Pseudohermaphroditen, Imperato-McGinley, J., et al., (1979), J.
Steroid Biochem. 11, 637–648.
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Die Erkennung der Bedeutung erhöhter DHT-Werte
in verschiedenen Krankheitszuständen
hat viele Anstrengungen zur Synthetisierung von Inhibitoren dieses
Enzyms stimuliert.
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Der erste beschriebene Inhibitor
war 4-Androsten-3-on-17β-carbonsäure durch
Hisa und Voight im Jahre 1973, J. Invest. Dermat. 62, 224-227. (4R)-5,10-Seco-l9-norpregna-4,5-dien-3,10,20-trian
war der nächste
beschriebene Inhibitor und hat auch Verwendung gefunden als Affinitätsmarker
für 5-α-Reduktase, Robaire,
B., et a., (1977), J. Steroid Biochem. 8, 307–310. (5a,20-R)-4-Diazo-2l-hydroxy-20-methylpregnan-3-on
wurde als potenter zeitabhängiger
Inhibitor der Steroid-5-α-Reduktase
publiziert, Blohm, T.-R., et al., (1980), Biochem. Biophys. Res.
Comm. 95, 273–280;
US-Patent 4;317,817, 2. März
1982. 17a-N,N-Diethylcarbomoyl-4-methyl-4-aza-5-α-androstan-3-on ist beispielhaft
für eine
Gruppe von 4-Azasteroid-Inhibitoren der Steroid-5-α-Reduktase, welche
beschrieben sind in dem am 22. März
1983 erteilten US-Patent 4,377,584 und in Liang, T., et al., (1983),
J. Steroid Biochem. 19, 385-390. 17a-Rcetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion wurde
ebenso als zeitabhängiger
Inaktivator der Steroid-5-α-Reduktase
nachgewiesen, Petrow, V., et al., (1981), Steroids 38, 121–140.
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Unter den wirksamsten bis heute identifizierten
Inhibitoren sind 3-Carboxy-androsta-3,5-dien steroidale Derivate
und 3-Carboxy-A-Ring-Aryl steroidale Derivate.
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Zusätzliche aus dem Stand der Technik
bekannte 5-α-Reduktaseinhibitoren
sind:
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- 1. Bioinorganic Chemistry, 17, S. 372–376 (1986), von B. W. Metcalf,
et al., beschreibt die Inhibierung der humanen Steroid-5-α-Reduktase
(EC 1.3.1.30) durch 3-Androsten-3-carbonsäuren;
- 2. Biochemistry (1990) Bd. 29, S. 2815–2824, von M. A. Levy, et al.,
beschreibt den Mechanismus der Enzyminhibitor-Wechselwirkung bei
der Inhibierung der Steroid-5-α-Reduktase
aus Rattenlebern durch 3-Androsten-3-carbonsäuren;
- 3. J. Med. Chem. (1990) Bd. 33, S. 943–950, von D. A. Holt, et al.,
beschreibt die Inhibierung der Steroid-5-α-Reduktase durch ungesättigte 3-Carboxysteroide;
- 4. J. Steroid Biochem (1989) Bd. 34, Nrn. 1–6, S. 571–575, von M. A. Levy, et al.,
beschreibt den Wechselwirkungsmechanismus zwischen der Steroid-5-α-Reduktase
aus Rattenprostata und 3-Carboxy-l7a-substituierten Steroiden:
- 5. J. Med. Chem. (1990) Bd. 33, S. 937–942, von D. A. Holt, et al.,
beschreibt eine neue Steroidklasse von A-Ring-Arylcarbonsäuren;
- 6. TIPS (Dezember 1989) Bd. 10, S. 491–495, von D. W. Metcalf, et
al., beschreibt die Wirkung von Inhibitoren der Steroid-5-α-Reduktase
in benigner prostatischer Hyperplasie, männlichem Haarausfall und Akne;
und
- 7. EPA Veröffentlichungsnr.
0 289 372 an D. A. Holt, et al., (SmithKline Beckman) beschreibt
steroidale 3-Carbonsäurederivate
als geeignete 5-α-Reduktaseinhibitoren.
- 8. EPA Veröffentlichungsnr.
0 343 954 A3 an D. A. Holt, et al., (SmithKline Beckman) beschreibt
steroidale 3-Carbonsäurederivate
als geeignete 5-α-Reduktaseinhibitoren.
- 9. EPA Veröffentlichungsnr.
0 465 142 A1 an G. H. Rasmusson, et al., (Merck & Co. Inc.) beschreibt steroidale 3-Carbonsäurederivate
als geeignete 5-α-Reduktaseinhibitoren.
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Keine der oben genannten Literaturstellen
beschreibt jedoch spezifisch, daß eine Steroid-5-α-Reduktase
inhibierende Verbindung in der Behandlung kardiovaskulärer Krankheiten
geeignet wäre,
oder legt dies nahe.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung stellt
die Verwendung einer 5-α-Reduktase
inhibierenden Verbindung für
die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung
kardiovaskulärer
Krankheiten bereit.
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Weiterhin umfaßt die vorliegende Erfindung
Kombinationen von steroidalen 5-α-Reduktaseinhibitoren und
pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassend einen pharmazeutischen
Träger
und eine Verbindung oder eine Kombination von Verbindungen zur Verwendung
in der Behandlung kardiovaskulärer
Krankheiten.
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Beschreibung
der Erfindung
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Ein Inhibitor der Steroid-5-α-Reduktase,
eine Kombination eines Steroid-5-α-Reduktaseinhibitors
und eines weiteren aktiven Bestandteils oder eine Kombination von
Inhibitoren von Steroid-5-α-Reduktasen
werden verwendet in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung
in der Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten.
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Weiterhin sind Derivate dieser Verbindungen
umfaßt,
welche entweder in vivo zu den Stammverbindungen führen oder
welche selbst geeignet sind, wie etwa pharmazeutisch akzeptable
Additionssalze. Salze dieser Verbindungen, die eine basische Gruppe
enthalten, werden gebildet aus organischen oder anorganischen Säuren in
Gegenwart einer basischen Verbindung durch auf diesem Gebiet bekannte
Verfahren. Beispielsweise wird die Verbindung umge setzt mit einer
anorganischen oder organischen Säure
in einem wäßrigem mischbaren
Lösungsmittel,
wie etwa Ethanol, unter Isolierung des Salzes durch Entfernen des
Lösungsmittels
oder in einem wäßrigen unmischbaren
Lösungsmittel
wenn die Säure
darin löslich
ist, wie etwa Ethylether oder Chloroform, wobei das gewünschte Salz
durch Entfernen des Lösungsmittels
direkt abgeschieden oder isoliert wird. Beispielhafte Säureadditionssalze,
die von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden, sind das Maleat,
Fumarat, Lactat, Oxalat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat,
Tartrat, Citrat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und
die Nitratsalze. Pharmazeutisch akzeptable Basenadditionssalze von Verbindungen
der vorliegenden Erfindung enthalten eine saure Gruppe und werden
durch bekannte Verfahren aus organischen oder anorganischen Basen,
umfassend nicht-toxische Alkalimetalle und Erdalkalibasen, beispielsweise
Calcium, Natrium und Kaliumhydroxid; Ammoniumhydroxid und nicht-toxische
organische Basen wie etwa Triethylamin, Butylamin, Piperazin und
(Trihydroxymethyl)methylamin. Wirkstoffvorstufen-Derivate (prodrug
derivatives) umfassen O-Ester, insbesondere die tri-O-Niederalkanoylester
mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in jeder Alkanoylgruppe; O-Methylether
oder Sulfatester. Getrennte R- und S-Stereoisomere sind ebenfalls
geeignet.
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Verbindungen, die als Steroid-5-α-Reduktaseinhibitoren
angesehen werden, umfassen:
17β-(N-t-Butylcarboxamid)-5-α-androst-1-en-4-aza-3-on,
17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-carbonsäure oder
dessen Salz,
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-carbonsäure oder
dessen Salz,
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-carbonsäure oder
dessen Salz,
17β-(N-t-Butylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-carbonsäure oder
dessen Salz,
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-sulfonsäure oder
dessen Salz,
17β-(N,t-Butylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-sulfonsäure oder
dessen Salz,
17β-(N,N-diisopropylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-phosphonsäure oder
dessen Salz,
17β-(N,t-Butylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-phosphonsäure oder
dessen Salz,
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-phosphinsäure oder
dessen Salz,
17β-(N,t-Butylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-phosphinsäure oder
dessen Salz,
17β-(N,t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphinsäure oder
dessen Salz,
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphinsäure oder
dessen Salz,
17β-(N,t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäure oder
dessen Salz,
(Z)-17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-4-en-3-yliden-essigsäure,
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-2-en-3-essigsäure,
(Z)-17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-3-yliden-essigsäure,
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-3-en-3-essigsäure und
17β-(N,t-Butylcarboxamid)-5α-androst-2-en-3-essigsäure.
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Mit dem Begriff "Steroid-5-α-Reduktaseinhibitor" und dessen Derivaten
gemäß der vorliegenden
Verwendung wird eine Verbindung bezeichnet, die selektiv die Wirkung
der Steroid-5-α-Reduktase
bei der Überführung von
T in DHT inhibiert. Als solche führt
die Verwendung einer Steroid-5-α-Reduktase
inhibierenden Verbindung in vivo zu einer Abnahme von DHT, während die
normale T-Funktion gewährleistet
wird.
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Der Fachmann kann Verbindungen, die
spezifische Steroid-5-α-Reduktaseinhibitoren
sind, unschwer mittels bekannter Verfahren, wie etwa in Levy et
al., J. Steroid Biochem. 34, 571–575, 1989 beschrieben, identifizieren.
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Zudem ist es bekannt, daß das menschliche
5-α-Reduktaseenzym
(und gewisse andere Säugetier-5-α-Reduktaseenzyme)
in zwei Isoformen, Isozym 1 und Isozym 2, existieren. Als solcher
kann ein spezifischer Inhibitor der 5-α-Reduktase vorwiegend als ein
Inhibitor des Isozyms 1 (im folgenden selektiver Isozym 1-Inhibitor),
als ein vorwiegender Inhibitor des Isozyms 2 (im folgenden selektiver
Isozym 2-Inhibitor) oder als ein Inhibitor der beiden Isozym 1 und
Isozym 2 (im folgenden als Dualinhibitor bezeichnet) wirken. Der
Fachmann kann unschwer mittels bekannter Verfahren, wie etwa in
WO 93/23042, veröffentlicht
am 25. November 1993, beschrieben, bestimmen, ob eine Verbindung
ein selektiver Isozym 1-Inhibitor, selektiver Isozym 2-Inhibitor
oder ein dualer Inhibitor ist. Alle diese Verbindungen sind im Umfang
der vorliegenden Erfindung umfaßt.
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Durch den im vorliegenden verwendeten
Begriff "kardiovaskuläre Krankheit" sind Arteriosklerose,
hyperlipidämisches
Syndrom, koronare Spasmen und/oder Atherosklerose umfaßt.
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Der Begriff "Hyperlipidämie" und dessen Abkömmlinge, wie in der Beschreibung
und den Ansprüchen verwendet,
bedeutet das Vorliegen eines abnormal hohen Wertes an Lipiden im
Blut.
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Der Begriff "antihyperlipidämisch", wie vorliegend verwendet, bezeichnet
die Verringerung exzessiver Lipidkonzentrationen auf gewünschte Werte.
Bevorzugte Lipide, von denen hohe Lipidwerte mit den Verfahren der
vorliegenden Erfindung behandelt werden, sind: Cholesterol, Triglyceride
und Lipoproteine niedriger Dichte (low-density lipoproteins).
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Arteriosklerose und koronare Spasmen
werden durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt
als ein Ergebnis der selektiven DHT-Verringerung bei ungestörter T-Funktion.
Selektive DHT-Verringerung verhindert/verkürzt die Inelastizität und die
Verdickung der Gefäßwände mit
verringertem Blutfluß,
welche assoziiert sind mit Arteriosklerose, und verhindert/verkürzt die
Inelastizität
und Verdickung der Herzmuskelgefäße, die
mit koronaren Spasmen assoziiert sind.
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Atherosklerose wird behandelt durch
die Verfahren der vorliegenden Erfindung als Ergebnis einer selektiven
DHT-Verringerung bei ungestörter
T-Funktion. Physiologisch wird DHT als Wachstumsförderer betrachtet.
Selektive DHT-Verringerung verringert/verkürzt den Aufbau von Fettablagerungen,
die mit Atherosklerose assoziiert werden.
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Gemäß der vorliegenden Verwendung
kann, wenn ein 5-α-Reduktaseinhibitor
wie vorliegend beschrieben und ein weiterer aktiver Bestandteil
oder Bestandteile gemeinsam verwendet werden, besagter 5-α-Reduktaseinhibitor
gemeinsam mit besagtem weiterem aktiven Bestandteil oder Bestandteilen
ko-verabreicht werden.
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Mit dem Begriff "Ko-Verabreichen" und dessen Abkömmlingen, wie vorliegend verwendet,
werden entweder die simultane Verabreichung oder jede Art der separaten
aufeinanderfolgenden Verabreichung der 5-α-Reduktase inhibierenden Verbindung,
wie vorliegend beschrieben, sowie eines weiteren aktiven Bestandteils
oder von Bestandteilen, wie etwa andere zur Behandlung kardiovaskulärer Krankheiten
bekannte Verbindungen, bezeichnet. Vorzugsweise werden die Verbindungen,
wenn die Verabreichung nicht gleichzeitig erfolgt, in einem kurzen
Zeitabstand nacheinander verabreicht. Weiterhin spielt es keine
Rolle, ob die Verbindungen in derselben Dosierungsform verabreicht
werden, z. B. kann eine Verbindung topisch verabreicht werden und
eine andere Verbindung kann oral verabreicht werden.
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Während
es möglich
ist, den oder die aktiven Bestandteile der vorliegenden Erfindung
allein zu verabreichen, ist es bevorzugt, ihn als pharmazeutische
Formulierung darzureichen.
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Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung werden vorzugsweise in geeignete Dosierungsformen wie
etwa Kapseln, Tabletten oder injizierbare Präparate verarbeitet. Feste oder
flüssige
pharmazeutische Träger
werden verwendet. Feste Träger
umfassen Stärke,
Lactose, Kalziumsulfatdihydrat, Terra alba, Sucrose, Talk, Gelatine,
Agar, Pectin, Akaziengummi, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Flüssige Träger umfassen Sirup,
Erdnußöl, Olivenöl, Kochsalzlösung und
Wasser. Gleichermaßen
kann der Träger
oder das Verdünnungsmittel
ein Material zur verlängerten
Freisetzung umfassen, wie etwa Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat,
allein oder mit einem Wachs. Die Menge des festen Trägers variiert
in breiten Bereichen, aber sie beträgt vorzugsweise von 25 mg bis
1 g pro Dosierungseinheit. wenn ein flüssiger Träger eingesetzt wird, wird das
Präparat
in Form eines Sirups, Elixiers, einer Emulsion, weichen Gelatinekapsel,
sterilen injizierbaren Flüssigkeit,
wie etwa einer Ampulle, oder einer wäßrigen oder nichtwäßrigen flüssigen Suspension
vorliegen.
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Die pharmazeutischen Präparate werden
gemäß den konventionellen
Techniken eines pharmazeutischen Chemikers hergestellt und umfassen
das Mischen, Granulieren und Pressen, falls erforderlich, zur Formung
von Tabletten, oder Mischen, Füllen
und Auflösen
der Bestandteile, nach Bedarf, unter Bildung der geeigneten oralen
oder parenteralen Produkte.
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Dosen der Verbindungen der vorliegenden
Erfindung in den oben beschriebenen pharmazeutischen Dosierungseinheiten
werden wirksame, nicht-toxische Mengen umfassen, die vorzugsweise
ausgewählt
sind aus dem Bereich von 0,01 bis 1.000 mg/kg der aktiven Verbindung,
bevorzugt 0,1 bis 100 mg/kg. Bei der Behandlung menschlicher Patienten,
die der Behandlung kardiovaskulärer
Krankheiten bedürfen,
wird die gewählte
Dosis vorzugsweise 1 bis 6 mal täglich
oral oder parenteral verabreicht. Geeignete Formen der parenteralen
Verabreichung umfassen topisch, rektal, transdermal, mittels Injektion
und kontinuierlich mittels Infusion. Orale Dosierungseinheiten zur
menschlichen Verabreichung enthalten vorzugsweise 0,1 bis 500 mg
der aktiven Verbindung. Orale Verabreichung, die niedrige Dosen
verwendet, ist bevorzugt. Parenterale Verabreichung von hohen Dosen
kann jedoch auch eingesetzt werden, wenn es sicher und geeignet
ist für
den Patienten.
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Die Erfindung stellt ebenso eine
pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung
kardiovaskulärer
Krankheiten bereit, welche eine 5-α-Reduktase inhibierende Verbindung
und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
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Es werden keine inakzeptablen toxikologischen
Wirkungen erwartet, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung
gemäß der vorliegenden
Erfindung verabreicht werden.
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Zudem können die pharmazeutisch aktiven
Verbindungen der vorliegenden Erfindung ko-verabreicht werden mit
weiteren aktiven Bestandteilen, insbesondere anderen Verbindungen,
die zur Behandlung kardiovaskulärer
Krankheiten bekannt sind. Insbesondere bevorzugt ist die Ko-Verabreichung
eines 5-α-Reduktaseinhibitors,
wie vorliegend offenbart, und von Acyl-CoA: Cholesterolacyltransferase
(ACAT) Inhibitoren, HMG CoA Reduktaseinhibitoren oder Gallensäure-Sequestrationsmitteln
zur Verwendung in der Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten.
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Ohne weitere Ausführungen wird angenommen, daß der Fachmann
die vorliegende Erfindung unter Verwendung der vorstehenden Beschreibung
im breitesten Umfang einsetzen kann. Die folgenden Beispiele illustrieren
die vorliegende Erfindung.
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Beispiel I
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Eine orale Dosierungsform zur Verabreichung
der beanspruchten Verbindungen wird hergestellt durch Screening,
Mischen und Einfüllen
in harte Gelatinekapseln der Bestandteile in den in der unten stehenden
Tabelle I dargestellten Proportionen.
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Beispiel II
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Die in der folgenden Tabelle II dargestellten
Sucrose, Kalziumsulfatdihydrat und die beanspruchte Verbindung werden
gemischt und in den dargestellten Proportionen mit einer 10%en Gelatinelösung granuliert. Das
nasse Granulat wird gesiebt, getrocknet, gemischt mit Stärke, Talkum
und Stearinsäure,
gesiebt und in eine Tablette gepreßt.
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Beispiel III
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17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-carbonsäure (1,0
g) wird in 20 9 Sojabohnenöl
gelöst und
durch Mischen mit 1,2 g Eiphospholipid und ausreichend Wasser, um
das Gesamtvolumen auf 100 ml zu bringen, emulgiert. Die gebildete
Interlipidformulierung ist geeignet zur intravenösen Verabreichung.
