JPS61289096A - ジヒドロテストステロン・ヘプタノエ−ト、その合成および使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の技術分野） 本発明は、ジヒドロテストステロン・ヘプタノエート、
この化合物を含有する調合物、および、この調合物の使
用方法に関する。

（発明の背景） 青年期の男性の乳房肥大は、よく見られる現象である。

幾つかの治療方法が試みられてきた。

男性ホルモンであるテストステロンによる治療は、実際
に乳房のサイズを大きくしたが〔エイチ・イー・カール
ソン、「乳房肥大」、３０３　Ｎｅｗ。

Ｅｎｇ、Ｊ、Ｍｅｄ、７９５〜７９９　（１９８０））
、これはテストステロンが、アロマターゼ（酵素）の作
用によって生体中で女性ホルモンである卵胞ホルモンに
変換されるためと考えられる。

もう一つの研究では、ジヒドロテストステロン（以後、
ＤＨＴと略称する）のアルコール性溶液を皮膚に塗るこ
とによる治療が試みられた〔ジェイ・エム・リーブ、ア
ール・口力、エム・エイチ・ランドツト、エム・リーブ
、ジェイ・ピー・ルトン、エイチ・ブリケース、「ジヒ
ドロテストステロンを皮膚から投与することによる内因
性の乳房肥大の治療に関する研究」、５２０臨床内分泌
学１９　：　５１３（１９８３））。一方では、大多数
の患者については好ましい効果が得られ、ＤＨＴの全体
的な吸収は、このプラズマレベルの上昇によって示ぎれ
るが、他方では、約１１５の患者については吸収量が少
なく効果がなかった。

また、患者の他の１７３については、乳房の退化が不十
分であった。この方法のもう一つの欠点は効果を上げる
ためにはＤＨＴのアルコール溶液を、−日に３〜４回塗
らなければならないことである。このことは、やっかい
でもあり、感覚的にも好ましくないことである。

最良の結果を得るためには、ゴナドトロピン（生殖腺刺
戟ホルモン）、すなわち、卵胞刺戟ホルモン（以下、Ｆ
ＳＨと略称する）や黄体形成ホルモン（以下、ＬＨと略
称する）の使用は差し控えるべきである。それは、これ
らのホルモンは、精巣に作用してテストステロンの生成
を増大させ、このテストステロンが前述のように、乳房
肥大の人の精巣内でエストラディオールに変換されると
考えられているためである。ＤＨＴが、ＬＨまたはＦＳ
Ｈを抑制するかどうかについては、かなりの議論である
が、ある研究ではＬＨだけの抑制が記録されている（ア
ール・ジェイ・サンテン、「男性の黄体形成ホルモン分
泌の抑制には、テストステロンのエストラディオールへ
の芳香族化が必要かＪ　５６　Ｊ、Ｃｌ１ｎ。

Ｉｎｖｅｓｔ　、　１５５５）。しかしながら、別の例
では、ＬＨまたはＦＳＨの長期間の抑制は、長期間にわ
たって循環して滞留している抑制物質によってのみ達成
されることが明らかであろう。経口的に投与されるＤ　
ＨＴは、循環系に到達するまでに破壊されるので不安定
である６もし、経口的に投与されると、その物質は、半
減期が非常に短かく、前述のように、溶液の局所的な投
与もまた、短時間だけしか効果がない。

ジヒドロテストステロン・プロピオネートも試用された
（シー・ファイマン・ジェイ・ピーウィンター、「精巣
の完全な女性化におけるゴナドトロピン分泌の制御Ｊ　
３９　Ｊ、Ｃ１１ｎ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、Ｍｅｔａ
ｂ、６３１〜６３７）。しかしながら、この物質の作用
は、１〜３日間程度しか持続せず、ゴナドトロピンを抑
制する効果がなかった。

不十分な量の男性ホルモンが、乳房肥大と同様の方法で
処理される限り、すなわち、乳房肥大が、系のＤ　Ｉ−
Ｉ　Ｔレベルの増大によって治療される限り、系のアン
ドロゲンのケベルを増大されるのに有効な物質は、この
症候群を治療することにも有効なはずである。さらに、
ゴナドトロピンを抑制する物質は、男性用の避妊薬とし
ても有効であり得るし、ＬＨを抑制すると、ライジツヒ
細胞の活性の減退に起因して精巣内のアンドロゲンのレ
ベルが低下する。このような細胞の活性の減退は、特に
Ｆ　Ｓ　Ｈの抑制と関連して、生殖細胞の増殖と精子の
生成を著しく減退させ、ある場合には終結させることも
ある。

エステル化されたＤＨＴまたは、エステル化されないＤ
ＨＴを使用した従来の研究ではＦＳＨの抑制を実証する
ことができなかったが、ジヒドロテストステロン・ヘプ
タノエート（以下ＤＨＴ−ｈｅｐと略称する）は、この
用途および前記のすべての他の用途に恐らく適合するで
あろう。

（発明の要約） 化学式■ １！ によって示されるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ−ｈ
ｅｐ）を注射することにより、ＬＨ，ＦＳＨ、テストス
テロンおよびエストラディオールの抑制とＤＨＴレベル
の上昇が生起する。この注射を約３週間続けると有効で
あり、青年男子の乳房肥大や生殖腺機能減退症の治療に
効果があることも示された。後者の効果は、効能のある
アンドロゲンとしてのＤ　ＨＴ−ｈｅｐの特性に起因す
るものである。この物質は、男性の生殖器の拡大、恥毛
の成長、顔面の毛の成長、身長や体重の増加、および、
にきびの原因となるものである。

Ｄ　ＨＴ−ｈｅｐは、ＬＨと精巣のテストステロンの生
成を抑制するので、ホルモンのプローブとしても役に立
つものである。この物質を投与すると、脳下垂体前葉か
ら分泌されるＬ　Ｈは抑制されて精巣のナス１−ステロ
ンを生成させるように作用しない。したがってＬＨを抑
制した後で、血液中に残留しているテストステロンとエ
ストラディオールを実証する方法を、副腎がテストステ
ロンとエストラディオールを生成する程度を検査するの
に利用できる可能性がある。

この化合物は、ゴナドトロピンを抑制するので、もう一
つの有望な用途は男性用の避妊薬である。

さらにもう一つの可能性のある用途は、アンドロゲン反
応たとえば、新生男児の雌雄同体現象をアンドロゲン不
感性によって検出するための検査である。ずっと以前に
、この不感性の検出は、幼児には、成熟期に必然的に起
る女性らしくなることに対する性質が与えられているこ
とを示している。

ＤＨＴ−ｈｅｐは、芳香族化されていないこと。

そのため乳房肥大に対する効果は副次的な効果ではない
という点において、普通に使用されているアンドロゲン
調合剤であるテストステロン・エナンテートよりも有利
である。エストロゲンは、成長ホルモンの作用に対して
拮抗効果を持っていると考えられているので、ＤＨＴ治
療による身長の増加は、ＤＨＴ−ｈｅｐを用いれば理論
的にはテストストロンを用いた時よりも大きくなる可能
性がある。

したがって、ジヒドロテストステロン・ヘプタノエート
（Ｄ　ＨＴ−ｈｅｐ）を提供することが、この発明の第
１の目的である。

Ｄ　ＨＴ−ｈｅｐを実質的に純粋な形態で提供すること
が、この発明の第２の目的である。

ごま油などの薬剤として許容されるアジュバントに溶解
されたＤＨＴ−ｈｅｐを提供することがこの発明の第３
の目的である。

患者に投与された時に、ＤＨＴとヘプタン酸とに分解す
るＤＨＴ−ｈｅｐ、人体のアンドロゲン受容体に高い親
和性で結合する非エステル化型のＤＨＴ、人体のエスト
ロゲン受容体に堅く結合しないヘプタノエートエステル
を提供し、このことによってＤＨＴに変換されるＤ　Ｈ
Ｔ　−ｈｅｐを提供することが、本発明の第４の目的で
ある。

経口的にＤＨＴ−ｈｅｐを投与することによって、生殖
腺刺激減退症を治療する方法を提供することが、本発明
の第５の目的である。

本発明の第６の目的は、経口的にＤ　ＨＴ　−ｈｅｐを
投与することによって男性の精子の数を減少させる方法
である。

本発明の第７の目的は、Ｄ　ＨＴ−ｈｅｐを経口的に投
与して、黄体形成ホルモンの抑制が生起するかどうかを
検査することによって、アンドロゲンに対する反応を試
験する方法である。

本発明の第８の目的は、ＤＨＴ−ｈｅｐを経１口的に投
与することによって、ＬＨ，ＦＳＨテストステロン、ま
たはエストラディオールの生体内での生成を抑制する方
法である。

本発明の第９の目的は、ジヒドロテストステロン（５ａ
　−ａｎｄｒｏｓｔａｎｅ　−１７βｏｆ　３−ｏｎｅ
）、４−ジメチルアミノピリジン、ジクロロメタン、お
よび無水ヘプタン酸の反応生成物を提供することであり
、この生成物は、アンドロゲンやホルモン・プローブと
同様に、乳房肥大や生殖腺刺激減退症の治療や、男性の
精子の数の減少や、ＬＨ，ＦＳＨテストステロン、また
はエストラディオールの生体内での生成に有用なもので
ある。

本発明の第１０の目的は、ＤＨＴ−ｈｅｐを合成する方
法である。

本発明の第１１の目的は、薬剤として許容されるアジュ
バントにＤ　ＨＴ−ｈｅｐを含有されて男性の患者に投
与することを特徴とする、薬剤調合物を調製する方法で
ある。

上記以外の本発明の目的と利点は、明細書および特許請
求の範囲に記載されている内容によって明らかである。

（発明の実施態様） 本発明は、薬理学的に有効な量を男性の患者に注射する
と、ＤＨＴ−ｈｅｐは、青年の乳房肥大や生殖腺機能減
退症の治療に効果があり、ホルモンのプローブとして、
男性用の避妊薬として、またアンドロゲン反応の検査用
として、さらにまた、Ｌｌｌ、ＦＳＩＩ、テストステロ
ン、またはエストラディオールの生成を生体内で抑制す
るために有効であるという発見に関するものである。

服用量または注射量は、人体の大きさ、体重および、投
与する目的によって変化させる。

Ｄ　ＨＴ−ｈｅｐは、実質的に純粋なものである。

出発原料としてのＤＨＴは、少量（１％以下）のアント
ロスタンディオールを含有している。後者は、自然に生
成する男性ホルモンのステロイド類であり、調製の過程
でエステル化される。

エステル化されたアントロスタンディオールの一部は、
Ｄ　ＨＴ−ｈｅｐと共に精製することができる。ＤＨＴ
−ｈｅｐは、ごま油などの薬剤として許容されるアジュ
バントに溶解することが好ましいが、綿実油、コーン油
、落花生油その他の精製された不揮発油、ポリエチレン
グリコール、ポリプロピレングリコールなどの多様なグ
リコール類などのアジュバントも使用することができる
。

本発明は、またＤＨＴ−ｈｅｐの製造、および、患者に
対して効果的に投与するためのＤＨＴ−ｈｅｐ化合物の
調製に関するものである。

一般に、　Ｄ　ＨＴ−ｈｅｐを合成する方法は、適当な
溶媒であるジクロロメタン中のＤＨＴに、無水へブタノ
ン酸と４−ジメチルアミノピリジンを添加することより
なる。この混合物は、かくはんし、貯蔵して反応させる
。反応生成物は、洗浄され、乾燥されて、溶媒が除去さ
れることにより、無色の結晶性固形分として得られる。

この固形分は、再結晶することにより不純物を除去する
ことが好ましい。固形分を適当な溶媒に溶解し、高圧液
体クロマトグラフ法を利用することにより、さらに純度
の高い化合物が得られる。溶媒は、蒸発などによって除
去し、ＤＨＴ−ｈｅｐが再結晶される。

男性の患者に投与するのに適当な調合物を調製するため
には、薬理学的に有効な量の化合物を、ごま油などの薬
剤として許容されるアジュバントに溶解する。

下記の実施例は、ＤＨＴ−ｈｅｐを調製または合成し、
これを精製して、男性の患者に注射するための溶液を供
給する有利な方法を説明するものである。

（１）　　Ｄ　ＨＴ−ｈｅｐの合成の実施例１５０ｍ　
Ｑのジクロロメタン中に入れた２０．０ｇ（０，０６９
モル）のＤＨＴに、３９＋ｎＱ　（３６，４ｇ、　０．
１５０モル）の無水ヘプタン酸を添加し、次に３．０ｇ
（０，０２５モル）の４−ジメチルアミノピリジンを添
加する。無水ヘプタン酸とＤ　ＨＴとのモル比は、少な
くとも２：１とするのが最適である。

４−ジメチルピリジン（これは触媒である）の量は、所
望の反応速度に対応して変化させることができる。

ジクロロメタンは、便利な溶媒である。前記の混合物は
、室温で１昼夜（１８時間）かくはんしながら放置した
後、ＩＮの苛性ソーダで３回、次にＩＮの塩酸で３回洗
浄し最後に水で洗浄する。ジクロロメタンの層を採取し
て無水硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を蒸発させる
と、無色の結晶性固形分が得られ、これをアセトンと水
の混合溶媒を使って再結晶させる。収量は、２３　、０
ｇ　（収率８２％）であった。

得られたＤ　ＨＴ−ｈｅｐをヘキサンに溶解し、ヘキサ
ンと平衡状態にあるシリカのカラムを使用して高圧液体
クロマトグラフ法によって精製し、ヘキサン−酢酸エチ
ル（９：１）の混合溶液によって溶離させた。

この化合物は、融点が９２．２〜９４．４℃であり、構
造は赤外分光光度法、核磁気共鳴分光法、およびガスク
ロマトグラフ・質量分析法によって確認された。

（２）薬剤として許容されるアジュバントの実施例投与
用のＤＨＴ−ｈａｐを調製するために、ＤＨＴ−ｈｅｐ
を３７℃において、ごま油の中に溶解し、濃度を１９０
ｍｇ／　Ｑに調整した。（これは、３７℃におけるＤ　
ＨＴ−ｈａｐの溶解度の限界である）温いごま油混合物
を、層流フード中で、０．２ミクロンのフィルターによ
って濾過し、滅菌注入容器に入れる。この容器をシール
し、滅菌性とピロゲンを検査して室温で貯蔵した。

（３）乳房肥大の治療の実施例 １６ケ月以上続いた乳房肥大の症状を有し、乳房の直径
が４ｃｍである１４〜１６オの思春期の少年４人が研究
された。彼等の乳房の直径は４．０〜７．３ｃｍであり
、乳房の面積は１３．５〜４１．４ａ＃（平均は２４．
３±４．１ａ（）であった。

患者には、ごま油に溶した２００ｍｇのＤＨＴ−ｈａｐ
が、筋肉内に注射された。１週間後に、プラズマ・テス
トステロン、ＤＨＴ、　ＬＨ，ＦＳｌｌ、エストラディ
オール、およびプロラクチン（泌乳刺激ホルモン）が測
定され尿のＬＨとＦＳＨの２４時間値が得られた。引続
く試験は、２．３．４週間後に、Ｄ　ＨＴ−ｈｅｐを投
与する直前に行われた。

第２回目の注射は、４週間後に行われ、注射の頻度は３
人の患者については３週間毎に、１人の患者については
２週間毎に順次増加した。

２人の少年については、ＤＨＴ−ｈｅｐの投与は、４０
０ｍｇに増加させた。治療は１６週間続けられた。

患者は、Ｄ　ＨＴ−ｈａｐの各注射の前と治療の２ケ月
後および６ケ月後に、検査を受けた。患者は単独で、ま
たは必要に応じて２人−組で行われ、有意差（パーセン
テジ、０．０５以下）が求められた。結果は、すべて標
準値上誤差として表示された。

（結　　果） 結果は、第１表に表示されている。

第１表　　研究対象の患者の特徴 投与量　　　　　　　２００ｍｇ　　　４００ｍｇ　　
２００ｍｇ　　　４００ｍｇ治療前 ＤＨＴ（ｎｇ／ｄｆｌ）　　　　４８　　２７　５０　
　　Ａ３１６週間治療 乳房の直径（ｃｍ）　　　　　２．３　　　４．２　　
　２．３　　　２．７乳房の面Ｍ（ａｌ）　　　　　４
，０　　１３．９　　　４．０　　　６．１乳房の面積
の減少（％）　　７０．１　　６６．６　　７７．５　
　７５．２テストステロン（ｎｇ／ｄｉ）　　　　　　
　　　４０　　　　　　　３６　　　　　　　３４　　
　　　　　２５未満エストラディオール（ｐｇ／ｍｆｌ
　）　　　　　　１０未満　　　１６　　　　　　　１
５　　　　　　　１０未満ＦＳＨ（ｎｇ／ｒＪ）　　　
　　２７未満　３９　　　６１　　　３４ＬＨ（ｎｇ／
ｍｕ）　　　　　　１１未満　１１未満　１１未満　１
１未満ＤＨＴ（ｎｇ／ｄ１２）　　　　　　　　１７１
　　　　　　３１３　　　　　　２９２　　　　　　３
３６イ〉メえ省（セタリ−１１ 乳房の直径（ｃｍ）　　　　　２．３　　　３．３　　
　２．３　　　２．６乳房の面積Ｃｃｄ）４．０　　１
２．６　　　４．０　　　６．０乳房の面積の減少（％
）　　７０，１　　６９．６’　　　７７．５　　７５
．５テストステ０ン（ｎｇ／ｄｉ）　　　　　　　　２
９７　　　　　　１４０　　　　　　２４４　　　　　
　１７８エストラデイオール（ｐｇ／＋ｎＱ）　　　　
　　２２　　　　　　　２３　　　　　　　１８　　　
　　　　１２ＦＳＨ（ｎｇ／ｍ１２）　　　　　　　　
１５０　　　　　　１４３　　　　　　１２０　　　　
　　　７３ＬＨ（ｎｇ／ｍｆｌ）　　　　　　１４　　
　１９　　　２７　　　１１未満ＤＨＴ（ｎｇ／ｄＱ）
　　　　　　　　　４０　　　　　　１６０．８　　　
　　８２　　　　　　　８８第１表から分るように、す
べての患者が、１６週間の治療の後、乳房の大きさは、
平均の乳房の面積が７．０±１．５ａ＆　（Ｐ　）　０
．００２）と著しく小さくなった。乳房の面積の縮小は
６６．６〜７７．５％の範囲であった。患者は治療を継
続して２ケ月後と６ケ月後に検査を受けると、どの患者
についても、乳房の組織の再成長は起らなかった。１人
の患者（ＭＳ）は、９ケ月間追跡検査をした結果、乳房
の大きさが増大することはなかった。

治療前のプラズマＤＨＴの平均濃度は、４２．１±５．
１ｎｇ／ｄ　Ｑであった。第１図から分るようにプラズ
マＤＨＴ濃度はＤＨＴ−ｈｅｐの最初の注射に反応して
２週間で２８３．６±５１．３ｎｇ／ｄ　Ｑに上昇し、
そして４週間では、１１２．８±２１．２ｎｇ／ｄ　Ｑ
に低下した。

注射の頻度が増加するにつれて、あらかじめ注射した患
者のプラズマＤＨＴの平均値は、最後の注射後３週間、
１６週間の時点で２７８．２±３６．９ｎｇ／ｄＱを示
し、治療の期間中を通じて上ったまま維持された。治療
後２ケ月でＤＯＴは６１．３±１４．７ｎｇ／ｄ　Ｑま
で低下した。

ＤＨＴ−ｈｅｐの投与は、脳下垂体−精巣の軸の抑制を
起す。だから第２Ａ図および第２Ｂ図に示すように単独
または１対の患者を使って観察した結果、プラズマのＤ
ＨＴレベルの上昇に反応して、プラズマＦＳＨ、テスト
ステロンおよびエスタディオールの統計的に著しい低下
が認められた。

プラズマＬＨは、患者の中の３人の治療前には低かった
ので、それ以上の抑制は、あまりに目立たなかった。Ｆ
ＳＩ＋の平均値は第３Ａ図に示すように治療前の１９０
．５±５０．７ｎｇ／ｍ　Ｑから２週間で５８．８±１
８．５ｎｇ／ｍ　Ｑに、１６週間で４０．３±７．３ｎ
ｇ／ｍＱに低下した。

プラズマ・テストステロンの平均レベルは、第２Ｂ図に
示すように、治療前の２８３．８±８７．５ｎｇ／ｄ　
ｎから２週間で２９．５±３．３ｎｇ／ｄ　Ｑに１６週
間で３３．８±３．２ｎｇ／ｄ　Ｑに低下した。

ニス１〜ラデイオールの平均レベルは、２３．８±３．
２ｐｇ／ｍ　Ｑから、２週間で１０．８±０．８ｐｇ／
ｍＱに、１６週間で１２．８±１．６ｐｇ／ｍ１２であ
った。

尿のＬＨとＦＳＨの２４時間の数値は、注射後１週間で
、いずれも低下した。治療前には、尿のＬｌ＋の平均値
は、１３．０±１．３ＩＵ／日であり、尿のＦＳＨの平
均値は８．４±０．８工υ／日であった。１週間の治療
の後は、尿のＬＨとＦＳＨは、それぞれ７．４±３、お
よび２．９±０．１であった。治療後２ケ月では、プラ
ズマＦＳＨは、１２１．５±１７．４ｎｇ／ｍ　Ｑに上
昇し、テストステロンは２１４．９±３４．８ｎｇ／ｄ
　Ｑに、エストラディオールは１８．８±２．５ｐｇ／
ｍ　Ｑに、それぞれ上昇した。

第３Ａ図および第３Ｂ図に示すように、２００ｍｇのＤ
ＨＴ−ｈｅｐを注射して１週間後には、プラズマＤＨＴ
は５〜８倍に増大した。

ＤＨＴのレベルの上昇は、テストステロンとエストラデ
ィオールの減少を伴った。すべての患者について、注射
して２週間後にテストステロンとエストラディオールの
最大の抑制が起り、次いで、４週間後になると処置する
前のレベルに戻った。２〜３週間毎に注射をすることに
よって、テストステロンとエストラディオールの抑制は
維持された。

２人の患者（ＳＳとＪＡ）については、２００ｍｇのＤ
ＩＩＴ−ｈｅｐの投与では、エストラディオールは、十
分に抑制されなかったので、投与量を４００ｍｇまで増
加した（第４Ａ図と第４Ｂ図参照）。

もう−組の試験では、（結果は示さないが）青年の患者
がＤＨＴ−ｈｅｐを用いて治療され、みんなが、正常な
成年男子のレベルに近いものであるが３００〜８００ｎ
ｇ／ｄ　Ｑのプラズマ濃度を示した。

これらの患者は、みんなが乳房の大きさが著しく縮小し
、ＬＨｌＦＳＨ、テストステロンおよびエストラディオ
ールのプラズマ濃度の低下を伴った。

このように、ＤＩＩＴ−ｈｅｐの筋肉内への注射は、対
象とされた４人の少年のすべてについて、乳房の組織が
退化する結果になった。大部分の少年については、成長
期に、緩かな乳房肥大の自然な消失が起るものだが、こ
れらの患者については、乳房の直径が４ｃｍ以上であり
、１６ケ月間以上にわたって退化の徴候もなしに乳房肥
大が存在していたので、乳房の自然な退化が起るとは全
く考えられなかった。治療を中断してから６〜９ケ月後
に【よ、乳房の縮小の程度は、少年にとって外見上好ま
しいものであり、乳房の組織の再成長は認められなかっ
た。一方、ホルモンのレベルは治療前の数値に近い所ま
で戻っていた。

ＤＩＩＴやＤＩＩＴ−ｈｅｐをニス１−ロゲン受容体や
アンドロゲン受容体に結合する結合親和性の研究結果に
基づけば（結果は示されていない）、ＤＨＴ（ＤＨＴ−
ｈｅｐの加水分解によって生成する）は、ゴナドトロピ
ンの抑制において、エストロゲン機構に対するよりも、
むしろアンドロゲンの道筋に対して作用するという仮説
が成立つ。また、エストロゲンの作用よりも、アンドロ
ゲンの作用によって乳房の肥大が防止されると考えられ
る。

ＤＩ（Ｔ−ｈｅｐの調合物は、アンドロゲンをＤＩ（Ｔ
形態に送り込み、そのことによって、ＤＨＴの血液レベ
ルの継続とエストラディオールの抑制をもたらす。

（４）　　ＤＩＩＴ−ｈａｐのアンドロゲンとしての利
用の実施例男性の外部生殖器の発達を刺激するために２
人の患者にＤＨＴ−ｈａｐを投与した。１人は、２６オ
で、生殖腺機能減退症にかかった男性であった。

この患者では、治療前のテストステロンとＤＨＴのプラ
ズマ濃度は、１５ｎｇ／ｄ　Ｑ以下と非常に低かった。

６ケ月以上にわたって、毎月２００ｍｇのＤＨＴ−ｈｅ
ｐを筋肉内に投与した結果、陰茎は長さが４ｃｍからｓ
ｃｍに直径が１　、５ｃｍから２．５ｃｍに増大した。

恥毛が増加し、患者の報告によれば、勃起と射精が経験
された。筋肉に肉付きも明らかによくなった。もう１人
の患者は乳房肥大の思春期の初期の少年であった。Ｄｔ
ｌＴ−ｈｅｐによる４ケ月にわたる治療の間に、テスト
ステロンとＬＨのプラズマは抑制されたという事実にも
拘らず、陰茎の長さが著しく増大した。恥毛も、補助的
な毛も増加し、体重が３．５ｋｇ増加した。このような
第２次性微の発現の増進は、ＤＨＴのアンドロゲンとし
ての作用に起因するものである。

（５）ホルモンのプローブとしてのＤＨＴ−ｈａｐの利
用の実施例ＤＨＴ−ｈｅｐがＬｌ（とＦＳＴ（脳下垂体
によって生成され精巣に作用する）を抑制すると考えら
れる限り、ＤＩＩＴ−ｈｅｐはテストステロンとニス１
−ラディオールの源泉としての精巣と副腎の相対的な寄
与を測定するために利用することが可能である。

実際、研究の対象になった４人の少年のうち２人につい
ては、ＬＨとテストステロンが抑制されたときでさえも
、エストラディオールの高いレベルが持続した。このこ
とは、副腎は、エストラディオールの前駆物質を生成し
ている可能性があり、その物質が最終的には、ある形態
に乳房肥大を起させるということを示している。

本発明の実施態様は、発明の内容を開示するために提供
されたものであり、特許請求の範囲によって規定された
本発明の精神の枠内において５本発明の実施態様の変更
、修正および他の応用が可能なことは明らかである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、Ｄ　ＨＴ−ｈｅｐの注射が、プラズマＤＨＴ
に及ぼす効果を例示するグラフである。第２Ａ図および
第２Ｂ図は、プラズマＦＳＨ、テストステロン、および
エストラディオールの著しい減少を例示するグラフであ
る。第３Ａ図および第３Ｂ図は、　　２００ｍｇのＤ　
ＨＴ−ｈａｐを注射して１週間後のプラズマＤＨＴの減
少を例示するグラフである。第４Ａ図および第４Ｂ図は
、投与量が４００ｍｇに増加されたときの第３Ａ図およ
び第３Ｂ図と同様のグラフである。 昭和６１年７月ＩＯ日　　　　６６　　補１．事件の表
示 ”０゛°”＊４Ｌｉ′Ｆ’ｌｉＡ＊’−ｔ＋”″　　　
７．□１２・　発明０名称　　　　　　　　　　　　　
　　　　　（１）代ｆｉｔ　　サムエル　ニス、クロッ
カー４、代理人 東京都千代田区麹町４丁目５番地（〒１０２）正指令の
日付 昭和６１年６月２４日 正の対象 願書の「特許出願人」の欄 図　　　面 委任状及び同訳文 正の内容 特許出願人会社の代表者基を記載した願書提出する。 図面の浄書（内容に変更なし。）を提出する。 委任状及び同訳文を提出する。 付置類の目録 ＊８　　　　　　　　　　１通

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、合成されたジヒドロテストステロン・ヘプタノエー
   ト。 ２、化学式 I によって示される合成された化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ３、薬剤として許容されるアジュバントに溶解されたジ
   ヒドロテストステロン・ヘプタノエートを含むことを特
   徴とする調合薬剤。 ４、前記アジュバントが、ごま油である特許請求の範囲
   第３項記載の調合薬剤。 ５、実質的に純粋なジヒドロテストステロン・ヘプタノ
   エート。 ６、男性患者に対して、薬理学的に有効な量のジヒドロ
   テストステロン・ヘプタノエートを経口的に投与するこ
   とを特徴とする乳房肥大の治療方法。 ７、ジヒドロテストステロン・ヘプタノエートが、薬剤
   として許容されるアジュバントに溶解して投与される特
   許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、ジヒドロテストステロン・ヘプタノエートが、ごま
   油に溶解して投与される特許請求の範囲第６項記載の方
   法。 ９、調合物が筋肉内に注射される特許請求の範囲第７項
   記載の方法。 １０、２００〜４００ｍｇのジヒドロテストステロン・
   ヘプタノエートが、３週間毎に投与される特許請求の範
   囲第８項記載の方法。 １１、男性患者に対して、薬理学的に有効な量のジヒド
   ロテストステロン・ヘプタノエートを経口的に投与する
   ことを特徴とする生殖腺機能減退症の治療方法。 １２、ジヒドロテストステロン・ヘプタノエートが、薬
   剤として許容されるアジュバントに溶解されている特許
   請求の範囲第１１項記載の方法。 １３、ジヒドロテストステロン・ヘプタノエートが、ご
   ま油に溶解されている特許請求の範囲第１１項記載の方
   法。 １４、調合物が、筋肉内に注射される特許請求の範囲第
   １１項記載の方法。 １５、２００〜４００ｍｇのジヒドロテストステロン・
   ヘプタノエートを、３週間毎に投与する特許請求の範囲
   第１１項記載の方法。 １６、男性患者に、薬理学的に有効な量のジヒドロテス
   トステロン・ヘプタノエートを経口的に投与することを
   特徴とする男性の精子の数を減少させる方法。 １７、ジヒドロテストステロン・ヘプタノエートを、薬
   剤として許容されるアジュバントに溶解して投与する特
   許請求の範囲第１６項記載の方法。 １８、ジヒドロテストステロン・ヘプタノエートを、ご
   ま油に溶解する特許請求の範囲第１６項記載の方法。 １９、男性患者に、薬理学的に有効な量のジヒドロテス
   トステロン・ヘプタノエートを経口的に投与して、その
   結果として生殖器の拡張と黄体形成ホルモンの抑制が生
   起するかどうかを検査することを特徴とするアンドロゲ
   ンに対する反応を試験する方法。 ２０、ジヒドロテストステロン・ヘプタノエートを、薬
   剤として許容されるアジュバントに溶解して投与する特
   許請求の範囲第１９項記載の方法。 ２１、ジヒドロテストステロン・ヘプタノエートを、薬
   剤として許容されるアジュバントに溶解して投与する特
   許請求の範囲第１９項記載の方法。 ２２、男性患者に、薬理学的に有効な量のジヒドロテス
   トステロン・ヘプタノエートを経口的に投与することを
   特徴とする。黄体形成ホルモン、卵胞刺戟ホルモン、テ
   ストステロン、または、エストラディオールの生成を生
   体内で抑制する方法。 ２３、ジヒドロテストステロン・ヘプタノエートを、薬
   剤として許容されるアジュバントに溶解して投与する特
   許請求の範囲第２２項記載の方法。 ２４、ジヒドロテストステロン・ヘプタノエートを、ご
   ま油に溶解して投与する特許請求の範囲第２３項記載の
   方法。 ２５、溶媒中で、ジヒドロテストステロンを無水ヘプタ
   ン酸および４−ジメチルアミノピリジンと反応させ、得
   られた反応混合物をかくはんして貯蔵することにより反
   応生成物を生成させ、得られた反応生成物を洗浄し乾燥
   させた後、この反応生成物から溶媒を除去することを特
   徴とする、ジヒドロテストステロン・ヘプタノエートを
   合成する方法。 ２６、溶媒中で、ジヒドロテストステロンを無水ヘプタ
   ン酸および４−ジメチルアミノピリジンと反応させ、得
   られた反応混合物をかくはんして貯蔵することにより反
   応生成物を生成させ、得られた反応生成物を洗浄し乾燥
   させて、この反応生成物から溶媒を除去した後、反応生
   成物を精製することを特徴とする、ジヒドロテストステ
   ロン・ヘプタノエートを合成する方法。 ２７、精製が、液体クロマトグラフ法による特許請求の
   範囲第２６項記載の方法。 ２８、ジヒドロテストステロン、ジクロロメタン、４−
   ジメチルアミノピリジン、および無水ヘプタン酸の反応
   生成物。 ２９、薬剤として許容されるアジュバントに溶解された
   特許請求の範囲第２８項記載の反応生成物。