TW200803858A

TW200803858A - Compositions comprising a combination of CCR5 and CXCR4 antagonists

Info

Publication number: TW200803858A
Application number: TW095144187A
Authority: TW
Inventors: Lisa Dunkle; Julie M Strizki; Bahige M Baroudy; Jayaram R Tagat
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2005-11-30
Filing date: 2006-11-29
Publication date: 2008-01-16
Also published as: WO2007064620A3; AR063656A1; PE20070830A1; EP1954280A2; JP2009517474A; CA2629037A1; US20070123538A1; WO2007064620A2

Description

200803858 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種包含諸如式I或II化合物之CCR5拮抗劑及諸如 AMD-070、CS-3955、KRH-1120、KRH-2731、 1〇111-163 6之0又《14拮抗劑的組合。本發明亦揭示一種包含CCR5拮抗劑及CXCR4拮抗劑之醫藥組合物。此外，本發明揭示治療方法，其包含投與所揭示醫藥組合物及套組。【先前技術】由HIV(後天免疫缺乏症候群（AIDS)的病原體）引起的全球健康危機係毫無疑問的，且雖然藥物療法的最近進展已成功減緩AIDS進程，仍需要發現較為安全、較為有效之療法以控制此病毒。已報導CCR5基因在對HIV感染之抗性中起作用。HIV感染藉由病毒經由與細胞受體CD4及二級趨化細胞素共受體分子相互作用附著至靶細胞膜開始，且藉由受感染細胞經由血液及其他組織複製及傳播進行。在趨化細胞素受體家族中的分子中，已知CCR5及CXCR4受體充當HIV活體内感染的共受體。臨床研究最近已證明··結合至病毒共受體 CCR5及CXCR4及HIV的小分子劑可干擾HIV感染且降低受感染患者體内的HIV RNA效價。可證明此等藥劑可用作 HIV治療的治療劑。本發明係關於為CCR5拮抗劑及CXCR4拮抗劑之小分子0 116162.doc 200803858 美國專利第 5,883,096號；第 6,037,352號；第 5,889,006 號中揭示相關哌嗪衍生物，其為可用於治療諸如阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease)之認知障礙的蕈毒驗结抗劑。 A-M. Vandamme 等人，Antiviral Chemistry & Chemotherapy，9:187-203 (1998)揭示在人類中 HIV-1感染的目前臨床治療，包括至少三重藥物組合或所謂的高效抗反轉錄病毒療法C’HAART") ; HAART涉及核苷反轉錄酶抑制劑（”NRTIn)、非核苷反轉錄酶抑制劑（"NNRTT’）及HIV蛋白酶抑制劑（’’ΡΙΠ)之各種組合。在未經黏附（adherent)藥物治療的患者中，HAART可有效降低死亡率及HIV-1至AIDS的進程。然而，此等多重藥物療法並不消除HI V-1且長期治療通常導致多重藥物抗性。仍需要優先發展新穎藥物療法以提供更好HIV-1治療。

John Moore 等人（參看〇/ F/Wogy，第 74卷，第 5 號，6893-6910 (2000)及第 73 卷，第 4 號，3443-3448 (1999)已使用以共受體為目標的抑制劑以研究I型人類免疫缺乏病毒（HIV-1)、猴免疫缺乏（SIV)及2型人類免疫缺乏病毒（HIV-2)使用何種共受體以進入末梢血液單核細胞 (PBMC)。所用抑制劑為對CCR5及CCR2特異之TAK-779、阻斷經由CCR5及CCR3進入之胺基氧基戊烷-RANTES及以 CXCR4為靶標之AMD 3100。發現對於所測試之所有HIV-1 分離株及除一種外所有HIV-2分離株而言，僅有的相關共受體為CCR5及CXCR4。美國專利申請案公告US 2005/0165063 A1提及具有 116162.doc 200803858 CXCR4拮抗性之低分子量藥物。【發明内容】本揭示案揭示一種包含至少一種CCR5拮抗劑及至少一種CXCR4拮抗劑之組合物。在一實施例中，該CXCR4拮抗劑化合物為 AMD-0700、CS-3955、KRH-1120、KRH-2731 及KRH-1636中至少一種。在一實施例中，該CCR5拮抗劑化合物為式I化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R為視情況經取代之苯基、咐啶基、苯硫基或萘基； R1為氫或烷基； R2為經取代之苯基、經取代之雜芳基、萘基、苐基、二苯基曱基或視情況經取代之苯基"或雜芳基-烷基； R3為氫、烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基或視情況經取代之苯基、苯基烷基、萘基、萘基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 116162.doc 200803858 R4、R5及R7為氫或烷基；且 R6為氫、烷基或烯基。在另一實施例中，該CCR5拮抗劑為式11化合物：

R8 II 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： Q、 X及Z係獨立選自由CH及N組成之群，其限制條件為 Q及Z中一者或兩者為N ; R、 R4、R5、R6及R7係獨立選自由Η及（Cl-C6)烷基組成之群； R1為 Η、（CVC6)烧基、氟-((VC6)烧基-、R9-芳基（Ci_C6) 烧基-、R9-雜芳基烷基-、（Cl_C6)烷基 _S02-、（C3_

c6)環烧基-S02_、氟-(Ci_C6)烧基-S02_、r9_ 芳基 _§Q R9-雜芳基-so2-、n(r22)(r23)-so2-、（Cl_c6)烷基 <(〇)_、 (C3-C6)環-烧基-c(0)-、氟-(Ci-Cs)燒基-c(〇)-、R9-芳基 C(O)-、NHJCi-C^)烧基-C(O)-或 R9-芳基 ; R2 為 H或（CVC6)烧基，且 R3為 H、（Cl_c6)院基、（Ci-c6) 烷氧基（CVCJ院基-、（C3-ClG)_環燒基…（C3_CiQ)環烷基 (Cl-c6)烧基-、V-芳基、r9-芳基（C”C6)_燒基·、r9_雜芳基或R9-雜芳基（Cl-C6)炫基-’其限制條件為χΑΖ各不為 N ；二N-NRur12 或=CH(Ci- 或 R2 及 R3 —起為=〇、=NOR10 116162.doc -9- 200803858 C6)烧基’其限制條件為當X及Z中一者或兩者為N時，R2 及R3 —起不為^CHCCVCJ烷基；且當X及Z各為CH時，R3亦可為（CVCO烷氧基、R9-芳基氧基、R9·雜芳基氧基、（CVC6)烷基-C(0)0-、（(^-(：6)烷基-NH_C(0)〇_、NGCi-D 烷基）2_C(0)0_、（(VC6)烷基- C(0)-NR13-、（Cl-C6)烷基办〇(0)-厥13_、（Ci_C6)烷基 _丽_ C(0)-NR13-或 NGCrCO烧基）2-C(0)-NR13-; R8 為經（R14，R15，R16)-取代之苯基、經（R14，Rl5，Rl6)_ 取代之ό員雜芳基、經（R14，Ri5，Ri6)_取代之6員雜芳基]^氧化物、經（R17^R18)-取代之5員雜芳基、萘基、苐基、二苯基甲基、或—雜芳基； R21 R21 R9為獨立選自由H、_素、（CVCO烷基、（CVC6)烷氧基、_cf3、_〇cf3、ch3c(o)-、_CN、ch3so2_、cf3so2- 及_N(R22)(R23)組成之群的i個、2個或3個取代基； R10為 Η、（CVC6)烧基、氟（CVC6)烷基-、（C3_C10)環烧基 (cvco烷基-、羥基（c2_C6)烷基-、（Cl_c6)烷基_〇_(C2_C6) 烧基-、（(VC6)烷基·o-ccoHCi-cd烷基-或 N(R22)(R23)-烷基-; R11及R12係獨立選自由Η、（CVC6)烷基及（c3-c1())環烷基組成之群，或R11及R12 一起為CfC：6伸烷基且與其所附著的氮形成環； R14及R15係獨立選自由（(VC6)烷基、鹵素、-NR22R23、 •OH、-CF3、_OCH3、_〇_醯基及-〇CF3組成之群； 116162.doc -10- 200803858 R16 為 R14、氫、苯基、-N〇2、-CN、-CH2F、-CHF2、 CHO、-CH=NOR24、吡啶基、吡啶基N氧化物、嘧啶基、吼嗓基、_N(R24)CONR25R26、-NHCONH(氯貌基）、-NHCONH((C3-C1G)環烷基（CVC6)烷基）、-NHCO(CV c6)烷基、_nhcocf3、_nhso2n(r22)(r23)、_nhso2(c广 C6)烷基、_N(S02CF3)2、-NHCOHCVCs)烷基、C3-Cl()環烷

基、_SR27、_SOR27、-S02R27、-S02NH(R22)、-〇S〇2(CV c6)烧基、-OS02CF3、羥基（CVC6)烧基-、_CONR24R25、 -C0N(CH2CH20CH3)2、-〇CONH(CkC6)烧基、_co2r24、 -Si(CH3)3 或-B(OC(CH3)2)2 ; R17 為（CVC6)烧基、-N(R22)(R23)或 R19_ 苯基； R13、R18、R22、R23、R24、係獨立選自由 H及 (Ci-C6)烧基組成之群； R19 為獨立選自由 Η、（(VC6)烷基、-CF3、-C02R25、 _CN、（Cl_C6)烷氧基及鹵素組成之群的1個、2個或3個取代基； R20及R21係獨立選自由Η及（Ci-Cd烷基組成之群，或r2〇及R21與其所附著的碳一起形成3至6個碳原子的螺環；且 R為（Ci-C6)烧基或苯基。在另一實施例中，式I化合物為式ΙΠ化合物 116162.doc 200803858 h3co、

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，式II化合物為式IV化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，式II化合物為式V化合物：

式V 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。本發明另一態樣為包含與醫藥學上可接受之載劑組合的有效量之式I-V CCR5拮抗劑之至少一種及有效量之至少一種CXCR4拮抗劑化合物的醫藥組合物。本發明另一態樣為一種用於治療實體器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、關 116162.doc -12- 200803858 節炎、類風濕性關節炎、炎性腸病、異位性皮膚炎、牛皮癖、哮喘、過敏或多發性硬化症之醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之載劑組合的有效量之式I-V CCR5拮抗劑化合物之至少一種及有效量之至少一種CXCR4拮抗劑化合物。本發明又一態樣為一種治療HIV之方法，其包含向需要該治療之人類投與有效量之式I-V CCR5拮抗劑化合物之至少一種及有效量之至少一種CXCR4拮抗劑化合物。本發明另一態樣為一種治療實體器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、關節炎、類風濕性關節炎、炎性腸病、異位性皮膚 ^ 牛皮癖、哮喘、過敏或多發性硬化症之方法，其包含向需要該治療之人類投與有效量之式Ιβν CCR5拮抗劑化合物之至少一種及有效量之至少一種(：又(：114拮抗劑化合物。本叙明又一悲樣為式^V CCR5拮抗劑之至少一種及至少 -種CXCR4拮抗劑化合物與—或多種抗病毒劑或其他可用於治療HIV感染之藥劑組合的用途。本發明另一態樣為式 I-V CCR5拮抗劑之至少一種及至少一括抗劑化合物與或夕種可用於治療實體器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、炎性腸病、類風濕性關節炎或多發性硬化症之其他藥劑組合的用途。可以單一劑型投與CCR5&cxcr4拮抗劑化合物及抗病毒劑或其❿藥劑或可將其分別投藥；亦涵蓋包含活性單獨劑型的套組。應瞭解前述-般描述及以下實施方式僅為例示性及說明性的’且並不限制所主張之揭示内容。 116162.doc -13- 200803858 【實施方式】除非另夕Η旨*，否則如本文所用之以下術語如以下所定義使用。 ”烷基”意謂可為直鏈或支鏈且在鏈中包含約i至約2〇個碳原子之脂族烴基團。較佳烷基在鏈中含有約丨至約^個石反原子。更佳之烷基在鏈中含有約丨至約6個碳原子。支鏈意謂直鏈烷基鏈附著有諸如甲基、乙基或丙基之一或多個低碳烷基。”低碳烷基，，意謂在可為直鏈或支鏈的鏈中具有約1至約6個碳原子之基團。，，烷基”可為未經取代的或視情況經一或多個相同或不同取代基取代，各取代基獨立選自由鹵基、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷基硫基、胺基、-NH(烷基）、-NH(環烷基）、_N(烷基）2、羰基及-C(0)0-烷基組成之群。適當烷基之非限制實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁基。 π烯基π意謂含有至少一個碳_碳雙鍵之脂族烴基團，且其可為直鏈或支鏈且在鏈中包含約2至約15個碳原子。較佳之烯基在鏈中含有約2至約12個碳原子；且更佳地在鏈中含有約2至約6個碳原子。支鏈意謂直鏈烯基鏈附著有諸如甲基、乙基或丙基之一或多個低碳烷基。”低碳烯基，，意謂在可為直鏈或支鏈的鏈中具有約2至約6個碳原子。”稀基，，可為未經取代的或視情況經一或多個相同或不同之取代武取代’各取代基獨立選自由鹵基、烧基、芳基、環燒基、氰基、烷氧基及-S(烷基）組成之群。適當烯基之非限制實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3·甲基丁 _2-烯基、正 116162.doc -14- 200803858 戍稀基、辛烯基及癸烯基。 ’’芳基’’意謂包含約6至約14個碳原子、較佳約6至約1〇個碳原子之芳族單環或多環系統。芳基可視情況經一或多個相同或不同之如本文所定義之”環系統取代基，，取代。適當芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。 "雜芳基"意謂包含約5至約14個環原子、較佳約5至約1〇個環原子之芳族單環或多㈣統，其中—❹個環原子為 =碳以外的元素，例如單獨或組合之氮、氧或硫。較佳雜芳基3有約5至約6個環原子。雜芳基可視情況經一或多個相同或不同的如本文所定義之"環系統取代基"取代。雜芳基根名子則之刖綴氮雜、氧雜或硫雜分別意謂至少一個氮、氧或硫原子作為環原子存在。雜芳基之氮原子可視情況經氧化為對顧氧化物。"雜芳基"亦可包括稠合至如上所定義之芳基的如上戟義之雜芳基。適#雜芳基之非限制實例包括°比咬基、対基"夫喃基、㈣基、t定基、吡啶酮(包括經N_取代之吡啶酮）、異噁唑基、異噻唑基、惡唾基、嘆唾基、吼唾基、咬〇丫基…比洛基"比嗤基、三坐基1，2’4-噻一唑基、吡嗪基、嗒嗪基、喹喏啉基、呔嗓基、㈣卜朵基、味D坐幷Π，2_&]π比咬基、味β坐幷唑基、苯幷呋吖基、吲哚基、吖吲哚基、苯幷咪唑基、苯幷嘆吩基、㈣基、㈣基…塞吩幷Μ基、喹啥琳基、塞为幷畨啶基、吡咯幷吡啶基、咪唑幷吡啶基、異喹啉基、苯幷°丫°引絲、I2,4。嗪基、苯幷嗟嗤基及其類似物語"雜芳基"亦係指諸如四氫異㈣基、四氫喧琳基 116162.doc -15- 200803858 及其類似物之部分飽和雜芳基部分。 π芳烷基’’或"芳基烷基”意謂芳基-烷基-基團，其中芳基及烷基如先前所述。較佳芳烷基包括低碳烷基。適當芳烷基之非限制實例包括苄基、2-苯乙基及萘基甲基。至母體部分之鍵係經由烧基。 ”烷基芳基"意謂烷基-芳基-基團，其中烷基及芳基係如先前所述。較佳烷基芳基包含低碳烷基。適當烷基芳基之非限制實例為甲苯基。至母體部分之鍵係經由芳基。 ’’環烷基”意謂包含約3至約1 〇個碳原子、較佳約5至約i 〇個碳原子之非芳族單或多環系統。較佳環烷基環含有約5 至約7個環原子。環烷基可視情況經一或多個相同或不同之如上所定義之’’環系統取代基”取代。適當單環環烧基之非限制實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基及其類似物。適當多環環烷基之非限制實例包括^十氫萘基、降搐基、金剛烷基及其類似物。 π環烷基烷基’’意謂經由烷基部分（如上所定義）連接至母體核心之如上所定義之環烷基部分。適當環烷基烷基之非限制實例包括環己基甲基、金剛烷基甲基及其類似物。 ’’環系統取代基”意謂附著至芳族或非芳族環系統之取代土 /、（例如）置換環系統上存在之氫。環系統取代基可相同或不同，其各獨立選自由以下基團組成之群··烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷雜务基埽基、雜芳基炔基、烧基雜芳基、經基、經基燒基、烧氧基、芳基氧基、芳燒氧基、醯基、芳醯基、i 116162.doc -16 - 200803858 基、破基、氰基、羰基、烷氧基碳基、芳基氧基碳基、芳烷氧基碳基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環烧基、雜環基、_C( = n_cn)_NH2、_C( = NH)_ NH2、-C(=NH)_NH(烷基）、YlY2N_、Υιγ2Ν_ 烷基-、 YiY2nc(o)-、y1y2NS〇2_&_s〇2NYiY2，其中可相同或不同且獨立選自由氫、烷基、芳基、環烷基及芳烷基組成之群。”環系統取代基"亦可意謂同時置換環系統之相郇奴原子上存在的兩個氫（各碳上一個H)之單一部分。該部分之實例為亞甲二氧基、伸乙二氧基、-C(CH3)2_及其形成例如以下部分之類似物：

*諸如，，視情況經取代之苯基”、"視情況經取代之雜芳基，，等之視情況經取代之環系統係指視情況經—或多個上文提出之％系統取代基，，取代之環系統。類似地，"經取代之苯基及經取代之雜芳基"分別係指經一或多個以上提出之核系統取代基”取代之苯基及雜芳基。 &術1病毒感染”係用於描述疾病狀態（其可為潛伏狀 ^ }其中病毒侵入細胞、使用細胞生殖機制繁殖或複势且最終釋放子代病毒顆粒，接著由子代進一步感染其它二用於病毒感染之術語，，治療，，或，，預防"意謂抑制病毒活 116162.doc -17- 200803858 性、病毒表現、複製或傳送，或預防病毒定居於宿主細胞中，且此導致由病毒感染引起的疾病症狀之改善或減輕。該預防包括預防暴露後感染（亦即防止）。若病毒負荷降低或死亡或發病率降低，則認為治療或療法為治療性的。 CXCR4#抗劑化合物或ccnq吉抗齊]化合物或其衍生物之”治療有效量”為足以治療或預防病毒感染且根據適當投藥時程之量（亦即該量及投藥時程展示抗病毒活性），藉此將受感染個體血清中HIV RNA血漿含量降低至如以定量性多循環反轉錄酶PCR方法所量測之每毫升血清低於500個拷貝、較佳每毫升血清低於200個拷貝，更佳每毫升血清低於50個拷貝且最佳為不可偵測到之拷貝數。HIV RNA較佳使用 Amplicor-1 Monitor 1.5(自 Roche Diagnostics獲得）或 Nuclisens HIV-1 QT-1 之方法量測。術語’’組合療法π係指一種用於治療較佳為HIV之病毒感染的療法，其包括投與有效量之CCR5拮抗劑及CXCR4拮抗劑化合物。本發明組合療法可包括一或多種抗病毒劑，例如HAART。另外，本發明組合療法可在對HIV病毒之可能的急性暴露後於先前未受感染的個體中用作預防性措施。該等化合物預防性用途之實例包括（但不限於）預防病毒自母親傳送至嬰兒及其中存在HIV傳送之可能的其他狀況，例如其中工作者暴露於含HIV血液產品之照護環境中之意外事故。此外，本發明組合療法可以高風險個體中之全身性療法或局部殺微生物劑之形式而在先前未受感染但處於暴露的高風險中之個體中作為預防性措施。 116162.doc -18- 200803858 術語”協同”係指比兩種或兩種以上單一藥劑的相加效應更有效之組合。’’協同效應π係指使用較在單一療法中更低量或劑量之抗病毒劑而治療或預防病毒感染之能力。該等較低劑量通常導致較低毒性但無較低功效。另外，協同效應可改良功效，例如改良抗病毒活性或避免或降低對抗病毒劑之任何病毒抗性的程度。CXCR4拮抗劑化合物或其醫藥學上可接受之衍生物與CCR5拮抗劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽之間的協同效應可自例如下文所述之習知抗病毒檢定中測定。可使用Chou及Talalay的組合方法獲得組合係數（Chou及 Talalay，1984，Adv· Enzyme Regul. 22:27-55)，且使用「微電腦劑量效應分析（Dose Effect Analysis with Microcomputers)」軟體（Chou 及 Chou，1987，Software and Manual.第 19_64 頁· Elsevier Biosoft，Cambridge，UK)，以分析檢定之結果。組合係數值小於1指示協同作用，大於1指示拮抗作用且等於1指示加和效應。此等檢定之結果亦可使用Pritchard及Shipman之方法分析（Pritchard及 Shipman，1990, Antiviral Research 14: 181-206) 〇術語”醫藥學上可接受之載劑π係指不干擾活性成份生物學活性之效力的載劑介質，其在化學上為惰性的且通常對接受者無毒性。術語”醫藥學上可接受之衍生物’’係指多肽之截斷、類似物或其他修飾，其展示抗病毒活性且通常無毒性。術語π抗病毒活性’’係指抑制HIV傳送至未受感染的CD4 + 細胞、抑制HIV複製、預防HIV在宿主體内定居或改善或 116162.doc -19- 200803858 減輕由HIV感染引起的疾病症狀。此等效應可由病毒負荷降低或死亡及/或發病率降低證實，該等檢定在下文描述。抗病毒劑或抗HIV-1藥物具有抗病毒活性且可單獨或作為多重藥物組合療法（例如HAART三重及四重組合療法）之部分用於治療HIV-1感染。 π治療劑π為改良病毒感染或由此引起之疾病之治療的任何分子、化合物或療法。較佳地，治療劑具有抗病毒活性。本文所用之術語1’CCR5拮抗劑化合物’’及’’CCR5拮抗劑π 意謂干擾病毒受體CCR5與HIV-1之間相互作用以阻斷HIV-1進入細胞的任何化合物。在本文中介紹例如CCR5膜結合檢定、HIV-1進入及HIV-1進入複製檢定之檢定以識別化合物是否CCR5拮抗劑及測定其CCR5拮抗劑活性。 CCR5膜結合檢定利用CCR5膜結合檢定之高產量篩選識別RANTES結合之抑制劑。此檢定利用自表現人類CCR5趨化細胞素受體（其具有結合至該受體的天然配位基RANTES的能力）之ΝΙΗ 3T3細胞製備的膜。使用96孔板格式，在化合物存在或不存在下將膜製劑與125I-RANTES培育一小時。將化合物在 0.001 pg/ml至1 pg/ml之寬範圍内連續稀釋且以三個重複試樣測試。經由玻璃纖維過濾器採集反應混合液且將其完全洗滌。將複製的總計數取平均值且將數據作為抑制50%總 125I-RANTES結合所需濃度報導。在膜結合檢定中具有可能活性之化合物在二級基於細胞之HIV-1進入及複製檢定 116162.doc -20- 200803858 中進一步表徵。 HIV-1進入檢定如 Connor等人，Virology，206 (1995)，第 935-944頁中所描述，藉由使編碼HIV-1之NL4-3病毒株的質體（其藉由包膜基因突變及引入螢光素酶報導質體修飾）與編碼若干 HIV-1包膜基因之一的質體一起共轉染產生複製缺陷HIV-1 報導病毒粒子。藉由磷酸鈣沉澱轉染該兩種質體後，在第 3天採集病毒上層清液且測定功能病毒效價。接著使用此等儲備溶液感染穩定表現CD4及趨化細胞素受體CCR5或 CXCR4之U87細胞（其經與或不與測試化合物預培育）。於 37°C下進行感染2小時，洗滌該等細胞且以含化合物之新鮮培養基置換培養基。將該等細胞培育3天，溶胞且測定螢光素酶活性。作為抑制對照培養物中螢光素酶活性50% 所需要的化合物濃度報導結果。 HIV-1複製檢定此檢定使用初級末梢血液單核細胞或穩定U87-CCR5或 U87-CXCR4細胞株測定化合物阻斷初級HIV-1病毒株感染之效應。自正常健康供體純化初級淋巴細胞且在感染前三天以PHA及IL-2活體外刺激該等初級淋巴細胞。使用96孔板格式，於37°C下以藥物預處理細胞且隨後以CCR5或 CXCR4-向性HIV-1分離株感染。感染後，洗滌細胞以移除殘餘接種液且在化合物存在下將細胞培養4天。採集培養物上層清液且藉由測定病毒ρ24抗原濃度量測病毒複製。本文所用之術語"CXCR4拮抗劑化合物”及"CXCR4拮抗 116162.doc -21 - 200803858 劑”意謂干擾病毒受體CXCR4與HIV-1之間相互作用以阻斷 HI V-1進入細胞的任何化合物。本文中介紹包括HIV-1進入檢定及HIV-1複製檢定之檢定的非限制實例以識別化合物是否CXCR4拮抗劑且測定其CXCR4拮抗劑活性。 A鈣通量檢定可在添加化合物或天然CXCR4配位基前以鈣敏感染料負載表現CXCR4受體的細胞。具有促效劑性質之化合物可在細胞中誘導鈣通量信號，而CXCR4拮抗劑經識別為其自身不誘導發信但能藉由天然配位基阻斷發信之化合物。參見 D. Schols 等人，"Inhibition of T-tropic HIV Strains by Selective Antagonization of the Chemokine Receptor CXCR4,ff J. Exp. Med., 186(8):13 83-13 88 (1997) 〇抑制抗體結合檢定可在冰上或於室溫下歷時15 min以特定濃度將CXC-趨化細胞素添加至SUP-ΤΙ細胞中。可於室溫下經30 min添加 12G5 mAb。可洗滌細胞、以螢光素異硫氰酸S旨-結合之山羊抗小鼠抗體培育、再次洗滌且由流式細胞儀分析。可展示CXC-趨化細胞素抑制mAb結合至SUP-ΤΙ細胞上之 CXCR4受體。參見D. Schols等人，"Bioyclams，a Class of Potent Anti-HIV agents，are Targeted at the HIV Coreceptor Fusin/CXCR4，’’ 35:147-156 (1997)。

如本文所用之術語n患有HIV-1感染之患者”意謂任何患者，包括患有HI V-1感染之小兒科患者且包括患有HIV-1感染之未接受治療的患者及經歷治療的患者以及受HIV-1及C 116162.doc -22- 200803858 型肝炎病毒（nHCV”）共感染之未接受治療的患者及經歷治療的患者。如本文所用之術語’’小兒科患者”意謂低於17歲之患者，且通常包括自出生至16歲年齡之患者。如本文所用之術語’’未接受治療的患者”意謂患有HIV-1 或受HIV-1及HCV共感染而從未以任何CCR5拮抗劑化合物或任何CXCR4拮抗劑化合物治療之患者。如本文所用之術語 '經歷治療的π患者意謂患有HIV-1或受HIV-1及HCV共感染、已起始包括（但不限於）HAART之一些形式的抗HIV療法或包括（但不限於）任何CCR5拮抗劑化合物或任何CXCR4拮抗劑化合物之一些形式的抗HCV療法之彼等患者。如本文所用之術語’’患有C型肝炎感染的患者”意謂任何患者，包括患有C型肝炎之小兒科患者且包括患有C型肝炎感染的未接受治療的患者及患有C型肝炎感染的經歷治療的患者以及患有慢性C型肝炎感染的未接受治療及經歷治療的彼等小兒科患者。患有C型肝炎之此等患者包括受包括1型之多種HCV基因型感染之彼等患者以及受（例如）HCV基因型2、3、4、5及/ 或6及其他可能HCV基因型感染之彼等患者。如本文所用之術語”患有C型肝炎感染之未接受治療的患者'’意謂患有C型肝炎而從未經任何CCR5拮抗劑化合物或任何CXCR4拮抗劑化合物治療之患者。如本文所用之術語’’患有C型肝炎感染之經歷治療的患者" 116162.doc -23 - 200803858 意謂患有C型肝炎且已以任何CCR5拮抗劑化合物或任何 CXCR4拮抗劑化合物治療之患者，包括復發者及不反應者。如本文所用之術語”復發者π意謂患有C型肝炎之經歷治療的患者，其在對以任何CCR5拮抗劑化合物或任何 CXCR4拮抗劑化合物之先前治療之最初反應後復發。如本文所用之術語”無反應者’f意謂患有C型肝炎之經歷治療的患者，其在對以任何CCR5拮抗劑化合物或任何 CXCR4拮抗劑化合物之先前治療不反應。如本文所用之術語π核苷及核苷酸反轉錄酶抑制劑” (••NRTI")意謂抑制HIV-1反轉錄酶（催化病毒基因組HIV-1 RNA轉化為原病毒HIV-1 DNA之酶）活性之核苷及核苷酸及其類似物。如本文所使用之術語”非核苷反轉錄酶抑制劑’’ (’’NNRTr)意謂抑制HIV-1反轉錄酶活性之非核苷。如本文所用之術語’’蛋白酶抑制劑η(πΡΓ)意謂HIV-1蛋白酶抑制劑，即一種病毒多蛋白前驅體（例如病毒GAG及 GAG Pol多蛋白）蛋白水解分裂為在感染性HIV-1中發現的個別功能蛋白所需的酶之抑制劑。HIV蛋白酶抑制劑包括具有肽模擬物結構、高分子量（7600道耳頓）及實質肽特徵之化合物，例如CRIXIVAN(自Merck獲得）以及非肽蛋白酶抑制劑，例如VIRACEPT(自Agouron獲得）。可藉由本發明組合療法之抗病毒活性來抑制傳送之病毒包括（例如）：人類反轉錄病毒，尤其HIV-1及HIV-2及人類 116162.doc -24- 200803858 T-淋巴細胞病毒（HTLV-Ι及II);非人類反轉錄病毒，包括牛白血症病毒、猶科肉瘤及白血病病毒、狼免疫缺卩曰、肉瘤及白血病病毒及錦羊進行性肺炎病毒；非反轉錄病毒，包括人類呼吸道融合性病毒、犬瘟熱病毒、新城疫病毒 (newcastle disease virus)、人類副流感病毒、流感病毒、麻療病毒、E-B病毒（Epstein-Barr virus)、B型肝炎病毒及猴Μ-P病毒（Mason_Pfizer virus);及非包膜病毒’包括諸如小兒麻痒病毒、A型肝炎病毒、腸病毒、埃可病毒 (echovirus)及科沙奇（coxsackie)病毒之小核糖核酸病毒，諸如乳頭狀瘤病毒、小病毒、腺病毒及理奥病毒（reovirus) 之乳多泡病毒。本發明係關於包含CCR5拮抗劑及CXCR4拮抗劑之組合物。用於本揭示案之CXCR4拮抗劑包括（但不限於）均由

AnorMed，Inc·，Langley，British Columbia，Canada製造的 AMD070、AMD 3100及 AMD8664，及由 Kureha Chemical Industry Co·，Ltd·，及 Sankyo Co·，Ltd.，Japan製造的 CS-3995 及 KRH-1120、KRH-2731、KRH-1636。CXCR4 拮抗劑在治療HIV中的治療潛力之討論可在力

Investigational Drugs (2003) 12 (2): 185-195 及琴艾所揭元參考案中發現。可以50、100、200及4〇〇 mg之單一劑量含量及100、200及400之多重劑量含量一天兩次給藥 AMD070。具有以下結構式ι-v之化合物及其醫藥學上可接受之鹽在本文中總稱為，，CCR5拮抗劑”。此等化合物拮抗CC趨化 116162.doc -25- 200803858 細胞素受體5。式I及III化合物描述於美國專利第6,391，865 號及第6,689,765號中。式Π及IV-V化合物描述於美國專利第6,720,325號；第7,060,701號及第7,098,213號中。各個此專美國專利案其全文以引用方式併入本文中。在式I化合物中：

R2

式I R可為R8-苯基、_r8-u比唆基、嗟吩基或-萘基； R1可為氫或(^-(：6烷基； R2可為R9、Ri〇、Rn_苯基；經汉9、Rl。、Rll取代之6員雜芳基；經R9、rig、Rn_取代之6員雜芳基]^氧化物；經 R12、R13-取代之5員雜芳基；萘基；第基；苯基甲基

或 R15

I _|一一雜芳基； R16 R可為氫、CVC6烷基、（Cl_c0)烷氧基（Ci_c6)烷基、 C10環烷基、cvc1G環烷基（Cl_c6)烷基、r8_苯基、r8_苯基 (CVC6)烧基_R8·萘基、R、萘基（Ci_c6)烧基、r8_雜芳基或 116162.doc -26- 200803858 R8-雜芳基（CVCd烷基； R4、R5、R7及R13可獨立選自由氫及（c广c6)烧基組成之群； R6可為氫、cvc6烷基或c2-c6烯基； R8可為獨立選自由以下基團組成之群的1至3個取代基：氫、鹵素、CVC6烷基、CKC6烷氧基、-CF3、CF30-、 CH3C(0)-、_CN、CH3S02-、CF3S02-、R14-苯基、R14-

苄基、ch3c(=noch3) ' ch3c(=noch2ch: so； -NH2、-NHCOCF3、-NHCO丽（CVC6烧基）、-NHCOCCi-C, 烷基）、-NHSOWC^C^烷基）、5員雜芳基及 ο

-NT -her-n，X可為 _〇_、-NH-或-N(CH3)-; R9及R10可獨立選自由（Ci_C6)烷基、鹵素、-NR17R18、 -OH、-CF3、-〇CH3、-〇_ 醯基、_0Cf3 及-Si(CH3)3 組成之群；

R11 可為 R9、氫、苯基、-N02、-CN、-CH2F、-CHF2、 •CHO、-CH=NOR 、π比咬基、比唆基n氧化物、鳴唆基、口比嗪基、-N(R17)CONR18R19、-NHCONH(氣-(CVC6)烷基）、-NHCONHCCCVCO環烧基（CVC6)烧基）、-NHCCKCV c6)烷基、-NHCOCF3、-NHSC^NaCi-Cd 烷基）2、 116162.doc '27- 200803858 -NHSOWCrCJ烷基、-N(S02C”）2、-NHCCMCrCd烷基、 Cs-Ci。環烷基、-SR2。、-SOR2。、-S02R2。、-SC^NHCCVC^烷基）、-羥基CVC6烷基、_0S02CF3、羥基（cvco烷基-、 _CONR17r18、-C0N(-H2CH2-0-CH3)2、-OCONH(Ci-C6)a-基、-C02R17、-Si(CH3)3 或-B-OC(CH3)2)2 ; R12可為b_(CKC6)烷基、-NH2或R14-苯基； R14可為獨立選自由氫、（CVC6)烷基·、-CF3、-C02R17、 -CN、（C^C：6)烷氧基及鹵素組成之群的1至3個取代基； R及R16可獨立選自由氫及CrC6烷基組成之群，或R15 及R16 —起為CyC：5伸烷基且與其所附著的碳一起形成3至6 個碳原子的螺環； R17、R18及R19可獨立選自由H&Ci_C6烷基組成之群；且 R可為Ci-C6烧基或苯基。 6,391，865 號；

式I化合物之非限制實例可在美國專利第第6,689,765號及第6,635,646號；及美國已 2004/0067961 號、第 2004/0076609號及第 2

銘、金及銀鹽。同 116162.doc -28- 200803858 樣涵蓋與諸如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡糖胺及其類似物之醫藥學上可接受的胺形成之鹽。某些鹼性化合物亦形成醫藥學上可接受之鹽，例如酸加成鹽。舉例而言，N吡啶-氮原子可與強酸形成鹽，而具有諸如胺基之鹼性取代基之化合物亦與弱酸形成鹽。用於形成鹽之適當酸的實例為氫氣酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、韻果酸、反丁烯二酸、玻ί白酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、甲磺酸及其他熟習此項技術者熟知的無機酸及羧酸。藉由使游離鹼形式與有效量所要酸接觸從而以習知方式產生鹽來製備該等鹽。游離鹼形式可藉由以諸如稀NaOH、碳酸卸、氨及碳酸氫納水溶液之適當稀鹼性水溶液處理鹽來再生。游離鹼形式與其各自鹽形式區別在於諸如極性溶劑中的溶解度之某些物理性質，但出於本發明之目的酸及鹼鹽等價於其各自游離鹼形式。所有該等酸及鹼鹽意欲為本發明範疇内醫藥學上可接受之（亦即無毒性、生理學上可接受之）鹽，且出於本發明目的認為所有酸及鹼鹽等價於對應化合物之游離形式。本文亦涵蓋本發明化合物之前藥及溶劑合物。前藥之討論提供於 T. Higuchi 及 V_ Stella，似 iVove/ Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series 中及 Carriers /π (1987) Edward B. Roche 編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。術語n前藥”意謂經活體内轉化以產生式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或 116162.doc -29- 200803858 溶劑合物的化合物（例如藥物前驅體）。轉化可藉由各種機制發生（例如藉由代謝或化學方法），例如經由血液中的溶胞作用。前藥用途之討論提供於T. Higuchi及W. Stella，丨丨 Pro-drugs as Novel Delivery Systems，，，the A.C.S Symposium Series 之第 14 卷及 Bioreversible Carriers in Drug Design ，編 Edward B· R0Che， American

Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 中。舉例而言，若式I或II化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含由以諸如（C^C：8)烷基、（CyC^)烷醯基氧基甲基、具有4 至9個故原子之1-(烧醯基氧基）乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯基氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子之丨_(烷氧基羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原子之^甲基(烷氧基羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之N_(烷氧基羰基）胺基曱基、具有4至10個碳原子之l_(N_(烷氧基羰基）胺基）乙基、、酞基、4-巴豆酸内酯基、丁内酯-4_基、n，n_:(Ci_C2)烷基胺基（q-C3)烷基（例如β_二甲基胺基乙基）、胺曱醯基_(Ci_ CO烷基、N，N-二（CVC2)烷基胺甲醯基_(CVC2)烷基及，底啶基-、N吡咯啶基-或N嗎啉基（C2_C3)烷基及其類似物之基團置換酸基團之氫原子形成的g旨。類似地’若式I或II化合物含有醇官能基，則可藉由以諸如（Cl_C6)烷醯基氧基甲基、烷醯基氧基）乙基、 1-甲基基氧基）乙基、（Ci_C6)燒氧基幾基氧 116162.doc -30 - 200803858 基甲基、NJCi-C^)烧氧基幾基胺基甲基、琥j白醯基、（(^-C6)烧醢基、α-胺基（Ci-CU)烧基、芳基酿基及α-胺基醯基或 α-胺基醯基-α-胺基醯基之基團置換醇基團的氫原子形成前藥，其中各α-胺基醯基獨立選自天然存在的L—胺基酸、 Ρ(0)(0Η)2、-Ρ(0)(〇((ν(：6)烷基)2或糖基（自碳水化合物之半縮醛形式移除羥基獲得的基團）及其類似物。若式I或II化合物併入胺官能基，則可藉由以諸如R_羰基、RO-羰基、NRR1-羰基之基團置換胺基中的氫原子形成剷藥’其中R及R各獨立為（Ci-Ci〇)烧基、（c3-C7)環烧基、苄基’或R-羰基為天然α-胺基醯基或天然心胺基醯基、 -C(〇H)C(0)OYl，其中 γ1 為 η ' (Ci_C6)烷基或节基、 -C(OY2)Y3，其中Y2為（Ci_c4)烷基且丫3為（(：1_。）烷基、羧基（Ci-C6)烧基、胺基（c「C4)烧基或單-N-或二_n，N-(CVC6) 烷基胺基烷基、-C(Y4)Y5,其中Y4為H或甲基且¥5為單_n_ 或二-N，N-(Cl_C6)烷基胺基N嗎啉基、哌啶基或吡咯啶_ 1 -基及其類似物。本發明之一或多種化合物可以未經溶劑化以及與諸如水、、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑經溶劑化的形式存在，且本發明意欲包括經溶劑化及未經溶劑化的形式。溶劑合物"意謂本發明化合物與一物理締合。此物理締合涉及各種程度之離子及共之包括氫鍵。在某些實例中’例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體的晶格時’該溶劑合物將可分離。"溶劑合物"包括溶液相及可分離之溶劑合物。適當溶劑合物之二制實 116162.doc -31 - 200803858 例包括乙醇合物、甲醇合物及其類似物。"水合物，，為其中溶劑分子為h2o之溶劑合物。一或多種本發明化合物可視情況經轉化為溶劑合物。溶劑合物之製備係普遍已知的。因此，舉例而言，M· 等人，/· P/mr廳93(3)，6〇1_6u (2〇〇4)描述在乙酸乙酯中以及自水製備抗真菌氟康唑（fluc〇naz〇le)之溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物之類似製備由E· C· van Tonder等人，儿 5(1)，article 12 (2004);及 Α· l. Bingham 等人，C/z謂·

C⑽mz^·，603-604 (2001)描述。其中一種典型、非限制性方法涉及在高於室溫的溫度下將本發明化合物溶解於所要里之所要〉谷劑（有機或水或其混合物）中，且以足以形成結晶之速率冷卻溶液，接著藉由標準方法分離結晶。諸如L R·光譜分析之分析技術顯示溶劑（或水）在晶體中作為溶劑合物（或水合物）存在。本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括以下群：（丨）藉由將經基酯化獲得之羧酸酯，其中酯基羧酸部分之非羰基部分係選自直鏈或支鏈烷基（例如乙醯基、正丙基、第三 • 丁基或正丁基）、烷氧基烷基（例如曱氧基甲基）、芳烷基 • (例如苄基）、芳基氧基烷基（例如苯氧基甲基）、芳基（例如視情況經（例如）鹵素、Cw烷基或Cw烷氧基或胺基取代之苯基）；（2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺醯基（例如曱續醯基）；（3)胺基酸酯（例如l-纈胺醯基或L-異白胺醯基）； (4)膦酸酯及（5)單-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可經例如 116162.doc -32- 200803858 醇或其反應衍生物或經2,3-二（C6-24)酿基甘油進一步酉旨化。治療患有HIV-1感染之患者的本發明方法包含將治療有效量之CXCR4拮抗劑化合物及治療有效量之由結構式I或II 表示的CCR5拮抗劑化合物作為組合療法或與治療有效量之至少一種抗病毒劑組合投藥，其係根據良好臨床實踐單獨或與尤其為H A ART之抗HI V-1療法組合投與以最小化 HIV-1-RNA血漿含量。參見（例如）A-Μ. Vandamme等人， in Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203 (1998) and "Drugs for HIV Infection’’ in The Medical Letter第 39卷 (發行號1015) 1997年12月5日，第111-116頁。在本發明之一較佳態樣中，將視情況與病毒唑及HAART組合之 CXCR4拮抗劑化合物及式I至II之CCR5拮抗劑之組合投與受HIV-1感染或受HIV-1及HCV共感染之患者。本發明之特定特徵為CXCR4拮抗劑化合物、式I至II之CCR5拮抗劑及視情況之HAART組份在治療HIV-1中各具有不同作用機制。本發明之另一特徵為不希望CXCR4拮抗劑化合物及式 I至II之CCR5拮抗劑彼此或與HAART組份引起交叉抗性。可在投與治療有效量之包含本發明之CXCR4拮抗劑化合物及由結構式I或II表示之CCR5拮抗劑化合物之組合物前、後或同時起始投與CXCR4拮抗劑化合物及由結構式I或II表示之CCR5拮抗劑化合物及視情況之HAART的治療有效量之組合。在本發明一實施例中，該治療患有HIV-1感染之患者的 116162.doc •33· 200803858 方法包含兩個治療時期。在第一治療時期，投與治療有效量之CXCR4拮抗劑化合物與由結構式I或II表示之CCR5拮抗劑化合物的組合歷時足以降低HIV-1-RNA血漿含量之第一治療時期，較佳為較最初HIV-1-RNA血漿含量降低10 倍、更佳為降低兩個10倍亦即至少1〇2倍。在第二治療時期，該方法需要根據良好臨床實踐繼續投與與由結構式I 或II表示之CCR5拮抗劑化合物及視情況之治療有效量之 HAART締合的CXCR4拮抗劑化合物之治療有效量之組合來最小化HIV-1-RNA血漿含量。A-Μ. Vandamme等人， Antiviral Chemistry & Chemotherapy，9:187-203 (1998)揭示HIV-1感染之目前臨床治療，包括何時開始多藥物治療及與何種藥物組合。三重藥物療法可包括兩種NRTI及一種 PI，但在對於任何患者而言選擇精確HAART時應考慮許多問題。參見（例如）在上文列出之A-M· Vandamme等人中的表1及表2及圖2。可用於抗HI V-1療法之一或多種，較佳一至四種抗病毒劑可與本發明之CXCR4拮抗劑化合物及CCR5拮抗劑組合使用。該抗病毒劑或藥劑可以單一劑型與CXCR4拮抗劑化合物及CCR5拮抗劑組合，或CXCR4拮抗劑化合物及CCR5 拮抗劑及抗病毒劑或藥劑可作為單獨劑型同時或相繼投藥。欲與本發明化合物組合使用之抗病毒劑包含核苷及核苷酸反轉錄酶抑制劑、非核苷反轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。此外，亦涵蓋並不在此等分類内之抗病毒劑。特定言之，預期稱為HAART(高效抗反轉錄 116162.doc -34- 200803858 病毒療法）之組合與本發明組合物組合使用。典型適當NRTI包括以RETROVIR之商標名自〇^乂〇-Wellcome Inc·，Research Triangle，N.C. 27709獲得之齊多夫定（zidovudine，AZT);以 VIDEX 之商標名自31^1;〇1· Myers Squibb Co·，Princeton，N.J. 08543獲得之去經肌普 (didanosine，ddl);以 ZERIT 之商標名自 Bristol-Myers Squibb Co.，Princeton，N_J. 08543 獲得之司他夫定 (stavudine，d4T);以 EPIVIR之商標名自 Glaxo-Wellcome Research Triangle， N.C. 27709 獲得之拉米吱口定 (lamivudine，3TC);揭示於 WO 96/30025 中且以 ZIAGEN 之商標名自 Glaxo_Wellcome Research Triangle，N.C. 27709 獲得之阿巴卡韋（abacavir，1592U89);以PREVON之商標名自 Gilead Sciences，Foster City，Calif· 94404獲得之阿丹弗迪皮夕[雙（P〇M)-PMEA](adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA]);由 Biochem Pharma，Laval，Quebec H7V，4A7, Canada研發的BCH-10652，亦即一種反轉錄酶抑制劑（為 BCH-10618與BCH-10619之外消旋混合物形式）；自Gilead Sciences 獲得之 EMTRIVA®，來自 Emory University、自 Emory Univ·美國專利第5,814,639號獲得許可且由Triangle Pharmaceuticals，Durham，N.C. 27707(現為 Gilead Sciences) 研發之埃米曲西（emitricitabine，[(-)-FTC]) ; TENOFOVIR， (雙-(POM).PMPA)，Gilead Sciences ; P-L-FD4(亦稱為 β-L-D4C 且稱為 p-L-2’，3f-二去氧-5-氟-西提丁尼（cytidene))，其由 Yale University 向 Achillion Pharmaceuticals，New Haven 116162.doc -35- 200803858

Conn· 065 11授予許可；DAPD，亦即嘌呤核苷，㈠-β-D· 2,6，-二胺基-嘌呤二氧戊環，揭示於EP 0656778中且由 Emory University 及 University of Georgia 向 Triangle Pharmaceuticals，Durham，N.C. 27707授予許可；洛敦諾辛 (lodenosine，FddA)，亦即9-(2,3-二去氧-2-敗-1)_0-蘇-戊吱喃基）腺嘌呤，一種酸穩定之基於嘌呤之反轉錄酶抑制劑，其由 NIH 發現且由 U.S· Bioscience Inc·，West Conshohoken，Pa. 19428 研發；及 Reverset，由 Emory University 向 Pharmasset頒予許可且隨後向 InCyte Pharmaceuticals， Princeton，NJ頒予許可。典型適當NNRTI包括以VIRAMUNE之商標名自 Boehringer Ingelheim(Roxane Laboratories， Columbus, Ohio 43216的製造商）獲得之奈韋拉平（nevirapine，BI-RG-587);埃曲韋林（etravirine(TMC-125 :自 Tibotec獲得））；以 RESCRIPTOR 之商標名自 Pharmacia & Upjohn Co.， Bridgewater N.J. 08807獲得之德拉維拉丁（delaviradine， BHAP，U-90152);希寧（efavirenz，DMP-266)，亦即苯幷噁嗪-2-酮，其揭示於WO 94/03440中且可以SUSTIVA之商標名自 DuPont Pharmaceutical Co.，Wilmington，Del· 19880-0723獲得；PNU-142721，亦即氟吡啶-硫基-嘧啶，由 Pharmacia and Upjohn, Bridgewater N.J. 08807研發； AG-1549(前 Shionogi #S-1153);碳酸 5·(3,5-二氯苯基）-硫基-4-異丙基-1-(4-吡啶基）甲基-1H-咪唑-2-基曱基酯，其揭示於 WO 96/10019 中且由 Agouron Pharmaceuticals，Inc.， 116162.doc -36- 200803858

LaJolla Calif. 92037-1020臨床研發；MKC-442(1_(乙氧基-曱基）-5-(1-甲基乙基）-6-(苯基甲基）-(2，4(111，311)-喊0定二酮），其由 Mitsubishi Chemical Co_ 發現且由 Triangle Pharmaceuticals，Durham，N.C. 27707研發；及（+)-卡蘭諾裏 A ((+)-calanolide A，NSC-675451)及B，亦即香豆素衍生物，其揭示於NIH美國專利第5,489,697號，向Med Chem Research頒予許可，其與Vita-invest作為可口服投藥之產品共研發（+)-卡蘭諾裏A。典型適當PI包括以硬凝膠膠囊形式以INVIRASE之商標名及作為軟凝膠膠囊以FORTOVASE之商標名自Roche Pharmaceuticals，Nutley，N.J. 07110-1199獲得之沙喧那韋 (saquinavir，Ro 31-8959);以 NORVIR之商標名自 Abbott Laboratories，Abbott Park，IL 60064 獲得之利托那韋 (ritonavir，ABT-538);以 CRIXIVAN之商標名自 Merck & Co·，Inc.，West Point，Pa· 19486-0004獲得之茚地那韋 (indinavir，MK-639);以 VIRACEPT之商標名自 Agouron Pharmaceuticals，Inc·，LaJolla Calif. 92037-1020獲得之奈弗那韋（nelfnavir，AG-1343);以 AGENERASE之商標名由 Vertex Pharmaceuticals，Inc.，Cambridge，Mass. 02139-4211 研發且在擴大存取程序下自Glaxo-Wellcome，Research Triangle，N.C·購得之安普那韋（amprenavir，141W94)，亦即一種非肽蛋白酶抑制劑；自Bristol-Myers Squibb， Princeton，N.J. 08543 獲得之 ATAZANAVIR(由 Novartis， Basel, Switzerland(CGP-61755)最初發現）；由 Dupont發現 116162.doc -37- 200803858 且由 Triangle Pharmaceuticals研發之 DMP-450，亦即一種環脲；由 Bristol-Myers Squibb，Princeton，N.J· 08543研發之BMS-232632，亦即氮雜肽，作為第2代HIV_1 PI ;由 Abbott，Abbott Park，111· 60064 研發之 ABT-378 ;由 Shionogi (Shionogi #S-1153)研發且由 Agouron Pharmaceuticals，Inc·， LaJolla Calif. 92037-1020 研發之 AG-1549，一種口服活性口米 σ坐胺基甲酸酉旨；TMC-114，Tibotec(Johnson & Johnson 的子公司）；及由 Boeringer Engelheim，Ridgefield，CT製造之 TIPRANAVIR®。其他抗病毒劑包括輕基腺、病毒嗤（ribavirin)、IL-2、 IL -12及潘他福賽德（pentafuside)及 Yissum Project 第 11607 號。於NC1發現之羥基脲（Droxia)(—種核苷三磷酸酯還原酶抑制劑，該酶涉及於T細胞活化中）係由Bristol-Myers Squibb研發；在臨床前研究中，其顯示對去羥肌苷活性具有協同效應且已與司他夫定一起研究。IL-2揭示於 Ajinomoto EP-0142268、Takeda EP-0176299及 Chiron美國專利第RE 33653號、第4530787號、第4569790號、第 4604377 號、第 4748234 號、第 4752585 號及第 4949314 號中，且以PROLEUKIN(阿地白介素（aldesleukin))之商標名自 Chiron Corp·，Emeryville，Calif· 94608-2997作為用於靜脈内灌輸或當復水及以水稀釋時sc投藥之凍乾粉獲得；劑量為每天約1至約20百萬國際單位（IU)，sc為較佳；劑量為每天約15百萬國際單位，sc更佳。IL-12揭示於WO 96/25171 中且可自 Roche Pharmaceuticals，Nutley，N.J. 116162.doc -38- 200803858 07110-1199 及 American Home Products，Madison，N.J. 07940獲得；劑量為每天每公斤體重約0·5微克至每天每公斤體重約10微克，SC為較佳。Trimeris及Roche (DP-178， T-20)之潘他福賽德FUZEON®(—種36-胺基酸合成肽）揭示於美國專利第5,464,933號中、由Duke University向 Trimeris頒予許可。恩夫韋肽（enfuvirtide)藉由抑制HIV-1 融合至靶膜起作用。作為連續sc灌輸或注射與希寧及2種 PI—起向三重組合療法難治癒的HIV-1陽性患者給予恩夫韋肽（每天3-100毫克）；較佳使用每天100毫克。61^8_806 為由BMS研發的一種進入抑制劑。研發的其他抑制劑包括由Merck & Co.研發的整合酶抑制劑。病毒唑，亦即Ι-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2,4-三唑-3-羧醯胺’係自ICN Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，Calif獲得，在美國專利第4,211，771號中描述其製造及調配。如本文所用之術語’’抗HIV-1療法”意謂發現可單獨或作為多重藥物組合療法（尤其HAART三重及四重組合療法）之部分用於在人類中治療HI V-1感染之任何抗HI V-1藥物。典型適當已知抗HIV-1療法包括（但不限於）諸如（i)選自兩種 NRTI、一種PI、第二PI及一種NNRTI之至少三種抗HIV-1 藥物；及（ii)選自NNRTI及PI之至少兩種抗HIV-1藥物之多重藥物組合療法。典型適當HAART-多重藥物組合療法包括：（a)例如兩種NRTI及一種PI之三重組合療法；或（b)兩種NRTI及一種NNRTI ;及（c)例如兩種NRTI、一種PI及第二PI或NNRTI之四重組合療法。在未受治療的患者之治療 116162.doc -39- 200803858 中，較佳為以三重組合療法起始抗HIV-1治療；除非對PI 不耐受，否則通常使用兩種NRTI及一種PI。藥物順應性為必需的。每3-6個月監控CD4+及HIV-1-RNA血漿含量應。若達到病毒負載平臺，則可添加第四藥物，例如一種PI或一種NNRTI。參見下表，其中進一步描述典型療法之非限制性實例。本發明亦涵蓋個性化治療療法。抗HIV-1多重藥物組合療法 A·三重組合療法 1. 兩種 —種 PI2 2. 兩種 NRTI1.— 種 NNRTI3 B ·四重組合療法4 1.兩種 NRTI+—種 PI+第二 PI 或一種 NNRTI C.可選方案5 兩種NRTI1 一種 NRTI5 +—種 pi2 兩種 PI6+—種 NRTI7 或 NNRTI3 一種 PI2+—種 NRTI7+—種 NNRTI3 表的腳註 1. 1·以下之一者··齊多夫定+拉米呋啶；齊多夫定+ 去羥肌苷；司他夫定+拉米呋啶；司他夫定+去羥肌普；齊多夫定+紮西他濱（zalcitabine)。 2·茚地那韋、奈非那韋（nelfinavir)、利托那韋或沙喹那韋軟凝膠膠囊。 3_奈韋拉平或地拉韋定（del avir dine)。 116162.doc -40- 200803858 多見AM· Vandamne等人Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9:187，第 193_197頁及圖 1+2。 5.對於由於順應性問題或毒性不能使用推薦療法之患者而言或對於經推薦療法失敗或復發之彼等患者而言可使用可選療法。雙核苷組合可在許多患者中導致HIV-抗性及臨床失敗。 6·以々、喹那早及利托那韋（各4〇〇 mg，每日兩次）獲得大部分資料。 7·齊多夫定、司他夫定或去羥肌苷。在類風濕性關節炎、移植物抗宿主疾病、炎性腸病及多發性硬化症治療中已知且可與所揭示組合物組合投藥之藥劑如下：實體器官移植排斥及移植物抗宿主疾病：諸如環抱素及介白素-10(IL_10)、他克莫司（tacr〇limus)、抗淋巴細胞球蛋白、OKT-3抗體及留類之免疫抑制劑；炎性腸病·· IL-10(參見美國專利第5,368,854號）、甾類及磺胺塞拉金（azulfidine);類風濕性關節炎：曱胺喋呤、硫唑嘌呤、環填醯胺、留類及黴酚酸嗎啉乙酯；多發性硬化症：干擾素-β、干擾素-α及留類。對於本發明所述之CXCR4拮抗劑化合物及CCR5拮抗劑化合物之醫藥組合物之製備而言，惰性醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊劑、扁膠劑及栓劑。該等散劑及錠劑可包含約5至約95%活性成份。適當固體載劑為此項技術中已知’例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。錠劑、 116162.doc -41- 200803858 散劑、扁膠劑及膠囊劑可作為適合口服投藥之固體形式。 W藥學上可接受之載劑的實例及製造各種組合物之方法可在 A· Gennaro (編），Remington丨s Pharmaceutical Sciences，弟 18版（1990)，Mack Publishing Co·，Easton，Pa 中發現。液體开y式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。可作為實例提及水或水-丙二醇溶液，其係用於非經腸注射或添加用於服/谷液懸浮液及乳液之甜味劑及遮光劑。液體形式製劑亦可包括用於鼻内投藥之溶液。適於吸入之霧劑製劑可包括溶液及散劑形式的固 /、可與諸如惰性壓縮氣體（例如氮）之醫藥學上可接受的載劑組合。同樣包括固體形式製劑，意欲將其在即將使用前轉化為液體形式製劑用於口服或非經腸投藥。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。本發明組合物亦可經皮遞送。經皮組合物可採用乳膏、洗液、霧劑及/或乳液之形式，且如在此項技術中為此目的所習知’其可包括於基質或儲集器類型之經皮貼片中較佳口服投與該組合物。較佳地，該醫藥製劑係為單位劑型。在該形式中，將該製劑再分為含有適量活性成份（例如達成所要目的之有效 ϊ )之穩定大小單位劑量。製劑之單位劑量中活性化合物的量可根據特定應用在約 10 mg至約500 mg、較佳約25 mg至約300 mg、更佳約50 mg至約250 mg且最佳約55 mg至約2〇〇 mg變化或調整。 116162.doc -42- 200803858 所使用之實際劑量可視患者需要及受治療病症嚴重度而變化。確定特定狀況的適當劑量療法係在此項技術範圍内的。為便利起見，可按需要分割總日用劑量且在白天逐份投藥。該組合物及/或其醫藥學上可接受之鹽的投藥量及頻率可根據主治臨床醫師考慮以下因素之判斷調整：患者年齡、病症及體型以及所治療症狀的嚴重度。用於口服投藥之典型推薦曰用劑量療法可為以兩個至四個分開劑量在每天約100毫克至每天約300毫克、較佳每天約15〇毫克至每天約250毫克、更佳每天約2〇〇毫克之範圍内。 NRTI、NNRTI、Pi及其他藥劑之劑量及劑量療法將由主治臨床醫師慮及包裝插頁中或如方案中所提出的核準劑量及劑量療法，考慮患者年齡、性別及病症及ΗΙλΜ感染嚴重度確定。罹患慢性C型肝炎感染之個體可展示一或多種以下病狀或症狀： (a) ALT升高， (b) 抗HCV抗體測試陽性， (c) 由血清中存在HCV-RNA的陽性測試證明存在HCV， (d) 慢性肝病之臨床紅斑， (e) 肝細胞損傷。在本發明一較佳態樣中，將CXCR4拮抗劑化合物及由結構式I或II表示之CCR5拮抗劑化合物的治療有效量之組合療法視情況與治療有效量之抗病毒劑（例如病毒唑）及例如 116162.doc -43 · 200803858 HAART之抗反轉錄病毒療法組合投與患有HIV-l感染或在第一及第二治療時期中展示一或多種以上病狀或症狀之患者，其係以足以消除或至少減輕一或多種病狀或症狀且使 HCV-RNA血漿含量降低至少10倍且較佳在至少第二治療時期結束根除可偵測HCV-RNA且在第二治療時期後將無可偵測之HCV-RNA的狀況維持至少24週之量投藥。第一及第二治療時期之總和為約40-50週，且較佳為48週。視主治臨床醫師的判斷可在第二時期結束後停止投與抗病毒劑。在本發明上下文中術語’’無可偵測之謂如定量多循環反轉錄酶PCR方法所量測，每毫升患者血漿中存在低於100個複本的HCV-RNA。在本發明中HCV-RNA較佳藉由熟練臨床醫師熟知的基於研究之RT-PCR方法量測。此方法在本文中稱為HCV-RNA/qPCR。偵測HCV-RNA之下限為每毫升1〇〇個複本。將由中心實驗室執行血清HCV-RNA/qPCR測試及HCV基因型測試。亦參見J· G· McHutchinson等人（N· Engl· J. Med·，1998，339:1485-1492) 及 G. L· Davis 等人（Ν· Engl· J. Med. 339:1493-1499)。在本發明較佳實施例中，以CXCR4拮抗劑化合物及由結構式I或II表示之CCR5拮抗劑化合物視情況與抗病毒劑及 HA ART組合（主治臨床醫師及患者認為適當）組合治療受 HIV_1及HCV共感染的彼等患者。可自ICN Pharmaceuticals， Inc.，Costa Mesa，Calif獲得之病毒吐’亦即夫喃核糖基-1Η-1，2,4·三唑-3_羧醯胺，描述於Merck Index，化合 116162.doc -44- 200803858 物號8 199，第11版中。其製造及調配係描述於美國專利第 4,211，771號中。對於受HIV-1及HCV感染共感染的小兒科患者而言，適當HAART包括NRTI+PI，例如奈非那韋+NNRTI，例如與上文列出CXCR4拮抗劑化合物及CCR5拮抗劑化合物之劑量及劑量療法組合之希寧。可諮詢主治臨床醫師，將諸如自 Eli Lilly & Co·，Indianapolis，Ind· 46285 以 HUMATROPE 之商標名獲得的重組rDNA來源的多肽激素、促生長激素之人類生長激素，以產品資訊表中所列出劑量及投藥時程投與此等小兒科患者以減少生長延遲。將HAART視情況與CXCR4拮抗劑化合物及CCR5拮抗劑化合物組合投與患者，亦即可在患者接收HAART劑量之相同時期前、後或同時投與CXCR4拮抗劑化合物及CCR5拮抗劑化合物劑量。在本發明之一較佳實施例中，在起始HAART前且較佳在起始H A ART前約二至約四週向受HI V-1感染的患者投與所揭示化合物。在本發明另一較佳實施例中’與投與由結構式I或II表示之CCR5拮抗劑化合物及視情況之HAART之同時，亦即同一天起始投與CXCR4拮抗劑化合物。在本發明之另一較佳實施例中’在受HI V-1感染的患者已起始使用由結構式I或II表示之CCR5拮抗劑化合物及視情況之 HAART後投與CXCR4拮抗劑化合物。

本發明HIV-1療法之目的為將HIV-1-RNA病毒負荷降至低於可偵測限度。在本發明上下文中’術語"HW-i-RNA 116162.doc -45- 200803858 之可偵測限度’’意謂如定量多循環反轉錄酶PCR方法所量測，每毫升患者血漿中存在低於約200個複本至低於約50 個複本的HIV-1-RNA。在本發明中，HIV-1-RNA較佳藉由 Amplicor-1 Monitor 1 ·5(自 Roche Diagnostics 獲得）或 Nuclisens HIV-1 QT-1 之方法量測。此方法由 Schooley，R T，Antiviral Therapy(1997)，2 (Suppl· 4):59-70描述。 NRTI、NNRTI、PI、恩夫韋肽、IL_2、IL-12、由結構式 I或II表示之CCR5拮抗劑化合物及CXCR4拮抗劑化合物的劑量及劑量療法將由主治臨床醫師慮及包裝插頁或方案中所提出之核準劑量及劑量療法，考慮患者年齡、性別及病症及HIV-1及HCV感染嚴重度確定。對於受HIV-1感染或受 HIV-1及HCV感染共感染的小兒科患者而言，適當HAART 包括NRTI+PVI，例如奈非那韋+NNRTI，例如與上文列出之CXCR4拮抗劑化合物及CCR5拮抗劑化合物之劑量及劑量療法組合之希寧。出於本說明書及所附申請專利範圍之目的，除非另外指出，否則表述量、百分比或比例之所有數字及在說明書及申請專利範圍中所用數值應理解為在所有實例中由術語 π約’’修飾。因此，除非指出為相反，否則在以下說明書及所附申請專利範圍中提出的數字參數為近似值，其可視由本發明揭示内容獲得的所要性質而變化。絕不試圖限制申請專利範圍之範疇的等價物之學說應用，各數字參數至少應理解為根據所報導有效數字且藉由應用一般捨入技術之數字。 116162.doc -46- 200803858 應注意，如說明書及所附申請專利範圍所使用，除非明確且耄不含糊地限制於一個指示物，否則單數形式，，一"及 ”該”包括複數指示物。因此舉例而言，提及，，一載劑”包括兩種或兩種以上不同載劑。如本文所用，術語"包括其文法變體意欲為非限制性的，使得在清單條目之引用並^ 排除可取代或添加至所列條目之其他類似條目。雖然已描述特定實施例，但是申請者或其術者明瞭不可預見的或 ‘、4此項技料碰頂見的可選方幸、攸n 、交體、改良及實質等價物。因此主’、> 、之附加申，專利欽斤申μ且如可經修訂 τ明專利乾圍意欲包括變體、改良及實質等價物。有4可選方案、修正、 116162.doc 47·

Claims

200803858 十、申請專利範圍： 1. 一種組合物，其包含CXCR4拮抗劑及由式I表示之CCR5 拮抗劑

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R為視情況經取代之苯基、吡啶基、噻吩基或萘基； R1為氫或烷基； R2為經取代之苯基、經取代之雜芳基、萘基、苐基、二苯基甲基或視情況經取代之苯基-或雜芳基-烷基； R3為氫、烧基、院氧基烧基、環烧基、環烧基烧基或視情況經取代之苯基、苯基烷基、萘基、萘基烷基、雜芳基或雜芳基烧基； R4、R5及R7為氫或烷基；且 R6為氫、烷基或烯基。 2. 一種組合物，其包含CXCR4拮抗劑及由式II表示之CCR5 拮抗劑 116162.doc 200803858 R1 R2 R3 R4)5¾ R5 R6 R7^K， Y R8 O II 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： Q、又及2係獨立選自由CH及N組成之群，其限制條件為Q及Z中一者或兩者為^^; 尺、R4、R5、尺6及汉7係獨立選自由H及（CVC6)烷基組成之群； Rl 為 H、（Cl_C6)烷基、氟-((VC6)烷基-、R9-芳基（Ci_ C6)貌基·、R9·雜芳基-A-C6)院基-、（Cl-C6)烧基-S〇2_、 (c3-c6)環烷基 _s〇2_、氟 _(Ci_c6)烷基-s〇2_、r9_ 芳基· S〇2-、R9-雜芳基 _s〇2_、n(r22)(r23)_s〇2_、（C1_C6)烷基 _ =〇)-、（c3-c6)環烷基 _c(0)_、氟 _(Ci_c6)烷基 _c(〇)、 R9-芳基-C(O)-、nh_(Ci-C6)烷基 _c(0)或 r9 芳基 _NH_ C(O)-; R2為 H或（Cl_c6)烧基，且 R、H、（Ci_C6)貌基、 c6)烧氧基（Cl_C6m基·、（C3_Cl。)·環貌基_、（c心)環烧基（CA)烧基_、r9_芳基、r9-芳基（以6)_燒基·、R9_雜芳基或R9-雜芳基（Cl_C6)烧基-，其限制條件為从Z各均不為N ; 或 R2 及 R3-起為=〇、=NORl〇、=n_Nr11r12 或·(Ci_ C6)烷基，其限制條件為當X及z中—者或兩者為N時，y 116162.doc -2 - 200803858 及R3 —起不為sCHCCVCd烷基；且當X及Z各為CH時，R3亦可為（CVC6)烷氧基、基氧基、R9-雜芳基氧基、（Ci_C6)院基-C(0)〇-、（c1>ec6) 烷基 _NH_C(0)0-、NGCi-CJ烷基）2-C(0)0-、（^6)烷基-C(0)-NR13-、（Ci-C6)烧基-〇·"^Ι(0)-ΝΙ113-、（cle«c6)^^ 基-NH-C(0)-NR13-或 N((C「C6)烷基）2-C(0)-NR13-; R8 為經（R14，R15，R16)-取代之苯基、經代之6員雜芳基、經（R14，R15，R16)-取代之6員雜芳基议氧化物、經（R17，R18)-取代之5-員雜芳基、萘基、苐基、二苯

R9為獨立選自由H、鹵素、（CVC6)烷基、（Cl-C6)燒氧基、_CF3、_0CF3、CH3C(0)-、_CN、CH3S02-、CF3S〇2_ 及-N(R22)(R23)組成之群的i個、2個或3個取代基； r10為η、（cvd烧基-、mCl-c6)烧基…（C3-Cio)環燒基（Ci-CJ 烧基-、經基（c2_C6)烧基-、（(VC6)燒基 _0_(c2_ C6)烧基-、（Cl_C6)烷基-O-qOHCVCO 烷基或 n(r22)(r23)-c(〇hCi_c6)烷基-; R11及R12係獨立選自由H、（Cl-C0)烷基及（c3_Ci〇)環烷基組成之群，或R11及R!2一起為C2_C6伸烷基且與其所附著的氮形成環； R14及R15係獨立選自由（Cl_C6)烷基、_素、_Nr22r23、 -OH、-CF3、-〇CH3、-ο-醯基及 _0Cf3組成之群； -N〇2、-CN、-CH2F、 -CHF2、為R14、氫、苯基、 116162.doc 200803858 -CHO、-CH=NOR24、吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、_N(R24)CONR25R26、-NHCONH(氣-(CKC6) 烷基）、_NHCONH((C3-C1G)環烷基（CVC6)烷基）、 -NHCOCCrCJ烷基、-NHCOCF3、-NHS02N(R22)(R23)、 -NHSOdCrCO 烷基、-N(S02CF3)2、-NHCC^JCrCd 烷基、C3-C1G 環烷基、-SR27、-SOR27、-S02R27、 -S02NH(R22)、-OSOKCrCJ烷基、-0S02CF3、羥基（Cr c6)烷基-、-CONR24R25、-CON(CH2CH2OCH3)2、 -OCONH(C1-C6)烷基、-C02R24 、 -Si(CH3)3 或 -B(OC(CH3)2)2 ; R17 為（CVC6)烷基、-N(R22)(R23)或 R19-苯基； R13、R18、R22、R23、R24、R25及 R26係獨立選自由 H及 (Ci_C6)烷基組成之群； R19 為獨立選自由 Η、（CVC6)烷基、_CF3、-C02R25、 -CN、（(^_0：6)烷氧基及鹵素組成之群的1個、2個或3個取代基； R2G及R21係獨立選自由Η及（CrCJ烷基組成之群，或 R2G及R21與其所附著的碳一起形成3至6個碳原子的螺環；且 R27為（CVC6)烷基或苯基。 3. 如請求項1或2之組合物，其中該CXCR4拮抗劑為AMD-070、CS-3955、KRH-1120、KRH-2731 及 KRH-1636 中至少一種。 4. 如請求項3之組合物，其中該CXCR4拮抗劑為CS-3955。 116162.doc -4- 200803858 5. 如請求項3之組合物，其中該CXCR4拮抗劑為AMD-070 〇 6. 如請求項3之組合物，其中該CXCR4拮抗劑為&1111-1120、KRH-2731 及 KRH-1636 中至少一種。 7. 如請求項1之組合物，其中該式I之CCR5拮抗劑為式III化合物：

式III 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 8.如請求項2之組合物，其中該式I之CCR5拮抗劑為式IV化合物：

式IV 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 9.如請求項2之組合物，其中該式I之CCR5拮抗劑為式V化合物·· 116162.doc 200803858

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 ίο. 一種組合物、其包含CXCR4拮抗劑及式III之CCR5拮抗劑

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 11. 12. 13. 14. 15. 如請求項10之組合物，其中該CXCR4拮抗劑為AMD-070 、 CS-3955 、 KRH-1120 、 KRH-2731 及 KRH-1636 中至少*種。如請求項11之組合物，其中該CXCR4拮抗劑為CS-3955 ° 如請求項11之組合物，其中該CXCR4拮抗劑為AMD-070 ° 如請求項11之組合物，其中該CXCR4拮抗劑為反1111-1120、KRH-2731 及 KRH-1636 中至少一種。一種醫藥組合物，其包含CCR5拮抗劑、CXCR4拮抗劑 116162.doc 200803858 及醫藥學上有效之載劑。 16.如請求項15之醫藥組合物，其中該CCR5拮抗劑係由式I 表不·

式I 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R為視情況經取代之苯基、吡啶基、噻吩基或萘基； R1為氫或烷基； R2為經取代之苯基、經取代之雜芳基、萘基、苐基、二苯基甲基或視情況經取代之苯基-或雜芳基-烷基； R3為氫、烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基或視情況經取代之苯基、苯基烷基、萘基、萘基烷基、雜芳基或雜芳基烧基； R4、R5及R7為氫或烷基；且 R6為氫、烷基或烯基。 17.如請求項15之醫藥組合物，其中該CCR5拮抗劑係由式II 表不· 116162.doc 200803858

或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： Q、 X及Z係獨立選自由CH及n組成之群，其限制條件為Q及Z中一者或兩者為n ; R、 R4、R5、R6及R7係獨立選自由Η及（CVC6)烷基組成之群； R1為 Η、（CVC6)烷基、氟-(Cl_C6)烷基·、芳基（c^ C6)烧基-、R9-雜芳基-(Cl_C6)烧基…（Ci_c6)烧基_s〇2_、 (C3-C6)環烧基-S02-、氟-(CVC6)烧基-S02·、R9-芳基· S02-、R9-雜芳基-S02-、N(R22)(R23)-S02-、（CVC6)烷基-C(O)-、（C3-C6)環烷基-C(O)-、氟-(CrCJ烷基-c(0)-、 R9-芳基-C(O)-、NH-CCi-CJ 烷基-C(〇)-或 r9_ 芳基·ΝΗ_ c(0)_ ; R為H或（CVC6)烧基，且R3為Η、（CrC^)烷基、（c「 c6)烧氧基（cvd烷基-、（c3-c1G)-環烷基…（C3_Cig)環烷基（CVC6)烧基…r9_芳基、r9_芳基（Ci_c6)_烧基…r9雜芳基或R9-雜芳基（Cl-C6)烷基-，其限制條件為乂及2各均不為N ; 或 R 及 R3 —起為=〇、=NOR10、戋=CH(Ci_ G)烷基，其限制條件為當X及z中一者或兩者為^^時，R2 及R3 一起不為烷基； 116162.doc 200803858 且當X及Z各為CH時，R3亦可為（CVC6)烷氧基、R9-芳基氧基、R9-雜芳基氧基、（CVC6)烷基-C(0)0-、（CVC6) 烷基_>^-(：(0)0_、Ν(((ν(：6)烷基）2_C(0)0_、（Ci-CJ 烷基-C(0)-NR13-、（CVC6)烷基-0-C(0)-NR13-、（CVC6)烷基-NH-C(0)-NR13-或 Ν(((ν〇：6)烷基）2-C(0)-NR13·; R8 為經（R14，R15，R16)-取代之苯基、經（r14，r15，r16)_取代之6員雜芳基、經（Ri4，R15，Ri6)_取代之6員雜芳基N氧化物、經（R17，R18)-取代之5員雜芳基、萘基、苐基、二苯基曱基、或if雜芳基； R21 R21 R9為獨立選自由η、_素、（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、-cf3、-〇cf3、CH3C(0)·、-CN、ch3so2-、cf3so2- 及-N(R22)(r23)組成之群的i個、2個或3個取代基； R10為 Η、（(VC6)烷基、氟（CVC6)烷基-、（c3-c1())環烷基（Ci-C6)燒基·、經基（C2_C6)燒基 _、（Ci-c6)烧基 _〇_(c2_ C6)烷基·、（(Vc6)烷基 _〇_c(〇HCi_C6)烷基-或 N(R22)(R23)-C(〇HCrC6)烷基 ^ R及尺12係獨立選自由H、（Cl_c6)烷基及（CVCi〇)環烷 f組成之群，或Rn&R!2 一起為C2_C6伸烷基且與其所附著的氮形成環； R及R15係獨立選自由（Cl_C6)烷基、鹵素、 -NR22只 23 、-OH、-CF3、_〇CH3、-〇-醯基及—0CF3組成之群； R 為汉14、氫、苯基、-N〇2、_CN、-CH2F、_c 、 116162.doc 200803858 -CHO、-CH=NOR24、σ比唆基、ϋ比咬基N*"氧化物、喊口定基、吡嗪基、_N(R24)CONR25R26、-NHCONH(氯-(Ci-CJ 烷基）、-NHCONH((C3-CiG)環烧基（Ci-C6)烧基）、 -NHCCKC^C^)烧基、_NHC〇CF3、_NHS02N(R22)(R23)、 -NHSCMCVCd 烷基、-N(S02CF3)2、-NHCCVCCi-CJ 烷基、C3-C1()環烷基、-SR27、-SOR27、-S02R27 ' -S02NH(R22)、-OSOdCi-Cd烷基、-〇so2cf3、羥基（cv c6)烷基-、-CONR24R25、-CON(CH2CH2OCH3)2、 -OCONH(C1-C6)烷基、-C02R24 、 - Si(CH3)3 或 -B(OC(CH3)2)2 ； R17 為（CVC6)烷基、-N(R22)(R23)或 R19-苯基； R13、R18、R22、R23、R24、R25 及 R26 係獨立選自由 H 及 (C^C：6)烧基組成之群； R19 為獨立選自由 Η、（CVC6)烷基、-CF3、-C02R25、 -CN、（Q-C6)烷氧基及鹵素組成之群的1個、2個或3個取代基； R20及R21係獨立選自由Η及（Cl_C6)烷基組成之群，或 R及R 1與其所附著的碳一起形成3至6個碳原子的螺環；且 ' R為（Ci_C6)烷基或苯基。 18. 如明求項16之醫藥組合物，其中該式I之CCR5拮抗劑為式III化合物·· 116162.doc 200803858

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 19.如請求項17之醫藥組合物，其中該式II之CCR5拮抗劑為式IV化合物：

式IV 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 20.如請求項17之醫藥組合物，其中該式II之CCR5拮抗劑為式V化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 2 1 ·如請求項1 5之醫藥組合物，其中該CXCR4拮抗劑為 AMD-070 、CS-3955 、KRH-1120、KRH-2731 及 KRH- 116162.doc -11 - 200803858 1636中至少一種。 22. 如請求項21之醫藥組合物，其中該CXCR4拮抗劑為 AMD-070。 23. 如請求項21之醫藥組合物，其中該CXCR4拮抗劑為CS-3955 〇 24. 如請求項21之醫藥組合物，其中該CXCR4拮抗劑為 KRH-1120、KRH-2731 及 KRH-1636 中至少一種。 25. 如請求項15之醫藥組合物，其中該CCR5拮抗劑係以治療有效量存在。 26. 如請求項15之醫藥組合物，其中該CXCR4拮抗劑係以治療有效量存在。 27. —種治療人類免疫不全病毒之方法，其包含向需要該治療之人類投與治療有效量之如請求項15之醫藥組合物。 28. 如請求項27之方法，其中該CCR5拮抗劑係由式I表示：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R為視情況經取代之苯基、吼啶基、噻吩基或萘 116162.doc -12- 200803858 基； R1為氫或烷基； R2為經取代之苯基、經取代之雜芳基、萘基、第基、二苯基甲基或視情況經取代之苯基-或雜芳基-烧基； R3為氫H烧氧基烧基、環燒基、環縣烧基或視情況經取代之苯基、苯基燒基、萘基、萘基烧基、雜芳基或雜芳基烧基； R4、R5及R7為氫或烷基；且 R為氣、烧基或稀基。 29·如請求項27之方法，其中該CCR5拮抗劑係式π化合物：

或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： Q、 X及Ζ係獨立選自由CH及Ν組成之群，其限制條件為Q及Ζ中兩者或一者為]^ ; R、 R4、R5、R6及R7係獨立選自由Η及（CVC6)烷基組成之群； R1為 Η、（CVC6)烧基、氟-(Ci-Cs)烧基-、R9-芳基（CV C6)烧基…R9_雜芳基_(Ci_c6)烷基_、（CVC6)烷基_s〇2_、 (C3-C6)環烷基 _s〇2_、氟·((：ι-(：6)烷基-S〇2_、r、芳基-S〇2-、R9·雜芳基 _s〇2_、n(R22)(r23)-S02-、（CVC6)烷基-C(〇)…（C3-C6)環烷基-C(O)-、氟-(CVC6)烷基-C(O)-、 116162.doc -13- 200803858 R9-芳基-C(O)-、丽-⑹-⑸烧基_C(〇)_或R9j基_nh一 C(O)-; " R2 為 Η 或（(VC6)烧基，且 R3 為 Η、（Cl_c6)烧基、（Ci_ 匸6)烧氧基（Ci_c6)烧基-、（c3-Ci〇)-環燒基_、（c3_c1G)環产基（(VC6)烷基-、R9-芳基、R -芳基（CVC6)-貌基…r9_雜方基或R -雜方基（Ci-C6)烧基_，其限制條件為χ及z各均不為N ; 或 R2及 R3—起為=〇、=NOR1()、=N-NRuRi2或 CO烧基，其限制條件為當χ及z中一者或兩者為1^時，R2 及R3 —起不為^CHCCrD烷基；且當X及Z各為CH時，R3亦可為（(^(：6)烷氧基、R9_芳基氧基、R9·雜芳基氧基、（CVC6)烷基-C(〇)〇-、（Ci_c6) 烷基-NH-C(0)0-、Ν(((^-(：6)烷基）2-C(0)〇-、（Cl_c6)烷基-C(0)-NR13-、（CVC6)烷基-0-C(0)-NR13-、（Cl_c6)燒基-NH-C(0)_NR13-或 Ν(((ν(：6)烷基）2-C(0)-NR13-; R8為經（R14，R15，R16)_取代之苯基、經代之6員雜芳基、經（R14，R15，R16)-取代之6員雜芳基n氧化物、經（R17，R18)-取代之5員雜芳基、萘基、苐基、二1

R9為獨立選自由H、齒素、（Ci-CJ烷基、（CVC6)烷氧基、-CF3、_0CF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S02_、CF3SCV 及-N(R22)(R23)組成之群的l個、2個或3個取代基； R10為 Η、（CVC6)烷基、氟（CVC6)烷基-、（c3-c1())環燒 116162.doc -14· 200803858 基（Ci-C6)燒基 _、經基（c2-C6)烧基-、（CVCs)燒基 _〇_(c2_ C6)烧基-、（Cl-c6)烷基-0^(0)-((^-^)烷基-或 N(R22)(R23)-C(0)-(Cl_c6)烷基-; R11及R12係獨立選自由Η、（CVC6)烷基及（c3_Cl〇)環烧基組成之群，或R11及R12—起為C2-C6伸燒基且與其所附著的氮形成環； R14及R15係獨立選自由（CVC6)烷基、鹵素、_NR22R23、 -OH、_CF3、-〇CH3、-Ο-醯基及 _OCF3組成之群； R16 為 R14、氫、苯基、-N〇2、-CN、-CH2F、_CHF2、 _CHO、-CH=NOR24、吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、-N(R24)CONR25R26、-NHCONH(氯-(Ci-CJ 烷基）、_NHCONH((C3-C1())環烷基（CVC6)烷基）、 -NHCOCCrCJ烷基、-NHCOCF3、-NHS02N(R22)(R23)、 -NHSCMCVCd 烷基、-N(S02CF3)2、-NHCOHCVCd 烷基、c3-c1()環烷基、-SR27、-SOR27、-S02R27、 -S02NH(R22)、-OSO^Ci-Cd烷基、-0S02CF3、羥基（Cr c6)烷基-、-conr24r25、-CON(CH2CH2OCH3)2、 -OCONH(C1-C6)烷基、-C02R24 、 - Si(CH3)3 或 _B(OC(CH3)2)2 ; R17 為（CVC6)烷基、-N(R22)(R23)或 R19-苯基； R13、R18、R22、R23、R24、R25及 R26係獨立選自由 H及 (C 1 - C 6 )烧基組成之群； R19 為獨立選自由 Η、（CVC6)烷基、-CF3、_C02R25、 -CN、（Ci-Cd烷氧基及鹵素組成之群的1個、2個或3個取 116162.doc -15- 200803858 代基； R20及R21係獨立選自由Η及（Cl_c6)烷基組成之群，或 a κ與其所附著的碳一起形成3至6個碳原子的螺環；且 r27為（Ci_C6)烷基或苯基。 30.如請求項28之方法，其中該式ziccw拮抗劑為式m化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 31·如請求項29之方法，其中該式Π之CCR5拮抗劑為式…化合物：

式IV 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 32.如請求項29之方法，其中該式π之CCR5拮抗劑為式v化合物： 116162.doc -16- 200803858

式V 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 如請求項27之方法，其中該CXCR4拮抗劑為AMD-070、 CS-395 5、KRH-1120、KRH-2731 及 KRH-1636 中至少一種。如請求項33之方法，其中該CXCR4拮抗劑為AMD-070。如請求項33之方法，其中該CXCR4拮抗劑為CS_3955。如請求項33之方法，其中該CXCR4拮抗劑為KRH-1120、 KRH-2731 及 KRH-1636 中至少一種。如請求項27之方法，其中該醫藥組合物係經口投藥。如請求項27之方法，其中該醫藥組合物係經皮下投藥。如請求項27之方法，其另外包含投與一或多種用於治療 HIV之抗病毒劑或治療劑。如請求項39之方法，其中該抗病毒劑為反轉錄酶抑制劑、非核苷反轉錄酶抑制劑及蛋白酶抑制劑中至少— 種。如請求項39之方法，其中該醫藥組合物及該一或多種抗病毋劑或治療劑係相繼投藥。如請求項39之方法，其中該醫藥組合物係在該一或多種抗病毒劑或治療劑前投藥。 116162.doc -17- 200803858 43.如請求項39之方法，复在該醫藥組合物前投藥^抗病毒劑或治療劑係 44·如請求項39之方法，1 — 主十,々a & ’、 μ醫樂組合物及該一戋多籀扣病毒劑或治療劑係同時投藥。忒夕種抗 45·如請求項27之方法，其中兮 q人類為一未經治療的电 46·如請求項27之方法，其中誃 — 的心者。 Λ類為一經歷治療的患者。 47· 一種治療實體器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、關節炎、異位性皮膚炎、牛皮癖、哮喘、過敏、炎性腸病、類風濕性關節炎或多發性硬化症之方法，其包含向需要該治療之人類投與治療有效量之㈣求項卜2或15中任一項之組合物。 48. —種套組，其在獨立容器中包含：一包含醫藥組合物之第一容器，該醫藥組合物包含治療有效里之CCR5拮抗劑及醫藥學上可接受之載劑；及一包含醫藥組合物之第二容器，該醫藥組合物包含有效量CXCR4拮抗劑及醫藥學上可接受之載劑。

49.如請求項48之套組，其中該CCR5拮抗劑係由式I表示： 116162.doc -18 - 200803858 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R為視情況經取代之苯基、，比啶基、噻吩基或萘基； R1為氫或烷基； R2為經取代之苯基、經取代之雜芳基、萘基、苐基、二苯基曱基或視情況經取代之苯基_或雜芳基_烷基； R3為氫、烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基或視情況經取代之苯基、苯基烷基、萘基、萘基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； R、R5及R7為氫或烧基；且 R為虱、烧基或稀基。 50.如請求項48之套組，其中該CCR5拮抗劑係由式π表示：

或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： Q、 X及Ζ係獨立選自由ch及Ν組成之群，其限制條件為Q及ζ中一者或兩者為ν ; R、 r4、R5、R6及R7係獨立選自由Η及（CVC6)烷基組成之群； R1為Η、（CVC6)院基、氟_(Cl_c6)烧基…R9_芳基（Ci_ C6)烧基-、R9-雜芳基一(Ci_c6)烧基…（Ci_C6)烧、 116162.doc -19- 200803858 (C”C6)環烷基 _s〇2·、氟 _(Ci-C6)烷基 _s〇2_、r9-芳基 _ S〇2·、R9_雜芳基-S02-、N(R22)(R23)-S02-、（CVC6)烷基-C(〇)_、（C3-C6)環烷基 _C(0)•、氟(CrCd烷基-c(0)-、 R -芳基-C(O)-、NEKCi-Q)烷基-C(O)-或 R9-芳基-NH- C(〇)-； R2 為 H或（CVC6)烷基，且 R3為 H、（Ci-C6)烷基、（Cr C6)燒氧基（Cl-C6)烷基…環烷基…（C3_Cig)環烷基（4%)烧基…R9_芳基、R9_芳基（Ci_c6)_烧基…r9^ 芳基或R9-雜芳基（Cl-C6)烷基-，其限制條件為χ及Z各均不為N ; 或 R2及 R3 —起為=〇、=NOR10、^N-NRUr12 或烧基，其限制條件為當 X及 z中一者或兩者為1^時， R2 及R3 —起不為^CHCCrCd烷基；且當X及Z各為CH時，R3亦可為（CrCd烷氧基、R9_芳基氧基、R9·雜芳基氧基、（CVC6)烷基-C(0)0…（κ6) 烷基 _NH-C(0)〇-、NUCVCd 烷基）2-C(〇)〇-、（Cl_C6)烧基-C(0)-NR13-、（CVC6)烷基-0-C(0)-NR13-、（Cl_C6)燒基-NH-C(0)_NR13-或 NKCi-Cs)烷基）2-C(〇)_NR13-; R8 為經（R14，R15，R16)-取代之苯基、經（rh，r15，r16 代之6員雜芳基、經（R14，R15，R16)-取代之6員雜芳基^^氧化物、經（R17，R18)_取代之5員雜芳基、萘基、第基、基甲基、^rR或雜芳基；

R9為獨立選自由H、鹵素、（CVC6)烷基、（Ci_C6)燒氧 116162.doc -20- 200803858 基、-CF3、-〇cf3、ch3c(o)-、-cn、ch3so2-、cf3so2- 及-N(R22)(r23)組成之群的i個、2個或3個取代基； R10為 Η、（Cl-C6)烷基、氟（CVC6)烷基-、（C3-C1())環烷基（Ci-C6)烷基…羥基（c2_c6)烷基-、（CVC6)烷基-〇-(C2-c6)烷基-、（Cl_c6)烷基 _0-C(0)-(Cl-c6)烷基·或 N(R22)(R23)_C(〇HCl_C6)烷基 _ ; R11及R12係獨立選自由Η、（(VC6)烷基及（C3-C10)環烷基組成之群，或R11及R12—起為C2-C6伸烷基且與其所附著的氮形成環； R14及R15係獨立選自由（(VC6)烷基、鹵素、 -NR22R23、-OH、-CF3、-OCH3、-0-醯基及-OCF3組成之群； R16為 R14、氫、苯基、-N〇2、-CN、-CH2F、-CHF2、 -CHO、-CH=NOR24、吡啶基、吡啶基N_氧化物、嘧啶基、°比嗪基、-N(R24)CONR25R26、-NHCONH(氯-(CVQ) 烷基）、-NHCONH((C3_C1G)環烷基（CVC6)烷基）、 -NHCOCCrCd烷基、-NHCOCF3、·ΝΗ802Ν(Ι122)(Π23)、 -NHS02(CVC6)烷基、-N(S02CF3)2、-NHCOHCVCO烷基、C3-C1()環烷基、-SR27、-SOR27、-S02R27、 -S02NH(R22)、-OSOKCi-Cd烷基、-0S02CF3、羥基（CV c6)烷基·、-CONR24R25、-CON(CH2CH2OCH3)2、 -OCONH(Ci-C6)烷基、-C02R24 、 -Si(CH3)3 或 -B(OC(CH3)2)2 ; R17 為（CVC6)烷基、-N(R22)(R23)或 R19-苯基； 116162.doc -21 - 200803858 Rl3、Rl8、R22、R23、R24、R25及 R26係獨立選自由 Η及 (G-C6)烧基組成之群； R19 為獨立選自由 Η、（(VC6)烷基、-CF3、-C02R25、 -CN、（C^C：6)烷氧基及鹵素組成之群的1個、2個或3個取代基； R20及R21係獨立選自由Η及（Ci-CJ烷基組成之群，或 R20及R21與其所附著的碳一起形成3至6個碳原子的螺環；且 R為（Ci_C6)燒基或苯基。 51·如請求項49之套組，其中該式iiCCR5拮抗劑為式m化合物：

式III 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 52.如請求項50之套組，其中該式π之CCR5拮抗劑為式^化合物：

式IV 116162.doc -22- 200803858 … 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 5 3.如請求項50之套組，其中該式II之CCR5拮抗劑為式V化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 54. 如請求項48之套組，其中該CXCR4拮抗劑為AMD-070、 CS-3 955、KRH-1120、KRH-2731 及 KRH-1636 中至少一種。 55. 如請求項54之套組，其中該CXCR4拮抗劑為AMD-070。 5 6·如請求項54之套組，其中該CXCR4拮抗劑為CS-3955。 5 7·如請求項54之套組，其中該CXCR4拮抗劑為KRH-1120、 KRH-2731 及 KRH-1636 中至少一種。 116162.doc -23- 200803858 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

〇式II 116162.doc