KR20200031126A - 비염증성 병변의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 명세서는 비염증성 병변 및 이의 증상을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 방법을 제공한다. 일정한 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드의 결정질 모노 히드로클로라이드, 모노 메실레이트, 또는 모노 술페이트 염이 투여된다.
Description
본 출원은 2017년 7월 21일 출원된 미국 가출원 제62/535,572호의 이득을 청구하고, 이의 전체 개시 내용은 참조로 본 명세서에 편입된다.
본 발명의 분야
본 발명은 비염증성 병변의 치료에 관한 것이다.
여드름이라고도 하는, 심상성 여드름은 전형적으로 염증성 병변 예컨대 구진 및 농포가 존재하는 염증성 피부 질환이다. 또한 여드름은 개방성 및 폐쇄성 면포라고도 알려진 비염증성 병변이 존재할 수도 있다. 여드름은 모공을 막아서 병변, 또는 뾰루지의 발생을 초래하는, 피지선에 영향을 미치는 호르몬으로 인한 질환이다. 여드름은 거의 17,000,000명에서 발생되는, 미국에서 가장 흔한 피부 질환이다. 중증 여드름은 외관 손상 및 영구 흉터를 초래할 수 있다.
여드름은 털피지샘 단위 (PSU)의 질환으로서 설명된다. 신체 대부분에 존재하는 PSU는 피지선으로 이루어져서, 보통은 모공이라고도 하는 모낭의 개구부를 통해서 피부 표면 상으로 흐르는 유성 물질을 만든다. 모낭이 막히면, 오일 및 세포의 혼합물은 정상적으로 피부 상에 살고 있는 박테리아가 막힌 모낭에서 성장할 수 있게 한다. 모낭을 침투할 수 있는 산소량에 따라서, 박테리아는 화학물 및 효소를 생산하여 염증을 야기하는 백혈 세포를 끌어들일 수 있다. 막힌 모낭이 터져서, 피지가 피부 세포로 흘러 박테리아가 근처 조직으로 전파되어 병변 (즉, 염증성 병변) 또는 뾰루지가 유발된다. 염증성 병변은 구진, 농포, 및 결절 (낭포)의 존재를 특징으로 하고 구진농포 및/또는 결절로 분류된다. 병변 계측 근사치를 기반으로 하는 중증도 등급은 경증, 중등증, 또는 중증 (Dermet Skin disease Atlas)으로 정해진다. 염증성 병변과 달리, 비염증성 병변은 개방성 및 폐쇄성 면포로 이루어지고 일반적으로 염증성 병변 이전에 나타난다. 폐쇄성 면포 또는 화이트헤드는 흰색 미세낭포로서 나타난다. 모낭 개구부가 거의 인지되지 않는다. 개방성 면포 또는 블랙헤드는 짙은 표면의 플러그를 함유하는 팽창된 모낭 구멍을 갖는다. 개구부는 작거나 또는 매우 클 수도 있다.
테트라사이클린 화합물, 또는 테트라사이클린은 "광범위" 항생제로 알려져 있으며 치료적 목적으로 널리 사용되어 왔다. 테트라사이클린은 정균 약물이고 박테리아 리보솜의 30S 서브유닛에 가역적으로 결합하여 작용한다. 이것은 성장하는 펩티드에 아미노산의 첨가를 억제함으로써 단백질 합성을 억제한다. 테트라사이클린은 또한 항생제 활성과 관련없는 항염증성 및 항-콜라겐용해성 성질을 나타낸다 (Cutis,75(4Suppl):6-11,Apr.2005).
예를 들어, 테트라사이클린은 성병성 림프육아종, 봉입체 결막염, 및 앵무새병을 포함하여, 리케차 및 몇몇 그람-양성 및 그람-음성 박테리아에 대해서 약물학적으로 매우 효과적인 것으로 확인되었다. 약학적으로 활성인 테트라사이클린 유사체 조성물은 미국 특허 제2,980,584호; 제2,990,331호; 제3,062,717호; 제3,165,531호; 제3,454,697호; 제3,557,280호; 제3,674,859호; 제3,957,980호; 제4,018,889호; 제4,024,272호; 및 제4,126,680호에서 확인할 수 있다. 일부 테트라사이클린은 또한 피부염, 건선, 괴저성 농피증, 여드름, 및 주사비를 포함한 염증성 피부 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
주요 및 경미한 질병 및 질환에 대한 테트라사이클린의 광범위한 사용이 이들 항생제에 대한 내성을 초래한 이후로, 박테리아 감염, 염증, 신생물 및 다른 병태의 치료를 위해서 치환된 테트라사이클린 화합물이 개발되었다. 이들 테트라사이클린 화합물의 예는 제한없이 클로르테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 데메클로사이클린, 메타사이클린, 산사이클린, 켈로카르딘, 롤리테트라사이클린, 리메사이클린, 아피사이클린, 클로모사이클린, 구아메사이클린, 메글루사이클린, 메필사이클린, 페니메피사이클린, 피파사이클린, 에타모사이클린, 및 페니모사이클린을 포함한다. 예를 들어, 치환된 테트라사이클린 화합물은 WO 2008/079339 및 WO 2008/079363에 개시되어 있다.
심상성 여드름의 치료, 특히, 비염증성 병변 및 이의 증상의 치료를 위한 요구는 여전히 남아있다.
본 발명의 일 양상은 비염증성 병변의 치료 방법에 관한 것이다. 특별히, 이러한 양상에서, 치료는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 한가지 이러한 염은 (4S,4aS,5aR,12aS)-4-(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 히드로클로라이드의 결정질 염일 수 있다. 이러한 결정질 염은 예를 들어, 모노 히드로클로라이드, 모노 메실레이트, 또는 모노 술페이트일 수 있다. 특히, 결정질 염은 (4S,4aS,5aR,12aS)-4-(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복사미드 히드로클로라이드일 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 비염증성 병변의 치료에서 사용을 위하거나 또는 비염증성 병변의 치료를 위한 약물의 제조에서 사용을 위한, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
하기의 설명은 예시적인 방법, 매개변수 등을 기재한다. 그러나, 이러한 설명이 본 개시 내용의 범주에 대한 제한으로서 의도되는 것이 아니며 그 대신에 예시적인 실시형태의 설명으로서 제공된다는 것을 인식해야 한다.
도 1은 실시예 1에 기술된 바와 같이 기준치에서 30개 이상의 비염증성 병변을 갖는 대상체에 대한 비염증성 병변의 평균 절대 감소수를 도시한다.
도 2는 실시예 1에 기술된 바와 같이 기준치에서 30개 이상의 비염증성 병변을 갖는 대상체에 대한 비염증성 병변의 평균 감소율을 도시한다.
도 3은 실시예 2에 기술된 바와 같이 기준치에서 30개 이상의 비염증성 병변을 갖는 대상체에 대한 비염증성 병변의 평균 절대 감소수를 도시한다.
도 4는 실시예 2에 기술된 바와 같이 기준치에서 30개 이상의 비염증성 병변을 갖는 대상체에 대한 비염증성 병변의 평균 감소율을 도시한다.
도 5는 기준 실시예에 기술된 바와 같이 기준치로부터 최종 방문 (12주)까지 비염증성 병변의 평균 절대 감소수 및 변화율을 도시한다.
도 2는 실시예 1에 기술된 바와 같이 기준치에서 30개 이상의 비염증성 병변을 갖는 대상체에 대한 비염증성 병변의 평균 감소율을 도시한다.
도 3은 실시예 2에 기술된 바와 같이 기준치에서 30개 이상의 비염증성 병변을 갖는 대상체에 대한 비염증성 병변의 평균 절대 감소수를 도시한다.
도 4는 실시예 2에 기술된 바와 같이 기준치에서 30개 이상의 비염증성 병변을 갖는 대상체에 대한 비염증성 병변의 평균 감소율을 도시한다.
도 5는 기준 실시예에 기술된 바와 같이 기준치로부터 최종 방문 (12주)까지 비염증성 병변의 평균 절대 감소수 및 변화율을 도시한다.
이제, 비염증성 병변 및/또는 이의 증상, 특히 심상성 여드름 또는 얼굴 심상성 여드름과 연관된 것들이 (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 (사레사이클린) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 치료될 수 있다는 것을 확인하였다. 또한 비염증성 병변 및/또는 이의 증상에 대한 예방적 처치가 (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 (사레사이클린) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 수행될 수 있다는 것도 확인되었다.
비염증성 병변은 개방성 및 폐쇄성 면포를 포함한다. 일반적으로 블랙헤드라고 하는 개방성 면포는 팽창되거나 또는 개방된 구멍을 갖는 감염되지 않은 막힌 모낭이다. 통상 화이트헤드라고 하는 폐쇄성 면포는 짙은색의 피부 표면을 갖는 플러그를 함유하는 팽창된 모낭 구멍을 갖는 감염되지 않은 막힌 모낭이다.
비염증성 병변의 증상 또는 징후는 대상체의 병태의 중증도에 따라서 다양하고 피부 표면 상에 갈색이나 검은색으로 보일 수 있는 진한 반점 및/또는 살색 같은 색을 가질 수 있는 피부 표면 상에서 분명한 작은 상피 낭포-유사 덩어리와 연관될 수 있다.
일 양상에서, 본 발명은 비염증성 병변 및/또는 이의 증상을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 방법을 제공한다. 다른 양상에서, 본 발명은 비염증성 병변 및/또는 이의 증상의 예방적 처치 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 예방적 처치 방법을 제공한다. 약물의 치료적 유효량, 또는 약물의 안전 및 임상 유효량이 바람직하게는 대상체에게 투여되고, 바람직하게, 이러한 투여는 비염증성 병변의 개수, 크기 및/또는 존재를 감소시키기에 충분한 시간 기간 동안 수행된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 병태의 치료를 위해 대상체에게 투여시, 그러한 병태의 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물의 양을 포함하여, 바람직한 생물학적 또는 의학적 반응을 유발시키는데 효과적일 수 있는 양을 의미한다. 유효량은 병태 및 이의 중증도뿐만 아니라, 대상체의 연령, 체중 및 신체 상태를 비롯하여 치료의 지속기간 등에 따라 다양할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "안전 및 임상 유효량"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 치료하려는 증상 및/또는 병태를 유의하게 긍정적으로 변형시키기 위해 충분히 높지만, 심각한 부작용 (타당한 위험/이득 비율)을 피하기 위해 충분히 낮은 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 본 발명의 방법에서 사용을 위한 활성 성분의 안전 및 임상 유효량은 치료하려는 특정 병태, 치료하려는 환자의 연령 및 신체 상태, 병태의 중증도, 치료의 지속기간, 동시 요법의 속성, 적용되는 특정 활성 성분, 이용되는 특정한 약학적으로 허용가능한 부형제, 및 참관의의 지식 및 전문지식 내의 유사 인자들에 따라 다양할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체(들)"는 본 발명에 따라서 치료되는 이들이다. 비염증성 병변 또는 이의 증상을 갖고/갖거나 나타나는 대상체가 치료될 수 있다. 비염증성 병변 또는 이의 증상이 발생될 경향이 있을 수 있는 대상체가 치료될 수 있다. 일정한 실시형태에서, 대상체는 적어도 10개 비염증성 병변, 적어도 20개 비염증성 병변, 적어도 30개 비염증성 병변, 적어도 40개 비염증성 병변, 적어도 50개 비염증성 병변, 적어도 60개 비염증성 병변, 적어도 70개 비염증성 병변, 적어도 80개 비염증성 병변, 적어도 90개 비염증성 병변, 적어도 100개 비염증성 병변, 또는 적어도 110개 비염증성 병변을 가질 수도 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 10개 이하의 비염증성 병변을 가질 수 있다.
일 특정 양상에서, 본 발명에 따른 대상체는 인간이다. 다른 양상에서, 대상체는 인간이외의 포유동물이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 본 명세서에 기술된 바와 같이 치료적 및/또는 예방적 처치를 포함한다. 비염증성 병변과 관련하여, 이러한 치료는 피부 상에 이들 비염증성 병변의 출현, 또는 크기 또는 개수의 감소 및/또는 비염증성 병변과 연관된 적어도 하나의 증상의 경감을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "예방적 처치"는 달리 이러한 치료가 없으면 발생되는 피부 상의 비염증성 병변의 크기 및/또는 개수의 증가를 감소시키는 치료를 포함한다. 바람직하게, 예방적 처치는 대상체의 예방 치료이고, 여기서 예방 치료는 비염증성 병변의 개수 증가를 예방할 수 있다. 예방적 처치를 필요로 하는 대상체는 비염증성 병변을 갖지 않을 수 있거나 또는 상기 언급된 바와 같이, 임의 개수의 비염증성 병변을 가질 수 있다. 예를 들어, 예방적 처치는 비염증성 병변이 발생될 경향이 있지만 치료 시점에 비염증성 병변이 나타나지 않을 수도 있는 대상체에게 적절할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 양자 전달을 겪을 수 있는 둘 이상의 화학종 간의 임의 부가물을 의미한다. 이와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 완전한 양자 전달이 발생된 부가물, 부분 양자 전달이 발생한 부가물 (예를 들어, 하전 및 비하전 종의 평형 혼합물이 형성됨), 및/또는 양자 전달이 발생되지 않았지만 화학종이 예를 들어 수소 결합에 의해 회합된 부가물을 포괄한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 가까운 이온 쌍이 존재하는 부가물을 포괄한다는 것을 이해한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 완전한 양자 전달이 발생되어 별개 이온이 형성된 부가물 간 부가물의 연속체 및/또는 2개 종이 회합되지만 양자 전달은 발생되지 않았거나 또는 오직 부분적으로만 발생된 부가물을 포괄한다. 예를 들어, [Childs et al. Mol. Pharmaceutics, 2007, 4 (3), pp 323-338]을 참조한다. 소정 약학적으로 허용가능한 염은 이 연속체 상에 하나 또는 다수의 부가물을 함유할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염은 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 제한없이, 히드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 나이트레이트, 메실레이트, 술페이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 프톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다. 적합한 염기 염은 제한없이, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐, 아연, 및 디에탄올아민 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드의 결정질 염일 수 있다. 이러한 결정질 염은 모노 히드로클로라이드, 모노 메실레이트, 및 모노 술페이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이들 결정질 염은 미국 특허 제9,255,068호에 기술되어 있고, 이 특허의 내용은 그들 전문을 참조로 본 명세서에 편입된다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 I로 표시되는 구조를 갖는 (4S,4aS,5aR,12aS)-4-(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복사미드 히드로클로라이드가 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다:
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 전형적으로 1일 당 약 0.75 mg/kg 내지 1일 당 약 3.0 mg/kg의 범위일 것이다. 이러한 양은 각각 약 0.75 mg/kg 및 약 1.1 mg/kg 내지 각각 1 일 당 약 1.5 mg/kg 및 1일 당 약 1.8 mg/kg일 수 있다. 예를 들어, 양은 1일 당 약 3.0 mg/kg 또는 1일 당 약 1.5 mg/kg일 수 있다.
일 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 200 mg이다. 이 양은 예를 들어, 각각 약 60 mg 및 약 65 mg 내지 각각 약 100 mg, 약 105 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 및 약 160 mg일 수 있다. (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개별 용량은 약 60 mg, 약 65 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 및 약 160 mg의 투여량으로 (단일 또는 복수 투약 형태를 통해) 투여될 수 있다.
일정한 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게 이의 치료적 유효량으로 적어도 1주 1회, 1주 2회, 또는 매일 투여된다. 일정한 실시형태에서, 이러한 투여는 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 11주, 또는 적어도 12주 동안 수행된다.
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 대략 동일한 시간에 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 저녁에 일어날 수 있다. 투여는 식사, 예컨대 저녁 식사전 적어도 1시간, 또는 그 후 2시간에 일어날 수 있다.
바람직하게, 본 개시 전반에서 논의되는 바와 같은 (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 대상체에게 경구로 경구 투약 형태를 통해 투여된다.
본 명세서에서 사용시 용어 "경구 용량" 또는 "경구 투약 형태"는 대상체의 위장관에 상기 대상체의 입을 통해서 투여하고자 하는 임의의 약학 조성물을 의미하고, 본 개시 내용의 목적을 위해서, 투여 및/또는 전달되는 경구 투약 형태는 액상, 고형, 반고형, 젤라틴 형태 등일 수 있다.
예를 들어, 고형 경구 투약 형태는 정제, 캡슐, 과립 등일 수 있다. 이러한 경구 투약 형태는 다양한 부형제 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 소듐 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 디칼슘 포스페이트 및 글리신을, 다양한 붕해제 예컨대 전분 (및 바람직하게, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 일정한 복합 실리케이트와, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께 함유할 수 있다. 일정한 실시형태에서, 경구 투약 형태는 필름 코팅될 수 있다. 추가적으로, 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 탈크가 사용될 수 있다. 다른 고형 조성물은 또한 락토스 또는 유당을 비롯하여 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 경구 투약 형태 중 충전제로서 적용될 수도 있다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 그들은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 및 역시 바람직하다면, 유화제 및/또는 현탁제를 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 이의 조합과 같은 희석제와 함께 포함될 수 있다.
일 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계는 그 결과로 약 2% 내지 약 75%의 비염증성 병변의 평균 감소율을 야기시킬 수 있다. 다른 실시형태에서, 이러한 투여는 그 결과로 약 4% 내지 약 53%의 비염증성 병변의 평균 감소율을 야기시킬 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 이러한 투여는 그 결과로 약 14% 내지 약 43%의 비염증성 병변의 평균 감소율을 야기시킬 수 있다. 다른 실시형태에서, 이러한 투여는 그 결과로 약 16% 내지 약 41%의 비염증성 병변의 평균 감소율을 야기시킬 수 있다. 다른 실시형태에서, 이러한 투여는 약 17% 내지 약 39%의 비염증성 병변의 평균 감소율을 야기시킬 수 있다. 다른 실시형태에서, 이러한 투여는 그 결과로 약 20% 내지 약 39%의 비염증성 병변의 평균 감소율을 야기시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 3주 후에 비염증성 병변의 평균 감소율은 약 10% 내지 약 25% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 3주 후 비염증성 병변의 평균 감소율은 약 16% 내지 약 23% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 6주 후 비염증성 병변의 평균 감소율은 약 20% 내지 약 35% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 6주 후 비염증성 병변의 평균 감소율은 약 25% 내지 약 31% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 9주 후 비염증성 병변의 평균 감소율은 약 30% 내지 약 45% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 9주 후 비염증성 병변의 평균 감소율은 약 32% 내지 약 38% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 12주 후 비염증성 병변의 평균 감소율은 약 35% 내지 약 50% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 12주 후 비염증성 병변의 평균 감소율은 약 36% 내지 약 41% 범위일 수 있다.
위약과 비교하여 (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여받은 대상체의 비염증성 병변의 평균 감소율의 편차는 약 1% 내지 약 40% 범위일 수 있다. 다른 실시형태에서, 이러한 투여는 그 결과로 약 1% 내지 약 21%의 비염증성 병변의 평균 감소율의 편차를 야기시킬 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 이러한 투여는 그 결과로 약 1% 내지 약 19%의 비염증성 병변의 평균 감소율의 편차를 야기시킬 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 이러한 투여는 그 결과로 약 1% 내지 약 16%의 비염증성 병변의 평균 감소율의 편차를 야기시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 3주 후 비염증성 병변의 평균 감소율의 편차는 약 1% 내지 약 14% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 3주 후 비염증성 병변의 평균 감소율의 편차는 약 1% 내지 약 10% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 3주 후 비염증성 병변의 평균 감소율의 편차는 약 1% 내지 약 8% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 6주 후 비염증성 병변의 평균 감소율의 편차는 약 1% 내지 약 17% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 6주 후 비염증성 병변의 평균 감소율의 편차는 약 1% 내지 약 12% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 6주 후 비염증성 병변의 평균 감소율의 편차는 약 7% 내지 약 11% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 9주 후 비염증성 병변의 평균 감소율의 편차는 약 1% 내지 약 19% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 9주 후 비염증성 병변의 평균 감소율의 편차는 약 1% 내지 약 13% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 9주 후 비염증성 병변의 평균 감소율의 편차는 약 6% 내지 약 10% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 12주 후 비염증성 병변의 평균 감소율의 편차는 약 1% 내지 약 20% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 12주 후 비염증성 병변의 평균 감소율의 편차는 약 1% 내지 약 15% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 12주 후 비염증성 병변의 평균 감소율의 편차는 약 5% 내지 약 11% 범위일 수 있다.
일 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계는 그 결과로 약 1개 병변 내지 약 40개 병변으로 비염증성 병변의 평균 절대 감소수를 야기시킬 수 있다. 다른 실시형태에서, 이러한 투여는 그 결과로 약 1개 병변 내지 약 29개 병변으로 비염증성 병변의 평균 절대 감소수를 야기시킬 수 있다. 다른 실시형태에서, 이러한 투여는 그 결과로 약 5개 병변 내지 약 23개 병변으로 비염증성 병변의 평균 절대 감소수를 야기시킬 수 있다. 다른 실시형태에서, 이러한 투여는 그 결과로 약 9개 병변 내지 약 20개 병변으로 비염증성 병변의 평균 절대 감소수를 야기시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 3주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수는 약 1개 병변 내지 약 20개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 3주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수는 약 8개 병변 내지 약 12개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 3주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수는 약 9개 병변 내지 약 11개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 6주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수는 약 4개 병변 내지 약 24개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 6주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수는 약 12개 병변 내지 약 15개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 6주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수는 약 13개 병변 내지 약 14개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 9주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수는 약 6개 병변 내지 약 29개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 9주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수는 약 15개 병변 내지 약 20개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 갖는 치료의 약 9주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수는 약 16개 병변 내지 약 18개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 갖는 치료의 약 12주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수는 약 8개 병변 내지 약 29개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 12주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수는 약 17개 병변 내지 약 21개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 12주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수는 약 18개 병변 내지 약 20개 병변 범위일 수 있다.
위약과 비교하여 (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여받은 대상체의 비염증성 병변의 평균 절대 감소수의 편차는 약 1개 병변 내지 약 15개 병변 범위일 수 있다. 다른 실시형태에서, 이러한 투여는 그 결과로 약 1개 병변 내지 약 10개 병변의 비염증성 병변의 평균 절대 감소수의 편차를 야기시킬 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 이러한 투여는 약 1개 병변 내지 약 8개 병변의 비염증성 병변의 평균 절대 감소수의 편차를 야기시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 3주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수의 편차는 약 1개 병변 내지 약 7개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 3주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수의 편차는 약 1개 병변 내지 약 4개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 3주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수의 편차는 약 1개 병변 내지 약 2개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 6주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수의 편차는 약 1개 병변 내지 약 9개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 6주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수의 편차는 약 1개 병변 내지 약 5개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 6주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수의 편차는 약 2개 병변 내지 약 3개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 9주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수의 편차는 약 2개 병변 내지 약 11개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 9주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수의 편차는 약 1개 병변 내지 약 7개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 9주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수의 편차는 약 3개 병변 내지 약 5개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 12주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수의 편차는 약 1개 병변 내지 약 12개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 12주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수의 편차는 약 1개 병변 내지 약 8개 병변 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 사용한 치료의 약 12주 후 비염증성 병변의 평균 절대 감소수의 편차는 약 3개 병변 내지 약 6개 병변 범위일 수 있다.
달리 정의하지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가 중 한 명이 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 또는 동등한 임의의 방법 및 재료가 또한 기술된 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 지금부터 바람직한 방법 및 재료를 설명한다. 본 명세서에 언급된 모든 공개물은 인용된 공개물과 관련되어 방법 및/또는 재료를 개시 및 기술하기 위해 참조로 본 명세서에 편입된다.
값의 범위가 제공된 경우에, 그 범위의 상한치 및 하한치 및 그 명시된 범위 내 임의의 다른 명시되거나 또는 개재된 값 사이에서, 달리 문맥에서 명확하게 표시하지 않으면, 하한치 단위의 십분의 일까지, 각각의 개재된 값이 본 발명 내에 포괄된다는 것을 이해한다. 독립적으로 보다 작은 범위에 포함될 수 있는 이들 보다 작은 범위의 상한치 및 하한치는 또한 명시된 범위에서 임의의 특별히 배제된 한계치에 따라서, 역시 본 발명에 포괄된다. 명시된 범위가 한계치 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우에, 포함된 한계치 둘 모두를 배제한 범위가 또한 본 발명에 포괄된다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 단수 형태 "한", "하나" 및 "그"는 달리 명확하게 문맥에서 표시되지 않으면 복수 참조를 포함한다는 것을 또한 주의해야 한다. 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 논의되는 공개물은 그들 전문이 참조로 본 명세서에 편입되고 오로지 본 출원의 출원일 이전에 그들 개시를 위해 제공된다. 본 명세서의 어떠한 것도 기술된 발명이 이전 발명에 의한 이러한 공개일보다 선행된다는 자격을 부여받지 않는다는 것을 인정하는 것으로서 해석되어서는 안된다. 또한, 제공된 공개일은 독립적으로 확인할 필요가 있을 수 있는 실제 공개일과 상이할 수 있다.
기술된 방법은 이의 특별한 실시형태를 참조로 기술되었지만 본 발명의 진정한 사조 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 변화가 가해질 수 있고 균등물로 치환될 수 있다는 것을 당업자는 이해해야 한다. 또한, 기술된 발명의 객관적 사조 및 범주에 대해서, 특정한 상황, 재료, 물질 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 채택하도록 많은 변형이 만들어질 수 있다. 모든 이러한 변형은 이의 첨부된 청구항의 범주 내에 두고자 한다.
실시예
하기 실시예는 출원에 개시된 실시형태의 이해를 더욱 돕고, 실시예가 속하는 분야의 통상의 지식을 갖는 당업자에게 충분히 공지된 통상적인 방법의 이해를 예상하기 위해 제공된다. 이하에 기술된 특정 재료 및 조건은 본 명세서에 개시된 실시예의 특정 양상을 예시하고자 하며 이의 타당한 범주를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
실시예 1
1일 당 대략 1.5 mg/kg의 (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드의 모노 히드로클로라이드 결정질 염 (즉, 화학식 I)이 483명의 대상체에게 투여되었고, 위약은 485명의 대상체에게 투여되었다. 이 연구의 대상체는 중등증 내지 중증 얼굴 심상성 여드름이 존재하고 테트라사이클린-부류 항생제의 사용이 불가능한 질환은 부재하는 9세 내지 45세의 남성 및 여성을 포함하였다. 대상체는 총 12주 동안 치료되었고 치료 3주, 6주, 9주 및 12주에 평가받기 위해 클리닉으로 복귀하였다. 대상체는 병변 계측 및 "IGA" (Investigator's Global Assessment, 연구자 종합 평가) 점수를 통해 평가하였다.
20 내지 50개 염증성 병변 (구진, 농포, 및 결절), 최대 100개 비염증성 병변 (개방성 및 폐쇄성 면포), 2개 이하의 결절, 및 중등증 (3) 또는 중증 (4)의 IGA 점수가 존재하는 얼굴 심상성 여드름을 갖는 대상체가 연구에 포함되었다.
다음은 심상성 여드름을 평가하는데 사용된 IGA 척도이다:
데이타는 30개 이상의 비염증성 병변을 갖는 대상체의 서브세트에 대해 분석되었다. 화학식 I의 효과는 위약과 비교하여 이러한 대상체에 대해 평가하였다. 360명 대상체는 1일 당 1.5 mg/kg의 화학식 I을 투약받았고, 376명 대상체는 위약의 1일 용량을 투약받았다. 각각의 대상체는 식사 전 적어도 1시간 또는 식사 후 2시간에 매일 동일한 시간에 1일 용량을 섭취하도록 지시받았다. 도 1은 위약과 비교하여 화학식 I의 1일 용량을 투약받은 기준치에서 얼굴에 30개 이상의 비염증성 병변을 가진 참가자에 대한 비염증성 병변의 평균 절대 감소수를 입증한다. 도 2는 기준치에서 얼굴에 30개 이상의 비염증성 병변을 갖는 대상체에 대한 기준치로부터의 평균 감소율을 입증한다. 이들 도면의 결과는 기준치 값 및 조사 부위의 잠재적인 효과에 대해 조정 후, 위약 및 화학식 I의 평균 치료 효과를 추정하기 위해 사용된 통계 (공변량 분석) 모델을 기반으로 하였다. 또한, 위약 대비 화학식 I의 통계적 우월성을 시험하고 각 연구 방문에 대해 p-값이 제공되었다.
실시예 2
1일 당 대략 1.5 mg/kg의 (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드의 모노 히드로클로라이드 결정질 염 (즉, 화학식 I)이 519명 대상체에게 투여되었고, 위약은 515명 대상체에게 투여되었다. 이 연구의 대상체는 중등증 내지 중증 얼굴 심상성 여드름이 존재하고 테트라사이클린-부류 항생제의 사용이 불가능한 질환은 부재하는 9세 내지 45세의 남성 및 여성을 포함하였다. 대상체는 총 12주 동안 치료되었고 치료 3주, 6주, 9주 및 12주에 평가받기 위해서 클리닉에 복귀하였다. 대상체는 병변 계측 및 "IGA" (Investigator's Global Assessment, 연구자 종합 평가) 점수 (상기 실시예 1에 기술된 바와 같음)를 통해 평가하였다.
20 내지 50개 염증성 병변 (구진, 농포, 및 결절), 최대 100개 비염증성 병변 (개방성 및 폐쇄성 면포), 2개 이하의 결절 및 중등증 (3) 또는 중증 (4)의 IGA 점수가 존재하는 얼굴 심상성 여드름을 갖는 대상체가 연구에 포함되었다.
데이타는 30개 이상의 비염증성 병변을 갖는 대상체의 서브세트에 대해 분석되었다. 화학식 I의 효과는 위약과 비교하여 이러한 대상체에 대해 평가되었다. 414명 대상체는 1일 당 1.5 mg/kg의 화학식 I을 투약받았고, 416명 대상체는 위약의 1일 용량을 투약받았다. 각각의 대상체는 매일 동일한 시간에 1일 용량을 섭취하도록 지시받았다. 도 3은 위약과 비교하여 화학식 I의 1일 용량을 투약받은 기준치에서 얼굴에 30개 이상의 비염증성 병변을 가진 참가자에 대한 비염증성 병변의 평균 절대 감소수를 입증한다. 도 4는 기준치에서 얼굴에 30개 이상의 비염증성 병변을 가진 대상체에 대한 기준치로부터 평균 감소율을 입증한다. 이들 도면의 결과는 기준치 값 및 조사 부위의 잠재적 효과에 대한 조정 후, 위약 및 화학식 I의 평균 치료 효과를 추정하기 위해 사용된 통계 (공변량 분석) 모델을 기반으로 하였다. 또한, 위약 대비 화학식 I의 통계적 우월성을 시험하고 각 연구 방문에 대해 p-값을 제공하였다.
기준 실시예
위약과 비교하여 1일 당 대략 3.0 mg/kg, 1일 당 대략 1.5 mg/kg, 또는 1일 당 대략 0.75 mg/kg의 (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드의 모노 히드로클로라이드 결정질 염 (즉, 화학식 I)이 중등증 내지 중증 얼굴 심상성 여드름을 갖는 12세 내지 45세의 대략 280명 남성 및 여성 대상체를 포함한 대상체에게 투여되었다. 대상체는 상기 4개 치료군 중 하나에 1:1:1:1 비율로 임의 지정하였다. 대상체는 총 12주 동안 치료되었고 치료 1주, 2주, 4주, 8주 및 12주에 평가받기 위해 클리닉으로 복귀하였다. 대상체는 병변 계측 및 "IGA" (Investigator's Global Assessment, 연구자 종합 평가) 점수를 통해 평가되었다.
20 내지 50개 염증성 병변, 30 내지 100개 비염증성 병변, 2개 이하의 얼굴 결절이 존재하고 기준 방문 시 "중등증" 또는 "중증"의 IGA (IGA)를 갖는 대상체가 이 연구에 포함되었다.
화학식 I의 효과는 위약과 비교하여 평가되었다. 이 연구에서, 72명 대상체는 위약을 투약받았고, 76명 대상체는 1일 당 0.75 mg/kg의 화학식 I을 투약받았고, 70명 대상체는 1일 당 1.5 mg/kg의 화학식 I을 투약받았으며 66명 대상체는 1일 당 3.0 mg/kg의 화학식 I을 투약받았다. 각각의 대상체는 매일 동일 시간에 1일 용량을 섭취하도록 지시받았다. 도 5는 기준치로부터 최종 방문까지 평균 절대수 및 변화율을 입증한다.
Claims (30)
- (i) 비염증성 병변 및/또는 이의 증상의 치료 또는 (ii) 비염증성 병변 및/또는 이의 증상의 치료를 위한 약물의 제조에서 사용을 위한, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 제1항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 결정질 모노 히드로클로라이드, 결정질 모노 메실레이트, 및 결정질 모노 술페이트 염, 바람직하게 결정질 모노 히드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매일 치료적 유효량으로 투여되는 것인 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료적 유효량으로 적어도 3주, 적어도 6주, 적어도 9주, 또는 적어도 12주 동안 투여되는 것인 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 1.1 mg/kg/일 내지 약 1.8 mg/kg/일, 바람직하게 약 1.5 mg/kg/일의 양으로 투여되는 것인 용도.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량은 경구 투약 형태로서 투여되는 것인 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 비염증성 병변은 심상성 여드름이고, 심상성 여드름은 얼굴 심상성 여드름인 용도.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 비염증성 병변은 개방성 면포인 용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 비염증성 병변은 폐쇄성 면포인 용도.
- 비염증성 병변 및/또는 이의 증상의 치료에서 사용을 위한, (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 약물.
- 제10항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 결정질 모노 히드로클로라이드, 결정질 모노 메실레이트, 및 결정질 모노 술페이트 염, 바람직하게 결정질 모노 히드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 치료적 유효량은 매일 투여되는 것인 약물.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량은 적어도 3주, 적어도 6주, 적어도 9주, 또는 적어도 12주 동안 투여되는 것인 약물.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량은 약 1.1 mg/kg/일 내지 약 1.8 mg/kg/일, 바람직하게 약 1.5 mg/kg/일인 약물.
- 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량은 경구 투약 형태로서 투여되는 것인 약물.
- 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 비염증성 병변은 심상성 여드름이고, 심상성 여드름은 얼굴 심상성 여드름인 약물.
- 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 비염증성 병변은 개방성 면포인 약물.
- 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 비염증성 병변은 폐쇄성 면포인 약물.
- 비염증성 병변 및/또는 이의 증상을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 (4S,4aS,5aR,12aS)-4-디메틸아미노-3,10,12,12a-테트라히드록시-7-[(메톡시(메틸)아미노)-메틸]-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-나프타센-2-카르복실산 아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 방법.
- 제19항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 결정질 모노 히드로클로라이드, 결정질 모노 메실레이트, 및 결정질 모노 술페이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
- 제20항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 결정질 모노 히드로클로라이드인 치료 방법.
- 제19항에 있어서, 치료적 유효량은 매일 투여되는 것인 치료 방법.
- 제19항에 있어서, 치료적 유효량은 적어도 3주, 적어도 6주, 적어도 9주, 또는 적어도 12주 동안 투여되는 것인 치료 방법.
- 제19항에 있어서, 치료적 유효량은 약 1.1 mg/kg/일 내지 약 1.8 mg/kg/일인 치료 방법.
- 제24항에 있어서, 치료적 유효량은 약 1.5 mg/kg/일인 치료 방법.
- 제19항에 있어서, 치료적 유효량은 경구 투약 형태로서 투여되는 것인 치료 방법.
- 제19항에 있어서, 비염증성 병변은 심상성 여드름인 치료 방법.
- 제27항에 있어서, 심상성 여드름은 얼굴 심상성 여드름인 치료 방법.
- 제19항에 있어서, 비염증성 병변은 개방성 면포인 치료 방법.
- 제19항에 있어서, 비염증성 병변은 폐쇄성 면포인 치료 방법.
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