JP2009517474A - Ｃｃｒ５拮抗剤およびｃｘｃｒ４拮抗剤の組み合わせを含む組成物 - Google Patents

Ｃｃｒ５拮抗剤およびｃｘｃｒ４拮抗剤の組み合わせを含む組成物 Download PDF

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Abstract

式ＩまたはＩＩによって表されるＣＸＣＲ４拮抗剤およびＣＣＲ５拮抗剤を含む組成物、または、受容可能なその塩、溶媒和物、またはエステル。ＧＸＣＲ４拮抗剤は、ＡＭＤ−０７０、ＣＳ−３９５５、ＫＲＨ−１ １２０、ＫＲＨ−２７３１、およびＫＲＨ−１６３６の内の少なくとも一つを含む。これらの組成物は、ＨＩＶ感染の治療用薬剤の製造に使用される。本発明の組成物は、固形の臓器移植拒絶反応、対宿主性移植片病、関節炎、慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー、または多発性硬化症の治療に有用である。

Description

開示の説明
開示の分野
本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物などのＣＣＲ５拮抗剤、および、ＡＭＤ−０７０、ＣＳ−３９５５、ＫＲＨ−１１２０，ＫＲＨ−２７３１、ＫＲＨ−１６３６などのＣＸＣＲ４拮抗剤を含む組み合わせに関する。さらに、開示されるものは、ＣＣＲ５拮抗剤およびＣＸＣＲ４拮抗剤を含む製薬組成物である。さらに、開示の製薬組成物を投与することを含む治療法、およびキットが開示される。
開示の背景
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子であるＨＩＶによってもたらされた地球規模の健康危機は、疑問の余地のないものであるが、薬剤治療における近年の進歩は、ＡＩＤＳの進行を遅らせる点では成功を収めたとはいうものの、原因ウィルスをコントロールするためのより安全で、は依然として求められている。
ＣＣＲ５遺伝子は、ＨＩＶ感染に対する耐性において積極的に関与していることが報告されている。ＨＩＶ感染は、ウィルスが、細胞レセプターＣＤ４および二次的ケモカインコレセプター分子との相互作用を通じて標的細胞の膜に付着することによって始まり、感染細胞の複製、および血液および他の組織への分散によって進行する。ケモカインレセプター・ファミリー分子の中で、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４レセプターは、インビボにおけるＨＩＶ感染のコレセプターとして活動することが知られる。最近、臨床実験から、ウィルスコレセプターＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４およびＨＩＶに結合する低分子量の介在因子が、ＨＩＶ感染に干渉し、感染患者においてＨＩＶ ＲＮＡ力価を下げることが示された。これらの介在因子は、ＨＩＶ治療用薬剤として有用であることが明らかにされると思われる。
本発明は、ＣＣＲ５拮抗剤およびＣＸＣＲ４拮抗剤である低分子量分子に関する。
アルツハイマー病などの認知障害の治療に有用なムスカリン拮抗剤である、関連ピペラジン誘導体が、特許文献１；特許文献２；特許文献３に開示される。
Ａ−Ｍ．Ｖａｎｄｅｒｍｍｅら、，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，９：１８７−２０３（１９９８）は、少なくとも３種の薬剤併用、または、いわゆる高活性抗レトロウィルス療法（“ＨＡＡＲＴ”）を含む、現時の、ヒトＨＩＶ−１感染の臨床治療を開示する。ＨＡＡＲＴは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（“ＮＲＴＩ”）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（“ＮＮＲＴＩ”）、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（“ＰＩ”）の各種組み合わせを含む。服用規則の遵守性が高く、初回服用の患者では、ＨＡＡＲＴは、死亡率、およびＨＩＶ−１のＡＩＤＳへの進行を抑えるのに有効である。しかしながら、これらの多剤療法は、ＨＩＶ−１を根絶することはせず、長期の治療は、通常、多剤耐性をもたらす。より優れたＨＩＶ−１治療を実現するための、新規薬剤治療の開発は依然として優先課題であり続ける。
Ｊｏｈｎ Ｍｏｏｒｅら、（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ７４，Ｎｏ．５，６８９３−６９１０（２０００）、およびＶｏｌ．７３，Ｎｏ．４，３４４３−３４４８（１９９９）を参照）は、ヒト免疫不全ウィルス１型（ＨＩＶ−１）、サルの免疫不全ウィルス（ＳＩＶ）、およびヒト免疫不全ウィルス２型（ＨＩＶ−２）が、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）に侵入するために、どのコレセプターを利用するのかを探求するためにコレセプター標的阻害剤を用いた。使用した阻害剤は、ＣＣＲ５およびＣＣＲ２に対して特異的なＴＡＫ−７７９；ＣＣＲ５およびＣＣＲ３およびＡＭＤ３１００を経由する侵入を阻止し、ＣＸＣＲ４を標的とするアミノオキシペンタン−ＲＡＮＴＥＳであった。試験したＨＩＶ−１単離株の全て、およびＨＩＶ−２単離株の、一つを除いて全てにおいて、関連コレセプターはＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４だけであることが判明した。
特許文献４は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有する、低分子量薬剤について述べている。
米国特許第５，８８３，０９６号明細書 米国特許第６，０３７，３５２号明細書 米国特許第５，８８９，００６号明細書 米国特許出願公開第２００５／０１６５０６３号明細書
開示の概要
本開示によれば、少なくとも一つのＣＣＲ５拮抗剤および少なくとも一つのＣＸＣＲ４拮抗剤を含む組成物が開示される。一実施態様では、ＣＸＲ４拮抗化合物は、ＡＭＤ−０７００、ＣＳ−３９５５、ＫＲＨ−１１２０、ＫＲＨ−２７３１、およびＫＲＨ−１６３６の内の少なくとも一つである。
一実施態様では、ＣＣＲ５拮抗化合物は、式Ｉ
Figure 2009517474
 の化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり、
式中、Ｒは、任意に置換されたフェニル、ピリジル、チオフェニル、またはナフチルであり；
Ｒ１は、水素、またはアルキルであり；
Ｒ２は、置換されたフェニル、置換されたヘテロアリール、ナフチル、フルオレニル、ジフェニルメチル、または任意に置換されたフェニル−、またはヘテロアリール−アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、または任意に置換されたフェニル、フェニルアルキル、ナフチル、ナフチルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、水素、またはアルキルであり；および、
Ｒ６は、水素、アルキル、またはアルケニルである。
別の実施態様では、ＣＣＲ５拮抗剤は、式ＩＩ
Figure 2009517474
 の化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルであり、
式中：
Ｑ、Ｘ、およびＺは、ＱおよびＺの内の一方、または両方がＮである場合、ＣＨおよびＮからなる群より独立に選ばれ；
Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選ばれ；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＳＯ２−、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ９−アリール−ＳＯ２−、Ｒ９−ヘテロアリール−ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロ−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
ＸおよびＺの両方がそれぞれＮでない場合、Ｒ２は、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ならびに、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−アリール、Ｒ９−アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール、またはＲ９−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
または、ＸおよびＺの一方または両方がＮであり、Ｒ２およびＲ３が共に＝ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルでない場合、Ｒ２およびＲ３は共に、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、＝Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、または＝ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ならびに、ＸおよびＺがそれぞれＣＨである場合、Ｒ３はまた、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｒ９−アリールオキシ、Ｒ９−ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−、またはＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−であってもよく；
Ｒ８は、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）−置換フェニル、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）−置換６員ヘテロアリール、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）−置換６員ヘテロアリールＮ−オキシド、（Ｒ１７、Ｒ１８）−置換５員ヘテロアリール、ナフチル、フルオレニル、ジフェニルメチル、
Figure 2009517474
 であり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−、および−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）からなる群より独立に選ばれる１、２、または３個の置換基であり；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、またはＮ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルからなる群より独立に選ばれるか、または、Ｒ１１およびＲ１２は共に、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレンであって、それらの結合する窒素と共に環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、および−ＯＣＦ３からなる群より独立に選ばれ；
Ｒ１６は、Ｒ１４、水素、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ２４、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ２４）ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＳＲ２７、−ＳＯＲ２７、−ＳＯ２Ｒ２７、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ２２）、−ＯＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２であり；
Ｒ１７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはＲ１９−フェニルであり；
Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選ばれ；
Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選ばれる、１、２、または３個の置換基であり；
Ｒ２０およびＲ２１は、Ｈ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選ばれるか、または、Ｒ２０およびＲ２１は、それらの結合する炭素と共に、３から６個の炭素原子から成るスピロ環を形成し；および、
Ｒ２７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはフェニルである。
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ
Figure 2009517474
 の化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
別の実施態様では、式ＩＩの化合物は、式ＩＶ
Figure 2009517474
 の化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
別の実施態様では、式ＩＩの化合物は、式Ｖ
Figure 2009517474
 の化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
本発明のもう一つの局面は、製薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、有効量の、式Ｉ−Ｖの、少なくとも一つのＣＣＲ５拮抗剤、および、有効量の、少なくとも一つのＣＸＣＲ４拮抗剤を含む製薬組成物である。本発明のもう一つの局面は、固形の臓器移植拒絶反応、対宿主性移植片病、関節炎、慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー、または多発性硬化症の治療のための製薬組成物であって、製薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、有効量の、式Ｉ−Ｖの、少なくとも一つのＣＣＲ５拮抗化合物、および、有効量の、少なくとも一つのＣＸＣＲ４拮抗化合物を含む製薬組成物である。
本発明のさらにもう一つの局面は、ＨＩＶの治療法であって、そのような治療を必要とするヒトに対し、有効量の、式Ｉ−Ｖの、少なくとも一つのＣＣＲ５拮抗化合物、および、有効量の、少なくとも一つのＣＸＣＲ４拮抗化合物を投与することを含む方法である。本発明のもう一つの局面は、固形の臓器移植拒絶反応、対宿主性移植片病、関節炎、慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー、または多発性硬化症の治療法であって、そのような治療を必要とするヒトに対し、有効量の、式Ｉ−Ｖの、少なくとも一つのＣＣＲ５拮抗化合物、および、有効量の、少なくとも一つのＣＸＣＲ４拮抗化合物を投与することを含む方法である。
本発明のさらにもう一つの局面は、ＨＩＶ感染の治療に有用な、一つ以上の抗ウィルス剤、または他の薬剤と組み合わせた、少なくとも一つの、式Ｉ−ＶのＣＣＲ５拮抗剤、および少なくとも一つのＣＸＣＲ４拮抗化合物の使用である。本発明のさらにもう一つの局面は、固形の臓器移植拒絶反応、対宿主性移植片病、炎症性腸疾患、慢性関節リューマチ、または多発性硬化症の治療に有用な、一つ以上の他剤と組み合わせた、少なくとも一つの、式Ｉ−ＶのＣＣＲ５拮抗剤、および少なくとも一つのＣＸＣＲ４拮抗化合物の使用である。ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４拮抗化合物、および抗ウィルス剤または他剤は、単一剤形として投与してもよいし、または、別々に投与してもよい。別々の剤形の活性剤を含むキットも企画される。
前述の一般的記述および下記の詳細な記述は、共に、例示のため、説明のためにすぎないものであり、特許請求される通りのものであって、開示を制限するものではないことを理解しなければならない。
実施態様の説明
本明細書で用いる場合、次の用語は、別様に指示しない限り、下記に定義されるように使用される。
「アルキル」とは、直鎖であっても、分枝鎖であってもよく、鎖の中に約１から約２０個の炭素原子を含んでもよい、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖の中に約１から約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖の中に約１から約６個の炭素原子を含む。分枝鎖とは、１個以上の、メチル、エチル、またはプロピルなどの低級アルキル基が、アルキル直鎖に結合することを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖であっても、分枝鎖であってもよい鎖において約１から約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」とは、未置換であってもよいし、または、同じであっても、異なっていてもよい一つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。置換される場合、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）−、ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選ばれる。好適なアルキル基の非限定的例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖でも分枝鎖であってもよく、かつ、鎖の中に約２から約１２個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖の中に約２から約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖の中に約２から約６個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１個以上の、メチル、エチル、またはプロピルなどの低級アルキル基が、アルケニル直鎖に結合することを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖であっても、分枝鎖であってもよい鎖において約２から約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」とは、未置換であってもよいし、または、同じであっても、異なっていてもよい一つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。置換される場合、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、および−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選ばれる。好適なアルケニル基の非限定的例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが挙げられる。
「アリール」とは、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環または多環系を意味する。アリール基は、同じであっても、異なっていてもよい、本明細書に定義するとおりの、一つ以上の「環系置換基」によって任意に置換されてもよい。好適なアリール基の非限定的例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、その内一つ以上の環原子が、単独で、または組み合わせられて存在する、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、または硫黄である芳香族単環または多環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであっても、異なっていてもよい、本明細書に定義するとおりの、一つ以上の「環系置換基」によって任意に置換されてもよい。ヘテロアリール根名称の前に置かれる接頭語、アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも一つの窒素、酸素、または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、任意に酸化されて対応するＮ−オキシドとされてもよい。「ヘテロアリール」は、上に定義されたアリールと融合された、上に定義されたヘテロアリールを含んでもよい。好適なヘテロアリールの非限定的例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドン類を含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はさらに、部分的に飽和したヘテロアリール成分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどを指す。
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが以前に記載したとおりの、アリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親成分への結合は、該アルキルによる。
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが以前に記載したとおりの、アルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。好適なアルキルアリール基の非限定的例としては、トリルが挙げられる。親成分への結合は、該アルキルによる。
「シクロアルキル」とは、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環または多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５から約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであっても、異なっていてもよい、本明細書に定義するとおりの、一つ以上の「環系置換基」によって任意に置換されてもよい。好適な単環シクロアルキルの非限定的例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。好適な多環シクロアルキルの非限定的例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」は、親コアに、アルキル成分（上に定義したとおりの）を介して結合される、上に定義したとおりのシクロアルキル成分を意味する。好適なシクロアルキルアルキルの非限定的例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
「環系置換基」とは、芳香環または非芳香環に結合し、該環系において利用可能な水素を置換する置換基を意味する。複数の環系置換基は、同じであっても、異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリーススルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、および、−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２が挙げられる。上式中、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても、異なっていてもよく、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より独立に選ばれる。「環系置換基」はまた、環系において二つの隣接炭素原子上の二つの利用可能な水素（各炭素に一つのＨ）を同時に置換する、単一成分を意味してもよい。このような成分の例としては、例えば、下記：
Figure 2009517474
 のような成分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがある。
「任意に置換されたフェニル」、「任意に置換されたヘテロアリール」などの、任意に置換された環系は、上に記載されたような、一つ以上の「環系置換基」によって任意に置換された環系を指す。同様に、「置換されるフェニル」および「置換されるヘテロアリール」とは、それぞれ、上に記載されたような、一つ以上の「環系置換基」によって任意に置換されたフェニルおよびヘテロアリール基を指す。
「ウィルス感染」という用語は、潜伏性であって、ウィルスが細胞に侵入し、細胞の生殖機構を用いて増殖または複製し、最終的に子孫のウィルス粒子を放出し、次いで、それらの子孫によって他の細胞のさらなる感染をもたらす病態を記載するために使用される。
ウィルス感染に関連して使用される「治療する」または「予防する」という用語は、ウィルスの活性、発現、複製、またはウィルスの伝染を抑制すること、または、ウィルスの、宿主細胞における定着を阻止することを意味し、該ウィルス感染によって引き起こされる病気の症状の緩和または寛解をもたらす抑制および阻止を意味する。このような阻止としては、曝露後の感染の阻止が挙げられる（すなわち、予防）。治療または療法は、ウィルス負荷の低下、または死亡率または罹患率の減少がある場合、治療的と見なされる。
ＣＸＣＲ４拮抗化合物、またはＣＣＲ５拮抗化合物、またはその誘導体の、「治療有効量」とは、ウィルス感染を治療または予防するのに十分な量であり、好適な投与スケジュールによれば、その量および投与スケジュールは、抗ウィルス活性を有し、そのため、感染個体の血清のＨＩＶ ＲＮＡ血漿濃度が、多サイクル逆転写酵素ＰＣＲ定量法で測定した場合、血清ｍｌ当たり５００コピー未満、好ましくは血清ｍｌ当たり２００コピー未満、より好ましくは血清ｍｌ当たり５０コピー未満に低下され、もっとも好ましくはコピー数が検出不能とされる。ＨＩＶ ＲＮＡは、Ａｍｐｌｉｃｏｒ−１ Ｍｏｎｉｔｏｒ １．５（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから市販される）、またはＮｕｃｌｉｓｅｎｓ ＨＩＶ−１ ＱＴ−１の方法論を用いて測定するのが好ましい。
「併用療法」という用語は、ウィルス感染、好ましくはＨＩＶを治療するための療法であって、有効量の、ＣＣＲ５拮抗剤およびＣＸＣＲ４拮抗化合物の投与を含む療法を指す。本発明の併用療法は、一つ以上の抗ウィルス剤、例えば、ＨＡＡＲＴを含んでもよい。さらに、本発明の併用療法は、以前に感染したことはないが、ＨＩＶウィルスに急性曝露された可能性のある個体に対する予防措置として使用することが可能である。これらの化合物の、このような予防的使用の例として、母親から幼児へのウィルス感染の予防、および、ＨＩＶ伝染の起こりえる可能性のある、その他の状況の予防、例えば、労働者が、ＨＩＶ含有血液製剤に曝露される、保健衛生状況の事故予防が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。さらに、本発明の併用療法は、以前に感染したことはないが、曝露のリスクが高いヒトにたいする予防措置として、全身的治療薬として、または、高リスクの個体では局所的抗生物質として使用することが可能である。
「相乗的」という用語は、任意の二つ以上の、単一薬剤の相加作用よりも有効な併用を指す。「相乗作用」とは、ウィルス感染の治療または予防のための単一治療において、複数の抗ウィルス剤のより低い量または用量の使用を可能とする能力を指す。低用量は、通常、効力を下げることなく毒性の低下をもたらす。さらに、相乗作用は、効力を向上させること、例えば、抗ウィルス活性の向上、または、抗ウィルス剤に対する任意のウィルス耐性を回避すること、またはその程度を下げることが可能である。ＣＸＣＲ４拮抗化合物、または製薬学的に受容可能な担体、および、ＣＣＲ５拮抗化合物、または製薬学的に受容可能な担体との間の相乗作用は、例えば、後述するような通例の抗ウィルスアッセイによって定量することが可能である。アッセイ結果は、併用指数を得るためにＣｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ’ｓ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ（Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５）を、かつ、‘Ｄｏｓｅ Ｅｆｆｅｃｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ Ｍｉｃｒｏｃｏｍｐｕｔｅｒ’ソフトウェア（Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｃｈｏｕ，１９８７，Ｓｏｆｔｗａｒｅ ａｎｄ Ｍａｎｕａｌ，ｐ１９−６４．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）を用いて分析することが可能である。１未満の併用指数は相乗作用を示し、１より大きい指数は拮抗作用を示し、１に等しい指数は相加作用を示す。これらのアッセイの結果はさらに、Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ ａｎｄ Ｓｈｉｐｍａｎの方法を用いて分析することが可能である（Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ ａｎｄ Ｓｈｉｐｍａｎ，１９９０，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １４：１８１−２０６）。
「製薬学的に受容可能な担体」という用語は、活性成分の生物学的活性の有効性に干渉せず、化学的に不活性で、全体として、レシピエントに対して毒性のない担体媒体を指す。
「製薬学的に受容可能な誘導体」という用語は、抗ウィルス活性を示し、全体として非毒性の、ポリペプチドの、短縮体、類縁体、またはその他の修飾体を指す。
「抗ウィルス活性」という用語は、未感染ＣＤ４＋細胞に対するＨＩＶの伝染の抑制、ＨＩＶの複製の抑制、宿主におけるＨＩＶ定着の阻止、または、ＨＩＶ感染によって引き起こされる病気症状の緩和または寛解を指す。これらの作用は、そのアッセイが後述される、ウィルス負荷の低下、または死亡率および／または罹患率の減少によって裏づけられる。抗ウィルス剤、すなわち抗ＨＩＶ剤は、抗ウィルス活性を持ち、単独で、または、多剤併用療法、例えば、ＨＡＡＲＴ３剤および４剤併用療法の一部として、ＨＩＶ感染治療に有用である。
「治療剤」とは、ウィルス感染、または該感染によってもたらされる病気の治療を改善する、任意の分枝、化合物、または療法である。
本明細書で用いる「ＣＣＲ５拮抗化合物」および「ＣＣＲ５拮抗剤」という用語は、ウィルスレセプターＣＣＲ５とＨＩＶ−１との間の相互作用を妨げ、ＨＩＶ−１の細胞への侵入を阻止する任意の化合物を意味する。アッセイ、例えば、ＣＣＲ５膜結合アッセイ、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−１侵入複製アッセイが、ＣＣＲ５拮抗剤としての化合物を特定するため、ＣＣＲ５拮抗作用を定量するために本明細書には提示される。
ＣＣＲ５膜結合アッセイ
ＣＣＲ５膜結合アッセイを利用する、高スループットスクリーニングは、ＲＡＮＴＥＳ結合阻害剤を特定する。このアッセイは、ヒトのＣＣＲ５ケモカインレセプターであって、該レセプターの天然リガンドであるＲＡＮＴＥＳに結合する能力を持つレセプターを発現する、ＮＩＨ ３Ｔ３細胞から調製された膜を利用する。９６ウェルプレート方式を用い、膜調製物を、化合物の存在下、または不在下において１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳと１時間インキュベートする。化合物を、０．００１ｕｇ／ｍｌから１ｕｇ／ｍｌの広範囲に連続希釈し、３連で試験する。反応混合物を、グラスファイバーフィルターを通過させて収集し、十分洗う。複製の合計カウントを平均し、データは、全体１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳ結合の５０パーセントを抑制するのに必要な濃度として記録した。この膜結合アッセイにおいて強力な活性を有する化合物について、さらに、二次的細胞性ＨＩＶ−１侵入および複製アッセイにおいてその特徴解明を行った。
ＨＩＶ−１侵入アッセイ
Ｃｏｎｎｅｒら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０６（１９９５），ｐ．９３５−９４４によって記載されるとおりに、ＨＩＶ−１のＮＬ４−３株をコードするプラスミド（エンベロープ遺伝子の突然変異、およびルシフェラーゼリポータープラスミドの導入によって修飾されたもの）を、いくつかのＨＩＶ−１エンベロープ遺伝子の内の一つをコードするプラスミドと共にトランスフェクトすることによって、複製不能ＨＩＶ−１リポータービリオンを生成する。リン酸カルシウム沈殿によってこの二つのプラスミドをトランスフェクションさせた後、３日目にウィルス上清を収集し、機能的ウィルス力価を定量した。次に、これらのストックを用いて、ＣＤ４、およびケモカインレセプターＣＣＲ５またはＣＸＣＲ５を安定に発現し、かつ、あらかじめ試験化合物とインキュベートしたか、またはインキュベートしていないＵ８７細胞に感染させる。感染は、３７℃で２時間行い、細胞を洗浄し、培地を、化合物を含む新鮮培地と交換する。細胞を３日間インキュベートし、分解し、ルシフェラーゼ活性を定量した。結果は、コントロール培養物におけるルシフェラーゼ活性の５０％を抑制するのに必要な化合物の量として記録する。
ＨＩＶ−１複製アッセイ
このアッセイは、原発ＨＩＶ−１株の感染を阻止する化合物の作用を定量するために、原発末梢血単核球、または安定なＵ８７−ＣＣＲ５またはＵ８７−ＣＸＣＲ４細胞株を使用する。原発リンパ球は、正常な健康ドナーから精製し、感染の３日前に、ＰＨＡおよびＩＬ−２によってインビトロで刺激した。９６ウェルプレート方式を用い、細胞を、あらかじめ３７℃で１時間薬剤で処理し、次いで、ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４−指向性ＨＩＶ−１分離株で感染する。感染後、細胞を洗浄して、残留接種物を取り除き、化合物の存在下４日間培養する。培養上清を収集し、ウィルスのｐ２４抗原濃度を定量することによってウィルス複製を測定する。
本明細書で用いる「ＣＸＣＲ４拮抗化合物」および「ＣＸＣＲ４拮抗剤」という用語は、ウィルスレセプターＣＸＣＲ４とＨＩＶ−１の間の相互作用に干渉し、細胞への侵入を阻止する任意の化合物を意味する。ＨＩＶ−１侵入アッセイおよびＨＩＶ−１複製アッセイを含む、アッセイの非限定的例は、本明細書では、ＣＸＣＲ４拮抗剤としての化合物を特定するため、そのＣＸＣＲ４拮抗活性を定量するために提示される。
カルシウムフラックス・アッセイ
ＣＸＣＲ４レセプターを発現する細胞に対し、化合物、または天然のＣＸＣＲ４リガンドの添加前に、カルシウム感受性染料を負荷することが可能である。作用特性を持つ化合物は、細胞においてカルシウムフラックスシグナルを誘発することが可能であるが、一方、ＣＸＣＲ４拮抗剤は、それ自体はシグナル伝達を誘発することはしないが、天然のリガンドによるシグナル伝達を阻止することが可能な化合物と特定される。Ｄ．Ｓｃｈｏｌｓら、“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ−ｔｒｏｐｉｃ ＨＩＶ Ｓｔｒａｉｎｓ ｂｙ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ａｎｔａｇｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ４，”Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８６（８）：１３８３−１３８８（１９９７）を参照されたい。
抗体結合抑制のアッセイ
氷上または室温において、ＳＵＰ−Ｔ１細胞に、ＣＸＣ−ケモカインがある濃度で１５分加えられ得る。１２Ｇ５ ｍＡｂが、室温で３０分加えられ得る。細胞が洗浄され、フルオレセインイソチオシアネート結合体化ヤギ抗マウス抗体とインキュベートされ、再び洗浄され、フローサイトメトリーで分析され得る。ＣＸＣ−ケモカインは、ｍＡｂが、ＳＵＰ−Ｔ１細胞上のＣＸＣＲ４レセプターに結合するのを抑制することが示され得る。Ｄ．Ｓｃｈｏｌｓら、“Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ，ａ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ Ａｎｔｉ−ＨＩＶ ａｇｅｎｔｓ，ａｒｅ Ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ ＨＩＶ Ｃｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｆｕｓｉｎ／ＣＸＣＲ４，”Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３５：１４７−１５６（１９９７）を参照されたい。
本明細書で用いる「ＨＩＶ−１感染を有する患者」という用語は、ＨＩＶ−１感染を有する小児患者を含む任意の患者を意味し、ＨＩＶ−１を有する、治療未経験患者および治療経験患者の他、ＨＩＶ−１およびＣ型肝炎ウィルス（“ＨＣＶ”）に同時感染した、治療未経験および治療経験患者を含む。
本明細書で用いる「小児患者」という用語は、１７歳未満の患者を意味し、通常、誕生から１６歳までの患者を含む。
本明細書で用いる「治療未経験患者」という用語は、これまでどのＣＣＲ５拮抗化合物、またはどのＣＸＣＲ４拮抗化合物によっても一度も治療されたことがない、ＨＩＶ−１感染患者、またはＨＩＶ−１およびＨＣＶによる同時感染患者を意味する。
本明細書で用いる「治療経験」患者という用語は、何らかの形の抗ＨＩＶ療法、例えば、ただしこれに限定されないが、ＨＡＡＲＴを含む療法、または何らかの形の抗ＨＣＶ療法、例えば、ただしこれに限定されないが、任意のＣＣＲ５拮抗化合物または任意のＣＸＣＲ４拮抗化合物を含む療法を受けたことのある、ＨＩＶ−１感染、またはＨＩＶ−１およびＨＣＶによる同時感染患者を意味する。
本明細書で用いる「Ｃ型肝炎感染を有する患者」という用語は、Ｃ型肝炎を有する小児患者を含む任意の患者を意味し、Ｃ型肝炎感染を有する治療未経験患者、およびＣ型肝炎感染を有する治療経験患者の他に、Ｃ型肝炎感染を有する、治療未経験および治療経験の、小児患者を含む。
Ｃ型肝炎を有する患者は、１型を含むＨＣＶ遺伝子型による感染患者のみならず、例えば、複数のＨＣＶ遺伝子型、例えば、２、３、４、５、および／または６、およびその他の可能なＨＣＶ遺伝子型による感染患者を含む。
本明細書で用いる「Ｃ型肝炎感染を有する治療未経験患者」という用語は、これまでどのＣＣＲ５拮抗化合物、またはどのＣＸＣＲ４拮抗化合物によっても一度も治療されたことがないＣ型肝炎患者を意味する。
本明細書で用いる「Ｃ型肝炎感染を有する治療経験患者」という用語は、再発者または無反応者を含めて、これまでに何らかのＣＣＲ５拮抗化合物、または何らかのＣＸＣＲ４拮抗化合物によって治療されたことのあるＣ型肝炎患者を意味する。
本明細書で用いる「再発者」という用語は、何らかのＣＣＲ５拮抗化合物、または何らかのＣＸＣＲ４拮抗化合物によって以前に治療され、その初回反応後再発した、治療経験、Ｃ型肝炎患者を意味する。
本明細書で用いる「無反応者」という用語は、何らかのＣＣＲ５拮抗化合物、または何らかのＣＸＣＲ４拮抗化合物によって以前に治療されたが、それに対して反応しなかった、治療経験、Ｃ型肝炎患者を意味する。
本明細書で用いる「ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」（“ＮＲＴＩ”）という用語は、ＨＩＶ−１逆転写酵素、すなわち、ウィルスゲノムのＨＩＶ−１ ＲＮＡの、プロウィルスのＨＩＶ−１ ＤＮＡへの転換を触媒する酵素の活性を阻害する、ヌクレオチドおよびヌクレオシド、およびその類縁体を意味する。
本明細書で用いる「非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」（“ＮＮＲＴＩ”）という用語は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシドを意味する。
本明細書で用いる「プロテアーゼ阻害剤」（“ＰＩ”）という用語は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ、すなわち、ウィルスのポリタンパク前駆体（例えば、ウィルスのＧＡＧ、およびＧＡＧ Ｐｏｌポリタンパク）のタンパク分解切断に必要な酵素の阻害剤を意味する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としては、ペプチド様構造、高分子量（７６００ダルトン）、および、ほとんどペプチド様特徴を有する化合物、例えば、ＣＲＩＸＩＶＡＮ（Ｍｅｒｃｋから市販）の他、非ペプチドプロテアーゼ阻害剤、例えば、ＶＩＲＡＣＥＰＴ（Ａｇｏｕｒｏｎから市販）が挙げられる。
その伝染が、本発明の併用療法の抗ウィルス活性によって阻害される可能性のあるウィルスとしては、例えば、ヒトのレトロウィルス、特にＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２、ならびに、ヒトのＴ−リンパ球ウィルス（ＨＴＬＶ−ＩおよびＩＩ）；非ヒトレトロウィルス、例えば、ウシ白血病ウィルス、ネコ肉腫および白血病ウィルス、サル免疫不全、肉腫および白血病ウィルス、ならびに羊進行性肺炎ウィルスを含む非ヒトレトロウィルス；非レトロウィルス、例えば、ヒトのＲＳウィルス、イヌのジステンパーウィルス、ニューカッスル病ウィルス、ヒトのパラインフルエンザウィルス、インフルエンザウィルス、麻疹ウィルス、エプスタインバーウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、および猿マソン・ファイザーウィルスを含む非レトロウィルス；および非エンベロープ被覆ウィルス、例えば、ピコルナウィルス、例えば、ポリオウィルス、Ａ型肝炎ウィルス、エンテロウィルス、エコウィルス、およびコクサッキーウィルス、パボバウィルス、例えば、パピローマウィルス、パルボウィルス、アデノウィルス、およびレオウィルスを含む非エンベロープ被覆ウィルスが挙げられる。
本発明は、ＣＣＲ５拮抗剤およびＣＸＣＲ４拮抗剤を含む組成物に関する。本開示において使用されるＣＸＣＲ４拮抗剤としては、全てＡｎｏｒＭｅｄ，Ｉｎｃ．，Ｌａｎｇｌｅｙ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ、カナダによって製造される、ＡＭＤ０７０、ＡＭＤ３１００、およびＡＭＤ８６６４、および、Ｋｕｒｅｈａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，およびＳａｎｋｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によって製造されるＣＳ−３９９５、およびＫＲＨ−１１２０、ＫＲＨ−２７３１、ＫＲＨ−１６３６が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。ＨＩＶ治療におけるＣＸＣＲ４拮抗剤治療の可能性に関する考察が、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ（２００３）１２（２）：１８５−１９５、および、この論文に開示される文献の中に見られる。ＡＭＤ０７０は、５０、１００、２００、および４００ｍｇの単回用量レベル、および週２回１００、２００、および４００ｍｇの複数回用量レベルで投与することが可能である。
下記の構造式Ｉ−Ｖを有する化合物、およびその、製薬学的に受容可能な塩は、本明細書では、まとめて「ＣＣＲ５拮抗剤」と呼ばれる。これらの化合物は、ＣＣケモカインレセプター５について拮抗する。式ＩおよびＩＩＩの化合物は、米国特許第６，３９１，８６５、および６，６８９，７６５号に記載される。式ＩＩおよびＩＶ−Ｖの化合物は、米国特許第６，７２０，３２５、７，０６０，７０１、および７，０９８，２１３号に記載される。これらの米国特許それぞれについて、その全体を、引用することにより本明細書に含める。式Ｉ：
Figure 2009517474
 の化合物において、
Ｒは、Ｒ８−フェニル、−Ｒ８−ピリジル、Ｒ８−チオフェニルまたはナフチルであってもよく；
Ｒ１は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルであってもよく；
Ｒ２は、Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１−フェニル；Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１−置換６員ヘテロアリール；Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１−置換６員−ヘテロアリールＮ−オキシド；Ｒ１２，Ｒ１３−置換５員ヘテロアリール；ナフチル；フルオレニル；
ジフェニルメチル
Figure 2009517474
 であってもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ８−ナフチル、Ｒ８−ナフチル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ヘテロアリール、またはＲ８−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであってもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ１３は、水素、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選ばれてもよく；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルケニルであってもよく；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−、Ｒ１４−フェニル、Ｒ１４−ベンジル、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ２ＣＨ３）、
Figure 2009517474
 、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、５員ヘテロアリール、および
Figure 2009517474
 上式中、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ３）−であってもよい、からなる群より独立に選ばれる、１から３個の置換基であってもよく；
Ｒ９およびＲ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、−ＯＣＦ３、および−Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群より独立に選ばれてもよく；
Ｒ１１は、Ｒ９、水素、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１７、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ１−Ｃ３）シクロアルキル（Ｃ１Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２Ｃ−３）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＳＲ２０、−ＳＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−□ドロキシル１−Ｃ６−アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキ−、−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＯＮ（−Ｈ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）ア−イル、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、または−Ｂ−（ＯＣ（ＣＨ３）２）２であってもよく；
Ｒ１２は、ｂ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、またはＲ１４−フェニルであってもよく；
Ｒ１４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキ−、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ１７、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選ばれる１から３個の置換基であってもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は、水素、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−１５からなる群より独立に選ばれるか、およびＲ１６は、共に、Ｃ２−Ｃ５アルキレン基であり、それらの結合する炭素と共に、３から６個の炭素原子から成るスピロ環を形成し；
Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、Ｈ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より独立に選ばれてもよく；および、
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであってもよい。
式Ｉの化合物の非限定的例は、米国特許第６，３９１，８６５；６，６８９，７６５；および６，６３５，６４６号、および、米国特許出願公開第２００４／００６７９６１、２００４／００７６６０９、および２００５／００６５３１９号の中に見出される。なお、これら全ての開示を引用により本明細書に含める。
本発明のある化合物は、異なる異性形（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、配座異性体、および回転異性体）として存在してもよい。本発明は、このような全ての異性体を、純粋形および、ラセミ混合物を含む混合形の両形を含め、その対象と見なす。
ある化合物は、その性質が酸性である、例えば、カルボキシル基、またはフェノール系ヒドロキシル基を持つ化合物である。これらの化合物は、製薬学的に受容可能な塩を形成してもよい。このような塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金、および銀塩が挙げられてもよい。さらに、企画されるのが、製薬学的に受容可能なアミン類、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのアミン類によって形成される塩である。
ある種の塩基性化合物も、製薬学的に受容可能な塩、例えば、酸添加塩を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成する場合があり、一方、アミノ基などの塩基性置換基を有する化合物もまた、弱酸と塩を形成する。塩形成のために好適な酸の例として、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク酸、アルコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および、その他の、従来技術で周知の鉱酸およびカルボン酸がある。塩は、通例のやり方で、十分量の所望の酸と遊離塩基形を接触させて塩を生産することによって調製される。適切な塩基の希釈水溶液、例えば、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、および炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液によってこの塩を処理することによって、遊離塩基形を再生してもよい。この遊離塩基形は、極性溶媒に対する可溶性などのある種の物理的性質においては、それぞれの塩形とは幾分異なるが、酸性および塩基性塩は、本発明の目的のためには、その他の点では、それぞれの遊離塩基形と等価である。
このような酸性および塩基性塩は全て、本発明の範囲内では、製薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で、生理学的に受容可能な）塩であることが意図され、全ての酸性および塩基性塩は、本発明の目的のためには、対応化合物の遊離形と等価と見なされる。
本発明の化合物の、薬剤前駆体および溶媒和物も、本発明の対象と見なされる。薬剤前駆体に関する考察が、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓにおける、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、および、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供される。「薬剤前駆体」という用語は、インビボにおいて転換されて、式（Ｉ）の化合物、または該化合物の製薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物を生成する化合物（例えば、薬剤の先行形）を意味する。転換は、様々な機序によって（例えば、代謝または化学プロセスによって）、例えば、血中における加水分解を通じて行われてもよい。薬剤前駆体に関する考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４、および、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供される。
例えば、式ＩまたはＩＩの化合物、または、該化合物の製薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含んでいる場合、薬剤前駆体は、該酸性基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、および、ピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルフォリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基によって置換することによって形成されるエステルを含んでもよい。
同様に、式ＩまたはＩＩの化合物がアルコール官能基を含んでいる場合、薬剤前駆体は、該アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル、前式において各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（ヘミアセタール形炭水化物のヒドロキシル基の除去によって得られる根）から独立に選ばれ、などの基によって置換することによって形成されるエステルを含んでもよい。
式ＩまたはＩＩの化合物が、アミン官能基を含んでいる場合、薬剤前駆体は、該アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル、前式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルである、または、Ｒ−カルボニルは、天然のα−アミノアシル、または天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１であり、前式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはベンジルである、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３、前式中、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５、前式中、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルフォリノ、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである、などの基によって置換することによって形成されてもよい。
本発明の一つ以上の化合物は、溶媒和されていない形態の他、製薬学的に受容可能な溶媒、例えば、水、エタノールなどの溶媒による溶媒和された形態として存在してもよく、本発明は、溶媒和された形態および溶媒和されていない形態の両方を含むことが意図される。「溶媒和物」とは、本発明の化合物が、一つ以上の溶媒分子と形成する物理的連結を意味する。この物理的連結としては、水素結合を含む、種々の程度のイオンおよび共有結合が挙げられる。ある例では、溶媒和物は、例えば、一つ以上の溶媒分子が、結晶格子、または結晶固体の中に取り込まれた場合、単離することが可能である。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能、両方の溶媒和物を含む。好適な溶媒和物の非限定的例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
本発明の一つ以上の化合物を、任意に、溶媒和物に転換してもよい。溶媒和物の調製法は周知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、抗真菌剤フルコナゾルの、酢酸エチル溶液の他、水溶液の溶媒和物の調製を記載する。溶媒和物、半溶媒和物、および水和物などの、同様の調製法が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｈＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；および、Ａ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載される。典型的、非限定的プロセスは、発明の化合物を、所望量の、所望溶媒（有機、または水、またはそれらの混合物）に、周囲温度よりも高温で溶解すること、および、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、次に、その結晶を標準法を用いて単離することを含む。例えば、Ｉ．Ｒ．分光分析法などの分析技術によって、結晶中に、溶媒和物（または、水和物）として溶媒（または、水）の存在することが示される。
本化合物の製薬学的に受容可能なエステルとして、下記の基が挙げられる。（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル。その際、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル成分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニル、例えば、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはアミノによって任意に置換されたフェニル）の中から選ばれる。（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−、またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）。（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル、またはＬ−イソロイシル）。（４）ホスホン酸エステル、および、（５）モノ−、ジ−、またはトリ−リン酸エステル。このリン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体、または、２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化してもよい。
ＨＩＶ−１感染を有する患者を治療する、本発明の方法は、ＨＩＶ−１−ＲＮＡの血漿レベルを最小とするために、治療有効量のＣＸＣＲ４拮抗化合物および、構造式ＩまたはＩＩによって表される治療有効量のＣＣＲ５拮抗化合物を、併用療法として、または、治療有効量の、少なくとも一つの抗ウィルス剤と関連させて、単独で、または抗ＨＩＶ−１療法と組み合わせて、特に、医薬品の臨床試験実施基準に従ってＨＡＡＲＴと組み合わせて投与することを含む。例えば、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，９：１８７−２０３（１９９８）におけるＡ−Ｍ．Ｖａｎｄａｍｍｅら、および、Ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｅｔｔｅｒ Ｖｏｌ．３９（Ｉｓｓｕｅ １０１５）Ｄｅｃ．５，１９９７，ｐａｇｅｓ １１１−１１６における“Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ＨＩＶ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”を参照されたい。本発明の好ましい局面では、ＣＸＣＲ４拮抗化合物および式Ｉ〜ＩＩのＣＣＲ５拮抗剤の組み合わせが、任意にリバビリンおよびＨＡＡＲＴと関連させて、ＨＩＶ−１感染患者、または、ＨＩＶ−１およびＨＣＶの同時感染患者に投与される。ＣＸＣＲ４拮抗化合物、式ＩからＩＩのＣＣＲ５拮抗剤、および任意に与えられるＨＡＡＲＴの成分は、それぞれ、ＨＩＶ−１治療において異なる作用機序を持つことが、本発明の特異的特徴である。ＣＸＣＲ４拮抗化合物および式ＩからＩＩのＣＣＲ５拮抗剤が、相互に、または、ＨＡＡＲＴ成分に対し交叉耐性を誘発しないことが予期されることが、本発明のもう一つの特異的特徴である。ＣＸＣＲ４拮抗化合物、および、構造式ＩまたはＩＩによって表される、ＣＣＲ５拮抗化合物の、任意にＨＡＡＲＴを含む組み合わせの、治療有効量の投与の開始は、ＣＸＣＲ４拮抗化合物、および本発明による構造式ＩまたはＩＩによって表されるＣＣＲ５拮抗化合物を含む組成物の、治療有効量の投与の前、後、または同時に行われてもよい。
本発明の一実施態様では、ＨＩＶ−１感染を有する患者の治療法は、二つの治療期間を含む。第１治療期間では、治療有効量の、ＣＸＣＲ４拮抗化合物、および構造式ＩまたはＩＩによって表されるＣＣＲ５拮抗化合物の組み合わせが、ＨＩＶ−１−ＲＮＡ血漿レベルを、最初のＨＩＶ−１−ＲＮＡ血漿レベルよりも、好ましくは１０の１乗、より好ましくは少なくとも１０の２乗、すなわち、少なくとも１０２下げるのに十分な第１期間に亘って投与される。第２治療期間では、この方法は、ＨＩＶ−１−ＲＮＡの血漿レベルを最小とするために、ＣＸＣＲ４拮抗化合物を、構造式ＩまたはＩＩによって表されるＣＣＲ５拮抗化合物と、かつ任意に、医薬品の臨床試験実施基準に従ってＨＡＡＲＴと組み合わせた併用剤の治療有効量の連続的投与を要する。Ａ−Ｍ．Ｖａｎｄａｍｍｅら、，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，９：１８７−２０３（１９９８）は、多剤療法の開始時期、およびどの薬剤を併用すべきかを含む、ＨＩＶ−１感染に対する現行の臨床治療を開示する。３剤療法は、二つのＮＲＴＩと一つのＰＩを含んでもよいが、任意の患者に対する正確なＨＡＡＲＴの選択には考慮すべき問題点が多数ある。例えば、上に掲げたＡ−Ｍ．Ｖａｎｄａｍｍｅらの表１および２、および図２を参照されたい。
抗ＨＩＶ−１療法に有用な、一つ以上の、好ましくは１から４種の抗ウィルス剤を、本発明のＣＸＣＲ４拮抗化合物およびＣＣＲ５拮抗剤と組み合わせて使用してもよい。この、一つの、または複数の抗ウィルス剤は、単一剤形としてＣＸＣＲ４拮抗化合物およびＣＣＲ５拮抗剤と組み合わせてもよいし、または、ＣＸＣＲ４拮抗化合物およびＣＣＲ５拮抗剤と、一つまたは複数の抗ウィルス剤とは、別々の剤形として、同時に、または連続的に投与してもよい。本発明の化合物と組み合わせた使用が企画される抗ウィルス剤は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、およびその他の抗ウィルス剤を含む。さらに、これらの分類に入らない抗ウィルス剤も企画される。特に、ＨＡＡＲＴ（高活性抗レトロウィルス療法）という名称の組み合わせは、本発明の組成物と組み合わせた使用が企画される。
典型的な、好適ＮＲＴＩとしては、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ノースカロライナ州２７７０９からＲＥＴＲＯＶＩＲという商品名で販売されるジドブジン（ＡＺＴ）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．，プリンストン、ニュージャージー州０８５４３からＶＩＤＥＸという商品名で販売されるジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）（ｄｄｌ）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．，プリンストン、ニュージャージー州０８５４３からＺＥＲＩＴという商品名で販売されるスタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ｄ４Ｔ）；Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ノースカロライナ州２７７０９からＥＰＩＶＩＲという商品名で販売されるラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）（３ＴＣ）；国際公開第９６／３００２５号に開示され、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ノースカロライナ州２７７０９からＺＩＡＧＥＮという商品名で販売されるアバカビル（１５９２Ｕ８９）；Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，カリフォルニア州９４４０４からＰＲＥＶＯＮという商品名で販売されるアデフォビル・ジピボキシル［ｂｉｓ（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ，Ｌａｖａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ Ｈ７Ｖ，４Ａ７、カナダによって現在開発中の、逆転写酵素阻害剤ＢＣＨ−１０６５２（ＢＣＨ−１０６１８およびＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形状を取る）；Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから販売されるＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標）、Ｅｍｏｒｙ大学の米国特許第５，８１４，６３９号の下にＥｍｏｒｙ大学から認可され、Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ノースカロライナ州２７７０７（現在、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって現在開発中の、エミトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；ＴＥＮＯＦＯＶＩＲ（ｂｉｓ−（ＰＯＭ）ＰＭＰＡ、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｙａｌｅ大学から、Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ、コネチカット州０６５１１に認可されたベータＬ−ＦＤ４（別名‘ｂｅｔ’−Ｌ−Ｄ４Ｃ、および化学名ベータ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−シチジン）；欧州特許第０６５６７７８号に開示され、Ｅｍｏｒｙ大学およびＧｅｏｒｇｉａ大学によって、Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ノースカロライナ州２７７０７に認可された、ＤＡＰＤ、プリンヌクレオシド、（−）−ベータ−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン；ＮＩＨによって発見され、Ｕ．Ｓ． Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｃｏｎｓｈｏｈｏｋｅｎ、ペンシルバニア州１９４２８によって現在開発中の、イオデノシン（ＦｄｄＡ）、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン；および、Ｅｍｏｒｙ大学によって、Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔに、次いでＩｎＣｙｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ニュージャージー州に認可されたＲｅｖｅｒｓｅｔが挙げられる。
典型的な、好適ＮＮＲＴＩとしては、Ｒｏｘａｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、オハイオ州４３２１６のメーカーである、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ＩｎｇｅｌｈｅｉｍからＶＩＲＡＭＵＮＥという商品名で販売されるネビラピン（Ｂｉ−ＲＧ−５８７）；エトラビン（ＴＭＣ−１２５、Ｔｉｂｏｔｅｃから市販）；デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏ．，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ニュージャージー州０８８０７からＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲという商品名で販売；国際公開第９４／０３４４０号に開示され、ＤｕＰｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、デラウェア州１９８８０−０７２３からＳＵＳＴＩＶＡという商品名で販売されるＥｆａｖｉｒｅｎｚ（ＤＭＰ−２６６）、ベンゾキサジン−２−オン；Ｐｈａｒｍａｃｉａ ａｎｄ Ｕｐｊｏｈｎ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ニュージャージー州０８８０７によって現在開発中の、ＰＮＵ−１４２７２１、フロピリジン−チオ−ピリミド；ＡＧ−１５４９（以前は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＃Ｓ−１１５３）；国際公開第９６／１００１９号に開示され、Ａｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｌａｊｏｌｌａ、カリフォルニア州９２０３７−１０２０によって現在臨床開発中の、５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル炭酸塩；Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．によって発見され、Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ノースカロライナ州２７７０７によって現在開発中の、ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；および、ＮＩＨの米国特許第５，４８９，６９７号に開示され、経口投与製剤としてＶｉｔａ−ｉｎｖｅｓｔ含有（＋）カラノライド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａの同時開発に当たっているＭｅｄ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈに認可された（＋）−カラノライドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）が挙げられる。
典型的な、好適ＰＩとしては、Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ、ニュージャージー州０７１１０−１１９９から、ＩＮＶＩＲＡＳＥという商品名の下に硬ゲルカプセルとして販売され、かつ、ＦＯＲＴＯＶＡＳＥという商品名の下に軟ゲルカプセルとして販売される、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）；Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ、イリノイ州６００６４からＮＯＲＶＩＲという商品名で販売されるリトナビル（ＡＢＴ−５３８）；Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ペンシルバニア州１９４８６−０００４からＣＲＩＸＩＶＡＮという商品名で販売されるインジナビル（ＭＫ−６３９）；Ａｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｌａｊｏｌｌａ、カリフォルニア州９２０３７−１０２０からＶＩＲＡＣＥＰＴという商品名で販売されるネルフナビル（ＡＧ−１３４３）；Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、マサチューセッツ州０２１３９−４２１１によって現在開発中で、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ、ノースカロライナ州から拡張アクセスプログラムの下に販売される、商品名ＡＧＥＮＥＲＡＳＥの非ペプチドプロテアーゼ阻害剤、アンプレナビル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ニュージャージー州０８５４３（元々Ｎｏｖａｒｔｉｓ、バーゼル、スイスによって発見されたもの（ＣＧＰ−６１７５５）から販売されるＡＴＡＺＡＮＡＶＩＲ；Ｄｕｐｏｎｔによって発見され、Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって現在開発中の環状尿素；第２世代ＨＩＶ−１ ＰＩとして、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ニュージャージー州０８５４３によって現在開発中のＢＭＳ−２３２６３２、アザペプチド；Ａｂｂｏｔｔ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ、イリノイ州６００６４によって現在開発中のＡＢＴ−３７８；Ｓｈｉｏｎｏｇｉ（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＃Ｓ−１１５３）によって発見され、Ａｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｌａｊｏｌｌａ、カリフォルニア州９２０３７−１０２０によって開発中のＡＧ−１５４９、経口活性イミダゾールカルバメート；Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎの子会社ＴｉｂｏｔｅｃのＴＭＣ−１１４；および、Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ Ｅｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ、コネチカット州によって製造されるＴＩＰＲＡＮＡＶＩＲ（登録商標）が挙げられる。
その他の抗ウィルス剤としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）、およびＹｉｓｓｕｍプロジェクト番号１１６０７が挙げられる。ヒドロキシ尿素（Ｄｒｏｘｉａ）、すなわち、Ｔ細胞の活性化に関与する酵素である、リボヌクレオシド三リン酸レダクターゼ阻害剤が、ＮＣＩで発見され、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂによって現在開発中である。前臨床試験では、これは、ジダノシンの活性に対し相乗作用を有することが示され、スタブジンと共に研究されている。ＩＬ−２は、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏの欧州特許第０１４２２６８、Ｔａｋｅｄａの欧州特許第０１７６２９９号、おおびＣｈｉｒｏｎの米国再発行特許ＲＥ３３６５３、米国特許第４３０７８７、４５６９７９０、４６０４３７７、４７４８２３４、４７５２５８５、および４９４９３１４号において開示され、Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、カリフォルニア州９４６０８−２９９７からＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）という商品名で市販され、水による再構成および希釈によってＩＶ注入またはｓｃ投与される凍結乾燥粉末として利用可能である。１日当たり約１から約２０００万単位の用量では、ｓｃが好ましい；１日当たり約１５００万単位の用量では、ｓｃがより好ましい。ＩＬ−１２は、国際公開第９６／２５１７１号に開示され、Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ、ニュージャージー州０７１１０−１１９９、およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ、ニュージャージー州０７９４０から販売される。約０．５マイクログラム／ｋｇ／日から約１０マイクログラム／ｋｇ／日の用量では、ｓｃが好ましい。ＴｒｉｍｅｒｉｓおよびＲｏｃｈｅ（ＤＰ−１７８，Ｔ−２０）のペンタフシドＦＵＺＥＯＮ（登録商標）は、米国特許第５，４６４，９３３号に開示され、Ｄｕｋｅ大学からＴｒｉｍｅｒｉｓに認可された、３６アミノ酸の合成ペプチドである。エンフィビルチドは、ＨＩＶ−１の標的膜に対する融合を阻害することによって動作する。エンフビリチド（３−１００ｍｇ／日）は、３剤併用療法（ｔｒｉｐｌｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）に対して効き目を示さないＨＩＶ−１陽性患者に対し、Ｅｆａｖｉｒｅｎｚおよび２種のＰＩと共に、連続ｓｃ輸液または注入として投与される。１００ｍｇ／日の使用が好ましい。ＢＭＳ−８０６は、ＢＭＳによって現在開発中の侵入阻害剤である。現在開発中の、他の阻害剤としては、インテグラーゼ阻害剤ｂ−、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．が挙げられる。ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ、カリフォルニア州から、リバビリン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドが販売されており、その製造および処方は、米国特許第４，２１１，７７１号に記載される。
本明細書で用いる「抗ＨＩＶ−１療法」という用語は、ヒトのＨＩＶ−１感染を、単独で、または、多剤併用療法の一部として、特に、ＨＡＡＲＴ３剤および４剤併用療法（ｑｕａｄｒｕｐｌｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）の一部として治療するのに有用であることが判明した、任意の抗ＨＩＶ−１薬剤である。既知の、典型的な好適抗ＨＩＶ−１療法としては、多剤併用療法、例えば、（ｉ）二つのＮＲＴＩ、一つのＰＩ、もう一つのＰＩ、および一つのＮＮＲＴＩから選ばれる少なくとも３種の抗ＨＩＶ−１剤；および、（ｉｉ）ＮＮＲＴＩおよびＰＩから選ばれる、少なくとも２種の抗ＨＩＶ−１剤が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。典型的な、好適ＨＡＡＲＴ多剤併用療法としては、（ａ）３剤併用療法で、例えば、二つのＮＲＴＩおよび一つのＰＩ、；または（ｂ）二つのＮＲＴＩおよび一つのＮＮＲＴＩ；および、（ｃ）４剤併用療法で、例えば、二つのＮＲＴＩ、一つのＰＩ、およびもう一つのＰＩまたはＮＮＲＴＩが挙げられる。治療未経験患者の治療では、３剤併用療法で抗ＨＩＶ−１治療を始めることが好ましく、二つのＮＲＴＩおよび一つのＰＩの使用が、ＰＩに対する不耐性がなければ、好ましい。薬剤服用規則の遵守は必須である。ＣＤ４＋およびＨＩＶ−１−ＲＮＡの血漿レベルは、３−６ヶ月毎に監視しなければならない。ウィルス負荷が平坦に達したならば、第４番目の薬剤、例えば、一つのＰＩ、または一つのＮＮＲＴＩを付加することが可能である。典型的療法の非限定的例がさらに記載される、下表を参照されたい。本発明はさらに、個別の治療療法を企画する。
抗ＨＩＶ−１多剤併用療法
Ａ．３剤併用療法
１．二つのＮＲＴＩ１＋一つのＰＩ２
２．二つのＮＲＴＩ１＋一つのＮＮＲＴＩ３
Ｂ．４剤併用療法４
１．二つのＮＲＴＩ、ＰＩ＋第二のＰＩ、または一つのＮＮＲＴＩ
Ｃ．代替法５
二つのＮＲＴＩ１
一つのＮＲＴＩ５＋一つのＰＩ２
二つのＰＩ６＋一つのＮＲＴＩ７またはＮＮＲＴＩ３
一つのＰＩ２＋一つのＮＲＴ、一つのＮＮＲＴＩ３。
表の脚注
１．１．下記の内のどれか一つ：ジドブジン＋ラミブジン；ジドブジン＋ジダノシン；スタブジン＋ラミブジン；スタブジン＋ジダノシン；ジドブジン＋ザルシタビン
２．インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、またはサキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）軟ゲルカプセル
３．ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、またはデラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）
４．Ａ−Ｍ．Ｖａｎｄａｍｎｅら、Ａｎｔｉｖｉｒ ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ９：１８７，ｐ１９３−１９７、および図１＋２参照
５．遵守問題のために推薦処方を服用することができない患者または、推薦処方では効き目の無い、または寛解しない患者のための代替処方。ヌクレオシドの２剤併用は、多くの患者においてＨＩＶ−耐性および臨床的無効をもたらす。
６．多くのデータは、サキナビルおよびリトナビルについて得られた（１日２回、それぞれ４００ｍｇ）
７．ジドブジン、スタブジン、またはジダノシン。
慢性関節リューマチ、移植および対宿主性移植片病、炎症性腸疾患、および多発性硬化症の治療で知られ、かつ、開示の組成物と組み合わせて投与することが可能な介在因子は、下記の通りである。固形の臓器移植拒絶および対宿主性移植片病：免疫抑制因子、例えば、シクロスポリンおよびインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、タクロリムス、抗リンパ球グロブリン、ＯＫＴ−３抗体、およびステロイド；炎症性腸疾患：ＩＬ−１０（米国特許第５，３６８，８５４号を参照）、ステロイド、およびアズルフィジン；慢性関節リューマチ：メトトレキセート、アザチオプリン、シクロフォスファミド、ステロイド、およびミコフェノール酸モフェチル；多発性硬化症：インターフェロン−ベータ、インターフェロン−アルファ、およびステロイド。
本発明によって記載されるＣＸＣＲ４拮抗化合物およびＣＣＲ５拮抗化合物から成る製薬組成物を調製するために、不活性の、製薬学的に受容可能な担体は、固体であっても、液体であってもよい。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５から約９５パーセントの活性成分から構成されてもよい。好適な、固形担体は周知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖分、またはラクトースがある。経口投与に好適な固形剤形として、錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセルを使用することが可能である。各種組成物のための、製薬学的に受容可能な担体および製造法の例が、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルバニア州に見出されよう。
液体形態の調製物として、溶液、縣濁液、および乳剤が挙げられる。一例として、非経口注入、または、経口溶液、縣濁液、および乳剤のための甘味料および乳白剤添加用の、水、または水−プロピレングリコール液を挙げることが可能である。液体形態の調製物はさらに、鼻腔内投与用溶液を含んでもよい。
吸入に好適なエアロゾル調製物は、製薬学的に受容可能な担体、例えば、不活性の圧縮ガス、例えば、窒素と組み合わされた、粉末形状の溶液および固体を含んでもよい。
さらに、経口または非経口投与のために、使用のすぐ前に、液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物も含まれる。このような液相形状として、溶液、縣濁液、および乳剤が挙げられる。
本発明の組成物はさらに、経皮的に輸送可能とされてもよい。この経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳剤の形状を取ることが可能で、この目的のために従来技術でよく行われるように、基質または貯留型の経皮パッチの中に含めることが可能である。
組成物は経口的に投与されるのが好ましい。
製薬組成物は、単位剤形を取ることが好ましい。このような剤形では、調剤は、適正量の活性成分、例えば、所期の目的を達するのに有効な量の活性成分を含む、適正サイズの単位用量に分割される。
調剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１０ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇから約３００ｍｇ、より好ましくは約５０ｍｇから約２５０ｍｇ、もっとも好ましくは約５５ｍｇから約２００ｍｇとなるように変動、または調節されてもよい。
用いられる実際の用量は、患者の要求、および治療される病態の重篤度に応じて変えられてもよい。ある特定の状況に対する適切な投与スケジュールの決定は、当業者の能力の範囲内にある。都合によっては、毎日の、合計用量は分割し、必要に応じて部分に分けて、その日の間に投与してもよい。
組成物、およびその製薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、病態、およびサイズ、および治療される症状の重篤度などの要因を考慮して、主治医の判断に従って調整される。推薦される、典型的な、経口投与用の、毎日の投与スケジュールは、約１００ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、好ましくは約１５０ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日まで、より好ましくは約２００ｍｇ／日までの範囲で、２〜４回の分割投与であってもよい。
ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩ、およびその他の薬剤の用量および投与スケジュールは、患者の年齢、性別、および病態、およびＨＩＶ−１感染の重篤度を考慮に入れて、包装内の指示書、またはプロコールに記載される承認された用量および投与スケジュールを参考にして担当の臨床医によって決められる。
慢性のＣ型肝炎を患う人は、下記の兆候または症状の内の一つ以上を示す場合がある。
（ａ）ＡＬＴの上昇。
（ｂ）抗−ＨＣＶ抗体試験陽性。
（ｃ）血清におけるＨＣＶ−ＲＮＡの存在に関する陽性試験によって証明されるＨＣＶの陽性。
（ｄ）慢性肝炎の臨床兆候。
（ｅ）肝細胞傷害。
本発明の好ましい局面では、ＣＸＣＲ４拮抗化合物、および構造式ＩまたはＩＩによって表されるＣＣＲ５拮抗化合物から成る、治療有効量の併用治療薬は、治療有効量の抗ウィルス剤、例えば、リバビリン、および抗レトロウィルス治療剤、例えば、ＨＡＡＲＴと任意に連結されて、ＨＩＶ−１感染を有し、かつ、前述の兆候または症状の内の一つ以上を示す患者に対し、第１および第２治療期間において投与され、投与は、前記兆候または症状の内の一つ以上を根絶、または少なくとも緩和するように、かつ、ＨＣＶ−ＲＮＡ血漿レベルを、少なくとも１０の１乗下げ、かつ、好ましくは、少なくとも第２治療期間の終了時までには検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを除去し、第２治療期間の終了後少なくとも２週間は検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがないように維持するように行われる。第１期間と第２期間の合計は、約４０−５０週であるが、好ましくは４８週である。抗ウィルス剤の投与は、担当の臨床医の判断に応じて、第２期間の終了後に停止してもよい。
本発明の背景における「検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがない」という用語は、多サイクル逆転写酵素ＰＣＲ定量技術で測定した場合、患者の血漿１ｍｌ当たりのＨＣＶ−ＲＮＡのコピー数が１００未満であることを意味する。ＨＣＶ−ＲＮＡは、本発明では、当業者には周知の、ＲＴ−ＰＣＲの研究レベル技術によって測定されることが好ましい。この技術は、本明細書では、ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲと呼ばれる。ＨＣＶ−ＲＮＡ検出の下限は、１００コピー数／ｍＬである。血清のＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ試験およびＨＣＶ遺伝子型試験は、中央検査室で行われる。さらに、Ｊ．Ｇ．ＭｃＨｕｔｃｈｉｎｓｏｎら、（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９８，３３９：１４８５−１４９２）、およびＧ．Ｌ．Ｄａｖｉｓら、（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３９：１４９３−１４９９）を参照されたい。
本発明の好ましい実施態様では、ＨＩＶ−１およびＨＣＶによって同時感染した患者は、担当臨床医および患者によって適切と判断された、抗ウィルス剤およびＨＡＡＲＴ併用剤と任意に組み合わせた、ＣＸＣＲ４拮抗化合物、および構造式ＩまたはＩＩによって表されるＣＣＲ５拮抗化合物の併用治療で治療される。ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ、カリフォルニア州から販売されるリバビリン、１−β−Ｄ−リボフラボノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドは、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、化合物８１９９番、１１版に記載される。その製法および処方は、米国特許第４，２１１，７７１号に記載される。
ＨＩＶ−１およびＨＣＶに同時感染した小児患者については、好適なＨＡＡＲＴとして、本明細書において前述したＣＸＣＲ４拮抗化合物およびＣＣＲ５拮抗化合物用の用量および投与スケジュールと組み合わせた、ＮＲＴＩ＋ＰＩ、例えば、ネルフィナビル＋ＮＮＲＴＩ、例えば、Ｅｆａｖｉｒｅｎｚが挙げられる。成長の遅滞を緩和するために、担当の臨床医と相談しながら、製品の情報シートに掲げられた用量および投与スケジュールに従って、ヒトの成長ホルモン、例えば、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，インディアナ州４６２８５からＨＵＭＡＴＲＯＰＥの商品名で販売される、組み換えｒＤＮＡ起源のポリペプチドホルモン、ソマトロピンを、これらの小児患者に投与してもよい。
ＨＡＡＲＴは、ＣＸＣＲ４拮抗化合物およびＣＣＲ５拮抗化合物と任意に組み合わせて患者に投与される、すなわち、ＣＸＣＲ４拮抗化合物およびＣＣＲ５拮抗化合物は、患者がＨＡＡＲＴの投与を受ける期間の前に、後に、または同時に投与されてもよい。
本発明の好ましい実施態様では、開示の組成物は、ＨＩＶ−１感染患者に対し、ＨＡＡＲＴの開始前に、好ましくは、ＨＡＡＲＴ開始の約２から約４週前に投与される。本発明の別の好ましい実施態様では、ＣＸＣＲ４拮抗化合物の投与は、構造式ＩまたはＩＩによって表されるＣＣＲ５拮抗化合物および、任意にＨＡＡＲＴの投与と同時に、すなわち、同じ日に開始される。本発明の別の好ましい実施態様では、ＣＸＣＲ４拮抗化合物は、ＨＩＶ−１感染患者が、構造式ＩまたはＩＩによって表されるＣＣＲ５拮抗化合物および、任意にＨＡＡＲＴの服用を開始した後に投与される。
本発明のＨＩＶ−１療法の目標は、ＨＩＶ−１−ＲＮＡウィルスの負荷を検出可能限界未満に下げることである。本発明の背景における「ＨＩＶ−１−ＲＮＡの検出可能限界」とは、多サイクル逆転写酵素ＰＣＲ定量技術で測定した場合、患者の血漿１ｍｌ当たりのＨＣＶ−ＲＮＡのコピー数が約２００未満から、約５０未満であることを意味する。ＨＩＶ−１−ＲＮＡは、本発明では、Ａｍｐｌｉｃｏｒ−１ Ｍｏｎｉｔｏｒ １．５（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから市販される）、またはＮｕｃｌｉｓｅｎｓ ＨＩＶ−１ ＱＴ−１の方法論を用いて測定するのが好ましい。この方法論は、Ｓｃｈｏｏｌｅｙ，Ｒ．Ｔ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ（１９９７）、２（Ｓｕｐｐｌ．４）：５９−７０によって記載される。
ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩ、エンフビルチド、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、構造式ＩまたはＩＩによって表されるＣＣＲ５拮抗化合物、およびＣＸＣＲ４拮抗化合物の用量および投薬レジメンは、患者の年齢、性別、および病態、およびＨＩＶ−１およびＨＣＶ感染の重篤度を考慮に入れて、包装内の指示書、またはプロコールに記載される承認された用量および投与スケジュールを参考にして担当の臨床医によって決められる。ＨＩＶに感染した小児患者、または、ＨＩＶ−１およびＨＣＶに同時感染した小児患者については、好適なＨＡＡＲＴとして、ＣＸＣＲ４拮抗化合物および本明細書において列挙したＣＣＲ５拮抗化合物用の用量および投与スケジュールと組み合わせた、ＮＲＴＩ＋ＰＶＩ、例えば、ネルフィナビル＋ＮＮＲＴＩ、例えば、Ｅｆａｖｉｒｅｎｚが挙げられる。
本明細書および付属の特許請求の範囲の目的のために、別様に指示しない限り、本明細書および特許請求項に用いられる量、パーセント、または部分を表す全ての数字、およびその他の数値は、全ての場合において、「約」という用語によって修飾されるものと理解しなければならない。したがって、そうではないと表示されない限り、下記の明細書および付属の特許請求項に記載される数値パラメータは、本開示において実現しようとする所望の性質に応じて変動することが可能な近似値である。少なくとも、かつ、均等論の適用を特許請求の範囲に限定する試みとしてではなく、各数値パラメータは、少なくとも、報告される有意な数値の数を参照し、かつ、通常の四捨五入法を適用することによって判断しなければならない。
本明細書および付属の特許請求項で用いられる場合、「ある」および「該」という単数形は、一つの参照対象物に限定されると明白に言明されない限り、複数の参照対象物を含む。したがって、例えば、「ある担体」という参照は、二つ以上の、異なる担体を含む。本明細書で用いる「含む」という用語、およびその文法的変種は、あるリストにおける品目の列挙が、その列挙品目によって置換される、または列挙品目に付加することが可能な、他の類似品目を排除することがないように非限定的であることを意図したものである。
これまで特定の実施態様を記載してきたが、現在予見されない、または予見が不可能な、代替、修飾、変更、改良、および実質的等価物が、出願者または当業者に思い浮かぶことがあり得る。したがって、出願時、および補正時のままの付属の特許請求項は、そのような全ての代替、修飾、変更、改良、および実質的等価物を包含することが意図される。

Claims (57)

  1. ＣＸＣＲ４拮抗剤および式Ｉ：
    Figure 2009517474
     によって表されるＣＣＲ５拮抗剤、またはその製薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含む組成物であって、
    式中、Ｒは、任意に置換されたフェニル、ピリジル、チオフェニル、またはナフチルであり；
    Ｒ１は、水素、またはアルキルであり；
    Ｒ２は、置換フェニル、置換ヘテロアリール、ナフチル、フルオレニル、ジフェニルメチル、または任意に置換されたフェニル−、またはヘテロアリール−アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、または任意に置換されたフェニル、フェニルアルキル、ナフチル、ナフチルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、水素、またはアルキルであり；
    Ｒ６は、水素、アルキル、またはアルケニルである、組成物。
  2. ＣＸＣＲ４拮抗剤および式ＩＩ：
    Figure 2009517474
     によって表されるＣＣＲ５拮抗剤、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを含む組成物であって、式中：
    Ｑ、Ｘ、およびＺは、ＱおよびＺの内の一方、または両方がＮである場合、ＣＨおよびＮからなる群より独立に選ばれ；
    Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選ばれ；
    Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＳＯ２−、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ９−アリール−ＳＯ２−、Ｒ９−ヘテロアリール−ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロ−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
    ＸおよびＺの両方がそれぞれＮでない場合、Ｒ２は、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−アリール、Ｒ９−アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール、またはＲ９−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
    または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、＝Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、または＝ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ＸおよびＺの一方または両方がＮであるときは、Ｒ２およびＲ３が一緒になって＝ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−になることはなく；
    ＸおよびＺがそれぞれＣＨである場合、Ｒ３はまた、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｒ９−アリールオキシ、Ｒ９−ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−、またはＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−であってもよく；
    Ｒ８は、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）−置換フェニル、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）−置換６員ヘテロアリール、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）−置換６員ヘテロアリールＮ−オキシド、（Ｒ１７、Ｒ１８）−置換５員ヘテロアリール、ナフチル、フルオレニル、ジフェニルメチル、
    Figure 2009517474
     であり；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−、および−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）からなる群より独立に選ばれる１、２、または３個の置換基であり；
    Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、□ドロキシル１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、またはＮ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルからなる群より独立に選ばれるか、または、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレンであり、それらの結合する窒素と共に環を形成し；
    Ｒ１４およびＲ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、および−ＯＣＦ３からなる群より独立に選ばれ；
    Ｒ１６は、Ｒ１４、水素、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ２４、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ２４）ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＳＲ２７、−ＳＯＲ２７、−ＳＯ２Ｒ２７、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ□ドロキシル）ＯＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２であり；
    Ｒ１７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはＲ１９−フェニルであり；
    Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選ばれ；
    Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選ばれる、１、２、または３個の置換基であり；
    Ｒ２０およびＲ２１は、Ｈ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選ばれるか、または、Ｒ２０およびＲ２１は、それらの結合する炭素と共に、３から６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
    Ｒ２７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはフェニルである、組成物。
  3. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤が、ＡＭＤ−０７０、ＣＳ−３９５５、ＫＲＨ−１１２０、ＫＲＨ−２７３１、およびＫＲＨ−１６３６の内の少なくとも一つである、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤がＣＳ−３９５５である、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤がＡＭＤ−０７０である、請求項３に記載の組成物。
  6. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤が、ＫＲＨ−１１２０、ＫＲＨ−２７３１、およびＫＲＨ−１６３６の内の少なくとも一つである、請求項３に記載の組成物。
  7. 式Ｉの前記ＣＣＲ５拮抗剤が、式ＩＩＩ：
    Figure 2009517474
     の化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の組成物。
  8. 式Ｉの前記ＣＣＲ５拮抗剤が、式ＩＶ：
    Figure 2009517474
     の化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項２に記載の組成物。
  9. 式Ｉの前記ＣＣＲ５拮抗剤が、式Ｖ：
    Figure 2009517474
     の化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項２に記載の組成物。
  10. ＣＸＣＲ４拮抗剤および式ＩＩＩ：
    Figure 2009517474
     のＣＣＲ５拮抗剤、または、その製薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
  11. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤が、ＡＭＤ−０７０、ＣＳ−３９５５、ＫＲＨ−１１２０、ＫＲＨ−２７３１、およびＫＲＨ−１６３６の内の少なくとも一つである、請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤がＣＳ−３９５５である、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤がＡＭＤ−０７０である、請求項１１に記載の組成物。
  14. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤が、ＫＲＨ−１１２０、ＫＲＨ−２７３１、およびＫＲＨ−１６３６の内の少なくとも一つである、請求項１１に記載の組成物。
  15. ＣＣＲ５拮抗剤、ＣＸＣＲ４拮抗剤、および製薬学的に有効な担体を含む製薬組成物。
  16. 前記ＣＣＲ５拮抗剤が、式Ｉ：
    Figure 2009517474
     によって表されるか、またはその製薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり、
    式中、Ｒは、任意に置換されたフェニル、ピリジル、チオフェニル、またはナフチルであり；
    Ｒ１は、水素、またはアルキルであり；
    Ｒ２は、置換フェニル、置換ヘテロアリール、ナフチル、フルオレニル、ジフェニルメチル、または任意に置換されたフェニル−、またはヘテロアリール−アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、または任意に置換されたフェニル、フェニルアルキル、ナフチル、ナフチルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、水素、またはアルキルであり；
    Ｒ６は、水素、アルキル、またはアルケニルである、請求項１５に記載の製薬組成物。
  17. 前記ＣＣＲ５拮抗剤が、式ＩＩ：
    Figure 2009517474
     によって表されるか、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルであり、
    式中：
    Ｑ、Ｘ、およびＺは、ＱおよびＺの内の一方、または両方がＮである場合、ＣＨおよびＮからなる群より独立に選ばれ；
    Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選ばれ；
    Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＳＯ２−、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ９−アリール−ＳＯ２−、Ｒ９−ヘテロアリール−ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロ−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
    ＸおよびＺの両方がそれぞれＮでない場合、Ｒ２は、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−アリール、Ｒ９−アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール、またはＲ９−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
    または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、＝Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、または＝ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ＸおよびＺの一方または両方がＮであるときは、Ｒ２およびＲ３が一緒になって＝ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−になることはなく；
    ＸおよびＺがそれぞれＣＨである場合、Ｒ３はまた、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｒ９−アリールオキシ、Ｒ９−ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−、またはＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−であってもよく；
    Ｒ８は、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）−置換フェニル、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）−置換６員ヘテロアリール、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）−置換６員ヘテロアリールＮ−オキシド、（Ｒ１７、Ｒ１８）−置換５員ヘテロアリール、ナフチル、フルオレニル、ジフェニルメチル、
    Figure 2009517474
     であり；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−、および−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）からなる群より独立に選ばれる１、２、または３個の置換基であり；
    Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、またはＮ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルからなる群より独立に選ばれるか、または、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレンであり、それらの結合する窒素と共に環を形成し；
    Ｒ１４およびＲ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、および−ＯＣＦ３からなる群より独立に選ばれ；
    Ｒ１６は、Ｒ１４、水素、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ２４、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ２４）ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＳＲ２７、−ＳＯＲ２７、−ＳＯ２Ｒ２７、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ２２）、−ＯＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２であり；
    Ｒ１７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはＲ１９−フェニルであり；
    Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選ばれ；
    Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選ばれる、１、２、または３個の置換基であり；
    Ｒ２０およびＲ２１は、Ｈ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選ばれるか、または、Ｒ２０およびＲ２１は、それらの結合する炭素と共に、３から６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
    Ｒ２７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはフェニルである、請求項１５に記載の製薬組成物。
  18. 式Ｉの前記ＣＣＲ５拮抗剤が、式ＩＩＩ：
    Figure 2009517474
     の化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項１６に記載の製薬組成物。
  19. 式ＩＩの前記ＣＣＲ５拮抗剤が、式ＩＶ：
    Figure 2009517474
     の化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項１７に記載の製薬組成物。
  20. 式ＩＩの前記ＣＣＲ５拮抗剤が、式Ｖ：
    Figure 2009517474
     の化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項１４に記載の製薬組成物。
  21. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤が、ＡＭＤ−０７０、ＣＳ−３９５５、ＫＲＨ−１１２０、ＫＲＨ−２７３１、およびＫＲＨ−１６３６の内の少なくとも一つである、請求項１５に記載の製薬組成物。
  22. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤がＡＭＤ−０７０である、請求項２１に記載の製薬組成物。
  23. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤がＣＳ−３９５５である、請求項２１に記載の製薬組成物。
  24. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤が、ＫＲＨ−１１２０、ＫＲＨ−２７３１、およびＫＲＨ−１６３６の内の少なくとも一つである、請求項２１に記載の製薬組成物。
  25. 前記ＣＣＲ５拮抗剤が、製薬学的に有効な量で存在する、請求項１５に記載の製薬組成物。
  26. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤が、製薬学的に有効な量で存在する、請求項１５に記載の製薬組成物。
  27. ヒト免疫不全ウィルスの治療法であって、そのような治療を必要とするヒトに対し、治療有効量の、請求項１５に記載の製薬組成物を投与することを含む方法。
  28. ＣＣＲ５拮抗剤が、式Ｉ：
    Figure 2009517474
     によって表されるか、またはその製薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり、
    式中、Ｒは、任意に置換されたフェニル、ピリジル、チオフェニル、またはナフチルであり；
    Ｒ１は、水素、またはアルキルであり；
    Ｒ２は、置換フェニル、置換ヘテロアリール、ナフチル、フルオレニル、ジフェニルメチル、または任意に置換されたフェニル−、またはヘテロアリール−アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、または任意に置換されたフェニル、フェニルアルキル、ナフチル、ナフチルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、水素、またはアルキルであり；
    Ｒ６は、水素、アルキル、またはアルケニルである、請求項２７に記載の方法。
  29. ＣＣＲ５拮抗剤が、式ＩＩ：
    Figure 2009517474
     の化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルであり、式中：
    Ｑ、Ｘ、およびＺは、ＱおよびＺの内の一方、または両方がＮである場合、ＣＨおよびＮからなる群より独立に選ばれ；
    Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選ばれ；
    Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＳＯ２−、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ９−アリール−ＳＯ２−、Ｒ９−ヘテロアリール−ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロ−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
    ＸおよびＺの両方がそれぞれＮでない場合、Ｒ２は、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−アリール、Ｒ９−アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール、またはＲ９−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
    または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、＝Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、または＝ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ＸおよびＺの一方または両方がＮであるときは、Ｒ２およびＲ３が一緒になって＝ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−になることはなく；
    ＸおよびＺがそれぞれＣＨである場合、Ｒ３はまた、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｒ９−アリールオキシ、Ｒ９−ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−、またはＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−であってもよく；
    Ｒ８は、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）−置換フェニル、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）−置換６員ヘテロアリール、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）−置換６員ヘテロアリールＮ−オキシド、（Ｒ１７、Ｒ１８）−置換５員ヘテロアリール、ナフチル、フルオレニル、ジフェニルメチル、
    Figure 2009517474
     であり；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−、および−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）からなる群より独立に選ばれる１、２、または３個の置換基であり；
    Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、またはＮ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
    Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルからなる群より独立に選ばれるか、または、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）アルキレンであり、それらの結合する窒素と共に環を形成し；
    Ｒ１４およびＲ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、および−ＯＣＦ３からなる群より独立に選ばれ；
    Ｒ１６は、Ｒ１４、水素、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ２４、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ２４）ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＳＲ２７、−ＳＯＲ２７、−ＳＯ２Ｒ２７、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ２２）、−ＯＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２であり；
    Ｒ１７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはＲ１９−フェニルであり；
    Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選ばれ；
    Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選ばれる、１、２、または３個の置換基であり；
    Ｒ２０およびＲ２１は、Ｈ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選ばれるか、または、Ｒ２０およびＲ２１は、それらの結合する炭素と共に、３から６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
    Ｒ２７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはフェニルである、請求項２７に記載の方法。
  30. 式Ｉの前記ＣＣＲ５拮抗剤が、式ＩＩＩ：
    Figure 2009517474
     の化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項２８に記載の方法。
  31. 式ＩＩの前記ＣＣＲ５拮抗剤が、式ＩＶ：
    Figure 2009517474
     の化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項２９に記載の方法。
  32. 式ＩＩの前記ＣＣＲ５拮抗剤が、式Ｖ：
    Figure 2009517474
     の化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤が、ＡＭＤ−０７０、ＣＳ−３９５５、ＫＲＨ−１１２０、ＫＲＨ−２７３１、およびＫＲＨ−１６３６の内の少なくとも一つである、請求項２７に記載の方法。
  34. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤がＡＭＤ−０７０である、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤がＣＳ−３９５５である、請求項３３に記載の方法。
  36. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤が、ＫＲＨ−１１２０、ＫＲＨ−２７３１、およびＫＲＨ−１６３６の内の少なくとも一つである、請求項３３に記載の方法。
  37. 前記製薬組成物が経口的に投与される、請求項２７に記載の方法。
  38. 前記製薬組成物が皮下に投与される、請求項２７に記載の方法。
  39. ＨＩＶの治療に有用な、一つ以上の抗ウィルス剤、または治療剤を投与することをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
  40. 前記抗ウィルス剤が、逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、およびプロテアーゼ阻害剤の内の少なくとも一つである、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記製薬組成物、および前記一つ以上の抗ウィルス剤または治療剤が、連続的に投与される、請求項３９に記載の方法。
  42. 前記製薬組成物が、前記一つ以上の抗ウィルス剤または治療剤の前に投与される、請求項３９に記載の方法。
  43. 前記一つ以上の抗ウィルス剤または治療剤が、前記製薬組成物の前に投与される、請求項３９に記載の方法。
  44. 前記製薬組成物、および前記一つ以上の抗ウィルス剤または治療剤が同時に投与される、請求項３９に記載の方法。
  45. 前記ヒトが治療未経験患者である、請求項２７に記載の方法。
  46. 前記ヒトが治療経験患者である、請求項２７に記載の方法。
  47. 固形の臓器移植拒絶反応、対宿主性移植片病、関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー、炎症性腸疾患、慢性関節リューマチ、または多発性硬化症の治療法であって、そのような治療を必要とするヒトに対し、治療有効量の、請求項１、２、または１５のいずれか１項の組成物を投与することを含む方法。
  48. 別々の容器において：
    治療有効量のＣＣＲ５拮抗剤、および製薬学的に受容可能な担体を含む製薬組成物を含む第１容器；ならびに、
    有効量のＣＸＣＲ４拮抗剤、および製薬学的に受容可能な担体を含む製薬組成物を含む第２容器、
    を含むキット。
  49. 前記ＣＣＲ５拮抗剤が、式Ｉ：
    Figure 2009517474
     によって表されるか、またはその製薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり、
    式中、Ｒは、任意に置換されたフェニル、ピリジル、チオフェニル、またはナフチルであり；
    Ｒ１は、水素、またはアルキルであり；
    Ｒ２は、置換フェニル、置換ヘテロアリール、ナフチル、フルオレニル、ジフェニルメチル、または任意に置換されたフェニル−、またはヘテロアリール−アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、または任意に置換されたフェニル、フェニルアルキル、ナフチル、ナフチルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、水素、またはアルキルであり；
    Ｒ６は、水素、アルキル、またはアルケニルである、請求項４８に記載のキット。
  50. 前記ＣＣＲ５拮抗剤が、式ＩＩ：
    Figure 2009517474
     によって表されるか、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルであり、式中：
    Ｑ、Ｘ、およびＺは、ＱおよびＺの内の一方、または両方がＮである場合、ＣＨおよびＮからなる群より独立に選ばれ；
    Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選ばれ；
    Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＳＯ２−、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ９−アリール−ＳＯ２−、Ｒ９−ヘテロアリール−ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロ−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
    ＸおよびＺの両方がそれぞれＮでない場合、Ｒ２は、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−アリール、Ｒ９−アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール、またはＲ９−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
    または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、＝Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、または＝ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ＸおよびＺの一方または両方がＮであるときは、Ｒ２およびＲ３が一緒になって＝ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−になることはなく；
    ＸおよびＺがそれぞれＣＨである場合、Ｒ３はまた、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｒ９−アリールオキシ、Ｒ９−ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−、またはＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−であってもよく；
    Ｒ８は、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）−置換フェニル、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）−置換６員ヘテロアリール、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）−置換６員ヘテロアリールＮ−オキシド、（Ｒ１７、Ｒ１８）−置換５員ヘテロアリール、ナフチル、フルオレニル、ジフェニルメチル、
    Figure 2009517474
     であり；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−、および−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）からなる群より独立に選ばれる１、２、または３個の置換基であり；
    Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、またはＮ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルからなる群より独立に選ばれるか、または、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になってＣ２−Ｃ６アルキレンであり、それらの結合する窒素と共に環を形成し；
    Ｒ１４およびＲ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、および−ＯＣＦ３からなる群より独立に選ばれ；
    Ｒ１６は、Ｒ１４、水素、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ２４、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ２４）ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＳＲ２７、−ＳＯＲ２７、−ＳＯ２Ｒ２７、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ２２）、−ＯＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２であり；
    Ｒ１７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはＲ１９−フェニルであり；
    Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選ばれ；
    Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選ばれる、１、２、または３個の置換基であり；
    Ｒ２０およびＲ２１は、Ｈ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選ばれるか、または、Ｒ２０およびＲ２１は、それらの結合する炭素と共に、３から６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
    Ｒ２７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフェニルである、請求項４８に記載のキット。
  51. 式Ｉの前記ＣＣＲ５拮抗剤が、式ＩＩＩ：
    Figure 2009517474
     の化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項４９に記載のキット。
  52. 式ＩＩの前記ＣＣＲ５拮抗剤が、式ＩＶ：
    Figure 2009517474
     の化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項５０に記載のキット。
  53. 式ＩＩの前記ＣＣＲ５拮抗剤が、式Ｖ：
    Figure 2009517474
     の化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項５０に記載のキット。
  54. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤が、ＡＭＤ−０７０、ＣＳ−３９５５、ＫＲＨ−１１２０、ＫＲＨ−２７３１、およびＫＲＨ−１６３６の内の少なくとも一つである、請求項４８に記載のキット。
  55. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤がＡＭＤ−０７０である、請求項５４に記載のキット。
  56. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤がＣＳ−３９５５である、請求項５４に記載のキット。
  57. 前記ＣＸＣＲ４拮抗剤が、ＫＲＨ−１１２０、ＫＲＨ−２７３１、およびＫＲＨ−１６３６の内の少なくとも一つである、請求項５４に記載のキット。
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