CN101180273A - 合成6-烷基氨基喹啉衍生物的方法 - Google Patents

合成6-烷基氨基喹啉衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种合成式(I)化合物的方法，其中X、Z、V、R1、R3、R4、G2、n、x、y和z如本文所定义。本发明也包括制备式(VII)酸化合物的方法，其中R为H，且R4、x、y和z如本文所定义且PG为保护基团。本发明也涉及(E)N－{4－[3－氯－4－(2－吡啶基－甲氧基)苯胺基]－3－氰基－7－乙氧基－6－喹啉基}－4－(甲基氨基)－2－丁烯酰胺，含有其的组合物和使用其治疗癌症的方法。

Description

合成6-烷基氨基喹啉衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种合成一系列经取代喹啉的方法，这些经取代喹啉为表皮生长因子受体(EGFR)和HER2激酶抑制剂的代谢物且在治疗癌性肿瘤中获得应用。
背景技术
蛋白激酶为一类酶，其催化磷酸基从三磷酸腺苷(ATP)转移到位于蛋白底物上的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸残基，许多这类酶在正常细胞生长中发挥作用。因此，数种生长因子受体蛋白充当蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)以实现信号递送且被称为受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)。
RTK包含PTK更大的家族中的一个且具有多种生物活性。当前，已鉴别RTK的至少十九(19)种不同子族。一个这样的子族为RTK的“HER”家族，其包括表皮生长因子受体(EGFR，epithelial growth factor receptor)、HER2、HER3和HER4。已展示在某些条件下，作为突变或过表达的结果，这些RTK可变得反常；结果为不受控制的细胞增生，此可能导致肿瘤生长和癌症[Wilks，A.F.，Adv.Cancer Res.，60，43(1993)和Parsons，J.T.；Parsons，S.J.，Important Advances in Oncology，DeVita，V.T.Ed.，J.B.Lippincott Co.，Phila.，3(1993)]。举例来说，erbB-2致癌基因的受体激酶产物的过表达已与人类乳癌和卵巢癌相关[Slamon，D.J.等人，Science，244，707(1989)和Science，235，177(1987)]。另外，EGF-R激酶的反常已与以下肿瘤相关：表皮样肿瘤[Reiss，M.等人，Cancer Res.，51，6254(1991)]、乳房肿瘤[Macias，A.等人，Anticancer Res.，7，459(1987)]和涉及其他主要器官的肿瘤[Gullick，W.J.，Brit.Med.Bull.，47，87(1991)]。因此，RTK抑制剂对治疗癌症和其他以不受控制或异常细胞生长为特征的疾病具有潜在的治疗价值。因此，许多最近研究已涉及将特异性RTK抑制剂开发为潜在抗癌治疗剂[一些最近概述：Traxler，P.，Exp.Opin.Ther.Patents，8，1599(1998)和Bridges，A.J.，EmergingDrugs，3，279(1998)]。
美国专利第6,002,008号、第6,288,082号和第6,297,258号，所有均属于Wissner等人，描述这些PTK，且尤其RTK抑制剂化合物。Wissner等人的专利的化合物所有均为经取代的3-氰基喹啉。由本发明合成的′去-烷基′(′des-alkyl′)化合物为Wissner等人揭示的EGFR激酶抑制剂和HER2激酶抑制剂的代谢物。
发明内容
本发明涉及一种合成式(I)化合物的方法：
Figure S2006800177664D00021
这一方法包含以下步骤：使式(II)化合物去保护：
Figure S2006800177664D00022
其中X为具有3-7个碳原子的环烷基，其可视情况经一个或一个以上具有1-6个碳原子的烷基取代；或为吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可视情况经选自由下列基团组成的群组的取代基单、二或三取代：卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或X为具有8至12个原子的双环芳基或双环杂芳基环系统，其中双环杂芳基环含有1至4个选自N、O和S的杂原子，其限制条件为双环杂芳基环不含O-O、S-S或S-O键，且其中双环芳基或双环杂芳基环可视情况经选自由下列基团组成的群组的取代基单、二、三或四取代：卤素、氧基、硫基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或X为具有下式的基团：
Figure S2006800177664D00031
其中A为吡啶基、嘧啶基或苯环；吡啶基、嘧啶基或苯环可视情况经经选自由下列基团组成的群组的取代基单或二取代：卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；T键结于A的碳且为：
-NH(CH2)m、-O(CH2)m、-S(CH2)m、-NR(CH2)m-、-(CH2)m、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-或-(CH2)mNR-；
L为未经取代的苯环或经选自由下列基团组成的群组的取代基单、二或三取代的苯环：卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或L为5元或6元杂芳基环，其中杂芳基环含有1至3个选自N、O和S的杂原子，其限制条件为杂芳基环不含O-O、S-S或S-O键，且其中杂芳基环视情况经选自由下列基团组成的群组的取代基单或二取代：卤素、氧基、硫基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；V为乙烯基和乙炔基；PG为胺保护基团；R4为具有1至6个碳的烷基；Z为NRZ′、O或S，其中RZ′为H或C1-C6烷基；R1、G2和R3各自独立地为氢、卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有2-6个碳原子的烯氧基、具有2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、具有1-6个碳原子的烷酰氧基、具有3-8个碳原子的烯酰氧基、具有3-8个碳原子的炔酰氧基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的烯基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫代苯氧基、苯甲基、氨基、羟基氨基、具有1-4个碳原子的烷氧基氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、具有4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基具有6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基苯甲基氨基、
Figure S2006800177664D00051
R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-；或R1和R3如以上所定义且G2为R2-NH-；或如果任何取代基R1、G2或R3位于邻接碳原子上，那么其可一起成为二价基团-O-C(R6)2-O-；Y为选自由下列基团组成的群组的二价基团：
-(CH2)a-，-O-，和
Figure S2006800177664D00052
R7为-NR6R6、-OR6、-J、-N(R6)3+或-NR6(OR6)；M为＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR5R6或＞N-(C(R6)2)P-OR6；W为＞NR6、-O-或键；Het选自由下列基团组成的群组：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和
Figure S2006800177664D00053
其中Het视情况在碳或氮上经R6单或二取代，视情况在碳上经羟基、-N(R6)2或-OR6单或二取代，视情况在碳上经单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)Z)sN(R6)2单或二取代，和视情况在饱和碳上经二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-单或二取代；R6为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的环烷基、具有2-7个碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基或视情况经一个或一个以上以下基团取代的苯基：卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、具有1-3个碳原子的烷基氨基、具有2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基或具有1-6个碳原子的烷基；其限制条件为烯基或炔基部分经由饱和碳原子与氮或氧原子结合；R2选自由下列基团组成的群组：
Figure S2006800177664D00061
Figure S2006800177664D00071
Figure S2006800177664D00081
R3独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、羧基、具有1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2-7个碳原子的烷羰基、
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r、-R8R9-CH-、M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(Rf6)2)r-；R5独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、羧基、具有1-6个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的苯基烷羰基、
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-、M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自独立地为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J独立地为氢、氯、氟或溴；Q为具有1-6个碳原子的烷基或氢；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n为0-1；m为0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4且v＝0-4，其中u+v的和为2-4；x＝0-3；y＝0-1；且z＝0-3；或其医药学上可接受的盐。
本发明也涉及制备式(I)化合物的方法：
这一方法包含以下步骤：使式(III)苯胺基喹啉：
Figure S2006800177664D00101
与式(VII″)酸偶合：
R4-NH(CH2)x(V)y(CH2)zCOOR″
(VII″)，
其中R″为H，且R1、R3、R4、Z、G2、V、n、x、y和z如之前所定义。本发明也涉及制备式(VII)酸化合物(acid compound)的方法：
Figure S2006800177664D00102
其中R为H，且R4、V、x、y和z如以上所定义且PG为胺保护基团，这一方法包含以下步骤：使式(VII′)相应酯水解：
Figure S2006800177664D00103
其中R′为具有1-6个碳原子的烷基或芳基，以形成式(VII)酸。
本发明也涉及(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺或其医药学上可接受的盐。本发明也涵盖含有这一化合物的组合物和使用这一化合物预防、治疗或抑制癌症的方法。
附图说明
无
具体实施方式
式(I)6-去-烷基氨基喹啉为EGFR和HER2抑制剂的代谢物且自身具有EGFR和HER2抑制活性。本发明的尤其优选的实施例涉及制备这些化合物的方法：首先用本文定义的式HZ-(CH2)nX试剂使受保护的6-苯胺基-3-氰基喹啉在4位芳基化。然后，使苯胺氮去保护且使用标准偶合剂使化合物与式(R4)(PG)N-(CH2)x(V)y(CH2)zCOOH酸偶合以形成式(II)6-酰胺基喹啉。然后可使这一化合物的受保护仲胺去保护以产生想要的产物。或者，可通过使用标准偶合剂使式(III)苯胺与未保护的式(VII″)R4-NH-(CH2)x(V)y(CH2)zCOOH酸偶合直接形成式(I)6-去-烷基氨基喹啉。
这一方法是现有方法的改进，其中使用酰基氯(acid chloride)使6-苯胺基喹啉化合物烷基化。由于酸化合物在反应条件下的不稳定性，因此现有方法产生不良产率。另外，现有方法也产生极难纯化的粗产物。然而，本发明方法产生适当的产率和可经快速色谱(flash chromatography)容易地达到＞97％纯的粗产物。
出于本发明的目的，除非另有说明，否则术语“烷基”包括直链与支链烷基部分，其可含有多达12个碳原子。优选地，烷基部分含有1至6个碳原子，但更优选为1至4个碳原子。术语“烯基”指含有一个双键的基团脂肪族烃且包括具有2至7个碳原子的直链与支链烯基部分。这些烯基部分可以E或Z构型存在；本发明的化合物包括这两种构型。术语“炔基”包括具有至少一个三键的含有2至6个碳原子的直链与支链部分。术语“环烷基”指具有3至12个碳原子、但优选3至7个碳原子的脂环族烃基团，且包括(但不限于)：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降莰烷基或金刚烷基。
出于本发明的目的，术语“芳基”定义为芳香族烃部分，其可为所有双键均共轭的单环或多稠合环系统且可经取代或未经取代。芳基优选含有6至12个碳原子且可选自(但不限于)如下群组：苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基、芴基、茚满基、伸联苯基、苊基、伸苊基或菲基(phenanthrenyl)。芳基可视情况经选自(但不限于)由下列基团组成的群组的取代基单、二、三或四取代：烷基、酰基、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟丙基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷硫基、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2N(烷基)2、-CO2H、CO2NH2、CO2NH烷基和-CO2N(烷基)2。芳基的优选取代基包括：烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基烷基和烷基芳基。
出于本发明的目的，术语“杂芳基”定义为芳香族杂环系统(单环或双环)，其中杂芳基部分为含有1至4个选自由S、N和O组成的群组的杂原子的5或6元环，且包括(但不限于)：(1)呋喃、噻吩、吲哚、吖吲哚、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉；(2)双环芳香族杂环，其中苯基、吡啶、嘧啶或哒嗪(pyridizine)环：(i)稠合于具有至少一个杂原子的6元芳香族(不饱和)杂环；(ii)稠合于具有至少一个选自O、N或S的杂原子的5元芳香族或非芳香族(不饱和)杂环。优选地，三环杂芳基含有8至12个碳原子。杂芳基的优选取代基包括：烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基烷基和烷基芳基。
出于本发明的目的，术语“杂环烷基”指非芳香族杂环系统(单环或双环)，其中这些部分含有1至4个选自由S、N和O组成的群组的杂原子，且包括(但不限于)：吡咯烷、吡咯啉、1，3-二氧戊环、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、吡喃、哌啶、二噁烷、吗啉、二噻噁烷、硫代吗啉、哌嗪、吖丁啶基、六氢氮杂卓基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢吖丁啶基、二氢-1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和二氢吲哚。杂环烷基部分优选含有1-11个碳原子。这些部分可进一步经取代。
出于本发明的目的，术语“烷氧基”定义为C1-C6-烷基-O-；术语“芳氧基”定义为芳基-O；术语“杂芳氧基”定义为杂芳基-O-；其中烷基、芳基和杂芳基如以上所定义。
出于本发明的目的，术语“芳基烷基”定义为芳基-C1-C6-烷基-；芳基烷基部分包括苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。
出于本发明的目的，术语“烷酰氧基甲基”定义为-CH2OC(O)R，其中R为具有1-6个碳原子的烷基。
出于本发明的目的，术语“烷硫基”定义为C1-C6-烷基-S。
出于本发明的目的，“烷硫基烷基”和“烷氧基烷基”表示进一步经如以上所定义的烷氧基或烷硫基取代的如以上所定义的烷基。
术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”指具有一或两个烷基的部分，其中烷基链为1至6个碳且这些基团可相同或不同。术语“单烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”指具有一或两个键结于与具有1-6个碳原子的烷基连接的氮原子的烷基(相同或不同)的单烷基氨基和二烷基氨基部分。优选地，二烷基氨基烷基部分由3至10个碳原子组成且烷基氨基烷基部分由2至9个碳原子组成。
术语“烷基氨基烷氧基”和“二烷基氨基烷氧基”指具有一或两个键结于与具有1-6个碳原子的烷氧基连接的氮原子的烷基(相同或不同)的烷基氨基和二烷基氨基部分。优选地，二烷基氨基烷氧基部分由3至10个碳原子组成且烷基氨基烷氧基部分由2至9个碳原子组成。
出于本发明的目的，术语“苯甲酰基氨基”定义为Ph-OC(O)NH-部分。
出于本发明的目的，术语“羧基”定义为-COOH部分。
出于本发明的目的，术语“烷酰基氨基”定义为-NH-COOR部分，其中R为具有1-6个碳原子的烷基。
出于本发明的目的，术语“烯酰基氨基”和“炔酰基氨基”定义为-NH-COOR部分，其中R为具有3-8个碳原子的烯基或炔基。
出于本发明的目的，术语“烷氧羰基”定义为-CO2R，其中R为具有1-6个碳原子的烷基。
出于本发明的目的，术语“烷羰基”定义为-COR，其中R为具有1-6个碳原子的烷基。
出于本发明的目的，术语“羧基烷基”定义为HOOCR-部分，其中R为具有1-6个碳原子的烷基。
出于本发明的目的，术语“烷氧羰基烷基”定义为-R-CO2-R′部分，其中R和R′为烷基且一起由2至7个碳原子组成。
出于本发明的目的，术语“氨基烷基”定义为H2N-烷基，其中烷基由1至5个碳原子组成。
“叠氮基”为式-N3基团。
“酰基”为式-(C-O)-烷基或-(C＝O)-全氟烷基基团，其中烷基或全氟烷基具有1至6个碳原子；优选实例包括(但不限于)乙酰基、丙酰基、丁酰基、三氟乙酰基。
出于本发明的目的，术语“烷基亚磺酰基”定义为R′SO-基团，其中R′为具有1-6个碳原子的烷基。烷基磺酰基为R′SO2-基团，其中R′为具有1-6个碳原子的烷基。烷基磺酰胺基、烯基磺酰胺基、炔基磺酰胺基为R′SO2NH-基团，其中R′分别为具有1-6个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的烯基或具有2-6个碳原子的炔基。
饱和或部分饱和非芳香族杂芳基在本发明中定义为选自(但不限于)下列部分的杂环：吖丁啶基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂卓基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢吖丁啶基、二氢-1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。这些部分优选含有3-10个环原子，其中1至4个为选自由S、N和O组成的群组的杂原子。
术语“取代基”在本文中用于指置换分子上的氢基团的原子基团、官能基或部分。除非另有说明，否则应认为任何取代基可视情况经一个或一个以上选自下列基团的基团取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氧基、烷硫基、巯基、卤代烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、酰基、-CO2-烷基、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-(烷基)2、-CO2H、-CO2NH2、-CO2NH-烷基和-CO2N-(烷基)2。
出于本发明的目的，术语“经取代”指其中分子上的氢基团已经另一原子基团、官能基或部分置换；这些部分通常称为“取代基”。
术语“保护基团”指引入分子中以当分子暴露于试剂或条件中时保护分子上的敏感官能基或特殊位置避免反应而使分子的另一部分转化或反应的基团。此后保护基团可去除。合适的保护基团为所属领域所熟知且包括酸不稳定(acid-labile)基团、碱不稳定(base-labile)基团、光可去除(photoremovable)基团或中性条件下可去除基团。参见，例如Green，Protecting Groups in Organic Synthesis，Wiley 1991，第2版，第309-405页，其以引用的方式并入本文中。术语“胺保护基团”指能够保护胺官能基避免反应的部分。本发明的例示性胺保护基团包括酰基(诸如乙酰基)、叔丁氧基羰基(t-BOC)、苯甲氧基羰基、三氟乙酰基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、Troc、Phenoc、Teoc和PhC(O)-基团和形成环酰亚胺(例如邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、2，3-二氯马来酰亚胺、琥珀酰亚胺和二氢邻苯二甲酰亚胺)和吡咯(例如二甲基吡咯)。
环酰亚胺为用于掩蔽伯胺的有效保护基团。如下所示，其通过与待由诸如邻苯二甲酸酐或马来酸酐的试剂掩蔽的伯胺反应从而将胺并入环酰亚胺中来形成。
Figure S2006800177664D00151
此后，可在多种条件下使环酰亚胺裂解以良好产率产生伯胺。参见，Green第358-359页。2，5-二甲基吡咯类似操作。
术语“癌症”指任何由异常和不受控制的细胞分裂引起的恶性生长或肿瘤。其可通过淋巴系统或血流散布到身体的其他部分。出于本申请案中所述的治疗癌症的方法的目的，癌症包括淋巴癌、乳癌、卵巢癌、表皮样肿瘤、结肠癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、喉癌、食道癌、胃癌和肺癌。
由本发明合成的化合物可含有不对称碳原子且因此可产生立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体。本发明的立体异构体根据Cahn-Ingold-Prelog系统命名。虽然式(I)中未考虑立体化学而展示，但本发明包括合成所有个别可能的立体异构体；以及R和S立体异构体的外消旋混合物和其他混合物(非外消旋混合物(scalemic mixture)，其为不等量对映异构体的混合物)。应注意，在手性中心处具有相同相对构型的本发明的立体异构体然而视所指定的手性中心处的取代可具有不同R和S名称。
本发明又涉及含有治疗有效量的选自下列物质的化合物和其医药学上可接受的载剂的医药组合物：(E)N-{4-[3-氯-4-氟苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺、(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺、(E)N-{4-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺和(E)N-{4-[(3-氯-4-苯甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺。在本发明的组合物的优选实施例中，化合物为(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺。
本发明的组合物中所含的医药学上可接受的载剂可为(例如)稀释剂、气雾剂、局部载剂、水性溶液、非水性溶液或固体载剂。载剂可为聚合物或牙膏状物。本发明中的载剂涵盖任何标准的医药学上接受的载剂，诸如磷酸盐缓冲盐水溶液、乙酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液(诸如油/水乳液或三酸甘油酯乳液)、各种类型的润湿剂、锭剂、包衣锭剂和胶囊。本发明的组合物可与常规赋形剂调配，赋形剂诸如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、调味剂或着色剂。
当经口或局部提供这些化合物时，应通过在不同载剂中递送提供给受检者。通常，这些载剂含有赋形剂，诸如淀粉、牛乳、糖、某些类型的粘土、明胶、硬脂酸、滑石、植物脂肪或油、树胶或二元醇。应需要基于想要的递送方法选择特殊的载剂，例如对静脉内或全身递送来说，可使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)且对局部递送来说，可使用植物脂肪、乳膏、油膏、软膏或凝胶。
本发明的化合物可连同适用于治疗或预防赘瘤的合适稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或载剂一起递送。这些组合物为液体或冷冻干燥配方或干燥配方且包括具有不同缓冲液含量(例如，Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH值和离子强度的稀释剂；添加剂、诸如白蛋白或明胶以阻止表面吸收；洗涤剂(例如，TWEEN 20、TWEEN 80、PLURONIC F68、胆酸盐)；增溶剂(例如，甘油、聚乙烯甘油)；抗氧化剂(例如，抗坏血酸、偏亚硫酸钠)；防腐剂(例如，硫柳汞(thimerosal)、苯甲醇、对氧苯甲酸酯)；疏松物质或张力调节剂(例如，乳糖、甘露糖醇)；聚合物的共价连接物，诸如聚乙二醇；与金属离子络合；或将化合物并入水凝胶或脂质体、微乳液、胶束、单片层气泡或多片层气泡、红细胞影或球芽的颗粒制剂中。这些组合物将影响化合物或组合物的物理状态、溶解性、稳定性、活体内释放速率和活体内清除速率。组合物的选择应视能够治疗或预防赘瘤的化合物的物理和化学性质而定。
本发明的化合物可通过使化合物经一段时间缓释的胶囊局部递送。控释或缓释组合物包括亲脂性储存物(lipophilic depot)(例如，脂肪酸、蜡、油)中的配方。
本发明进一步提供使用本文所揭示的化合物(E)N-{4-[3-氯-4-氟苯胺基]-3-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺、(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺、(E)N-{4-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺和(E)N-{4-[(3-氯-4-苯甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺作为活性治疗物质以预防或抑制癌症的方法。
本发明进一步提供治疗人类癌症的方法，其包含向患病个体投与有效量的本发明的化合物或医药组合物。“治疗有效量”为足以治愈或改善癌症症状的量。所使用的活性成分的有效剂量可视所使用的特定化合物、投药模式和所治疗的病状的严重性而变化。通常，当以每千克动物体重约0.5mg至约1000mg的每日剂量视情况一天分次给药2至4次或以缓释形式投与本发明的化合物时，获得令人满意的结果。对大多数大哺乳动物来说，总每日剂量为约1mg至1000mg，优选地约2mg至500mg。适于内部使用的剂型包含约0.5mg至1000mg与固体或液体医药学上可接受的载剂充分混合的活性化合物。可调整这一给药方案以提供最佳治疗反应。举例来说，可每日投与数次分次剂量或可按治疗情形的紧急情况所指示按比例降低剂量。
本发明的化合物可单独或与其他用于治疗癌症的化合物或与放射疗法组合递送。这些化合物包括(但不限于)甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(GLEEVEC)、羟基脲、IFN-α、细胞毒素剂、NSAIDS、吉西他宾(gemcitabine)、EGFR抑制剂、MEK抑制剂、法呢基转移酶(farnesyltransferase)、紫杉酚(taxol)、长春碱(vinblastine)、顺铂(cisplatin)、环磷酰胺5-氟尿嘧啶(cyclophosamide 5-fluorouracil)、阿霉素(adriamycin)、博莱霉素(bleomycin)、依托泊苷(etoposide)、喜树碱(camptothecin)、他莫昔芬(tamoxifen)或渥曼青霉素(wortmannin)。
在本申请案所揭示的治疗癌症的方法的优选实施例中，所治疗的癌症选自乳癌、卵巢癌、表皮样肿瘤、结肠癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、喉癌、食道癌、胃癌和肺癌。在另一优选实施例中，所治疗的癌症为乳癌或卵巢癌。
在通过使式(II)化合物去保护合成式(I)化合物的这一方法的优选实施例中，进一步包含形成式(II)化合物的步骤：通过使式(III)苯胺基喹啉
与式(VII)酸偶合
Figure S2006800177664D00181
来形成式(II)化合物，其中R为H，且R1、R3、R4、Z、G2、V、PG、n、x、y和z如之前所定义。
在合成式(I)化合物的这一方法的又一优选实施例中，进一步包含形式式(III)苯胺基喹啉的步骤：
a.通过用式HZ-(CH2)nX化合物使式(V)化合物芳基化：
Figure S2006800177664D00182
以形成式(IV)中间体：
Figure S2006800177664D00183
和
b.使式(IV)中间体去保护以获得式(III)苯胺基喹啉化合物；
其中LG选自群组：卤基、甲磺酸基、甲苯磺酸基和三氟甲磺酸基(trifylate)，PG1为胺保护基团，且其中R1、R3、R4、Z、G2、PG和n如之前所定义。
制备式(I)化合物的方法的另一实施例为其中这一方法也涉及形成式(II)化合物的步骤：通过使用选自DCC、苯并三唑基氧基三吡咯烷基六氟磷酸鏻(PyBOP，benzotriazalyloxytrispyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate)或N-乙基-(N′-3-二甲基氨基丙基)-碳化二酰亚胺盐酸盐(EDCI，N-ethyl-(N′-3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide HCl)以及1-羟基苯并三唑(HOBt)的偶合剂使式(III)化合物与式(VII)酸偶合，但DCC为最优选偶合剂。进一步优选为这一方法也包含步骤：用式HZ-(CH2)nX试剂、优选地使用甲基磺酸使式(V)化合物的4位芳基化以形成式(IV)中间体，接着使这一中间体去保护以产生式(III)化合物。其中LG为离去基团，诸如卤基、甲磺酸基、甲苯磺酸基和三氟甲磺酸基，其中Cl最优选，且PG1为胺保护基团，其中例示性基团为酰基(诸如乙酰基)、叔丁氧基羰基(t-BOC)、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、Troc、Phenoc、Teoc、三氟乙酰基、苯甲酰氧基羰基、PhC(O)-、2，5-二甲基吡咯、邻苯二甲酰亚胺、2，3-二氯马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、二氢邻苯二甲酰亚胺或马来酰亚胺。
也优选为PG1使用酸去除。所属领域的技术人员也应了解其他可使用的合适离去基团。更优选的保护基团为乙酰基、t-BOC、三氟乙酰胺、苯甲酰胺、2，5-二甲基吡咯、邻苯二甲酰亚胺和马来酰亚胺，其中最优选为t-BOC和乙酰基。
制备式(I)化合物的方法的另一实施例为其中化合物受下列限制条件限制：
(i)当R6为具有2-7个碳原子的烯基或具有2-7个碳原子的炔基时，这些烯基或炔基部分经由饱和碳原子与氮或氧原子结合；
(ii)当Y为-NR6-且R7为-NR6R6、-N(R6)3N(R8)3 +或-NR6(OR6)时，那么g＝2-6；
(iii)当M为-O-且R7为-OR6时，那么p＝1-4；
(iv)当Y为-NR6-时，那么k＝2-4；
(v)当Y为-O-且M或W为-O-时，那么k＝1-4；
(vi)当W不为经由氮原子与Het键结的键时，那么q＝2-4；
当W为经由氮原子与Het键结的键且Y为-O-或-NR6-时，那么k＝2-4；且
其限制条件为仅当m＞0且T不为-CH2NH-或-CH2O-时，L可为未经取代的苯环。
制备式(I)化合物的本发明方法的另一实施例为其中X为环烷基，其可视情况经一个或一个以上烷基取代，或为吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可视情况如之前所述经单、二或三取代，或X为具有下式的基团：
其中A、T和L如之前所定义，且R1、G2和R3各自独立地为氢、卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有2-6个碳原子的烯氧基、具有2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、具有1-6个碳原子的烷酰氧基、具有3-8个碳原子的烯酰氧基、具有3-8个碳原子的炔酰氧基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的烯基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫代苯氧基、苯甲基、氨基、羟基氨基、具有1-4个碳原子的烷氧基氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、具有4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基或具有6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基。
在制备式(I)化合物的方法的另一实施例中，化合物定义为X为环烷基，其可视情况经一个或一个以上C1-C6烷基取代，或为吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可视情况经之前所述的基团单、二或三取代。Z优选为NRZ′。当Z为NRZ′时，优选为X为芳香族部分，诸如吡啶基、嘧啶基或苯环，其中最优选为苯基。这些芳香族部分可经单、二或三取代。当Z为NRZ′时，也优选为z和n为0，y为1，V为乙烯基且R1、G2和R3各自独立地为氢、卤素、具有1-6个碳原子的烷基、卤代甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫代苯氧基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基或具有2-12个碳原子的二烷基氨基。在这一实施例中，当X为苯基且Z为NRZ′时，进一步优选为R1、G2和R3限于氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基且X仅视情况经卤基、烷基、三氟甲基和烷氧基取代。也优选为当X为苯基且Z为NRZ′时，R4为甲基、乙基、丙基或异丙基，RZ′为H，且R1、G2和R3进一步限于氢、卤素、甲氧基、乙氧基、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基。特殊实施例为其中所制备化合物为(E)N-{4-[3-氯-4-氟苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺。
制备式(I)化合物的方法的另一实施例为其中化合物定义为X为具有下式的基团：
Figure S2006800177664D00211
其中A、T和L如之前所定义。A最优选为视情况经单或二取代的苯环，且当A为苯环时，优选为T为含有醚或硫键的链(tether)，但最优选为醚键。Z优选为NRZ′且L优选为视情况经单或二取代的5元或6元杂芳基，诸如吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪。喹啉环6位处的酰胺部分优选限于其中z和n为0，y为1且V为乙烯基，同时R1、G2和R3优选为氢、卤素、具有1-6个碳原子的烷基、卤代甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫代苯氧基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基或具有2-12个碳原子的二烷基氨基。当T为醚键时，优选为m为1且A视情况经选自由下列基团组成的群组的取代基单或二取代：卤素、具有1-6个碳原子的烷基、卤代甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基和具有2-12个碳原子的二烷基氨基。当T为-OCH2-时，优选为R4为甲基、乙基、丙基或异丙基，RZ′为H，L为吡啶，A和L视情况经选自由卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基组成的群组的取代基单或二取代，且R1、G2和R3进一步限于氢、卤素、甲氧基、乙氧基、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基。特殊实施例为其中所制备化合物为(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺。
制备式(I)化合物的方法的另一实施例也为其中化合物定义为X为具有下式的基团：
Figure S2006800177664D00212
其中A和L为苯环，Z为NRZ′且T为含有醚或硫键的链，但最优选为醚键。喹啉环6位处的酰胺部分优选限于其中z和n为0，y为1且V为乙烯基，同时R1、G2和R3优选为氢、卤素、具有1-6个碳原子的烷基、卤代甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫代苯氧基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基或具有2-12个碳原子的二烷基氨基。当T为醚键时，优选为m为1且A视情况经选自由下列基团组成的群组的取代基单或二取代：卤素、具有1-6个碳原子的烷基、卤代甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基和具有2-12个碳原子的二烷基氨基。当T为-OCH2-时，优选为R4为甲基、乙基、丙基或异丙基，RZ′为H，A视情况经单或二取代且L视情况经选自由卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基组成的群组的取代基单、二或三取代，且R1、G2和R3进一步限于氢、卤素、甲氧基、乙氧基、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基。特殊实施例为其中所制备化合物为(E)N-{4-[(3-氯-4-苯甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺或(E)N-{4-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺。
制备式(I)化合物的方法的另一实施例为其中这一方法也涉及步骤：使用选自DCC、苯并三唑基氧基三吡咯烷基六氟磷酸鏻(PyBOP)或N-乙基-(N′-3-二甲基氨基丙基)-碳化二酰亚胺盐酸盐(EDCI)以及1-羟基苯并三唑(HOBt)的偶合剂使式(III)化合物与式(VII″)酸偶合，但DCC为最优选偶合剂。或者，可使式(VII″)酸转化为相应酰基卤，例如酰基氯，且然后与式(III)苯胺化合物偶合。所属领域包含多种使用诸如SOCl2和乙二酰氯的试剂使羧酸转化为相应酰基卤的方法。使用偶合剂的偶合为优选方法。进一步优选为这一方法也包含步骤：用式HZ-(CH2)nX试剂、优选地使用甲基磺酸使式(V)化合物的4位芳基化以形成式(IV)中间体，接着使这一中间体去保护以产生式(III)化合物。其中LG为离去基团，诸如卤基、甲磺酸基、甲苯磺酸基和三氟甲磺酸基，其中Cl最优选，且PG1为胺保护基团，其中例示性基团为酰基(诸如乙酰基)、叔丁氧基羰基(t-BOC)、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、Troc、Phenoc、Teoc、三氟乙酰基、苯甲酰氧基羰基、PhC(O)-、2，5-二甲基吡咯、邻苯二甲酰亚胺、2，3-二氯马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、二氢邻苯二甲酰亚胺或马来酰亚胺。也优选为PG1使用酸去除。所属领域的技术人员也应了解其他可使用的合适离去基团。更优选的保护基团为乙酰基、t-BOC、三氟乙酰胺、苯甲酰胺、2，5-二甲基吡咯、邻苯二甲酰亚胺和马来酰亚胺，其中最优选为t-BOC和乙酰基。
制备式(VII)酸化合物的方法的实施例为其中这一方法进一步包含步骤：用式NH2R4伯胺使式(VI)化合物烷基化以产生氨基酯中间体且接着通过使保护基团烷基化保护氨基酯中间体以形成式(VII″)酯化合物。在这一实施例中，也优选为式(VII)化合物定义为z为0，y为1且V为乙烯基。更优选地，R4为甲基、乙基、丙基或异丙基。特殊实施例为其中式(VII)酸化合物为
由本发明合成的优选化合物包括：
(E)N-{4-[3-氯-4-氟苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺；
(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺；
(E) N-{4-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺；和
(E)N-{4-[(3-氯-4-苯甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺。
一般合成
流程1
Figure S2006800177664D00231
流程1说明由起始受保护式(V)苯胺基喹啉合成式(I)去-烷基氨基喹啉，其中保护基团可为通常用于保护胺的基团中的任一个，诸如酰基(诸如乙酰基)、叔丁氧基羰基(t-BOC)、苯甲氧基羰基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、Troc、Phenoc、Teoc、PhC(O)-基团、环酰亚胺(例如邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、2，3-二氯马来酰亚胺、琥珀酰亚胺和二氢邻苯二甲酰亚胺)或吡咯(例如二甲基吡咯)。首先使受保护的苯胺基喹啉与甲基磺酸和式HZ-(CH2)nX反应，其中Z可为NRZ′、O或S且RZ′为H或烷基，n为0或1且X如之前所定义，以形成式(IV)中间体。诸如盐酸吡啶鎓、HCl、硫酸、三氟乙酸等的试剂可代替甲基磺酸使用。然后，使中间体去保护以提供式(III)苯胺基喹啉。
然后，使用诸如DCC、苯并三唑基氧基三吡咯烷基六氟磷酸鏻(PyBOP)或N-乙基-(N′-3-二甲基氨基丙基)-碳化二酰亚胺盐酸盐(EDCI)以及1-羟基苯并三唑(HOBt)的标准偶合剂使式(III)苯胺基喹啉与式(VII)酸偶合。技术文献包含多种其他偶合剂且所属领域的技术人员应知道这些试剂。优选为DCC。式(VII)酸定义为V为乙烯基或乙炔基，x为0、1、2或3，y为0或1，z为0、1、2或3，R为H，R4为具有1-6个碳原子的烷基且PG为对碱性条件稳定的胺保护基团，诸如酰基(诸如乙酰基)、叔丁氧基羰基(t-BOC)、苯甲氧基羰基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、Troc、Phenoc、Teoc或PhC(O)-。最优选为t-BOC。此并不希望为详尽清单且所属领域的技术人员应知道其他合适的保护基团。这些酸化合物的合成展示于如下流程2中。这一偶合反应产生式(II)化合物。
然后，可在酸性或中性条件下使式(II)酰胺基去保护以提供式(I)去-烷基代谢物。如果PG为t-BOC基团，那么酸优选地为HCl，但其他酸也适合。
流程2
Figure S2006800177664D00241
如流程2所说明，首先使式(VI)酯，其中LG′为离去基团，诸如卤基、甲磺酸基、甲苯磺酸基或三氟甲磺酸基，且R′为烷基或芳基，与伯胺反应且其次与使胺氮上的保护基团烷基化的试剂反应以产生受保护的式(VII′)烷基氨基酯。卤素为优选离去基团，尤其为溴。保护基团可为任何通常使用的对碱性条件稳定的胺保护基团，诸如酰基(诸如乙酰基)、叔丁氧基羰基(t-BOC)、苯甲氧基羰基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、Troc、Phenoc、Teoc或PhC(O)-。最优选为叔丁氧基羰基且(BOC)2O为引入保护基团的最优选试剂。酯的皂化提供相应的式(VII)酸，其中R为H。如流程1所示，使酸与经取代的4-苯胺基喹啉偶合，接着去保护提供式(I)去-甲基化合物。
特殊合成
流程3
Figure S2006800177664D00251
在流程3中，说明6-(4-烷基氨基)-2-丁酰胺基喹啉6的特殊合成。在约75℃下，使用于乙醇中的甲基磺酸用化合物2使化合物1芳基化以产生中间体3。然后，在酸性条件下使用约2.7M HCl且在75℃下加热使这一中间体去保护。然后，用碳酸钾碱性处理提供6-苯胺基喹啉4。
然后，在约冰浴温度下，使用DCC和吡啶使化合物4与经t-BOC保护的4-甲基氨基巴豆酸偶合以产生化合物5。接着使用温和HCl条件使化合物5去保护且碱性处理提供6-(4-烷基氨基)-2-丁酰胺基喹啉6的游离碱。纯化后，可通过将化合物暴露在于乙酸乙酯中的HCl中形成相应HCl盐。
流程4
Figure S2006800177664D00261
流程4展示6-(4-烷基氨基)-2-丁酰胺基喹啉9的合成。可类似于流程3中的化合物4用3-氯-4-氟苯胺代替3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺形成化合物7。然后，可使用DCC和吡啶使化合物7与经t-BOC保护的4-甲基氨基巴豆酸偶合以产生化合物8，接着使用HCl使化合物8去保护以提供6-(4-烷基氨基)-2-丁酰胺基喹啉9。
以下为使用上述流程中所说明的方法制备的实例。这些实例仅为部分本发明预想的化合物且无论如何不应视为限制本发明。
实例1：4-[N-(叔丁氧基羰基)甲基氨基]巴豆酸
Figure S2006800177664D00262
制备4-甲基氨基-巴豆酸甲酯盐酸盐
在-20℃下，经30分钟通过加料漏斗同时添加4-溴巴豆酸甲酯(66mL，0.56mol)于THF(500mL)中的溶液和甲基胺于THF(700mL，1.4mol)中的2.0M溶液。反应混合物为淡黄色悬浮液。添加后，将反应混合物在-5℃下搅拌2小时，然后过滤且用THF(2×30mL)洗涤。真空浓缩滤液以产生棕色油状物。在0-5℃下，将HCl于IPA(10.5％，200mL)中的溶液通过加料漏斗添加到棕色油状物中。将反应混合物搅拌30分钟，且然后真空浓缩以产生棕红色油状物。添加CH2Cl2(约20mL)且将溶液放置在冰箱(约5℃)以使其结晶。母液产生数批晶体。将组合批料自CH2Cl2再结晶以获得17g(产率22％)呈无色固体的想要化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.02(m，1H)，6.28(d，1H)，3.80(s，2H)，3.77(s，3H)，2.70(t，3H)；13C NMR(DMSO-d6，ppm)δ165.11，138.39，125.43，51.62，47.69，31.81；IR(KBr)：vmax3426，3285，3037，2954，2805，2423，1719，1667，1438，1348，1272，1209，1158，1027，1000cm-1；C6H12ClNO2的分析计算值：C，43.51；H，7.30；N，8.46。实验值：C，43.42；H，7.36；N，8.37。
制备4-[N-(叔丁氧基羰基)甲基氨基]巴豆酸甲酯
向4-甲基氨基-巴豆酸甲酯(14.1g，85.3mmol)于CH2Cl2(150mL)中的悬浮液中添加DMAP(10.4g，85.3mmol)和三乙胺(25mL，179.2mmol)，同时在冰浴中冷却。向这一悬浮液中缓慢添加于CH2Cl2(50mL)中的(Boc)2O(22.4g，102.4mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌19小时，然后用H2O(150mL)中止。将有机层用H2O(2×150mL)、3N HCl(200mL)、接着H2O(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以产生17.3g(产率89％)呈棕色油状物的N-丁氧基羰基巴豆酸甲酯。1H NMR(CDCl3，ppm)δ6.87(m，1H)，5.84(d，1H)，3.99(bs，2H，NCH2)，3.75(s，3H)，2.85(bs，3H)，1.46(s，9H)；13C NMR(CDCl3，ppm)δ166.51，155.38，143.91，121.37，79.98，51.61，49.64，34.36，28.55；IR(KBr)：vmax3591，3441，2976，2953，1726，1699，1480，1452，1392，1366，1276，1228，1169，1148，1039，947cm-1；C11H19NO4的分析计算值：C，57.62；H，8.35；N，6.11。实验值：C，57.86；H，8.57；N，6.30。
制备4-[N-(叔丁氧基羰基)甲基氨基]-巴豆酸
通过加料漏斗向4-[N-(叔丁氧基羰基)甲基氨基]-巴豆酸甲酯(17.5g，76.3mmol)于THF(200mL)中的在冰浴中冷却的溶液中添加于H2O(100mL)中的KOH(17.1g，305mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌15分钟，之后移动到在N2下在室温下搅拌。16小时后，真空浓缩反应混合物以产生水层。将水层用CH2Cl2(2×60mL)洗涤以去除有机杂质，然后用3N HCl(约130mL)酸化到pH＝1-2。用CH2Cl2(4×80mL)萃取水层。将组合有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以产生16.0g(产率97.5％)呈淡黄色油状物的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)δ6.98(m，H)，5.85(d，1H)，3.99(bs，2H)，2.87(bs，3H)，1.46(s，9H)；13C-NMR(CDCl3，ppm)δ170.34，155.72，145.60，121.44，80.18，49.70，34.47，28.23；IR(KBr)：vmax3417，3144，2977，2934，1699，1482，1455，1394，1368，1252，1152，948cm-1；C10H17NO4的分析计算值：C，55.80；H，7.96；N，6.51。实验值：C，54.46；H，8.10；N，6.32。
实例2
(E)N-{4-[3-氯-4-氟苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-[N-(叔丁氧基羰基)甲基氨基]-2-丁烯酰胺
使N-丁氧基羰基巴豆酸与4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉偶合。
向4-[N-(叔丁氧基羰基)甲基氨基]-巴豆酸(16.0g，74.4mmol)于CH2Cl2(150mL)中的在冰浴中冷却的溶液中添加吡啶(60mL，744mmol)和DCC(15.3g，74.4mmol)。缓慢添加4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉(13.3g，37.2mmol)于CH2Cl2(100mL)中的悬浮液。将反应烧瓶用氧化铝箔片覆盖，在N2下在室温下搅拌。3天后，将反应混合物用CH2Cl2(120mL)稀释，然后过滤。将滤液用H2O(2×60mL)、2N HCl(2×60mL)和H2O(60mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以产生呈棕红色残余物的粗产物。经SiO2用EtOAc溶离纯化以产生7.5g 6-(4-[N-(叔丁氧基羰基)-甲基氨基]-丁-2-烯基)-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉。自乙酸乙酯再结晶产生4.9g(产率12％)呈淡黄色固体的化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)δ9.17(s，1H)，8.46(s，1H)，7.99(s，1H)，7.19-6.96(m，3H)，6.83(m，1H)，6.05(d，1H)，4.25(q，2H)，4.02(bs，2H)，2.85(bs，3H)，1.53(t，3H)，1.47(s，9H)；IR(Nujol)：vmax3313，2951，2855，2218，1707，1679，1640，1531，1502，1458，1377，1273，1164，1146，1042，869，855，774cm-1；溶点：106.5-108.0℃；C28H29N5OClF的分析计算值：C，60.76；H，5.24；N，12.66。实验值：C，59.70；H，5.89；N，10.83。
实例3
(E)N-{4-[3-氯-4-氟苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺
Figure S2006800177664D00291
水解叔丁氧基羰基保护基团
向实例2的(1.86g，3.36mmol)于MeOH(20mL)中的悬浮液中缓慢添加于乙酸乙酯(74mL)中的1.2N HCl。在N2下，将黄色混浊混合物在室温下搅拌。6.5小时后，真空浓缩反应混合物以产生黄色固体。通过在(60∶40)MeOH/IPA中结晶纯化后，获得1.41g(产率80.1％，由HPLC 96.9面积％)呈淡黄色固体的标题化合物的盐酸盐。1H NMR(DMSO，ppm)δ11.1(bs，1H)，9.98(s，1H)，9.36(bs，2H)，9.13(s，1H)，9.00(s，1H，7.75(dd，1H，J＝3Hz，6Hz)，7.65(s，1H)，7.55(t，1H，J＝8Hz)，7.46-7.48(m，1H)，6.75-6.87(m，2H)，4.35(q，2H，J＝5.1Hz)，3.76-3.80(m，2H)，2.56(t，3H，J＝4.0Hz)，1.50(t，3H，J＝5.3Hz)；13C NMR(DMSO，ppm)δ163.14，155.59，155.36，153.59，149.46，135.77，135.14，129.6，129.0，128.3，127.1，120.3，120.1，117.8，117.6，116.9，115.0，112.9，87.2，65.7，48.6，32.4，14.4；IR(Nujol)：vmax3580，3497，3192，2900，2691，2403，2224，1682，1640，1584，1536，1492，1460，1377，1314，1264，1193，885，729cm-1。
实例4
(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-[N-(叔丁氧基羰基)甲基氨基]-2-丁烯酰胺
制备4-[N-(叔丁氧基羰基)甲基氨基]巴豆酸甲酯
将4颈1L烧瓶冷却到-15℃至-25℃。使加料漏斗装有于THF(125ml)中的4-溴巴豆酸甲酯(85％强度下25.0g，0.118mol)。使另一加料漏斗装有2.0M于THF(149ml，0.30mol，2.5当量)中的甲基胺溶液。逐滴且同时经30分钟添加这两种溶液，将罐温度维持在-15℃至-25℃下。将混合物加热到-10℃至-5℃且保持2小时。必要时，添加2.0M于THF(50ml，0.10mol)中的甲基胺溶液以使反应完成。当TLC(9∶1庚烷∶EtOAc)未检测到起始物质时，将反应混合物冷却到-60℃至-65℃。添加三乙胺(60.0g，82.5ml，0.59mol，5当量)。经1小时，逐滴添加二碳酸二叔丁酯(103.75g，0.475mol，4当量)于THF(250ml)中的溶液。保持混合物隔夜，同时使其温至室温。由TLC(9∶1庚烷∶EtOAc)确认反应已完成。滤除沉淀且将混合物浓缩为油状物。将油状物再溶解于CH2Cl2(250ml)中，依次用水(125ml)、1N HCl(125ml)和水(2×125ml)洗涤。将有机层经硫酸钠(50g)干燥10分钟。将混合物过滤且浓缩为油状物，将油状物穿过硅胶垫以获得N-叔丁氧基羰基-4-N-甲基氨基巴豆酸酯(19.7g，73％)。1HNMR(DMSO，ppm)δ6.79(dt，1H，CH2CH＝CH)，5.81(dt，1H，CH2CH＝CH)，3.96(m，2H，NCH2)，3.67(s，3H，OCH3)，2.78(s，3H，NCH3)，1.37(s，9H，叔丁基)。
制备甲基4-[N-(叔丁氧基羰基)甲基氨基]巴豆酸
使3颈1L烧瓶装有于THF(290ml)中的N-叔丁氧基羰基-4-N-甲基氨基巴豆酸酯(25.0g，0.11mol)且冷却至0-5℃。溶解氢氧化钾(29.0g，85％，0.44mol，4.0当量)于水(145ml)中的溶液且经30分钟逐滴添加，将罐温度保持在0-10℃下。这一阶段的pH值为11-12。搅拌15分钟，然后将混合物温至室温隔夜。由TLC(8∶2庚烷∶EtOAc)确定反应已完成后，在真空下浓缩反应混合物。将水性混合物用CH2Cl2(3×100ml)洗涤，且随后用10％HCl(约150ml)酸化到pH值为1-2。用CH2Cl2(3×150mL)萃取混合物。将组合有机物经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以产生呈淡黄色油状物的N-叔丁氧基羰基-4-N-甲基氨基巴豆酸(18.0g，75％)。1H NMR(DMSO，ppm)δ12.28(bs，1H，COOH，D2O可互换)，6.75(dt，1H，CH2CH＝CH)，5.75(dt，1H，CH2CH＝CH)，3.96(m，2H，NCH2)，2.78(s，3H，NCH3)，1.39(s，9H，叔丁基)。
实例5
制备(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-[N-(叔丁氧基羰基)甲基氨基]-2-丁烯酰胺
将N-叔丁氧基羰基-4-N-甲基氨基巴豆酸(18.0g，84mmol，2.0当量)于CH2Cl2(171ml)中的溶液冷却到0-10℃。添加吡啶(68ml，840mmol，20当量)和DCC(17.5g，84mmol，2当量)。逐滴添加6-氨基-N-4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉(19.0g，42mmol)于CH2Cl2(143ml)中的悬浮液且将反应混合物保持5.5天且由HPLC监测。然后，将反应混合物用CH2Cl2(120ml)稀释。过滤混合物且将滤液用水(2×100ml)、1 N HCl(2×60ml)和水(2×100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩以产生呈棕红色残余物的粗产物。将粗产物经层析(具有0-2％MeOH的CH2Cl2)纯化以产生15.0g(56％，由HPLC面积强度约57％)(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基)-4-[N-(叔丁氧基羰基)甲基氨基]-2-丁烯酰胺。1HNMR(DMSO，ppm)δ9.61(s，1H，NH)，9.57(s，1H，NH)，8.91(s，1H，Ar)，8.60(m，1H，Ar)，8.47(s，1H，Ar)，7.87(m，1H，Ar)，7.58(m，1H，Ar)，7.39-7.18(m，5H，Ar)，6.74(dt，1H，CH2CH＝CH)，6.47(d，1H，CH2CH＝CH)，5.29(s，2H，-OCH2Pyr)，4.32(q，2H，OCH2CH3)，3.99(m，2H，NCH2)，3.32(s，3H，NCH3)，1.41(s，9H，(CH3)3C)。
实例6
(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺
Figure S2006800177664D00311
制备(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺游离碱
经2小时，向(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-[N-(叔丁氧基羰基)甲基氨基]-2-丁烯酰胺(14.0g，21.8mmol)于甲醇(120ml)中的悬浮液中逐滴添加于乙酸乙酯(515ml)中的1.1N HCl。将所得黄色悬浮液混合物在室温下搅拌7.5小时。通过添加5％NaOH水溶液(500ml)将反应混合物碱化到pH8。分离有机层且用EtOAc/MeOH(3×200ml，9∶1)、CH2Cl2/MeOH(3×200ml，9∶1)萃取水层。将组合有机层经MgSO4干燥且浓缩。将残余物经层析纯化以产生7.8g，将产物于冷MeOH(210ml)中成浆液且过滤以在用冷MeOH(65ml)洗涤且在室温下真空干燥后获得5.23g标题产物(44％)。1H NMR(CDCl3，ppm)δ9.17(s，1H，NH)，8.59(m，1H，NH)，8.41(s，1H，Ar)，7.97(s，1H，Ar)，7.92(s，1H，Ar)，7.76(m，1H，Ar)，7.64(d，1H，Ar)，7.24(m，1H，Ar)，7.14(m，2H，Ar)，7.09(m，1H，Ar)，6.89(m，1H，Ar)，6.83(d，1H，CH2CH＝CH)，6.14(dt，1H，CH2CH＝CH)，5.24(s，2H，-OCH2Pyr)，4.20(q，2H，-OCH2CH3)，3.38(m，2H，NCH2CH)，2.11(s，3H，NCH3)，1.52(t，3H，CH2CH3)。13C NMR：δ(CDCl3)164.6，156.8，152.6，151.2，150.6，149.3，147.4，145.5，137.2，133.0，128.0，127.6，124.8，123.7，123.5，123.0，121.4，117.3，113.7，113.3，109.8，108.8，88.0，71.6，65.2，52.5，36.5，14.8。
实例7
(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基)-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺盐酸盐
Figure S2006800177664D00321
向(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺游离碱(4.40g，8.12mmol)溶解于甲醇(10ml)和二氯甲烷(50ml)的混合物中的溶液。将溶液经15-20分钟逐滴添加到1.28N HCl于乙酸乙酯(75ml)中的溶液中且随后用二氯甲烷(5ml)清洗。存在一些烟雾且形成沉淀。将混合物保持在室温下20分钟，过滤且用乙酸乙酯(20ml)洗涤。将黄色固体在泵真空下在室温下干燥3小时以提供4.24g(产率90％)标题化合物。1H NMR(DMSO，ppm)δ11.43(bs，1H，NH)，10.04(s，114，NH)，9.74(bd，2H，NH，HCl)，9.18(s，1H，Ar)，9.04(s，1H，Ar)，8.91(d，1H，Ar)，8.50(dt，1H，Ar)，8.05(d，1H，Ar)，7.93(t，1H，Ar)，7.85(s，1H，Ar)，7.71(d，1H，Ar)，7.49(dd，1H，Ar)，7.42(d，1H，Ar)，6.97-6.85(dt，1H，CH2CH＝CH)，6.81(d，1H，CH2CH＝CH)，5.66(s，2H，-OCH2Pyr)，4.33(q，2H，-OCH2CH3)，3.78(dd，2H，NHCH2CH)，2.54(t，3H，NCH3)，1.51(t，3H，CH2CH3)。13C NMR：δ(DMSO-d6)14.7，32.6，48.9，66.2，68.2，86.8，101.6，112.7，114.6，115.3，117.9，122.6，125.5，126.6，127.7，129.2，129.5，129.9，132.5，135.6，137.7，144.4，145.1，148.6，152.4，153.3，154.8，156.4，163.6。
分析
NMR光谱在GE QE 300、Bruker DPX 301或Varian Inova 300上在300MHz(1H)和在75或300MHz(13C)下记录且化学位移以相对于TMS内标物的ppm鉴别。分析和制备TLC在从EM Science获得的硅胶60 F-254预涂布板上进行。化合物使用254nm下的UV、溴甲酚绿指示剂或磷钼酸试剂(20重量％于EtOH中)观测。HPLC分析在装备有PDA(Model 2996)检测器的Waters Alliance 2695 HPLC上测定。IR光谱在Mattson5020 FT-IR上记录。
生物资料
激酶检定
首先在HER-2自磷酸化检定中使用HER-2的细胞质激酶域测定实例6(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺的活性。(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺在3.4nM下使受体自磷酸化降低50％(IC50)(表1)。其类似于代谢其的二甲基氨基化合物的IC50，在这一检定中其代谢自(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(1.1nM)。
表1：HER-2自磷酸化检定
化合物     IC50(nM)a
二甲基氨基去-甲基氨基(实例6)     1.1±0.6(2)3.4±1.6(2)
在不存在或存在多种化合物浓度的情况下，将HER-2的经纯化的重组C末端片段与ATP一起培育。使用磷酸化酪氨酸抗体测定受体的自磷酸化。展示使磷酸化抑制50％的化合物的浓度。a：平均值和标准误差(SE)，其中圆括号中为独立测定的次数。
同时在专利激酶检定(33PanQinase检定；ProQinase，Freiburg，Germany)中使用HER-2和相关ErbB激酶、EGFR和HER-4测试(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺的活性且展示于表2中。此处，测定化合物抑制底物肽[聚(Glu-Tyr)或聚(Ala-Glu-Lys-Tyr)]磷酸化的能力(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺抑制HER-2(IC50＝21nM)、EGFR(IC50＝7nM)和HER-4(IC50＝13nM)的活性。当与二甲基氨基衍生物(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺比较时，在这一检定中，展示与所有3种激酶类似的活性。
表2：ErbB底物磷酸化检定
化合物                   IC50(nM)
    EGFR     HER-2     HER-4
二甲基氨基去-甲基氨基(实例6)     127     3921     1913
在不存在或存在多种化合物浓度的情况下，将ErbB受体的经纯化的重组C末端域与[γ33P]-ATP和肽底物一起培育。展示使肽磷酸化抑制50％的化合物的浓度。
细胞增生检定
(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺抑制3T3/neu经HER-2致癌基因转染的小鼠成纤维细胞系增生(IC50＝40nM)，同时对同基因未经转染的细胞产生最小效应(IC50＝5460nM；表3)。其也抑制两种其他过表达HER-2、BT474和SK-Br-3的乳癌细胞系(IC50分别为3nM、34nM)。与EGFR激酶检定中的效应一致，去-甲基氨基化合物也抑制EGFR依赖性细胞系，A431(IC50＝67nM)。其实质上比不表达这两种受体的SW620克隆癌瘤细胞活性低(IC50＝1604nM)。当与二甲基氨基化合物比较时，(E)2V-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺的效能比3T3/neu细胞低8倍，但与其他HER-2和EGFR-表达细胞系一样有效。
表3：细胞增生检定
细胞系     HER-2     EGFR               IC50(nM)a
    二甲基氨基   去-甲基氨基(实例6)
3T33T3/neuA431SK-Br-3BT474SW620     -++++++++++-     --+++-+-     2191±700(2)5±0.2(2)64±3(2)36+20(2)2±0.2(2)1215±246(2)     5460+659(3)40±4(3)67±7(3)34+4(3)3±0.5(3)1604±138(3)
将细胞与多种浓度的化合物一起培育2天(对BT474来说，6天)。使用蛋白结合染料检定(SRB)测定细胞存活。展示使细胞存活降低50％的化合物的浓度。指示EGFR和HER-2在细胞系中的相对表达。a：展示平均值和SE，其中圆括号中为独立测定的次数。
活体内活性
首先在3T3/neu的异种移植物中研究(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺的活体内活性。每日经口投与5毫克/千克/天与40毫克/千克/天之间的化合物对肿瘤生长不产生影响，同时观察到二甲基氨基化合物在40毫克/千克/天下的良好的抗肿瘤活性(抑制74％，第18天；数据未展示)。在第二次独立测试中，将去-甲基氨基化合物的剂量增加到100毫克/千克/天也不对肿瘤生长产生影响(表4)，同时二甲基氨基化合物在40毫克/千克/天与80毫克/千克/天之间展示良好的抗肿瘤活性(抑制93-100％，第14天)。
在带有BT474异种移植物的动物体内，如表4所示，用(E)N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(甲基氨基)-2-丁烯酰胺处理动物在10-40毫克/千克/天下不产生影响。相反，用相同剂量下的二甲基氨基化合物处理展示良好的抗肿瘤活性。在第21天时观察到64％到97％范围内的最大肿瘤抑制(40毫克/千克/天)。
表4：对肿瘤异种移植物的效应
化合物  剂量                                     ％T/C(p值)
第7/8*天 第14天 第21天     第28天     第35天
3T3/neu肿瘤去-甲基氨基(实例6)二甲基氨基 1008040 140(1.00)0(＜0.01)1(＜0.01) 113(0.93)0(＜0.01)7(＜0.01)
BT474肿瘤去-甲基氨基(实例6) 4010 91(0.49)71(0.13)29(＜0.01)50(＜0.01) 75(0.26)75(0.30)9(＜0.01)44(0.01) 75(0.16)85(0.43)3(＜0.01)36(＜0.01)     89(0.26)86(0.43)6(＜0.01)47(0.01)     89(0.37)108(0.74)11(＜0.01)72(0.22)
二甲基氨基    4010
将2×10°3T3/neu细胞或单一BT474肿瘤片段(约3mm3)植入小鼠体内。从移植后当天开始，在第1-10天用媒剂或化合物处理带有3T3/neu异种移植物的动物(每组10只小鼠)(经口(PO))。对BT474来说，当肿瘤达到65-100mg的尺寸时，将肿瘤定级，将动物分配到处理组(每组5只小鼠，10只用于媒剂对照)且在第1-20天用媒剂或化合物每天处理一次(PO)。每周测定肿瘤质量([长度×宽度2]/2)一次。对BT474异种移植物来说，以相对肿瘤生长表示肿瘤生长：平均肿瘤质量与定级当天肿瘤质量的比率。％T/C：所处理的动物与对照动物的肿瘤负荷比率，以百分率表示。使用学生t检验确定统计显著性；p＜0.05视为显著。所展示的剂量以毫克/千克/天为单位。*：3T3/neu异种移植物为第8天的数据；BT474异种移植物为第7天的数据。

Claims (15)

1.一种制备式(I)化合物的方法：
Figure S2006800177664C00011
其包含以下步骤：使式(II)化合物去保护：
Figure S2006800177664C00012
其中：
X为具有3-7个碳原子的环烷基，其可视情况经一个或一个以上具有1-6个碳原子的烷基取代；或为吡啶基、嘧啶基或苯环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环可视情况经选自由下列基团组成的群组的取代基单、二或三取代：卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或
X为具有8至12个原子的双环芳基或双环杂芳基环系统，其中所述双环杂芳基环含有1至4个选自N、O和S的杂原子，其限制条件为所述双环杂芳基环不含O-O、S-S或S-O键，且其中所述双环芳基或双环杂芳基环可视情况经选自由下列基团组成的群组的取代基单、二、三或四取代：卤素、氧基、硫基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或
X为具有下式的基团：
Figure S2006800177664C00021
其中
A为吡啶基、嘧啶基或苯环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环可视情况经选自由下列基团组成的群组的取代基单或二取代：卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；
T键结于A的碳且为
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-或-(CH2)mNR-；
L为未经取代的苯环或经选自由下列基团组成的群组的取代基单、二或三取代的苯环：卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或
L为5元或6元杂芳基环，其中所述杂芳基环含有1至3个选自N、O和S的杂原子，其限制条件为所述杂芳基环不含O-O、S-S或S-O键，且其中所述杂芳基环视情况经选自由下列基团组成的群组的取代基单或二取代：卤素、氧基、硫基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；
V为乙烯基或乙炔基；
PG为胺保护基团；
R4为具有1-6个碳的烷基；
Z为NRZ′、O或S，其中RZ′为H或C1-C6烷基；
R1、G2和R3各自独立地为氢、卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有2-6个碳原子的烯氧基、具有2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、具有1-6个碳原子的烷酰氧基、具有3-8个碳原子的烯酰氧基、具有3-8个碳原子的炔酰氧基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的烯基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫代苯氧基、苯甲基、氨基、羟基氨基、具有1-4个碳原子的烷氧基氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、具有4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、具有6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、
Figure S2006800177664C00041
Figure S2006800177664C00042
R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-；
或R1和R3如以上所定义且G2为R2-NH-；
或如果任何取代基R1、G2或R3位于邻接碳原子上，那么其可一起成为二价基团-O-C(R6)2-O-；
Y为选自由下列基团组成的群组的二价基团：
-(CH2)a-，-O-，和
R7为-NR6R6、-OR6、-J、-N(R6)3 +或-NR6(OR6)；
M为＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)PNR6R6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W为＞NR6、-O-或键；
Het选自由下列基团组成的群组：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和
Figure S2006800177664C00052
其中Het视情况在碳或氮上经R6单或二取代，视情况在碳上经羟基、-N(R6)2或-OR6单或二取代，视情况在碳上经单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2单或二取代，和视情况在饱和碳上经二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-单或二取代；
R6为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的环烷基、具有2-7个碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基或视情况经一个或一个以上以下基团取代的苯基：卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、具有1-3个碳原子的烷基氨基、具有2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基或具有1-6个碳原子的烷基；其限制条件为所述烯基或炔基部分经由饱和碳原子与氮或氧原子结合；
R2选自由下列基团组成的群组：
Figure S2006800177664C00061
Figure S2006800177664C00071
Figure S2006800177664C00081
R3独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、羧基、具有1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2-7个碳原子的烷羰基、
Figure S2006800177664C00082
R7-(C(R6)2)s-、
R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-、M-(C(R6)2)r-或
Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R5独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、羧基、具有1-6个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的苯基烷羰基、
Figure S2006800177664C00083
R7-(C(R6)2)s-、
R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-、
M-(C(R6)2)r-、或
Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立地为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；
J独立地为氢、氯、氟或溴；
Q为具有1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0或1；
g＝1-6；
k＝0-4；
n为0-1；
m为0-3；
p＝2-4；
q＝0-4；
r＝1-4；
s＝1-6；
u＝0-4且v＝0-4，其中u+v的和为2-4；
x＝0-3；
y＝0-1；且
z＝0-3；
或其医药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含下列限制条件：
当R6为具有2-7个碳原子的烯基或具有2-7个碳原子的炔基时，所述烯基或炔基部分经由饱和碳原子与氮或氧原子结合；
当Y为-NR6-且R7为-NR6R6、-N(R6)3N(R8)3 +或-NR6(OR6)时，那么g＝2-6；
当M为-O-且R7为-OR6时，那么p＝1-4；
当Y为-NR6-时，那么k＝2-4；
当Y为-O-且M或W为-O-时，那么k＝1-4；
当W不为经由氮原子与Het键结的键时，那么q＝2-4；
当W为经由氮原子与Het键结的键且Y为-O-或-NR6-时，那么k＝2-4；且
其限制条件为仅当m＞0且T不为-CH2NH-或-CH2O-时，L可为未经取代的苯环。
3.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含以下步骤：使式(III)苯胺基喹啉：
与式(VII)酸偶合：
Figure S2006800177664C00101
以形成式(II)化合物，其中R为H，R1、R3、R4、Z、G2、V、PG、x、y、z和n如之前所定义。
4.根据权利要求3所述的方法，其进一步包含以下步骤：
a.用式HZ-(CH2)nX化合物使式(V)化合物芳基化：
Figure S2006800177664C00102
以形成式(IV)中间体：
和
b.使式(IV)中间体去保护以获得式(III)苯胺基喹啉化合物；
其中LG选自卤基、甲磺酸基、甲苯磺酸基和三氟甲磺酸基的群组，PG1为胺保护基团，且其中R1、R3、R4、Z、G2、PG和n如之前所定义。
5.根据权利要求1所述的方法，其中使用酸去除PG。
6.一种制备式(VII)酸的方法：
Figure S2006800177664C00111
其中：
R为H；
R4为H或具有1-6个碳原子的烷基；
V为乙烯基或乙炔基；
x为1、2或3；
y为0或1；
z为1、2或3；且
PG为胺保护基团；
所述方法包含以下步骤：使相应式(VII′)酯水解：
Figure S2006800177664C00112
其中R′为具有1-6个碳原子的烷基或芳基，以形成式(VII)酸。
7.根据权利要求6所述的方法，其进一步包含以下步骤：
a.用式NH2R4伯胺使式(VI)化合物烷基化：
LG′-(CH2)x(V)y(CH2)zCOOR′
(VI)
以产生氨基酯中间体；和
b.接着通过使保护基团烷基化来保护所述氨基酯中间体从而形成式(VII′)酯：
其中LG′选自卤基、甲磺酸基、甲苯磺酸基和三氟甲磺酸基，R′为烷基或芳基且R4、V、PG、x、y和z如之前所定义。
8.根据权利要求7所述的方法，其中PG选自由下列基团组成的群组：t-BOC、乙酰基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、PhC(O)-、PhCH2OC(O)-、Fmoc、Troc、Phenoc和Teoc。
9.根据权利要求8所述的方法，其中PG为t-BOC。
10.根据权利要求7所述的方法，其中步骤b中使用(t-BOC)2O以形成所述保护基团。
11.根据权利要求7所述的方法，其中z为0，y为1且V为乙烯基。
12.根据权利要求7所述的方法，其中R4为甲基、乙基、丙基或异丙基。
13.根据权利要求7所述的方法，其中所述式(VII)酸为：
Figure S2006800177664C00122
14.一种制备式(I)化合物的方法：
包含以下步骤：使式(III)苯胺基喹啉：
Figure S2006800177664C00131
与式(VII″)酸偶合：
R4-NH(CH2)x(V)y(CH2)zCOOR″
(VII″)，
其中：
R″为H；
X为具有3-7个碳原子的环烷基，其可视情况经一个或一个以上具有1-6个碳原子的烷基取代；或为吡啶基、嘧啶基或苯环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环可视情况经选自由下列基团组成的群组的取代基单、二或三取代：卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或
X为具有8至12个原子的双环芳基或双环杂芳基环系统，其中所述双环杂芳基环含有1至4个选自N、O和S的杂原子，其限制条件为所述双环杂芳基环不含O-O、S-S或S-O键，且其中所述双环芳基或双环杂芳基环可视情况经选自由下列基团组成的群组的取代基单、二、三或四取代：卤素、氧基、硫基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或
X为具有下式的基团：
Figure S2006800177664C00141
其中
A为吡啶基、嘧啶基或苯环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环可视情况经选自由下列基团组成的群组的取代基单或二取代：卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；
T键结于A的碳且为：
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-或-(CH2)mNR-；
L为未经取代的苯环或经选自由下列基团组成的群组的取代基单、二或三取代的苯环：卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或
L为5元或6元杂芳基环，其中所述杂芳基环含有1至3个选自N、O和S的杂原子，其限制条件为所述杂芳基环不含O-O、S-S或S-O键，且其中所述杂芳基环视情况经选自由下列基团组成的群组的取代基单或二取代：卤素、氧基、硫基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；
V为乙烯基或乙炔基；
R4为具有1至6个碳的烷基；
Z为NRZ′、O或S，其中RZ′为H或C1-C6烷基；
R1、G2和R3各自独立地为氢、卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有2-6个碳原子的烯氧基、具有2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、具有1-6个碳原子的烷酰氧基、具有3-8个碳原子的烯酰氧基、具有3-8个碳原子的炔酰氧基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的烯基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫代苯氧基、苯甲基、氨基、羟基氨基、具有1-4个碳原子的烷氧基氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、具有4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、具有6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基，
Figure S2006800177664C00161
R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-；
或R1和R3如以上所定义且G2为R2-NH-；
或如果任何取代基R1、G2或R3位于邻接碳原子上，那么其可一起成为二价基团-O-C(R6)2-O-；
Y为选自由下列基团组成的群组的二价基团：
-(CH2)a-，-O-，和
Figure S2006800177664C00162
R7为-NR6R6、-OR6、-J、-N(R6)3 +或-NR6(OR6)；
M为＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)PNR6R6或＞N-(C(R6)2)P-OR6；
W为＞NR6、-O-或键；
Het选自由下列基团组成的群组：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和
Figure S2006800177664C00171
其中Het视情况在碳或氮上经R6单或二取代，视情况在碳上经羟基、-N(R6)2或-OR6单或二取代，视情况在碳上经单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2单或二取代，和视情况在饱和碳上经二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-单或二取代；
R6为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的环烷基、具有2-7个碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基或视情况经一个或一个以上以下基团取代的苯基：卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、具有1-3个碳原子的烷基氨基、具有2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基或具有1-6个碳原子的烷基；其限制条件为所述烯基或炔基部分经由饱和碳原子与氮或氧原子结合；
R2选自由下列基团组成的群组：
Figure S2006800177664C00172
Figure S2006800177664C00181
Figure S2006800177664C00191
R3独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、羧基、具有1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2-7个碳原子的烷羰基、
Figure S2006800177664C00201
R7-(C(R6)2)s-、
R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-
M-(C(R6)2)r-或
Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R5独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、羧基、具有1-6个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的苯基烷羰基、
Figure S2006800177664C00202
R7-(C(R6)2)s-、
R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-、
M-(C(R6)2)r-或
Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立地为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)fOR6；
J独立地为氢、氯、氟或溴；
Q为具有1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0或1；
g＝1-6；
k＝0-4；
n为0-1；
m为0-3；
p＝2-4；
q＝0-4；
r＝1-4；
s＝1-6；
u＝0-4且v＝0-4，其中u+v的和为2-4；
x＝0-3；
y＝0-1；且
z＝0-3；
或其医药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的方法，其进一步包含下列限制条件：
当R6为具有2-7个碳原子的烯基或具有2-7个碳原子的炔基时，所述烯基或炔基部分经由饱和碳原子与氮或氧原子结合；
当Y为-NR6-且R7为-NR6R6、-N(R6)3N(R8)3 +或-NR6(OR6)时，那么g＝2-6；
当M为-O-且R7为-OR6时，那么p＝1-4；
当Y为-NR6-时，那么k＝2-4；
当Y为-O-且M或W为-O-时，那么k＝1-4；
当W不为经由氮原子与Het键结的键时，那么q＝2-4；
当W为经由氮原子与Het键结的键且Y为-O-或-NR6-时，那么k＝2-4；且
其限制条件为仅当m＞0且T不为-CH2NH-或-CH2O-时，L可为未经取代的苯环。
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