BR112018071097B1 - Composto heterocíclico como inibidor de ret cinase, composição farmacêutica e seu uso - Google Patents

Composto heterocíclico como inibidor de ret cinase, composição farmacêutica e seu uso Download PDF

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Abstract

a presente invenção refere-se a compostos da fórmula i que funcionam como inibidores da atividade enzimática de ret (rearranjada durante a transfecção) cinase: fórmula i em que het, ligações a, b, c e d, x1, x2, x3, x4, r2 e r3 são cada um como definidos aqui. a presente invenção se relaciona também com processos para a preparação destes compostos, com composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e com seu uso no tratamento de disfunções proliferativas, tais como câncer, bem como outras doenças ou condições nas quais a atividade de ret cinase está implicada.

Description

INTRODUÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se a certos compostos que funcionam como inibidores da atividade enzimática de RET (rearranjada durante a transfecção) cinase. A presente invenção se relaciona também com processos para a preparação destes compostos, com composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e com seu uso no tratamento de disfunções proliferativas, tais como câncer, bem como outras doenças ou condições nas quais a atividade de RET cinase está implicada.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] O câncer é causado por proliferação celular descontrolada e desregulada. Precisamente o que faz com que uma célula se torne maligna e prolifere de um modo descontrolado e desregulado tem sido o foco de investigação intensa ao longo das últimas décadas. Esta investigação tem levado à identificação de um número de alvos moleculares associados a vias metabólicas-chave que são conhecidas por estarem associadas à malignidade.
[0003] RET (REarranjada durante a Transfecção) é uma tirosina cinase receptora (RTK) que forma parte de um complexo receptor macromolecular contendo receptor RET dimerizado, dois correceptores e um ligando ligado. A família dos fatores neurotróficos derivados da glia (GDNF) se liga a RET com um de quatro a-receptores da família de GDNF ancorados em glicosil fosfatidilinositol (GPI) (GFRa). A ligação do ligando ao correspondente correceptor GFRa desencadeia dimeri- zação de RET seguida por trans-fosforilação de cascatas de sinalização intracelular. Estas redes de sinalização a jusante desempenham um papel na regulação da sobrevivência, diferenciação, proliferação,migração e quimiotaxia celulares.
[0004] Mutações ativantes em RET foram identificadas em formas familiares e esporádicas de carcinomas de tireoide medular (MTC) (Santoro & Carlomagno 2006; Schulmberger et al. 2008; Wells & Santoro 2009) e estas se correlacionam com progressão agressiva da doença (Elisei et al. 2008). Foi observado benefício clínico em pacientes com MTC usando o inibidor de VEGFR2/EGFR de pequena molécula vandetanib (Wells et al. 2011) que foi recentemente aprovado pela FDA & EMEA. A inibição de RET é uma farmacologia secundária deste agente, que também visa VEGFR2 (Receptor do fator de crescimento endotelial vascular, também conhecido como KDR - receptor de domínio de inserção de cinase) e EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico). O benefício clínico em MTC é considerado como sendo devido à inibição de RET mas é infelizmente acompanhado por efeitos secundários significativos (erupção cutânea, hipertensão, diarreia) devido à inibição de EGFR e/ou VEGFR. Além do mais, vandetanib exibe também atividade fora do alvo versus hERG. Coletivamente, todas estas atividades farmacológicas indesejadas podem comprometer o seu uso em MTC avançado e também a sua extrapolação para cenários clínicos mais iniciais (p.ex., adjuvante).
[0005] Além do mais, várias publicações recentes (Ju et al., 2012; Lipson et al., 2012; Kohno et al., 2012; Wang et al., 2012; Chao et al., 2012) descrevem translocalizações de fusão de RET (p.ex., KIF5B-RET e CCDC6-RET) presentes em aproximadamente 1% de amostras de pacientes com NSCLC (carcinoma de células não pequenas do pulmão), o que pode oferecer um segmento de doença alternativo importante no qual um inibidor de RET específico ofereceria benefício clínico.
[0006] É previsto que a mutação no resíduo gatekeeper de RET (V804) confira resistência a terapias de primeira linha tais como vandetanib e cabozantinib. Embora ainda não confirmado em esta população de pacientes, ~5% de pacientes com MTC familiar abrigam a mutação RETV804M os tornando intrinsecamente resistentes às terapias correntes.
[0007] Existe portanto um requisito para o desenvolvimento de inibidores mais seletivos de RET e suas formas mutantes (p.ex., RETV804M), em particular inibidores que mostrem menos inibição de KDR. É antecipado que estes inibidores mais seletivos produzirão os benefícios terapêuticos desejados associados à inibição de RET sem os efeitos secundários associados à inibição significativa de KDR. Tais inibidores oferecerão o potencial de melhor terapia para cânceres, tais como MTC e NSCLC e ampliarão o escopo para o uso clínico de inibidores de RET em cenários de doença mais iniciais.
[0008] É portanto um objetivo da presente invenção proporcionar inibidores adicionais da atividade enzimática de RET cinase e seus mu- tantes (p.ex., RETV804M).
[0009] Outro objetivo da presente invenção é proporcionar inibidores da atividade enzimática de RET cinase que mostrem uma maior seletividade quanto à inibição de RET cinase em relação à inibição de KDR.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0010] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção é proporcionado um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui.
[0011] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto como definido aqui, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em mistura com adição com um diluen- te ou transportador farmaceuticamente aceitável.
[0012] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um método de inibição da atividade enzimática de RET cinase, ou suas formas mutantes (p.ex., RETV804M), in vitro ou in vivo, compreendendo o referido método contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um composto ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido aqui.
[0013] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um método de inibição seletiva da atividade enzimáti- ca de RET cinase, ou suas formas mutantes (p.ex., RETV804M), em relação à atividade enzimática de KDR, in vitro ou in vivo, compreendendo o referido método contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui.
[0014] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um método de inibição da proliferação celular, in vitro ou in vivo, compreendendo o referido método contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um composto ou um sal, hidrato ou sol- vato farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido aqui ou uma composição farmacêutica como definida aqui.
[0015] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um método de tratamento de uma doença ou disfunção na qual a atividade de RET cinase está implicada em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo tal método administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal, hidrato ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo como definido aqui ou uma composição farmacêutica como definida aqui.
[0016] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um método de tratamento de uma disfunção prolifera- tiva em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo tal método administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido aqui ou uma composição farmacêutica como definida aqui.
[0017] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um método de tratamento de câncer em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo tal método administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal, hidrato ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo como definido aqui ou uma composição farmacêutica como definida aqui.
[0018] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definida aqui para uso em terapia.
[0019] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um composto ou um sal, hidrato ou solvato farmaceu- ticamente aceitável do mesmo como definido aqui, ou uma composição farmacêutica como definida aqui, para uso no tratamento de uma condição proliferativa.
[0020] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definida aqui para uso no tratamento de câncer. Em uma modalidade particular, o câncer é câncer humano.
[0021] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui para uso na inibição da atividade enzimática de RET cinase ou suas formas mutantes (p.ex., RETV804M).
[0022] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui para uso na inibição de formas mutantes da atividade enzimática de RET cinase (p.ex., atividade enzimática de RETV804M cinase).
[0023] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui para uso na inibição seletiva da atividade enzimática de RET cinase ou suas formas mutantes (p.ex., RETV804M), em relação à atividade enzimática de KDR.
[0024] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui para uso no tratamento de uma doença ou disfunção na qual a atividade de RET ci- nase está implicada.
[0025] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado o uso de um composto, ou um sal, hidrato ou solvato far- maceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição proliferativa.
[0026] Adequadamente, a disfunção proliferativa é câncer, adequadamente um câncer humano (por exemplo câncer de tireoide medular (MTC) ou câncer de células não pequenas do pulmão).
[0027] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado o uso de um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[0028] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um uso de um composto, ou um sal, hidrato ou solva- to farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui na fabricação de um medicamento para a inibição da atividade enzimática de RET cinase ou suas formas mutantes (p.ex., RETV804M).
[0029] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um uso de um composto, ou um sal, hidrato ou solva- to farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui na fa bricação de um medicamento para a inibição seletiva da atividade en- zimática de RET cinase ou suas formas mutantes (p.ex., RETV804M), em relação à atividade enzimática de KDR.
[0030] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um uso de um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou disfunção na qual a atividade de RET cinase está implicada.
[0031] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um processo para preparação de composto, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui.
[0032] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo, obtenível por, ou obtido por, ou diretamente obtido por um processo de preparação de um composto como definido aqui.
[0033] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção são proporcionados novos intermediários como definidos aqui que são adequados para uso em qualquer um dos métodos sintéticos apresentados aqui.
[0034] Características, incluindo características opcionais, adequadas e preferenciais, em relação a um aspecto da invenção pode ser também características, incluindo características opcionais, adequadas e preferenciais, em relação a qualquer outro aspecto da invenção.
DESCRIÇÀO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0035] A não ser que de outro modo afirmado, os seguintes termos usados no relatório descritivo e reivindicações têm os seguintes significados apresentados abaixo.
[0036] Deve ser apreciado que referências a "tratar" ou "tratamento" incluem profilaxia,bem como o alívio de sintomas estabelecidos de uma condição. "Tratando" ou "tratamento" de um estado, disfunção ou condição inclui portanto: (1) prevenção ou retardamento do aparecimento de sintomas clínicos do estado, disfunção ou condição se desenvolvendo em um humano que pode estar afligido com o ou predisposto ao estado, disfunção ou condição mas não experiencia ou exibe ainda sintomas clínicos ou subclínicos do estado, disfunção ou condição, (2) inibição do estado, disfunção ou condição, i.e., paragem, redução ou retardamento do desenvolvimento da doença ou um seu relapso (no caso de tratamento de manutenção) ou pelo menos um seu sintoma clínico ou subclínico ou (3) mitigação ou atenuação da doença, i.e., causar regressão do estado, disfunção ou condição ou pelo menos um dos seus sintomas clínicos ou subclínicos.
[0037] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto que, quando administrada a um mamífero para tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, da doença e sua gravidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.
[0038] No presente relatório descritivo, o termo "alquila" inclui grupos alquila de cadeia tanto linear como ramificada. As referências a grupos alquila individuais tais como "propila" são específicas somente da versão de cadeia linear e as referências a grupos alquila de cadeia ramificada individuais tais como "isopropila" são específicas somente da versão de cadeia ramificada. Por exemplo, "alquila (1-6C)" inclui alquila (1-4C), alquila (1-3C), propila, isopropila e t- butila. Uma convenção similar se aplica a outros radicais, por exemplo, "fenilalquila (16C)" inclui fenilalquila (1-4C), benzila, 1-feniletila e 2-feniletila.
[0039] O termo "(m-nC)" ou "grupo (m-nC)" usado sozinho ou co- mo um prefixo se refere a qualquer grupo tendo m a n átomos de carbono.
[0040] Um grupo "alquileno", "alquenileno" ou "alquinileno" é um grupo alquila, alquenila ou alquinila que está posicionado entre e serve para conectar dois outros grupos químicos. Assim, "alquileno (1-6C)" significa um radical de hidrocarbonetos divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarbonetos divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno e similares.
[0041] "Alquenileno (2-6C)" significa um radical de hidrocarbonetos divalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hi- drocarbonetos divalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, como em eteni- leno, 2,4-pentadienileno e similares.
[0042] "Alquinileno (2-6C)" significa um radical de hidrocarbonetos divalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hi- drocarbonetos divalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, como em etini- leno, propinileno e butinileno e similares.
[0043] "Cicloalquila (3-8C)" significa um anel de hidrocarbonetos contendo de 3 a 8 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou biciclo[2.2.1]heptila.
[0044] "Cicloalquenila (3-8C)" significa um anel de hidrocarbonetos contendo de 3 a 8 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila ou ciclo- heptenila, tal como 3-ciclo-hexen-1-ila, ou ciclo-octenila.
[0045] "Cicloalquila (3-8C)-alquileno (1-6C)" significa um grupo ci- cloalquila (3-8C) covalentemente anexado a um grupo alquileno (16C), ambos os quais são definidos aqui.
[0046] O termo "halo" ou "halogeno" se refere a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0047] O termo "heterociclila", "heterociclico" ou "heterociclo" significa um sistema(s) anelar(es) heterociclico(s) monociclico(s), fundi- do(s), em ponte ou em espiro saturado(s) ou parcialmente saturado(s) não aromático(s). Os anéis heterociclicos monociclicos contêm de cerca de 3 a 12 (adequadamente de 3 a 7) átomos anelares, com de 1 a 5 (adequadamente 1, 2 ou 3) heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel. Os heterociclos biciclicos contêm de 7 a 17 átomos membros, adequadamente 7 a 12 átomos membros, no anel. Os anéis heterociclico(s) biciclico(s) podem ser sistema anelares fundidos, em espiro ou em ponte. Exemplos de grupos heterociclicos incluem éteres ciclicos, tais como oxiranila, oxetanila, tetra-hidrofura- nila, dioxanila e éteres ciclicos substituidos. Heterociclos contendo nitrogênio incluem, por exemplo, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, pi- perazinila, tetra-hidrotriazinila, tetra-hidropirazolila e similares. Heterociclos contendo enxofre tipicos incluem tetra-hidrotienila, di-hidro-1,3- ditiol, tetra-hidro-2H-tiopirano e hexa-hidrotiepina. Outros heterociclos incluem di-hidro-oxatiolila, tetra-hidro-oxazolila, tetra-hidro-oxadiazolila, tetra-hidrodioxazolila, tetra-hidro-oxatiazolila, hexa-hidrotriazinila, tetra- hidro-oxazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetra-hidropirimidinila, dioxoli- nila, octa-hidrobenzofuranila, octa-hidrobenzimidazolila e octa-hidro- benzotiazolila. Para heterociclos contendo enxofre, os heterociclos de enxofre oxidados contendo grupos SO ou SO2 estão também inclui- dos. Exemplos incluem as formas de sulfóxido e sulfona de tetra- hidrotienila e tiomorfolinila, tais como 1,1-dióxido de tetra-hidrotieno e 1,1-dióxido de tiomorfolinila. Um valor adequado para um grupo heterociclila que transporta 1 ou 2 substituintes de oxo (=O) ou tioxo (=S) é, por exemplo, 2-oxopirrolidinila, 2-tioxopirrolidinila, 2-oxoimida- zolidinila, 2-tioxoimidazolidinila, 2-oxopiperidinila, 2,5-dioxopirrolidinila, 2,5-dioxoimidazolidinila ou 2,6-dioxopiperidinila. Grupos heterociclila particulares são heterociclilas com 3 a 7 membros monocíclicas saturadas contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, por exemplo azetidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, pirrolidinila, morfolinila, tetra-hidrotienila, 1,1-dióxido de tetra-hidrotienila, tiomorfolinila, 1,1-dióxido de tiomorfolinila, piperidini- la, homopiperidinila, piperazinila ou homopiperazinila. Como a pessoa perita apreciaria, qualquer heterociclo pode estar ligado a outro grupo através de qualquer átomo adequado, tal como através de um átomo de carbono ou nitrogênio. No entanto, a referência aqui a piperidino ou morfolino se refere a um anel de piperidin-1-ila ou morfolin-4-ila que está ligado através do nitrogênio anelar.
[0048] Por "sistemas anelares em ponte" se entende sistemas anelares nos quais dois anéis partilham mais do que dois átomos, ver por exemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4.a Edição, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. Exemplos de sistemas anelares de heterociclila em ponte incluem aza-biciclo[2.2.1] heptano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, aza-biciclo[2.2.2]octano, aza- biciclo[3.2.1] octano e quinuclidina.
[0049] Por "sistemas anelares bicíclicos em espiro" entendemos que os dois sistemas anelares partilham um átomo de carbono em espiro comum, i.e. o anel heterocíclico está ligado a um anel carbocíclico ou heterocíclico adicional através de um átomo de carbono em espiro comum único. Exemplos de sistemas anelares em espiro incluem 6- azaespiro[3.4]octano, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano, 2-azaespiro[3.3] heptanos, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanos, 7-oxa-2-azaespiro[3.5] nonano, 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octano, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano e 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonano.
[0050] "Heterociclilalquila (1-6C)" significa um grupo heterociclila covalentemente anexado a um grupo alquileno (1-6C), ambos os quais são definidos aqui.
[0051] O termo "heteroarila" ou "heteroaromático" significa um anel mono-, bi- ou policíclico aromático incorporando um ou mais (por exemplo 1-4, particularmente 1, 2 ou 3) heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. O termo heteroarila inclui tanto espécies monovalentes como espécies divalentes. Exemplos de grupos heteroarila são grupos monocíclicos e bicíclicos contendo de cinco a doze membros anelares e mais usualmente de cinco a dez membros anelares. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocí- clico com 5 ou 6 membros ou um anel bicíclico com 9 ou 10 membros, por exemplo, uma estrutura bicíclica formada a partir de anéis com cinco e seis membros fundidos ou dois anéis com seis membros fundidos. Cada anel pode conter até cerca de quatro heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente, o anel de heteroarila conterá até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Em uma modalidade, o anel de he- teroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio anelar. Os átomos de nitrogênio nos anéis de heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não básicos como no caso de um nitrogênio de indol ou pirrol. Em geral, o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, incluindo quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será menor do que cinco.
[0052] Exemplos de heteroarila incluem furila, pirrolila, tienila, oxa- zolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pi- razinila, 1,3,5-triazenila, benzofuranila, indolila, isoindolila, benzotieni- la, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotiazolila, in- dazolila, purinila, benzofurazanila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, pteridinila, naftiridinila, carbazolila, fenazinila, benzisoquinolinila, piridopirazinila, tieno[2,3-b]furanila, 2H-furo[3,2-b]- piranila, 5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila, 1H- pirazolo[4,3-d]-oxazolila, 4H- imidazo[4,5-d]tiazolila, pirazino[2,3-d]piridazinila, imidazo[2,1-b]tiazoila, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinila. "Heteroarila" abrange também sistemas anelares bi- ou policíclicos parcialmente aromáticos em que pelo menos um anel é um anel aromático e um ou mais do(s) outro(s) anel(éis) é(são) um anel saturado ou parcialmente saturado, não aromático, contanto que pelo menos um anel contenha um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos de grupos heteroarila parcialmente aromáticos incluem, por exemplo, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroqui- nolinila, di-hidrobenzotienila, di-hidrobenzofuranila, 2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxinila, benzo[1,3]dioxolila, 2,2-dioxo-1,3-di-hidro-2-benzotienila, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuranila, indolinila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1,8-nafti- ridinila, 1,2,3,4-tetra-hidropirido[2,3-b ]pirazinila e 3,4-di-hidro-2 H-pirido [3,2-b ] [1,4]oxazinila.
[0053] Exemplos de grupos heteroarila com cinco membros incluem mas não estão limitados a grupos pirrolila, furanila, tienila, imi- dazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila.
[0054] Exemplos de grupos heteroarila com seis membros incluem mas não estão limitados a piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila e triazinila.
[0055] Um grupo heteroarila bicíclico pode ser, por exemplo, um grupo selecionado de: um anel de benzeno fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1,2 ou 3 heteroátomos anelares; um anel de piridina fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos anelares; um anel de pirimidina fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos anelares; um anel de pirrol fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1,2 ou 3 heteroátomos anelares; um anel de pirazol fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos anelares; um anel de pirazina fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos anelares; um anel de imidazol fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos anelares; um anel de oxazol fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos anelares; um anel de isoxazol fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos anelares; um anel de tiazol fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos anelares; um anel de isotiazol fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos anelares; um anel de tiofeno fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos anelares; um anel de furano fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos anelares; um anel de ciclo-hexil fundido a um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos anelares; e um anel de ciclopentila fundido a um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros contendo 1,2 ou 3 heteroátomos anelares.
[0056] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo um anel com seis membros fundido a um anel com cinco membros incluem mas não estão limitados a grupos benzofuranila, benzoti- ofenila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, indolizinila, indo- linila, isoindolinila, purinila (p.ex., adeninila, guaninila), indazolila, benzodioxolila e pirazolopiridinila.
[0057] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo dois anéis com seis membros fundidos incluem mas não estão limitados a grupos quinolinila, isoquinolinila, cromanila, tiocromanila, cromenila, isocromenila, cromanila, isocromanila, benzodioxanila, qui- nolizinila, benzoxazinila, benzodiazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.
[0058] "Heteroarilalquila (1-6C)" significa um grupo heteroarila co- valentemente anexado a um grupo alquileno (1-6C), ambos os quais são definidos aqui. Exemplos de grupos heteroaralquila incluem piri- din-3-ilmetila, 3-(benzofuran-2-il)propila e similares.
[0059] O termo "arila" significa um anel aromático cíclico ou policíclico tendo de 5 a 12 átomos de carbono. O termo arila inclui tanto espécies monovalentes como espécies divalentes. Exemplos de grupos arila incluem, mas não estão limitados a fenila, bifenila, naftila e similares. Em modalidade particular, uma arila é fenila.
[0060] O termo "arilalquila (1-6C)" significa um grupo arila covalen- temente anexado a um grupo alquileno (1-6C), ambos os quais são definidos aqui. Exemplos de grupos aril-alquila (1-6C) incluem benzila, feniletila e similares.
[0061] O presente relatório descritivo faz também uso de vários termos compósitos para descrever grupos compreendendo mais do que uma funcionalidade. Tais termos serão entendidos por uma pessoa perita na técnica. Por exemplo, heterociclilalquila (m-nC) compreende alquila (m-nC) substituída por heterociclila.
[0062] O termo "opcionalmente substituído" se refere a quaisquer grupos, estruturas ou moléculas que estão substituídos e aqueles que não estão substituídos. O termo "em que/qualquer grupo CH, CH2, CH3 ou heteroátomo (i.e., NH) dentro de um grupo R1 está opcionalmente substituído" significa adequadamente que (qualquer) dos radicais hidrogênio do grupo R1 está substituído por um grupo estipulado relevante.
[0063] Onde os substituintes opcionais são escolhidos de "um ou mais" grupos deve ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes sendo escolhidos de um dos grupos especificados ou os substituintes sendo escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados.
[0064] A frase "composto da invenção" significa aqueles compostos que são divulgados aqui, tanto genericamente como especifica-mente.
Compostos da invenção
[0065] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a compos tos, ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tendo a fórmula estrutural (I) mostrada abaixo: em que: HET é selecionado de um dos seguintes: em que denota o ponto de anexação; Ri é selecionado de hidrogênio, haloalquila (1-4C), halo- alcóxi (1-4C) ou um grupo da fórmula: -L-Y-Q em que: L está ausente ou é alquileno (1-5C) opcionalmente substi-tuído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) ou oxo; Y está ausente ou é O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N (Ra), S(O)2N(Ra) ou N(Ra)SO2, em que Ra e Rb são cada um indepen-dentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (1-4C); e Q é hidrogênio, alquila (1-6C), alquenila (2-6C), alquinila (26C), arila, cicloalquila (3-10C), cicloalquenila (3-10C), heteroarila ou heterociclila; em que Q está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, aminoalquila (1-4C), ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C (O)Rc, S(O)yRc(onde y é 0, 1 ou 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd) (Rc)Re ou (CH2)zNRcRd (onde z é 1, 2 ou 3); em que Rc, Rd e Re são cada um independentemente selecionados de hi drogênio, alquila (1-6C) ou cicloalquila (3-6C); ou Rc e Rd podem estar ligados tal que, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formem um anel heterocíclico com 4-7 membros que está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alcóxi (14C), alquilamino (1-4C), amino, ciano ou hidroxila; ou Q está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -L1-LQ1-Z1 em que: L1 está ausente ou é alquileno (1-3C) opcionalmente substi-tuído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) ou oxo; LQ1 está ausente ou é selecionado de ou O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rg)C(O)N(Rf), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf) ou N(Rf)SÜ2, em que Rf e Rg são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (12C); e Z1 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), ci- cloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z1 está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, arila, heteroarila, heterocici- la, cicloalquila (3-6C), NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri) Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)yaRh(onde ya é 0, 1 ou 2), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rhou (CH2)zaNRiRh (onde za é 1, 2 ou 3); em que Rh e Ri são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (14C) ou cicloalquila (3-6C); R1a e RD são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, car- bamoíla, sulfamoíla ou mercapto; W é selecionado de O, S ou NRj, em que Rj é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-2C); as ligações a, b, c e d são independentemente selecionadas de uma ligação simples ou dupla; X1 e X2 são cada um independentemente selecionados de N ou CRk quando a ligação a é uma ligação dupla ou NRI ou CRkRl quando a ligação a é uma ligação simples; em que Rk é selecionado de hidrogênio, halo, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinila (2C), C(O)Rk1, C(O)ORk1, OC(O)Rk1, C(O)N(Rk2)Rk1, N(Rk2)C(O)Rk1, S(O)ybRk1 (onde yb é 0, 1 ou 2), SO2N(Rk2)Rk1, N(Rk2)SO2Rk1 ou (CH2)* NRk1Rk2(onde zb é 1, 2 ou 3); em que a referida alquila (1-4C) está op-cionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de amino, hidróxi, alcóxi (1-2C) ou halo; Rl é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-4C); e Rk1 e Rk2 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (1-4C); X3 é selecionado de N ou CRm quando a ligação b é uma ligação dupla ou NRn ou CRmRn quando a ligação b é uma ligação simples; em que Rm é selecionado de hidrogênio, halo, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinila (2C), C(O)Rm1, C(O)ORm1, OC(O)Rm1, C(O)N(Rm2)Rm1, N(Rm2)C(O)Rm1, S(O)ycRm1 (onde yc é 0, 1 ou 2), SO2N(Rm2)Rm1, N(Rm2)SO2Rm1 ou (C-2)zcNRm1Rm2(onde zc é 1, 2 ou 3); em que a referida alquila (1-4C) está opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecio- nados de amino, hidróxi, alcóxi (i-2C) ou halo; Rn 1 selecionado de hidrogênio ou alquila (1-4C); e Rmi e Rm2 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (1-4C); X4 1 selecionado de N ou CRo quando a ligação d é uma ligação dupla ou NR? ou CRoRx quando a ligação d é uma ligação sim-ples; em que Ro é selecionado de hidrogênio, halo, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinila (2C), C(O)Roi, C(O)ORoi, OC(O)Roi, C(O)N(Ro2)Roi, N(Ro2)C(O)Roi, S(O)ydRoi (onde yd é 0, i ou 2), SO2N(Ro2)Roi, N(Ro2)SO2Roi ou (CH2)Zd NRoiRo2(onde zd é i, 2 ou 3); em que a referida alquila (i-4C) está op-cionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de amino, hidróxi, alcóxi (i-2C) ou halo; Rx é selecionado de hidrogênio ou alquila (i-4C); e Roi e Ro2 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (i-4C); R2 é selecionado de hidrogênio, alquila (i-4C) ou um grupo da fórmula: -L2-Y2-Q2 em que: L2 está ausente ou é alquileno (i-3C) opcionalmente substi-tuído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (i-2C) ou oxo; Y2 está ausente ou é C(O), C(O)O, C(O)N(Rp), em que Rp é selecionado de hidrogênio ou alquila (i-4C); e Q2 é hidrogênio, alquila (i-6C), arila, cicloalquila (3-8C), ci- cloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Q2 está opcio-nalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituin- tes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalqui- la (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NRqRr, OR’, em que Rq e Rr são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (36C); R= 1 selecionado de um grupo da fórmula: -Y3-Q3 em que: Y3 1 C(O), C(O)N(Ry), C(O)N(Ry)O, N(Ry)(O)C, C(O)O, OC(O), N(Ry)C(O)N(Ry1), SO2N(Ry), N(Ry)SO2, oxazolila, triazolila, oxadiazolila, tiazolila, imidazolila, tiadiazolila, piridinila, pirazolila, pirro- lila ou tetrazolila, em que Ry e Ry1 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Q3 1 hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), ci-cloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Q3 está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (14C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NRzRaa, ORz, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); ou Q3 está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -L4-LQ4-Z4 em que: L4 está ausente ou 1 alquileno (1-3C) opcionalmente substi-tuído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) ou oxo; LQ4 está ausente ou 1 selecionado de ou O, S, SO, SO2, N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), N(Rac)C(O)N (Rab), N(Rab)C(O)O, OC(O)N(Rab), S(O)2N(Rab) ou N(Rab)SO2, em que Rab e Rac são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Z4 1 hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), ci- cloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z4 está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, arila, heteroarila, heterocici- la, cicloalquila (3-6C), NRθdRaθ, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N (Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRad (onde ye 1 0, 1 ou 2), SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rad ou (CH^NRadRae (onde ze 1 1, 2 ou 3); em que Rad e Rae são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); ou Q= e Ry estão ligados tal que, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formem um anel heterocíclico com 4-7 membros que está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano ou hidroxila; contanto que somente um ou dois de X1, X2, X3 ou X4 possam ser N.
[0066] Compostos particulares da invenção incluem, por exemplo, compostos da Fórmula I, ou seus sais e/ou solvatos farmaceuticamen- te aceitáveis, em que, a não ser que de outro modo afirmado, cada um de HET, R1, R1a, RD, W, ligações a, b, c e d, X1, X2, X3, X4, R2 e R3 e quaisquer grupos substituintes associados tem qualquer um dos signi-ficados anteriormente ou em qualquer um dos parágrafos (1) a (68) doravante: (1) HET é selecionado de um dos seguintes: (2) HET é selecionado de um dos seguintes: (3) HET é selecionado de um dos seguintes: (4) HET é selecionado de um dos seguintes: (5) HET é selecionado de um dos seguintes: (6) HET 1 selecionado de um dos seguintes: (7) HET 1: (8) Ri 1 selecionado de hidrogênio, haloalquila (1-4C), ha- loalcóxi (1-4C) ou um grupo da fórmula: -L-Y-Q em que: I está ausente ou 1 alquileno (1-5C) opcionalmente substi-tuído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) ou oxo; Y está ausente ou 1 O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), S(O)2N(Ra) ou N(Ra)SO2, em que Ra 1 selecionado de hidrogênio ou alquila (1-4C); e Q 1 hidrogênio, alquila (1-6C), alquenila (2-6C), alquinila (2-6C), arila, cicloalquila (3-10C), cicloalquenila (3-10C), heteroarila ou heterociclila; em que Q está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, aminoalquila (1-4C), ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, NRcRd, ORC, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd) Rc, N(Rd)C (O)Rc, S(O)yRc(onde y é 0, 1 ou 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2 Rc, Si(Rd)(Rc) Re ou (CH2)zNb (onde z é 1, 2 ou 3); em que Rc, Rd e Re são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-6C) ou cicloalquila (3-6C); ou Rc e Rd podem estar ligados tal que, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formem um anel heterociclico com 4-7 membros que está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (14C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alcóxi (1-4C), alquila- mino (1-4C), amino, ciano ou hidróxi; ou Q está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -L1-LQ1-Z1 em que: II está ausente ou é alquileno (1-3C) opcionalmente substi-tuído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C); LQ1 está ausente ou é selecionado de ou O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)O, S(O)2N (Rf) ou N(Rf)SO2, em que Rf é selecionado de hidrogênio ou alquila (12C); e Z1 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), ci-cloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z1 está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, arila, heteroarila, heterocici- la, cicloalquila (3-6C), NRhRi ou ORh, em que Rh e Ri são cada um in-dependentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou ciclo- alquila (3-6C); (9) R1 é selecionado de hidrogênio, haloalquila (1-4C), ha- loalcóxi (1-4C) ou um grupo da fórmula: -L-Y-Q em que: I está ausente ou é alquileno (1-3C) opcionalmente substi-tuído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) ou oxo; Y está ausente ou é O, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), S(O)2N(Ra) ou N(Ra)SO2, em que Ra é selecio-nado de hidrogênio ou alquila (1-4C); e Q é hidrogênio, alquila (1-6C), alquenila (2-6C), alquinila (2-6C), arila, cicloalquila (3-10C), cicloalquenila (3-10C), heteroarila ou heterociclila; em que Q está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, aminoalquila (1-4C), ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C (O)Rc, S(O)yRc(onde y é 0, 1 ou 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc) Re ou (CH2)zNb (onde z é 1,2 ou 3); em que Rc, Rd e Re são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-6C) ou cicloalquila (3-6C); ou Rc e Rd podem estar ligados tal que, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formem um anel heterocíclico com 4-7 membros que está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alcóxi (1-4C), alqui- lamino (1-4C), amino, ciano ou hidróxi; ou Q está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -L1-LQ1-Z1 em que: II está ausente ou é alquileno (1-3C) opcionalmente substi-tuído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C); LQ1 está ausente ou é selecionado de ou C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O) ou N(Rf)C(O)O, em que Rf é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Zi é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), ci- cloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Zi está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidróxi, NRhRi ou ORh, em que Rh e Ri são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou ciclopropila; (10) R1 é selecionado de hidrogênio, haloalquila (1-4C), ha-loalcóxi (1-4C) ou um grupo da fórmula: -L-Y-Q em que: L está ausente ou é alquileno (1-3C) opcionalmente substi-tuído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) ou oxo; Y está ausente ou é O, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N (Ra), N(Ra)C(O), S(O)2N(Ra) ou N(Ra)SO2, em que Ra é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-4C); e Q é hidrogênio, alquila (1-6C), alquenila (2-6C), alquinila (2-6C), arila, cicloalquila (3-10C), cicloalquenila (3-10C), heteroarila ou heterociclila; em que Q está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, aminoalquila (1-4C), ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C (O)Rc, S(O)yRc(onde y é 0, 1 ou 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc) Re ou (CH2)zNRdRc (onde z é 1, 2 ou 3); em que Rc, Rd e Re são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-6C) ou cicloalquila (3-6C); ou Rc e Rd podem estar ligados tal que, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formem um anel heterocíclico com 4-7 membros que está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alcóxi (14C), alquilamino (1-4C), amino, ciano ou hidróxi; (11) R1 é selecionado de hidrogênio, haloalquila (1-4C), ha-loalcóxi (1-4C) ou um grupo da fórmula: -L-Y-Q em que: L está ausente ou é alquileno (1-3C) opcionalmente substi-tuído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) ou oxo; Y está ausente ou é C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra) ou N(Ra)C(O), em que Ra é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-4C); e Q é hidrogênio, alquila (1-6C), alquenila (2-6C), alquinila (2-6C), arila, cicloalquila (3-10C), cicloalquenila (3-10C), heteroarila ou heterociclila; em que Q está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, aminoalquila (1-4C), ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C (O)Rc, S(O)yRc(onde y é 0, 1 ou 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd) (Rc)Re ou (CH2)zNb(onde z é 1, 2 ou 3); em que Rc, Rd e Re são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-6C) ou cicloalquila (3-6C); (12) R1 é selecionado de hidrogênio, haloalquila (1-4C), ha- loalcóxi (1-4C), alquila (1-6C), alquenila (2-6C), alquinila (2-6C), arila, cicloalquila (3-10C), cicloalquenila (3-10C), heteroarila ou heterociclila; em que cada um dos referidos substituintes está opcionalmente adici-onalmente substituído por um ou mais grupos substituintes indepen dentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, aminoalquila (1-4C), ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc(onde y é 0, 1 ou 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re ou (CH2)zNb(onde z é 1, 2 ou 3); em que Rc, Rd e Re são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-6C) ou cicloalquila (3-6C); (13) R1 é selecionado de hidrogênio, haloalquila (1-4C), ha- loalcóxi (1-4C), alquila (1-6C), cicloalquila (3-10C) ou heterociclila; em que cada um dos referidos substituintes está opcionalmente adicio-nalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independen-temente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), halo- alcóxi (1-4C), amino, aminoalquila (1-4C), ciano, hidróxi, carbóxi, car- bamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, NRcRd, ORc ou Si(Rd)(Rc)Re; em que Rc, Rd e Re são cada um independentemente selecionados de hi-drogênio ou alquila (1-6C); (14) R1 é selecionado de hidrogênio, alquila (1-6C), hetero- ciclila com 4-7 membros ou cicloalquila (3-10C); em que cada um dos referidos substituintes está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, amino, aminoalquila (1-4C), ciano, hidróxi, car- bóxi, NRcRd, ORc, S(O)2Rc ou Si(Rd)(Rc)Re; em que Rc, Rd e Re são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (14C); (15) R1 é selecionado de hidrogênio, alquila (4-6C) ou hete- rociclila com 4-7 membros; em que cada um dos referidos substituintes está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, amino, aminoalquila (1-4C), ciano, hidróxi, carbóxi, NRcRd, ORc ou S(O)2Rc; em que Rc e Rd são cada um independentemente seleciona- dos de hidrogênio ou alquila (1-4C); (16) Ri é selecionado de hidrogênio, alquila (1-6C) ou ci- cloalquila (3-10C); em que cada um dos referidos substituintes está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, amino, aminoalquila (1-4C), ciano, hidróxi, carbóxi, NRcRd, ORc ou Si(Rd)(Rc)Re; em que Rc, Rd e Re são cada um independentemente se-lecionados de hidrogênio ou alquila (1-4C); (17) R1 é selecionado de hidrogênio, alquila (1-6C) ou ci- cloalquila (3-6C); em que cada um dos referidos substituintes está op-cionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substi- tuintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), ORc ou Si(Rd) (Rc)Re; em que Rc, Rd e Re são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (1-2C); (18) R1 é uma alquila (1-6C) ou cicloalquila (4-6C); (19) R1 é uma alquila (4-6C); (20) R1 é terc -butila; (21) R1a e RD são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano ou hidróxi; (22) R1a e RD são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), alcóxi (14C), amino, ciano ou hidróxi; (23) R1a e RD são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (1-4C); (24) R1a e RD são cada um hidrogênio; (25) W é selecionado de O ou S; (26) W é O; (27) as ligações a, b, c e d são todas ligações duplas; (28) as ligações a, b, c e d são todas ligações simples; (29) Xi e X2 são cada um independentemente selecionados de N ou CRk quando a ligação a é uma ligação dupla ou NRI ou CRkRi quando a ligação a é uma ligação simples; em que Rk é selecionado de hidrogênio, halo, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinila (2C), em que a referida alquila (1-4C) está opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de amino, hidróxi, alcóxi (12C) ou halo; e Rl é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-4C); (30) X1 e X2 são cada um independentemente selecionados de N ou CRk quando a ligação a é uma ligação dupla ou NRI ou CRkRl quando a ligação a é uma ligação simples; em que Rk é selecionado de hidrogênio, halo, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinila (2C); e Rl é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-4C); (31) X1 e X2 são cada um independentemente selecionados de N ou CRk e a ligação a é uma ligação dupla, em que Rk é selecionado de hidrogênio, halo, alquila (1-4C) ou amino; (32) X1 e X2 são CRk e a ligação a é uma ligação dupla, em que Rk é selecionado de hidrogênio, halo ou alquila (1-4C); (33) X1 e X2 são cada um independentemente selecionados de N ou CH e a ligação a é uma ligação dupla; (34) X1 e X2 são CH e a ligação a é uma ligação dupla; (35) X3 é selecionado de N ou CRl quando a ligação b é uma ligação dupla ou NRn ou CRmRn quando a ligação b é uma ligação simples; em que Rm 1 selecionado de hidrogênio, halo, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinila (2C), em que a referida alquila (1-4C) está opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de amino, hidróxi, alcóxi (12C) ou halo; e Rn é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-4C); (36) X3 é selecionado de N ou CRm quando a ligação b é uma ligação dupla ou NRn ou CRmRn quando a ligação b é uma ligação simples; em que Rm é selecionado de hidrogênio, halo, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinila (2C); e Rn é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-4C); (37) X3 é selecionado de N ou CRm e a ligação b é uma li-gação dupla, em que Rm é selecionado de hidrogênio, halo, alquila (14C) ou amino; (38) X3 é CRm e a ligação b é uma ligação dupla, em que Rm é selecionado de hidrogênio, halo, alquila (1-4C) ou amino; (39) X3 é selecionado de N ou CH e a ligação a é uma ligação dupla; (40) X3 é CH e a ligação a é uma ligação dupla; (41) X4 é selecionado de N ou CRo quando a ligação d é uma ligação dupla ou NR? ou CRoRx quando a ligação d é uma ligação simples; em que Ro é selecionado de hidrogênio, halo, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinila (2C), em que a referida alquila (1-4C) está opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de amino, hidróxi, alcóxi (1- 2C) ou halo; e Rx 1 selecionado de hidrogênio ou alquila (1-4C); (42) X4 1 selecionado de N ou CRo quando a ligação d 1 uma ligação dupla ou NR? ou CRoRx quando a ligação d 1 uma ligação simples; em que Ro 1 selecionado de hidrogênio, halo, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano ou al- quinila (2C); e Rx 1 selecionado de hidrogênio ou alquila (1-4C); (43) X4 1 selecionado de N ou CRoe a ligação d 1 uma liga-ção dupla, em que Ro1 selecionado de halo, alquila (1-4C), alcóxi (14C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinila (2C), C(O)Ro1, C(O)ORo1, OC(O)Ro1, C(O)N(Ro2)Ro1, N(Ro2)C(O)Ro1, S(O)ydRo1 (onde yd 1 0, 1 ou 2), SO2N(Ro2)Ro1, N(Ro2)SO2Ro1 ou (CH2)zdNRo1Ro2 (onde zd 1 1, 2 ou 3); em que a referida alquila (1-4C) está opcionalmente substituída por um ou mais substitutes selecionados de amino, hidróxi, alcóxi (1-2C) ou halo; e em que Ro1 e Ro2 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (14C); (44) X4 1 selecionado de N ou CRo e a ligação d 1 uma liga-ção dupla, em que Ro 1 selecionado de hidrogênio, halo, alquila (14C), alcóxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ci- ano ou alquinila (2C); (45) X41 CRo e a ligação d 1 uma ligação dupla, em que Ro 1 selecionado de halo, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano ou alquinila (2C); (46) X41 CRo e a ligação d 1 uma ligação dupla, em que Ro 1 selecionado de hidrogênio, halo, alquila (1-4C) ou amino; (47) X41 CRo e a ligação d 1 uma ligação dupla, em que Ro é selecionado de halo ou alquila (1-4C); (48) XD1 CRo e a ligação d é uma ligação dupla, em que Ro é um halogênio (p.ex., cloro, bromo ou flúor, particularmente cloro); (49) R2 é selecionado de hidrogênio, alquila (1-4C) ou um grupo da fórmula: -L2-Y2-Q2 em que: L2 está ausente ou é alquileno (1-3C) opcionalmente substi-tuído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) ou oxo; Y2 está ausente ou é C(O), C(O)O, C(O)N(Rp), em que Rp é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-4C); e Q2 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, cicloalquila (3-8C), he- teroarila ou heterociclila; em que Q2 está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), amino, ciano, hidróxi, NRqRr, ORq, em que Rq e Rr são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (1-4C); (50) R2 é selecionado de hidrogênio, alquila (1-4C) ou um grupo da fórmula: -Y2-Q2 em que: Y2 está ausente ou é C(O), C(O)O, C(O)N(Rp), em que Rp é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-4C); e Q2 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, cicloalquila (3-8C), he- teroarila ou heterociclila; em que Q2 está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), amino, ciano, hidróxi, NRqRr, ORq, em que Rq e Rr são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (1-4C); (51) R2 1 selecionado de hidrogênio, alquila (1-4C) ou um grupo da fórmula: -Y2-Q2 em que: Y2 é C(O)N(Rp), em que Rp é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-4C); e Q2 é alquila (1-6C), arila, cicloalquila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Q2 está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano ou hidróxi; (52) R2 é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-4C); (53) R2 é hidrogênio; (54) R3 é selecionado de um grupo da fórmula: -Y3-Q3 em que: Y3 é C(O), C(O)N(Ry), C(O)N(Ry)O, N(Ry)(O)C, C(O)O, OC(O), N(Ry)C(O)N(Ry1), SO2N(Ry), N(Ry)SO2, oxazolila, triazolila, oxadiazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila ou tetrazolila, em que Ry e Ry1 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Q3 é hidrogênio, alquila (1-6C), alcóxi (1-6C), arila, arilalqui- la (1-2C), cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou hete- rociclila; em que Q3 está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NRzRaa, ORz, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); ou Q3 está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -L4-LQ4-Z4 em que: LD está ausente ou é alquileno (1-3C) opcionalmente substi-tuído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) ou oxo; LQD está ausente ou é selecionado de ou O, N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), S(O)2N(Rab) ou N(Rab)SO2, em que Rab é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Z4 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), ci- cloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z4 está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, arila, heteroarila, heterocici- la, cicloalquila (3-6C), NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N (Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yθRad (onde ye é 0, 1 ou 2), SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rad ou (CH^NRadRae (onde ze é 1, 2 ou 3); em que Rad e Rae são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); ou Q3 e Ry estão ligados tal que, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formem um anel heterocíclico com 4-7 membros que está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano ou hidroxila; (55) R3 é selecionado de um grupo da fórmula: -Y3-Q3 em que: Y3 é C(O), C(O)N(Ry), N(Ry)(O)C, C(O)O, OC(O), triazolila, oxadiazolila ou tetrazolila, em que Ry é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Q= 1 hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), ci-cloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Q3 está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (14C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NR*Raa, ORZ, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); ou Q3 está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -L4-LQ4-Z4 em que: L4 está ausente ou é alquileno (1-3C) opcionalmente substi-tuído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) ou oxo; LQ4 está ausente ou é selecionado de ou O, S, SO, SO2, N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), N(Rac)C(O)N (Rab), N(Rab)C(O)O, OC(O)N(Rab), S(O)2N(Rab) ou N(Rab)SO2, em que Rab e Rac são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Z4 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), ci- cloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z4 está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, arila, heteroarila, heterocici- la, cicloalquila (3-6C), NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N (Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yθRad (onde ye é 0, 1 ou 2), SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rad ou (CH^NRadRae (onde ze é 1, 2 ou 3); em que Rad e Rae são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); (56) R3 1 selecionado de um grupo da fórmula: -Y3-Q3 em que: Y3 é C(O), C(O)N(Ry), C(O)N(Ry)O, N(Ry)(O)C, C(O)O, OC(O), N(Ry)C(O)N(Ryi), N(Ry)SO2, oxazoíla, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila ou tetrazolila, em que Ry e Ryi são cada um independen-temente selecionados de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Q3 1 hidrogênio, alquila (1-6C), alcóxi (1-6C), arila, arilalqui- la (1-2C), cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou hete-rociclila; em que Q3 está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NRzRaa, ORz, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); ou Q3 está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -L4-LQ4-Z4 em que: L4 está ausente ou é alquileno (1-3C) opcionalmente substi-tuído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) ou oxo; LQ4 está ausente ou é selecionado de ou O, N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), S(O)2N(Rab) ou N(Rab)SO2, em que Rab é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Z4 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), ci- cloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z4 está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, arila, heteroarila, heterocici- la, cicloalquila (3-6C), NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N (Rae/Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRad (onde ye 1 0, 1 ou 2), SO2N(Rae)Rad, N(Raθ)SO2Rad ou (CH2)zeNRadRae (onde ze é 1, 2 ou 3); em que Rad e Rae são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); ou Q= e Ry estão ligados tal que, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formem um anel heterocíclico com 4-7 membros que está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano ou hidroxila; (57) R3 é selecionado de um grupo da fórmula: -Y3-Q3 em que: Y3 é C(O), C(O)N(Ry), C(O)N(Ry)O, N(Ry)(O)C, C(O)O, OC(O), em que Ry é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Q3 é hidrogênio, alquila (1-6C), alcóxi (1-6C), arila, arilalqui- la (1-2C), cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou hete- rociclila; em que Q3 está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NRzRaa, ORz, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); ou Q3 está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -L4-LQ4-Z4 em que: L4 está ausente ou é alquileno (1-3C) opcionalmente substi-tuído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) ou oxo; LQD está ausente ou é selecionado de ou O, N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), S(O)2N(Rab) ou N(Rab)SO2, em que Rab é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Z4 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), ci-cloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z4 está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, arila, heteroarila, heterocici- la, cicloalquila (3-6C), NRadRaθ, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N (Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRad (onde ye é 0, 1 ou 2), SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rad ou (CH2)zeNRadRae (onde ze é 1, 2 ou 3); em que Rad e Rae são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); ou Q3 e Ry estão ligados tal que, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formem um anel heterocíclico com 4-7 membros que está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano ou hidroxila; (58) R3 é selecionado de um grupo da fórmula: -Y3-Q3 em que: Y3 é C(O), C(O)N(Ry), C(O)N(Ry)O, N(Ry)(O)C, C(O)O, OC(O), em que Ry é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Q3 é hidrogênio, alquila (1-6C), alcóxi (1-6C), arila, arilalqui- la (1-2C), cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou hete- rociclila; em que Q3 está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NR*Raa, ORZ, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); ou Q3 está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -L4-LQ4-Z4 em que: L4 está ausente ou é alquileno (1-3C) opcionalmente substi-tuído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) ou oxo; LQ4 está ausente ou é selecionado de ou O, N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), S(O)2N(Rab) ou N(Rab)SO2, em que Rab é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Z4 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), ci- cloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z4 está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, arila, heteroarila, heterocici- la, cicloalquila (3-6C), NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N (Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yθRad (onde ye é 0, 1 ou 2), SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rad ou (CH^NRadRae (onde ze é 1, 2 ou 3); em que Rad e Rae são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); ou Q3 e Ry estão ligados tal que, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formem um anel heterocíclico com 4-7 membros que está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano ou hidroxila; (59) R= 1 selecionado de um grupo da fórmula: -Y3-Q3 em que: Y3 1 C(O), C(O)N(Ry), N(Ry)(O)C, C(O)N(Ry)O, C(O)O, OC(O), em que Ry 1 selecionado de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Q3 1 hidrogênio, alquila (1-6C), alcóxi (1-6C), arila, arilalqui- la (1-2C), cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou hete-rociclila; em que Q3 está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NRzRaa, ORZ, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); ou Q3 está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -L4-LQ4-Z4 em que: L4 está ausente ou 1 alquileno (1-3C); LQD está ausente ou 1 selecionado de ou O, N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), S(O)2N(Rab) ou N(Rab)SO2, em que Rab 1 selecionado de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Z4 1 hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), ci- cloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z4 está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, arila, heteroarila, heterocici- la, cicloalquila (3-6C), NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N (Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRad (onde ye 1 0, 1 ou 2), SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rad ou (CH^zθNRadRaθ (onde ze 1 1, 2 ou 3); em que Rad e Rae são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); (60) R3 1 selecionado de um grupo da fórmula: -Y3-Q3 em que: Y3 é C(O)N(Ry), em que Ry é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Q3 é hidrogênio, alquila (1-6C), alcóxi (1-6C), arila, arilalqui- la (1-2C), cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou hete- rociclila; em que Q3 está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NRzRaa, ORZ, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); ou Q3 está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -L4-LQ4-Z4 em que: L4 está ausente ou é alquileno (1-3C) opcionalmente substi-tuído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) ou oxo; LQ4 está ausente ou é selecionado de ou O, S, SO, SO2, N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), N(Rac)C(O)N (Rab), N(Rab)C(O)O, OC(O)N(Rab), S(O)2N(Rab) ou N(Rab)SO2, em que Rab e Rac são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Z4 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), ci- cloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z4 está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, arila, heteroarila, heterocici- la, cicloalquila (3-6C), NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N (Rae/Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRad (onde ye 1 0, 1 ou 2), SO2N(Rae)Rad, N(Raθ)SO2Rad ou (CH2)zeNRadRae (onde ze é 1, 2 ou 3); em que Rad e Rae são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); ou Q= e Ry estão ligados tal que, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formem um anel heterocíclico com 4-6 membros que está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano ou hidroxila; (61) R3 é selecionado de um grupo da fórmula: -Y3-Q3 em que: Y3 é C(O)N(Ry), em que Ry é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Q3 é hidrogênio, alquila (1-6C), alcóxi (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou hete- rociclila; em que Q3 está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NRzRaa, ORz, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); ou Q3 está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -L4-LQ4-Z4 em que: L4 está ausente ou é alquileno (1-3C) opcionalmente substi-tuído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) ou oxo; LQD está ausente ou é selecionado de ou O, S, SO, SO2, N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), N(Rac)C(O)N (Rab), N(Rab)C(O)O, OC(O)N(Rab), S(O)2N(Rab) ou N(Rab)SO2, em que Rab e Rac são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Z4 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), ci-cloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z4 está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, arila, heteroarila, heterocici- la, cicloalquila (3-6C), NRadRaθ, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N (Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRad (onde ye é 0, 1 ou 2), SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rad ou (CH^NRadRae (onde ze 1 1, 2 ou 3); em que Rad e Rae são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); (62) R= é selecionado de um grupo da fórmula: -Y3-Q3 em que: Y3 é C(O)NH; e Q3 é hidrogênio, alquila (1-6C), alcóxi (1-6C), arila, arilalqui- la (1-2C), cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou hete- rociclila; em que Q3 está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NRzRaa, ORz, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); ou Q3 está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -L4-LQ4-Z4 em que: LD está ausente ou é alquileno (1-3C); LQD está ausente ou é selecionado de ou O, N(Rab), C(O), C(O)O, C(O)N(Rab), em que Rab é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Z4 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), ci-cloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z4 está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano ou hidróxi; (63) R3 é selecionado de um grupo da fórmula: -Y3-Q3 em que: Y3 é C(O), C(O)N(Ry), N(Ry)(O)C ou C(O), em que Ry é se-lecionado de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Q3 é hidrogênio, alquila (1-6C), alcóxi (1-6C), arila, arilalqui- la (1-2C), cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou hete- rociclila; em que Q3 está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NRzRaa, ORZ, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); ou Q3 está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -L4-LQ4-Z4 em que: L4 está ausente ou é alquileno (1-3C); LQD está ausente ou é selecionado de ou O, N(Rab), C(O), C(O)O, C(O)N(Rab), em que Rab é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Z4 1 hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), ci-cloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z4 está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano ou hidróxi; (64) R3 é selecionado de um grupo da fórmula: -Y3-Q3 em que: Y3 é C(O)NH; e Q3 é hidrogênio, alquila (1-6C), alcóxi (1-6C), arila, arilalqui- la (1-2C), cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou hete- rociclila; em que Q3 está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NR*Raa, ORZ, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (1-4C); ou Q3 está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -LQ4-Z4 em que: LQ4 está ausente ou é selecionado de ou O, N(Rab), C(O), C(O)O, C(O)N(Rab), em que Rab é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Z4 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), ci- cloalquila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z4 está opcio-nalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano ou hidróxi; (65) R3 é selecionado de um grupo da fórmula: -Y3-Q3 em que: Y3 1 C(O)NH; e Q3 1 alquila (1-6C), alcóxi (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Q3 está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidró- xi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NR*Raa, ORZ, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (14C); ou Q3 está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -LQ4-Z4 em que: LQD está ausente ou 1 selecionado de ou O, N(Rab), C(O), C(O)O, C(O)N(Rab), em que Rab 1 selecionado de hidrogênio ou alquila (1-2C); e Z4 1 hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), ci- cloalquila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z4 está opcio-nalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano ou hidróxi; (66) R3 1 selecionado de um grupo da fórmula: -Y3-Q3 em que: Y3 1 C(O), C(O)O ou C(O)NH; e Q3 1 hidrogênio, alquila (1-6C), alcóxi (1-6C), arila, arilalqui- la (1-2C), cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou hete- rociclila; em que Q3 está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NRzRaa, ORZ, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (1-4C); (67) R3 1 selecionado de um grupo da fórmula: -Y3-Q3 em que: Y3 1 C(O)NH; e Q3 1 hidrogênio, alquila (1-6C), alcóxi (1-6C), arila, arilalqui- la (1-2C), cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou hete- rociclila; em que Q3 está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NRzRaa, ORz, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (1-4C); (68) R3 1 selecionado de um grupo da fórmula: -Y3-Q3 em que: Y3 1 C(O)NH; e Q3 1 alquila (1-6C), fenila, cicloalquila (3-6C) ou heteroarila com 5 ou 6 membros; em que Q3 está opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), amino, ciano, hidróxi, NRzRaa ou ORz, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (1-2C).
[0067] Adequadamente, um grupo heteroarila ou heterociclila como definido aqui 1 um grupo heteroarila ou heterociclila monocíclico compreendendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de N, O ou S.
[0068] Adequadamente, uma heteroarila 1 um anel de heteroarila com 5 ou 6 membros compreendendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de N, O ou S.
[0069] Adequadamente, um grupo heterociclila é um anel de heterociclila com 4, 5 ou 6 membros compreendendo um, dois ou três hete- roátomos selecionados de N, O ou S. O mais adequadamente, um grupo heterociclila é um anel com 5, 6 ou 7 membros compreendendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de N, O ou S [p.ex., mor- folinila (p.ex., 4-morfolinila), piridinila, piperazinila, homopiperazinila ou pirrolidinonila].
[0070] Adequadamente, um grupo arila é fenila.
[0071] Adequadamente, HET é como definido em qualquer um dos parágrafos (1) a (7). O mais adequadamente, Het é como definido no parágrafo (7).
[0072] Adequadamente, Ri é como definido em qualquer um dos parágrafos (8) a (20). O mais adequadamente, Ri é como definido em qualquer um dos parágrafos (12) a (20). O mais adequadamente, Ri é como definido no parágrafo (20).
[0073] Adequadamente, R1a e RD são como definidos em qualquer um dos parágrafos (21) a (24). O mais adequadamente, RD e RD são como definidos no parágrafo (24).
[0074] Adequadamente, W é como definido em qualquer um dos parágrafos (25) a (26). O mais adequadamente, W é como definido no parágrafo (26).
[0075] Adequadamente, as ligações a, b, c e d são como definidas em qualquer um dos parágrafos (27) a (28). Adequadamente, as ligações a, b, c e d são como definidas no parágrafo (28).
[0076] Adequadamente, X1 e X2 são como definidos em qualquer um dos parágrafos (29) a (34). O mais adequadamente, X1 e X2 são como definidos no parágrafo (34).
[0077] Adequadamente, X3 é como definido em qualquer um dos parágrafos (35) a (40). O mais adequadamente, X3 1 como definido no parágrafo (40).
[0078] Adequadamente, X4 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (41) a (48). O mais adequadamente, X4 1 como definido no parágrafo (48).
[0079] Adequadamente, R2 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (49) a (53). O mais adequadamente, R2 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (51) a (53). O mais adequadamente, R2 1 como definido no parágrafo (53).
[0080] Adequadamente, R3 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (54) a (68). O mais adequadamente, R3 1 como definido no parágrafo (68).
[0081] Em um grupo particular de compostos da invenção, os compostos têm a Fórmula estrutural la (uma subdefinição da fórmula (I)) mostrada abaixo, ou um seu sal, hidrato e/ou solvato farmaceuti- camente aceitável:em que HET, ligações a, b, c e d, Xi, X2, X3, X4, R2, Q3 e Ry têm cada um qualquer um dos significados definidos aqui.
[0082] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula la: Het 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (1) a (7) acima; R1 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (8) a (20) acima; Ria e RD são como definidos em qualquer um dos parágrafos (21) a (24) acima; As ligações a, b, c e d são como definidas em qualquer um dos parágrafos (27) a (28) acima; Xi e X2 são como definidos em qualquer um dos parágrafos (29) a (34) acima; X3 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (35) a (40) acima; X4 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (41) a (48) acima; R2 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (49) a (53) acima; Ry 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (54) a (63) acima; e Q3 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (54) a (68).
[0083] Em outra modalidade dos compostos da Fórmula la: Het 1 como definido no parágrafo (7) acima; Ri 1 como definido no parágrafo (20) acima; Ria e RD são como definidos no parágrafo (24) acima; As ligações a, b, c e d são como definidas no parágrafo (28) acima; Xi e X2 são como definidos no parágrafo (34) acima; X3 1 como definido no parágrafo (40) acima; X4 1 como definido no parágrafo (47) ou (48) acima; R2 1 como definido no parágrafo (53) acima; Ry 1 hidrogênio; e Q3 1 como definido no parágrafo (68).
[0084] Em um grupo particular de compostos da invenção, os compostos têm a Fórmula estrutural lb (uma subdefinição da fórmula (I)) mostrada abaixo, ou um seu sal, hidrato e/ou solvato farmaceuticamente aceitável:em que Ri, ligações a, b, c e d, Xi, X2, X3, X4, R2, Q3 e Ry têm cada um qualquer um dos significados definidos aqui.
[0085] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula lb: Ri é como definido em qualquer um dos parágrafos (8) a (20) acima; As ligações a, b, c e d são como definidas em qualquer um dos parágrafos (27) a (28) acima; Xi e X2 são como definidos em qualquer um dos parágrafos (29) a (34) acima; X3 é como definido em qualquer um dos parágrafos (35) a (40) acima; X4 é como definido em qualquer um dos parágrafos (41) a (48) acima; R2 é como definido em qualquer um dos parágrafos (49) a (53) acima; e Ry é como definido em qualquer um dos parágrafos (54) a (63) acima; Q3 é como definido em qualquer um dos parágrafos (54) a (68).
[0086] Em outra modalidade dos compostos da Fórmula lb: Ri é como definido no parágrafo (20) acima; As ligações a, b, c e d são como definidas no parágrafo (28) acima; Xi e X2 são como definidos no parágrafo (34) acima; X3 é como definido no parágrafo (40) acima; X4 é como definido no parágrafo (47) ou (48) acima; R2 é como definido no parágrafo (53) acima; Ry é hidrogênio; e Q3 é como definido no parágrafo (68) acima.
[0087] Em um grupo particular de compostos da invenção, os compostos têm a Fórmula estrutural lc (uma subdefinição da fórmula (l)) mostrada abaixo, ou um seu sal, hidrato e/ou solvato farmaceuti- camente aceitável:em que Ri, Xi, X2, X3, X4, R2, Q3 e Ry têm cada um qualquer um dos significados definidos aqui.
[0088] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula lc: Ri é como definido em qualquer um dos parágrafos (8) a (20) acima; Xi e X2 são como definidos em qualquer um dos parágrafos (29) a (34) acima; X3 é como definido em qualquer um dos parágrafos (35) a (40) acima; X4 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (41) a (48) acima; R2 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (49) a (53) acima; Ry 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (54) a (63) acima; e Q3 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (54) a (68).
[0089] Em outra modalidade dos compostos da Fórmula lc: Ri 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (8) a (20) acima; Xi e X2 são como definidos em qualquer um dos parágrafos (29) a (34) acima; X3 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (35) a (40) acima; X4 1 CH; R2 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (49) a (53) acima; Ry 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (54) a (63) acima; e Q3 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (54) a (68).
[0090] Em outra modalidade ainda dos compostos da Fórmula lc: Ri 1 como definido no parágrafo (20) acima; Xi e X2 são como definidos no parágrafo (34) acima; X3 1 como definido no parágrafo (40) acima; X4 1 como definido no parágrafo (48) acima; R2 1 como definido no parágrafo (53) acima; Ry 1 hidrogênio; e Q3 1 como definido no parágrafo (68) acima.
[0091] Em uma modalidade alternativa dos compostos da Fórmula lc: Ri é como definido no parágrafo (20) acima; Xi e X2 são como definidos no parágrafo (34) acima; X3 é como definido no parágrafo (40) acima; X4 é CH; R2 é como definido no parágrafo (53) acima; Ry é hidrogênio; e Q3 é como definido no parágrafo (68) acima
[0092] Em um grupo particular de compostos da invenção, os compostos têm a Fórmula estrutural ld (uma subdefinição da fórmula (l)) mostrada abaixo, ou um seu sal, hidrato e/ou solvato farmaceuti- camente aceitável:em que Ri, X4, R2 e Q3 têm cada um qualquer um dos significados de-finidos aqui.
[0093] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula ld: Ri é como definido em qualquer um dos parágrafos (8) a (20) acima; X4 é como definido em qualquer um dos parágrafos (41) a (48) acima; R2 é como definido em qualquer um dos parágrafos (49) a (53) acima; e Q3 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (54) a (68) acima.
[0094] Em outra modalidade dos compostos da Fórmula Id: Ri é como definido no parágrafo (20) acima; X4 é como definido no parágrafo (48) acima; R2 é como definido no parágrafo (53) acima; e Q3 é como definido no parágrafo (68) acima.
[0095] Em uma modalidade alternativa dos compostos da Fórmula Id: Ri é como definido no parágrafo (20) acima; X4 é CH; R2 é como definido no parágrafo (53) acima; e Q3 é como definido no parágrafo (68) acima.
[0096] Em um grupo particular de compostos da invenção, os compostos têm a Fórmula estrutural Ie (uma subdefinição da fórmula (I)) mostrada abaixo, ou um seu sal, hidrato e/ou solvato farmaceuti- camente aceitável:em que HET, Xi, X2, X3, R2, R3 e Ro têm cada um qualquer um dos significados definidos aqui.
[0097] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula Ie: Het é como definido em qualquer um dos parágrafos (1) a (7) acima; Ri é como definido em qualquer um dos parágrafos (8) a (20) acima; Ria e RD são como definidos em qualquer um dos parágrafos (21) a (24) acima; Xi e X2 são como definidos em qualquer um dos parágrafos (29) a (34) acima; X3 é como definido em qualquer um dos parágrafos (35) a (40) acima; Ro é como definido em qualquer um dos parágrafos (41) a (48) acima; R2 é como definido em qualquer um dos parágrafos (49) a (53) acima; e R3 é como definido em qualquer um dos parágrafos (54) a (68).
[0098] Em outra modalidade dos compostos da Fórmula le: Het é como definido no parágrafo (7) acima; Ri é como definido no parágrafo (20) acima; Ria e RD são como definidos no parágrafo (24) acima; Xi e X2 são como definidos no parágrafo (34) acima; X3 é como definido no parágrafo (40) acima; Ro é halo, especialmente cloro; R2 é como definido no parágrafo (53) acima; e R3 é como definido no parágrafo (68).
[0099] Em um grupo particular de compostos da invenção, os compostos têm a Fórmula estrutural lf (uma subdefinição da fórmula (l)) mostrada abaixo, ou um seu sal, hidrato e/ou solvato farmaceuti- camente aceitável:em que HET, Xi, X2, X3, R2, Ro, Q3 e Ry têm cada um qualquer um dos significados definidos aqui.
[00100] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula If: Het é como definido em qualquer um dos parágrafos (1) a (7) acima; Ri é como definido em qualquer um dos parágrafos (8) a (20) acima; Ria e RD são como definidos em qualquer um dos parágrafos (21) a (24) acima; Xi e X2 são como definidos em qualquer um dos parágrafos (29) a (34) acima; X3 é como definido em qualquer um dos parágrafos (35) a (40) acima; Ro é como definido em qualquer um dos parágrafos (41) a (48) acima; R2 é como definido em qualquer um dos parágrafos (49) a (53) acima; Ry é como definido em qualquer um dos parágrafos (54) a (63) acima; e Q3 é como definido em qualquer um dos parágrafos (54) a (68).
[00101] Em outra modalidade dos compostos da Fórmula If: Het é como definido no parágrafo (7) acima; Ri é como definido no parágrafo (20) acima; Ria e RD são como definidos no parágrafo (24) acima; Xi e X2 são como definidos no parágrafo (34) acima; X3 é como definido no parágrafo (40) acima; Ro é halo, especialmente cloro; R2 é como definido no parágrafo (53) acima; Ry é hidrogênio; e Q3 é como definido no parágrafo (68).
[00102] Em um grupo particular de compostos da invenção, os compostos têm a Fórmula estrutural lg (uma subdefinição da fórmula (I)) mostrada abaixo, ou um seu sal, hidrato e/ou solvato farmaceuti- camente aceitável:em que Xi, X2, X3, Ri, R2, Ro, Q3 e Ry têm cada um qualquer um dos significados definidos aqui.
[00103] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula lg: Ri é como definido em qualquer um dos parágrafos (8) a (20) acima; Xi e X2 são como definidos em qualquer um dos parágrafos (29) a (34) acima; X3 é como definido em qualquer um dos parágrafos (35) a (40) acima; Ro é como definido em qualquer um dos parágrafos (4i) a (48) acima; R2 1 como definido em qualquer um dos parágrafos (49) a (53) acima; Ry é como definido em qualquer um dos parágrafos (54) a (63) acima; e Q3 é como definido em qualquer um dos parágrafos (54) a (68).
[00104] Em outra modalidade dos compostos da Fórmula lg: Ri é como definido no parágrafo (20) acima; Xi e X2 são como definidos no parágrafo (34) acima; X3 é como definido no parágrafo (40) acima; Ro é halo, especialmente cloro; R2 é como definido no parágrafo (53) acima; Ry é hidrogênio; e Q3 é como definido no parágrafo (68).
[00105] Compostos particulares da presente invenção incluem qualquer um dos compostos exemplificados no presente pedido, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e, em particular, qualquer um dos seguintes: 2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N- metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-isopropil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-metil-1 H- pirazol-3-il)-1H-indol-6-carboxamida; ou 2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida.
[00106] Compostos particulares adicionais da presente invenção incluem qualquer um dos compostos exemplificados no presente pedido, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e, em parti cular, qualquer um dos seguintes: 2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N- metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-isopropil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-metil-1 H- pirazol-3-il)-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-iso-propil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metil- 1H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-N-metil-1 H- indol- 6-carboxamida; 2-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-cloro-N-metil- 1H- indol-6-carboxamida; 2-(4-amino-1-(terc-butil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-bromo-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; ou 2-(8-amino-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-cloro-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida.
[00107] Compostos particulares adicionais da presente invenção incluem qualquer um dos compostos exemplificados no presente pedido, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e, em particular, qualquer um dos seguintes: 2-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1 H- indol-6- carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1 H- indol-6- carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-metilpirazol-3- il)-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1 H- indol-6- carboxamida; 2-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-bromo-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(2- metoxietil)-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[2- (dimetilamino)etil]-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(2- morfolinoetil)-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(3- morfolinopropil)-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metóxi- 1H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1 H- indol-6- il]-pirrolidin-1-il-metanona; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N,N-dimetil- 1H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[2-(2- metoxietóxi)etil]-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(3- metoxipropil)-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(2- hidróxietil)-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[2-(2- morfolinoetóxi)etil]-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[2-[2- (dimetilamino)etóxi]etil]-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[3- (dimetilamino)propil]-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[3-(1- piperidil)propil]-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(3- isopropoxipropil)-1 H- indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(2-hidroxietil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-N-metil- 1H- indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(3-metoxipropil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(1-metilsulfonil-4-piperidil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3- cloro-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-metil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[1-(2- metoxietil)pirazol-3-il]-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[1-(2- morfolinoetil)pirazol-3-il]-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[1-[2- (dimetilamino)etil]pirazol-3-il]-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[1-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]pirazol-3-il]-1 H- indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(2-aminoetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-N-metil- 1H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[1-(2- hidroxietil)pirazol-3-il]-1 H- indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-ciclobutil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-N-metil- 1H- indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-ciclo-hexil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-ciclopentil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-N-metil-1 H- indol- 6-carboxamida; 2-(8-Amino-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-cloro-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(8-Amino-3-isopropil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-metil-1 H- indol-6- carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-3H- benzimidazol-5-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluoro-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-ciclo-hexil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-cloro-N-metil- 1H- indol-6-carboxamida; Ácido 2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1 H- indol-6-carboxílico; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)}-3-cloro-N- (oxan-4-il)-1 H- indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)}-3-cloro-N- (propan-2-il)-1 H- indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-N-etil- 1H- indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-N- cloropropil-1H-indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-N-fenil- 1H- indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(propan-2-il)-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(propan-2-il)-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-3-cloro-N- metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(propan-2-il)-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-3-bromo-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-{4-Aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}-3-cloro-N-metil-1 H- indol-6- carboxamida; 2-{4-Aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-7-(propan-2-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-7-(propan-2-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-3-cloro-N-metil- 1H- indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-7-(propan-2-il)imidazo[4,3-f][1,2,4]triazin-5-il]-3-cloro-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-7-cloro-1-(propan-2-il)-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-N-metil- 1H- pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-metil-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxamida; Ácido 2-(4-amino-1-(terc-butil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1-metil- 1H- indol-6-carboxílico; 2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-cloro-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; N-(2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1 H- indol-6- il)acetamida; 1-(2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-1 H- indol-6-il)propan-1-ona; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N, 1 -dimetil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3- cloro-N-cloropropil-1 H- indol-6-carboxamida; 3-[3-Cloro-6-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 H- indol-2-il]-1-isopropil-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina; 3-(3-Cloro-6-oxazol-2-il-1 H- indol-2-il)-1-isopropil-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina; 1 -lsopropil-3-[6-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 H- indol-2-il]pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina; ou 1-lsopropil-3-(6-oxazol-2-il-1 H- indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina.
[00108] Compostos particulares adicionais da presente invenção incluem qualquer um dos compostos exemplificados no presente pedido, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e, em particular, qualquer um dos seguintes: 2-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-bromo-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(2- metóxietil)-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[2- (dimetilamino)etil]-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(2- morfolinoetil)-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(3- morfolinopropil)-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metóxi- 1H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1 H- indol-6- il]-pirrolidin-1-il-metanona; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N,N-dimetil- 1H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[2-(2- metoxietóxi)etil]-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(3- metoxipropil)-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(2- hidroxietil)-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[2-(2- morfolinoetóxi)etil]-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[2-[2- (dimetilamino)etóxi]etil]-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[3- (dimetilamino)propil]-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[3-(1- piperidil)propil]-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(3- isopropoxipropil)-1 H- indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(2-hidroxietil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-N-metil- 1H- indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(3-metoxipropil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(1-metilsulfonil-4-piperidil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3- cloro-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-metil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[1-(2- metoxietil)pirazol-3-il]-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[1-(2- morfolinoetil)pirazol-3-il]-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[1-[2- (dimetilamino)etil]pirazol-3-il]-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[1-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]pirazol-3-il]-1 H- indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(2-aminoetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-N-metil- 1H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[1-(2- hidroxietil)pirazol-3-il]-1 H- indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-ciclobutil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-N-metil- 1H- indol-6-carboxamida; 2-(8-Amino-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-cloro-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluoro-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-ciclo-hexil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-cloro-N-metil- 1H- indol-6-carboxamida; Ácido 2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1 H- indol-6-carboxílico; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)}-3-cloro-N- (oxan-4-il)-1 H- indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)}-3-cloro-N- (propan-2-il)-1 H- indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-N-etil- 1H- indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-N- cloropropil-1H-indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-N-fenil- 1H- indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(propan-2-il)-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-3-cloro-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(propan-2-il)-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-3-bromo-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-{4-Aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}-3-cloro-N-metil-1 H- indol-6- carboxamida; 2-[4-Amino-7-(propan-2-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-3-cloro-N-metil- 1H- indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-7-(propan-2-il)imidazo[4,3-f][1,2,4]triazin-5-il]-3-cloro-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-N-metil- 1H- pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxamida; 1-(2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-1 H- indol-6-il)propan-1-ona; 2-(4-Amino-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3- cloro-N-cloropropil-1 H- indol-6-carboxamida; 3-[3-Cloro-6-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 H- indol-2-il]-1-isopropil-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina; ou 3-(3-Cloro-6-oxazol-2-il-1 H- indol-2-il)-1-isopropil-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina.
[00109] Compostos particulares adicionais da presente invenção incluem qualquer um dos compostos exemplificados no presente pedido, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e, em particular, qualquer um dos seguintes: 2-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1 H- indol-6- carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1 H- indol-6- carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-metilpirazol-3- il)-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1 H- indol-6- carboxamida; 2-{4-Amino-1-ciclo-hexil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-ciclopentil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-N-metil-1 H- indol- 6-carboxamida; 2-(8-Amino-3-isopropil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-metil-1 H- indol-6- carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-3H- benzimidazol-5-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(propan-2-il)-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-{4-Aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-7-(propan-2-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-N-metil-1 H- indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-7-cloro-1-(propan-2-il)-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-metil-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxamida; Ácido 2-(4-amino-1-(terc-butil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1-metil- 1H- indol-6-carboxílico; 2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-cloro-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; N-(2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1 H- indol-6- il)acetamida; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N, 1 -dimetil-1 H- indol-6-carboxamida; 1 -lsopropil-3-[6-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 H- indol-2-il]pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina; ou 1-lsopropil-3-(6-oxazol-2-il-1 H- indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina.
[00110] Os vários grupos funcionais e substituintes constituindo os compostos da Fórmula (l), e subformulas la a lg, são tipicamente esco-lhidos tal que o peso molecular do composto da Fórmula (l) não exceda 1000. Mais usualmente, o peso molecular do composto será menor do que 900, por exemplo menor do que 800 ou menor do que 750 ou menor do que 700 ou menor do que 650. Mais preferencialmente, o peso molecular é menor do que 600 e, por exemplo, é 550 ou menor.
[00111] Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácidos de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácidos com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, cítrico, metanossulfonato ou maleico. Adicionalmente, um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que é suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcali- noterroso, por exemplo um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica que origina um cátion farmaceu- ticamente aceitável, por exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
[00112] Os compostos que têm a mesma fórmula molecular mas diferem na natureza ou sequência de ligação dos seus átomos ou na disposição dos seus átomos no espaço são denominados "isômeros". Os isômeros que diferem na disposição dos seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Os estereoisômeros que não são imagens de espelho entre si são denominados "diastereoisômeros" mas aqueles que não são imagens não sobreponíveis entre si são de-nominados "enantiômeros". Quando um composto tem um centro as-simétrico, por exemplo, está ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta do seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento de Cahn e Prelog ou pelo modo no qual a molécula roda o plano de luz polarizada e designado como dextrorro- tatório ou levorrotatório ( i.e., como isômeros (+) ou (-) respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma sua mistura. Uma mistura contendo proporções iguais dos enantiômeros é chamada uma "mistura racêmica".
[00113] Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos podem ser portanto produzidos como estereoisômeros (R) ou (S) individuais ou como suas misturas. A não ser que indicado de outro modo, a descrição ou nomeação de um composto particular no relatório descritivo e reivindicações se destina a inclui tanto enantiômeros individuais como suas misturas, racêmicas ou de outro modo. Os métodos para a determinação de estereoquími- ca e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (ver discussão no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry', 4.a edição J. March, John Wiley and Sons, Nova Iorque, 2001), por exemplo, por síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos ou por resolução de uma forma racêmica. Alguns dos compostos da invenção podem ter centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z). Deve ser entendido que a presente invenção engloba todos os isômeros ópticos, diastereoisômeros e geométricos e suas misturas que possuem atividade antiproliferativa.
[00114] A presente invenção engloba também compostos da invenção como definidos aqui que compreendem uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 1H, 2H(D) e 3H (T); C pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C e 14C; e O pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 18O; e similares.
[00115] Deve também ser entendido que certos compostos da Fórmula (I), ou subfórmulas la a lg, podem existir em formas solvatadas bem como não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção engloba todas tais formas solvatadas que possuem atividade antiproliferativa.
[00116] Também deve ser entendido que certos compostos da Fórmula I, ou subfórmulas la a lg, podem exibir polimorfismo e que a invenção engloba todas tais formas que possuem atividade antiprolife- rativa.
[00117] Os compostos da Fórmula I, e subfórmulas la a lg, podem existir em um número de diferentes formas tautoméricas e referências a compostos da Fórmula l, e subfórmulas la a lg, incluem todas tais formas. Para evitar dúvidas, onde um composto pode existir em uma de várias formas tautoméricas, e somente uma é especificamente descrita ou mostrada, todas as outras são não obstante abrangidos pela Fórmula l e subfórmulas la a lg. Exemplos de formas tautoméricas incluem formas de ceto, enol e enolato como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/álcool de imino, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/ene- tiol e nitro/aci-nitro.
[00118] Os compostos da Fórmula l, e subfórmulas la a lg, contendo uma função de amina podem também formar N-óxidos. Uma refe rência aqui a um composto da Fórmula I, ou subfórmulas la a lg, que contém uma função de amina inclui também o N-óxido. Onde um com-posto contém várias funções de amina, um ou mais do que um átomo de nitrogênio pode ser oxidado para formar um N-óxido. Exemplos par-ticulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terc iária ou um átomo de nitrogênio de um heterociclo contendo nitrogênio. Os N- óxidos podem ser formados por tratamento da amina correspondente com um agente oxidante tal como peróxido de hidrogênio ou um per- ácido (p.ex., um ácido peroxicarboxílico), ver por exemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4.a Edição, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente, os N-óxidos podem ser preparados pelo procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) no qual o composto de amina é reagido com ácido m -cloroperoxibenzoico (m CPBA), por exemplo, em um solvente inerte tal como diclorometano.
[00119] Os compostos da Fórmula (I), e subfórmulas la a lg, podem ser administrados na forma de um profármaco que é quebrado no corpo humano ou animal para liberar um composto da invenção. Um pro- fármaco pode ser usado para alterar as propriedades físicas e/ou as propriedades farmacocinéticas de um composto da invenção. Um pro- fármaco pode ser formado quando o composto da invenção contém um grupo ou substituinte adequado ao qual um grupo modificador de propriedades pode estar anexado. Exemplos de profármacos incluem derivados de éster cliváveis in vivo que podem ser formados em um grupo carbóxi ou um grupo hidróxi em um composto da Fórmula (l), ou subfórmulas la a lg, e derivados de amida cliváveis in vivo que podem ser formados em um grupo carbóxi ou um grupo amino em um composto da Fórmula (l), ou subfórmulas la a lg.
[00120] Conformemente, a presente invenção incluem aqueles compostos da Fórmula (l), e subfórmulas la a lg, como definidos ante-riormente, quando tornados disponíveis por síntese orgânica e quando tornados disponíveis dentro do corpo humano ou animal por meio de clivagem de um seu profármaco. Conformemente, a presente invenção inclui aqueles compostos da Fórmula (I), e subfórmulas la a lg, que são produzidos por meio de síntese orgânica e também tais compostos que são produzidos no corpo humano ou animal por meio de metabolismo de um composto precursor, isto é, um composto da Fórmula (I), ou subfórmulas la a lg, pode ser um composto sinteticamente produzido ou um composto metabolicamente produzido.
[00121] Um profármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula (I), ou subfórmulas la a lg, é um que é baseado em julgamento médico razoável como sendo adequado para administração ao corpo humano ou animal sem atividades farmacológicas indesejáveis e sem toxicidade indevida.
[00122] Várias formas de profármaco foram descritas, por exemplo nos seguintes documentos:- a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, etal. (Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs ", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 138 (1992); e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984); g) T. Higuchi e V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; e h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design ", Pergamon Press, 1987.
[00123] Um profármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula I, ou subfórmulas la a lg, que possui um grupo carbóxi é, por exemplo, um seu éster clivável in vivo. Um éster clivável in vivo de um composto da Fórmula (I), ou subfórmulas la a lg, contendo um grupo carbóxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal para produzir o ácido original. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxi incluem ésteres de alquila C1-6, tais como metila, etila e terc-butila, ésteres de alcóximetila C1-6, tais como ésteres de metoxi- metila, ésteres de alcanoíloximetila C1-6, tais como ésteres de pivaloí- loximetila, ésteres de 3-ftalidila, ésteres de cicloalquilcarbonilóxi C3-8- alquila C1-6, tais como ésteres de ciclopentilcarboniloximetila e 1-ciclo- hexilcarboniloxietila, ésteres de 2-oxo-1,3-dioxolenilmetila, tais como ésteres de 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetila e ésteres de alcoxicar- bonilóxi C1-6-alquila C1-6, tais como ésteres de metoxicarboniloximeti- la e 1-metoxicarboniloxietila.
[00124] Um profármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula (l), ou subfórmulas la a lg, que possui um grupo hidróxi é, por exemplo, um seu éster ou éter clivável in vivo. Um éster ou éter clivável in vivo de um composto da Fórmula (l), ou sub- fórmulas la a lg, contendo um grupo hidróxi é, por exemplo, um éster ou éter farmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal para produzir o composto de hidróxi original. Grupos formadores de éster farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidróxi incluem ésteres inorgânicos, tais como ésteres de fosfato (incluindo ésteres cíclicos fosfaramídicos). Grupos formadores de éster farmaceuticamente aceitáveis adequados adicionais para um grupo hidróxi incluem grupos alcanoíla C1-10, tais como grupos acetila, ben- zoíla, fenilacetila e benzoíla substituída e fenilacetila, grupos alcoxi- carbonila C1-10, tais como grupos etoxicarbonila, N,N-carbamoíla (C1-6)2, 2-dialquilaminoacetila e 2-carboxiacetila. Exemplos de substi- tuintes anelares nos grupos fenilacetila e benzoíla incluem aminometi- la, N-alquilaminometila, N,N-dialquilaminometila, morfolinometila, pipe- razin-1-ilmetila e 4-(alquila C1-4)piperazin-1-ilmetila. Grupos formadores de éter farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidróxi incluem grupos a-acilóxialquila tais como grupos acetoximetila e pivaloíloximetila.
[00125] Um profármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula (I), ou subfórmulas la a lg, que possuem um grupo carbóxi é, por exemplo, uma sua amida clivável in vivo, por exemplo, uma amida formada com uma amina, tal como amônia, alqui- lamina C1-4 tal como metilamina, uma (alquila C1-4)2amina tal como dimetilamina, N-etil-N-metilamina ou dietilamina, uma alcóxi C1-4- alquilamina C2-4, tal como 2-metoxietilamina, uma fenil-alquilamina C1-4, tal como benzilamina e aminoácidos, tais como glicina ou um seu éster.
[00126] Um profármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula l, ou subfórmulas la a lg, que possui um grupo amino é, por exemplo, um seu derivado de amida clivável in vivo . Amidas farmaceuticamente aceitáveis adequadas de um grupo amino incluem, por exemplo, uma amida formada com grupos alcanoí- la C1-10 tais como um grupo acetila, benzoíla, fenilacetila e benzoíla substituída e fenilacetila. Exemplos de substituintes anelares nos grupos fenilacetila e benzoíla incluem aminometila, N-alquilaminometila, N,N-dialquilaminometila, morfolinometila, piperazin-1-ilmetila e 4- (alquila C1-4)piperazin-1-ilmetila.
[00127] Os efeitos in vivo de um composto da Fórmula (I), ou sub- fórmulas la a lg, podem ser exercidos em parte por um ou mais meta- bolitos que são formados dentro do corpo humano ou animal após administração de um composto da Fórmula (I) ou subfórmulas la a lg. Como afirmado anteriormente, os efeitos in vivo de um composto da Fórmula (I), ou subfórmulas la a lg, podem ser também exercidos por meio de metabolismo de um composto precursor (um profármaco).
[00128] Embora a presente invenção se possa relacionar com qualquer composto ou grupo particular de compostos definido aqui a título de características opcionais, preferenciais ou adequadas ou de outro modo em termos de modalidades particulares, a presente invenção pode também se relacionar com qualquer composto ou grupo particular de compostos que exclua especificamente as referidas características opcionais, preferenciais ou adequadas ou modalidades particulares.
[00129] Adequadamente, a presente invenção exclui quaisquer compostos individuais não possuindo a atividade biológica definida aqui.
Síntese
[00130] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por qualquer técnica adequada conhecida na técnica. Processos particulares para a preparação destes compostos são descritos adicionalmente nos exemplos acompanhantes.
[00131] Na descrição dos métodos sintéticos descritos aqui e em quaisquer métodos sintéticos referenciados que são usados para pre-parar os materiais de partida deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo escolha de solvente, atmosfera da reação, temperatura da reação, duração da experiência e procedimentos de processamento, podem ser selecionadas por uma pessoa perita na técnica.
[00132] É entendido por um perito na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula tem de ser comparável com os reagentes e condições da reação utilizados.
[00133] Será apreciado que, durante a síntese dos compostos da invenção nos processos definidos aqui, ou durante a síntese de certos materiais de partida, pode ser desejável proteger certos grupos substi-tutes para prevenir a sua reação indesejada. O química especialista apreciará que, quando tal proteção é requerida, e como tais grupos protetores podem ser colocados, e mais tarde removidos.
[00134] Para exemplos de grupos protetores ver um dos muitos textos gerais sobre o assunto, por exemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora Green (editor: John Wiley & Sons). Os grupos protetores podem ser removidos por qualquer método conveniente descrito na literatura ou conhecido do químico especialista como apro-priado para a remoção do grupo protetor em questão, sendo tais métodos escolhidos de modo a efetuar remoção do grupo protetor com a perturbação mínima de grupos em outro lugar na molécula.
[00135] Assim, se os reagentes incluírem, por exemplo, grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi, pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações mencionadas aqui.
[00136] A título de exemplo, um grupo protetor adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo, um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicar- bonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo, benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, por exemplo, benzoíla. As condições de desproteção para os grupos protetores acima variam necessariamente com a escolha de grupo protetor. Assim, por exemplo, um grupo acila, tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla, pode ser removido por, por exemplo, hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio. Alternativamente, um grupo acila tal como um gru- po terc-butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por hidroge- nação sobre um catalisador tal como paládio-em-carbono ou por tratamento com um ácido de Lewis por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo protetor alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo, dimetilaminopropilami- na, ou com hidrazina.
[00137] Um grupo protetor adequado para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplo benzila. As condições de desproteção para os grupos protetores acima variarão necessariamente com a escolha de grupo protetor. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alca- noíla ou um grupo aroíla pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio, sódio ou amónia. Alternativamente, um grupo arilmetila tal como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador tal como paládio-em- carbono.
[00138] Um grupo protetor adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo esterificante, por exemplo, um grupo metila ou etila que pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio ou, por exemplo, um grupo t-butila que pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético ou, por exemplo, um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, por hidrogena- ção sobre um catalisador tal como paládio-em-carbono.
[00139] Resinas podem ser também usadas como um grupo protetor.
[00140] A metodologia empregue para sintetizar um composto da Fórmula (I) variará dependendo da natureza de HET, Ri, Ria, Rib, W, Xi, X2, X3, X4, R2 e R3 e quaisquer grupos substituintes associados a eles. Processos adequados para a sua preparação são descritos adicionalmente nos Exemplos acompanhantes.
[00141] Logo que um composto da Fórmula (I) tenha sido sintetizado por qualquer um dos processos definidos aqui, os processos podem depois adicionalmente compreender os passos adicionais de: (i) remoção de quaisquer grupos presentes; (ii) conversão do composto Fórmula (I) em outro composto da fórmula (I); (iii) formação de um sal, hidrato ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo; e/ou (iv) formação de um seu profármaco.
[00142] Um exemplo de (ii) acima é quando um composto da fórmula (I) é sintetizado e depois um ou mais dos grupos de HET, R1, R1a, RD, W, X1, X2, X3, X4, R2 e R3 podem ser adicionalmente reagidos para mudar a natureza do grupo e proporcionar um composto alternativo da fórmula (I). Por exemplo, o composto pode ser reagido para converter qualquer grupo R em um grupo substituinte sem ser hidrogênio.
[00143] Os compostos resultantes da fórmula (I) podem ser isolados e purificados usando técnicas bem conhecidas na técnica.
Atividade Biológica
[00144] Os ensaios biológicos descritos na seção dos Exemplos aqui podem ser usados para medir os efeitos farmacológicos dos compostos da presente invenção.
[00145] Embora as propriedades farmacológicas dos compostos da Fórmula I variem com a mudança estrutural, como esperado, foi des coberto que os compostos da invenção eram ativos nos ensaios de RET descritos na seção dos Exemplos.
[00146] Em geral, os compostos da invenção demonstram uma IC50 de 1 μM ou menor no ensaio de RET descrito na seção dos Exemplos, com compostos preferenciais da invenção demonstrando uma IC50 de 200 nM ou menor e os compostos o mais preferenciais da invenção demonstrando uma IC50 de 50 nM ou menor.
[00147] Adequadamente, a razão da atividade de RET em relação à atividade de KDR medida nos ensaios de RET e KDR apresentados na seção dos Exemplos aqui é maior do que 5, mais adequadamente maior do que 10, ainda mais adequadamente maior do que 25 e o mais adequadamente maior do que 100.
[00148] No ensaio enzimático de RETV804M descrito aqui na seção dos Exemplos, os compostos da Fórmula I possuem adequadamente uma atividade de menos do que 1 μM, com os compostos preferenciais demonstrando uma atividade de 100 nM ou menor e os compostos o mais preferenciais da invenção demonstrando uma IC50 de 50 nM ou menor.
[00149] No ensaio de células de RET descrito aqui na seção dos Exemplos, os compostos da Fórmula I possuem adequadamente uma atividade de menos do que 1 μM, com os compostos preferenciais demonstrando uma atividade de 250 nM ou menor e os compostos o mais preferenciais da invenção demonstrando uma IC50 de 100 nM ou menor.
[00150] No ensaio de células de RETV804M descrito aqui na seção dos Exemplos, os compostos da Fórmula I possuem adequadamente uma atividade menor do que 1 μM, com os compostos preferenciais demonstrando uma atividade de 500 nM ou menor, e os compostos mais preferenciais demonstrando uma atividade de 100 nM ou menor e os compostos o mais preferenciais da invenção demonstrando uma ICso de 50 nM ou menor.
[00151] Os seguintes compostos foram testados mas não exibiram a atividade desejada nos ensaios descritos na seção dos Exemplos doravante: 2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1 H- indol-5- carboxamida; 2-{4-amino-1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-N-ciclo- hexil-1 H-indol-6-carboxamida; 2-{4-amino-1-terc-butil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-N-(1- metilpiperidin-4-il)-1H-indol-6-carboxamida.
Composições Farmacêuticas
[00152] De acordo com um aspecto adicional da invenção é propor-cionada uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção como definido anteriormente, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.
[00153] As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para uso oral (por exemplo como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersíveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, pomadas, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para adminis-tração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal ou intramuscular ou como um supositório para dosagem retal).
[00154] As composições da invenção podem ser obtidas por proce-dimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencio nais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições destinadas para uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, aromatizantes e/ou conservantes.
[00155] Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para uso em terapia é uma quantidade suficiente para tratar ou prevenir uma condição proliferativa referida aqui, abrandar a sua progressão e/ou reduzir os sintomas associados à condição.
[00156] A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única variará necessariamente dependendo do indivíduo tratado e da via de ad-ministração particular. Por exemplo, uma formulação destinada a ad-ministração oral a humanos conterá geralmente, por exemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente ativo (mais adequadamente de 0,5 a 100 mg, por exemplo, de 1 a 30 mg) misturados com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que pode variar de cerca de 5 a cerca de 98 por cento da composição total.
[00157] O tamanho da dose para propósitos terapêuticos ou profiláticos de um composto da Fórmula I variará naturalmente de acordo com a natureza e gravidade das condições, da idade e sexo do animal ou paciente e da via de administração, de acordo com princípios de medicina bem conhecidos.
[00158] Quando se usa um composto da invenção para propósitos terapêuticos ou profiláticos será geralmente administrado tal que uma dose diária na gama, por exemplo, 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso cor-poral seja recebida, dada se requerido em doses divididas. Em geral, doses menores serão administradas quando uma rota parenteral é empregue. Assim, por exemplo, para administração intravenosa ou intraperitoneal, uma dose na gama, por exemplo, 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal será geralmente usada. Similarmente, para administração por inalação, uma dose na gama, por exemplo, 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal será usada. A administração oral pode ser também adequada, particularmente em forma de comprimidos. Tipicamente, as formas de dosagem unitárias conterão cerca de 0,5 mg a 0,5 g de um composto desta invenção.
Usos e Aplicações Terapêuticos
[00159] A presente invenção proporciona compostos que funcionam como inibidores de RET ou suas formas mutantes (p.ex., RETV804M). Além do mais, os compostos da presente invenção demonstram uma seletividade melhorada para RET, ou suas formas mutantes (p.ex., RETV804M), em relação a KDR (i.e., são inibidores potentes de RET e fracos inibidores de KDR).
[00160] A presente invenção proporciona portanto um método de inibição da atividade enzimática de RET cinase, ou suas formas mutantes (p.ex., RETV804M), in vitro ou in vivo, compreendendo o referido método contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um composto ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido aqui.
[00161] A presente invenção proporciona também um método de inibição seletiva da atividade enzimática de RET cinase, ou suas formas mutantes (p.ex., RETV804M), em relação à atividade enzimática de KDR, in vitro ou in vivo, compreendendo o referido método contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um composto ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido aqui.
[00162] A presente invenção proporciona também um método de tratamento de uma doença ou disfunção na qual a atividade de RET cinase está implicada em um paciente com necessidade de tal trata-mento, compreendendo tal método administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definida aqui.
[00163] A presente invenção proporciona um método de inibição da proliferação celular, in vitro ou in vivo, compreendendo o referido método contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui.
[00164] A presente invenção proporciona um método de tratamento de uma disfunção proliferativa em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo tal método administração ao referido pa-ciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definida aqui.
[00165] A presente invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente com necessidade de tal tratamento, com-preendendo tal método administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definida aqui.
[00166] A presente invenção proporciona um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definida aqui para uso em terapia.
[00167] A presente invenção proporciona um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definida aqui para uso no tratamento de uma condição proliferativa.
[00168] A presente invenção proporciona um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definida aqui para uso no tratamento de câncer. Em uma modalidade particular, o câncer é câncer humano.
[00169] A presente invenção proporciona um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui para uso na inibição da atividade enzimática de RET cinase ou suas formas mutantes (p.ex., RETV804M).
[00170] A presente invenção proporciona um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui para uso na inibição seletiva da atividade enzimática de RET cinase ou suas formas mutantes (p.ex., RETV804M), em relação à atividade enzimática de KDR.
[00171] A presente invenção proporciona um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui para uso no tratamento de uma doença ou disfunção na qual a atividade de RET cinase está implicada.
[00172] A presente invenção proporciona um uso de um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição proliferativa.
[00173] A presente invenção proporciona um uso de um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer. Adequadamente, o medicamento é para uso no tratamento de cânceres humanos.
[00174] A presente invenção proporciona um uso de um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui na fabricação de um medicamento para a inibição da atividade enzimática de RET cinase ou suas formas mutantes (p.ex., RETV804M).
[00175] A presente invenção proporciona um uso de um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui na fabricação de um medicamento para a inibição seletiva da atividade enzimática de RET cinase ou suas formas mutan- tes (p.ex., RETV804M), em relação à atividade enzimática de KDR.
[00176] A presente invenção proporciona um uso de um composto, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou disfunção na qual a atividade de RET cinase está implicada.
[00177] O termo "disfunção proliferativa" é usado indistintamente aqui e diz respeito a uma proliferação celular indesejada ou descontrolada de células excessivas ou anormais que é indesejada, tal como crescimento neoplásico ou hiperplásico, in vitro ou in vivo. Exemplos de condições proliferativas incluem, mas não estão limitados a proliferação celular pré-maligna e maligna, incluindo, mas não se limitando a, neoplasmas e tumores malignos, cânceres, leucemias, psoríase, doenças ósseas, disfunções fibroproliferativas (p.ex., dos tecidos conec- tivos) e aterosclerose. Qualquer tipo de célula pode ser tratado, incluindo, mas não se limitando a pulmão, cólon, mama, ovários, próstata, fígado, pâncreas, cérebro e pele.
[00178] Os efeitos antiproliferativos dos compostos da presente invenção têm aplicação particular no tratamento de cânceres humanos (em virtude da sua inibição da atividade enzimática de RET cinase e/ou da inibição seletiva da atividade enzimática de RET cinase em relação à atividade enzimática de KDR).
[00179] O efeito anticanceroso pode surgir através de um ou mais mecanismos, incluindo a, mas não se limitando à, regulação da prolife-ração celular, inibição da angiogênese (a formação de novos vasos sanguíneos), inibição da metastização (a disseminação de um tumor a partir da sua origem), inibição da invasão (a disseminação de células tumorais para estruturas normais da vizinhança) ou promoção da apo- ptose (morte celular programada).
[00180] Em uma modalidade particular da invenção, a condição pro- liferativa a ser tratada é câncer, por exemplo, câncer de tireoide medular (MTC) ou câncer de células não pequenas do pulmão (NSCLC).
Vias de Administração
[00181] Os compostos da invenção ou composições farmacêuticas compreendendo estes compostos podem ser administrados a um sujeito por qualquer via de administração conveniente, quer seja sistemi- camente/perifericamente ou topicamente (i.e., no local de ação desejada).
[00182] As vias de administração incluem, mas não estão limitadas a oral (p.ex., por ingestão); bucal; sublingual; transdérmica (incluindo, p.ex., por um penso, emplastro, etc.); transmucosal (incluindo, p.ex., por um penso, emplastro, etc.); intranasal (p.ex., por pulverização nasal ); ocular (p.ex., por colírios); pulmonar (p.ex., por terapia de inalação ou insuflação usando, p.ex., através de um aerossol, p.ex., através da boca ou nariz); retal (p.ex., por supositório ou enema); vaginal (p.ex., por pessário); parenteral, por exemplo, por injeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, in- tracardíaca, intratecal, intraespinhal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, suba- racnoide e intraesternal; por implante de um depósito ou reservatório, for exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente.
Terapias de Combinação
[00183] O tratamento antiproliferativo definido anteriormente pode ser aplicado como uma única terapia ou pode envolver, adicionalmente ao composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais:- (i) outros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e suas combinações, como usados em oncologia médica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cis-platina, oxaliplatina, carboplati- na, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalano, clorambucil, bussulfano, temozolamida e nitrosoureias); antimetabolitos (por exemplo, gemcitabina e antifolatos tais como fluoropirimidinas como 5- fluorouracil e tegafur, raltitrexede, metotrexato, arabinosídeo de citosi- na e hidroxiureia); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubici- na, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, vinca alcaloides como vincristina, vinblasti- na, vindesina e vinorrelbina e taxoides como taxol e taxotere e inibidores de polocinase); e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epi- podofilotoxinas como etoposídeo e teniposídeo, amsacrina, topotecano e camptotecina); (ii) agentes citostáticos tais como antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrogênios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonis- tas de LHRH (por exemplo, goserrelina, leuprorrelina e buserelina), progestogênios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol e exemes- tano) e inibidores de 5a-redutase tal como finasterida; (iii) agentes anti-invasão [por exemplo, inibidores da família de c-Src cinase como 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetra-hidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Pedido de Patente Internacional WO 01/94341), &-(2-cloro- 6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4- ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) e bosutinib (SKI-606) e inibidores de metalopro- teinase como marimastat, inibidores da função receptora ativadora de plasminogênio de urocinase ou anticorpos para a Heparanase]; (iv) inibidores da função de fator de crescimento: por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos para o fator de crescimento e anticorpos para o receptor do fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], o anticorpo anti-EGFR panitumumab, o anticorpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225] e quaisquer anticorpos para o fator de crescimento ou receptor do fator de crescimento divulgados por Stern et al. (Critical reviews in onco- logy/haematology, 2005, Vol. 54, pp 11-29); tais inibidores incluem tam-bém inibidores de tirosina cinase, por exemplo, inibidores da família dos fatores de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosina cinases da família de EGFR tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi- 6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3- etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi)- quinazolin-4-amina (CI 1033), inibidores de tirosina cinases erbB2 tais como lapatinib); inibidores da família de fatores de crescimento de he- patócitos; inibidores da família de fatores de crescimento de insulina; inibidores da família de fatores de crescimento derivados de plaquetas tais como imatinib e/ou nilotinib (AMN107); inibidores de seri- na/treonina cinases (for exemplo, inibidores da sinalização de Ras/Raf tais como inibidores de farnesil transferase, por exemplo, sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) e lonafarnib (SCH66336)), inibidores de sinalização celular através de MEK e/ou AKT cinases, inibidores de c-kit, inibidores de abl cinase, inibidores de PI3 cinase, inibidores de Plt3 cinase, inibidores de CSF-1R cinase, inibidores de cinase do receptor IGF (fator de crescimento tipo insulina); inibidores de aurora cinase (por exemplo, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 E AX39459) e inibidores de cinase dependentes de ciclina tais como inibidores de CDK2 e/ou CDK4; (v) agentes antiangiogênicos tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular [por exemplo, o an- ticorpo antifator de crescimento celular endotelial vascular bevacizumab (Avastin™) e, por exemplo, um inibidor da tirosina cinase receptora de VEGF, tal como vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU 11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) e 4-(4-fluoro- 2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)quinazolina (AZD2171; Exemplo 240 dentro de WO 00/47212), compostos tais como aqueles divulgados nos Pedidos de Patentes Internacionais WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354 e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função de integrina αvβ3 e angiostatina)]; (vi) agentes de danificação vascular tais como Combretas- tatina A4 e compostos divulgados nos Pedidos de Patentes Internacio-nais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; (vii) um antagonista do receptor de endotelina, por exemplo, zibotentano (ZD4054) ou atrasentano; (viii) Terapias antissenso, por exemplo, aquelas que são vi-sadas aos alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um antissenso anti-ras; (ix) abordagens de terapia de genes incluindo, por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante, abordagens de GDEPT (terapia de profármacos enzimáticos visados a genes), tais como aquelas usando citosina deaminase, timidina cinase ou uma enzima nitrorredu- tase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância dos pacientes à quimioterapia ou radioterapia tais como terapia de genes de resistência a múltiplos fármacos; e (x) abordagens de imunoterapia incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de cé-lulas tumorais de pacientes, tais como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos, abordagens para diminuir a anergia de células T, abordagens usando células imunes transfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocinas, abordagens usando linhas de células tumorais transfectadas com citocinas e abordagens usando anticorpos anti-idiotípicos.
[00184] Em uma modalidade particular, o tratamento antiproliferati- vo definido anteriormente pode envolver, adicionalmente ao composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia, em que a quimioterapia pode incluir um ou mais agentes antitumorais selecionados de procarbazina, carmustina, lomustina, irinotecano, te- mozolomida, cisplatina, carboplatina, metotrexato, etoposídeo, ciclo- fosfamida, ifosfamida e vincristina.
[00185] Tal tratamento conjunto pode ser alcançado por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes indi-viduais do tratamento. Tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro da gama de dosagens descrita ante-riormente e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro da sua gama de dosagens aprovada.
[00186] De acordo com este aspecto da invenção é proporcionada uma combinação para uso no tratamento de um câncer (por exemplo, um câncer envolvendo um tumor sólido) compreendendo um composto da invenção como definido anteriormente, ou um sal, hidrato ou solva- to farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outro agente antitumoral.
[00187] De acordo com este aspecto da invenção é proporcionada uma combinação para uso no tratamento de uma condição proliferati- va, tal como câncer (por exemplo, um câncer envolvendo um tumor sólido) compreendendo um composto da invenção como definido anteriormente, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e qualquer um dos agentes antitumorais listados aqui aci- ma.
[00188] Em um aspecto adicional da invenção é proporcionado um composto da invenção ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de câncer em combinação com outro agente antitumoral, opcionalmente selecionado de um listado aqui acima.
[00189] Aqui, onde o termo "combinação" é usado deve ser entendido que este se refere a administração simultânea, separada ou sequencial. Em um aspecto da invenção, "combinação" se refere a administração simultânea. Em outro aspecto da invenção, "combinação" se refere a administração separada. Em um aspecto adicional da invenção, "combinação" se refere a administração sequencial. Onde a administração é sequencial ou separada, o atraso na administração do segundo componente não deve ser tal que perca o efeito benéfico da combinação.
[00190] De acordo com um aspecto adicional da invenção é propor-cionada uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um agente antitumoral (opcionalmente selecionado de um listado aqui acima), em associação a um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável. EXEMPLOS ABREVIATURAS B2(OH)4 Tetra-hidroxiborato br s singleto amplo d dubleto dd dubleto de dubletos CDCh Clorofórmio DMAP 4-(dimetilamino)piridina DCM Diclorometano (cloreto de metileno) DIPEA N, N ,-di-isopropiletilamina, base de Hunig DMF N, N-dimetilformamida DMSO Dimetilsulfoxido. EDCI.HCl Cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida EtBr Etilbrometo (bromoetano) EtOAc Acetato de etila EtOH Etanol (álcool de etila) Fcc Cromatografia em coluna flash HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino) me- tileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio) HCl Ácido clorídrico HPLC Cromatografia Líquida de Elevado Desempenho Hz Hertz J Constante de acoplamento K2CO3 Carbonato de potássio KOAc Acetato de potássio LCMS Cromatografia Líquida-Espectrometria de Massa LiOH.H2O Hidróxido de lítio mono-hidratado m multipleto MeOH Metanol (álcool de metila) MgSO4 MHz Sulfato de magnésio Mega hertz N2 Nitrogênio NaHCO3 Bicarbonato de Sódio Na2SO4 Sulfato de sódio NH4CI Cloreto de amónio RMN Ressonância Magnética Nuclear POCl3 Oxicloreto de fósforo q quarteto s singleto t triplet© THF Tetra-hidrofurano XPhos 2-Diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila XPhos-Pd-G2 Cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1, 1 '- bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio (II)
MÉTODOS Experimental Geral
[00191] Cromatografia em coluna flash se refere a cromatografia automatizada usando cartuchos de sílica pré-empacotados.
[00192] Geralmente, nos procedimentos experimentais descritos doravante, a cromatografia flash foi realizada usando cartucho de sílica gel pré-empacotada e a cromatografia em camada delgada foi conduzida com placas de 5 * 10 cm revestidas com sílica gel F254 Tipo 60 da Merck até uma espessura de 0,25 mm. Tipicamente, reagentes obtidos de fontes comerciais foram usados sem purificação adicional a não ser que afirmado de outro modo. Os solventes anidros foram comummente obtidos da Sigma-Aldrich Chemical Company Ltd. ou Fisher Chemicals Ltd. e usados sem secagem adicional. Os solventes de grau HPLC foram predominantemente obtidos da Fisher Chemicals Ltd.
[00193] A espectroscopia 1H RMN foi levada a cabo usando vários espectrômetros no solvente apresentado à temperatura ambiente a não ser que afirmado de outro modo. Em todos os casos, os dados de RMN foram consistentes com a estrutura proposta. Os desvios químicos (δ) característicos são dados em partes por milhão usando abreviaturas convencionais para designação de picos principais, p.ex., s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; dd, dubleto de dubletos; br, amplo. A LCMS foi operada usando vários espectrômetros para gerar espectros de massa de baixa resolução sob condições de ionização por pulverização de elétrons (ESI).
[00194] Geralmente, nos procedimentos experimentais descritos doravante, os espectros de (1H) RMN protônicos foram registrados em um espectrômetro da Bruker de 300 MHz ou 400 MHz. As soluções foram tipicamente preparadas em deuteroclorofórmio (CDCl=) ou dime- tilsulfóxido deuterado (DMSO-de) com desvios químicos referenciados em relação ao tetrametilsilano (TMS) ou solvente deuterado como um padrão interno. Além do mais, os solventes deuterados foram tipicamente obtidos da Sigma-Aldrich Chemical Company, Goss ou Fluoro- chem.
Métodos de LCMS LC-MS Analítica
[00195] Será apreciado que várias condições de LC-MS podem ser usadas na análise dos compostos da presente invenção. Exemplos de algumas condições de LC-MS não limitantes são proporcionados abaixo. Condições de LC-MS ilustrativas
[00196] As análises de LC-MS podem ser realizadas, por exemplo, em um sistema UPLC Acquity da Waters equipado com colunas BEH C18 1,7 μM (2,1 * 50 mm ou 2,1 * 100 mm), com detecção de arranjo de díodos de UV (210-400 nm). A detecção iônica de massa positiva e negativa pode ser também realizada usando, por exemplo, um detector SQD da Waters. As análises podem ser depois realizadas com solventes ácidos ou básicos tamponados, usando gradientes tais como aqueles detalhados abaixo. Exemplos de gradientes de solventes adequados Baixo pH: Solvente A - Água + formato de amónio a 10 mM + ácido fórmico a 0,1% Solvente B - Acetonitrila + água a 5% + ácido fórmico a 0,1% Elevado pH: Solvente A - Água + hidrogenocarbonato de amónio a 10 mM + solu ção de amónia a 0,1% Solvente B - Acetonitrila + solução de amónia a 0,1%
[00197] Um Exemplo de um Gradiente de Solventes de LC-MS Padrão:
HPLC Preparativa
[00198] HPLC preparativa se refere à cromatografia de fase reversa dirigida por massa usando vários gradientes de eluente de água:MeCN. Será apreciado que várias máquinas e/ou condições de HPLC preparativa podem ser usadas para purificar os compostos da presente invenção, e a pessoa perita na técnica estará bem versada na seleção de condições apropriadas para cada composto respectivo. Não obstante, detalhes de alguns exemplos não limitantes de condições de HPLC adequadas são proporcionados abaixo.
Condiçôes de HPLC preparativa ilustrativas
[00199] Os compostos podem ser purificados por HPLC preparativa, por exemplo, em um sistema de autopurificação FractionLynx MS da Waters, com uma coluna tal como uma coluna XBridge 5 μm C18, 100 mm x 19 mm de d.i. da Waters, operando a um caudal típico de 20 mL/min com detecção de arranjo de díodos de UV (210-400 nm) e coleta dirigida por massa usando detecção iônica de massa tanto positiva como negativa.
[00200] As purificações podem ser também realizadas usando sistemas solventes ácidos ou básicos, como apropriado. Os tempos de retenção dos compostos em tais sistemas podem ser depois avaliados usando uma injeção de teste de 30-50 μL e um gradiente padrão e de- pois purificados usando um gradiente focado apropriadamente escolhido como detalhado abaixo, com base no tempo de retenção observado.
[00201] Alguns exemplos típicos de gradientes de solventes adequados incluem: Baixo pH: Solvente A - Água + formato de amónio a 10 mM + ácido fórmico a 0,1% Solvente B - Acetonitrila + água a 5% + ácido fórmico a 0,1% Elevado pH: Solvente A - Água + formato de amónio a 10 mM + solução de amônia a 0,1% Solvente B - Acetonitrila + água a 5% + solução de amônia a 0,1%
[00202] Um Exemplo de um Gradiente de HPLC Padrão:
[00203] Exemplos de Alguns Gradientes de HPLC Focados:
Métodos sintéticos
[00204] Vários métodos para a síntese química dos compostos da presente invenção são descritos aqui. Estes e/ou outros métodos bem conhecidos podem ser modificados e/ou adaptados de modos conhecidos de modo a facilitar a síntese de compostos adicionais dentro do escopo da presente invenção.
[00205] Onde a preparação de materiais de partida não é descrita, estes estão comercialmente disponíveis, conhecidos na literatura, ou são prontamente obtidos pelos peritos na técnica usando procedimentos padrão. Onde é afirmado que os compostos foram preparados ana-logamente a exemplos mais iniciais ou intermediários, usando Métodos Gerais, será apreciado pela pessoa perita que o tempo de reação, número de equivalentes de reagentes e temperatura podem ser modi-ficados para cada reação específica e que pode ser desejável ou ne-cessário empregar diferentes reagentes, catalisadores, técnicas de processamento ou purificação. Esquemas Sintéticos Gerais Esquema 1 - Preparação de Pirazolopirimidinas de Indolila D
[00206] As pirazolopirimidinas substituídas C foram preparadas através do procedimento em 3 passos conhecido a partir de uma hi- drazina apropriadamente substituída A (Método Geral 1) ou através de elaboração de pirazolopirimidina não substituída B (Método Geral 2). X é usualmente Br ou I. O acoplamento de Suzuki do intermediário C com derivados de indol de 2-halo (Método Geral 3) ou derivados de ácido borônico de indolila (Método Geral 4) devolveu o produto D. On- de necessário foi conduzida elaboração adicional. Esquema 2 - Elaboração de Pirazolopirimidinas de Indolila
[00207] A elaboração de ésteres E até amidas F -onde X = H, Cl, Br, etc.) foi alcançada por um número de rotas. Estas incluem hidrólise (Método Geral 5), formação de amida (Método Geral 6), amidação direta (Método Geral 7) e, em casos onde X = Cl, por halogenação com NCS (Método Geral 8). A ordem destas transformações variou. Alternativamente, o éster G poderia ser alquilado, desprotegido e convertido na amida (Método Geral 9).
Métodos Gerais para Intermediários e Exemplos
[00208] São proporcionados procedimentos representativos de todos os Métodos Gerais embora será apreciado que modificações aos procedimentos, processamento e isolamento serão empregues em preparações individuais. Em particular, em casos onde são empregues intermediários protegidos por Boc em acoplamentos de Suzuki, um tratamento adicional com HCl ou TFA foi incluído se a desproteção não ocorresse termicamente sob as condições da reação. Método Geral 1 - procedimento representative 3-Bromo-1-ciclo-hexil-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-4-aminaPasso 1
[00209] A uma mistura de Et=N (1,39 mL, 10 mmol) e cloridrato de ciclo-hexil-hidrazina (1,51 g, 10 mmol) em EtOH (35 mL) foi adicionada etoximetilenomalononitrila (1,22 g, 10 mmol) porção a porção. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 5 horas, depois resfriada até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi absorvido em EtOAc (50 mL) e lavado com água (2 * 25 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para devolver 5-amino-1-ciclo-hexil-pirazol-4-carbonitrila (1,95 g, 103%) como um sólido laranja que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 7,49 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,77 (tt, J = 11,2, 4,2 Hz, 1H), 1,88 (ddt, J = 17,4, 11,4, 5,4 Hz, 6H), 1,83-1,65 (m, 1H), 1,49-1,32 (m, 1H), 1,38-1,15 (m, 2H).Passo 2
[00210] Uma suspensão de 5-amino-1-ciclo-hexil-pirazol-4- carbonitrila (1,95 g, 10 mmol) em formamida (15 mL) foi aquecida a 180 "C durante 1 hora no MW. A reação foi resfriada até à temperatura ambiente, depois diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (3 * 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo para devolver 1-ciclo-hexilpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (2,01 g, 90%) como um sólido marrom-claro que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,64 (s l, 1H), 4,57 (tt, J = 9,5, 4,9 Hz, 1H), 2,0-1,78 (m, 6H), 1,69 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,481,13 (m, 3H).Passo 3
[00211] A uma suspensão 1de 1-ciclo-hexilpirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-amina (2,01 g, 9,3 mmol) em água (50 mL) foi adicionado bromo (0,95 mL, 18,5 mmol). A reação foi aquecida ao refluxo durante 4 horas, depois resfriada até à temperatura ambiente e extraída com EtO- Ac (3 * 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados sequencialmente com bissulfito de sódio aq. a 5% (25 mL), NaHCO3 aq. sat. (25 mL) e salmoura (25 mL), secos sobre MgS04, filtrados e concentrados em vácuo para devolver o composto do título (1,58 g, 58%) como um sólido laranja que foi usado sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 296 e 298; 1H RMN (300 MHz, DMS0-de) δ 8,19 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 4,57 (dt, J = 9,5, 5,2 Hz, 1H), 1,92-1,72 (m, 5H), 1,67 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,52-1,31 (m, 2H), 1,31-1,12 (m, 1H).
[00212] Outros intermediários preparados por este método incluem: 3-Bromo-1 -etil-1 H-pirazolo=3,4-d?pirimidin-4-aminaPasso 1
[00213] 1,8 g (16%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 (s, 1H), 6,54 (s, 2H), 3,89 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Passo 2
[00214] 850 mg (39%) como um sólido amarelo. LCMS [M-H]- 162,0; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).Passo 3
[00215] 870 mg (62%) como um sólido. LCMS [M+H]+ 242,0 e 244,0; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Método Geral 2 - procedimento representative 2-@4-Amino-3-bromo-pirazolo=3,4-d?pirimidin-1 -ilAetanol (Intermediário 1)
[00216] A uma solução de 3-bromo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina (250 mg, 1,2 mmol) e K2CO3 (323 mg, 2,3 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado 2-bromoetanol (91 uL, 1,3 mmol). A mistura foi aquecida até 100°C sob nitrogênio durante 17 horas. Água (5 mL) foi adicionada, a mistura aquecida durante 0,25 h, filtrada, lavada com água (2 * 20 mL) e seca em vácuo a 50°C para devolver o composto do título (209 mg, 69%) como um pó bege que foi usado sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 258,0 e 261,0; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,29 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 5,7 Hz, 2H).
[00217] Tipicamente, o agente alquilante empregue foi o haleto ou mesilato correspondente, dependendo da disponibilidade comercial ou acessibilidade sintética. Método Geral 3 - procedimento representative 2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6- carboxilato de metila (Intermediário 23) Uma mistura de 2-bromo-1 H- indol-6-carboxilato de metila (254 mg, 1,0 mmol), XPhos Pd G2 (79 mg, 0,1 mmol), XPhos (95 mg, 0,2 mmol), B2(OH)4 (269 mg, 3,0 mmol) e KOAc (294 mg, 3,0 mmol) em EtOH (10 mL) foi sonicada e desgaseificada com árgon durante 5 min, depois aquecido a 80 ° durante 2 horas. A esta foi adicionada uma solução desgaseificada de K2CO3 aq (1,8 M, 1,7 mL, 3,0 mmol) e uma solução desgaseificada de 3-bromo-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina (270 mg, 1 mmol) em THF (2 mL) e o aquecimento continuou durante 18 horas. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura am-biente, diluída com água e extraída com EtOAc (3*). Os extratos combi-nados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por fcc (EtOAc a 0-100% em pentano) para devol-ver o composto do título (228 mg, 31%) como um sólido amarelo LCMS [M+H]+ 365,1; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 9,09 (s l, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 1,40, 8,36 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 0,85, 2,08 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,86 (s, 9H). Método Geral 4 - procedimento representative 2-(4-Amino-1-isopropil-1H-pirazolo(3‘ 4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6- carboxilato de metila (Intermediário 27)
[00218] Uma mistura de 3-bromo-1-isopropil-1 H- pirazolo[3,4-d]piri- midin-4-amina (0,4 g, 1,56 mmol) e 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)-1 H- indol-6-carboxilato de metila (0,47 g, 1,56 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) foi desgaseificada com nitrogênio. Pd(dppf)Ch-DCM (32 mg, 0,04 mmol) foi adicionado seguido por K2CO3 a 1,8 M (1,74 mL, 3,12 mmol). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 2 horas, depois resfriada até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (2 * 25 mL). As fases aquosas combinadas foram extraídas de volta com EtOAc (50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), depois concentrados em vácuo e purificados por fcc (EtOAc a 0-100% em iso-hexano) para devolver o composto do título (438 mg, 80%) como um sólido amarelo. LCMS [M+H]+ 351,2; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,98 (s l, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,65-7,74 (m, 2H), 7,16 (s l, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,12 (quin, J = 6,64 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6,78 Hz, 6H).
[00219] De vez em quando, a 3-iodo-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina correspondente foi usada como um dos parceiros de acoplamento, p.ex., na síntese do Intermediário 81. Adicionalmente, outras heteroarilas sem ser a pirazolpirimidina poderiam ser empregues no acoplamento de Suzuki, p.ex., síntese dos Exemplos 6, 12, 37, 45, 47 e 49. Método Geral 5 - procedimento representative Ácido 2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo(3' 4-d]pirimidin-3-il)-1H- indol-6-carboxílico (Intermediário 26)
[00220] A uma solução de 2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-carboxilato de metila (228 mg, 0,63 mmol) em THF (1,5 mL), MeOH (1,5 mL) e água (1,5 mL) foi adicionado Li- OH.H2O (106 mg, 2,52 mmol). A reação foi agitada à temperatura am-biente durante 1 hora, depois ao refluxo durante 2,5 horas. A reação foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi acidificado com HCl a 1 M e extraído com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo para devolver o composto do título (200 mg, 91%) como um sólido amarelo. LCMS [M+H]+ 351,1.Método Geral 6 - procedimento representative 2-Bromo-N-metil-1H-indol-6-carboxamida (Intermediário 34)
[00221] A uma mistura de ácido 2-bromo-1 H-indol-6-carboxílico (311 mg, 1,3 mmol) e HATU (593 mg, 1,56 mmol) em DMF (13 mL) foi adicionada DIPEA (0,68 mL, 3,9 mmol). A mistura foi agitada durante 5 min antes da adição de metilamina (2 M em THF, 0,8 mL, 1,56 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com DCM para devolver o composto do título (204 mg, 64%) como um sólido esbranquiçado. LCMS [M+H]+ 253,0 e 255,0; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (s, 1H), 8,36 (d l, J = 4,14 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,79 (d, J = 4,52 Hz, 3H).Método Geral 7 - procedimento representative Exemplo 5 - 2-(4-Amino-1-isopropil-1H-pirazolo[34-d]pirimidin-3-il)-3- cloro-N-metil-indol-6-carboxamida
[00222] A uma suspensão de 2-(4-amino-1-isopropil-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1H-indol-6-carboxilato de metila (380 mg, 1,0 mmol) em THF (4 mL) foi adicionada metilamina (2,0 M em THF, 3,95 mL, 7,9 mmol) seguida por AlMe3 (solução a 1,0 M em heptano, 3,95 mL, 3,95 mmol) gota a gota. A suspensão resultante foi agitada à tem peratura ambiente durante 1 h, depois aquecida a 60°C durante 1 h por meio do que uma solução se formou. A reação foi resfriada até 0°C e extinta pela adição gota a gota de uma solução a 20% (p/v) de sal de Rochelle em água (30 mL). A mistura foi agitada durante 30 min e ex-traída com EtOAc (2 * 30 mL). Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com água (30 mL) e salmoura (30 mL) e concentrados em vácuo. O produto em bruto foi purificado por fcc (MeOH de 0 a 10% em DCM) para devolver o composto do título (170 mg, 45%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 384,2; 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 12,16 (s, 1H), 8,45-8,52 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 2,35, 8,57 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 5,12 (sept, J = 6,64 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 4,52 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 6,69 Hz, 6H). NH2 não ob-servado. Método Geral 8 - procedimento representative 2-(4-Amino-1-isopropil-1H-pirazolo(3‘ 4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1H- indol-6-carboxilato de metila (Intermediário 28)
[00223] A uma solução de 2-(4-amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]piri- midin-3-il)-1 H- indol-6-carboxilato de metila (0,4 g, 1,14 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NCS (0,15 g, 1,14 mmol) à temperatura ambiente. A solução laranja foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora após o que uma suspensão se formou. A mistura reacional foi diluída com água (150 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O sólido foi isolado por filtração, lavado com água e seco em vácuo a 50°C para devolver o composto do título (3,8 g, 86%) como um sólido com cor de areia. LCMS [M+H]+ 385,2; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,29 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 1,79, 8,58 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 5,12 (quin, J = 6,73 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,69 Hz, 6H).
[00224] Tipicamente, o tratamento de substratos com 1 eq NCS resultou em proporções variáveis de material de partida não reagido, produto desejado e uma impureza bisclorada. Uma variedade de técnicas de purificação foi empregue, dependendo da razão de produto. Precipitação e/ou fcc e/ou HPLC preparativa foram variadamente usadas. De vez em quando, DIPEA foi adicionada à mistura reacional e aquecida ou o produto em bruto foi tratado com NaBH4 em MeOH pois este era por vezes benéfica na remoção da impureza bisclorada. Método Geral 9 - procedimento representative Exemplo 100 - 2∑[4∑Amino∑<∑(21212:trifluoroetil]∑<H∑Qirazolo[3i4∑d]^iri2 midin-3-ill-3-cloro-N-metil-indol-6-carboxamidaPasso 1
[00225] Uma mistura de 2-(4-amino-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-3-il)- 3-cloro-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indol-6-carboxilato de metila (308 mg, 0,651 mmol), 1,1,1-trifluoro-2-iodoetano (70,6 μL, 0,716 mmol) e K2CO3 (360 mg, 2,60 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida a 80OC durante 20 h. A mistura em bruto foi depois resfriada até à temperatura ambiente e diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 10 mL), salmoura (2 x 10 mL), secos e concentrados em vácuo para devolver 2-(4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol-6-carboxilato de metila (389 mg, 78% puro por HPLC) como um sólido amarelo. LCMS [M+H]+ 555. Este material foi usado no passo subse-quente sem purificação adicional.Passo 2
[00226] 2-(4-Amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin- 3-il)-3-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indol-6-carboxilato de metila (389 mg, 0,701 mmol) e HCl conc. (0,43 mL) foram dissolvidos em EtOH (5 mL) e aquecidos a 50°C durante 20 h. O solvente foi concentrado em vácuo e o resíduo foi absorvido em 1,4-dioxano (5 mL) e tratado com HCl conc. adicional (0,43 mL). Esta mistura foi aquecida a 90°C durante 1 h, depois concentrada em vácuo e dividida entre EtO- Ac (5 mL) e NaHCO3 aq sat (5 mL). A camada orgânica foi separada e retida e a fase aq foi extraída com EtOAc adicional (2 * 5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (10 mL), salmoura (10 mL), secos e concentrados em vácuo para devolver o composto do título, em conjunto com o éster de metila correspondente (mistura 2:1) (165 mg, 77% puro por HPLC, 56%). LCMS [M+H]+ 439 (Et) e 424 (Me). A principal impureza presente foi éster hidrolisado, ácido 2-(4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)- 3-cloro-1 H-indol-6-carboxílico. LCMS [M+H]+ 410. Este material foi usado no passo subsequente sem purificação adicional.Passo 3
[00227] Uma mistura de 2-(4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1H-indol-6-carboxilato de etila e 2-(4-amino -1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1H-indol- 6-carboxilato de metila (55 mg, 0,13 mmol [com base no éster de etila]) e metilamina (2,0 M em THF, 0,52 mL) em THF (4 mL) a 0°C foi adicionada solução de AlMe3 (2,0 M em heptano, 0,26 mL) gota a gota ao longo de 5 min. A mistura resultante foi mantida a esta temperatura durante 30 min, depois aquecida a 60°C durante 3 h. Após resfriamento até 0°C, sal de Rochelle (20% p/v, 5 mL) foi adicionado e a mistura aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 30 min. EtOAc (10 mL) foi adicionado e a mistura bifásica separada. A camada aq foi extraída com EtOAc adicional (2 * 10 mL) e os extratos orgânicos combinados lavados com água (2 * 10 mL), salmoura (10 mL), secos e evaporados em vácuo. O produto em bruto foi purificado por fcc (MeOH a 0-15% em DCM) para devolver o composto do título (22 mg, rendimento de 40%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 424; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 8,49 (l q, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,01 (aparent s, 1H), 7,70 (d ld, 1H), 7,62 (d l, 1H), 5,35 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 4,5 Hz, 3H). NH2 sinais não observados. Síntese de Intermediários Síntese de Outros Intermediários 3-Bromo-1-metil-1H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-4-amina (intermediário 18)
[00228] A uma suspensão de 3-bromo-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4- amina (1,75 g, 8,18 mmol), trifenilfosfina (4,29 g, 16,35 mmol) e MeOH (1 mL) em THF (50 mL) a 0oC foi adicionado DIAD (3,22 mL, 16,35 mmol) gota a gota à temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 5 dias (por conveniência), depois concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em HCl aq. (1 M, 50 mL) e lavado com EtOAc (2 x 50 mL). A fase aquosa foi basificada com NaOH aq. (1 M, 50 mL), depois extraída com MeOHuDCM a 20% (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram filtrados através de uma frita hidrofóbica e depois concentrados em vácuo para devolver o composto do título (1,16 g, 62%) como um pó amarelo que foi usado sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 228,0 e 230,0; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dG) δ 8,22 (s, 1H), 3,86 (s, 3H).2-(4-Amino-1 -(terc-butil)-1 H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-il)-3-bromo-1H- indol-6-carboxilato de metila (Intermediário 24)
[00229] A uma solução de 2-(4-amino-1- terc-butil-pirazolo[3,4-d] piri- midin-3-il)-1 H-indol-6-carboxilato de metila (399 mg, 1,1 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada NBS (195 mg, 1,1 mmol) à temperatura ambiente e a reação agitada durante 5 h. A mistura foi deixada a repousar durante 4 dias (por conveniência), depois diluída com salmoura (30 mL), agitada durante 30 min, filtrada, lavada com água (2 x 20 mL) e seca em vácuo a 50oC. O produto em bruto foi purificado por fcc (EtOAc a 0-100 % em iso-hexano) para devolver um óleo vermelho- escuro. O óleo foi triturado com Et2O, filtrado, lavado com uma quantidade mínima de Et2O e seco em vácuo a 50OC para devolver o composto do título (189 mg, 39%) como um sólido bege. LCMS [M-H]- 441,2 e 443,2; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dG) δ 12,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 1,32, 8,38 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,79 (s, 9H). 2-(4-Amino-1 -(terc-butil)-1 H-pirazolo=3'4-d]pirimidin-3-il)-3-fluoro-1H- indol-6-carboxilato de metila (Intermediário 25)
[00230] A uma suspensão de 2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4- d] pirimidin-3-il)-1 H-indol-6-carboxilato de metila (250 mg, 0,69 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado Selectfluor (243 mg, 0,69 mmol) e a mistura aquecida até ao refluxo durante 4 h. A mistura foi resfriada, dividida entre EtOAc (20 mL) e NaHCO3 aq. sat. (20 mL) e as fases separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), filtrada através de uma frita hidrofóbica e o solvente removido em vácuo. O produto em bruto foi purificado por fcc (EtOAc a 0-100% em isohexano) para devolver o composto do título (116 mg, 44%, 43% puro por HPLC) como pó laranja. LCMS [M-H]- 381,2. Usado diretamente no próximo passo. N-(3-Bromo-1 H-pirazolo(3'4-d]pirimidin-4-il)-N-terc-butóxicarbonil- carbamato de terc-butila (Intermediário 29)
[00231] Uma suspensão de 3-bromo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina (1,0 g, 4,7 mmol), Boc2O (4,08 g, 18,7 mmol) e DMAP (57 mg, 0,47 mmol) em THF (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. O solvente foi concentrado em vácuo, depois a mistura em bruto foi dissolvida em metanol (20 mL). NaHCO3 aq. sat. (10 mL) foi adicionado e a mistura reacional agitada à temperatura ambiente durante 30 min, depois água (20 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com DCM (2 * 50 mL). Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados em vácuo. O produto em bruto foi purificado por fcc (MeOH a 0-10%:DCM) para devolver o composto do título (1,55 g, 80%) como um sólido amarelo- pálido. LCMS [M-H]- 414,1 e 412,2. N-(3-Bromo-1 -ciclopropil-pirazolo[3'4-d]pirimidin-4-il)-N-terc-butoxicar- bonil-carbamato de terc-butila (Intermediário 30)
[00232] A uma solução de N-(3-bromo-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4- il)-&- terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butila (1,0 g, 2,41 mmol) e ácido ciclopropilborônico (415 mg, 4,83 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados Et=N (0,67 mL, 4,83 mmol) e acetato de cobre (II) (877 mg, 4,83 mmol). A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de ar à temperatura ambiente durante 24 h, depois concentrada em vácuo. O produto em bruto foi purificado por fcc (EtOAc a 0-30% em isohexano) para devolver o composto do título (285 mg, 26%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (s, 1H), 3,94 (tt, J = 7,3, 3,6 Hz, 1H), 1,39 (s, 18H), 1,30-1,23 (m, 2H), 1,23-1,10 (m, 2H). 2-(4-Amino-1 -(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazolo3 4-d]pirimidin-3-il)-3- cloro-1 H-indol-6-carboxilato de metila (Intermediário 35) Passo 1
[00233] A 2-[4-amino-1-(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-1 H-indol-6-carboxilato de metila (250 mg, 0,48 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionada solução de HCl (4 M em 1,4-dioxano, 1,19 mL, 4,75 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, concentrada e seca em vácuo a 50°C para devolver cloridrato de 2-[4-amino-1-(4-piperidil) pi- razolo [3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-1 H- indol-6-carboxilato de metila (188 mg, 86%) como um pó esbranquiçado. LCMS [M-H]- 424,7. Passo 2
[00234] A uma suspensão de cloridrato de 2-[4-amino-1-(4-piperidil) pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-1 H- indol-6-carboxilato de metila (133 mg, 0,29 mmol) em metanol (10 mL) foram adicionados formalde- ído (37% em peso em H2O, 5,0 mL, 180 mmol), HCl aq. (2 M, até pH 1-2) e Pd/C (10% em peso, 15 mg). A mistura foi aquecida até 70°C durante 5 h sob uma atmosfera de H2 (50 psi). A mistura resfriada foi filtrada através de um tampão de celite que foi lavado com MeOH (2 * 20 mL). O filtrado combinado foi concentrado em vácuo, depois o resíduo resultante foi suspenso em NaHCO3 aq. sat. (20 mL) e extraído com DCM (3 * 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), filtrados através de uma frita hidrofóbica e concentrados em vácuo para devolver o composto do título (115 mg, impuro por HPLC) como um pó esbranquiçado. Levado diretamente para o passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LCMS [M-H]- 438,7. 3-(4-Amino-3-bromo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)ciclopentan-1 -ol (Intermediário 40) Passo 1
[00235] A uma solução de 3-bromo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina (2,00 g, 9,34 mmol) e 2-ciclopenten-1-ona (1,53 mg, 18,69 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado HfCL (111 mg, 0,3 mmol). A reação foi aquecida ao refluxo durante 15 h, depois resfriada até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com água e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo para devolver o produto em bruto que foi purificado por fcc para devolver 3-(4-amino- 3-bromo-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)ciclopentan-1-ona (750 mg, 27%) que foi usada sem purificação adicional. Passo 2
[00236] A uma solução de 3-(4-amino-3-bromo-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)ciclopentan-1-ona (750 mg, 2,5 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado NaBH4 (105 mg, 2,8 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, depois concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com água e extraído com EtOAc. Os extratos orgâ-nicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo para devolver o composto do título (750 mg, 100%). LCMS [M-H]- 298,6; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,07 (p, J = 8,2 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,17 (h, J = 6,0 Hz, 1H), 2,36 (ddd, J = 13,0, 8,4, 6,5 Hz, 1H), 2,191,63 (m, 5H). Razão aprox 9:1 de isômeros mas não atribuído se o isômero cis ou trans é o isômero principal. 2-(4-Amino-1 -(terc-butil)-1 H-pirazolo[34-d]pirimidin-3-il)-1 H-benzo(d] imidazol-6-carboxilato de metila (Intermediário 43)
[00237] Uma solução de 4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimi- dina-3-carbaldeído (60 mg, 0,27 mmol) e 3,4-diaminobenzoato de metila (45 mg, 0,27 mmol) em DMF (4,0 mL) foi tratada com OXONE® (42 mg, 0,27 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 90 min antes da adição de OXONE® adicional (42 mg, 0,27 mmol). A reação foi agitada durante 17 h à temperatura ambiente antes da adição de OXONE® adicional (42 mg, 0,27 mmol) e agitada durante outros 16 h. A mistura reacional foi diluída com K2CO3 aq. (0,5 M, 10 mL) e extraída com EtOAc (2 * 15 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água, filtrados através de uma frita hidrofóbica e concentrados em vácuo para devolver um produto em bruto que foi purificado por fcc (EtOAc a 0-100% em iso-hexano) para devolver 2-(4- amino-1- terc-butil-pirazolo[3,4-d] pirimidin-3-il)-3H-benzimidazol-5- carboxilato de metila (39 mg, 31%) como um sólido laranja. LCMS [MH]- 364,2. O material foi impuro (80% por HPLC) mas usado sem qualquer purificação adicional. 4-Cloro-3-iodo-1 -isopropil-1 H-pirazolo(4,3-c]piridina (Intermediário 44)
[00238] A uma suspensão de 4-cloro-3-iodo-1 H-pirazolo[4,3-c "piridi- na (859 mg, 2,92 mmol) e K2CO3 (605 mg, 4,38 mmol) em acetonitrila (45 mL) foi adicionado 2-iodopropano (0,292 mL, 2,92 mmol) e a mistura resultante aquecida a 60°C durante 18 h. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre NH4Cl aq sat (20 mL) e EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi separada e retida e a fase aq foi extraída com EtOAc adicional (2 * 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos e concentrados em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por fcc (EtOAc a 0-100% em iso-hexano) para devolver o composto do título (478 mg, 51%) como um sólido esbranquiçado. LCMS [M+H]+ 322; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,78 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 6,7 Hz, 6H). 3-lodo-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4'3-c]piridin-4-amina (Intermediário 45)
[00239] A uma solução de 4-cIoro-3-iodo-1-isopropiI-1 H-pirazolo [4,3-c "piridina (4,56 g, 13,9 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi adicionado NH4OH (NH3 a 28%, 205 mL) e a suspensão resultante foi aquecida em um vaso de pressão de 500 mL selado a 140°C durante 19 h. NH4OH adicional (NH3 a 28%, 100 mL) foi adicionado e a mistura aquecida a 120°C durante 18 h. Após resfriamento até à temperatura ambiente, o solvente foi concentrado em vácuo e o sólido resultante foi empastado com EtOAc, filtrado, lavado com EtOAc adicional (20 mL) e seco para devolver o composto do título (4,10 g, 98%) como um sólido amarelo. LCMS [M+H]+302; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,35 (l, 2H), 6,99 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,84 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 6H). N-((3-Amino-5-oxo-4‘ 5-di-hidro-1,2‘ 4-triazin-6-il)metil)isobutiramida (In-termediário 50)
[00240] A uma suspensão di-cloridrato de 3-amino-6-(aminometil)- 4 H-1,2,4-triazin-5-ona (1,20 g, 5,61 mmol) em água (30 mL) a 0°C foi adicionado NaHCO3 aq. (1,0 M, 12,5 mL), a mistura resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e depois uma solução de 2- metilpropanoato de (2,5-dioxopirrolidin-1-il) (1,47 g, 7,14 mmol) em THF:acetonitrila (1:1, 20 mL) foi adicionada. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 67 h e depois NaHCO3 (1,0 M, 6,0 mL) e 2-metilpropanoato de (2,5-dioxopirrolidin-1-il) (1,80 g, 9,72 mmol) adicionais em THF:acetonitrila (1:1, 20 mL) foram adicionados. Após 23 h adicionais, o precipitado que se havia formado foi filtrado e lavado com TBME (2 * 20 mL) para devolver o composto do título (0,53 g, 92% puro por HPLC, 45%) como um sólido esbranquiçado. LCMS [M+H]+ 212. Este material foi usado no passo subsequente sem purifi-cação adicional. 2-Amino-7-isopropilimidazo[5‘ 1 -ftf1.2.4]triazin-4(3H)-ona (Intermediário 51A
[00241] A uma suspensão N-((3-amino-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-6-il)metil)isobutiramida (530 mg, 2,26 mmol) em DCE (30 mL) ao refluxo foi adicionado oxicloreto de fósforo (1,50 mL, 16,1 mmol). A mistura resultante foi mantida ao refluxo durante 2,5 h, depois resfriada até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O produto em bruto foi absorvido em MeOHuágua (2:1, 15 mL), carregado em SCX (ca. 5 g) e lavado com MeOH (3 * 50 mL). A resina foi depois lavada com NH= a 1% em MeOH (3 * 50 mL) e a solução obtida concentrada em vácuo para devolver o composto do título (430 mg, 89% puro por HPLC, 99%) como um sólido marrom bronzeado. LCMS [M+H]+ 194. Este material foi usado no passo subsequente sem purificação adicional.2-Amino-5-iodo-7-isopropilimidazo[5‘ 1 -ftf1.2.4]triazin-4(3H)-ona (Inter-mediário 52)
[00242] A uma solução de 2-amino-7-isopropilimidazo[5,1-f][1,2,4] triazin-4(3 H)-ona (710 mg, 3,31 mmol) em DMF (17 mL) foi adicionada NIS (1,10 g, 4,89 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. EtOAc (50 mL) e água (50 mL) foram adicionados e as camadas separadas. A camada aq foi adicionalmente extraída com EtOAc (50 mL) e os extratos orgânicos combinados lavados sequencialmente com solução aq. de Na2S2O3 (1,0 M, 2 * 20 mL) e salmoura (3 * 20 mL), depois secos e concentrados em vácuo para devolver o composto do título (700 mg, 66%) como um sólido amarelo. LCMS [M+H]+ 320; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 6,14 (s, 2H), 3,27 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H).5-Iodo- 7-isopropilimidazo=5' 1 -ftf1,2, 4]triazin-4(3HA-ona (Intermediário 53)
[00243] A uma solução de 2-amino-5-iodo-7-isopropilimidazo[5,1- f] [1,2,4]triazin-4(3 H)-ona (690 mg, 2,12 mmol) em THFUDMF (6:1, 70 mL) foi adicionado nitrito de t-butila (1,20 mL, 10,1 mmoL) gota a gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h e depois concentrada em vácuo. O produto em bruto foi purificado por fcc (EtOAc a 0-100% em iso-hexano) para devolver o composto do título (600 mg, 85% puro por HPLC, 93%) como um sólido amarelo- escuro. LCMS [M+H]+ 305. Este material foi usado no passo subsequente sem purificação adicional.5-lodo-7-isopropilimidazo[5,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina (Intermediário 54)
[00244] Oxicloreto de fósforo (0,500 mL, 5,36 mmol) foi adicionado a uma solução de 1H-1,2,4-triazol (1,04 g, 15,1 mmol) em piridina (10 mL) e depois agitado à temperatura ambiente 15 min. Uma solução de 5-iodo-7-isopropilimidazo[5,1- f] [1,2,4]triazin-4(3 H)-ona (600 mg, 1,68 mmol) em piridina (20 mL) foi depois adicionada. A mistura resultante foi mantida à temperatura ambiente durante 3,5 h, depois resfriada até 0°C e NH3 em IPA (2 M, 42 mL) foi adicionado gota a gota ao longo de 10 min. Após agitação a 0°C durante 30 min, a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente, mantida a esta temperatura durante 75 min e depois concentrada em vácuo. O produto em bruto foi dividido entre EtOAc (75 mL) e NaHCO3 aq sat. (75 mL) e as camadas separadas. A camada aq foi adicionalmente extraída com EtOAc (3 * 50 mL) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura (50 mL), secos e concentrados em vácuo. O óleo vermelho-escuro resultante foi purificado por fcc (MeOH a 0-2%:DCM) para devolver o composto do título (390 mg, 77%) como um sólido amarelo-escuro. LCMS [M+H]+ 304; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (s l, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,76 (s l, 1H), 3,43 (hept, J = 7,0 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 6H). 1 -(terc-Butil)-3-((trimetilsilil)etinil)-1 H-pirazolo[3‘4-d]pirimidin-4-amina (Intermediário 57)
[00245] Uma mistura de 3-bromo-1-(terc-butil)-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-amina (2,50 g, 9,25 mmol), etinil(trimetil)silano (0,77 mL, 5,55 mmol) e di-isopropilamina (2,60 mL, 18,5 mmol) em THF (25 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. PdCl2(PPh=)2 (650 mg, 0,930 mmol) e Cui (353 mg, 1,85 mmol) foram adicionados e a mistura resultante aquecida a 50°C durante 5 h. Etinil(trimetil)silano (0,77 mL, 5,55 mmol), PdCh(PPh3)2 (195 mg, 0,290 mmol) e Cui (106 mg, 0,550 mmol) adicionais e a mistura aquecida a 70°C durante 20 h. EtOAc (20 mL) e água (30 mL) foram adicionados e a mistura bifásica resultante passada através de um tampão de CeliteTM (ca. 20 g). As camadas foram depois separadas e a fase aq extraída com EtOAc adicional (2 * 30 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com água (3 * 60 mL), salmoura (30 mL), depois secos e concentrados em vácuo. O produto em bruto foi purificado por fcc (MeOH a 02% (+ NH3 a 1%) em DCM) para devolver o composto do título (1,32 g, 87% puro por HPLC, 50%) como uma espuma marrom-claro. LCMS [M+H]+ 288. Este material foi usado no passo subsequente sem purificação adicional.1 -(terc-Butil)-3-etinil-1 H-pirazolo[3A-d]pirimidin-4-amina (Intermediário 58)
[00246] Uma mistura de 1-(terc-butil)-3-((trimetilsilil)etinil)-1H-pirazo- lo[3,4-d] pirimidin-4-amina (1,32 g, 4,13 mmol) r K2CO3 (0,857 g, 6,20 mmol) em MeOH (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi concentrado em vácuo e o resíduo resultante dividido entre EtOAc (50 mL) e água (30 mL). A camada orgânica foi separada e retida e a fase aq foi extraída com EtOAc adicional (2 * 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secos e concentrados em vácuo. O produto em bruto foi purificado por fcc (MeOH a 0-2% (+ NH3 a 1%) em DCM). O pro duto em bruto foi depois empastado com TBME:iso-hexano (1:4, 10 mL), filtrado e lavado com iso-hexano adicional (10 mL) para devolver o composto do título (0,78 g, 88%) como um sólido amarelo-pálido. LCMS [M+H]+ 216; 1H RMN (400MHz, DMSO-dδ) δ 8,21 (s, 1H), 8,127,40 (l, 1H), 6,94-6,01 (l, 1H), 4,60 (s, 1H), 1,69 (s, 9H).6-A mino-5-((4-amino-1 -(terc-butil)-1 H-pirazolo[3. 4-d]pirimidin-3-il)etinil) -N-metilpicolinamida (Intermediário 59)
[00247] Uma mistura de 1-( terc-butil)-3-etinil-1 H-pirazolo[3,4-d] piri- midin-4-amina (200 mg, 0,930 mmol) e 6-amino-5-bromo-N-metil- piridina-2-carboxamida (214 mg, 0,930 mmol) em Et=N:THF (17:3, 10 mL) foi desgaseificada com nitrogênio. Pd(PPh3)4 (107 mg, 0,0930 mmol) e Cul (26,0 mg, 0,140 mmol) foram adicionados e a mistura resultante aquecida no micro-ondas a 80°C durante 1 h. O solvente foi concentrado em vácuo e o resíduo resultante dividido entre EtOAc (50 mL) e água (30 mL). A camada orgânica foi separada e retida e a fase aq foi extraída com EtOAc adicional (2 * 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 * 10 mL), salmoura (10 mL), secos e concentrados em vácuo. O produto em bruto foi purificado por fcc (MeOH a 0-5% (+ NH3 a 1%) em DCM) para devolver o composto do título (138 mg, 41%) como um sólido amarelo-pálido. LCMS [M+H]+ 365; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,27-8,22 (sobreposição m, 2H), 7,92 (d, J v 7,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 2,82 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,73 (s, 9H). NH2 sinais não presentes.6-Metil-5-cloro-1 H-indol-1.6-dicarboxilato de 1-terc-butila (Intermediário 60)
[00248] Uma mistura de 5-cloro-1 H-indol-6-carboxilato de metila (500 mg, 2,39 mmol), Boc2O (781 mg, 3,58 mmol) e DMAP (58,3 mg, 0,477 mmol) em MeCN (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, depois concentrada em vácuo. O produto em bruto foi purificado por fcc (24 g, EtOAc a 0-50% em iso-hexano) para devolver o composto do título (737 mg, quant) como um óleo incolor, que solidificou após repouso. LCMS [M+H]+310; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 7,91 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 3,7, 0,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,63 (s, 9H). Ácido ( 1 -(terc-butoxicarbonil)-5-cloro-6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-il) borônico (Intermediário 61)
[00249] A uma mistura de 6-metil-5-cloro-1 H-indol-1,6-dicarboxilato de 1-terc-butila (500 mg, 1,61 mmol) e borato de tri-isopropila (0,641 mL, 2,42 mmol) em THF (5 mL) a 0°C foi adicionada LDA (1,0 M, 2,4 mL) gota a gota ao longo de 10 min. A solução resultante foi mantida a 0°C durante 2 h, depois extinta através da adição de AcOH:água (1:5, 12 mL) e foi permitido que aquecesse até à temperatura ambiente ao longo de 30 min. A mistura foi neutralizada através da adição de NaHCO3 aq sat. e diluída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi separada e retida e a fase aq foi extraída com EtOAc adicional (2 * 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), água (50 mL), secos e concentrados em vácuo para devolver o composto do título (556 mg, 90% puro por HPLC, 98%) como um sólido laranja. LCMS [M+H]+ 354. Este material foi usado no passo subsequente sem purificação adicional.6-[Bis(terc-butóxicarbonil)amino]indol-1 -carboxilato de terc-butila (In-termediário 63)
[00250] A uma solução de N-(1H-indol-6-il)carbamato de terc-butila (760 mg, 3,17 mmol) em DCM (15 mL) foram adicionados Boc2O (1,70 g, 7,79 mmol), Et3N (1,20 mL, 8,61 mmol) e DMAP (35,0 mg, 0,290 mmol) e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente durante 71 h. Boc2O (850 mg, 3,90 mmol) e Et3N (600 μL, 4,31 mmol) adicionais foram adicionados e a mistura agitada durante 24 h adicionais. O solvente foi concentrado em vácuo e o produto purificado por fcc (EtOAc a 0-20% em iso-hexano) para devolver o composto do título (1,35 g, 98%) como uma goma incolor. LCMS [M+Na]+ 455; 1H RMN (400MHz, DMSO-dδ) δ 7,81 (s, 1H), 7,72 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,41 (s, 18H).D eido =6-lbis(terc-butoxicarbonil)aminol-1 -terc-butoxicarbonil-indol-2-il] borônico (Intermediário 64)
[00251] A uma solução de 6-[bis( terc-butoxicarbonil)amino]indol-1- carboxilato de terc-butila (910 mg, 2,06 mmol) e borato de tri-isopropila (1,00 mL, 4,33 mmol) em THF (15 mL) a 0°C foi adicionada LDA (1,0 M, 4,0 mL) gota a gota ao longo de 10 min. A mistura resultante foi mantida a 0°C durante 2 h, depois extinta através da adição de AcOH:água (1:15, 12 mL) e foi permitido que aquecesse até à temperatura ambiente ao longo de 30 min. Água (10 mL) e EtOAc (20 mL) foram adicionados e a mistura bifásica separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (2 * 20 mL) e os extratos orgânicos combinados secos e concentrados em vácuo para devolver o composto do título (545 mg) como um sólido laranja-escuro. A análise espec- troscópica foi difícil e portanto este material foi levado para o próximo passo.(2-(4-Amino-1 -(terc-butil)-1 H-pirazolo[3'4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1H- indol-6-il)metanol (Intermediário 66)
[00252] A uma solução de 2-(4-amino-1-( terc-butil)-1 H-pirazolo[3,4- d] pirimidin-3-il)-3-cloro-1 H-indol-6-carboxilato de metila (500 mg, 1,25 mmol) em THF (12 mL) a 0°C foi adicionado LiAlH4 (2,0 M em THF, 2,19 mL). A mistura resultante foi aquecida até à temperatura ambiente, mantida a esta temperatura durante 45 min, depois voltou a ser resfriada até 0°C. NaOH (2,0 M, 20 mL) e água (20 mL) foram adicionados, a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 15 min. EtOAc (20 mL) foi adicionado e a mistura bifásica separada. A camada aq foi extraída com EtOAc adicional (2 * 20 mL) e os extratos orgânicos combinados secos e concentrados em vácuo. O produto em bruto foi purificado por fcc (MeOH a 0-5% em DCM) para devolver o composto do título (346 mg, 75%) como um sólido esbran-quiçado. LCMS [M+H]+ 371; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,4, 0,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,00-6,61 (l, 2H), 5,21 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,78 (s, 9H).2-(4-Amino-1 -(terc-butil)-1 H-pirazolo(3'4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1H- indol-6-carbaldeído (Intermediário 67)
[00253] A uma solução de (2-(4-amino-1-( terc-butil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1 H-indol-6-il)metanol (200 mg, 0,539 mmoL) em DCM (3 mL) foi adicionada uma suspensão de DMP (274 mg, 0,647 mmol) em DCM (3 mL) gota a gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min, depois diluída com Na- OH aq (1,0 M, 30 mL) e agitada durante 15 min adicionais. EtOAc (30 mL) foi adicionado e a mistura bifásica separada. A camada orgânica foi lavada com água (30 mL), salmoura (30 mL), depois seca e concentrada em vácuo para devolver o composto do título (146 mg, 80% puro por HPLC, 74%) como um sólido marrom. LCMS [M+H]+ 369. Este material foi usado no passo subsequente sem purificação adicional.1 -(2-(4-Amino-1 -(terc-butil)-1 H-pirazolo[3‘4-dlpirimidin-3-il)-3-cloro-1H- indol-6-il)propan-1-ol (Intermediário 68)
[00254] A uma solução de 2-(4-amino-1-( terc-butil)-1 H-pirazolo[3,4- d] pirimidin-3-il)-3-cloro-1 H-indol-6-carbaldeído (87 mg, 0,24 mmol) em THF (2,5 mL) a 0°C foi adicionado bromo(etil)magnésio (1,0 M em THF, 0,71 mL) lentamente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, depois dividida entre EtOAc (10 mL) e NH4Cl aq sat (10 mL). As camadas foram separadas e os extratos orgânicos lavados com salmoura adicional (10 mL), secos e concentrados em vácuo. O produto em bruto foi purificado por fcc (MeOH a 0- 5% em DCM) para devolver o composto do título (32 mg, 34%) como um óleo marrom-pálido. LCMS [M+H]+ 399. Este material foi usado no passo subsequente sem purificação adicional.7-Cloro-3-iodo-1 -isopropil-1 H-pirazolo(4,3-c]piridin-4-amina (Intermedi-ário 70)
[00255] A 3-iodo-1-isopropil-pirazolo[4,3-c ]piridin-4-amina (200 mg, 0,66 mmol) em MeCN (5 mL) foi adicionada NCS (89 mg, 0,66 mmol) e a solução resultante foi agitada a 70°C durante 3 h. O solvente foi con-centrado em vácuo e o resíduo obtido purificado por fcc (MeOH a 020% em DCM) para devolver o composto do título (80 mg, 36%) como um sólido marrom. LCMS [M+H]+ 336; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (s, 1H), 6,53 (l, 2H), 5,46 (hept, J = 6,5 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 6,5 Hz, 6H).6-Metil-4-cloro-1H-indol-1 ‘6-dicarboxilato de 1-terc-butila (Intermediário 72)
[00256] Preparado de acordo com um procedimento similar àquele usado para 6-metil-5-cloro-1 H-indol-1,6-dicarboxilato de 1- terc-butila a partir de 4-cloro-1 H-indol-6-carboxilato de metila (250 mg, 1,19 mmol) durante um tempo de reação de 3 h e purificado por fcc (EtOAc a 1020% em iso-hexano) para devolver o composto do título (327 mg, 89%) como sólido branco. LCMS [M+H]+ 310; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (aparent t, 1H), 7,99 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,7, 0,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,65 (s, 9H).Ácido (1 -(terc-butoxicarbonil)-4-cloro-6-(metoxicarbonil)-1 H-indol-2-il) borônico (Intermediário 73)
[00257] Preparado de acordo com um procedimento similar àquele usado para ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-5-cloro-6-(metoxicarbonil)- 1H-indol-2-il)borônico a partir de 6-metil-4-cloro-1 H-indol-1,6-dicarbo- xilato de 1-terc-butila (320 mg, 1,03 mmol) durante um tempo de reação de 1 h para devolver o composto do título (315 mg, 58% puro por HPLC, 86%) como um sólido laranja. Este material foi usado no passo subsequente sem purificação adicional. 2-Bromo-3-metil-1 H-indol-6-carboxilato de metila (Intermediário 75)
[00258] A uma solução de 3-metil-1 H-indol-6-carboxilato de metila (240 mg, 1,14 mmol) em AcOH (2,5 mL) foi adicionada NBS (207 mg, 1,14 mmol) e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Água (5 mL) foi adicionada e a mistura resultante neutralizada através da adição gota a gota de NaOH aq (1,0 M). O precipitado que se formou foi filtrado e seco para devolver o composto do título (214 mg, 70% puro por HPLC, 69%) como um sólido vermelho-sólido. LCMS [M+H]+ 267 e 269. Este material foi usado no passo subsequente sem purificação adicional. 3-Metil-2-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol-6- carboxilato de metila (Intermediário 76)
[00259] Uma mistura de 2-bromo-3-metil-1 H-indol-6-carboxilato de metila (210 mg, 0,548 mmol), KOAc (163 mg, 1,64 mmol) e bis(pina- colato)diboro (431 mg, 1,64 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi desgasei- ficada com nitrogênio. Pd(PPh3)2Ch (24,0 mg, 0,0330 mmol) foi adicio-nado e a mistura resultante aquecida a 90°C durante 18 h. Após ser resfriada até à temperatura ambientem uma segunda porção de bis(pinacolato)diboro (72,0 mg, 0,274 mmol) e Pd(PPh3)Cl2 (12,0 mg, 0,0160 mmol) foram adicionados e a mistura aquecida a 90°C durante uma h adicional. A mistura em bruto foi resfriada até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc (10 mL) e passada através de um tampão de CeliteTM (ca. 2 g), lavando com EtOAc adicional (2 * 10 mL). Os solventes voláteis foram concentrados em vácuo e o produto em bruto dividido entre EtOAc (50 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água adicional (10 mL), salmoura (10 mL), seca e concentrada em vácuo para devolver o composto do título (281 mg, 50% puro por HPLC) como um sólido marrom. LCMS [M+H]+ 316. Este material foi usado no passo subsequente sem purificação adicional. Ácido (6-(metoxicarbonil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indol-2-il)bo- rônico (Intermediário 78)
[00260] A uma solução de 1-(2-trimetilsililetóximetil)indol-6- carboxilato de metila (2,30 g, 7,38 mmol) e borato de tri-isopropila (2,61 mL, 11,1 mmol) em THF (35 mL) a 0°C foi adicionada LDA (1,0 M, 10,3 mL). A mistura resultante foi mantida a 0°C durante 2 h, depois extinta através da adição de água (5 mL) e NaHCO3 aq sat (x mL). Após agitação durante 5 min, os solventes voláteis foram concentrados em vácuo e a mistura obtida diluída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi separada e retida e a fase aq foi extraída com EtOAc adicional (2 * 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 * 20 mL), salmoura (2 * 20 mL), secos e concentrados em vácuo para devolver o composto do título (2,61 g, 60% puro por HPLC) como um sólido marrom. Este material foi usado no passo subsequente sem purificação adicional. (2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolof3‘ 4-djpirimidin-3-il)-1H-indol-6- il)carbamato de fenila (Intermediário 82)
[00261] A uma solução de 3-(6-amino-1H-indol-2-il)-1-(terc-butil)- 1H- pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-amina (39 mg, 0,11 mmol) e DMAP (2,0 mg, 0,020 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado cloroformato de fenila (20 μL, 0,16 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h, depois dividida entre EtOAc (20 mL) e água (10 mL) e separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (2 * 20 mL) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura (4 * 10 mL), secos e concentrados em vácuo para devolver o composto do título (57 mg, 85% puro por HPLC) como uma goma amarela. LCMS [M+H]+ 442. Este material foi usado no passo subsequente sem purificação adicional. Síntese de Outros Exemplos Exemplo 39 - 2-[4-Amino-1 -(propan-2-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- 3-bromo-N-metil-1 H-indol-6-carboxamida
[00262] Preparada de acordo com um procedimento similar àquele usado no Método Geral 8 a partir de 2-(4-amino-1-isopropil-1 H-pirazolo [4,3-c ]piridin-3-il)-N-metil-1 H-indol-6-carboxamida (100 mg, 0,287 mmol) e NBS (56 mg, 0,32 mmol) durante um tempo de reação de 1 h (mistura 7:3 de produtos mono- e dibromados observados por HPLC) e purificada por fee (MeOH a 0-5%:DCM) para devolver o composto do título (31 mg, 25%) como um sólido marrom. Exemplo 51 - 2-{4-Amino-1 -terc-butil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}- N-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxamida
[00263] Uma mistura de 6-amino-5-((4-amino-1-( terc- butil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)etinil)-N-metilpieolinamida (138 mg, 0,38 mmol) e terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 1,89 mL) em DMF (7 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h e depois a 90°C durante 16 h. O solvente foi concentrado em vácuo e o resíduo resultante absorvido em MeOH (10 mL) e azetropado eom heptano (20 mL). O sólido que se formou foi dissolvido em MeOH (10 mL) e purificado por captura/liberação com resina de MP-TsOH, lavando com MeOH (50 mL) e eluindo com NH3/MeOH (1%, 30 mL). O produto em bruto foi purificado por fcc (MeOH a 0-5% (+ NH3 a 1%) em DCM) para devolver o composto do título (22 mg, 91% puro por HPLC, 16%) como um sólido amarelo. Exemplo 54 - N-(2-{4-Amino-1 -terc-butil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- il}-1 H-indol-6-il)acetamida
[00264] A uma solução de 3-(6-amino-1 H-indol-2-il)-1-(terc-butil)- 1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-amina (51 mg, 0,15 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada piridina (20 μL, 0,25 mmol), depois anidrido acético (20 μL, 0,15 mmol) e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente durante 70 min. EtOAc (20 mL) e água (10 mL) foram adicionados e a mistura bifásica separada. A camada orgânica foi lavada com NH4Cl aq sat (10 mL), NaHCO3 aq sat (10 mL) e salmoura (2 x 10 mL), depois seca e concentrada em vácuo. O produto em bruto foi purificado por fcc (MeOH a 0-10% em DCM) para devolver o composto do título (29 mg, 53%) como um sólido esbranquiçado. Exemplo 55 - 1 -(2-{4-Amino-1 -terc-butil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- il}-3-cloro-1 H-indol-6-il)propan-1 -ona
[00265] A uma solução de 1-(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1 H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-3-il)-3-cloro-1 H-indol-6-il)propan-1-ol (32 mg, 0,079 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada uma suspensão de DMP (40 mg, 0,095 mmol) em DCM (3 mL) gota a gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min, depois diluída com Na- OH aq (1,0 M, 30 mL) e agitada durante 15 min. EtOAc (30 mL) foi adicionado e a mistura bifásica separada. A camada orgânica foi lavada com água (30 mL), salmoura (30 mL), depois seca e concentrada em vácuo. O produto em bruto foi purificado por fcc (MeOH a 0-5% em DCM) para devolver o composto do título (9 mg, 91% puro por HPLC, 29%) como um sólido marrom. Exemplo 70 -Metanossulfonamida de N-(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1 H-indol-6-il)
[00266] A uma mistura de 3-(6-amino-1 H- indol-2-il)-1-( terc- butil)-1 H- pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-amina (40 mg, 0,12 mmol) e piridina (20 μL, 0,25 mmol) em DCM (1 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de metanos- sulfonila (15 μL, 0,19 mmol). A mistura resultante foi mantida a 0°C durante 1 h, depois dividida entre MeOH em DCM (1:9, 10 mL) e água (10 mL). O pH foi ajustado até entre 7 e 8 através da adição de HCl (1,0 M) e NaHCO3 aq sat e a camada separada. A camada aq foi extraída com DCM adicional (2 * 10 mL) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura (2 * 10 mL), passados através de um separador de fases e concentrados em vácuo. O resultado assim obtido foi purificado por fcc (EtOAc a 0-100% em iso-hexano, depois MeOH a 0-10% em DCM). O sólido laranja isolado foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa para devolver o composto do título (9 mg, rendimento de 20%) como um sólido amarelo-pálido. Exemplo 71 - 1-(2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 3-il)-1H-indol-6-il)-3-metilureia
[00267] A uma solução de (2-(4-amino-1-(terc-butil)-1 H-pirazolo[3,4- d] pirimidin-3-il)-1 H- indol-6-il)carbamato de fenila (57 mg, 0,11 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada metilamina (2,0 M em THF, 0,10 mL) e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente durante 23 h. THF (1 mL) foi adicionado, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e depois metilamina adicional (2,0 M em THF, 0,10 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante 24 h, depois metilamina (2,0 M em THF, 0,10 mL) e THF (1 mL) adicionais foram adicionados. Após 7,5 h adicionais, metilamina (2,0 M in THF, 0,10 mL) foi adicionada e a mistura agitada durante 60 h. A mistura resultante foi dividida entre EtOAc (20 mL) e NaHCO= aq sat (20 mL) e a mistura bifásica separada. A camada aq foi extraída com EtOAc adicional (20 mL) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura (2 x 20 mL), secos e concentrados em vácuo. O produto em bruto foi purificado por fcc (MeOH a 0-10% em DCM) para devolver o composto do título (4 mg, rendimento de 10%) como um sólido amarelo-pálido. Exemplo 93 - cloridrato de 2-[4-amino-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-N-ciclopropil-1 H-indol-6-carboxamida
[00268] A uma solução de 4-[4-amino-3-[3-cloro-6-(ciclopropilcarba- moíl)-1 H- indol-2-il]pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (30 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) à temperatura ambiente foi adicionado HCl (4 M em 1,4-dioxano, 0,14 mL, 0,54 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. O solvente foi concentrado em vácuo para devolver o composto do título (24 mg, 90%) como um sólido amarelo. Exemplo 97 - 2-{4-amino-1 -terc-butil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3- cloro-1 -(difluorometil)-N-metil-1 H-indol-6-carboxamida
[00269] A uma mistura de 2-(4-amino-1- terc-butil-pirazolo[3,4-d] piri- midin-3-il)-3-cloro-&-metil-1 H-indol-6-carboxamida (32 mg, 0,08 mmol) e NaOH (64 mg, 1,6 mmol) em MeCN:água (15:1, 3,2 mL) a -5°C foi adicionado dietil(bromodifluorometil)fosfonato (43 mg, 0,16 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 15 min, depois aquecida até à temperatura ambiente e mantida a esta temperatura durante 2 h adicionais. Uma mistura 2:1 de material de partida não reagido e produto foi observada por HPLC. O solvente foi concentrado em vácuo e o resíduo resultante dividido entre EtOAc (50 mL) e água (15 mL). A camada orgânica foi separada e retida e a fase aq foi extraída com EtOAc adicional (2 * 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos e concentrados em vácuo. O produto em bruto foi purificado por fcc (EtOAc a 0-100% em isohexano) para devolver o composto do título (3,7 mg, 10%) como um sólido branco.
Dados biológicos Ensaios Enzimáticos de RET’ RET78041) e KDR
[00270] A atividade de cinase foi detectada usando estojo CisBio HTRF kinEASE baseado na transferência de fluorescência resolvida pelo tempo (FRET). O ensaio foi realizado em placas brancas com 384 poços (#3574 da Corning) em um volume de reação de 10 μL contendo 1X tampão enzimático CisBio suplementado com uma concentração final de MgCh a 5 mM, DTT a 1 mM, SEB a 10 nM e Triton X100 a 0,01% para RET. As mesmas condições de tampão foram usadas para KDR com a adição de MnCh a 2 mM. O tampão para RETV804M usou 1X tampão enzimático CisBio suplementado com uma concentração final de MgCh a 2 mM, DTT a 1 mM, SEB a 20 nM e Triton X100 a 0,01%.
[00271] Os inibidores foram pré-incubados na placa durante 15 min com 5 μL cinase e tampão de ensaio às seguintes concentrações: RET a 13 pM (Carna Biosciences; 08-159), RETV804M a 30 pM (Millipore; 14- 760) e KDR a 150 pM (Millipore; 14-630). A reação foi iniciada pela adição de 5 μL ATP e substrato a 2X concentrações de reação finais. Para RET, estas foram 18 μM e 2 μM; para RETV804M, estas foram 4 μM e 1,5 μM e, para KDR, estas foram 16 μM e 1 μM, respectivamente. As reações foram realizadas à Km de ATP para cada alvo. Foi permitido que o ensaio procedesse à temperatura ambiente durante 30 min antes da terminação com a adição de 10 μL tampão de detecção de HTRF contendo EDTA suplementado com anticorpo para TK marcado com Criptato de Eu3+ (diluição de 1:100) e estreptavidina-XL665 (128 nM). Após incubação à temperatura ambiente durante 1 hora, o sinal de FRET foi medido usando o Leitor de Microplacas Pherastar FS.
[00272] Os dados de atividade (IC50) para os compostos da presente invenção contra as enzimas RET, KDR e RETV804M são mostrados na Tabela 1 abaixo.Tabela 1 - Dados da atividade enzimática de RET, RETV804) e KDR
Ensaio de Células BaF3
[00273] O sistema originalmente desenvolvido por Daley e Baltimore16 foi usado, por meio do que células BaF3 dependentes de IL3 são modificadas para expressar uma cinase recombinante ativada. Após remoção de IL3, as células modificadas estão dependentes da atividade da cinase recombinante para sobrevivência e proliferação. As linhas de células BaF3, expressando KIF5B-RET (presente de Pasi Janne7), KDR e RETV804M (Advanced Cellular Dynamics, San Diego) foram mantidas em meios RPMI-1640 contendo FBS a 10% e antibióticos apropriados. Células BaF3 não modificadas (WT) foram mantidas em meios RPMI-1640 contendo FBS a 10% e suplementados com IL3 recombinante de camundongo a 10 ng/mL (R&D systems). Para avali ação da IC50 do composto, as células foram plaqueadas em placas com 384 poços a 1500 ou 3000 células por poço em 30 μL meio de cultura e os compostos distribuídos usando uma plataforma acústica de manuseamento de líquidos (LABCYTE). Após incubação das células durante 48 horas a 37°C em uma atmosfera de CO2 a 5%, a viabilidade foi determinada por adição de 10 μL reagente CellTiter-Glo (Promega) e medição da luminescência.
[00274] Os dados de atividade de células são apresentados na Tabela 2 abaixo.Tabela 2 - Dados de atividade de Células BaF3
[00275] Embora modalidades específicas da invenção tenham sido descritas aqui para o propósito de referência e ilustração, várias modi-ficações serão aparentes a uma pessoa perita na técnica sem se afastar do escopo da invenção como definido pelas reivindicações anexas. REFERÊNCIAS [1] Carlomagno, F., Guida, T., Anagantil, S., Vecchio, G., Fusco, A., Ryan, A., Billaud, M., Santoro, M. (2004). Disease associated mutations at valine 804 in the RET receptor tyrosine kinase confer resistance to selective kinase inhibitors. Oncogene 23, 6056-6063 [2] Chao, B., Briesewitz, R., Villalona-Calero, M. (2012) RET fusion genes in Non-Small-Cell Lung Cancer. JCO 30, 4439-4441. [3] Dinér, P., Alao, J., Soderland, J., Sunnerhagen, P. Grotli, M. (2012) J Med Chem 2012 55 (10) 4872-6 [4] Elisei, R., Cosci, B., Romei, C., Bottici, V., Renzini, G., Molinaro, E., Agate, L., Vivaldi, A., Faviana, P., Basolo, F., Miccoli, P., Berti, P., Pacini, F., Pinchera, A. (2008) RET genetic screening in patients with medullary thyroid cancer and their relatives: experience with 807 individuals at one center. Journal of Clinical Endocrinology and Metabo lism 93, 682-687. [5] Ju, Y., Lee, W., Shin, J., Lee, S., Bleazard, T., Won, J., Kim, Y., Kim, J., Kang, J., Seo, J. (2011). A transforming KIF5B and RET gene fusion in lung adenocarcinoma revealed from whole-genome and tran-scriptome sequencing. Genome Res. 3, 436-445. [6] Kohno, T., Ichikawa, H., Totoki, Y., Yasuda, K., Hiramoto, M., Nammo, T., Sakamoto, H., Tsuta, K., Furuta, K., Shimada, Y., Iwaka- wa, R., Ogiwara, H., Oike, T., Enari, M., Schetter, A., Okayama, H., Haugen, A., Skaug, V. Chiku, S., Yamanaka, I., Arai, Y., Watanabe, S., Sekine, I., Ogawa, S., Harris, C., Tsuda, H., Yoshida, T., Yokota, J., Shibata, T. (2012) KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nat Med. 12, 375-377. [7] Lipson, D., Capelletti, M., Yelensky, R., Otto, G., Parker, A., Ja- roszi, M., Curran, J., Balasubramanian, S., Bloom, T., Brennan, K., Donahue, A., Downing, S., Frampton, G., Garcia, L., Juhn, F., Mitchell, K., White, E., White, J., Zwirko, Z., Peretz, T., Nechushtan, H., Sous- san-Gutman, L., Kim, J., Sasaki, H., Kim, H., Park, S., Ercan, D., Sheehan, C., Ross, J. Cronin, M., Janne, P., Stephens, P. (2012) Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies. Nat Med. 12, 382-384. [8] Matsubara, D., Kanai, Y., Ishikawa, S., Ohara, S., Yoshimoto, T., Sakatani, T., Oguni, S., Tamura, T., Kataoka, H., Endo, S., Murakami, Y., Aburatani, H., Fukayama, M., Niki, T. (2012). Identification of CCDC6-RET fusion in the human lung adenocarcinoma cell line, LC- 2/ad. J Thorac Oncol. 12, 1872-6. [9] Nagilla, M., Brown, R., Cohen, E. (2012). Cabozantinib for the treatment of Advanced Medullary Thyroid Cancer. Adv Ther 11,925-934. [10] Santoro, M. e Carlomagno, F. (2006). Drug insight: Smallmolecule inhibitors of protein kinases in the treatment of thyroid can- cer.Nature Clinical Practice: Endocrinology and Metabolism 2, 42-52. [11] Verbeek. H.H., Alves, M.M., de Groot, J.W., Osinga J, Plukker, J.T., Links, T.P., Hofstra, R.M. (2011). The effects of four different tyrosine kinase inhibitors on medullary and papillary thyroid cancer cells. J Clin Endocrinol Metab. 96, 2010-2381. [12] Vitagliano, D., De Falco, V., Tamburrino, A., Coluzzi, S., Tronco- ne, G., Chiappetta, G., Ciardiello, F., Tortora, G., Fagin, J., Ryan, A., Carlomagno, F., Santoro, (2011). The tyrosine inhibitor ZD6474 blocks proliferation of RET mutant medullary thyroid carcinoma cells. Endocrine-related Cancer 18, 1-11. [13] Wang, R., Hu, H., Pan, Y., Li, Y., Ye, T., Li, C., Luo, X., Wang, L., Li, H., Zhang, Y., Li, F., Lu, Y., Lu, Q., Xu, J., Garfield, D., Shen, L., Ji, H., Pao, W., Sun, Y., Chen, H. (2012). RET fusions define a unique molecular and clinicopathologic subtype of non-small-cell lung cancer. JCO 30, 4352-4359. [14] Wells, S. e Santoro, M. (2009) Targeting the RET pathway in thyroid cancer. Clin Can Res. 15, 7119-7123. [15] Wells, S., Gosnell, J., Gagel, R., Moley, J., Pfister, D., Sosa, J., Skinner, M., Krebs, A., Vasselli, J., Schlumberger, M. (2012). Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. JCO 10, 134-141. [16] Daley, G. Q.; Baltimore, D. Transformation of an interleukin 3- dependent hematopoietic cell line by the chronic myelogenous leukemia-specific P210bcr/abl protein. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1988, 85, 9312-16.

Claims (37)

1. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula estrutural (Ie) mostrada em baixo: na qual: HET é selecionado de um dos seguintes: em que denota o ponto de anexação; R1 é selecionado de hidrogênio, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C) e um grupo da fórmula: -L-Y-Q em que: I está ausente ou é alquileno (1-5C) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) e oxo; Y está ausente ou é O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N (Ra), S(O)2N(Ra) ou N(Ra)SO2, em que Ra e Rb são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila (1-4C); e Q é hidrogênio, alquila (1-6C), alquenila (2-6C), alquinila (26C), arila, cicloalquila (3-10C), cicloalquenila (3-10C), heteroarila ou heterociclila; em que Q é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (14C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, aminoalquila (14C), ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C (O)Rc, S(O)yRc , onde y é 0, 1 ou 2, SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd) (Rc)Re e (CH2)zNRcRd, onde z é 1, 2 ou 3; em que Rc, Rd e Re são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-6C) e cicloalquila (3-6C); ou Rc e Rd estão ligados de forma a que, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formem um anel heterocíclico com 4-7 membros que está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano e hidroxila; ou Q está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -L1-LQ1-Z1 em que: II está ausente ou é alquileno (1-3C) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) e oxo; LQ1 está ausente ou é selecionado de O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rg)C(O)N(Rf), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf) e N(Rf)SO2, em que Rf e Rg são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila (12C); e Z1 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z1 está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila (3-6C), NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri) Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)yaRh, onde ya é 0, 1 ou 2, SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh e (CH2)zaNRiRh, onde za é 1, 2 ou 3; em que Rh e Ri são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) e cicloalquila (3-6C); R1a e R1b são cada um selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla e mercapto; W é selecionado de O, S e NRj, em que Rj é selecionado de H e alquila (1-2C); X1 e X2 são cada um independentemente selecionados de N e CRk; em que Rk é selecionado de hidrogênio, halo, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinila (2C), C(O)Rk1, C(O)ORk1, OC(O)Rk1, C(O)N(Rk2)Rc, N(Rk2)C(O)Rk1, S(O)ybRk1, onde yb é 0, 1 ou 2, SO2N(Rk2)Rk1, N(Rk2)SO2Rk1 e (CH2)zb NRk1Rk2, onde zb é 1, 2 ou 3; em que a referida alquila (1-4C) está opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de amino, hidróxi, alcóxi (1-2C) e halo; e Rk1 e Rk2 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila (1-4C); X3 é selecionado de N e CRm; em que Rm é selecionado de hidrogênio, halo, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinila (2C), C(O)Rm1, C(O)ORm1, OC(O)Rm1, C(O)N(Rm2)Rm1, N(Rm2)C(O)Rm1, S(O)ycRm1, onde yc é 0, 1 ou 2, SO2N(Rm2)Rm1, N(Rm2)SO2Rm1 e (CH2)zcNRm1Rm2, onde zc é 1, 2 ou 3; em que a referida alquila (1-4C) está opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de amino, hidróxi, alcóxi (1-2C) e halo; e Rm1 e Rm2 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila (1-4C); Ro é selecionado de halo, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinila (2C), C(O)Ro1, C(O)ORo1, OC(O)Ro1, C(O)N(Ro2)Ro1, N(Ro2)C(O)Ro1, S(O)ydRo1, onde yd é 0, 1 ou 2, SO2N(Ro2)Ro1, N(Ro2)SO2Ro1e (CH2)zdNRo1Ro2, onde zd é 1, 2 ou 3; em que a referida alquila (1-4C) está opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de amino, hidróxi, alcóxi (1-2C) e halo; e Ro1 e Ro2 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila (1-4C); R2 é selecionado de hidrogênio, alquila (1-4C) e um grupo da fórmula: -L2-Y2-Q2 em que: L2 está ausente ou é alquileno (1-3C) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) e oxo; Y2 está ausente ou é C(O), C(O)O, ou C(O)N(Rp), em que Rp é selecionado de hidrogênio e alquila (1-4C); e Q2 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Q2 está opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (14C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NRqRr, e ORq, em que Rq e Rr são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) e cicloalquila (3-6C); R3 é selecionado de um grupo da fórmula: -Y3-Q3 em que: Y3 é C(O), C(O)N(Ry), C(O)N(Ry)O, N(Ry)(O)C, C(O)O, OC(O), N(Ry)C(O)N(Ry1), SO2N(Ry), N(Ry)SO2, oxazolila, triazolila, oxadiazolila, tiazolila, imidazolila, tiadiazolila, piridinila, pirazolila, pirrolila ou tetrazolila, em que Ry e Ry1 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila (1-2C); e Q3 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Q3 está opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NRzRaa, e ORz, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) ou cicloalquila (3-6C); ou Q3 está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -L4-LQ4-Z4 em que: L4 está ausente ou é alquileno (1-3C) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) e oxo; LQ4 está ausente ou é selecionado de O, S, SO, SO2, N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), N(Rac)C(O)N (Rab), N(Rab)C(O)O, OC(O)N(Rab), S(O)2N(Rab) e N(Rab)SO2, em que Rab e Rac são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila (1-2C); e Z4 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, aril(1-2C)alquila, cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z4 está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, arila, heteroarila, heterocicila, cicloalquila (3-6C), NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N (Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRad, onde ye é 0, 1 ou 2, SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rade (CH2)zeNRadRae, onde ze é 1, 2 ou 3; em que Rad e Rae são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) e cicloalquila (3-6C); ou Q3 e Ry estão ligados de forma a que, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formem um anel heterocíclico com 4-7 membros que está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano e hidroxila; desde que somente um ou dois de X1, X2 ou X3 possam ser N.
2. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que HET é selecionado de um dos seguintes:
3. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que HET é selecionado de um dos seguintes:
4. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto tem a Fórmula estrutural (If) mostrada em baixo:
5. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X1 e X2 são cada um independentemente selecionados de N e CRk, em que Rk é selecionado de hidrogênio, halo, alquila (1-4C) e amino.
6. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X3 é selecionado de N e CRm, em que Rm é selecionado de hidrogênio, halo, alquila (1-4C) e amino.
7. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Ro é selecionado de halo, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano e alquinila (2C).
8. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de um grupo da fórmula: -Y3-Q3 em que: Y3 é C(O), C(O)N(Ry), C(O)N(Ry)O, N(Ry)(O)C, C(O)O, ou OC(O), em que Ry é selecionado de hidrogênio e alquila (1-2C); e Q3 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, aril(1-2C) alquila, cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Q3 está opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NRzRaa, e ORz, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) e cicloalquila (3-6C); ou Q3 está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -L4-LQ4-Z4 em que: L4 está ausente ou é alquileno (1-3C) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) e oxo; LQ4 está ausente ou é selecionado de O, N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), S(O)2N(Rab) e N(Rab)SO2, em que Rab é selecionado de hidrogênio e alquila (1-2C); e Z4 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z4 está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, arila, heteroarila, heterocicila, cicloalquila (3-6C), NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N (Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRad, onde ye é 0, 1 ou 2, SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rade (CH2)zeNRadRae, onde ze é 1, 2 ou 3; em que Rad e Rae são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) e cicloalquila (3-6C); ou Q3 e Ry estão ligados para formarem um anel heterocíclico com 4-7 membros que está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano e hidroxila.
9. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto tem a Fórmula estrutural Ig mostrada em baixo:
10. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que Ro é selecionado de halo, alquila (1-4C) e amino.
11. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que Ro é um halogênio.
12. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de hidrogênio, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C) e um grupo da fórmula: -L-Y-Q em que: L está ausente ou é alquileno (1-3C) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-2C) e oxo; Y está ausente ou é C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra) ou N(Ra)C(O), em que Ra e Rb são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila (1-4C); e Q é hidrogênio, alquila (1-6C), alquenila (2-6C), alquinila (26C), arila, cicloalquila (3-10C), cicloalquenila (3-10C), heteroarila ou heterociclila; em que Q está opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (14C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, aminoalquila (14C), ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C (O)Rc, S(O)yRc, onde y é 0, 1 ou 2, SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd) (Rc)Re e (CH2)zNRdRc, onde z é 1, 2 ou 3; em que Rc, Rd e Re são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-6C) e cicloalquila (3-6C).
13. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de hidrogênio, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alquila (1-6C), alquenila (2-6C), alquinila (2-6C), arila, cicloalquila (3-10C), cicloalquenila (3-10C), heteroarila e heterociclila; opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, aminoalquila (1-4C), ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc, onde y é 0, 1 ou 2, SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re e (CH2)zNRdRc, onde z é 1, 2 ou 3; em que Rc, Rd e Re são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-6C) e cicloalquila (3-6C).
14. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de hidrogênio, alquila (1-6C) e cicloalquila (3-10C); cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, amino, aminoalquila (1-4C), ciano, hidróxi, carbóxi, NRcRd, ORc e Si(Rd)(Rc)Re; em que Rc, Rd e Re são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila (1-4C).
15. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila (1-4C) e um grupo da fórmula: -Y2-Q2 em que: Y2 é C(O)N(Rp), em que Rp é selecionado de hidrogênio e alquila (1-4C); e Q2 é alquila (1-6C), arila, cicloalquila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Q2 está opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (14C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano e hidróxi.
16. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio.
17. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 16, caracterizado pelo fato de que Q3 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Q3 está opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NRzRaa, e ORz, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (1-4C) e cicloalquila (3-6C); ou Q3 está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -L4-LQ4-Z4 em que: L4 está ausente ou é alquileno (1-3C); LQ4 está ausente ou é selecionado de ou O, N(Rab), C(O), C(O)O e C(O)N(Rab), em que Rab é selecionado de hidrogênio e alquila (1-2C); e Z4 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z4 está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (14C), alcóxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano e hidróxi.
18. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 17, caracterizado pelo fato de que Q3 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), cicloalquila (3-8C), cicloalquenila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Q3 está opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, NRzRaa, e ORz, em que Rz e Raa são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila (1- 4C); ou Q3 está opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -LQ4-Z4 em que: LQ4 está ausente ou é selecionado de O, N(Rab), C(O), C(O)O e C(O)N(Rab), em que Rab é selecionado de hidrogênio e alquila (1-2C); e Z4 é hidrogênio, alquila (1-6C), arila, arilalquila (1-2C), cicloalquila (3-8C), heteroarila ou heterociclila; em que Z4 está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), halo, haloalquila (1-4C), haloalcóxi (1-4C), alcóxi (14C), alquilamino (1-4C), amino, ciano e hidróxi.
19. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado de qualquer um dos seguintes: 2-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-6- carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-6- carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-metilpirazol-3- il)-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6- carboxamida; 2-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metil-1H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-bromo-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(2- metoxietil)-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[2- (dimetilamino)etil]-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(2- morfolinoetil)-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(3- morfolinopropil)-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metóxi- 1H-indol-6-carboxamida; [2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1H-indol-6- il]-pirrolidin-1-il-metanona; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N,N-dimetil- 1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[2-(2- metoxietóxi)etil]-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(3- metoxipropil)-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(2- hidroxietil)-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[2-(2- morfolinoetóxi)etil]-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[2-[2- (dimetilamino)etóxi]etil]-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[3- (dimetilamino)propil]-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[3-(1- piperidil)propil]-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(3- isopropoxipropil)-1H-indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(2-hidroxietil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-N-metil- 1H-indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(3-metoxipropil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(1-metilsulfonil-4-piperidil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3- cloro-N-metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-metil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metil-1H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[1-(2- metoxietil)pirazol-3-il]-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[1-(2- morfolinoetil)pirazol-3-il]-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[1-[2- (dimetilamino)etil]pirazol-3-il]-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[1-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]pirazol-3-il]-1H-indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(2-aminoetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-N-metil- 1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[1-(2- hidroxietil)pirazol-3-il]-1H-indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-ciclobutil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-N-metil- 1H-indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-ciclo-hexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-metil-1H- indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-metil-1H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-N-metil-1H-indol- 6-carboxamida; 2-(8-Amino-3-isopropil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-cloro-N-metil-1H- indol-6-carboxamida; 2-(8-Amino-3-isopropil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-metil-1H-indol-6- carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-3H- benzimidazol-5-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluoro-N-metil-1H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metil-1H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-ciclo-hexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-cloro-N-metil- 1H-indol-6-carboxamida; Ácido 2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro- 1H-indol-6-carboxílico; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)}-3-cloro-N- (oxan-4-il)-1H-indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)}-3-cloro-N- (propan-2-il)-1H-indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-N-etil- 1H-indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-N- cloropropil-1H-indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-N-fenil- 1H-indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-N-metil-1H- indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-3-cloro-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-3-bromo-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-{4-Aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}-3-cloro-N-metil-1H-indol-6- carboxamida; 2-{4-Aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}-N-metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-7-(propan-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-N-metil-1H- indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-7-(propan-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-3-cloro-N-metil- 1H-indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-7-(propan-2-il)imidazo[4,3-f][1,2,4]triazin-5-il]-3-cloro-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-[4-Amino-7-cloro-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-N-metil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxamida; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxamida; Ácido 2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1-metil- 1H-indol-6-carboxílico; 2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-cloro-N- metil-1H-indol-6-carboxamida; N-(2-{4-Amino-1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1H-indol-6- il)acetamida; 1-(2-{4-Amino-1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-1H- indol-6-il)propan-1-ona; 2-{4-Amino-1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N,1-dimetil-1H- indol-6-carboxamida; 2-(4-Amino-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3- cloro-N-cloropropil-1H-indol-6-carboxamida; 3-[3-Cloro-6-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-indol-2-il]-1-isopropil-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina; 3-(3-Cloro-6-oxazol-2-il-1H-indol-2-il)-1-isopropil-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina; 1-Isopropil-3-[6-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-indol-2-il]pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina; e 1-Isopropil-3-(6-oxazol-2-il-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer medular da tireoide ou câncer de pulmão de células não pequenas.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é leucemia, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer cerebral ou câncer de pele.
24. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, inibe seletivamente a atividade da enzima RET cinase ou atividade enzimática de suas formas mutantes, sobre atividade da enzima KDR, opcionalmente em que a forma mutante é
25. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparar um medicamento e/ou composição farmacêutica para o tratamento de câncer em um sujeito com necessidade de tal tratamento.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer medular da tireoide ou câncer de pulmão de células não pequenas.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer cerebral ou câncer de pele.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o câncer é uma neoplasma maligna, um tumor maligno ou um tumor sólido.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o câncer compreende uma mutação RET.
30. Uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a mutação RET é uma translocação de fusão RET, opcionalmente em que a translocação de fusão RET é KIF5B-RET ou CCDC6-RET.
31. Uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a mutação RET é uma mutação no resíduo gatekeeper de RET V804, opcionalmente em que a mutação no resíduo gatekeeper de RET V804 é RETV804M.
32. Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, inibe a proliferação celular, regula a proliferação celular, inibe a angiogênese, inibe a metástase, inibe a invasão de células tumorais em estruturas normais vizinhas ou promove a apoptose.
33. Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, inibe seletivamente a atividade da enzima RET cinase ou atividade enzimática de suas formas mutantes, sobre a atividade da enzima KDR, opcionalmente em que a forma mutante é RETV804M.
34. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
35. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 34, caracterizada por ser para uso no tratamento de câncer.
36. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que o referido câncer é câncer medular da tireoide ou câncer de pulmão de células não pequenas.
37. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que o referido câncer é leucemia, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer cerebral ou câncer de pele.
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Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI N? 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI N? 9279/96, A CONCESS?O DA PATENTE EST? CONDICIONADA ? ANU?NCIA PR?VIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVA??O DOS TERMOS DO PARECER N? 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL N? 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVID?NCIAS CAB?VEIS.

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Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 6.6.1 NA RPI NO 2631 DE 08/06/2021 POR TER SIDO INDEVIDA.

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