CN111343991A - 非炎性病变的治疗 - Google Patents

非炎性病变的治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN111343991A
CN111343991A CN201880048978.1A CN201880048978A CN111343991A CN 111343991 A CN111343991 A CN 111343991A CN 201880048978 A CN201880048978 A CN 201880048978A CN 111343991 A CN111343991 A CN 111343991A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
effective amount
therapeutically effective
pharmaceutically acceptable
weeks
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880048978.1A
Other languages
English (en)
Inventor
D·伯克
A·考尤科夫
V·斯尼基恩
C·施密茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Pharmaceuticals International Ltd
Almierre Co ltd
Original Assignee
Almierre Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almierre Co ltd filed Critical Almierre Co ltd
Publication of CN111343991A publication Critical patent/CN111343991A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本文提供了治疗非炎性病变及其症状的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)‑4‑二甲基氨基‑3，10，12，12a‑四羟基‑7‑[(甲氧基(甲基)氨基)‑甲基]‑1，11‑二氧代‑1，4，4a，5，5a，6，11，12a‑八氢‑萘‑2‑羧酸酰胺或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，施用(4S，4aS，5aR，12aS)‑4‑二甲基氨基‑3，10，12，12a‑四羟基‑7‑[(甲氧基(甲基)氨基)‑甲基]‑1，11‑二氧代‑1，4，4a，5，5a，6，11，12a‑八氢‑萘‑2‑羧酸酰胺的结晶的单盐酸盐、单甲磺酸盐或单硫酸盐。

Description

非炎性病变的治疗
本申请要求2017年7月21日提交的美国临时申请号62/535,572的权益，其全部公开内容通过引用纳入本文中。
技术领域
本公开内容涉及非炎性病变的治疗。
背景技术
寻常性痤疮，也称为痤疮，是一种典型的炎性皮肤病，其具有诸如丘疹和脓疱的炎性病变。痤疮也可能伴有非炎性病变——也称为开放性粉刺和闭锁性粉刺。痤疮是一种由于激素影响皮脂腺而导致的疾病，其导致毛孔堵塞和病变或丘疹爆发。痤疮是在美国最常见的皮肤病，影响了近1700万人。重度粉刺可导致毁容和永久性疤痕。
痤疮被描述为毛囊皮脂腺单位(PSU)的病症。PSU存在于身体的大部分部位，由皮脂腺组成，皮脂腺分泌通常通过毛囊的开口(也称为毛孔)排空到皮肤表面的油性物质。毛囊被堵塞时，油和细胞的混合物使得通常生活在皮肤上的细菌在堵塞的毛囊中生长。根据可以穿透毛囊的氧气量，细菌可产生化学物质和酶并攻击引起炎症的白血细胞。堵塞的毛囊破裂，皮脂、脱落的皮肤细胞和细菌散布到附近的组织中，从而导致病变(即炎性病变)或丘疹。炎性病变的特征是存在丘疹、脓疱和结节(囊肿)，并分类为丘疹和/或结节。基于病变计数近似值的严重度等级被指定为轻度、中度或重度(Dermet皮肤病图册)。与炎性病变不同，非炎性病变由开放性粉刺和闭锁性粉刺组成，通常出现在炎性病变之前。闭锁性粉刺或白头表现为白色微囊肿。几乎看不到毛囊开口。开放性粉刺或黑头有扩大的毛囊孔，该毛囊孔含有表面呈深色的堵塞物。开口可以小或很大。
四环素化合物或四环素是已知的“广谱”抗生素，并已广泛用于治疗目的。四环素是抑菌药，通过与细菌核糖体的30S亚基可逆结合而起作用。这抑制了氨基酸向生长中的肽的添加，从而抑制了蛋白质合成。四环素还表现出与抗生素活性无关的抗炎性质和抗胶原分解的性质(Cutis，75(4增刊)：6-11，2005年4月)。
例如，已经发现四环素在药理学上对立克次氏体和数种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，包括性病淋巴肉芽肿、包涵体性结膜炎和鹦鹉热高度有效。药学上活性的四环素类似物组合物的实例可以在美国专利号2,980,584；2,990,331；3,062,717；3,165,531；3,454,697；3,557,280；3,674,859；3,957,980；4,018,889；4,024,272和4,126,680中找到。一些四环素也可用于治疗炎性皮肤病，包括皮炎、牛皮癣、坏疽性脓皮病、痤疮和酒渣鼻。
在四环素广泛用于导致对这些抗生素产生抗药性的主要和次要病和疾病之后，开发了取代的四环素化合物来治疗细菌感染、炎症、赘生物和其他病况。这些四环素化合物的实例包括但不限于：金霉素、多西环素、米诺环素、土霉素、地美环素、甲烯土霉素、山环素、络合诺卡菌素、罗利环素、赖甲环素、阿哌环素、氯莫环素、胍甲环素、甲葡环素、甲基环素(mepylcycline)、青哌环素、匹哌环素、乙莫环素和培莫环素。例如，在WO2008/079339和WO2008/079363中已经公开了取代的四环素化合物。
仍然需要寻常性痤疮的治疗方法，特别是非炎性病变及其症状的治疗方法。
发明内容
本发明的一个方面涉及一种治疗非炎性病变的方法。具体地，在这个方面，治疗包括向需要这种治疗的受试者施用(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐。一种这样的盐可以是(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺盐酸盐的结晶盐。该结晶盐可以是例如单盐酸盐、单甲磺酸盐或单硫酸盐。具体地，结晶盐可以是(4S，4aS，5aR，12aS)-4-(二甲基氨基)-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酰胺盐酸盐。
本发明的另一方面涉及(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐用在治疗非炎性病变中或用在制备用于治疗非炎性病变的药物中。
以下描述阐述了示例性方法、参数等。然而，应当认识到，这样的描述并非旨在限制本公开内容的范围，而是作为示例性实施方案的描述而提供。
附图简述
图1示出了如实施例1中所述的在基线处具有30个或更多个非炎性病变的受试者的非炎性病变的平均减少绝对值。
图2示出了如实施例1中所述的在基线处具有30个或更多个非炎性病变的受试者的非炎性病变的平均减少百分比。
图3示出了如实施例2中所述的在基线处具有30个或更多个非炎性病变的受试者的非炎性病变的平均减少绝对值。
图4示出了如实施例2中所述的在基线处具有30个或更多个非炎性病变的受试者的非炎性病变的平均减少百分比。
图5示出了如参照实施例中所述的从基线到最终访视(第12周)的非炎性病变的平均减少绝对值和百分比变化。
发明内容
现已发现，可以使用(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺(sarecycline)或其药学上可接受的盐治疗非炎性病变和/或其症状，特别是与寻常性痤疮或面部寻常性痤疮有关的非炎性病变和/或其症状。还发现，可以使用(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺(sarecycline)或其药学上可接受的盐对非炎性病变和/或其症状进行预防性治疗。
非炎性病变包括开放性粉刺和闭锁性粉刺。开放性粉刺，通常称为黑头，是具有扩大的孔或开口的孔的未感染的堵塞的毛囊。闭锁性粉刺，通常称为白头，是具有扩大的毛囊孔的未感染的堵塞的毛囊，所述毛囊孔含有皮肤表面呈深色的堵塞物。
非炎性病变的症状或体征根据受试者病况的严重程度而变化，并且可与小的表皮囊肿样肿块有关，这些表皮囊肿样肿块出现在可能有肉色和/或深色斑点的皮肤表面上，这些斑点在皮肤表面看起来可能是棕色或黑色。
在一方面，本发明提供了一种治疗非炎性病变和/或其症状的方法，该方法包括向需要其的受试者施用(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐。在另一方面，本发明提供了一种用于预防性治疗非炎性病变和/或其症状的方法，该方法包括向需要其的受试者施用(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐。优选地，将治疗有效量的药物或安全且临床有效量的药物施用给受试者，并且优选地，这种施用进行足以减少非炎性病变的数量、大小和/或发生的时间段。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指可有效引发期望的生物学或医学反应的量，包括当施用于受试者用于治疗病况时，足以影响这种病况的治疗的化合物的量。有效量将根据病况及其严重程度，受试者的年龄、体重和身体状况以及治疗持续时间等而变化。
如本文所用，术语“安全且临床有效量”是指化合物或组合物的量，其在合理的医学判断范围内高到足以显著地正向改变待治疗的症状和/或病况，但是低到足以避免严重的副作用(以合理的风险/利益比)。用于本发明的方法中的活性成分的安全且临床有效量将根据在主治医师的知识和专长内的以下因素而变化：待治疗的特定病况、待治疗患者的年龄和身体状况、病况的严重程度、治疗的持续时间、同时治疗法的性质、所使用的特定活性成分、所使用的特定药学上可接受的赋形剂等。
如本文所用，术语“受试者”是指根据本发明待治疗的那些。可以治疗患有和/或表现出非炎性病变或其症状的受试者。可以治疗容易发生非炎性病变或其症状的受试者。在某些实施方案中，受试者可具有至少10个非炎性病变、至少20个非炎性病变、至少30个非炎性病变、至少40个非炎性病变、至少50个非炎性病变、至少60个非炎性病变、至少70个非炎性病变、至少80个非炎性病变、至少90个非炎性病变、至少100个非炎性病变或至少110个非炎性病变。在一些实施方案中，受试者可具有少于10个非炎性病变。
在一个特定的方面，根据本发明的受试者是人。在另一方面，受试者是非人类哺乳动物。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括本文所述的治疗性治疗和/或预防性治疗。关于非炎性病变的治疗，这种治疗包括减少皮肤上这些非炎性病变的外观、大小或数量和/或减轻与非炎性病变相关的至少一种症状。
如本文所用，术语“预防性治疗”包括减少皮肤上非炎性病变的大小和/或数量增加的治疗，如果不进行此类治疗，所述大小和/或数量增加原本会出现。优选地，所述预防性治疗是受试者的预防治疗，其中该预防治疗可以防止非炎性病变的数量增加。需要预防性治疗的受试者可以没有非炎性病变或可以具有任何数量的非炎性病变，例如上述那些。例如，预防性治疗可适合于易于发生非炎性病变但在治疗时可能不表现出非炎性病变的受试者。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指两个或更多个能够进行质子转移的化学物质之间的任何加成物。因此，术语“药学上可接受的盐”包括其中已经发生了完全质子转移的加成物；其中已经发生了部分质子转移的加成物(例如，其中形成了带电和不带电物质的平衡混合物)；和/或其中质子转移尚未发生，但化学物质是通过例如氢键结合的加成物。应当理解，术语“药学上可接受的盐”也涵盖其中存在紧密离子对的加成物。还应理解，术语“药学上可接受的盐”涵盖以下加成物之间的加成物的连续介质：其中已发生完全质子转移以形成离散离子的那些加成物和/或其中两种物质结合但未发生或仅部分发生质子转移的加成物。参见，例如，Childs等人Mol.Pharmaceutics，2007，4(3)，pp 323-338。给定的药学上可接受的盐可以在该连续介质上含有一个或多个加成物。
药学上可接受的盐包括具有酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。合适的碱盐包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐可以是(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺的结晶盐。此类结晶盐可以选自单盐酸盐、单甲磺酸盐和单硫酸盐。这些结晶盐描述于美国专利号9,255,068中，该专利的内容通过引用整体纳入本文中。
在一个实施方案中，可将具有下式I所示结构的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-(二甲基氨基)-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-甲酰胺盐酸盐施用于需要治疗的受试者：
Figure BDA0002377094380000061
(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐的治疗有效量通常为约0.75mg/kg/天至约3.0mg/kg/天。该量可以是从约0.75mg/kg/天和约1.1mg/kg/天中的每一个至约1.5mg/kg/天和约1.8mg/kg/天中的每一个。例如，该量可以是约3.0mg/kg/天或约1.5mg/kg/天。
在一个实施方案中，所使用的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1mg至约200mg。该量可以是例如从约60mg和约65mg中的每一个至约100mg、约105mg、约150mg、约155mg和约160mg中的每一个。(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐的单独剂量可以约60mg、约65mg、约100mg、约105mg、约150mg、约155mg和约160mg的剂量(通过一个或多个剂型)施用。
在某些实施方案中，(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐优选地以其治疗有效量至少每周施用一次、每两周施用一次或每天施用一次。在某些实施方案中，这样的施用进行至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周或至少12周。
可以每天大约在同一时间将(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐施用于需要其的受试者。例如，施用可以在晚上进行。施用可以至少在餐(例如晚餐)之前1小时或之后2小时进行。
优选地，如本公开内容全文所讨论的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐通过口服剂型口服给予受试者。
如本文所用，术语“口服剂量”或“口服剂型”是指旨在通过所述受试者的口腔施用于受试者的胃肠道的任何药物组合物，并且出于本公开内容的目的，施用和/或递送的口服剂型可为液体、固体、半固体、凝胶状等形式。
例如，固体口服剂型可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂等。此类口服剂型可含有各种赋形剂，例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸，以及各种崩解剂，例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、海藻酸和某些复合硅酸盐，以及制粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。在某个实施方案中，口服剂型可以是薄膜包衣的。另外，可以使用润滑剂，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉。其他固体组合物也可以用作口服剂型中的填充剂，包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)，以及高分子量聚乙二醇。
当需要水性悬浮液和/或酏剂用于口服给药时，它们可以包括各种甜味剂或调味剂、色素或染料，以及如果需要的话，乳化剂和/或悬浮剂，以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种类似组合的稀释剂。
在一个实施方案中，施用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐可使得非炎性病变的平均减少百分比为约2％至约75％。在另一个实施方案中，这样的施用可使得非炎性病变的平均减少百分比为约4％至约53％。在又一个实施方案中，这样的施用可使得非炎性病变的平均减少百分比为约14％至约43％。在另一个实施方案中，这样的施用可使得非炎性病变的平均减少百分比为约16％至约41％。在另一个实施方案中，这样的施用可使得非炎性病变的平均减少百分比为约17％至约39％。在另一个实施方案中，这样的施用可使得非炎性病变的平均减少百分比为约20％至约39％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约3周后，非炎性病变的平均减少百分比可为约10％至约25％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约3周后，非炎性病变的平均减少百分比可为约16％至约23％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约6周后，非炎性病变的平均减少百分比可为约20％至约35％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约6周后，非炎性病变的平均减少百分比可为约25％至约31％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约9周后，非炎性病变的平均减少百分比可为约30％至约45％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约9周后，非炎性病变的平均减少百分比可为约32％至约38％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约12周后，非炎性病变的平均减少百分比可为约35％至约50％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约12周后，非炎性病变的平均减少百分比可为约36％至约41％。
与安慰剂相比，接受治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐的受试者的非炎性病变的平均减少百分比的差异可为约1％至约40％。在另一个实施方案中，这样的施用可使得非炎性病变的平均减少百分比的差异为约1％至约21％。在又一个实施方案中，这样的施用可使得非炎性病变的平均减少百分比的差异为约1％至约19％。在又一个实施方案中，这样的施用可使得非炎性病变的平均减少百分比的差异为约1％至约16％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约3周后，非炎性病变的平均减少百分比的差异可为约1％至约14％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约3周后，非炎性病变的平均减少百分比的差异可为约1％至约10％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约3周后，非炎性病变的平均减少百分比的差异可为约1％至约8％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约6周后，非炎性病变的平均减少百分比的差异可为约1％至约17％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约6周后，非炎性病变的平均减少百分比的差异可为约1％至约12％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约6周后，非炎性病变的平均减少百分比的差异可为约7％至约11％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约9周后，非炎性病变的平均减少百分比的差异可为约1％至约19％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约9周后，非炎性病变的平均减少百分比的差异可为约1％至约13％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约9周后，非炎性病变的平均减少百分比的差异可为约6％至约10％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约12周后，非炎性病变的平均减少百分比的差异可为约1％至约20％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约12周后，非炎性病变的平均减少百分比的差异可为约1％至约15％。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约12周后，非炎性病变的平均减少百分比的差异可为约5％至约11％。
在一个实施方案中，施用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐可使得非炎性病变的平均减少绝对值为约1个病变至约40个病变。在另一个实施方案中，这样的施用可使得非炎性病变的平均减少绝对值为约1个病变至约29个病变。在另一个实施方案中，这样的施用可使得非炎性病变的平均减少绝对值为约5个病变至约23个病变。在另一个实施方案中，这样的施用可使得非炎性病变的平均减少绝对值为约9个病变至约20个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约3周后，非炎性病变的平均减少绝对值可为约1个病变至约20个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约3周后，非炎性病变的平均减少绝对值可为约8个病变至约12个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约3周后，非炎性病变的平均减少绝对值可为约9个病变至约11个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约6周后，非炎性病变的平均减少绝对值可为约4个病变至约24个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约6周后，非炎性病变的平均减少绝对值可为约12个病变至约15个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约6周后，非炎性病变的平均减少绝对值可为约13个病变至约14个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约9周后，非炎性病变的平均减少绝对值可为约6个病变至约29个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约9周后，非炎性病变的平均减少绝对值可为约15个病变至约20个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约9周后，非炎性病变的平均减少绝对值可为约16个病变至约18个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约12周后，非炎性病变的平均减少绝对值可为约8个病变至约29个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约12周后，非炎性病变的平均减少绝对值可为约17个病变至约21个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约12周后，非炎性病变的平均减少绝对值可为约18个病变至约20个病变。
与安慰剂相比，接受治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐的受试者的非炎性病变的平均减少绝对值的差异可为约1个病变至约15个病变。在另一个实施方案中，这样的施用可使得非炎性病变的平均减少绝对值的差异为约1个病变至约10个病变。在又一个实施方案中，这样的施用可使得非炎性病变的平均减少绝对值的差异为约1个病变至约8个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约3周后，非炎性病变的平均减少绝对值的差异可为约1个病变至约7个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约3周后，非炎性病变的平均减少绝对值的差异可为约1个病变至约4个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约3周后，非炎性病变的平均减少绝对值的差异可为约1个病变至约2个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约6周后，非炎性病变的平均减少绝对值的差异可为约1个病变至约9个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约6周后，非炎性病变的平均减少绝对值的差异可为约1个病变至约5个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约6周后，非炎性病变的平均减少绝对值的差异可为约2个病变至约3个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约9周后，非炎性病变的平均减少绝对值的差异可为约2个病变至约11个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约9周后，非炎性病变的平均减少绝对值的差异可为约1个病变至约7个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约9周后，非炎性病变的平均减少绝对值的差异可为约3个病变至约5个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约12周后，非炎性病变的平均减少绝对值的差异可为约1个病变至约12个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约12周后，非炎性病变的平均减少绝对值的差异可为约1个病变至约8个病变。在一些实施方案中，用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐治疗约12周后，非炎性病变的平均减少绝对值的差异可为约3个病变至约6个病变。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管与本文描述的那些方法或材料相似或等同的任何方法和材料也可以用于实施或测试所述发明，但是现在描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用纳入本文中，以公开和描述与所引用的出版物有关的方法和/或材料。
在提供数值范围的情况下，应理解的是，除非上下文另外明确指出，否则在该范围的上限和下限之间的每个中间值(至下限单位的十分之一)，和在所述范围内的任何其他陈述值或中间值均包括在本发明内。这些可以独立地包括在较小范围内的较小范围的上限和下限也包括在本发明范围内，以所述范围内的任何明确排除的极限为准。在所述范围包括一个或两个极限的情况下，排除两个所包括的极限之一的范围也包括在本发明中。
还必须注意，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式的“一个”、“和”和“该”包括复数对象，除非上下文另外明确指出。本文使用的所有技术和科学术语均具有相同的含义。
本文讨论的出版物通过引用整体纳入本文中，并且仅出于在本申请的提交日期之前的公开内容而提供。本文中的任何内容均不应解释为承认所述发明无权凭借在先发明而先于此类出版物。此外，所提供的公开日期可能与实际公开日期有所不同，实际公开日期可能需要独立确认。
尽管已经参考本发明的特定实施方案描述了所述发明，但是本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明的真实精神和范围的前提下，可以进行各种改变并且可以进行等同替换。另外，根据所述发明的客观精神和范围，可以进行许多修改以采用特定的情况、材料、物质的组成、方法、方法步骤或多个方法步骤。所有这些修改旨在落入所附权利要求的范围内。
具体实施方式
提供以下实施例以进一步帮助理解本申请中公开的实施方案，并且以对实施例所属领域的普通技术人员众所周知的常规方法的理解为前提。下文描述的特定材料和条件旨在示例本文公开的实施方案的特定方面，并且不应解释为限制其合理范围。
实施例1
每天对483位受试者施用约1.5mg/kg的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺的单盐酸盐结晶盐(即式I)，对485位受试者施用安慰剂。该研究的受试者包括9至45岁的男性和女性，他们患有中度至重度的面部寻常性痤疮，且无任何会妨碍使用四环素类抗生素的疾病。受试者总共接受了12周的治疗，并在治疗的第3、6、9和12周返回诊所接受评估。通过病变计数和研究者的全球评估(“IGA”)评分对受试者进行评估。
患有具有以下特征的面部寻常性痤疮的受试者被纳入研究中：20至50个炎性病变(丘疹、脓疱和结节)，至多100个非炎性病变(开放性和闭锁性粉刺)，不超过2个结节，并且IGA评分为中度(3)或重度(4)。
以下是用于评估寻常性痤疮的IGA量表：
Figure BDA0002377094380000161
＊在4级以上恶化的痤疮必须在病例报告表(CRF)上记录为不良事件。
分析了具有30个或更多个非炎性病变的受试者的子集的数据。与安慰剂相比，评估了式I对这类受试者的作用。360位受试者接受1.5mg/kg/天的式I，376位受试者接受日剂量的安慰剂。指示每个受试者每天至少在进食前1小时或进食后2小时在同一时间服用日剂量。图1证明了与安慰剂相比，接受日剂量的式I的在基线处面部上具有30个或更多个非炎性病变的参与者的非炎性病变的平均减少绝对值。图2证明了在基线处面部上具有30个或更多个非炎性病变的受试者从基线的平均减少百分比。这些图中的结果是基于统计学(协方差分析)模型，该模型用于在调整研究部位和基线值的潜在影响后，评估式I和安慰剂的平均治疗效果。另外，测试了式I相对于安慰剂的统计学优越性，并为每次研究访视提供p值。
实施例2
每天对519位受试者施用约1.5mg/kg的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺的单盐酸盐结晶盐(即式I)，对515位受试者施用安慰剂。该研究的受试者包括9至45岁的男性和女性，他们患有中度至重度的面部寻常性痤疮，且无任何会妨碍使用四环素类抗生素的疾病。受试者总共接受了12周的治疗，并在治疗的第3、6、9和12周返回诊所接受评估。通过病变计数和研究者的全球评估(“IGA”)评分对受试者进行评估(如以上实施例1中所述)。
患有具有以下特征的面部寻常性痤疮的受试者被纳入研究中：20至50个炎性病变(丘疹、脓疱和结节)，至多100个非炎性病变(开放性和闭锁性粉刺)，不超过2个结节，并且IGA评分为中度(3)或重度(4)。
分析了具有30个或更多个非炎性病变的受试者的子集的数据。与安慰剂相比，评估了式I对这类受试者的作用。414位受试者接受1.5mg/kg/天的式I，416位受试者接受日剂量的安慰剂。指示每个受试者每天在同一时间服用日剂量。图3证明了与安慰剂相比，接受日剂量的式I的在基线处面部上具有30个或更多个非炎性病变的参与者的非炎性病变的平均减少绝对值。图4证明了在基线处面部上具有30个或更多个非炎性病变的受试者从基线的平均减少百分比。这些图中的结果是基于统计学(协方差分析)模型，该模型用于在调整研究部位和基线值的潜在影响后，评估式I和安慰剂的平均治疗效果。另外，测试了式I相对于安慰剂的统计学优越性，并为每次研究访视提供p值。
参照实施例
与安慰剂相比，对受试者施用约3.0mg/kg/天、约1.5mg/kg/天或约0.75mg/kg/天的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺的单盐酸盐结晶盐(即式I)，所述受试者包括约280名年龄为12至45岁的男性和女性受试者，他们患有中度至重度面部寻常性痤疮。将受试者以1∶1∶1∶1的比例随机分配至所述四个治疗组之一。受试者总共接受了12周的治疗，并在治疗的第1、2、4和8周返回诊所接受评估。通过病变计数和研究者的全球评估(“IGA”)评分对受试者进行评估。
患有具有以下特征的面部寻常性痤疮的受试者被纳入研究中：20至50个炎性病变，30至100个非炎性病变，不超过2个面部结节，并且在基线访视时研究者总体评估(IGA)为“中度”或“重度”。
与安慰剂相比，评估了式I的作用。在这项研究中，有72位受试者接受了安慰剂，76位受试者接受0.75mg/kg/天的式I，70位受试者接受1.5mg/kg/天的式I且66位受试者接受3.0mg/kg/天的式I。指示每个受试者每天在同一时间服用日剂量。图5证明了从基线到最终访视的平均绝对值和百分比变化。

Claims (30)

1.(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐，用于(i)治疗非炎性病变和/或其症状或(ii)制备用于治疗非炎性病变和/或其症状的药物的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述药学上可接受的盐选自结晶的单盐酸盐、结晶的单甲磺酸盐和结晶的单硫酸盐，优选结晶的单盐酸盐。
3.前述权利要求中任一项的用途，其中(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐以治疗有效量每天施用。
4.前述权利要求中任一项的用途，其中(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐以治疗有效量施用至少三周、至少六周、至少九周或至少十二周。
5.前述权利要求中任一项的用途，其中(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐以约1.1mg/kg/天至约1.8mg/kg/天，优选约1.5mg/kg/天的量施用。
6.前述权利要求中任一项的用途，其中所述治疗有效量以口服剂型施用。
7.前述权利要求中任一项的用途，其中所述非炎性病变是寻常性痤疮，其中所述寻常性痤疮是面部寻常性痤疮。
8.前述权利要求中任一项的用途，其中所述非炎性病变是开放性粉刺。
9.前述权利要求中任一项的用途，其中所述非炎性病变是闭锁性粉刺。
10.一种药物，其包含治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐，用于治疗非炎性病变和/或其症状。
11.权利要求10的药物，其中所述药学上可接受的盐选自结晶的单盐酸盐、结晶的单甲磺酸盐和结晶的单硫酸盐，优选结晶的单盐酸盐。
12.前述权利要求中任一项的药物，其中每天施用所述治疗有效量。
13.前述权利要求中任一项的药物，其中将所述治疗有效量施用至少三周、至少六周、至少九周或至少十二周。
14.前述权利要求中任一项的药物，其中所述治疗有效量为约1.1mg/kg/天至约1.8mg/kg/天，优选约1.5mg/kg/天。
15.前述权利要求中任一项的药物，其中所述治疗有效量以口服剂型施用。
16.前述权利要求中任一项的药物，其中所述非炎性病变是寻常性痤疮，其中所述寻常性痤疮是面部寻常性痤疮。
17.权利要求10-16中任一项的药物，其中所述非炎性病变是开放性粉刺。
18.权利要求10-17中任一项的药物，其中所述非炎性病变是闭锁性粉刺。
19.一种治疗非炎性病变和/或其症状的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐。
20.权利要求19的方法，其中所述药学上可接受的盐选自结晶的单盐酸盐、结晶的单甲磺酸盐和结晶的单硫酸盐。
21.权利要求20的方法，其中所述药学上可接受的盐为结晶的单盐酸盐。
22.权利要求19的方法，其中每天施用所述治疗有效量。
23.权利要求19的方法，其中将所述治疗有效量施用至少三周、至少六周、至少九周或至少十二周。
24.权利要求19的方法，其中所述治疗有效量为约1.1mg/kg/天至约1.8mg/kg/天。
25.权利要求24的方法，其中所述治疗有效量为约1.5mg/kg/天。
26.权利要求19的方法，其中所述治疗有效量以口服剂型施用。
27.权利要求19的方法，其中所述非炎性病变是寻常性痤疮。
28.权利要求27的方法，其中所述寻常性痤疮是面部寻常性痤疮。
29.权利要求19的方法，其中所述非炎性病变是开放性粉刺。
30.权利要求19的方法，其中所述非炎性病变是闭锁性粉刺。
CN201880048978.1A 2017-07-21 2018-07-20 非炎性病变的治疗 Pending CN111343991A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762535572P 2017-07-21 2017-07-21
US62/535,572 2017-07-21
PCT/IB2018/000938 WO2019016609A1 (en) 2017-07-21 2018-07-20 TREATMENT OF NON-INFLAMMATORY LESIONS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111343991A true CN111343991A (zh) 2020-06-26

Family

ID=63713912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880048978.1A Pending CN111343991A (zh) 2017-07-21 2018-07-20 非炎性病变的治疗

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20200222432A1 (zh)
EP (1) EP3654988B1 (zh)
JP (1) JP2020527607A (zh)
KR (1) KR102662461B1 (zh)
CN (1) CN111343991A (zh)
AU (1) AU2018303807B2 (zh)
BR (1) BR112020000968A2 (zh)
CA (1) CA3070663A1 (zh)
ES (1) ES2962380T3 (zh)
IL (1) IL272124A (zh)
MA (1) MA49641A (zh)
MX (1) MX2020000816A (zh)
WO (1) WO2019016609A1 (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002080932A1 (en) * 2001-04-05 2002-10-17 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating acne
WO2008079363A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of inflammatory skin disorders
US20110144003A1 (en) * 2008-05-21 2011-06-16 Galderma Research & Development Maintenance therapy regime/regimen for the treatment of acne
WO2012155146A1 (en) * 2011-05-12 2012-11-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Crystalline salts of (4s,4as,5ar,12as)-4-dimethylamino-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-[(methoxy(methyl)amino)-methyl]-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-naphthacene-2-carboxylic acid amide and methods of using the same
US20140121188A1 (en) * 2009-10-02 2014-05-01 Foamix Ltd. Compositions for the improved treatment of acne and related disorders
US20150164922A1 (en) * 2012-03-15 2015-06-18 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Use of tetracycline compositions for wound treatment and skin restoration
WO2018051102A1 (en) * 2016-09-15 2018-03-22 Antibiotx A/S Combinations comprising dibromopropamidine or diminazene and a tetracycline anti-bacterial agent

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2990331A (en) 1956-11-23 1961-06-27 Pfizer & Co C Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration
US2980584A (en) 1957-10-29 1961-04-18 Pfizer & Co C Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3062717A (en) 1958-12-11 1962-11-06 Pfizer & Co C Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3165531A (en) 1962-03-08 1965-01-12 Pfizer & Co C 13-substituted-6-deoxytetracyclines and process utilizing the same
US3454697A (en) 1965-06-08 1969-07-08 American Cyanamid Co Tetracycline antibiotic compositions for oral use
NL6607516A (zh) 1966-05-31 1967-12-01
DE1767891C3 (de) 1968-06-28 1980-10-30 Pfizer Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat
US3957980A (en) 1972-10-26 1976-05-18 Pfizer Inc. Doxycycline parenteral compositions
DE2442829A1 (de) 1974-09-06 1976-03-18 Merck Patent Gmbh Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4018889A (en) 1976-01-02 1977-04-19 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions
US4126680A (en) 1977-04-27 1978-11-21 Pfizer Inc. Tetracycline antibiotic compositions
US7704959B2 (en) * 2006-10-03 2010-04-27 Dow Pharmaceutical Sciences Azithromycin for the treatment of nodular acne
KR101538175B1 (ko) 2006-12-21 2015-07-20 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 박테리아, 바이러스 및 기생충 감염의 치료를 위한 테트라시클린 유도체
WO2009148584A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Topical pharmaceutical formulations containing a low concentration of benzoyl peroxide in suspension in water and a water-miscible organic solvent
EP2459172A1 (en) * 2009-07-30 2012-06-06 Allergan, Inc. Combination of dapsone with adapalene

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002080932A1 (en) * 2001-04-05 2002-10-17 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating acne
WO2008079363A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of inflammatory skin disorders
US20110144003A1 (en) * 2008-05-21 2011-06-16 Galderma Research & Development Maintenance therapy regime/regimen for the treatment of acne
US20140121188A1 (en) * 2009-10-02 2014-05-01 Foamix Ltd. Compositions for the improved treatment of acne and related disorders
WO2012155146A1 (en) * 2011-05-12 2012-11-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Crystalline salts of (4s,4as,5ar,12as)-4-dimethylamino-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-[(methoxy(methyl)amino)-methyl]-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-naphthacene-2-carboxylic acid amide and methods of using the same
US20150164922A1 (en) * 2012-03-15 2015-06-18 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Use of tetracycline compositions for wound treatment and skin restoration
WO2018051102A1 (en) * 2016-09-15 2018-03-22 Antibiotx A/S Combinations comprising dibromopropamidine or diminazene and a tetracycline anti-bacterial agent

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANGELA MOORE，等: "Once-Daily Oral Sarecycline 1.5 mg/kg/day Is Effective for Moderate to Severe Acne Vulgaris: Results from Two Identically Designed, Phase 3, Randomized, Double-Blind Clinical Trials", 《J DRUGS DERMATOL. 》 *
E GROSSHANS，等: "A comparison of the efficacy and safety of lymecycline and minocycline in patients with moderately severe acne vulgaris", 《EUR J DERMATOL.》 *
JAMES J LEYDEN，等: "Efficacy and Safety of Sarecycline, a Novel, Once-Daily, Narrow Spectrum Antibiotic for the Treatment of Moderate to Severe Facial Acne Vulgaris: Results of a Phase 2, Dose-Ranging Study", 《J DRUGS DERMATOL. 》 *
佚名: "Double-Blind,Placebo-Controlled Study to Evaluate 3 Doses of P005672 inTreatment of Facial Acne Vulgaris", 《HTTPS://CLINICALTRIALS.GOV/CT2/SHOW/NCT01628549》 *

Also Published As

Publication number Publication date
MA49641A (fr) 2021-06-02
JP2020527607A (ja) 2020-09-10
WO2019016609A1 (en) 2019-01-24
BR112020000968A2 (pt) 2020-07-14
AU2018303807A1 (en) 2020-02-13
MX2020000816A (es) 2020-08-17
IL272124A (en) 2020-03-31
KR102662461B1 (ko) 2024-04-30
US20200222432A1 (en) 2020-07-16
ES2962380T3 (es) 2024-03-18
EP3654988A1 (en) 2020-05-27
CA3070663A1 (en) 2019-01-24
KR20200031126A (ko) 2020-03-23
EP3654988B1 (en) 2023-09-06
AU2018303807B2 (en) 2023-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9962347B2 (en) Broad spectrum pharmacological composition for treatment of various infections and diseases and methods of use
US20050239723A1 (en) Compositions and methods useful for treatment of acne
CN104873483A (zh) 治疗淀粉样变性的制剂和方法
JP2022169626A (ja) 皮膚疾患の処置のための併用療法
CN109310669A (zh) 氨基甲酸酯化合物用于预防或治疗三叉神经痛的用途
CN111343991A (zh) 非炎性病变的治疗
CN112770765A (zh) 用于预防和/或治疗泌尿生殖器粘膜的组合物
KR101100713B1 (ko) 아스코르브산을 포함하는 진균성 중복감염들 및 진균성재발들의 치료용 약학적 조성물들
CA2107371A1 (en) Method of inhibiting fibrosis
CN115942934A (zh) 卟啉症的预防或治疗剂
JP3150642B2 (ja) 新規な抗痙攣性及び抗炎症性組成物並びにそれらの製造方法
RU2775974C2 (ru) Комбинированная терапия для лечения кожных заболеваний
CN113797109A (zh) 沙星类药物的抗衰老用途
TW202120074A (zh) 對羥基苯甲醛於治療發炎性腸道疾病的用途
US20090215889A1 (en) Novel Use of Zinc Gluconate for Treating Hydradenitis Suppurativa
JP2023518430A (ja) 感染症の治療におけるブシラミンの使用
US20200155478A1 (en) Xibornol for use in the treatment of acne vulgaris
JP2021095358A (ja) Ａｇｒ２発現促進剤
WO2011101868A2 (en) Stable pharmaceutical preparations containing clindamycin and benzoyl peroxide and method thereof
Hamed et al. The efficacy, safety and tolerance of azithromycin pulse therapy in papulopustular acne in Iraqi patients.
JP2000016949A (ja) 口内炎、消化管粘膜障害又は皮膚潰瘍の治療又は予防剤
ZA200302270B (en) Antibiotic pharmaceutical composition with lysergol as bio-enhancer and method of treatment.
MXPA05005078A (en) Pharmaceutical composition having a higher ciprofloxacin bioavailability

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination