TW202308610A - 用於治療結節性癢疹之ｊａｋ１途徑抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本揭示案係關於JAK1途徑抑制劑及其治療結節性癢疹之用途。

Description

用於治療結節性癢疹之JAK1途徑抑制劑
本揭示案係關於JAK1途徑抑制劑及其治療結節性癢疹之用途。
結節性癢疹(PN)係一種以大小在幾毫米至幾厘米範圍內之堅硬、圓頂狀、劇烈瘙癢結節為特徵之慢性皮膚病。結節通常對稱分佈在手臂及腿之伸肌表面及軀幹上。基於擁有健康保險之人，PN在美國之患病率估計為每100,000人中有72人。關於它與男性相比，在女性中是否更頻繁出現或在男性及女性中相等地發生之報導各不相同。與皮膚色素沉著較淺或較少之患者相比，皮膚色素沉著較深或程度較高之人患PN之可能性實質上要大得多。具體而言，一項研究發現，非洲裔美國患者患PN之可能性係白種人患者之3.4倍。
PN會對生活品質產生很大負面影響。具體而言，生活品質問題包括睡眠障礙、對工作績效之影響以及避免社交活動。此外，結節性癢疹之全身合併症之負擔通常超過其他炎症性皮膚病(例如，特應性皮炎或銀屑病)。結節性癢疹與心理健康(特別係焦慮及抑鬱)、內分泌、心血管及腎臟病症以及HIV及惡性腫瘤之發病率增加有關。大約一半的PN患者報告有特應性皮炎病史。
睡前投與第一代鎮靜抗組胺藥(例如羥嗪、苯海拉明)之藥物治療可能有助於控制夜間瘙癢。選擇性血清素再吸收抑制劑及三環類抗抑鬱藥亦可用於治療慢性瘙癢，尤其係當存在抑鬱症時。
超強效外用皮質類固醇被認為係一線治療。患有廣泛疾病之患者可以接受光電治療術。頑固性PN患者可給予全身治療，包括全身免疫抑制劑、沙利度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)及抗驚厥藥。此等治療與潛在顯著毒性有關，且它們對頑固性PN患者之功效尚未確定。因此，需要開發用於治療結節性癢疹之新療法。本申請案解決了此需求及其他需求。
本文提供了用於治療有需要之個體中之結節性癢疹之方法，其包括向該個體投與治療有效量之JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本文提供了一種JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要之個體中之結節性癢疹。
本文提供了JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽製備用於治療有需要之個體之結節性癢疹之藥物的用途。
本申請案主張於2021年5月3日提出申請之美國臨時申請案第63/183,249號之權益，該申請案以全文引用方式併入本文中。
2021年5月3日提出申請之美國臨時申請案第63/183,225號及主張該美國臨時申請案第63/183,225號之優先權之2022年5月2日提出申請之題為「Ruxolitinib for the Treatment Of Prurigo Nodularis」之美國非臨時申請案以全文引用方式併入本文中。
本發明 尤其提供一種治療有需要之個體中之結節性癢疹之方法，其包含向該個體投與治療有效量之JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽對JAK1之選擇性高於JAK2、JAK3及Tyk2。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)吖呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)吖呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈己二酸鹽。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約5 mg至約95 mg之日劑量投與。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約15 mg、約45 mg、75 mg或約90 mg之日劑量投與。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約45 mg或約75 mg之日劑量投與。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與另外治療劑組合投與。
在一些實施例中，另外治療劑係神經激肽1受體拮抗劑。在一些實施例中，神經激肽1受體拮抗劑係阿瑞匹坦(aprepitant)。
在一些實施例中，另外治療劑係抗IL-4/IL-13抗體。在一些實施例中，抗IL-4/IL-13抗體係度匹魯單抗(dupilumab)、來瑞組單抗(lebrikizumab)或曲羅蘆單抗(tralokinumab)。
在一些實施例中，另外治療劑係抗IL-5抗體。在一些實施例中，抗IL-5抗體係貝那利珠單抗(benralizumab)、美泊利珠單抗(mepolizumab)或瑞利珠單抗(reslizumab)。
在一些實施例中，另外治療劑係抗IL-31抗體。在一些實施例中，抗IL-31抗體為萘莫利珠單抗(nemolizumab)。
在一些實施例中，投與包括投與JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在一些實施例中，本文揭示之治療方法之功效可以基於研究者之總體評估(IGA)來確定。在一些實施例中，IGA-TS(研究者之總體評估治療成功)定義為0或1之IGA評分，與基線相比有≥2之等級改善。若藉由評估在指定時間點(例如，第16週)達成IGA-TS(IGA為0或1，降低2點)之個體比例，可以確定功效。
在一些實施例中，本文揭示之治療方法之功效可以基於瘙癢數值評定量表(瘙癢NRS)來確定。在一些實施例中，功效可以藉由(例如，在第16週)達成預設比例之在瘙癢NRS中達成至少2或4點改善之個體來證明。在一些實施例中，功效可以藉由觀察在瘙癢NRS方面與基線相比，改善≥2點或≥4點之時間來證明。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致與基線相比，個體對瘙癢NRS之反應之改善。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致與基線相比，個體對瘙癢NRS之反應改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。
在一些實施例中，本文揭示之治療方法之功效可以基於峰值瘙癢NRS來建立。峰值瘙癢數值評定量表(NRS)被開發來在針對中度至重度AD患者來開發之藥物之臨床試驗中評估瘙癢之一個參數或可量測範圍。峰值瘙癢NRS係一種患者報告之結果測試，其被設計來量測過去24小時內之峰值瘙癢或「最嚴重」瘙癢。 例如，該測試基於以下問題：『0至10之量表，0表示「不癢」，10表示「可想像之最嚴重瘙癢」，您如何評價您在過去24小時內最糟糕時刻之瘙癢?』在一些實施例中，可以藉由(例如，在第16週)達成預設比例之在峰值瘙癢NRS方面達成至少2或4點改善之個體來證明功效。在一些實施例中，功效可以藉由觀察在峰值搔癢NRS方面與基線相比，改善≥2點或≥4點之時間來證明。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致與基線相比，個體對峰值搔癢NRS之反應之改善。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致與基線相比，個體對峰值搔癢NRS之反應改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。
在一些實施例中，本文揭示之治療方法之功效可以基於結節評估來確定。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致與基線相比，個體對PAS之反應之改善。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致與基線相比，個體對PAS之反應改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。在一些實施例中，本文揭示之治療方法之功效可以基於受影響區域之攝影來確定。訪視時將獲得受PN影響之身體區域之攝影。所有場所都將使用二維攝影來拍攝包含PN結節之身體區域。
在一些實施例中，本文揭示之治療方法之功效可以基於患者報告之結果(PRO)來確定。在一些實施例中，本文揭示之治療方法之功效可以基於皮膚病學生活品質指數(DLQI)來確定。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致與基線相比，個體對DLQI之反應之改善。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致與基線相比，個體對DLQI之反應改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。
在一些實施例中，本文揭示之治療方法之功效可以基於患者總體變化印象(PGIC)來確定。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致與基線相比，個體對PGIC之反應之改善。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致與基線相比，個體對PGIC之反應改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。
在一些實施例中，可以基於個體之醫院焦慮及抑鬱量表(HADS)之改善來評估功效。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致與基線相比，個體對HADS之反應之改善。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致與基線相比，個體對HADS之反應改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。
在一些實施例中，可以基於個體慢性疾病治療之功能評估-疲勞量表(FACIT-疲勞量表)之改善來評估功效。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致與基線相比，個體對FACIT-疲勞量表之反應之改善。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致與基線相比，個體對FACIT-疲勞量表之反應改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。
在一些實施例中，可以基於個體PROMIS睡眠量表之改善來評估功效。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致與基線相比，個體對PROMIS睡眠量表之反應之改善。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致與基線相比，個體對PROMIS睡眠量表之反應改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。
在一些實施例中，可以基於個體之EQ-5D-5L問卷之改善來評估功效。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑例如化合物1及/或使用方法導致與基線相比，個體對EQ-5D-5L問卷之反應之改善。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致與基線相比，個體對EQ-5D-5L之反應改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。
本文所述之方法利用JAK1途徑抑制劑，特別是JAK1選擇性抑制劑。JAK1選擇性抑制劑為相對於其他Janus激酶優先抑制JAK1活性之化合物。JAK1在許多細胞介素及生長因子信號轉導途徑中起著核心作用，當此等途徑失調時，會導致或促成疾病狀態。在其他自體免疫性疾病及癌症中，活化JAK1之炎症細胞介素之全身水準升高亦可能導致疾病及/或相關症狀。因此，患有例如結節性癢疹之自體免疫性疾病之患者可能會受益於JAK1抑制。JAK1之選擇性抑制劑可能係有效的,同時避免抑制其他JAK激酶之不必要及潛在不良影響的同時。與健康對照相比，在PN患者中，活化之T細胞顯示出增加之IL-22細胞介素表現(Belzberg等人，J Invest Dermatol, 141(9):2208-2218.e14 (2021))。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽對JAK1之選擇性高於JAK2、JAK3及TYK2(亦即，JAK1選擇性抑制劑)。例如，本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於JAK2、JAK3及TYK2中之一或多者優先抑制JAK1。在一些實施例中，該等化合物相對於JAK2優先抑制JAK1(例如，具有JAK2/JAK1 IC 50比率＞1)。在一些實施例中，該等化合物或鹽對JAK1之選擇性相對於對JAK2之選擇性高約10倍。在一些實施例中，如藉由量測在1 mM ATP下之IC 50來計算的，該等化合物或鹽對JAK1之選擇性相對於對JAK2之選擇性高約3倍、約5倍、約10倍、約15倍或約20倍(例如，參見實例A)。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑為表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。表1中之化合物為選擇性JAK1抑制劑(相對於JAK2、JAK3及TYK2之選擇性)。藉由實例A之方法在1 mM ATP下獲得之IC 50值展示於表1中。
表1之化合物可以藉由例如在以下各者中描述之合成程序來製備：2011年3月9日提出申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2014年5月16日提出申請之美國專利公開案第2014/0343030號、2013年10月31日提出申請之美國專利公開案第2014/0121198號、2010年5月21日提出申請之美國專利公開案第2010/0298334號、2010年8月31日提出申請之美國專利公開案第2011/0059951號、2011年11月18日提出申請之美國專利公開案第2012/0149681號、2011年11月18日提出申請之美國專利公開案第2012/0149682號、2012年6月19日提出申請之美國專利公開案第2013/0018034號、2012年8月17日提出申請之美國專利公開案第2013/0045963號及2013年5月17日提出申請之美國專利公開案第2014/0005166號，該等公開案之各者以全文引用方式併入本文。 表 1.
化合物 編號 製備 名稱 結構 JAK1 IC 50(nM) JAK2/ JAK1
1 US 2014/0343030(實例7) 4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)吖呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
Figure 02_image001
 +++ ＞10
2 US 2011/ 0224190(實例154) 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲醯胺
Figure 02_image004
 + ＞10
3 US 2011/ 0224190(實例85) [3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)吖呾-3-基]乙腈
Figure 02_image006
 + ＞10
4 US 2011/ 0224190(實例1) {1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈
Figure 02_image008
 + ＞10
5 US 2014/0121198(實例20) ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈
Figure 02_image010
 ++ ＞10
6 US 2010/ 0298334 (實例2) a 3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
Figure 02_image012
   		+ ＞10
7 US 2010/ 0298334 (實例13c) 3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
Figure 02_image014
 + ＞10
8 US 2011/ 0059951 (實例12) 4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟芐腈
Figure 02_image016
 + ＞10
9 US 2011/ 0059951 (實例13) 4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟芐腈
Figure 02_image018
 + ＞10
10 US 2012/ 0149681(實例7b) [ 反式-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌嗪-1-基)環丁基]乙腈
Figure 02_image020
 + ＞10
11 US 2012/ 0149681(實例157) { 反式-3-(4-{[4-[(3-羥基吖呾-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image022
 + ＞10
12 US 2012/ 0149681(實例161) { 反式-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image024
 + ＞10
13 US 2012/ 0149681(實例162) { 反式-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image026
 + ＞10
14 US 2012/ 0149682(實例20) b 4-(4-{3-[(二甲基胺基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈
Figure 02_image028
 + ＞10
15 US 2013/ 0018034(實例18) 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image030
 + ＞10
16 US 2013/ 0018034(實例28) 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
Figure 02_image032
 + ＞10
17 US 2013/ 0018034(實例34) 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image034
 + ＞10
18 US 2013/ 0045963(實例45) {1-( 順式-4-{[6-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈
Figure 02_image036
 + ＞10
19 US 2013/ 0045963(實例65) {1-( 順式-4-{[4-[(乙基胺基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈
Figure 02_image038
 + ＞10
20 US 2013/ 0045963(實例69) {1-( 順式-4-{[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈
Figure 02_image040
 + ＞10
21 US 2013/ 0045963(實例95) {1-( 順式-4-{[4-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈
Figure 02_image042
 + ＞10
22 US 2013/ 0045963(實例95) {1-( 順式-4-{[4-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈
Figure 02_image044
 + ＞10
23 US 2014/ 0005166(實例1) { 反式-3-(4-{[4-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image046
 + ＞10
24 US 2014/ 0005166(實例14) { 反式-3-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image048
 + ＞10
25 US 2014/ 0005166(實例15) { 反式-3-(4-{[4-({[(2S)-2-羥基丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image050
 + ＞10
26 US 2014/ 0005166(實例20) { 反式-3-(4-{[4-(2-羥乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image052
 + ＞10
+表示＜10 nM(分析條件參見實例A) ++表示≤ 100 nM(分析條件參見實例A) ++表示≤ 300 nM(分析條件參見實例A) a鏡像異構物1之資料 b鏡像異構物2之資料
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)吖呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)吖呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。化合物1及其鹽可以藉由例如2014年5月16日提出申請之US 9,382,231(參見例如實例7)中描述之程序製備，該專利以全文引用方式併入本文。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑選自以下各者中描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：2011年3月9日提出申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2014年5月16日提出申請之美國專利公開案第2014/0343030號、2013年10月31日提出申請之美國專利公開案第2014/0121198號、2010年5月21日提出申請之美國專利公開案第2010/0298334號、2010年8月31日提出申請之美國專利公開案第2011/0059951號、2011年11月18日提出申請之美國專利公開案第2012/0149681號、2011年11月18日提出申請之美國專利公開案第2012/0149682號、2012年6月19日提出申請之美國專利公開案第2013/0018034號、2012年8月17日提出申請之美國專利公開案第2013/0045963號、2013年5月17日提出申請之美國專利公開案第2014/0005166號，該等公開案之各者以全文引用方式併入本文。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑為式I化合物
Figure 02_image054
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N或CH； L為C(=O)或C(=O)NH； A為苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自視情況地經1或2個獨立選擇之R 1基團取代；且 各R 1獨立地為氟或三氟甲基。
在一些實施例中，式I化合物為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物為4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物為[3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)吖呾-3-基]乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑為式II化合物
Figure 02_image056
II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基或 C 3-6環烷基-C 1-3烷基,其中 該 C 1-6烷基、C 3-6環烷基及 C 3-6環烷基-C 1-3烷基,各視情況經1、2或3個獨立地選自氟、-CF 3及 甲基之取代基取代； R 3為H或甲基； R 4為H、F或Cl； R 5為H或F； R 6為H或F； R 7為H或F； R 8為H或甲基； R 9為H或甲基； R 10為H或甲基；且 R 11為H或甲基。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑為式III化合物
Figure 02_image058
III， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy 4為四氫-2H-哌喃環，其視情況經1或2個獨立地選自以下各者之基團取代：CN、OH、F、Cl、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、胺基、C 1-3烷胺基及二(C 1-3烷基)胺基，其中該C 1-3烷基及二(C 1-3烷基)胺基視情況經1、2或3個獨立地選自F、Cl、C 1-3烷基胺基磺醯基及C 1-3烷基磺醯基之取代基取代；且 R 12為-CH 2-OH、-CH(CH 3)-OH或-CH 2-NHSO 2CH 3。
在一些實施例中，式III化合物為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約10 mg至約100 mg之日劑量投與。因此，在一些實施例中，選擇性JAK1途徑抑制劑以基於遊離鹼約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg或約100 mg之日劑量投與。在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約1 mg至約100 mg之日劑量投與。在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約10 mg至約80 mg之日劑量投與。在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約90 mg之日劑量投與。在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約75 mg之日劑量投與。在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約45 mg之日劑量投與。
術語「約」係指「近似」(例如，加或減指示值之近似10%)。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽作為一或多種緩釋劑型投與，每個緩釋劑型均包含JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為經口投與的。
本文描述之實施例意欲以任何合適組合來組合，如同此等實施例為多重從屬請求項一般(例如，與選擇性JAK1途徑抑制劑及其劑量相關之實施例、與本文中揭示之化合物之任何鹽形式相關之實施例、與各個類型之細胞介素相關性疾病或病症相關之實施例及與組合物及/或投與相關之實施例可以以任何組合方式組合)。
僅為了簡潔起見，在本文中未單獨列出所有可能之組合。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立體中心)。除非另有說明，否則所有立體異構物，例如鏡像異構物及非鏡像異構物都係預期的。含有經不對稱取代之碳原子之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。如何由非光學活性起始材料製備光學活性形式之方法為此項技術中已知的，例如藉由外消旋混合物之拆分或藉由立體選擇性合成。烯烴、C＝N雙鍵及其類似物之許多幾何異構物亦可以存在於本文所述之化合物中，並且所有此等穩定異構物都包含在本發明中。本發明化合物之 順式及 反式幾何異構物被描述並且可以作為異構物之混合物或作為分離異構物形式來分離。
在一些實施例中，化合物具有 (R)-構形。在一些實施例中，化合物具有 (S)-構形。
化合物之外消旋混合物之拆分可藉由在此項技術中已知之許多方法中之任一者實施。方法之實例包括使用對掌性拆分酸之分級重結晶，該對掌性拆分酸係光學活性之成鹽有機酸。用於分級重結晶方法之適宜拆分劑係(例如)光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯酒石酸、二苯甲醯酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。適用於分級結晶方法之其他拆分劑包括α-甲基芐胺之立體異構純形式(例如，S及R形式，或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘胺醇、去甲麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
外消旋混合物之拆分亦可以藉由在裝有光學活性拆分劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上進行溶析來進行。適合溶析溶劑組合物可由熟習此項技術者確定。
本文描述之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨質子遷移所產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構物，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。質子轉移互變異構物之實例包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對，及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置之環形形式，例如1H-及3H-咪唑，1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑，1H-及2H-異吲哚，以及1H-及2H-吡唑。互變異構形式可呈平衡或藉由適當取代而空間鎖定為一種形式。
本文所述之化合物亦可以包括同位素標記之本揭示案化合物。「同位素」或「放射性標記之」化合物為本揭示案之化合物，其中一或多個原子經具有與通常在自然界中發現(亦即天然存在)之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數之原子置換或取代。可併入本揭示案之化合物中之合適放射性核素包括但不限於 2H(亦寫為D，指代氘)、 3H(亦寫為T，指代氚)、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 18F、 35S、 36Cl、 82Br、 75Br、 76Br、 77Br、 123I、 124I、 125I及 131I。例如，本揭示案之化合物中之一或多個氫原子可藉由氘原子來置換(例如，式(I)、(II)或(III)或表1化合物之C 1-6烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如–CD 3取代–CH 3)。如本文所用，術語「化合物」意欲包括所描繪結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素，除非該名稱指示特定立體異構物。除非另有說明，否則本文藉由名稱或結構標識為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與其他物質諸如水及溶劑一起存在(例如，水合物及溶劑合物)，或可分離。
在一些實施例中，本文所述之化合物或其鹽實質上分離。「實質上經分離」意指化合物與形成或偵測到該化合物之環境至少部分地或實質上分離。部分分離可包括例如富含本文所述之化合物之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%、或至少約99重量%本文所述之化合物或其鹽的組合物。用於分離化合物及其鹽之方法為在此項技術中例行的。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用，表述「環境溫度」及「室溫」或「rt」為此項技術中所理解，且通常係指約為進行反應之房間溫度之溫度(例如反應溫度)，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文所揭示之化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將存在之酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之礦物酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基(諸如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物之例如由無毒無機酸或有機酸形成之習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，此類鹽可藉由使此等化合物之遊離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；通常，非水性介質如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)較佳。合適鹽之清單參見 Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418頁及 Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)，其各自以全文引用之方式併入本文中。
在本文中可互換使用之術語「個體(subject/individual)」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳地小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳地為人類。在一些實施例中，「個體(subject/individual)」或「患者」需要該治療。
在一些實施例中，抑制劑以治療有效量投與。如本文所用，片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起由研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物學或醫學反應之活性化合物或醫藥劑之量。
如本文所用，術語「治療」係指以下項中之一或多者：(1)抑制疾病；例如，抑制正經歷或表現出該疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體中之疾病、疾患或病症(亦即，阻止病理及/或症狀進一步發展)；(2)減輕疾病；例如，減輕正經歷或表現出該疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體中之疾病、疾患或病症(亦即逆轉該病理及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重性。
在一些實施例中，JAK1抑制劑可以在可能易患該疾病之個體中預防結節性癢疹。術語「預防」係指在可能易患疾病但尚未經歷或表現出疾病之病理學或症狀學之患者中阻斷該疾病之發生。 組合療法
本文所述之方法可進一步包含投與一或多種另外治療劑。該一或多種另外治療劑可同時或依序向患者投與。可以使用不同方法(例如，局部)投與一或多種另外治療劑。
在一些實施例中，另外治療劑選自JAK抑制劑。另外JAK抑制劑可包括ATI-50002(JAK1/3選擇性)。另外JAK抑制劑可包括PF-06651600(JAK3選擇性)。另外JAK抑制劑可包括PF06700841(JAK1/TYK2選擇性)。另外JAK抑制劑可包括巴瑞替尼(baricitinib)(JAK1/JAK2選擇性)。 另外JAK抑制劑可包括TYK2選擇性抑制劑。
在一些實施例中，另外治療劑選自抗氧化劑。抗氧化劑可選自假過氧化氫酶、維生素E、維生素C、泛醌、硫辛酸、白絨水龍骨(Polypodium leucotomos)、過氧化氫酶/超氧化物歧化酶組合及銀杏(Ginkgo biloba)。在一些實施例中，抗氧化劑可進一步與光電治療術組合投與。在光電治療術期間或之前投與抗氧化劑旨在抵消UV輻射本身引起之氧化應激，從而提高光電治療術效果。
在一些實施例中，另外治療劑包括抗組胺。
在一些實施例中，另外治療劑為抗代謝物。抗代謝物可包括5-氟尿嘧啶。
在一些實施例中，另外治療劑選自局部皮質類固醇、免疫調節劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑及光電治療術。在一些實施例中，另外療法為全身性類固醇或免疫抑制劑。
在一些實施例中，另外治療劑包括類固醇(例如，經口投與之類固醇)，包括全身類固醇。類固醇治療可包括經口類固醇微脈衝療法(例如，使用貝皮質醇(betamethasone)及/或地塞米松(dexamethasone))。
在一些實施例中，局部皮質類固醇選自增效之二丙酸貝皮質醇、丙酸倍氯松、二乙酸二氟拉松酯、丙酸鹵倍他索安西奈德(halobetasol propionate amcinonide)、戊酸貝皮質醇、去氫氧迪皮質醇、二乙酸二氟拉松酯、丙酮氟洛皮質醇、哈西奈德(halcinonide)及丙酮特安皮質醇。
在一些實施例中，另外治療劑包括免疫調節劑。免疫調節劑可包括抗IL15療法(例如，AMG 714單株抗體)。 免疫調節劑可包括抗IL36療法(例如，伊西多利單抗(imsidolimab)及司柏索利單抗(spesolimab))。免疫調節劑可包括抗TNFα療法(例如，依那西普(etanercept)及英夫利昔單抗(infliximab))。
在一些實施例中，免疫調節劑選自阿普司特、克立硼羅、阿法諾肽(afamelanotide)、米諾環素、鋅、託法替尼、AMG 714單株抗體、伊西多利單抗、司柏索利單抗環孢菌素、依那西普、英夫利昔單抗、環磷醯胺、環孢素、胺甲蝶呤及側氧基-二氫-吖啶乙酸鈉(ODHAA)。
在一些實施例中，鈣調神經磷酸酶抑制劑選自他克莫司(tacrolimus；FK-506)及吡美莫司(pimecrolimus)。
在一些實施例中，光電治療術包括暴露於紫外線(例如，準分子燈或雷射)。
在一些實施例中，另外治療劑為Janus激酶抑制劑。在一些實施例中，Janus激酶抑制劑為局部投與的。
在一些實施例中，另外治療劑為神經激肽1受體拮抗劑(例如阿瑞匹坦)。
在一些實施例中，另外治療劑包括抗IL-4/IL-13抗體。在一些實施例中，抗IL-4/IL-13抗體選自度匹魯單抗、來瑞組單抗及曲羅蘆單抗。
在一些實施例中，另外治療劑包括抗IL-5抗體。在一些實施例中，抗IL-5抗體選自貝那利珠單抗、美泊利珠單抗及瑞利珠單抗。
在一些實施例中，另外治療劑包括抗IL-31抗體。在一些實施例中，抗IL-31抗體包括萘莫利珠單抗。
在一些實施例中，另外治療劑為IL-6拮抗劑或受體拮抗劑。在一些實施例中，IL-6受體拮抗劑為托珠單抗(tocilizumab)。 醫藥調配物及劑型
當用作藥物時，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽可以醫藥組合物之形式投與。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且視需要局部治療抑或全身性治療及欲治療之區域而定，可藉由多種路徑投與。投與可為局部投與(包括透皮、表皮、眼部及黏膜投與，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、肺部投與(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內投與)、經口或非經腸投與。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內或註射或輸注；或顱內投與，例如鞘內或腦室內投與。非經腸投與可呈單次濃注劑量之形式，或可例如藉由連續灌注泵達成。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可以包括透皮貼劑、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、泡沫劑、液體及粉末。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可為必需或合乎需要的。
本發明亦包括醫藥組合物，其包含作為活性成分之本文所述JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)。在一些實施例中，該組合物適用於局部投與。在製備組合物時，活性成分通常與賦形劑混合、由賦形劑稀釋、或包封在此載劑內，呈例如膠囊、囊劑、紙或其他容器形式。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可為錠劑、丸劑、粉末、菱形錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或處於液體介質中)、含有例如多至10重量%活性化合物之軟膏、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末。
在製備調配物時，可以研磨活性化合物以提供適當粒徑，之後將其與其他成分組合。若活性化合物基本上不溶，則可以將其研磨成小於200目之粒徑。若活性化合物實質上可溶於水，則可藉由研磨來調節粒徑，以在調配物中提供實質上均勻分佈，例如約40目。
可以使用已知研磨程序例如濕磨來研磨JAK1途徑抑制劑，以獲得適合於錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。可以藉由此項技術已知之方法製備JAK1選擇性抑制劑之細分(奈米粒子)製劑，參見例如國際申請案第WO 2002/000196號。
組合物可以調配成單位劑型，各劑量含有一定量之呈遊離形式或鹽形式之活性成分。術語「單位劑型」係指作為整體劑量適用於人類個體及其他哺乳動物之物理上離散單位，各單位含有經計算以產生所需治功效果之預定量之活性材料以及合適醫藥賦形劑。
在本發明之方法及用途中，可以使用相似劑量之本文所述化合物。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且通常以醫藥學上有效量投與。然而，應理解，實際投與之化合物之量通常由醫師根據相關情況確定，該等相關情況包括欲治療之疾患、選擇之投與路徑、投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重性及其類似情況。
為了製備固體組合物例如錠劑，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明之化合物之均勻混合物之固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱作均質時，活性成分通常均勻分散於組合物中，使得該組合物可容易地細分成同等有效單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。然後將該固體預調配物細分為上文所述類型之含有例如約0.1至約1000 mg本發明之活性成分之單位劑型。
可以將本發明之錠劑或丸劑包衣或以其他方式混配以提供具有延長作用優勢之劑型。例如，錠劑或丸劑可包含內部劑量組分及外部劑量組分，後者呈位於前者之上的包膜形式。該兩種組分可以由腸溶層分開，該腸溶層用於抵抗胃中之崩解且允許內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於此類腸溶層或包衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
可以摻入本發明之化合物及組合物以便經口投與或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及具有食用油諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之調味乳液、以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液、及粉末。液體或固體組合物可以包含如前所述合適醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以產生局部或全身作用。組合物可以藉由使用惰性氣體進行霧化。霧化溶液可以直接自霧化裝置吸入，或者霧化裝置可以連接到面罩、帷罩或間歇正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可以自以適當方式遞送製劑之裝置經口或經鼻投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自以下之疏水性載劑：例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分之組合，該等其他組分例如甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及鯨蠟硬脂醇。可使用異丙醇及水，適當時與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物)組合來調配凝膠劑。
向患者投與之化合物或組合物之量將根據所投與之藥物、所投與之目的(例如預防或治療)、患者之狀況、投與方式等而變化。在治療應用中，可以足以治癒或至少部分阻止疾病及其併發症之症狀之量向已經罹患疾病之患者投與組合物。有效劑量將取決於所治療之疾病狀況以及主治醫生根據諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及其類似因素所作出之判斷。
向患者投與之組合物可呈上文所述醫藥組合物形式。此等組合物可以藉由習知滅菌技術滅菌，或者可以無菌過濾。可包裝水溶液以按原樣使用或將其凍乾，將經凍乾製劑在投與前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常在3至11之間，更佳地5至9，最佳地7至8。應當理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將導致形成藥用鹽類。
本發明化合物之治療劑量可根據例如治療所欲達成之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況以及處方醫師之判斷而變化。本文所述化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可以根據許多因素而變化，該等因素包括劑量、化學特性( 例如疏水性)及投與路徑。劑量可能取決於以下變數，例如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物學功效、賦形劑之調配及其投與路徑。有效劑量可以由源自 活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線中推斷出。
本發明之組合物可進一步包括一或多種另外藥劑，例如化學治療劑、類固醇、抗炎化合物或免疫抑制劑，其實例在本文中列出。 套組
本發明亦包含可用於例如治療及/或預防結節性癢疹之醫藥套組，其包括一或多個容器，該容器含有包含治療有效量之本文所述化合物之醫藥組合物。若期望，此類套組可進一步包括一或多種不同習知醫藥套組組件，諸如例如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、另外容器等，如熟習此項技術者容易地顯而易知。套組中亦可包括作為插頁或標籤之說明書，其指示欲投與之組分之量、投與指南及/或用於混合組分之指南。 實例
將藉由具體實例更詳細地闡述本發明。以下實例係出於說明性目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地認識到可改變或修改以產生基本上相同結果之各種非關鍵參數。根據本文所述之至少一種分析，已發現實例之化合物為JAK抑制劑。 實例 A ： 活體外 JAK 激酶分析
根據Park 等人, Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104中描述之以下 活體外分析來測試可用於治療細胞介素相關疾病或病症之JAK1途徑抑制劑對JAK靶標之抑制活性。使用桿狀病毒在昆蟲細胞中表現具有N端His標籤之人類JAK1(a.a. 837-1142)、JAK2(a.a. 828-1132)及JAK3(a.a. 781-1124)之催化域，且加以純化。藉由量測生物素化肽之磷酸化來分析JAK1、JAK2或JAK3之催化活性。藉由均相時間解析螢光(HTRF)偵測磷酸化肽。在含有100 mM NaCl、5 mM DTT及0.1 mg/mL (0.01%) BSA之50 mM Tris (pH 7.8)緩衝液中含有酶、ATP及500 nM肽之40 μL反應物中，量測化合物對每種激酶之IC 50。對於1 mM IC 50量測，反應物中之ATP濃度為1 mM。使反應在室溫下進行1小時，且然後用分析緩衝液(Perkin Elmer，Boston，MA)中之20 μL 45 mM EDTA、300 nM SA-APC、6 nM Eu-Py20終止。與銪標記之抗體結合40分鐘，並在Fusion讀板器(Perkin Elmer，Boston，MA)上量測HTRF訊號。在該分析中測試表1中之化合物，並顯示出其IC 50值亦在表1中找到。 實例 B ： JAK1 介導之 PN 病理生理藥理學抑制
獲得活動性疾病、未經治療之結節性癢疹之全厚(4 mm)皮膚生檢。 對於每個病灶，獲得兩(2)個4-mm穿刺生檢(參見圖1)。 將生檢縱向分成兩塊，共四(4)個2-mm全厚切片，然後將其置於培養物中。 圖1描繪了用於JAK1介導之PN病理生理學藥理學抑制之皮膚穿刺生檢之示意圖。 然後在媒劑對照(DMSO)或小分子JAK1抑制劑化合物(在此特定情況下為化合物1)之存在下培養生檢8天。 每2天收集一次上清液用於細胞介素/蛋白質分析。 分析收集之上清液以量化藉由培養物中之皮膚外植體分泌之趨化介素、細胞介素及生長因子。 藉由Procarta Multiplex Immunoassay(Thermo Fisher, Waltham, MA)在培養物上清液中偵測及定量總共51種蛋白質。上清液及標準品在4℃下孵育過夜。 在Luminex 200儀器(Luminex Corporation, Austin, TX)上讀取測定板。 自每種分析物之抗原標準曲線外推濃度。  每種分析物之抑制百分比確定為具有DMSO之培養物中之蛋白質濃度(C D)與具有JAK1抑制劑化合物1之彼等培養物中之蛋白質濃度(C J)之差異，或(C D–C J)/C D，請參見圖2。
已證明化合物1抑制關鍵疾病途徑中涉及之關鍵趨化介素、細胞介素及生長因子(參見表2及圖2)。 此等關鍵趨化介素、細胞介素及生長因子與炎症、瘙癢(發癢)或可能與PN相關之病灶發展有關。 例如，當與非病灶性對照皮膚相比時，已顯示PN病灶性皮膚之CXCL8、CXCL10及干擾素γ水準增加(Tsoi等人，J Allergy Clin Immunol 149, 1329-39 (2022))。
此外，亦已顯示其他細胞介素諸如IL-31及IL-17在PN中發揮作用。例如，與非病灶性對照皮膚相比，CD4+T細胞已顯示顯著浸潤病灶性PN皮膚(Wong等人，J Investigative Dermatology, 140(3), 702-706.e2 (2020))。CD4+T細胞可以表現介白素31(IL-31)，該介白素已顯示係瘙癢之介體，瘙癢係PN之重要症狀(Ständer等人，N Engl J Med, 382:706-716 (2020))。所表現之IL-31亦顯示在PN發展中發揮作用，萘莫利珠單抗抑制IL-31導致PN患者之瘙癢及皮膚病變得到改善(Ständer， 同上)。當PN皮膚用萘莫利珠單抗(一種IL-31抑制劑)培養時，觀察到病灶性皮膚中IL-17水準之降低，此表明抑制IL31R信號轉導可以影響IL-17表現(Tsoi， 同上)。此外，與對照皮膚相比，PN病灶性皮膚真皮中表現IL-17之細胞增加(Wong， 同上)。 此外，IL-2對浸潤性CD4+T細胞之發育、維持及功能至關重要(Furtado, J Exp Med, 196(6):851-7 (2002))，並且係一種強瘙癢介體(Xie等人, J Dermatol, 46(3), 177–185 2019))。此外，已顯示PN皮膚之表皮呈STAT6陽性，STAT6係例如IL-5及IL-31之Th2細胞介素之標誌物(Mullins等人，NLM, StatPearls Publishing, https://www.ncbi.nlm.nih.gov /books/NBK459204)，2021年9月14日))。 最後，角質形成細胞與PN之發病機制有關，特別是在瘙癢周圍(Zhong等人，Acta Dermato-Venereologicavolume 99, 579-5861 May (2019))。 在皮膚中，角質形成細胞產生IL-34。
因此，化合物1已顯示可抑制牽涉於PN及/或與PN相關之潛在炎症及瘙癢的多種關鍵趨化介素、細胞介素及生長因子。 表 2 顯示了化合物 1 之抑制百分比
HGF 1.46 22.65
IP-10 (CXCL10) 8.53 54.12
IL-22 11.16 **
VEGF-A 16.92 7.79
FGF-2 17.17 8.70
SCF 18.98 8.85
IL-5 20.25 **
IL-34 24.98 29.61
IL-18 26.35 **
干擾素γ 26.98 23.67
IL-2 31.63 17.75
IL-8 (CXCL8) 32.51 4.38
IL-1RA 33.82 30.75
EGF 34.30 **
IL-10 36.18 21.91
IL-17α(CTLA-8) 67.51 61.79
**沒有可量測之抑制 實例 C ：化合物 1 之 2 期研究 研究設計
描述了JAK抑制劑化合物1治療結節性癢疹患者之功效及安全性之2期隨機化、雙盲、安慰劑對照劑量範圍研究。圖3描繪了使用化合物1進行的用於治療患有結節性癢疹之參與者之研究。該研究可以包括結節性癢疹參與者中之24週雙盲延長期。參與者可以包括結節總數≥20、結節在≥2個不同身體區域、IGA≥3及嚴重瘙癢之結節性癢疹(例如，臨床診斷達至少3個月)患者。該研究可以包括至少18歲之男性及女性。
參與者將參加長達48週，包括長達4週之篩查、長達40週之治療(安慰劑對照期16週及延長期24週)及4週之安全性隨訪。大約105名參與者將按1:1:1隨機分配到3個治療組中之1個(劑量A(45 mg(例如，3個化合物1 15 mg錠劑及2個安慰劑錠劑))、劑量B(75 mg(例如，5個化合物1 15 mg錠劑))或安慰劑(例如，5個安慰劑錠劑))。化合物1或匹配安慰劑將每日經口服用。根據第16週之功效反應，參與者將額外接受2個劑量之活性研究藥物中之1個劑量，持續24週。例如，若某人藉由達成瘙癢NRS降低≥4點(基於每週平均瘙癢評分)及IGA-TS(評分為0或1，與基線相比有≥2之等級改善)而對治療作出反應，則其為反應者，若其不符合反應者之定義，則為無反應者。
在一些實施例中，被包括在研究中之參與者之標準包括以下任何一項： ≥18歲或以上之男性及女性；臨床診斷結節性癢疹達至少3個月；≥20個結節；≥2個不同身體區域之結節；IGA≥3；及嚴重瘙癢。嚴重瘙癢可定義為： 篩查前一週平均瘙癢NRS評分≥5；第1天前一週之平均瘙癢NRS ≥ 5 (注意：參與者必須具有基線前7天中之至少4天瘙癢資料才能計算平均值並進行隨機化)。在參與研究期間，參與者必須願意採取適當、醫學上可接受之避孕措施，以避免懷孕或生育孩子。此外，女性參與者必須在篩查時具有陰性血清妊娠試驗，並在第1天隨機分組之前具有陰性尿妊娠試驗。
安慰劑對照及延長期之活動時間表之實施例分別在表3及表4中給出。 表 3
訪視日(範圍) 篩查 安慰劑對照治療 安全性隨訪 注意
第-28天至第-1天 第1天 (基線) 第2週(遠程) (±3天) 第4週 (±3天) 第6週(遠程) (±3天) 第8週 (±3天) 第12週 (±3天) 第16週/ET (±3天) 最後一次給藥後28天(+7天) 參與者必須先完成第16週之評估，然後才能繼續研究。
行政程序
知情同意 X                           
I/E標準審查 X X                        
人口統計學及醫學史 X                         一般及特定疾病之病史。
先前/伴隨藥物 X X X X X X X X X   
聯繫IRT X X    X    X X X      
隨機化    X                X*    *根據功效評估可能改變劑量。
分發提醒卡及日記    X    X    X X X      
訪視時服用之研究藥物                              
分配研究藥物    X    X    X X X      
收集研究藥物及審查日記卡    X    X    X X X      
評估電子日記依從性    X    X    X X X      
評估研究藥物依從性    X    X    X X X      
安全性評估
AE評估 X X X X X X X X X 若注意到AE，則應對身體系統進行體格檢查。
綜合體格檢查 X                   X*    *僅在ET訪視時進行綜合體格檢查。
身高 X                           
體重 X                   X      
生命體徵 X X    X    X X X X
12導聯ECG X                   X      
功效評估
IGA X X    X    X X X X   
結節評估 X X    X    X X X X   
瘙癢NRS 自篩查至給予研究藥物，每天晚上完成日記。      
攝影    X          X    X X   
生活品質評估 注意：應在任何其他評估之前進行。
DLQI X X    X    X X X X   
EQ-5D X X    X    X X X X   
PGIC          X    X X X X   
HADS X X    X    X X X X   
FACIT疲勞 X X    X    X X X X   
PROMIS睡眠 X X    X    X X X X   
實驗室評估 注意：臨床實驗室測試之抽血必須酌情在診所內服用研究藥物之前進行。
化學評估 X X* X X X X X X X *若在第1天起之14天內進行篩查評估，則不需要。
血液學評估 X X* X X X X X X X
妊娠試驗 X X    X    X X X X *WOCBP將在篩查及隨訪時進行血清測試，並在所有其他診所內訪視時進行尿液測試。 陽性尿液測試必須藉由血清測試來確認。
凝血 X             X    X      
尿液分析 X             X    X      
TB篩查 X                           
血清學 X                           
甲狀腺功能 X                           
炎症標誌物    X          X    X      
PK抽血          X       X       訪視待定
皮膚生檢                            訪視待定
表 4
訪視日(範圍) 延長治療 安全性隨訪 注意
第18週 (遠程) (±3天) 第20週 (±3天) 第22週 (遠程) (±3天) 第24週 (±3天) 第28週 (±3天) 第32週 (±3天) 第36週 (±3天) 第40週/ET (±3天) 最後一次給藥後28天(+7天)   
行政程序
先前/伴隨藥物 X X X X X X X X X   
聯繫IRT    X    X X X X X      
分發提醒卡    X    X X X X X      
訪視時服用之研究藥物                              
分配研究藥物    X    X X X X         
收集研究藥物及審查日記    X    X X X X X      
評估電子日記依從性    X    X X X X X      
評估研究藥物依從性    X    X X X X X      
安全性評估
AE評估 X X X X X X X X X 若注意到AE，則應對身體系統進行體格檢查。
綜合體格檢查                      X      
體重             X       X      
生命體徵    X    X X X X X X
12導聯ECG                      X      
功效評估
IGA    X    X X X X X X   
瘙癢NRS 自篩查至給予研究藥物，每天晚上完成日記。      
結節評估    X    X X X X X X   
攝影                            也許在延長期中根本沒有。
生活品質評估 注意：應在任何其他評估之前進行。
DLQI    X    X X X X X X   
EQ-5D-5L    X    X X X X X X   
PGIC    X    X X X X X X   
HADS    X    X X X X X X   
FACIT-疲勞    X    X X X X X X   
PROMIS睡眠    X    X X X X X X   
實驗室評估 注意：臨床實驗室測試之抽血必須酌情在診所內服用研究藥物之前進行。
化學 X X X X X X X X X   
血液學 X X X X X X X X X
懷孕    X    X X X X X    *WOCBP：在篩查及隨訪時進行血清測試，並在所有其他診所內訪視時進行尿液測試。 陽性尿液測試必須藉由血清測試來確認。
凝血          X          X      
尿液分析          X          X      
甲狀腺功能                              
炎症標誌物          X          X      
藥代動力學          X                訪視待定
在一些實施例中，將參與者排除在研究之外的標準包括以下任何一項： 由於結節性癢疹以外之疾患(例如，諸如疥瘡、昆蟲叮咬、慢性單純性苔蘚、銀屑病、痤瘡、毛囊炎、習慣性抓撓、淋巴瘤樣丘疹病、慢性光化性皮炎、疱疹樣皮炎、孢子絲菌病、大皰病、表皮剝脫症候群)引起之慢性瘙癢；神經性及心因性瘙癢(如感覺異常瘙癢、臂橈側瘙癢、小纖維神經病變、抓撓皮膚症候群或寄生蟲妄想症)；以及其他疾病之併發狀況及病史。其他疾病之併發狀況及病史可能包括： 血小板減少症、凝血病、血小板功能障礙或血栓事件史； 免疫功能低下(如淋巴瘤、獲得性免疫缺陷症候群、Wiskott-Aldrich症候群)或基線前5年內有惡性疾病史；在基線訪視前2週內需要使用全身性抗生素、抗病毒藥、抗寄生蟲藥、抗原蟲藥或抗真菌藥治療之慢性或急性感染；基線訪視前1週內活動性急性細菌、真菌或病毒性皮膚感染(例如單純疱疹、帶狀疱疹、水痘、臨床感染之特應性皮炎、膿皰瘡)；研究者認為可能干擾PN病變評估或功效評估或損害參與者安全之任何其他伴隨皮膚病(例如，全身性紅皮病，如Netherton症候群)、色素沉著或廣泛疤痕；當前帶狀疱疹感染，播散性單純疱疹病史，或帶狀疱疹病史；第1天前5年內有惡性腫瘤病史，包括黑色素瘤、淋巴瘤及白血病，但成功治療之非轉移性皮膚鱗狀細胞癌、基底細胞癌或宮頸原位癌除外；及白化病。
在一些實施例中，參與者在基線訪視前之指定清除期內排除以下任何治療之標準： 目前使用抗凝劑或已知會導致血小板減少症之藥物；4週–全身性皮質類固醇或促腎上腺皮質激素類似物、環孢菌素、胺甲蝶呤、硫唑嘌呤或其他全身性免疫抑制劑或免疫調節劑(例如黴酚酸酯或他克莫司)(注意：允許使用皮質類固醇吸入劑及鼻內噴霧劑，對於非皮膚病狀(例如，哮喘發作、支氣管炎)，允許使用口服皮質類固醇不超過7天，若研究者及申辦者認為可以接受)；2週-全身性抗生素及免疫接種；鎮靜抗組胺藥，除非長期穩定方案(允許使用非鎮靜抗組胺藥)(注意： 在研究過程中不推薦使用活疫苗)；1週–使用任何PN局部治療(溫和潤膚劑除外)，例如皮質類固醇、鈣調神經磷酸酶抑制劑、PDE4抑制劑、煤焦油(洗髮水)、局部抗生素、抗菌清潔沐浴露/肥皂(除非長期穩定方案)；對於任何局部或全身JAK或TYK2抑制劑，＜12週或5個半衰期(若已知)，以較長者為準；對於任何研究性或實驗性治療，＜12週或5個半衰期(若已知)，以較長者為準；對於全身性免疫抑制或免疫調節生物藥物，＜12週或5個半衰期(若已知)，以較長者為準；活疫苗＜6週，或計劃在研究過程中或最後一劑研究藥物後6週內接受活疫苗；對於任何口服或局部PDE-4抑制劑(例如，阿普司特、克立硼羅)，＜3週；對於強及中度全身CYP3A4抑制劑及強全身CYP3A4誘導劑，＜2週或5個半衰期(若已知)，以較長者為準；及對於抗血小板藥物，＜1週，注意： 研究者酌情允許低劑量乙醯水楊酸(≤100 mg QD)用於心血管預防。
在一些實施例中，參與者被排除在研究之外之標準包括由研究者確定之篩查時不受控制之甲狀腺功能(注意：若參與者有甲狀腺疾病病史並且正在接受治療，則參與者必須在第1天前處於穩定甲狀腺方案中至少3個月)。在一些實施例中，參與者自研究中排除之標準包括表5中定義之篩查時實驗室值： 表 5
實驗室參數 排除標準
血液學
a 血小板 ＜ 150 × 10 9/L
b 血紅蛋白 ＜ 10 g/L
c ANC ＜ 1.5 × 10 9/L
d WBC ≤ 3.0 × 10 9/L
肝
e ALT ≥ 2 × ULN
f AST ≥ 2 × ULN
g 結合(直接)膽紅素/總膽紅素 ≥ 1.2 × ULN / ≥ 1.5 × ULN (注意：除非臨床診斷為吉爾伯特症候群(Gilbert's syndrome))
h 鹼性磷酸酶 ≥2×ULN
腎
j eGFR ≤70 mL/分鐘，基於Cockcroft-Gault公式
凝血
l PT ＞ ULN
m INR ＞ ULN
在一些實施例中，將參與者排除在研究之外之標準包括HBV或HCV感染之證據或再活化之風險。參與者不能為B型肝炎表面抗原、抗B型肝炎核心抗體或HCV抗體陽性；若需要進行此等反射性評估，參與者亦不能對HBV DNA或HCV RNA呈陽性(既往無HBV感染史且已接種HBV且對HBsAg有陽性抗體(B型肝炎表面抗體)作為先前暴露之唯一證據的參與者可參與研究；並且有HCV感染史且抗體陽性且已成功治療＞12週且未偵測到HCV RNA之參與者可參與研究)。在一些實施例中，參與者被排除在研究之外之標準包括已知HIV感染。
在一些實施例中，將參與者排除在研究之外之標準包括以下定義之 結核分枝桿菌(即，TB)之活動性或潛伏性或未充分治療感染之證據： 在第1天之前的12週或之內進行的陽性QFT-GIT或陽性Mantoux/PPD結核菌素皮膚測試係排除性的；未治療或治療不充分之潛伏性或活動性TB感染史；若參與者先前接受過針對潛伏性TB感染或活動性TB感染之適當療程，則不需要進行QFT-GIT或Mantoux/PPD結核菌素皮膚試驗，但需要在第1天之3個月內進行胸部x光檢查或其他適當診斷影像；以及目前正在接受活動性TB感染治療之參與者將被排除在外。
在一些實施例中，將參與者排除在研究之外之標準包括對化合物1或化合物1之賦形劑之已知超敏反應或嚴重反應。在一些實施例中，將參與者排除在研究之外之標準包括懷孕或哺乳期參與者，或考慮懷孕之彼等與者。在一些實施例中，參與者被排除在研究之外之標準包括在篩查前1年內有酗酒或吸毒史，或目前有酒精或藥物使用情況，研究者認為此會干擾參與者遵守投與時間表及研究評估。在一些實施例中，參與者被排除在研究之外之標準包括研究人員認為，參與者不能或不可能遵守給藥時間表及研究評估。
在一些實施例中，本文揭示之治療方法之功效可以基於研究者總體評估(IGA)來確定。IGA係0至4之總體嚴重性等級，如表6所示。在一些實施例中，IGA-TS (研究者之總體評估治療成功)定義為0或1之IGA評分，與基線相比有≥2之等級改善。若藉由評估在指定時間點(例如，第16週)達成IGA-TS(IGA為0或1，降低2點)之參與者比例，可以確定功效。 表 6
等級 嚴重性 狀態
0 清除 無結節(0個結節)
1 幾乎清除 罕見、扁平病灶，不超過5個圓頂狀可觸知結節(約1-5個結節)
2 輕度 少數、通常扁平之病灶，有少量可觸知之圓頂狀結節(約6-19個結節)
3 中度 許多病灶，部分扁平，可觸知圓頂狀結節(約20-100個結節)
4 重度 大量病灶，多為圓頂狀可觸知結節(超過100個結節)
在一些實施例中，本文揭示之治療方法之功效可以基於瘙癢數值評定量表(瘙癢NRS)來確定。參與者可獲得用於每日評估之手持裝置(電子日記)。可以指示參與者在從篩查當天開始到設定端點(例如，第40週)或治療中斷的每次評估所需之特定時間點完成日記。在一些實施例中，功效可以藉由(例如，在第16週)達成預設比例之在瘙癢NRS中達成至少2或4點改善之參與者來證明。在一些實施例中，功效可以藉由觀察在瘙癢NRS方面與基線相比，改善≥2點或≥4點之時間來證明。在一些實施例中，本文所述之化合物1及/或使用方法導致與基線相比，參與者對NRS之反應之改善。
在一些實施例中，本文揭示之治療方法之功效可以基於結節評估來確定。在一些實施例中，將在每次診所內訪視時對結節之數量進行計數，並且將藉由PAS評估疾病活動性。在一些實施例中，本文所述之化合物1及/或使用方法導致與基線相比，參與者對PAS之反應之改善。PAS (癢疹活動評分)根據頂部有表皮脫落/結痂(反映主動抓撓)之瘙癢性病灶之百分比來評估疾病活動性，並且藉由PAS之「活動」子項來量測治癒瘙癢性病灶之百分比，以量化結節性癢疹皮膚病灶之變化。
在一些實施例中，本文揭示之治療方法之功效可以基於受影響區域之攝影來確定。訪視時將獲得受PN影響之身體區域之攝影。所有場所都將使用二維攝影來拍攝包含PN結節之身體區域。
在一些實施例中，本文揭示之治療方法之功效可以基於患者報告之結果(PRO)來確定。在一些實施例中，本文揭示之治療方法之功效可以基於皮膚病學生活品質指數(DLQI)來確定。在一些實施例中，本文所述之化合物1及/或使用方法導致與基線相比，參與者對DLQI之反應之改善。DLQI為例如10個問題之經過驗證之問卷，其用於量測在過去7天內，皮膚問題對參與者之影響程度，如在SoA中概述。參與者可以用(1)非常多，(2)很多，(3)很少，或(4)完全沒有來回答問卷。問卷可在6個標題下進行分析： 症狀及感受；日常活動；閒暇；工作及上學；個人關係；及治療。
在一些實施例中，本文揭示之治療方法之功效可以基於患者總體變化印象(PGIC)來確定。在一些實施例中，本文所述之化合物1及/或使用方法導致與基線相比，參與者對PGIC之反應之改善。PGIC係參與者之自我報告量測，反映了他們對治功效果之信念。PGIC係描述參與者對整體改進之評分的7點量表，並且在現場訪視期間記錄。例如，參與者回答以下問題：「自從您在本研究中接受治療以來，在接受研究藥物治療之區域中，您的PN為：(1)改善非常大，(2)改善較大，(3)稍微改善，(4)並無變化，(5)稍微惡化，(6)惡化很多，以及(7)惡化非常大。」
在一些實施例中，可以基於參與者之醫院焦慮及抑鬱量表(HADS)之改善來評估功效。在一些實施例中，本文所述之化合物1及/或使用方法導致與基線相比，參與者對HADS之反應之改善。HADS為14項問卷，其用於評估個人目前正在經歷之焦慮及抑鬱程度。存在各自用於量測焦慮且用於量測抑鬱之7個問題，其中每個問題有4種可能答案(答案評分為0、1、2或3)。分別計算焦慮及抑鬱之評分。
在一些實施例中，可以基於參與者慢性疾病治療之功能評估-疲勞量表(FACIT-疲勞量表)之改善來評估功效。在一些實施例中，本文所述之化合物1及/或使用方法導致與基線相比，參與者對FACIT-疲勞量表之反應之改善。FACIT-疲勞量表係具有13項問卷之經過驗證之工具，該問卷最初被設計用於在7天回憶期中，評估慢性病患者之疲勞。每個項目使用自「4=完全沒有」至「0=非常多」範圍內之5點量表。 FACIT-疲勞總分範圍自0(最大疲勞)至52(無疲勞)。參與者應在現場人員進行任何臨床評估之前以及與現場人員進行任何互動，以避免對參與者之反應產生偏見之前完成問卷。
在一些實施例中，可以基於參與者PROMIS睡眠量表之改善來評估功效。在一些實施例中，本文所述之化合物1及/或使用方法導致與基線相比，參與者對PROMIS睡眠量表之反應之改善。使用PROMIS睡眠量表，將使用PROMIS：簡表睡眠相關障礙及睡眠干擾中之2個來評估睡眠。PROMIS簡表-與睡眠相關之障礙問卷評估了自我報告的在通常清醒時間內對警覺性、嗜睡及疲倦之感知，以及在失眠期間所感知到的與睡眠問題或警覺性受損相關之功能障礙。問卷有8個問題，使用5點量表進行評估。評分範圍自8至40，評分愈高表明睡眠相關障礙之嚴重程度愈高。PROMIS簡表–睡眠干擾問卷評估自我報告的對睡眠品質、睡眠深度及與睡眠相關之恢復的看法。睡眠干擾不關注特定睡眠病症之症狀，不提供睡眠量(例如，睡眠總量、入睡時間、睡眠期間之失眠量)之主觀估計。睡眠干擾簡表係通用的，而不是疾病特定的。問卷有8個問題，採用5點量表進行評估。評分範圍自8至40，評分愈高表明睡眠干擾之嚴重程度愈高。
在一些實施例中，可以基於參與者EQ-5D-5L問卷之改善來評估功效。在一些實施例中，本文所述之化合物1及/或使用方法導致與基線相比，參與者對EQ-5D-5L問卷之反應之改善。EQ-5D-5L問卷為標準化之經過驗證之工具，其可用作健康結果之量度。EQ-5D-5L問卷將提供用於經濟模型及分析之資料，包括開發健康效用或品質調整壽命年(QALY)。EQ-5D-5L問卷由以下2個部分組成：EQ-5D描述系統及EQ VAS。描述系統包含五個量度：活動能力、自我護理、日常活動、疼痛/不適及焦慮/抑鬱。
每個量度有5個等級：1級為「沒有問題」，2級為「輕微問題」，3級為「中度問題」，4級為「嚴重問題」，且5級為「極端問題」。EQ-5D-5L問卷之此部分提供了可用於生成健康狀態概況之描述性概況。例如，處於「健康狀態12345」之參與者在活動能力方面沒有問題、在自我護理(洗滌或穿衣)方面有輕微問題、在日常活動方面有中度問題、有嚴重疼痛或不適以及極度焦慮或抑鬱。基於健康狀態之社會偏好權重，可以為每個健康狀態分配一個匯總指數評分。此等權重有時稱為效用，通常用於計算QALY以用於健康經濟分析。健康狀態指數評分通常在小於0(其中0為相當於死亡之健康狀態值；負值表示比死亡更差之值)至1(完全健康之值)之範圍內，評分愈高表示健康效用愈高。健康狀態偏好通常代表國家或地區值，且因此可能因國家/地區而異。EQ VAS在垂直視覺類比量表(0至100)上記錄參與者之自評健康狀況，其中端點被標記為「您可以想像到的最佳健康狀況」(100評分)及「您可以想像到的最差健康狀況」(0評分)。
將分析幾個群體。 在一些實施例中，將分析意向治療(ITT)。ITT群體包括所有隨機參與者。該群體之治療組將根據隨機分組時之治療分配進行定義。在一些實施例中，將分析安全群體。安全群體包括接受至少1劑研究藥物之所有參與者。該群體之治療組將根據參與者在第1天接受之實際治療確定。在一些實施例中，將分析PK/PD可評估群體。PK/PD可評估群體包括接受至少1劑研究藥物(化合物1及/或安慰劑)並提供至少1次給藥後PK/PD樣品/評估之參與者。研究藥代動力學家將審查參與者投與及樣品記錄之資料列表，以確定要排除在分析之外之參與者。 統計分析
在一些實施例中，主要分析將基於ITT群體。 將使用精確邏輯迴歸測試主要替代假設(在第16週達成瘙癢NRS 4點改善之參與者(反應者)比例方面，化合物1組與安慰劑組相比之優勢)。 該模型將包括治療組及分層因素。 每個化合物1組與安慰劑組之間之未調整p值將與預先指定之顯著性水準進行比較。亦將提供優勢比及相應95%置信區間。安慰劑對照期間之所有無反應者，以及所有缺少基線後值之參與者，將被定義為無反應者插補分析之無反應者。
在一些實施例中，將對ITT群體進行二次功效分析。所有二次功效變數將使用描述性統計進行總結。對於二元端點，在第16週達成IGA-TS(IGA為0或1，降低2個點)之參與者比例，匯總統計資料將包括樣品量、頻率及百分比。對於事件發生時間端點，在瘙癢NRS方面的相對於基線改善≥2點之時間，將藉由治療組來呈現Kaplan-Meier曲線。參與者之數量、事件之數量及審查之數量將按治療組進行匯總。中位時間之KM估計值將以其95% CI呈現。
在一些實施例中，將對安全群體進行安全分析。TEAE係第一次報告之任何AE，或者在第一次給藥研究藥物後直至最後一劑研究藥物後28天內已存在事件之惡化。AE分析將僅限於TEAE，但資料列表將包括所有AE，無論其相對於研究給藥之時間如何。不良事件將按MedDRA優先項及系統器官類別製成表格。AE之嚴重程度將基於國家癌症研究所CTCAE v5.0 (使用1至5級)。
研究者認為與研究藥物有關係之AE子集將被視為與治療相關之AE。若研究者未指定AE與研究藥物之關係，則AE將被視為與治療相關。AE及治療相關AE之發生率將被製成表格。
臨床實驗室資料將使用匯總統計進行分析；沒有計劃進行正式治療組比較。將根據臨床參考實驗室之正常範圍評估超出正常範圍之實驗室測試值之嚴重程度。異常實驗室值之發生率及相對於基線之偏移表將被製成表格。將在每個評估時間確定生命體徵(血壓、脈搏、呼吸頻率及體溫)之描述性統計資料及相對於基線之平均變化。將在每個評估時間為每個ECG參數確定描述性統計資料及相對於基線之平均變化。
在一些實施例中，將使用描述性統計總結所有探索性功效變數。對於分類量測，匯總統計資料將包括樣品量、頻率及百分比。對於連續量測，匯總統計資料將包括樣品量、平均值、中位數、標準差、最小值及最大值。若適用，將為基線、每次訪視之實際量測值以及每次訪視相對於基線之變化及百分比變化提供連續量測之匯總統計資料。對於事件發生時間端點，參與者之數量、事件之數量及審查之數量將按治療組進行匯總。中位時間之KM估計值將以其95% CI呈現。
在一些實施例中，藥代動力學分析將在PK可評估群體中進行。 化合物1血漿濃度資料將藉由群體PK建模方法進行分析。 此類資料可與來自臨床開發計劃中其他研究之資料相結合，以開發或完善群體PK模型，其中將評估健康參與者、化膿性汗腺炎參與者及/或白癜風參與者之群體，若顯著，則將其納入模型，作為協變量。該模型可用於評估內在及外在協變量對化合物1之PK之影響，並確定單個血漿暴露之量測值(例如穩態峰、谷及/或時間平均濃度)。將單獨報告資料分析計劃及群體PK分析結果。
在一些實施例中，將在PK/PD可評估群體中探索藥代動力學/藥效學分析。 將分析諸如血小板計數等臨床反應。 將單獨報告資料分析計劃及群體PK/PD分析結果。
根據以上描述，除本文所述之彼等修改之外，本發明之各種修改亦將為熟習此項技術者顯而易知。此等修改亦意欲落入隨附申請專利範圍之範圍內。本申請案中所引用之每一參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)係以全文引用之方式併入本文中。
圖 1描繪了用於JAK1介導之PN病理生理學藥理學抑制之皮膚穿刺生檢之示意圖。 圖 2描繪了使用JAK1抑制劑化合物1之JAK1介導之PN病理生理學藥理學抑制之圖示。 圖 3描繪了化合物1之功效及安全性之2期隨機化、雙盲、安慰劑對照劑量範圍研究之概要。
Figure 111116700-A0101-11-0001-1

Claims (18)

  1. 一種用於治療個體之結節性癢疹之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中該JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽對JAK1之選擇性高於JAK2、JAK3及Tyk2。
  3. 如請求項1之方法，其中該JAK1途徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)吖呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之方法，其中該JAK1途徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)吖呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。
  5. 如請求項1之方法，其中該JAK1途徑抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之方法，其中該JAK1途徑抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈己二酸鹽。
  7. 如請求項1-6中任一項之方法，其中該JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約5 mg至約95 mg之日劑量投與。
  8. 如請求項1-6中任一項之方法，其中該JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約45 mg或約75 mg之日劑量投與。
  9. 如請求項1-8中任一項之方法，其中該JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與另外治療劑組合投與。
  10. 請求項9之方法，其中該另外治療劑係神經激肽1受體拮抗劑。
  11. 如請求項10之方法，其中該神經激肽1受體拮抗劑係阿瑞匹坦(aprepitant)。
  12. 如請求項9之方法，其中該另外治療劑係抗IL-4/IL-13抗體。
  13. 如請求項12之方法，其中該抗IL-4/IL-13抗體係度匹魯單抗(dupilumab)、來瑞組單抗(lebrikizumab)或曲羅蘆單抗(tralokinumab)。
  14. 如請求項9之方法，其中該另外治療劑係抗IL-5抗體。
  15. 如請求項14之方法，其中該抗IL-5抗體係貝那利珠單抗(benralizumab)、美泊利珠單抗(mepolizumab)或瑞利珠單抗(reslizumab)。
  16. 如請求項9之方法，其中該另外治療劑係抗IL-31抗體。
  17. 如請求項16之方法，其中該抗IL-31抗體係萘莫利珠單抗(nemolizumab)。
  18. 如請求項1-17中任一項之方法，其中該投與包括投與該JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
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