JPS61257996A

JPS61257996A - ステロイド性化合物、その製法及びそれを含む薬学的組成物

Info

Publication number: JPS61257996A
Application number: JP61048757A
Authority: JP
Inventors: ギアンフランコ・カイネリ; ジヨルジヨ・マルテーリ; マウロ・パヌンチオ; ギユセツペ・スプンタ; ジユリアノ・ナンニニ; エンリコ・デイ・サレ
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL; Consiglio Nazionale delle Richerche CNR
Current assignee: Consiglio Nazionale delle Richerche CNR; Pfizer Italia SRL
Priority date: 1985-03-07
Filing date: 1986-03-07
Publication date: 1986-11-15
Also published as: EP0200859A1; US4732897A; GB8505862D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な４−アザ−１７β−置換５α−アント
ロスタン−３−オン類、それらの製造法、それらを含有
する薬学的組成物、及びテストステロン５α−レダクタ
ーゼ阻害によるアンドロゲン作用の阻害剤としての前記
化合物の使用に関する。アンドロゲンに反応する組織に
おいてはテストステロンの作用は主にその５α−還元代
謝産物、すなわちジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）を
介して仲介される（プルコツスキー拳エヌ（Ｂｒｕｃｈ
ｏｗｓｋｙ　Ｎ、）　、つ４　）Ｌ／　”）　７１１ジ
エー・デ４−　（Ｗｉｌｓｏｎ　Ｊ、　Ｄ、）　；ジャ
ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　
Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、）２４３．５９５３．１９６８
）、テストステロンのジヒドロテストステロンへの変換
は酵素５α−レダクターゼを触媒としておこり、もし５
α−レダクターゼが阻害されるとジヒドロテストステロ
ンの生成が減少しその特異的なアンドロゲン効果が弱ま
るか又は妨害される。

５α−レダクターゼ阻害剤は、アンドロゲン過多異常、
すなわちある種の前立腺炎症１例えば、良性前立腺肥大
及び前立腺癌、並びにある種の皮膚毛異常１例えば、挫
槍、脂漏症、女性の多毛症及び男性のパターン禿頭症の
治療に医学的に応用することができるであろう（シイテ
リ・ピーケー（Ｓｉｉｔｅｒｉ　Ｐ、に、）、ウィルソ
ン・ジェー・デ４−（Ｗｉｌｓｏｎ　Ｊ、　Ｄ、　）　
、ジ＋−＋）Ｉｙ＊オブ・クリニカル拳インヴエスティ
ゲーション（Ｊ、　Ｃｌ１ｎ。

Ｉｎｖｅｓｔ、）　４９．１７３７，１９７０；プライ
ス会ヴイ・エイチ（Ｐｒｉｃｅ　Ｖ、　Ｈ，）　、アー
ク・デルシマトール（Ａｒｃｈ、　Ｄｅｒｎａｔｏｌ、
）　、■、１４９６．１９７５；サンドバーブｅ　ニー
　＊　ニー（Ｓ６１ｄｙ６ｙｇＡ、　Ａ、）、ウロロジ
ー（Ｕｒｏｌｏｇｙ）上１，３４．１９８１）　、肺癌
も又５α−レダクターゼ阻害剤を用いると有利に治療を
行うことができるが、その腫瘍がアンドロゲン類の存在
により悪化することが知られているからである。我々は
、テストステロン５α−レダクターゼ−阻害性を有する
新規なｌ連の４−アザ−ステロイド誘導体を見出した。

従って、本発明は次式（Ｉ）：式中、Ｒ□はａ）水素；ｂ）非置換又はカルボキシ、ハロゲン及びアミノから選
択される置換基により置換されたＣｌ−Ｃ，のアルキルｃ）Ｃ６−Ｃ，、のアリールもしくはＣ，−Ｃ。

のアラルキル基であって、非置換もしくはＣｌ−Ｃ６の
アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミン及びヒドロキシか
ら選択される１以上の置換基により環置換されたもの；
又はｄ）−ＯＲ２　（式中、Ｒ２はＲ工についての上記ａ）
、ｂ）及びＣ）の意味の１つ）か；又はＣ２−Ｃ２２の
カルボキシルのアシルもしくはヒドロキシ保護基であり
；Ｘは直接結合又は直鎖もしくは分岐のＣ□−Ｃ６の脂肪
族炭化水素鎖であり；表し；Ｚはａ′）ヒドロキシ；ｂ’）ｃｍ−０６のアルコキシ；又はＣ′）−Ｎ（式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素もしくは
Ｃ□−０６のアルキル；又はＲ３及びＲ４はそれらが結
合している窒素原子と協働して、場合によりＮ，Ｏ及び
Ｓがら選択される更に別のへテロ原子を含む５原子員環
もしくは６原子員環の複素単環式環を形成する）であり；また記号−は、Ｒ１が上記ａ）、ｂ）及びＣ）の意さないと
いう条件で、−重結合又は二重結合を表す。

の新規な４−アザ−１７β−置換アンドロスタン−３−
オン誘導体を提供する。

本発明は、又式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩
並びに式（Ｉ）のすべての可能な異性体及びそれらの混
合物をも包含する。

本明細書において、フルキル基とはアラルキル基及びア
ルコキシ基の脂肪族部分も含めて１分岐鎖又は直鎖であ
ってもよい。

Ｃ１−Ｃ６のアルキル基は好ましくはＣ□−０４のアル
キル基、特にメチル又はエチルであり；Ｃ３−ＣＩｏの
アリール基は好ましくはフェニル、α−ナフチル又はβ
−ナフチル、最も好ましくはフェニルである。Ｃ７−０
１０の７ラルキル基は好ましくはベンジルである。ハロ
ゲン原子は好ましくは塩素又は臭素である。Ｃ２Ｃ２２
のカルボキシルのアシルは、場合によりハロ置換された
脂肪族カルボン酸、例えば、酢酸もしくはプロピオン酸
；もしくはハロ酢酸、例えば、クロロ−もしくはブロモ
酢酸；もしくは脂肪カルボン酸、例えば、ヘプタン酸（
例えば、エナント酸）、オクタン酸（例えば、カプリル
ｍ＞　、　　ドデカン酸（例えば、ラウリン醸）、ミリ
スチン酸、パルミチン酸もしくはステアリン酸からか、
又は芳香族カルボン酸、例えば、場合により、Ｃ，−Ｃ
＠のアルキル、例えば、メチル；ハロゲン、例えば。

塩素もしくは臭素；ニトロ；アミノ；もしくはヒドロキ
シで置換された安息香酸から誘導されたアシル基であっ
てもよい。

ヒドロキシ保護基は温和な反応条件１例えば、酸加水分
解でヒドロキシに変換しうるならばいかなる基でもよい
が、好ましくはエーテル基である。具体例としてはアセ
タールエーテル残基、エノールエーテル残基及びシリル
エーテル残基があり、好ましい基はジメチルｔｅｒｔ−
ブチルシリル。

トリメチルシリル及び２−テトラヒドロピラニルであり
、最も好ましくはトリメチルシリル及び２−テトラヒド
ロピラニルである。

Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基は好ましくはメトキシ又はエ
トキシである。

Ｒ１は、ｂ）において先に定義されたＣｔ−０６のアル
キル基の場合は、好ましくは非置換のメチル又はエチル
である。

Ｒ１は、Ｃ）において先に定義されたＣ６−Ｃｌ０のア
リール基又はｃ、　　ＣＩ）のアラルキル基の場合は、
好ましくはフェニル又は、それぞれベンジルであり、各
々非置換又はメチル、塩素、ニトロ、アミンもしくはヒ
ドロキシにより環置換されているものである。

Ｒ１は、ｄ）において先に定義されたーＯＲ２である場
合には、好ましくは基−０Ｒ２（式中、Ｒ２ｔ＊水素、
ＣニーＣ，のアルキル、特にメチルもしくはエチル；Ｃ
２−Ｃ１２の脂肪族もしくは芳香族カルボキシルのアシ
ル、特に、酢酸、α−ブロモ酢酸、プロピオン酸、ヘプ
タン酸（例えば。

エナント酸）、ドデカン酸（例えば、ラウリン醜）もし
くは安息香酸から誘導されたアシル基；又はヒドロキシ
保護基、特に既に特定したもののうちの１つである・Ｘは、直鎖又は分岐のｃｌ−Ｃｓの脂肪族炭化水素鎖の
場合は、好ましくは直鎖又は分岐の０１−Ｃ，のアルキ
レン鎖、例えば、−ＣＨ２−１（ＣＨ２）２　＋、−（
ＣＨ２）ｓ−又は−ＣＨ−（ＣＲ２）　２−である。

ぎＣＨ３２が、Ｃ，−Ｃ６のフルコキシの場合には、メトキシ及
びエトキシが好ましい。

Ｚは、基−Ｎ　　　（式中、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは
、独立して水素又はＣ１−Ｃ６のアルキＲ”３ルである）の場合には、好ましくは基−ＮＲ’４（式中、Ｒ”！及びＲ”４のそれぞれは、独立して水素
又はｃｌ−ｃ４のアルキル基である）であり；好ましい
基としては−ＮＨ２゜−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＯ２Ｈｓ　
、−Ｎ　（ＣＨ３）２及び−Ｎ　（Ｃ２Ｒ５）　２があ
る。

Ｚは、基−Ｎ　　　（式中、Ｒ３及びＲ４はそれらが結
合している窒素原子と協働して５原子員環又は６ｊＫ子
員環の複素単環式環を形成する）の場合には、好ましく
は、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモル
ホリノである。

本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩としては、無ｍ
酸類、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸もしく
は硝酸、又は有機酸類、例えば。

酢酸、ギ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シ
ュウ酸、メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸の
酸類との塩、又は無機塩基類１例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミ
ニウム及びアルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の重度
酸塩、アルカリ土類金属の炭酸塩もしくはアルカリ土類
金属の重度酸塩、又は有機塩基類、例えば、有機アミン
類もしくはアミノ酸類、例えば、トリエチルアミン、ジ
ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−３−フェネチルアミン
、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグ
ルカミン、トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン、リ
ジン、プロ力イン等の塩基類との塩がある。

本明細書の式において、点線（・・・・・・）はα−配
置、すなわち、環平面の後方にある置換基を示し、くさ
び型線（４）はβ−配置、すなわち、環平面の前方にあ
る置換基を示す。

立体化学性が特定されていない場合には、すべての可能
な異性体、特に分離された状態及び混合物の状態でのα
−異性体、及びβ−異性体を包含するものとする。

本発明による化合物のうち好ましい一群は、式中、Ｒ，
が水素又はＣＬ−Ｃ４のアルキルであり；Ｘが直接結合又は直鎖もしくは分岐のＣ□−０４のフル
キレン鎖であり：ＨＨ２がヒドロキシ、ｃ、−〇、のアルコキシ又は基Ｒ′３ＮＲ′４（式中、Ｒ′３及びＲ”４のそれぞれは独立して水素も
しくはＣ，−Ｃ４のアルキルである）であり；記号−が−重結合又は二重結合を表す式（Ｉ）の化合物
、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩である。

この一群の範囲の中で特に好ましい化合物は、式中、Ｒ
□がＣ□−０４のアルキルであり；Ｘが直接結合又は直
鎖もしくは分岐のＣ，−Ｃ４のアルキレン鎖であり；記
号＝Ｙが＝０を表し；Ｚが中、Ｒ’！及びＲ”ａのそれ
ぞれは、独立して水素もしくはＣニーＣ，のアルキルで
ある）であり；記号−が−重結合もしくは二重結合を表
す式（Ａ）の化合物である。

上記好ましい一群の化合物においては、Ｒ□がＣ１−ｃ
４のアルキルである場合はメチル及びエチルが好ましく
；ｘが直鎖もしくは分岐のＣ，−Ｃ，のアルキレン鎖の
場合は鎖−ＣＨ−ＣＨ３（ＣＨ２）２−が好ましく：Ｚとして好ましい基はメト
キシ、エトキシ、−Ｎｌ２．−Ｎ（ＣＨ３）２、及び−
Ｎ　（Ｃ２Ｒ５）　２であり、特にメトキシ、−Ｎ　Ｃ
ＣＨ３）２及び−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２である。

本発明による化合物のうち別の好ましい一群の化合物は
、式中、Ｒ１が一０Ｒ２（式中、Ｒ２は水素、ＣＬ−Ｃ
，のアルキル又はｃ２−Ｃ，の脂肪族もしくは芳香族の
カルボキシルのアシル又はヒドロキシ保護基である）で
あり；Ｘが直接結合又は直鎖もしくは分岐のＣ，−Ｃ４のアル
キレン釦であり；Ｚがヒドロキシ又は基Ｒ′３ＮＲ′４（式中、Ｒ′３及びＲ′４のそれぞれは独立して水素又
はＣ□−０４のアルキルである）であり；記号；が−重結合又は二重結合を表す式ＣＩ）の化合物
、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩である。

この第二の好ましい一群の範囲の中で、特に好ましい化
合物は式中、Ｒ１が一〇Ｒ２（式中、Ｒ２は水素、Ｃ□
−Ｃ４のアルキル又はＣ２−Ｃ１２の脂肪族カルボキシ
ルのアシル基である）であり；Ｘが直接結合又は直鎖もしくは分岐のＣ，−Ｃ４のアル
キレン鎖であり：記号＝Ｙが　　を表し；Ｒ′３Ｚが基　　　　（式中、Ｒ′３及びＲ′４のそれＲ′４ぞれは独立して水素又はＣ，−Ｃ４のアルキルである）
であり；記号−が−重結合又は二重結合を表す式（Ｉ）の化合物
である。

上記好ましい群及び化合物の範囲においては、好ましく
はＲ１が基−０Ｒ２（式中、Ｒ２は水素、メチル又はア
セチル、プロピオニル、ヘプタノイル（例えば、エナン
トイル）及びドデカノイル（例えば、ラウロイル）から
選択されるアシル基である）であり；Ｘが直鎖もしくは
分岐のｃ、−Ｃ，のアルキレン鎖の場合には好ましい鎖
は−ＣＨ（ＣＨ２）　２−であり：Ｚとして好ＣＨ３ましい基は−ＮＨ２、−Ｎ　（ＣＨ３）２及び−Ｎ（Ｃ
２Ｈ５）２であり、特に−Ｎ　（ＣＨｓ　）２及び−Ｎ
　（Ｃ２Ｒ５）　２である。

本明細書においてはＸが一〇Ｈ−（ＣＨ２）２【ＣＨ。

−である式（Ｉ）の化合物をコラン誘導体、更に具体的
には４−アザ−コラン−３−オン誘導体と呼ぶ。

本発明における好ましい化合物の具体例は以下のちので
ある：１）２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−ヒドロ
キシ−４−７ザコルー５−エン−３−オン；２）２４−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−ヒドロ
キシ−４−アザコル−５−エン−３−オン；３）２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−ヒドロ
キシ−４−アザ−５α−フラン−３−オン：４）２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−ヒドロ
キシ−４−アザ−５β−コラン−３−オン；５）２４−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−ヒドロ
キシ−４−７ｆ−５α−フラン−３−オン；６）２４−Ｎ、Ｎ−ジメチルカッしハモイル−４−ヒド
ロキシ−４−アザ−５β−コラン−３−才ン；７）２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メトキ
シ−４−７ザコルー５−エン−３−オン；８）２４−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−メトキ
シ−４−アザコル−５−エン−３−才ン；９）２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−エトキ
シ−４−アザコル−５−エン−３−才ン；１０）２４−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−４＝エト
キシ−４−アザコル−５−エン−３−、？ン；１１）２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メチ
ル−４−アザコル−５−エン−３，１２−ジオン；１２）２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−エチ
ル−４−アザコル−５−エン−３，１２−ジオン；１３）２４−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−メチ
ル−４−アザコル−５−エン３，１２−ジオン；１４）２４−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−エチ
ル−４−アザコル−５−エン−３，１２−ジオン；１５）２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−オン
１２α−ヒドロキシ−３−オン；１６）１７β−Ｎ、Ｎ
−ジエチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−４−アザ−
アンドロスト−５−エン−３−オン；１７）１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メ
トキシ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン
；１８）２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メト
キシ−４−アザ−５α−コラン−３−オン；１９）２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メト
キシ−４−アザ−５β−コラン−３−オン；２０）２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メチ
ル−４−アザ−５α−コラン−３，１２−ジオン；２１）２４−メトキシカルボニル−４−メチル−４−ア
ザコル−５−エン−３，１２−ジオン；２２）２４−メ
トキシカルボニル−４−メチル−４−アザ−５α−コラ
ン−３，１２−ジオン上に列挙した化合物の構造式を、
連続番号の順に、式（Ｉ）に関し以下の表に示した。

式（Ｈの化合物は、１）式（ＩＩ）：の化合物を式（■）：Ｒ′１−ＮＨ２（ＩＩＩ）式中、Ｒ′ｌはＲ１につぃｒ（７）上記ａ）、ｂ）又は
Ｃ）の意味を有する、の化合物、又１士その塩とｙ応させて１式（Ｄ（式中、
Ｒ１はａ）、ｂ）又はＣ〕において先に定義した通りで
あり、記号ミは二重結合を表し、先に定義した通りであ
る）の化合物を得るか、又は２）式（■）：式中、Ｒ２，Ｙ、Ｘ及びＺは先に定義した通りである、の化合物を環化して、式（Ｉ）（式中、Ｒ工はｄ）にお
いて定義した基−０Ｒ２であり、記号；は二重結合を表
し、Ｙ、Ｘ及びＺは先に定義した通りである）の化合物
を得、必要ならば、いずれの順序でもよいが、式（Ｉ）
（式中、記号−は二重結合を表す）の化合物に水素添加
して相当する式（Ｉ）（式中、記号＝は一重結合を表す
）の化合物を得、及び／又は、必要ならば式（Ｉ）の化
合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換し及び／又は、必要
ならば式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容しうる塩に
変換し及び／又は、必要ならば、式（Ｉ）の異性体の混
合物を単一異性体に分離することからなる方法により製
造してもよｌ、Ｘ、式（ｍ）の化合物の塩は、例えば、
塩酸塩であってもよい。

式（Ｈ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩と
の反応は、例えば、塩基、例えば、有機塩基、例えば、
ピリジン又はトリーＣ１−Ｃｓアルキルアミン、例えば
、トリエチルアミン、又は無機塩基、例えば、水酸化ナ
トリウム又は水酸化カリウムの存在下に、不活性溶媒、
例えば、メタノール、エタノール、水、ジオキサン又は
ジエチレングリコール中で行ってもよい。

反応温度は好ましくは約２０℃ないし約１５０°Ｃであ
る。

式（ｒＶ）の化合物の環化は、例えば、約５０℃ないし
約１５０℃の温度で、酢酸又はギ酸中で、場合により還
元条件、例えば、亜鉛粉末の存在下で加熱することによ
り、例えば行うことができる。

相当する式（Ｉ）（式中、記号＝は一重結合を表す）の
化合物を得るために、場合により行われる、式（Ｉ）（
式中、記号＝は二重結合を表す）の化合物の水素添加は
、例えば、室温から約１４０℃までの温度で、適切な溶
媒、例えば、酢酸、ジオキサン又はＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中で、かつ適切な触媒、例えば、二酸化白金
の存在下に水素処理することにより行ってもよい。

前記水素添加により５α−Ｈ異性体及び５β−Ｈ異性体
の混合物が得られるが、必要ならばこの混合物を通常の
クロマトグラフィー法又は分別結晶法により単一の５α
−Ｈ及び５β−Ｈ化合物に分離してもよい。

場合により行われる１式（Ｉ）の化合物の他の式（Ｉ）
の化合物への変換は、例えば、式（Ｉ）（式中、Ｙは＝
０である）の化合物の、相当する物への変換；式（Ｉ）
（式中、Ｒ□は基−０Ｒ２（式中、Ｒ２は水素）である
）の化合物の、相当する式（Ｉ）（式中、Ｒ１は基−０
Ｒ２（式中、Ｒ２は水素以外のもの）である）の化合物
への変換；式（■）（式中、Ｚはヒドロキシである）の
化合物の、相当する式（Ｉ）（式中、ＺはＣ１−Ｃ６の
フルコキシ又は基−Ｎ　　　（式中、Ｒ３゛及びＲ４は
先に定義した通りである）である）の化合物への変換；
及び式（Ｉ）（式中、記号；は−重結合を表す）の化合
物の、相当する式（Ｉ）（式中、前記記号は二重結合を
表す）の化合物の変換をも含む。

上記の起こりうる変換は、通常の操作を行う公知法によ
り実施してもよい。

すなわち、例えば、式（Ｉ）（式中、Ｙは；Ｏである）
の化合物を、相当する化合物（式中、Ｙ適切な温度で通
常の触媒、例えば、二酸化白金の存在下で水素添加する
ことにより変換させてもよい：又、場合によって得られ
るエビ異性体α−アルコール及びβ−アルコールの混合
物を分別結晶又はクロマトグラフィーにより分離しても
よい。

式（Ｉ）（式中、Ｒ１は一０Ｒ２（式中、Ｒ２は水素）
）の化合物の相当する式（Ｉ）（式中、Ｒ□は基−０Ｒ
２（式中、Ｒ２はｂ）及びＣ）においてＲ□について先
に定義したようなＣ１−０６のアルキルもしくはＣ＋ｓ
　　ＣＩｏのアリールもしくはＣ，−Ｃ，のアラルキル
基、又はＣ２−Ｃ２２のカルボキシルのアシルである）
である）の化合物への変換は、例えば、式（Ｖ）　：Ｈ
ａｌ−に’２　　　　　　　（Ｖ）式中、Ｈａｔはハロゲン、特にシュウ素又は塩素であり
、Ｒ′２はｂ）及びＣ）においてＲ１について先に定義
したＣ１−Ｃ６のアルキルもしくはＣ６−Ｃ１ｏの７リ
ールもしくはＣツーＣ１Ｉｌ＋のアラルキル基、又はＣ
２−０２２のカルボキシルのアシルである、の化合物との反応により行ってもよい。

好ましくはこの反応は、塩基性物質、例えば。

有機塩基、例えば、ピリジン又はトリエチルアミンの存
在下に、室温から約１００℃までの温度で行われる。

又、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は基−０Ｒ２（式中、Ｒ２は
、Ｃ，−Ｃ，のアルキル）である）の化合物はまた相当
する化合物（式中、Ｒ１は基−〇Ｒ２（式中、Ｒ２は水
素）である）から適切なジアゾアルカンでアルキル化す
ることにより得てもよい：この際ジエチルエーテルを溶
媒として室温で用いることが好ましい。

又、別の方法として、式（Ｉ）（式中、Ｒ□は基−０Ｒ
２（式中、Ｒ２はＣ，−ｔ、のカルボキシリックアシル
）である）の化合物はまた相当する化合物（式中、Ｒ１
は一０Ｒ２（式中、Ｒ２は水素）である）から、所望の
０２−Ｃ２２のカルボン酩又はその反応性官能基、例え
ば、その無水物との反応により得てもよい。

式（Ｉ）（式中、Ｒ，は基−０Ｒ２（式中、Ｒは水素）
である）の化合物の相当する化合物（式中、Ｒ１は基−
０Ｒ２（式中、Ｒ２はヒドロキシ保護基、例えば先に特
定した種類のヒドロキシ保護基）である）への、場合に
よって行われる変換は、それ自身公知の方法で、標準的
なエーテル化操作に従って行ってもよい。

式（Ｉ）（式中、Ｚはヒドロキシである）の化合物の相
当する化合物（式中、ＺはＣ□−Ｃ６のアルコキシ又は
基−Ｎ　　　である）への、場合によって行われる変換
は常用のエステル化又はアミド化反応により行ってもよ
く、式（Ｉ）（式中、記号−は−重結合を表す）の化合
物を相当する化合物（式中、記号−は二重結合を表す）
へ変換するために公知の方法に従ってもよい。

標準的な操作は、同様に式（Ｉ）の化合物をその薬学的
に許容しうる塩に変換するのに用いてもよく、また常用
の方法、例えば、分別結晶又はクロマトグラフィーは、
式（Ｉ）の異性体混合物を単一異性体に分離するのに用
いてもよい。

式（Ｈ）の化合物は公知化合物であるか、又は公知の方
法により公知化合物から製造してもよい。

式（ＩＶ）の化合物は式（■）：式中、Ｙ、Ｘ及びＺは先に定義した通りである、の化合物を式（■）：Ｒ２Ｎ　−ＯＲ２（■）式中、Ｒ２は先に定義だ通りである、の化合物、又はその塩、例えば、塩酩塩と反応させて製
造してもよい。

この反応は、式（ＴＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化
合物との類似の反応に対して先に述べたものと同様の条
件下で行ってもよい。

式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（■）の化合物は
公知化合物であるか、又は公知の方法により公知化合物
から製造してもよい。

必要ならば、上記反応に含まれるいずれかの化合物中に
存在する可能性のある反応性官能基のいずれも反応前に
常法で保護し、ついで反応それ自身の終了時にまた常法
で除去してもよい。

すでに述べたように、本発明の化合物は、それらの、テ
ストステロン５α−レダクターゼを阻害する能力の故に
強い効能を有する抗アンドロゲンである。

従って、例えば、本発明化合物の５α−レダクターゼに
対する阻害効果を、試験管中（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）で、
比較化合物として取上げられたプロゲステロンと比較し
て、以下に述べる操作に従って測定した。

５α−レ　　　−ゼ　　　　　　　　：ラットの前部前
立腺ホモジネートからの核分画、ミクロソーム分画及び
ミトコンドリア分画（粒状分画）を合せた混合物を酵素
源として用いて５α−レダクターゼ活性を評価した０粒
状分画は前立腺ホモジネートを１４０　、ＯＯＯｘｇで
遠心分離することにより調製した。得られたペレットを
数回洗浄し、緩衝液に再懸濁し、ついで−８０℃で５０
ｍｇ蛋白質／−を含有する液中に貯蔵した。

５α−レダクターゼの検定は、ｌｓＭジチオトレイトー
ル、４０ｍＭリン醜ナトリウム（ｐＨ６、５）、０．５
ｍＭ　　ＮＡＤＰＨ１１μＮ［”Ｃ］−テストステロン
及び前立腺粒状分画１腸ｇを含有する最終容量０　、５
ｍｌ中で行われた。

反応混合物を３０分間、３７℃で阻害化合物と共に又は
なしにインキュベーションに付した後、酢酸エチルで抽
出した。

有機相の残渣を酢酸エチルに再懸濁し、ついでシリカゲ
ルプレート上で、クロロホルム、アセトン及びｎ−ヘキ
サン（２：　１　：　２）を展開溶媒系として用いてク
ロマトグラフィーにかけた。

ｔ、Ｊｌ、ｃプレートを放射能について走査して未反応
のテストステロンの面積及び５α−還元代謝産物（５α
−ジヒドロテストステロン、３α−及び３β−ジオール
）の面積を測定した。

５α−レダクターゼに５０％阻害（Ｉ　Ｃ５ｏ）をもた
らす、各化合物の濃度を算出した。参考化合物としてプ
ロゲステロンを用い、各化合物の効力を式：を用いてプロゲステロン（定義により効力＝１）と比較
した。

次表には、先に陥、１，３，４，１１，１５゜１６及び
２０とされている、本発明の化合物について得られた活
性結果が参考化合物プロゲステロンと比較してまとめら
れている。

本発明の化合物は参考化合物より、より有効な５α−レ
ダクターゼ阻害剤であることが報告データから明らかで
ある。

上に示した活性を考慮すると、本発明の化合物は、５α
−レダクターゼ阻害によるアンドロゲン作用の減退が望
ましい状況１例えば、良性前立腺肥大、前立腺癌及び肺
癌並びにある種の皮膚毛異常、例えば、痙庶、脂漏症、
女性の多毛症及び男性のパターン禿頭症において治療上
有用である。

本発明化合物の毒性は全く無視できるものなので治療の
際、安全に使用することができる。

本発明の化合物は、種々の投与型、例えば、錠剤、カプ
セル、砂糖もしくはフィルム被覆錠剤、液状溶液又は懸
濁液の形で経口的に；坐薬の形で直腸に；例えば、筋肉
内に、又は静脈注射もしくは注入によつて；例えば、ク
リームの型で局所的に投与することができる。

服用量は患者の年齢、体重、症状及び投与経路によって
変る；例えば、経口投与で成人の場合の悪用量はｌ投与
量当り約２０から約４００＋ｓｇの範囲で１日工ないし
５回である。

既に述べたように、本発明は１本発明の化合物が薬学的
に許容しうる賦形剤（担体又は希釈剤であってもよい）
と組合わさせた薬学的組成物を包含する。

本発明の化合物を含有する薬学的組成物は通常従来法に
よって調製され、薬学的に適切な形で投与される。

例えば、固体経口形は、活性化合物と共に、希釈剤、例
えば、ラクトース、右旋性ブドウ糖、サッカロース、セ
ルロース、コーンスターチ又はポテトスターチ；潤滑剤
１例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、及び
／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デン
粉類、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、もしくはポリビニルピロリ
ドン；崩解剤、例えば、スターチ類、アルギン酸、アル
ギン酸塩もしくはスターチグリコール酸ナトリウム；発
泡性混合物：染料物質；甘味剤；湿潤剤、例えば、レシ
チン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸塩；及び、一般
に、薬学的配合剤に用いられる無毒性のしかも薬学的に
不活性な物質を含有してもよい、前記薬学的調製物は公
知法、例えば、混合、造粒、錠剤化、砂糖−被覆、又は
フィルム−被覆工程により製造してもよい。

経口投与のための液状分散物は、例えば、シロップ、乳
液及び懸濁液であってもよい。

シロップは担体として、例えば、サッカロース、又はグ
リセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトー
ルを含むサッカロースを含有してもよく；特に糖尿病患
者へ投与するシロップは担体としてグルコースに物質代
謝しえない物質又は極めて少量しかグルコースに物質代
謝しない物質、例えばソルビトールのみを含有すること
ができる。

懸濁液及び乳液は担体として、例えば、天然ゴム、寒天
、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコ
ールを含有してもよい。

筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、
薬学的に許容しうる担体、例えばｌ菌水、オリーブ油、
オレイン酸エチル、グリコール類１例えば、プロピレン
グリコール、及び必要ならば、適量の塩酸リドカインを
含有してもよい。

静脈注射又は注入用の溶液は担体として、例えば、無菌
水を含有してもよい、又好ましくは無菌の等張性の食塩
水溶液の形であってよい。

生薬は活性化合物と共に、薬学的に許容しうる担体、例
えば、カカオ脂、ポリエチレングリコル、ポリオキシエ
チレン・ソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシ
チンを含有してもよい。

常用の担体を、局所用配合物に用いてもよい。

次の実施例は本発明を説明するものであるがそれを限定
するものではない。

省略Ｊ　、Ｄ　Ｍ　Ｆ　、　ｔ　−１−ｃ及びＡｃＯＨ
はそれぞれジメチルホルムアミド、薄層クロマトグラフ
ィー及び酢酸を表す。

報告されているＮＭＲデータはＣＤＣＪ１３中で測定さ
れた。

実」１１ユ無水ベンゼン（２５０ｄ）中の３−オキソ−５β−コラ
ン−２４−オイックアシッド［プルクナルト（Ｂｕｒｃ
ｋｎａｒｄｔ）、チー・ライヒシュタイン（Ｔ、Ｒｅ１
ｃｈｓｔｅｉｎ）、ヘルベチカ・シミ力・アクタ（Ｈｅ
ｌｖ、　Ｃｈｉｓ、　Ａｃｔａ）２５．１４３４　（Ｉ
９４２）］（Ｉ１６ｇ０．０４３ｍｏＪｌ）の溶液に、
無水ピリジン（４、３５＋Ｊ、０．０５４ｍｏ！２．）
、続いてベンゼン（Ｉ０＋Ｊ）中の塩化オキサリル（４
，７ｄ、０　、０５４ｍｏ！Ｌ）の溶液を滴加した。室
温で１時間攪拌後、その溶液を１０℃に冷却しついでそ
のＰＨをベンゼン中のＮ、Ｎ−ジエチルアミンの１／１
溶液をゆっくり添加することによ゛り安定したアルカル
性に調整した。得られた溶液を３０分間攪拌し、氷水に
注入しついで酢酸エチルで抽出した。有機層を稀ＨＣ文
で洗浄しついで乾燥した。溶媒を真空除去すると無定形
固体が得られるが、この固体をリグロインから再結晶す
ると標記化合物（Ｉ４ｇ）、ｍ、ｐ、１１３−１１４℃
が得られた；元素分析：Ｃ２８Ｈ４７ＮＯ２として計算値：　Ｃ７Ｂ、２７．　Ｈ１１，０３；　Ｎ　３．
２Ｂ。

実験値：　Ｃ７８，３９；　Ｈ１１，０１；　Ｎ　３．
２５；ｍ／ｚ　４２９　（Ｎ”　）、　４１４．１５８
；１、Ｒ，（ヌジョール）　　：　２７２５．１１１５
０ｃｍ″１；’ＨＮＭＲ：　３．３５（ｍ、　４Ｈ，Ｎ
（ＣＨ２０Ｈ３）２　；１３ＣＮＭＲ：　２１３．１（
Ｃ−３）、　１７２．８（Ｃ−２４）。

４２．０−４０．１（Ｎ−（ＣＨ２−）２．２２．７（
Ｃ−１９）。

１８．５（Ｃ−２１）、　１４．５−１３．１（Ｎ−Ｃ
Ｈ２−Ω８３）２゜１２．１（Ｃ−１８）。

同様の操作により、２４−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル−５β−フラン−３−オンが得られた。

よく攪拌した、クロロホルム（２００ｄ）中＋７）２４
−Ｎ　、Ｎ−ジエチルカルバモイル−５β−フラン−３
−オン（Ｉ６、４ｇ、０．０３８ｍａｌ）の溶液に、同
一溶媒（ｌｏｗＪ）中の臭素（２，２−１０，０４３ｍ
ｏ文）の溶液を室温で滴加し、ついで溶液が無色になる
まで攪拌を続けた。ここで溶媒を除去し、その残渣をＤ
ＭＦ　（Ｉ５０ｄ）に溶解し、ＬＬＣＩ　（Ｉ６，２ｇ
、０．３８ｍｏＪＬ）を添加した。得られた混合物を１
１０℃で攪拌しながら一晩加熱した０反応混合物を氷水
に注ぎ、ＨｉＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出しつ
いで乾燥した。溶媒を真空除去しついでその残液を中圧
でクロマトグラフィにかけ酢酸エチル−ｎ−へキサン（
Ｉ／ｌ）を用いて溶出すると、標記化合物が結晶性固体
（７，５ｇ）、ｍ、ｐ、１１３−１１５℃として得られ
た；元素分析：Ｃ２８Ｈ４５ＮＯ２として計算値：　Ｃ７８，８４：　Ｈ１０，θｔ；　Ｎ　３．
２８；実験値：　Ｃ７８，５０，Ｈｔｏ、ｅｏ；　Ｎ　
３．２７゜ｔａ／ｚ　４２７　（Ｍ”　）、　４１２．
３１３．２７１．１５Ｅｌ；１、Ｒ，（ヌジョール）　
　：　１８７５．１１３５０ｃｍ−’　；’ＨＮＭＲ：
　５．７５（ｓ、　ＩＨ）、　３．３５（ｍ、　４Ｈ，
Ｎ−ＣＨ２−）２Ｈ１３Ｇ　ＮＭＲ：　Ｈ４Ｓ、４（Ｃ
−３）、　１７２．８（Ｃ−２４）。

１７１．５（Ｃ−５）、　　１２３．８（Ｃ−４）。

４２．０−４０．０（Ｎ−ｑ）、　１８．５（Ｃ−２１
）。

１７．４（Ｃ−１９）、　１４．５−１３．１（Ｎ−Ｃ
）１２４）。

１２．０（Ｃ−１８）。

同様の操作により２４−Ｎ　、　Ｎ−ジメチルカルバモ
イル−コル−４−エン−３−オンカ得られた。

炭酸ナトリウム（０，７４ｇ、０．００７ＩＩｌｌｌＩ
ｏ文、水３．５−に溶解）を含有する、ｔｅｒｔ−ブチ
ルアルコール（５２ｄ）中の２４−Ｎ　、　Ｎ−ジエチ
ルカルバモイル−コル−４−エン−３−オン（２ｇ、０
．００４７信□文）の攪拌された溶液に、水（５２ｄ）
中の過沃素機ナトリウム（６，９５ｇ、０．０３２ｍｏ
ｊＬ）の溶液及び過マンガン酸カリウム溶液（２％水溶
液３．９ｍ１）を同時に２５℃ないし４０℃の温度でし
かも溶液を淡桃色に保つに十分な速度で滴加した。この
溶液を２時間攪拌し、ろ過しついでこのろ液をｔｅｒｔ
−ブチルアルコールを除去するために少量になるまで濃
縮した。得られた残渣を０℃でＨ２Ｓ０４（５０％水溶
液）で酸性化しついで酢酸エチルで抽出した。有機層を
硫酸水素カリウムで洗浄し、乾燥しくＮａ２　Ｓ　０４
　）ついで溶媒を真空除去した。残液をクロマトグラフ
ィー（溶離剤として酢酸エチル）にかけると、標記化合
物（Ｉ，２ｇ）。

ｍ、ｐ　、１５２−１５５℃が得られた；元素分析：Ｃ２７Ｈ４５ＮＯ４として計算値：　Ｃ７２，４４，Ｈ１０，１３，Ｎ　３．１３
゜実験値：　Ｃ７２，５４；　Ｈ１０，１１；　Ｎ　３
．１２；ｒｔｒ／ｚ　４４７　（Ｍ”　）、　３８２．
１５［１；１、Ｒ，（ヌジｇ　−ル）　　：　３２００
．１７３０．１８９５ｃｍ−”　；’ＨＮＭＲ：　９．
１（ｂｓ、　ＩＨ）、　３．３５（ｍ、　４Ｈ，Ｎ−（
ＣＨ２−）２）。

同様の操作により２４−Ｎ、Ｎ−ジメチルカル八モイル
ー５−オキソ−３，５−セコ−４−フルーフラン−３−
オイックアシッドが得られた。

エタノール（９５％溶剤９０−）中の２４−Ｎ、Ｎ−ジ
エチルカルバモイル−５−オキソ−３，５−セコ−４−
ツルーコラン−３−オイックアシッド（３ｇ、０．００
６７■０文）の溶液に。

水斂化カリウム（５％水溶液６０−）及びヒドロキシル
アミン塩酸塩（０，９ｇ、０．０１２９ｓｏＪｌ　）を
添加した。２時間還流後、容量が半分になるまで濃縮し
ついでこの溶液を酢酸で酸性化した。友応混合物を酢酸
エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を真空除去し、ついで残
液を酢酸エチルを用いて結晶化すると標記化合物（２，
１５ｇ）、ｍ、ｐ、１６３−１６５℃が得られた：元素
分析：Ｃ２７Ｈ４８Ｎ２０４として計算値：　Ｇ　７ｏ、ｏｅ；　Ｈ１０，０２，Ｎ　Ｇ、
０５゜実験値：　Ｃ７Ｇ、１８；　Ｈｔｏ、ｏｔＨＮ　
ｅ、ｏｅ；ｔｉ／ｚ　４８２　（Ｎ”　）、　　４４４
．　４２７；１、Ｒ，（ヌジョール）　　：　３４２０
．３２００．１７４５．１７０５゜１５９５、９３０　
ｃｔｓ−’　　；寛ＨＮＭＲ：　　８．４５（ｂａ、　　ＩＨ）、　　３
．３５（ｍ、　　４Ｈ，Ｎ−（ＣＨ２−）２）；１３０
　ＮＭＲ：　１７８．４（Ｃ−３）、　１７３．３（Ｃ
−２４）。

１８４．０（Ｃ−５）、　　２２．０（Ｃ−１９）、　
　１８．５（Ｃ−２１）。

１４．４−１３．１（Ｎ−（ＣＨ２Ω）２）、　１２．
０（Ｃ−１８）。

同様の操作により２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル
−３，５−セコ−４−ツルーコラン−５−ヒドロキシ−
イミノ−３−オイックアシッドを調製した。

酢酸（４４ｍｇ）中の２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモ
イル−３，５−セコ−４−ツルーコラン−５−ヒドロキ
シイミノ−３−才イツク７シツド（Ｉ，５５ｇ、０．０
０３３ｓｏＪｌ）に、粉末亜鉛（２，４ｇ、０．０３６
ｍｏｊＬ）を少しずつ添加した。この混合物を９０−９
５℃で加熱しながら１時間激しく攪拌した。懸濁物をろ
去した。ろ液を水で希釈すると白色固体が生じ、これを
ろ過し。

乾燥−シールデシケータ中で乾燥し、ついでカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤として９８／２の酢酸エチル／
メタノール）により精製した。生成物をメタノールを用
いて再結晶すると標記化合物（０，７３ｇ）、ｍ、ｐ、
２１５−２１８℃が生じた。

元素分析：Ｃ２７Ｈ４４Ｎ２０３として計算値：　Ｃ７２，９３；　Ｈ９，９７；　Ｎ　１１１
．３０；実験値、　Ｃ７３，０６，Ｈ９，９９；　Ｎ　
８．２９：ｍ／ｚ　４４４　（Ｍ”　）、　４２７；　
３３０．３１４．１５８；１、Ｒ，（ヌジョール）　　
：　１ｆｔ５０ｃ＋ｓ−’ＩＨＮＭＲ：　５．５２（ｓ
、　ＩＨ）、　３．３５（ｍ、　４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ
：　１７２．７（Ｃ−２４）、　１８１．７（ｉｌｌ；
−３）。

１３９．０（Ｃ−５）、　　ＩＯ２，０（Ｃ−８）。

４２．１−４０．１（Ｎ−（Ω）２）、　１９．０（Ｃ
−１９）。

１８．８（Ｃ−２１）、　１４．５−１３．１（Ｎ−（
０８２−Ｃ）２）。

１２．０（Ｃ−１８）　。

同様の操作により２４−Ｎ　、Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル−４−ヒドロキシ−４−７ザコルー５−エン−３−オ
ン（化合物Ｎｏ、２）を調製した。

酢酸（５６ｓＪ）中の２４−Ｎ　、Ｎ−ジエチルカルバ
モイル−４−ヒドロキシ−４−アザコル−５−エン−３
−オン（Ｉｇ、０．００２２ｍｏ文）を５時間ＰｔＯ２
（０，２５ｇ、０．００１１ｍｏｂ　）上で水素（Ｈ２
）圧４０ｐｓｉ　　（２，８１２ｋｇ／ｃ＋＋＋”）の
下に水素化した。ろ過を行って触媒を除去した後、反応
混合物を高真空下で濃縮しついで残渣をベンゼン／石油
エーテルを用いて再結晶した。この固体のｔ、ｆＬ、ｃ
、は２個のスポットを示した。調製用ｔ、１．ｃ、によ
り相当する化合物を分離するとその５β−異性体（化合
物Ｎｏ、４）（０，４ｇ）、ｍ、ｐ、１２５−１２８℃
が得られた；元素分析：Ｃ２７Ｈ４８Ｎ２０３として計算値：　Ｃ７２，ｆｉＱ：Ｈｔｏ、３ａ；　Ｎ　６．
２７．；実験値：　Ｃ７２，４９；　Ｈ１０，３９：　
Ｎ　８．２８；ｔｎ／ｚ　４４４　（Ｍ”　）、　４３
１；　３２２．３１６．３０２．１５８；１、Ｒ，（ヌ
ジョール）　　：　１８４０ｃｍ−里１３ＣＮＭＲ：　
１７２．７（Ｃ−２４）、　１１３４．７（Ｃ−３）。

２１．３（Ｃ−１９）、　１８．８（Ｃ−２１）。

１４．５−１３．１（Ｎ−（ＣＨ２一旦）２．１２．０
（Ｇ−１８）。

１晩放置した母液から、新規な固体が得られた。この生
成物はその５α−異性体（化合物Ｎｏ。

３）（０，２ｇ）、ｍ、ｐ、２２８−２３０℃と同定さ
れた。

元素分析二Ｃ２７Ｈ４ＧＮ２０３として計算値：　Ｃ７２，８０；　Ｈ，１０，３８；　Ｎ　Ｉ
ｌｔ、２７；実験値：　Ｃ７２，７３；　Ｈｔｏ、ａｏ
；　Ｎ　８．２８：ｍＨｚ　４４４　（Ｍ”　）、　４
３１；　３２２．３１８．３０２．１５８；１、Ｒ，（
ヌジョール）　　：　Ｉｆ１４０ｃｍ−”’ＨＮＭＲ：
　８．０５（ｂｓ、　ＩＨ）、　３．５（ｍ、　４Ｈ）
；１３ＣＮＭＲ：　１７２−７（Ｃ−２４）、　［５，
５（Ｃ−３）。

１８．５（Ｃ−２１）、　１４．５−１３．１（Ｎ−（
ＣＨ２−Ｃ）２）。

１２．５（Ｃ−１１３）、　　１２．０（Ｃ−１８）。

同様の操作により次の化合物が得られた＝２４−Ｎ、Ｎ
−ジメチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−４−アザ−
５α−コラン−３−オン（化合物Ｎｏ、５）　；２４−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−ヒドロキシ
−４−アザ−５β−コラン−３−オン（化合物Ｎｏ、６
）　；２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メトキシ−
４−アザ−５α−コラン−３−オン（化合物Ｎｏ、１８
）、ｍ、ｐ、１８０−１８２℃；２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メトキシ−
４−アザ−５β−コラン−３−オン（化合物Ｎｏ、１９
）、ｍ、ｐ、１０８−１１０℃；２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メチル−４
−アザ−５α−フラン−３，１２−ジオン（化合物Ｎｏ
、２０）；２４−メトキシカルバモイル−４−メチル−４−アザ−
５α−フラン−３，１２−ジオン（化合物Ｎｏ、２２）
、ｍ、ｐ、１３２−１３３℃　。

無水テトラヒドロフラン（Ｉ５Ｊ）中のＫＨ（０，２ｇ
、２０％パラフィン懸濁液）の懸濁液に、２４−Ｎ、Ｎ
−ジエチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−４−アザ−
５α−フラン−３−オン（０、２ｇ、　　０　、４５ｍ
ｍａｌ）の溶液を添加した。

この溶液を４０℃で加熱し次にテトラヒドロフラン（ｌ
ｏｍｌ）中のヨウ化メチル（０、２ＩＩＪ）の溶液をこ
れに添加した。２０分間５０℃で攪拌後。

反応混合物を０℃まで冷却し、希（Ｉ：　ｌ）塩酸水溶
液で酸性化しついで酢酸エチルで抽出した：有機層をブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ｓｏａ上で乾燥し、ついで溶媒
を真空除去した。残渣をクロマトグラフィー（溶離剤と
して９７／３の酢酸エチル／ＣＨ３０Ｈ）にかけると標
記化合物、ｍ、ｐ、１８０−１８２℃が定量的収量で得
られた；元素分析：Ｃ２８”４８Ｎ２０３として計算値：　Ｃ７３，００；　Ｈ１０，５；　Ｎ　ｅ、ｏ
ｅ；実験値：　Ｃ７３，０９；　Ｈ１０，４８；　Ｎ　
８．０７；ｍＨｚ　４４４　（Ｍ”　）、　４４５．４
２９．３４６．３３３．３１８゜３００；１、Ｒ，（ヌジョール）　　：　１７００．　ＩＥｉ３
５ｃｍ−’’ＨＮＭＲ：　３．７５（ｓ、　３Ｈ）、　
３．３５（ｍ、　５Ｈ）；１３（ＮＭＲ：　１？２．１
３（Ｃ−２４）；　１Ｂ８．１１１（Ｃ−３）　；８．
２８（０−ＣＨ３）；　１８．８（Ｃニー２１）；１１
４．４−１３．３（Ｎ−ＣＨ２−Ｃ）２；　１２．８（
Ｃ−１９）；１２．３（Ｃニー１８）。

同様の操作により２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル
−４−メトキシ−４−アザ−５β−フラン−３−オン（
化合物Ｎｏ、１９）、ｍ、ｐ。

１０８−１１０℃が得られた；ｍ／ｚ　４８（Ｍ”　）、　４４５．４２９．３４８．
３３３．３１８゜１、Ｒ，（ヌジョール）：１８θ０；
　１ｇ３５ｃｍ−’　；’ＨＮＮＲ：　３．７５（ｓ、
　３Ｈ）；　３．３５（ｍ、　５Ｈ）；１３ＣＮＭＲ：
　１７２．ｅｊ（Ｃ−２４）、　１ｆＪ８．１（Ｃ−３
）。

８１．３（０（Ｈ３）、　２１．８（Ｃ−１＋）；１８
Ｊ（Ｃ−２１）、　１４．３−１３．３　ＣＣＨ２−郊
３）。

１２．１（Ｃ−１８）。

Ｎ−メチルアミンを飽和させた無水エタノール（２０ｗ
Ｊ）中の５．１２−ジオキソ−３，５−セコ−４−ツル
ーコラン−３−カルボキシ−２４−オイックアシ−７ド
（３ｇ、０．ＯＯ７４ｍｏ！：Ｌ）の溶液を封管中１２
５℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、メタノール（Ｉ０
０ｄ）及びＢＦ３エーテラートを添加した。得られた溶
液を３時間還流し、１０℃まで冷却し、氷水で分解しつ
いでクロロホルムで抽出した。有機層を水及びブライン
で洗浄し、乾燥しついで溶媒を真空除去した。

得られた残渣をクロマトグラフィー（溶離剤として酢酸
エチル）にかけると標記化合物（Ｉ，３ｇ、４２％）、
ｍ、ｐ、１３６−１３８℃が得られた；元素分析： ”２５Ｈ３７ＮＯ４として計算値：　Ｃ７２，２８；　Ｈ８，９７；　Ｎ　３．３
７；実験値：　Ｃ７２，１３；Ｈ８，９７，Ｎ　３．３
８゜ｒａ／ｚ　４１５　（Ｎ”　）、　４００．２５８
；１、Ｒ，（ヌジョール）　　：　１７５０．１７１０
．１１１１８０゜１８３５ｃｍ−” ’ＨＮＭＲ：　５．１５（ｍ、　ＩＨ）；　３．７（ｓ
、　３Ｈ）；３．１５（ｓ、　　３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ：　２１３．３（Ｃ−２４）；　１７４．
４（Ｃ−２４）；１８８．０（Ｃ−３）；　　１４４．
３（Ｃニー５）。

１０４．０（Ｃ−８）；　５１．３（０−ＣＨ３）；１
８．８（Ｃ−２２）：　　１８．８（Ｃ−１９）；１１
．８（Ｇ−１８）。

酢Ｈｃ５０ｄ）中の２４−メトキシカルボニル−４−メ
チル−４−７ザーコルー５−エン−３゜１２−ジオン（
０、５ｇ）を５時間、Ｐｔ０２（０，２５ｇ）上（Ｈ２
圧４０ｐｓｉ　　（２、８１２ｋｇ／ｃｍ２）　）　で
水素化した。ろ過を行って触媒を除去した後、反応混合
物を高真空下で濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解しついで
クロマトグラフィーにかけた。その５α−異性体をジョ
ンソン（Ｊｏｂｎｓｏｎ）法［ジ、　−＊　ｚ　−＊シ
ー・ニス（Ｊ、　Ａ。

Ｃ，Ｓ、）■、５４６４、（Ｉ９５１）］で酸化して、
クロマトグラフィーにかけると標記化合物（０，２ｇ、
４０％）、ｍ、ｐ、１３２−１３３℃が得られた；元素分析：Ｃ２５Ｈ３θＮＯ４として計算値：　Ｃ７１，９；　Ｈ９，４１；　Ｎ　３．３５
；実験値：　Ｃ７２，０１；　Ｈ９，４；　Ｎ　３．３
５；ｔａ／ｚ　４１７　（Ｍ”　）、　２Ｂ２１、Ｒ，
（ヌジョール）　　：　１７３５．１７１０．１８５０
ｃｍ−’’ＨＮＭＲ：　３．７Ｃｓ、　３）ｆ）、　３
．００（ｓ、　３Ｈ）；１３ＣＮＮＲ：　２１３．４（
Ｃ−１２）；　１７４．５ＣＣ−２４）；１７０．５（
Ｃ−３）；　５１．４（０）ＣＨ２）；１８．７（Ｃ−
２１）；　１２．１（Ｃ−９）；　１１．８（Ｇ−１８
）。

２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−ヒドロキシ
−４−７ザコルー５−エン−３−オン（Ｉｇ、０．００
２６ｍｏ文）のエーテル懸濁液に、ジエチルエーテル中
のジアゾメタン溶液を０°Ｃで、ｔ、１．ｃ、により監
視しながら出発原料が消失するまで滴加した。この時Ａ
ｃＯＨを数滴添加し、溶媒を除去しついで残渣をシリカ
ゲル上でクロでトゲラフイーにかけ９７／３の酢酸エチ
ル／メタノールで溶出すると固体が得られ、これをメタ
ノール−水から再結晶すると標記化合物、ｍ、ｐ　、１
５４−１５６℃が得られた；元素分析：Ｃ２８Ｈ４８Ｎ２０３として計算値：　Ｃ７３，３２，Ｈ１０，１１：　Ｎ　［１，
１１；実験値：　Ｃ７３，４４，Ｈ１０，１０，Ｎ　ｅ
、ｔｏ；ｍ／ｚ　４４４　（Ｍ”　）、　４２８．３１
４．１５８；’ＨＮＭＲ：　５．４５（ｍ、　１８）、
　３．７０（ｓ、　３Ｈ）；３．３５（ｍ、　４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ：　１７２．３（Ｃ−２４）、　１６２．
８（Ｃ−３）；１３９．０（Ｃ−５）、　１０２．１（
Ｇ−８）。

４１．７−３９．１１（Ｎ−（旦）２）、　３５．４（
０−建３）１１８、ｅ（Ｃ−１９）、　１８．３（−２
１）。

１４．２−１２．９（Ｎ−（ＣＨ２−β）２）、　１１
．７（Ｃ−１８）。

同様の操作により次の化合物が得られた；２４−Ｎ、Ｎ
−ジメチルカルバモイル−４−メトキシ−４−アザコル
−５−エン−３−オン（化合物Ｎｏ、　８）　；２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−エトキシ−
４−７ザコル−５−エン−３−オン（化合物Ｎｏ、９）
　ｐ２４−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−エトキシ−
４−アザコル−５−エン−３−オン（化合物Ｎｏ、１０
）。

Ｎ−メチルアミンを飽和させた無水エタノール（３３ｊ
）中の５，１２−ジオキン−３，５−セコ−４−ツルー
フラン−３−カルボキシ−２４−オイックアシッド（３
ｇ、０．００７４ｍｏｊＬ）の溶液を封管中１２５℃で
一晩加熱した。溶媒を除去しついでＣＨＣｆＬｓ　　（
７０ｓｊ）中のピリジン（０，７６１ｎ！、０．００９
４ｍｏｊＬ）を添加した。

この十分に攪拌した溶液に、ＣＨＣｌ５　　（８ａ／）
中の塩化オキサリル（０，８１ｓｊ、０．００９４ｍａ
ｆＬ）を滴加した。得られた溶液を１時間室温で攪拌し
、１０℃まで冷却しついでＣＨＣｌ　ｓ中のＮ、Ｎ−ジ
エチルアミンを加えることによりｐＨを調整して安定な
アルカリ性とした。混合物を更に３０分間攪拌し、氷水
で分解しついでクロロホルムで抽出した。有機層を水及
びプラインで洗浄し、乾燥しついで溶媒を真空除去した
。得られた残渣を、溶離剤として酢酸エチルを用いてク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルから再結晶すると
標記化合物（２ｇ）、ｍ、ｐ、１９６−１９９℃が得ら
れた；元素分析：Ｃ２８Ｈ４４Ｎ２０３として計算値：　Ｃ７１，１３４；　Ｈ９，７１；　Ｎ　１３
．１３；実験値：　Ｃ７３，５３，Ｈ９，８９：　Ｎ　
８．１８；ｍ／ｚ　４５Ｂ　（Ｍ”　）、　４４１．３
４２．１５［ｉ；１、Ｒ，（ヌジ、　−）し）　　：　
１７００．１８７５．１ｆ１４５ｃｍ−’　；１８　　
ＮＭＲ：　　５．１５（層、　　ＩＨ）、　　３．０５
（ｍ、　　４Ｈ）。

３．１５（ｓ、　３Ｈ）：１３ＣＮＭＲ：　２１３．９（Ｃ−１２）；　１７２．
５（Ｃ−２４）。

１８８．０（Ｃ−３）、　　１４３．９（Ｃ−５）。

１０４．３（Ｃ−８）、　４２．０−４０．１（Ｎ−（
ｆｃ−）２）。

３１．０（Ｎ−ＣＨ３）；　１８．８（Ｃ−１９）；１
８．５（Ｃ−２１）、　１４．４−１３．１（Ｎ−（Ｃ
Ｈ２−！；）２）。

１１、ａ（ｃ−ｔａ）。

同様の操作により次の化合物を調製した：２４−Ｎ、Ｎ
−ジエチルカルバモイル−４−エチル−４−７ザコルー
５−エン−３，１２−ジオン（化合物Ｎｏ、１２）；２４−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−メチル−４
−アザコル−５−エン−３，１２−ジオン（化合物Ｎｏ
、１３）；２４−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−エチル−４
−アザコル−５−エン−３，１２−ジオン（化合物Ｎｏ
、１４）１直史ユヱ９　Ａ　−Ｎ　　Ｎ　−６工手１１ノー１１ルバモイル
ー４−メ千ルー４−ア　コル−５−エン−１２α−ヒ゛
ロキシー３−オン（化合物Ｎｏ、１５）２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メチル−４
−７ザコルー５−エン−３，１２−ジオｙ　（Ｉ，３５
ｇ、０．００２９６ｍｏ！Ｌ）を＃＃（Ｉ００ｍｌ）に
溶解し、パー（Ｐａｒｒ）装置（４０ｐｓｉ　　（２、
８１２ｋｇ／ｃ＋ｓ２）のＩ２圧で）１２時間、触媒と
してｐｔｏ□　（０，２５ｇ、０．００１１ｍａｌ）を
用いて水素化シタ。

触媒をろ去し、ろ液をクロロホルムで希釈し、ＮａＨＣ
Ｏ３（Ｉ０％水溶液）で中和しついでクロロホルムで抽
出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、つ
いで溶媒を真空除去した。

カラムクロマトグラフィ（溶離剤として酢酸エチル／メ
タノール）で分離し、続いてｎ−へ午サンー酢酸エチル
から結晶化すると標記化合物（０，４ｇ）、ｍ、ｐ、１
６６−１７０”Ｃが得られた：元素分析：Ｃ２８”４１３Ｎ２０３として計算値：　Ｃ７３，３２，Ｈ１０，１１；　Ｎ　ｆｔ、
１１；実験値：　Ｃ７３，２３，Ｈ１０，０９，Ｎ　ｅ
、ｔ３Ｈｍ／ｚ　４５８　　（Ｍ”　）、４４０，４２
５，３４４，３０７．１５８；１、Ｒ，（ヌジョール）
　　：　３４２０．１８７５．１８５０゜ｌＥ１２０ｃ
ｍ−’　　；ＩＨＮＭＲ：　　５．１（腸、　　１）り、　　４．１
（ｂｔ、　　１）１）。

３．３５（ｍ、４Ｈ）、　３．１５（ｓ、　３８）；１
３ＣＮＭＲ：　１７２．８（Ｃ−２４）、　１６８．４
（Ｃ−３）　。

１４４．２（Ｃ−５）、　　１０４．７（Ｃ−８）：　
　７２．９（Ｃ−１２）；１８．７（Ｃ−１９）、　　
１７．７（Ｇ−２１）。

１４．５−１３．１（Ｎ−ＣＩ２−ｆｌ）２．１２．８
（Ｃ−１８）。

ピリジン（５ｄ）中の２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモ
イル−５−オキソ−３，５−セコー４−ツルーフラン−
３−オイックアシッド（０，５ｇ＋　　０　、００１１
ｍｏｊＬ）の溶液に、メトキシアミン塩厳塩（０，１２
ｇ、０．００１４ｍｏＪＬ）を添加した。室温で一晩攪
拌後、溶液を水で分解し。

希ＨＣｕで酸性化し、ついでクロロホルムで抽出した。

通常の後処理に続いてカラムクロマトグラフィー（溶離
剤として７／３の酢酸エチル／　ｎ　−ヘキサン）で生
成しついで酢酸エチルから再結晶すると標記化合物（０
，４５ｇ）、ｍ、ｐ。

１５８−１５９℃が生じた；元素分析：Ｃ２８Ｈ４８Ｎ２０４として計算値：　Ｃ７０，５５；　Ｈ１０，１５；　Ｎ　５．
８８゜実験値：　Ｃ７０，４７；Ｈ１０，１Ｂ、　Ｎ　
５．９２゜ｍ／ｚ　４７ｅ　（Ｍ”　）、　４４５．４
１７．４０４．３６２．１５８゜１、Ｒ，（ヌジョール
）　　：　３３００．１７３０．１８２０ｃｍ−’’Ｈ
ＮＭＲ：　９．０（ｂｓ、　ＩＨ）、　３．８（ｓ、　
３Ｈ）。

３．３５（＋ａ、　４Ｈ）。

同様の操作により次の化合物が得られた；２４−Ｎ、Ｎ
−ジエチルカルバモイル−５−エトキシイミノ−３，５
−セコ−４−ツルーフラン−３−オイックアシッド；２４−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−５−メトキシイ
ミノ−３，５−セコ−４−ツルーコラン−３−オイック
アシッド；２４−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−５−エトキシイ
ミノ−３，５−セコ−４−フルーフラン−３−オイック
アシッド。

合物Ｎｏ、　７）酢酸中の２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−５−メ
トキシイミノ−３，５−セコ−４−ツルーフラン−３−
オイックアシッドを８時間還流すると３０％の収率で標
記化合物が得られ、これは実施例１０において得られた
生成物とすべての点で同一であるという結果が得られた
。同様の操作により又化合物Ｎｏ、　５．８．９及び１
０が調製された。

一セコー４−ツルーアントロスタン−５−ヒドロキシ　
ミノ−３−・　アシ、′ エタノール（９５％）中の１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカ
ル八モイルー５−オキソ−３，５−セコ−４−ツルーア
ントロスタン−３−オイックアシッド（３ｇ、０．００
７６ｍｏｆＬ）の溶液に。

ＫＯＨ（５％水溶液７０ｄ）続いてヒドロキシルアミン
塩酸塩（Ｉ，０５ｇ、０．０１５ｍｏ文）を添加した。

溶液を３時間還流した。酢酸で酸性化した後、白色沈澱
が得られた。ＭｅＯＨから再結晶すると標記化合物（２
，１ｇ）、ｍ、ｐ。

２２３−２２５℃が得られた；元素分析：Ｃ２３８３８Ｎ２０４として計算値：　Ｃ８７，９５；　Ｈ９，４２；　Ｎ　ｆｌ、
８９；実験値：　Ｇ　ａａ、ｏｓ；　Ｈ９，４１；　Ｎ
　８．８８；ｒａ／ｚ　４０Ｂ　（Ｍ”　）、　３８９
．３８８．３７２．３５７．１７８；１、Ｒ，（ヌジョ
ール）　　：　３４００．３２００．１７５０゜１５９
０ｃｍ−’　； ’ＨＮＭＲ：　７．０（ｍ、　　２Ｈ）、３．７（ｍ、
　　２Ｈ）、３．１５Ｃ厘、　　２Ｈ）。

同様の操作により、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモ
イル−３，５−セコ−４−ツルーアントロスタン−５−
メトキシイミノ−３−オイックアシッドが調製された。

３−オン（化合物Ｎｏ、１６）酢酸中の１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−３，
５−セコ−４−ツルーアントロスタン−５−ヒドロキシ
イミノ−３−オイックアシッド（４，０６ｇ、０．０１
ａ＋ｏＱ）の溶液を４時間還流した０反応混合物を氷水
に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和しついでジエチルエーテル
で抽出した。溶媒を除去して白色固体を得た。残液を酢
酸エチルから再結晶すると標記化合物（２，８３ｇ）、
ｍ、Ｐ　、１９４−１９８℃が得られた；元素分析：Ｃ２３Ｈ３ＢＮ２０３として計算値：　Ｃ７１，１；　Ｈ９，３４；　Ｎ　７．２１
；実験値：　Ｃ７０，９８；　Ｈ９，３３；　Ｎ　７．
２＋３；ｍＨｚ　　３８８　　（Ｍ”　）、　　３７１
．　ｆｆ５７；１、Ｒ，（ヌジョール）　　：　３１５
０．１８４０ｃｍ−’　；’ＨＮＭＲ：　８．０（ｂｓ
、　　ＩＨ）、　　５．５５（ｍ、　　ＩＨ）。

３．７（ｍ、　　２８）、　　３．１５（ｍ、　　２Ｈ
）、　　２．８（ａ、　　３Ｈ）；１３０　ＮＭＲ：　
１７２．２（Ｃ−１７）、　１８１．３（Ｃ−３）。

１３８．５（Ｃ−５）、　　１０３．９（Ｃ−８）。

１９．０（Ｃ−１９）、　１４．７−１４．１（Ｎ−（
ＣＯ２量）２）。

１４．０（Ｃ−１８）。

同様の操作により、ジエチルカルバモイル−４−メトキ
シ−４−７ザーアンドロストー５−エン−３−オン（化
合物Ｎｏ、１７）を調製した。

支凰史ユ１それぞれ有効物質２５０ｍｇを含有する、経口用刻目付
錠剤を次のようにして製造した。

組成（Ｉ０００錠につき）２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−ヒドロキシ
−４−７ザコルー５−エン−３−オン５００ｇコーンスターチ　　　　　　　　　　２７５ｇタルク粉
末　　　　　　　　　　　　１８７ｇステアリン酸カル
シウム　　　　　　　３８ｇ活性物質をメチルセルロー
スの４％Ｗ／Ｖ水溶液と共に粒状化した。この乾燥粒状
物に残りの成分の混合物を添加しついで最終混合物を適
当な重さの錠剤に圧縮した。

！庭奥ユ」それぞれ有効物質２５０＋ｇを含有する、経口用入れ子
式硬ゼラチンカプセルを次のようにして製造した。

組成（Ｉ０，０００カプセルにつき）２４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−ヒドロキシ
−４−アザ−５α−フラン−３−オン５００ｇラクトース　　　　　　　　　　　１０００ｇコーンス
ターチ　　　　　　　　　　３００ｇタルク粉末　　　
　　　　　　　　　　６５ｇステアリン酸カルシウム　
　　　　　　３５ｇ有効物質をスタルチーラクトース混
合物と、続いてタルク及びステアリン酸カルシウムと混
合した。最終混合物を常法でカプセルに封入した。

Claims

【特許請求の範囲】１、次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１はａ）水素；ｂ）非置換又はカルボキシ、ハロゲン及びアミノから選
択される置換基により置換されたＣ＿１−Ｃ＿１＿０のアルキル；ｃ）Ｃ＿６−Ｃ＿１＿０のアリールもしくはＣ＿７−Ｃ
＿１＿０のアラルキル基であって、非置換もしくはＣ＿１−Ｃ＿６のアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ
及びヒドロキシから選択される１以上の置換基により環置換されたもの；又はｄ）−ＯＲ＿２｛式中、Ｒ＿２はＲ＿１についての上記
ａ）、ｂ）及びｃ）の意味の１つ｝か；又はＣ＿２−Ｃ＿２＿２のカルボキシルのアシルもしく
はヒドロキシ保護基であり；Ｘは直接結合又は直鎖もしくは分岐のＣ＿１−Ｃ＿６の
脂肪族炭化水素鎖であり；記号＝Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼又は＝Ｏ
を表し；Ｚはａ′）ヒドロキシ；ｂ′）Ｃ＿１−Ｃ＿６のアルコキシ；又はｃ′）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３及びＲ＿４のそれぞは独立して水素もし
くはＣ＿１−Ｃ＿６のアルキル；又はＲ＿３及びＲ＿４
はそれらが結合している窒素原子と協働して、場合によ
りＮ、Ｏ及びＳから選択される更に別のヘテロ原子を含
む５原子員環もしくは６原子員環の複素単環式環を形成
する）であり；また記号＝は、Ｒ＿１が上記ａ）、ｂ）及びｃ）の意味の１
つを有する場合には記号＝Ｙは▲数式、化学式、表等が
あります▼を表さないという条件で、一重結合又は二重
結合を表す；であることを特徴とする化合物、及びその薬学的に許容
しうる塩。２、Ｒ＿１が水素又はＣ＿１−Ｃ＿４のアルキルであり
；Ｘが直接結合又は直鎖もしくは分岐のＣ＿１−Ｃ＿４の
アルキレン鎖であり；記号＝Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼又は＝Ｏ
を表し；Ｚがヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６のアルコキシ又は基▲
数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′＿３及びＲ′＿４のそれぞれは独立して水
素もしくはＣ＿１−Ｃ＿４のアルキルである）であり；記号＝が一重結合又は二重結合を表す；特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物、並び
にその薬学的に許容しうる塩。３、２４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メチル
−４−アザコル−５−エン３，１２−ジオン；２４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−エチル−４
−アザコル−５−エン−３，１２−ジオン；２４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−メチル−４
−アザコル−５−エン−３，１２−ジオン；２４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−エチル−４
−アザコル−５−エン−３，１２−ジオン；２４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メチル−４
−アザコル−５オン−１２α−ヒドロキシ−３−オン；２４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メチル−４
−アザ−５α−コラン−３，１２−ジオン；２４−メトキシカルボニル−４−メチル−４−アザコル
−５−エン−３，１２−ジオン；及び２４−メトキシカ
ルボニル−４−メチル−４−アザ−５α−コラン−３，
１２−ジオンからなる群より選択される特許請求の範囲第１項記載の
化合物。４、Ｒ＿１が−ＯＲ＿２（式中、Ｒ＿２は水素、Ｃ＿１
−Ｃ＿４のアルキル又はＣ＿２−Ｃ＿１＿２の脂肪族も
しくは芳香族のカルボキシルのアシル又はヒドロキシ保
護基である）であり；Ｘが直接結合又は直鎖もしくは分岐のＣ＿１−Ｃ＿４の
アルキレン鎖であり；記号＝Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼又は＝Ｏ
を表し；Ｚがヒドロキシ又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′＿３及びＲ′＿４のそれぞれは独立して水
素又はＣ＿１−Ｃ＿４のアルキルである）であり；記号＝が一重結合又は二重結合を表す特許請求の範囲第
１項記載の式（ I ）の化合物、並びにその薬学的に許
容しうる塩。５、２４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−ヒドロ
キシ−４−アザコル−５−エン−３−オン；２４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−ヒドロキシ
−４−アザコル−５−エン−３−オン；２４−Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−４−アザ−５
α−コラン−３−オン；２４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバ
モイル−４−ヒドロキシ−４−アザ−５β−コラン−３
−オン；２４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−ヒ
ドロキシ−４−アザ−５α−コラン−３−オン；２４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−４−
アザ−５β−コラン−３−オン；２４−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルバモイル−４−メトキシ−４−アザコル−５−エ
ン−３−オン；２４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−
４−メトキシ−４−アザコル−５−エン−３−オン；２
４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−エトキシ−４
−アザコル−５−エン−３−オン；２４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイル−４−エトキシ−４−アザコル−５−
エン−３−オン；１７β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル−４−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスト−５−エ
ン−３−オン；１７β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メトキシ
−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン；２４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メトキシ−
４−アザ−５α−コラン−３−オン；２４−Ｎ，Ｎ−ジ
エチルカルバモイル−４−メトキシ−４−アザ−５β−
コラン−３−オン；からなる群から選択される特許請求
の範囲第１項記載の化合物。６、１）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）式中、Ｘ及びＺは特許請求の範囲第１項において定義し
た通りであり、Ｙ′は▲数式、化学式、表等があります
▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼である、の化合物を式（III）：Ｒ′＿１−ＮＨ＿２　（III）式中、Ｒ′＿１はＲ＿１について特許請求の範囲第１項
において述べたａ）、ｂ）又はｃ）の意味を有する、の化合物、又はその塩と反応させて、式（ I ）の化合
物（式中、Ｒ＿１はａ）、ｂ）又はｃ）として特許請求
の範囲第１項において定義した通りであり、記号＝は二
重結合を表し、Ｙは＝Ｏ、又は▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｘ及び
Ｚは特許請求の範囲第１項において定義した通りである
）を得るか、又は２）式（IV）：式中、Ｒ＿２、Ｙ、Ｘ及びＺは特許請求の範囲第１項に
おいて定義した通りである、の化合物を環化して、式（ I ）（式中、Ｒ＿１はｄ）
として特許請求の範囲第１項において定義した基−ＯＲ
＿２であり、記号＝は二重結合を表し、Ｙ、Ｘ及びＺは
特許請求の範囲第１項において定義した通りである）の
化合物を得、必要ならば、いずれの順序でもよいが、式
（ I ）（式中、記号■は二重結合を表す）の化合物に
水素添加して相当する式（ I ）（式中、記号＝は一重
結合を表す）の化合物を得及び／又は、必要ならば式（
I ）の化合物を他の式（ I ）の化合物に変換し及び／
又は、必要ならば式（ I ）の化合物をその薬学的に許
容しうる塩に変換し及び／又は、必要ならば、式（ I
）の異性体の混合物を単一異性体に分離することからな
ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の式（
I ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の製造
法。７、有効物質として、特許請求の範囲第１項記載の式（
I ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩並びに薬
学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤からなることを
特徴とする薬学的組成物。