ES2935834T3 - Métodos para tratar enfermedad de inmunodeficiencia - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a métodos de tratamiento de pacientes con síndrome WHIM o trastornos relacionados, como la mielocatexis, en los que se administra X4P-001 para reducir la actividad de CXCR4. Los métodos demuestran una eficacia sorprendente, con una toxicidad comparativamente pequeña. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para tratar enfermedad de inmunodeficiencia
Campo de la invención
La presente invención se refiere a X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedad de inmunodeficiencia, en particular, para su uso en el tratamiento de verrugas, hipogammaglobulinemia, inmunodeficiencia, síndrome de mielocatexis (WHIM), o “WHIMS”. El WHIMS es una enfermedad caracterizada por neutropenia y linfopenia que da como resultado verrugas genitales y de la piel e infecciones recurrentes.
Referencia cruzada a aplicaciones relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de los números de serie de solicitud de patente provisional de Estados Unidos USSN 62/271.087, presentada el 22 de diciembre de 2015, y USSN 62/428.964, presentada el 1 de diciembre de 2016.
Antecedentes de la invención
El síndrome de WHIM es un trastorno de inmunodeficiencia autosómico dominante raro que da como resultado múltiples mutaciones que retiran 10-19 aminoácidos del extremo terminal carboxilo de CXCR4, un receptor de quimiocinas expresado por células tanto hematopoyéticas como no hematopoyéticas [Hernandez 2003]. Se sabe que la mutación en el receptor CXCR4 evita la liberación normal de neutrófilos maduros desde la médula ósea a la sangre [Kawai 2005] dando como resultado neutropenia en pacientes con síndrome de WHIM [Dale 2011]. Además de la neutropenia, el síndrome de WHIM se caracteriza por linfopenia que afecta a los niveles de células T y B circulantes.
[Balabanian 2012, Dotta 2011] dando como resultado bajos niveles de inmunoglobulinas. El mecanismo exacto para la linfopenia no se conoce, pero puede atribuirse a la interrupción del transporte normal de linfocitos y su retención en la médula y otros tejidos linfoides [Ma 1999].
Generalmente, los síntomas clínicos aparecen por primera vez en la infancia temprana con infecciones bacterianas recurrentes debido a los bajos niveles de glóbulos blancos y anticuerpos [NORD 2015]. Infecciones comunes incluyen otitis media, celulitis, impétigo, absceso, neumonía bacteriana, sinusitis y periodontitis. Los individuos afectados son particularmente susceptibles al virus del papiloma humano (VPH), lo que puede causar verrugas generalizadas que afectan a las manos, pies, cara, y tronco y a menudo son resistentes [NORD 2015]. También pueden desarrollarse verrugas mucosas y genitales y estas verrugas están asociadas con un mayor riesgo de progresar a carcinoma de cuello uterino [NORD 2015]. Los tratamientos actuales incluyen G-CSF e inmunoglobulina intravenosa, pero estos son no específicos, caros, difíciles de administrar, y solo parcialmente efectivos [Kawai 2009].
El documento de Scala (Clin Cancer Res, 21(19), 2015) informa que el direccionamiento al eje CXCR4-CXCL12 ofrece el potencial de afectar a las células tumorales primarias que expresan CXCR4, modulando la respuesta inmunitaria o funcionando de manera sinérgica con otras terapias dirigidas contra el cáncer. El documento de Neves et al. (J Comput Aided Mol Des, 2010, 24:1023-1033) da a conocer una optimización guiada por ligando de modelos de homología de CXCR4 para cribado virtual usando un enfoque de quimiotipo múltiple. Además, el documento US 2015/030561 da a conocer métodos y composiciones para tratar o prevenir el síndrome de WHIM y otros trastornos con ciertos antagonistas de CXCR4. Además, el documento de McDermott et al. (Blood, 2011, 118(18): 4957-4962) informa que el antagonista de CXCR4 plerixafor corrige la panleucopenia en pacientes con síndrome de WHIM.
Los tratamientos actuales disponibles para pacientes con síndrome de WHIM son insuficientes. Existe una clara necesidad insatisfecha de agentes que mejoren los resultados en el tratamiento de tales pacientes.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 ilustra la inhibición por X4P-001 en la unión de SDF-1a a células CXCR4+CEM-CCRF.
La figura 2 ilustra la inhibición por X4P-001 de la unión de Eu-GTP estimulada por SDF-1a.
La figura 3 ilustra la inhibición por X4P-001 de la unión de [35S]-GTP-y-S estimulada por SDF-1a.
La figura 4 ilustra la inhibición por X4P-001 del flujo de calcio inducido por SDF-1a.
La figura 5 ilustra la inhibición por X4P-001 de la quimiotaxia de CCRF-CEM estimulada por SDF-1a.
La figura 6 ilustra la estimulación por SDF-1a del flujo de calcio en variantes de tipo silvestre y CXCR4.
La figura 7 ilustra la inhibición por X4P-001 de la estimulación por SDF-1a en variantes de tipo silvestre y CXCR4.
La figura 8 ilustra los recuentos de glóbulos blancos (A), neutrófilos (B), y linfocitos (C) tras administración oral de X4P-001 a perros beagle macho.
La figura 9 ilustra aumentos dependientes de la dosis (2-3X) en los recuentos de WBC en sujetos humanos a los que se les administró X4P-001.
Descripción detallada de determinadas realizaciones de la invención
Tratamientos dirigidos eficaces para el síndrome de WHIM, como X4P-001, son necesarios para el tratamiento de pacientes. Puede administrarse X4P-001 por vía oral, que además de ser un tratamiento dirigido, lo convierte en un excelente candidato en un entorno de tratamiento crónico que sería necesario para pacientes con síndrome de WHIM.
El ligando para el receptor CXCR4 es SDF-1a que está implicado en numerosos procesos fisiológicos y juega un papel central en células hematopoyéticas que se dirigen a y se liberan desde la médula ósea [Lapidot 2002]. Las mutaciones en el CXCR4 evitan la liberación normal de neutrófilos maduros desde la médula ósea en la sangre [Kawai 2005]. Los exámenes de médula ósea de pacientes afectados con síndrome de WHIM muestran abundantes neutrófilos con núcleos hipersegmentados y restos de neutrófilos en macrófagos de médula ósea. [Bohinjec 1981].
La interrupción del eje CXCR4/SDF-1a da como resultado pacientes con síndrome de WHIM que tienen bajos recuentos de glóbulos blancos habitualmente < 1,0 x 109/l con neutropenia y linfopenia grave presentes [Dale 2011]. El mecanismo de interrupción del eje CXCR4/SDF-1a se describe en el siguiente párrafo.
CXCR4 es un receptor acoplado a proteína G y el acoplamiento por SDF-1a induce la activación típica de las rutas dependientes de proteína G de un receptor de quimiocina [Baggiolini 1998, Zlotnik 2000]. Estos procesos se regulan de manera oportuna por la captación de p-arrestina al receptor que impide una mayor activación de proteína G (es decir, desensibilización) y conduce a la internalización de receptor. Los mutantes de CXCR4 asociados con el síndrome de WHIM dan lugar a una desensibilización e internalización deterioradas del receptor tras la exposición a SDF-1 a, lo que conduce a una activación de receptor potenciada y prolongada. [Hernandez 2003, Balabanian 2005, Gulino 2004, Kawai 2005, Lagane 2008, McCormick 2009]. Debido a que CXCR4 normalmente regula el transporte de leucocitos y en particular es importante para la adhesión de neutrófilos en la médula ósea, la prolongación de la actividad de la señalización dependiente de SDF-1a es la causa probable de mielocatexis (MKX) y neutropenia observadas en el síndrome de WHIM. [McDermott 2011-a].
X4P-001 es un antagonista de molécula pequeña de CXCR4 que tiene el potencial de bloquear la actividad de señalización potenciada de CXCR4 mutante dando como resultado un aumento en el número de glóbulos blancos circulantes al superar la regulación por disminución deteriorada (internalización de receptor) y la disfunción del receptor causada por CXCR4 mutante (McDermott 2011 -b). También se ha demostrado que X4P-001 inhibe las formas genotípicas más comunes de CXCR4 atribuibles al síndrome de WHIM (R334X y E343X) en un grado similar al CXCR4 de tipo silvestre [Mosi 2012].
Estos estudios demostraron que la administración oral de hasta 400 mg dos veces al día (BID) durante 3,5 días (voluntarios sanos) y 200 mg dos veces al día (BID) durante 8-10 días (voluntarios sanos y pacientes con VIH) se toleraron bien sin patrón de eventos adversos o cambios en laboratorio clínicamente significativos. Estos estudios también demostraron actividad farmacodinámica, con cambios relacionados con la dosis y la concentración en los glóbulos blancos circulantes (WBC); y un alto volumen de distribución (VL), lo que sugiere una alta penetración tisular.
Los inventores concibieron que el antagonismo de CXCR4 por X4P-001 puede proporcionar beneficios de tratamiento significativos en pacientes con WHIMS, y aspectos individuales de WHIMS, que es un acrónimo de verrugas, hipogammaglobulinemia (niveles bajos de inmunoglobulina), inmunodeficiencia (susceptibilidad a infecciones) y mielocatexis (atrapamiento de glóbulos blancos en la médula ósea). La administración de X4P-001 inhibe la unión de SDF-1a a células CXCR4 y CXCR4+CEM-CCRF. [Véase la figura 1]. La administración de X4P-001 también inhibe la señalización celular de CXCR4 y el flujo de calcio inducido por SDF-1a. [Véanse las figuras 2-4]. De esta manera, X4P-001 inhibe la quimiotaxia de CCRF-CEM estimulada por SDF-1a. [Véase la figura 5].
Además, los inventores concibieron que un resultado de este tipo podría lograrse con una toxicidad comparativamente pequeña ya que los fármacos dirigidos a CXCR4 se dirigen específicamente y no inducen la detención del ciclo celular en poblaciones celulares en proliferación normales. Por consiguiente, la presente invención proporciona ventajas significativas en los resultados del tratamiento que utilizan la baja toxicidad y efectos del inhibidor de CXCR4 AMD11070 (X4P-001).
En la presente invención, pacientes con WHIMS, o síndromes relacionados, se tratan con X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición del mismo, o bien como un agente único (monoterapia), o bien en combinación con otro agente, tales como factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o inmunoglobulina intravenosa (IVIG).
La presente invención se refiere a X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como se define en las reivindicaciones 1 y 9, estableciéndose realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de WHIMS en un paciente que lo necesite, en donde dicho uso comprende administrar a dicho paciente X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con G-CSF, GM-CSF e/o IVIG. Otros tratamientos que pueden utilizarse en el tratamiento de WHIMS incluyen el trasplante de médula ósea y el tratamiento con células madre de sangre de cordón umbilical.
En algunas realizaciones, un uso proporcionado comprende administrar el X4P-001, o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente en ayunas.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de WHIMS en un paciente que lo necesite, en donde dicho uso comprende administrar a dicho paciente X4P-001, o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende además la etapa de obtener una muestra biológica del paciente y medir la cantidad de un biomarcador relacionado con enfermedad. En algunas realizaciones, la muestra biológica es una muestra de sangre. En determinadas realizaciones, el biomarcador relacionado con enfermedad se selecciona del grupo que consiste en CXCR4, SDF-WCXCL12; y GRK3 (receptor quinasa 3 acoplado a proteína G).
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de WHIMS en un paciente que lo necesite, en donde dicho uso comprende administrar a dicho paciente X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el X4P-001 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis de aproximadamente desde 25 mg/día hasta aproximadamente 150 mg/día.
En algunas realizaciones, dicho paciente presenta verrugas.
En algunas realizaciones, células tomadas del paciente presentan expresión de una forma mutante de CXCR4. En algunas realizaciones, células tomadas del paciente presentan una mayor expresión de CXCR4.
En algunas realizaciones, el uso comprende además la etapa de obtener una muestra biológica del paciente y medir la cantidad de un biomarcador relacionado con enfermedad.
En algunas realizaciones, la muestra biológica es una muestra de sangre.
En algunas realizaciones, el biomarcador relacionado con enfermedad es CXCR4 circulante.
En algunas realizaciones, el X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral una vez al día.
En algunas realizaciones, el X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral dos veces al día.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una forma de dosificación unitaria que comprende una composición que comprende:
(a) X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente un 10-20 % en peso de la composición;
(b) celulosa microcristalina, aproximadamente un 70-85 % en peso de la composición;
(d) croscarmelosa sódica, aproximadamente un 5-10 % en peso de la composición;
(e) estearil fumarato de sodio, aproximadamente un 0,5-2 % en peso de la composición; y
(f) dióxido de silicio coloidal, aproximadamente un 0,1-1,0 % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria está en forma de cápsula.
En algunas realizaciones, la cápsula comprende aproximadamente 25 mg de X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de síndrome de WHIM en un paciente que lo necesita, comprendiendo el uso la etapa de administrar al paciente una forma de dosificación unitaria dada a conocer.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de síndrome de WHIM en un paciente que lo necesita, comprendiendo el uso administrar a dicho paciente X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para aumentar el recuento de neutrófilos absoluto (ANC) y/o para aumentar el recuento de linfocitos absoluto (ALC) en el paciente, por ejemplo, en la sangre del paciente. En algunas realizaciones, el ANC y/o el ALC se aumentan en el paciente a aproximadamente un 60 %, un 70 %, un 80 %, un 90 %, un 95 %, o un 100 % de la de un humano sano promedio que no tiene síndrome de WHIM u otra inmunodeficiencia. En algunas realizaciones, el ANC y/o el ALC se aumentan en el paciente a aproximadamente un 60 %, un 70 %, un 80 %, un 90 %, un 95 %, o un 100 % de la de un humano sano promedio de edad similar, peso similar, y mismo sexo que los del paciente.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de síndrome de WHIM en un paciente que lo necesita, comprendiendo el uso administrar a dicho paciente X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para aumentar el recuento de neutrófilos absoluto (ANC) a un nivel mayor que o igual a 600/|il y/o para aumentar el recuento de linfocitos absoluto (ALC) a un nivel mayor que o igual a 1000/|il.
En algunas realizaciones, dicho paciente presentó originalmente un ANC de menos de 600/|il y/o un ALC de menos de 1000/|il antes del tratamiento con X4P-001.
En algunas realizaciones, dicho paciente presentó originalmente un ANC de menos de 400/|il y/o un ALC de menos de 650/|il antes del tratamiento con X4P-001.
En algunas realizaciones, un uso dado a conocer da como resultado aumentos en los niveles de ANC a al menos aproximadamente 600/|il, aproximadamente 800/|il, aproximadamente 1 0 0 0 /|il, aproximadamente 1.2 0 0 /|il, o aproximadamente el de un humano con un sistema inmunitario que funciona normalmente, con respecto al menos al 85 % de las evaluaciones.
En algunas realizaciones, un uso dado a conocer da como resultado aumentos en el ALC a al menos aproximadamente 1000/|il, aproximadamente 1.200/|il, o aproximadamente 1.500/|il, o aproximadamente la de un ser humano con un sistema inmunitario que funciona normalmente, sobre al menos el 85 % de las evaluaciones.
En algunas realizaciones, un uso dado a conocer da como resultado niveles mejorados de anticuerpos protectores en el paciente en respuesta a una vacuna.
En algunas realizaciones, un uso dado a conocer da como resultado una frecuencia reducida de infecciones en el paciente, tal como al menos un 50 % menos de infecciones, tales como infecciones del aparato respiratorio.
En algunas realizaciones, un uso dado a conocer da como resultado niveles aumentados de WBC, neutrófilos, y/o linfocitos circulantes totales. En algunas realizaciones, los recuentos celulares de WBC, neutrófilos, y/o linfocitos aumentan al menos a 1,4 x valor inicial. En algunas realizaciones, los recuentos celulares de WBC, neutrófilos, y/o linfocitos aumentan al menos a 1,8 x valor inicial. En algunas realizaciones, los recuentos celulares de WBC, neutrófilos, y/o linfocitos aumentan al menos a 2,9 x valor inicial. En algunas realizaciones, los recuentos celulares de linfocitos aumentan al menos a 2,9 x valor inicial. En algunas realizaciones, los recuentos celulares de neutrófilos aumentan al menos a 2,7 x valor inicial y linfocitos a 1,9 x valor inicial.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de WHIMS en un paciente que lo necesite, en donde dicho uso comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo junto con otro tratamiento para verrugas, infección por VPH, o neutropenia.
Dosificación y formulaciones
X4P-001 es un antagonista de CXCR4, con la fórmula molecular C21H27N5 ; peso molecular 349,48 u. m. a.; aspecto sólido de blanco a amarillo pálido; solubilidad: X4P-001 es fácilmente soluble en el intervalo de pH 3,0 a 8,0 (>100 mg/ml), moderadamente soluble a pH 9,0 (10,7 mg/ml) y ligeramente soluble a pH 10,0 (2,0 mg/ml). X4P-001 es solo ligeramente soluble en agua; y punto de fusión de 108,90AC.
La estructura química de X4P-001 se representa a continuación.
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En determinadas realizaciones, la composición que contiene X4P-001 se administra por vía oral, en una cantidad de desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 600 mg al día. En determinadas realizaciones, la composición de dosificación puede proporcionarse dos veces al día en dosificación dividida, con aproximadamente 12 horas de diferencia. En otras realizaciones, la composición de dosificación puede proporcionarse una vez al día. Se ha determinado generalmente que la semivida terminal de X4P-001 está entre de aproximadamente 12 hasta aproximadamente 24 horas, o aproximadamente 14,5 h. La dosificación para administración oral puede ser de desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 300 mg una o dos veces al día. En determinadas realizaciones, la dosificación de X4P-0001 útil en la invención es de desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 600 mg al día. En otras realizaciones, la dosificación de X4P-001 útil en la invención puede variar de desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 200 mg al día, de desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 150 mg al día, de desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 100 mg diarios, de desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 50 mg al día, de desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 150 mg al día, o de desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 100 mg al día.
En algunas realizaciones, un uso proporcionado comprende administrar al paciente una composición farmacéuticamente aceptable que comprende X4P-001 en el que la composición se formula para administración oral. En determinadas realizaciones, la composición se formula para administración oral en forma de un comprimido o una cápsula. En algunas realizaciones, la composición que comprende X4P-001 se formula para administración oral en forma de una cápsula.
En determinadas realizaciones, un uso proporcionado comprende administrar al paciente una o más cápsulas que comprenden de 10 mg a 1200 mg de principio activo de X4P-001; y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En determinadas realizaciones, la cápsula está compuesta por gelatina dura.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona una composición que comprende X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más diluyentes, un disgregante, un lubricante, un Agente fluidificante, y un agente humectante. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición que comprende de 10 mg a 1200 mg de X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico dihidratado, croscarmelosa sódica, estearil fumarato de sodio, dióxido de silicio coloidal, y lauril sulfato de sodio. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona una forma de dosificación unitaria en la que dicha forma de dosificación unitaria comprende una composición que comprende 10­ 200 mg de X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico dihidratado, croscarmelosa sódica, estearil fumarato de sodio, dióxido de silicio coloidal, y lauril sulfato de sodio. En determinadas realizaciones, la presente divulgación proporciona una forma de dosificación unitaria que comprende una composición que comprende X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presente en una cantidad de aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1100 mg, o aproximadamente 1200 mg. En algunas realizaciones, una composición proporcionada (o forma de dosificación unitaria) se administra al paciente una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, o cuatro veces al día. En algunas realizaciones, una composición proporcionada (o forma de dosificación unitaria) se administra al paciente una vez al día o dos veces al día.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una forma de dosificación unitaria que comprende una composición que comprende:
(a) X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente un 10-30 % en peso de la composición;
(b) celulosa microcristalina, aproximadamente un 60-80 % en peso de la composición;
(c) croscarmelosa sódica, aproximadamente un 5-10 % en peso de la composición;
(d) estearil fumarato de sodio, aproximadamente un 0,5-2 % en peso de la composición; y
(e) dióxido de silicio coloidal, aproximadamente un 0,1-1,0 % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una forma de dosificación unitaria que comprende una composición que comprende:
(a) X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente un 14,7 % en peso de la composición;
(b) celulosa microcristalina, aproximadamente un 78,1 % en peso de la composición;
(c) croscarmelosa sódica, aproximadamente un 6,0 % en peso de la composición;
(d) estearil fumarato de sodio, aproximadamente un 1,0 % en peso de la composición; y
(e) dióxido de silicio coloidal, aproximadamente un 0,2 % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una forma de dosificación unitaria que comprende una composición que comprende:
(a) X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente un 10-20 % en peso de la composición;
(b) celulosa microcristalina, aproximadamente un 25-40 % en peso de la composición;
(c) fosfato de calcio dibásico dihidratado, aproximadamente un 35-55 % en peso de la composición;
(d) croscarmelosa sódica, aproximadamente un 4-15 % en peso de la composición;
(e) estearil fumarato de sodio, aproximadamente un 0,3-2 % en peso de la composición;
(f) dióxido de silicio coloidal, aproximadamente un 0,1-1,5 % en peso de la composición; y
(g) lauril sulfato de sodio, aproximadamente un 0,1-1,5 % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una forma de dosificación unitaria que comprende una composición que comprende:
(a) X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente un 12,85 % en peso de la composición;
(b) celulosa microcristalina, aproximadamente un 31,92 % en peso de la composición;
(c) fosfato de calcio dibásico dihidratado, aproximadamente un 44,4 % en peso de la composición;
(d) croscarmelosa sódica, aproximadamente un 8,33 % en peso de la composición;
(e) estearil fumarato de sodio, aproximadamente un 1,38 % en peso de la composición;
(f) dióxido de silicio coloidal, aproximadamente un 0,42 % en peso de la composición; y
(g) lauril sulfato de sodio, aproximadamente un 0,7 % en peso de la composición.
Debido a que pueda ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el fin de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente divulgación que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto según la invención, puede combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la administración de manera conjunta de las composiciones. Por lo tanto, el kit de la divulgación incluye dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la invención, y medios para retener por separado dichas composiciones, tal como un recipiente, botella dividida, o envase de lámina dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es el envase tipo blíster familiar usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la divulgación es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el kit normalmente incluye instrucciones para la administración y puede proporcionarse con una ayuda mnemotécnica.
Los ejemplos a continuación explican la invención con más detalle. Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan para permitir a los expertos en la técnica comprender más claramente y poner en práctica la presente invención. De hecho, diversas modificaciones de la invención además de las descritas en el presente documento serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior y los dibujos adjuntos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Evaluación no clínica de efectos de X4P-001 sobre CXCR4:
Farmacología in vitro
La farmacología in vitro de X4P-001 (denominado formalmente AMD11070) se estudió extensamente y se informó de los resultados [Mosi 2012]. A continuación, se presenta la información relevante de la publicación bibliográfica de Mosi 2012. La isoforma SDF-1a se usó para los experimentos descritos a continuación.
Inhibición por X4P-001 de unión de SDF-1a a CXCR4
Se mostró que X4P-001 inhibe la unión de [125I]-SDF-1a a células CCRF-CEM (línea celular linfoblastoide T que expresa de manera natural CXCR4 [Crump 1997]) en un ensayo de unión competitiva heteróloga. Los resultados del ensayo se muestran en la figura 2 a continuación. Los datos se ajustaron a un modelo de unión de sitio único y dieron una CI50 de 12,5 ± 1,3 nM.
Inhibición por X4P-001 de señalización celular de CXCR4
CXCR4 es un receptor acoplado a proteína G [Baggiolini 1998, Zlotnik 2000]. Como tal, la activación del receptor puede medirse usando un análogo no hidrolizable de GTP tal como GTP etiquetado de manera fluorescente con europio (Eu-GTP) o [35S]-GTPyS radioetiquetado. Los resultados mostrados en la figura 3 y la figura 4 mostraron que X4P-001 inhibió la activación de CXCR4 con valores de CI50 de 39,8 ± 2,5 nM y 19,0 ± 4,1 nM en los ensayos de unión de Eu-GTP y [35S]-GTPyS, respectivamente.
Tras la activación de un receptor acoplado a proteína G, se desencadenan rutas de señalización intracelular que dan como resultado la liberación de calcio desde reservas intracelulares. Este flujo de calcio puede analizarse usando una molécula quelante de calcio, Fluo-4, que presenta fluorescencia al unirse a calcio. X4P-001 fue capaz de inhibir el flujo de calcio mediado por SDF-1a (SDF-1a 2,5 nM) en células CCRF-CEM con una CI50 de 9,0 ± 2,0 nM. El resultado se muestra en la figura 5.
Una propiedad clave de todas las quimiocinas es que inducen una respuesta quimiotáctica a un gradiente de concentración de quimiocinas. X4P-001 fue capaz de inhibir la quimiotaxia mediada por SDF-1a de células CCRF-CEM con una CI50 de 19,0 ± 4,0 nM como se muestra en la figura 6.
Un resumen de los resultados in vitro anteriores se presenta en la tabla 1 a continuación:
Tabla 1: Concentraciones in vitro de X4P-001(CI5q) asociadas con diferentes respuestas biológicas
Figure imgf000008_0001
a= los resultados se expresan como media ± DE
Selectividad de X4P-001 para CXCR4
Para demostrar la especificidad de X4P-001 para CXCR4, se sometió a prueba en ensayos de señalización de calcio frente a un panel de receptores de quimiocinas, y en ensayos de unión de ligando para BLT1, el receptor para leucotrieno B4 (LTB4), y CXCR7. LTB4 es un potente quimiotáctico y su receptor es un receptor acoplado a proteína G. Los resultados en la tabla 2 muestran que la CI50 de X4P-001 frente a CCR1, CCR2b, CCR4, CCR5, CCR7, CXCR3 y LTB4 fue >50 mM en todos los casos. X4P-001 no inhibió la unión de SDF-1a a CXCR7 a una concentración de 10 mM, la concentración máxima sometida a prueba en este ensayo. Juntos, estos datos indican que X4P-001 es un inhibidor selectivo de CXCR4.
Para demostrar la especificidad de X4P-001 para CXCR4, se sometió a prueba en ensayos de señalización de calcio frente a un panel de receptores de quimiocinas, y en ensayos de unión de ligando para BLT1, el receptor para leucotrieno B4 (LTB4), y CXCR7. LTB4 es un potente quimiotáctico y su receptor es un receptor acoplado a proteína G. Los resultados en la tabla 2 muestran que la CI50 de X4P-001 frente a CCr 1, CCR2b, CCR4, CCR5, CCR7, CXCR3 y LTB4 fue >50 mM en todos los casos. X4P-001 no inhibió la unión de SDF-1a a CXCR7 a una concentración de 10 mM, la concentración máxima sometida a prueba en este ensayo. Juntos, estos datos indican que X4P-001 es un inhibidor selectivo de CXCR4.
Tabla 2: Respuesta de flujo de calcio para líneas celulares tratadas con X4P-001 para determinación de CI50
Receptor Línea celular Ligando
Figure imgf000009_0001
CCR1 HEK293F-CCR1 MIP-1a/CCL3 >50
CCR2b HEK293F-CCR2b MCP-1/CCL2 >50
CXCR3 HEK293F-CXCR3-Gaq15 IP-10/CXCL10 >50
CXCR7 Cf2Th.CXCR7 SDF-1a/CXCL12 >10
CCR4 HEK293F-CCR4-Gaq15 TARC/CCL17 >50
CCR5 HEK293F-CCR5 RANTES/CCL5 >50
CCR7 CCRF-CEM MIP-3P/CCL19 >50
BLT1 CHO-S-LTB4 LTB4 >50
Inhibición por X4P-001 de variantes de extremo terminal C de CXCR4
Desde una perspectiva terapéutica, es importante que los antagonistas de CXCR4 puedan actuar sobre variantes de CXCR4. Se ha informado de variantes truncadas en extremo terminal carboxilo de CXCR4 asociadas con el síndrome de WHIM; mutaciones terminadoras que dan como resultado un truncamiento de 19 aminoácidos (R334X), y un truncamiento de 10 aminoácidos (E343X) y una mutación de desplazamiento de marco que da como resultado un truncamiento de 13 aminoácidos (S339fs342X) [Hernandez 2003, Kawai 2009]. Las variantes de CXCR4 R334X y E343X se clonaron y se expresaron transitoriamente en la línea celular de timo canino Cf2Th. Esta línea celular se eligió debido a su falta de expresión de CXCR4 [Wong 2008]. El CXCR4 de tipo silvestre se subclonó de manera similar en esta línea celular para estudios de control. En estudios de control se demostró que estas dos variantes truncadas en extremo terminal carboxilo pudieron responder a SDF-1a en el ensayo de flujo de calcio con una potencia similar a la de CXCR4 de tipo silvestre. Los valores de CE50 para SDF-1a fueron 13,6, 11,3 y 15,3 nM frente a las variantes R334X y E343X de tipo silvestre de CXCR4, respectivamente (figura 6). El efecto inhibidor de X4P-001 sobre el flujo de calcio mediado por SDF-1a se evaluó para las dos variantes de CXCR4. Ambas variantes se inhibieron en un grado similar al CXCR4 de tipo silvestre con valores de CI50 de 3,1, 8,5 y 4,6 nM para las variantes de tipo silvestre, R334X y E343X, respectivamente (figura 7).
Discusión y conclusiones de los estudios in vitro
Usando la línea celular de CCRF-CEM, que expresa de manera natural CXCR4 [Crump 1997] se mostró que X4P-001 inhibe la unión de ligando de SDF-1a a CXCR4 con una CI50 de 12,5 ± 1,3 nM. X4P-001 también inhibió la activación y señalización de CXCR4 como se muestra por la inhibición de la activación de proteína G mediada por SDF-1a del receptor CXCR4 en dos ensayos usando Eu-GTP fluorescente o los ensayos de unión de [35S]-GTPyS radioetiquetado con valores de CI50 de 39,8 ± 2,5 nM y 19,0 ± 4,1 nM, respectivamente, e inhibición de flujo de calcio mediado por SDF-1a con una CI50 de 9,0 ± 2,0 nM. X4P-001 también inhibió la quimiotaxia mediada por SDF-1a, una respuesta fisiológica mediada por CXCR4, con una CI50 de 19,0 ± 4,0 nM. Además, X4P-001 tuvo poco o ningún efecto inhibidor sobre flujo de calcio mediado por IP10, MIP1a, MCP-1, TARC, RANTES, MIP-3P, o, ligandos para CCR1, CCR2b, CCR4, CCR5, CCR7 y CXCR3, respectivamente, o unión de SDF-1a a CXCR7, o unión de LTB4 a BLT1, un receptor acoplado a proteína G alternativo que media la quimiotaxia. Estos datos indican que X4P-001 es un inhibidor selectivo de CXCR4 por encima de los otros receptores de quimiocinas evaluados.
Mutaciones en CXCR4 que dan como resultado el truncamiento del extremo terminal carboxilo intracelular del receptor se han relacionado con el síndrome de WHIM, una afección poco frecuente [Hernandez 2003, Kawai 2009]. Se evaluaron dos de estas variantes de CXCR4 y los resultados demostraron que X4P-001 era capaz de inhibir el flujo de calcio mediado por SDF-1a en estas variantes truncadas en extremo terminal carboxilo. Estos datos indican además que X4P-001 actúa a través de la interacción con la región extracelular de CXCR4. Además, es significativo desde la perspectiva de X4P-001 como una opción terapéutica potencial para el síndrome de WHIM que pueda inhibir múltiples variantes de CXCR4.
Además, se mostró que X4P-001 es un inhibidor alostérico de CXCR4 comparando la dosis/respuesta de SDF-1a en el ensayo de flujo de calcio en presencia de cantidades crecientes de X4P-001 [Mosi 2012]. Basándose en la inhibición que está mediada por la unión no competitiva, por lo tanto, el grado de inhibición depende únicamente de la concentración de X4P-001 y es independiente de la concentración de ligando de SDF-1 a.
Farmacología in vivo
El efecto farmacológico primario in vivo de X4P-001 es la movilización de glóbulos blancos (WBC) desde la médula ósea. A continuación, se resumen tres estudios que demuestran la movilización de WBC desde la médula ósea de perros beagle y ratones C3W/He J.
Efectos hematológicos en el perro beagle macho
Tres perros beagle macho en ayunas recibieron una dosis única de X4P-001 en disolución acuosa por alimentación por sonda oral a niveles de dosis de 5, 15 y 35 mg/kg (1 perro por nivel de dosis) en un volumen de 1 ml/kg. Se obtuvieron muestras de sangre (aproximadamente 3 ml cada una) en múltiples puntos temporales de cada animal mediante venopunción directa de la vena yugular y se recogieron usando tubos Vacutainer® que contenían K3EDTA como anticoagulante. Se obtuvieron muestras de sangre antes de la dosis, y 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 7, 12 y 24 horas después de la dosis. Las muestras de sangre se almacenaron a temperatura ambiente antes del análisis diferencial automatizado.
Se determinaron pesos corporales antes de la dosificación el día de la administración de artículo de prueba. Se observaron animales al menos una vez al día y en momentos de toma de muestra de sangre.
Los parámetros de hematología incluyeron los siguientes:
Recuento de glóbulos blancos (WBC)
Recuento de glóbulos blancos diferencial (absoluto y relativo)
• Neutrófilos
• Linfocitos
• Monocitos
• Eosinófilos
• Basófilos
• Células sin teñir grandes (LUC)
• Hematocrito (HCT)
• Hemoglobina (HGB)
• Hemoglobina corpuscular media (MCH)
• Concentración de hemoglobina corpuscular media (MCHC)
• Volumen corpuscular medio (MCV)
• Recuento de plaquetas (PLT)
• Recuento de glóbulos rojos (RBC)
Resultados
El efecto de X4P-001 sobre recuentos absolutos de neutrófilos y linfocitos y WBC se muestra en la figura 8. Se produjeron aumentos máximos en los WBC 4-12 horas después de la dosis. Los aumentos máximos variaron desde 1,8-2,9 veces por encima de los valores iniciales a los niveles de dosis de 15 y 35 mg/kg, con elevaciones algo más bajas (1,5 veces) observadas al nivel de dosis de 5 mg/kg. Aunque limitados por el pequeño tamaño de muestra, estos resultados sugieren que los aumentos máximos pueden haberse logrado a los niveles de dosis más altos. Los recuentos de linfocitos, neutrófilos y WBC permanecieron elevados a los niveles de dosis de 15 y 35 mg/kg a las 24 horas, con evidencia de retorno al valor inicial. No se observaron otros efectos hematológicos.
Estudio oral (cápsula) de 28 días en perros beagle con un período de recuperación de 14 días
Se realizó un estudio de toxicología de GLP oral (cápsula) de 28 días con X4P-001 en el perro beagle macho y hembra, y se observaron efectos hematológicos, con X4P-001 administrado dos veces al día (con al menos 7 horas de diferencia) por cápsula oral durante 28 días. Se evaluó un subconjunto de animales tratados después de un período de recuperación de 14 días. La tabla 3 presenta el diseño de protocolo y la tabla 4 la programación de evaluaciones.
Tabla 3: Diseño de protocolo para estudio de toxicidad de 28 días en el perro
Figure imgf000011_0003
Tabla 4: Evaluaciones y programaciones de protocolo
Figure imgf000011_0001
a. Signos vitales comprenden ritmo cardiaco, presión sanguínea y temperatura corporal
b. Patología clínica comprendía hematología, coagulación, suero, y análisis de orina
(realizado solo una vez antes de dosis).
c. Estudios de necropsia comprenden peso de órganos, observaciones macroscópicas y microscópicas, incluyendo recuento diferencial de médula ósea de 500 células.
Como se muestra en la tabla 5 a continuación, se observaron aumentos en los recuentos absolutos de neutrófilos, linfocitos y monocitos al finalizar (día 28); estos fueron de mayor magnitud y de manera más probable estadísticamente significativos en hembras. Estos cambios se consideraron consistentes con los efectos farmacológicos de X4P-001. Después del período de recuperación de 14 días (solo se evaluó el grupo de dosis de 100 mg/kg), todos los resultados de hematología volvieron a estar dentro de niveles normales.
Tabla 5: Hallazgos hematológicos al finalizar el estudio de toxicidad oral de 28 días en el perro
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abs, absoluto; f p<0,05 en comparación con animales de control del mismo sexo
Efectos hematológicos de X4P-001 en ratones
Se realizó un estudio adicional para determinar si X4P-001 moviliza células madre/progenitoras en ratones. Todos los experimentos se realizaron en ratones C3W/He J. X4P-001 y AMD3100/plerixafor se administraron mediante inyección subcutánea única a las dosis descritas a continuación. La capacidad de movilización de X4P-001 se evaluó mediante los números de células progenitoras de granulocitos y macrófagos (CFU-GM), eritroides (BFU-E) y multipotentes (CFU-GEMM) por ml de sangre. Las células progenitoras se estimularon para formar colonias in vitro con la combinación de Ul/ml de rhu EPO, 50 ng/ml de rmu SLF, 5 % vol/vol de medio acondicionado de células de bazo de ratón con mitógeno de hierba carmín (PWMSCM), y hemina 0,1 mM. Las placas se puntuaron 7 días después de la incubación a 37 °C, CO2 al 5 %, se redujeron (CO2 al 5 %) y en una cámara humidificada.
Resultados
X4P-001 movilizó células progenitoras en ratones C3H/HeJ después de una única inyección subcutánea. En el primer experimento (datos mostrados en la tabla 6 ), los ratones recibieron una dosis de 5 mg/kg y se midió el número de células progenitoras en la sangre circulante en varios puntos de tiempo (0,25, 0,5, 1, 2, 6 y 24 horas). El pico de movilización de células nucleadas se produjo aproximadamente 1-2 horas después de la inyección. Los aumentos de pico de CFU-GM, BFU-E y CFU-GEMM fueron de 4,21 (30 min.), 2,49-2,54 (30-60 min.), y 2,58-2,67 (30-60 min.) veces, respectivamente con respecto al control (inyección de solución salina).
Tabla 6 : Evolución temporal de X4P-001 de movilización de células progenitoras
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Animales por grupo = 3, grupo de control = 1, animales totales = 21
Se realizó una relación de respuesta a dosis de X4P-001 midiendo el número de células progenitoras circulantes en la sangre 1 hora después de la inyección a varias dosis (1,5, 2,5, 5, 10 y 20 mg/kg). Como se muestra en la tabla 7, parece haber un límite superior para el número de células progenitoras que pueden movilizarse con X4P-001, ejemplificado por los aumentos de veces de CFU-GM. El número de CFU-GM en la sangre circulante aumentó de manera dependiente de la dosis con un aumento máximo de 6,0 - 7,7 veces con respecto al control a 5-20 mg/kg. Los aumentos de veces máximos respectivamente de 2,3 y 3,8 para BFU-E y CFU-GEMM se observaron a 10 mg/kg. A dosis inferiores a 5 mg/kg de X4P-001, los aumentos de veces en los números de BFU-E y CFU-GEMM no fueron estadísticamente significativos.
Tabla 7: Respuesta a la dosis en ratones C3H/HeJ
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Figure imgf000013_0002
Animales por grupo = 3, grupo de control = 1, animales totales = 18
Se realizó un experimento final para comparar la capacidad de movilización de células progenitoras de X4P-001 y AMD3100/plerixafor. Ambos fármacos se administraron por vía subcutánea a una dosis de 5 mg/kg, y se midió el número de células progenitoras en la sangre circulante para AMD3100 en un único punto de tiempo de 1 hora (el pico de movilización con AMD3100, datos no mostrados) frente a X4P-001 a 0,25, 0,5, 1 y 2 horas después de la inyección. Como se muestra en la tabla 8, comparando el aumento de veces en CFU-GM, BFU-E, y CFU-GEMM, a Md 3100 causó aumentos máximos respectivos de 9,11, 3,12, y 4,35, mientras que los picos de movilización respectivos con X4P-001 fueron 3,56, 2,84 y 3,21.
Tabla 8: Evolución temporal de X4P-001 en comparación con AMD3100/plerixafor (dosis 5 mg/kg)
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Animales por grupo = 3, grupo de control = 1, animales totales = 18
Conclusiones a partir de estudios in vivo
Dosis orales únicas de X4P-001 a 5, 15 y 35 mg/kg en perros beagle dieron como resultado niveles aumentados de WBC, neutrófilos, y linfocitos circulantes totales. Los aumentos fueron consistentemente evidentes a las 4 horas y típicamente alcanzaron su punto máximo a las 12 horas, ocasionalmente antes. A 5 mg/kg, los tres recuentos de células aumentaron a 1,47 x valor inicial. A 15 mg/kg, los neutrófilos aumentaron a 1,8 x y linfocitos a 2,9 x; y a 35 mg/kg, neutrófilos a 2,7 x y linfocitos a 1,9 x.
En estudios de toxicidad de múltiples dosis en perros, los efectos hematológicos después de 28 días fueron cualitativa y cuantitativamente consistentes con los hallazgos en el estudio de dosis única en perros beagle.
En ratones C3H/HeJ, X4P-001 aumentó de manera dependiente de la dosis el número de células progenitoras circulantes hasta una dosis de 5-10 mg/kg subcutánea.
Ejemplo 2: Clínica: Pacientes que van a tratarse:
Pacientes que pueden tratarse según la presente invención incluyen pacientes que han sido diagnosticados con WHIMS o con MKX; y pacientes que presentan las mutaciones características en su gen CXCR4. Otros pacientes que pueden beneficiarse de la presente invención pueden incluir individuos que presentan los siguientes criterios de cribado:
Neutropenia (ANC < 400 o < 600/|il) y/o linfopenia (ALC < 650 o < 1000/|il); esta última no es característica de otras neutropenias crónicas;
Neutropenia y verrugas crónicas;
Mielocatexis en aspirado de médula ósea;
Pacientes que cumplen los criterios anteriores se criban genéticamente con respecto a MKX. Pacientes con las mutaciones características en CXCR4 son los más propensos a beneficiarse del tratamiento según la presente invención.
Por tanto, se espera que los efectos de X4P-001 sean mayores en pacientes con mielocatexis asociada con mutación en CXCR4. Además, pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento según la presente invención incluyen individuos que presentan los siguientes criterios de cribado:
1. Tienen una mutación de CXCR4 confirmada por genotipo consistente con síndrome de WHIM; y
2. tienen ANC < 400 o < 600/|il, o ALC < 650 o < 1000/|il, o ambas, en al menos dos muestras de sangre independientes recogidas durante un período de hasta 14 días.
3. Tener uno de los siguientes hallazgos:
• Una biopsia o aspirado de médula ósea que muestra mielocatexis
• Recuentos de WBC periféricos (> 2 muestras independientes, obtenidas en ausencia de signos o síntomas de infección aguda, y cuando no se ha recibido G- o GM-CSF en los últimos 7 días) que muestran recuento de neutrófilos absoluto < 900/|il y/o recuento de linfocitos absoluto < 1.500/|il.
Ejemplos de criterios de valoración candidatos basados en 6 meses en tratamiento en comparación con los 6 meses anteriores sin tratamiento incluyen:
• 50 % de reducción de hospitalizaciones
• 50 % de reducción de infecciones que requieren tratamiento con antibióticos sistémicos
• 50 % de reducción en el área que implica verrugas cutáneas
• aumentos sostenidos en neutrófilos circulantes (por ejemplo, ANC > 600/|il; ANC > 800/|il; ANC > 1000/|il; o ANC > 1.200/|il en al menos el 85 % de evaluaciones)
• aumentos sostenidos en linfocitos circulantes (por ejemplo, ALC > 1000/|il; ALC > 1.200/|il; o ALC > 1.500/|il en al menos el 85 % de evaluaciones)
• logro de niveles predefinidos de anticuerpos protectores en respuesta a al menos 2 vacunas aprobadas previamente administradas sin lograr ese nivel.
• 50 % de reducción en los días de falta al trabajo o a clase debido a infección
• aumentos sostenidos en neutrófilos circulantes.
No todos los criterios de valoración son aplicables a todos los pacientes, al igual que todos los pacientes con WHIM no presentan manifestaciones clínicas idénticas. Sin embargo, todos los pacientes presentan al menos una métrica clínica y una de laboratorio.
Los pacientes se inician preferiblemente en tratamiento oral con 25 mg una vez al día, 25 mg dos veces al día, o 50 mg una vez al día de X4P-001. Se prevé la reducción de la dosis (que puede realizarse a través de un intervalo aumentado; por ejemplo, en días alternos o dos veces a la semana) en caso de toxicidad o aumento de dosis (por ejemplo, a >50 mg una vez al día o dosificación diaria más alta, tal como 100 mg/día o 150mg/día) en caso de una respuesta inadecuada.
Una dosis inicial a modo de ejemplo es a través de cápsulas de 25 mg de X4P-001, administradas por vía oral por la mañana en ayunas, sin comida o bebida (excepto agua) después de la medianoche y continuando hasta 2 h después de la dosis. En regímenes de dosificación de dos veces al día, se administran preferiblemente cápsulas por vía oral con doce horas de diferencia.
Ejemplo 3: Regímenes de tratamiento clínico
Regímenes de dosificación para pacientes con síndrome de WHIM:
X4P-001 a una dosis determinada de 25 mg o 50 mg diarios se administra por vía oral. Los pacientes reciben instrucciones sobre la programación de dosificación y los requisitos relacionados con los alimentos o la bebida cerca del momento de dosificación.
Programación de dosificación. La primera dosis diaria se toma por la mañana. Para la dosificación dos veces al día, las dosis deben tomarse con doce horas de diferencia. La dosificación debe ser a la vez cada día ± 2 h.
Condiciones relacionadas con alimentos. La absorción se ve afectada por los alimentos y los pacientes recibirán instrucciones de la siguiente manera:
Para la dosis matutina:
- Sin alimentos o bebida (excepto agua) después de la medianoche hasta el momento de dosificación
- Sin alimentos o bebida (excepto agua) durante 2 horas después de dosificación.
La dosificación de X4P-001 puede ajustarse por el médico según sea apropiado. La dosis de X4P-001 puede reducirse según el criterio del médico. Si un paciente que recibe X4P-001 experimenta un evento adverso en Grado > 2, la dosis de X4P-001 puede reducirse según el criterio del médico. Si un paciente completa con éxito las primeras 2 a 4 semanas de tratamiento, es decir, sin experimentar ningún evento adverso mayor de Grado 2, la dosis diaria de X4P-001 puede aumentarse según el criterio del médico.
Regímenes de dosificación alternativos para pacientes con síndrome de WHIM
Se miden el recuento de neutrófilos absoluto inicial (ANC) (neutropenia) (ANC < 400 o < 600/|il) y/o el recuento de linfocitos absoluto (ALC) (linfopenia) (ALC < 650 o < 1000/|il) de los pacientes. [Nota - esto último no es característico de otras neutropenias crónicas]. Si el paciente presenta un ANC por debajo de 400 o por debajo de 600/|il; y/o el ALC permanece por debajo de 650 o por debajo de 1000/|il, después se inicia el tratamiento con X4P-001. Los pacientes se inician en el tratamiento con 25 mg por vía oral una vez al día, 25 mg por vía oral dos veces al día, o 50 mg por vía oral una vez al día, de X4P-001. Se prevé la reducción de dosis (que puede ser a través de un intervalo aumentado, por ejemplo, en días alternos o dos veces a la semana) o detención de la administración en caso de toxicidad, o aumento de dosis (por ejemplo, a > 50 mg al día o dosificación diaria más alta) en caso de una respuesta inadecuada.
El ANC y el ALC se controlan mensualmente o, preferiblemente, quincenalmente. Si se logra ANC > 400 o > 600/|il; y/o ALC > 650 o > 1000/|il, el paciente continuará con el régimen de dosificación diario original. Si el ANC permanece por debajo de 400 o por debajo de 600/|il; y/o el ALC permanece por debajo de 650 o por debajo de 1000/|il, y el paciente no presenta efectos adversos graves, la dosis del paciente se aumentará en 25 mg o 50 mg al día [o en 25 mg por vía oral dos veces al día; 12 horas de diferencia].
Los pacientes con la dosis aumentada de 50 mg/|il por día continuarán siendo monitorizados mensualmente o, preferiblemente, quincenalmente. Si se logra ANC > 400 o > 600/|il; ALC de > 650 o > 1000/|il (sin efectos adversos graves), el paciente continuará con el régimen de dosificación aumentado. Si el ANC permanece por debajo de 400 o por debajo de 600/|il; y/o el ALC permanece por debajo de 650 o por debajo de 1000/|il, (y el paciente no presenta efectos adversos graves), la dosis del paciente se aumentará además en 25 mg o 50 mg al día adicionales.
Los procedimientos anteriores de aumentar los regímenes de dosificación diarios pueden repetirse hasta que el paciente alcance ANC > 400 o > 600/|il; y/o ALC > 650 o > 1000/|il (sin efectos adversos graves); o hasta que el paciente esté siendo tratado a una dosis diaria máxima tolerada.
Alternativamente, se analizan el ANC y el ALC como área bajo la curva (AUC) en relación con umbrales clínicamente significativos previamente especificados de 400 o 600/|il y 650 o 1000/|il, respectivamente. El AUC de 24 horas se calculará usando el método trapezoidal siendo positiva un área por encima del umbral, y siendo negativa un área por debajo del umbral. Pacientes con AUCanc < 2000 células • h/|il o AUCalc < 5000 células • h/|il en evaluaciones mensuales o quincenales tendrán una dosis diaria de X4P-001 aumentada en aumentos de 25 mg o 50 mg hasta una dosis máxima de 150 mg cada día. Debido a que el ANC y el ALC en pacientes con WHIM se ven afectados significativamente por la infección aguda, la monitorización de tratamiento con G-CSF o IVIG, solo o con antibiótico, de AUC debe retrasarse o interrumpirse en pacientes con infección aguda, hasta que tal paciente haya permanecido afebril durante al menos 2 semanas.
Si el paciente experimenta efectos adversos en cualquier momento, se prevé la reducción de dosis (es decir, menor dosificación y/o mayor intervalo entre administraciones de fármaco), o se detiene la administración. Adicionalmente, el médico tratante puede usar su juicio y criterio profesional para determinar la dosis inicial, y cómo valorar de la mejor manera la dosis apropiada de X4P-001 para cualquier paciente individual.
Una composición a modo de ejemplo de una cápsula de 25 mg de X4P-001 que puede usarse se muestra en la tabla 9 a continuación.
Tabla 9: Composición cuantitativa de cápsula de 25 mg de X4P-001 a modo de ejemplo
Figure imgf000016_0002
Ejemplo 4: Evaluaciones de efecto de tratamiento
Glóbulos blancos circulantes
Se analizan muestras de sangre completa con respecto a:
CBC y recuentos diferenciales de leucocitos absolutos por métodos de laboratorio estándar, incluyendo recuentos de WBC, incluyendo números absolutos de linfocitos, neutrófilos, y células CD34+. El número y porcentaje de pacientes que lograron ANC > 1.500/|il; ALC > 900/|il. El aumento absoluto en los recuentos de neutrófilos en sangre desde el valor inicial previo al tratamiento para cada sujeto, incluyendo al máximo observado en las horas posteriores a la dosificación; y el máximo observado antes de la dosis en régimen de administración de fármaco estable. Estos resultados se comparan con datos de adultos sanos a los que se administró X4P-001.
Subpoblaciones de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) por citometría de flujo se muestran a continuación en la tabla 10.
Tabla 10: Subconjuntos de candidatos de linfocitos y monocitos circulantes
Figure imgf000016_0001
Inmunoglobulinas y anticuerpos específicos
Se analizan muestras de suero para determinar los niveles de IgG total, subclases de IgG, IgA, e IgM, y niveles de anticuerpos específicos seleccionados para antígenos de vacuna comunes (tabla 11).
Tabla 11: Vacunas comunes que provocan anticuerpos protectores por intervalo de edad administrado inicialmente
Figure imgf000017_0001
Se revisan los siguientes parámetros:
• Aumentos en niveles de IgG, IgA e IgM
Para pacientes con valores cuantitativos subprotectores de anticuerpos específicos para vacunas microbianas aprobadas, el médico y el paciente pueden decidir tras la revacunación, y analizar el desarrollo de valores cuantitativos protectores después de la vacunación.
Aspirados de médula ósea
Los aspirados de médula ósea se obtienen a partir de pacientes con consentimiento en cribado, después de 4 y después de 20 semanas de tratamiento. Los aspirados se revisaron por un hematopatólogo desconocedor del tratamiento y se clasificaron con respecto a celularidad y mielocatexis. Si hay suficiente material disponible, las muestras se analizan con respecto a marcadores de apoptosis de neutrófilos y subpoblaciones de linfocitos.
Se revisan los siguientes parámetros:
• Disminución de hipercelularidad
• Disminución de fracción de WBC apoptóticos
Evaluaciones clínicas
Verrugas. Se monitorizan verrugas mediante fotografías y/o registro de la ubicación, número y tamaño de lesiones. Infecciones. Las temperaturas se toman dos veces al día, se revisan signos o síntomas de infecciones, que dan como resultado fiebre, que provocan visitas al médico, que requieren antibióticos, o asociados con hospitalización, y se comparan con el año anterior al tratamiento.
Evaluaciones de farmacocinética
Si se desea, puede realizarse una evaluación farmacocinética de muestras de sangre para determinar niveles plasmáticos de X4P-001. Se recogen muestras de sangre según lo programado. Las muestras se analizan con respecto a la concentración de X4P-001 usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento de fase inversa (RP-HPLC) con detección EM/EM. El intervalo validado de este método bioanalítico es de 30 a 3.000 ng/ml en plasma.
Farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD). Para evaluar las propiedades farmacocinéticas de la terapia con X4P-001, niveles de X4P-001, se obtienen muestras PK en todos los pacientes en la parte A como sigue
• Día 1: antes de la dosis; después de la dosis a 30, 60, 90 min (cada ±10 %) y 2, 3, 4 h (cada ±15 min)
• Visita de la semana 5: antes de la dosis; después de la dosis a 30, 60, 90 min (cada ±10 %) y 2, 3, 4, 8 h (cada ±15 min)
• visitas de la semana 9 y la semana 13: antes de la dosis.
Las visitas se programan para el principio del día y se dieron instrucciones a los pacientes para que lleguen a la clínica en ayunas y sin haber tomado su dosis matutina de X4P-001.
Las PK se analizan por el paciente y el régimen de dosificación durante la semana anterior usando estadísticas descriptivas para AUC, Cmáx y Cmín.
Si los resultados sugieren o bien (a) acumulación continua más allá de la semana 5 o bien (b) un parámetro PK específico está asociado con efectos adversos, entonces pueden agregarse días de toma de muestras adicionales. Se recogen muestras de PD el día 1 y en la visita de la semana 5 concurrente con muestras de PK programadas (véase anteriormente) para:
• Recuentos de glóbulos blancos totales (WBC)
• Recuentos de células positivas para CD34+ circulantes
• Las evaluaciones pueden incluir muestras analizadas por citometría de flujo para subpoblaciones de PBMC.
Si los rendimientos de muestra lo permiten, pueden analizarse subconjuntos inmunomoduladores en investigación adicionales (véase la tabla 11).
Por supuesto, el médico tratante puede aplicar su juicio y criterio profesional y cualquier tratamiento de referencia establecido, qué parámetros de evaluación (por ejemplo, los niveles deseados de a Nc y ALC) deben usarse para determinar el régimen de tratamiento para cualquier paciente individual.
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Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Cantidad eficaz de X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de síndrome de WHIM en un paciente.
2. Cantidad eficaz de X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según la reivindicación 1, en la que el X4P-001 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis de desde 2 0 mg/día hasta 600 mg/día; o:
en la que dicho paciente presenta verrugas.
3. Cantidad eficaz de X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 , en la que las células tomadas del paciente presentan expresión de una forma mutante de CXCR4.
4. Cantidad eficaz de X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que las células tomadas del paciente presentan expresión aumentada de CXCR4.
5. Cantidad eficaz de X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, comprendiendo además dicho uso la etapa de obtener una muestra biológica del paciente y medir la cantidad de un biomarcador relacionado con enfermedad.
6. Cantidad eficaz de X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según la reivindicación 5, en la que la muestra biológica es una muestra de sangre; opcionalmente en la que el biomarcador relacionado con enfermedad es CXCR4 circulante.
7. Cantidad eficaz de X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en la que el X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral una vez al día.
8. Cantidad eficaz de X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en la que el X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral dos veces al día.
9. X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento de síndrome de WHIM en un paciente, comprendiendo dicho uso administrar X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para aumentar el recuento de neutrófilos absoluto (ANC) a un nivel mayor que o igual a 600/|il y/o aumentar el recuento de linfocitos absoluto (ALC) a un nivel mayor que o igual a 1 00 0 /|il.
10. X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según la reivindicación 9, en el que dicho paciente presentaba originalmente un ANC de menos de 600/|il y/o un ALC de menos de 1000/|il antes del tratamiento con X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; o:
en el que dicho paciente presentaba originalmente un ANC de menos de 400/|il y/o un ALC de menos de 650/|il antes del tratamiento con X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Cantidad eficaz de X4P-001 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0 , en la que el uso da como resultado aumentos en los niveles de ANC a al menos aproximadamente 600/|il en al menos el 85 % de evaluaciones; o:
en la que el uso da como resultado aumentos en el ALC a al menos aproximadamente 1000/|il en al menos el 85 % de evaluaciones; o
en la que el uso da como resultado niveles mejorados de anticuerpo protector en el paciente en respuesta a una vacuna.
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