CN113797109A - 沙星类药物的抗衰老用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了沙星类药物在抗衰老方面的用途。具体地，本发明提供了以左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星为代表的沙星类药物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐在制备抗衰老制剂或组合物方面的用途。线虫模拟实验验证，左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星在活菌或者死菌喂养的情况下，均能有效延长线虫寿命。因此沙星类药物可有效应用于多种不同的抗衰老场合。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地涉及沙星类药物的抗衰老用途。
背景技术
衰老是机体代谢过程中的一个必然阶段，表现为机体成熟后，随着年龄的增长，自身机能减退、应激能力和内环境的稳定性下降，器官和功能发生退行性改变的不可逆过程。此外，衰老还可导致多种疾病，如冠心病、恶性肿瘤、糖尿病以及脑和内脏的退行性疾病等。衰老及衰老相关疾病严重威胁着人类生命健康和生活质量，并加重社会医疗负担。
虽然衰老是一个不可逆转的过程，但研究表明它具有很大的可塑性，延缓衰老是有可能实现的。通过抗衰老药物来延缓衰老、减轻衰老相关疾病是最有效的干预对策之一。
因此本领域迫切需要开发新的抗衰老功能的活性成分及其应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的具有抗衰老功能的活性成分及其应用。
具体地，本发明提供了以左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星为代表的沙星类药物安全有效的抗衰老用途。
在本发明的第一发面，提供了一种沙星类药物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐的用途，所述沙星类药物用于制备抗衰老的组合物或制剂。
在另一优选例中，所述组合物或制剂还包括额外的抗衰老活成分
在另一优选例中，所述的额外抗衰老活成分选自下组：二甲双胍、白藜芦醇、雷帕霉素、槲皮素、依那西普、姜黄素、熊果苷。
在另一优选例中，所述沙星类药物包括：左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星或其组合。
在另一优选例中，所述组合物或制剂用于延长寿命和/或延缓衰老。
在另一优选例中，所述组合物为药物组合物、化妆品组合物、膳食补充剂、食品组合物、保健品组合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物含有a)沙星类药物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐；b)其他药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中，所述药物组合物为注射用药或口服药物。
在另一优选例中，所述组合物(如药物组合物)的形式选自下组：片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、丸剂、溶液剂、糖浆剂、或注射剂。
在本发明的第二方面，提供了一种化妆品或产品，所述化妆品或产品含有沙星类药物作为抗衰老的有效成分。
在另一优选例中，所述产品为保健品。
在另一优选例中，所述沙星类药物包括但不限于左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星或其组合。
在本发明的第三方面，提供了一种抗衰老方法，包括步骤：给需要的对象施用有效量的沙星类药物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐作为抗衰老活性成分。
在另一优选例中，所述沙星类药物包括但不限于左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星或其组合。
在另一优选例中，所述方法为体外方法。
在另一优选例中，所述方法为非诊断性，非治疗性的。
在本发明的第四方面，提供了一种用于抗衰老的药物组合物，所述的药物组合物含有：
(a1)沙星类药物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐作为活性成分；
(a2)额外的抗衰老活成分，所述的额外抗衰老活成分选自下组：二甲双胍、白藜芦醇、雷帕霉素、槲皮素、依那西普、姜黄素、熊果苷；
(b)药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中，所述沙星类药物包括但不限于左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星或其组合。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了在实施例1中，沙星类药物左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星(100μM)在活菌喂养时均延长线虫寿命(＞10％)。
图2显示了在实施例2中，沙星类药物左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星(100μM)在死菌喂养时均延长线虫寿命(＞10％)。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，经过大量筛选，首次意外地发现沙星类药物具有显著的抗衰老活性，因此可应用于各种抗衰老场合，在此基础上完成了本发明。
具体地，线虫模型实验表明，以左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星为代表的沙星类药物能有效延长线虫寿命，从而表明沙星类药物在延缓衰老，延长寿命方面有出乎意料的效果。
术语
如本文所用，术语如“本发明的活性成分”、“本发明的抗衰老的活性成分”、“本发明化合物”、“本发明的抗衰老化合物”指沙星类药物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其晶体、或其水合物、或其氘代化合物、或其组合。
衰老和抗衰老
如本文所用，“衰老(aging)”指随时间增加，有机体在构成物质、组织结构、生理功能等方面发生的丧失和退化过程。在本发明中，衰老指生物学衰老。
如本文所用，“抗衰老”是指延缓、阻滞、减少、停止和/或逆转衰老效果或进程。
活性成分
本发明提供了一沙星类药物为活性成分的药物组合或制剂。优选地本发明的活性成分为左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星或其组合。
左氧氟沙星
左氧氟沙星(levofloxacin)为左氧氟沙星的左旋体，其体外抗菌活性约为左氧氟沙星的两倍。其作用机制是通过抑制细菌DNA旋转酶的活性，阻止细菌DNA的合成和复制而导致细菌死亡。左氧氟沙星具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌都有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰氏阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。适用于敏感菌引起的泌尿生殖系统感染，呼吸道感染，胃肠道感染，伤寒，骨和关节感染，皮肤软组织感染，败血症等全身感染，慢性支气管炎等。化学式：C18H20FN3O4，分子量：361.37，CAS号：100986-85-4。结构式如式(Ⅰ)所示：
环丙沙星
环丙沙星(ciprofloxacin)为合成的第三代喹诺酮类抗菌药物，作用于细菌DNA螺旋酶，抑制DNA的合成和复制，促进细菌死亡。环丙沙星的抗菌谱广，杀菌效果好，对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌链球菌、军团菌以及金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性和阴性细菌均有很好的效果。临床上主要适用于敏感菌所引起的呼吸道感染、泌尿系感染、肠道感染、胆系感染、腹腔内感染、妇科疾病感染、骨关节感染以及全身严重感染的治疗。化学式：C17H18FN3O3，分子量：331.35，CAS号：85721-33-1。结构式如式(Ⅱ)所示：
马波沙星
马波沙星(marbofloxacin)为一种新型的兽用氟喹诺酮类抗菌药。马波沙星通过抑制细菌的DNA转录酶从而抑制细菌的生长，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和支原体均有抗菌作用。可用于治疗敏感菌所致的牛、猪、犬、猫的呼吸道、消化道、泌尿道及皮肤等感染。对牛、羊乳腺炎及猪乳腺炎-子宫炎-无乳综合征亦有疔效。化学式：C17H19FN4O4，分子量：362.35，CAS号：115550-35-1。结构式如式(Ⅲ)所示：
帕珠沙星
帕珠沙星(pazufloxacin)为第四代氟喹诺酮类抗菌药，它的主要作用机理是通过抑制细菌DNA螺旋酶酶拓扑异构酶Ⅳ的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用。帕珠沙星对临床分离的葡萄球菌属、肠杆菌属、铜绿假单孢菌、各种革兰氏阴性菌、拟肝菌及普雷沃氏属细菌有强大的抗菌活性。适用于敏感菌引起的慢性呼吸道疾病继发性感染，肺炎，外科伤口感染，胆囊炎，生殖器官感染，皮肤软组织感染等。化学式：C16H15FN2O4，分子量：318.2997，CAS号：127045-41-4。结构式如式(Ⅳ)所示：
普卢利沙星
普卢利沙星(prulifloxacin)为氟喹诺酮类前体药物，作用机制为其活性代谢物在体内对DNA回旋酶有较强的抑制活性。主要用于治疗对普卢利沙星活性主体敏感的葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌、莫拉克斯氏菌、大肠菌、志贺杆菌、沙门氏菌(伤寒菌、副伤寒菌除外)、柠檬酸菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、沙雷氏菌属、变形杆菌、霍乱菌、流感菌、绿脓菌、消化链球菌引起的感染。适应症为敏感菌引起的皮肤和软组织感染，肛门周围脓肿，外伤、烫伤、手术等浅表性继发性感染；呼吸系统感染；泌尿生殖系统感染；胆囊炎、胆管炎；感染性肠炎、细菌性痢疾、伤寒、霍乱；眼、耳、鼻感染。化学式：C21H20FN3O6S，分子量：461.463，CAS号：123447-62-1。结构式如式(Ⅴ)所示：
秀丽隐杆线虫
秀丽隐杆线虫作为一个经典的衰老模型已经取得了很多优秀的研究成果，其具有体型小、生命周期短、易于培养与操作、遗传背景清晰等特点。且线虫是第一个完成全基因组测序的模式动物，其基因组很小且与人类同源性较高。这些特点使其在抗衰老药物的高通量筛选上具有得很大的优势。
组合物及施用方法
本发明还提供了含有本发明活性成分的组合物或制剂或产品，所述组合物或制剂或产品可用于抗衰老。代表性的组合物或制剂或产品包括抗衰老的药物、保健品、和化妆品。
一种优选的组合物是药物组合物，它含有有效量的沙星类药物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
如本文所用，术语“有效量”或“有效剂量”是指可对人和/或动物产生功能或活性(即抗衰老功能)的且可被人和/或动物所接受的量。
如本文所用，术语“药学上可接受的”的成分是适用于人和/或哺乳动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即具有合理的效益/风险比的物质。术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。
本发明的药物组合物含有安全有效量的本发明的活性成分以及药学上可接受的载体。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其组合。通常药物制剂应与给药方式相匹配，本发明的药物组合物的剂型为注射剂、口服制剂(片剂、胶囊、口服液)、透皮剂、缓释剂。例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。所述的药物组合物宜在无菌条件下制造。
本发明所述的活性成分的有效量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度等而变化。优选的有效量的选择可以由本领域普通技术人员根据各种因素来确定(例如通过临床试验)。所述的因素包括但不限于：所述的活性成分的药代动力学参数例如生物利用率、代谢、半衰期等；患者所要治疗的疾病的严重程度、患者的体重、患者的免疫状况、给药的途径等。通常，当本发明的活性成分每天以约0.00001mg-50mg/kg动物体重(较佳的0.0001mg-10mg/kg动物体重)的剂量给予，能得到令人满意的效果。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
典型地，当以口服方式给予沙星类药物时，一个60kg体重的对象(人)，日平均剂量通常为10-500mg，较佳地20-300mg，更佳地50-250mg。所述日剂量可以分一次、二次或多次服用。
本发明所述的药学上可接受的载体包括(但不限于)：水、盐水、脂质体、脂质、肽类物质、纤维素、纳米凝胶、或其组合。载体的选择应与给药方式相匹配，这些都是本领域的普通技术人员所熟知的。
本发明的药物组合物还包括其他额外的抗衰老活性成分，所述额外的抗衰老活性成分选自下组：二甲双胍、白藜芦醇、雷帕霉素、槲皮素、依那西普、姜黄素、熊果苷。
抗衰老的方法
本发明提供了一种抗衰老方法(包括治疗性方法、或体外非治疗性方法)。
典型地，该方法包括：向培养的细胞体系内加入本发明药物组合物或本发明活性成分，从而延缓衰老进程延长寿命。
本发明还提供了一种抗衰老方法，包括步骤：给需要的对象施用沙星类药物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐作为抗衰老活性成分。
优选地，所述的抗衰老方法为给所述对象的皮肤施用(或施涂)含沙星类药物或其盐的化妆品。
在本发明中，代表性的化妆品的剂型可选自下组(但并不限于)：固体剂型、半固体剂型、液体剂型、或其组合，如溶液、凝胶、膏霜、乳液、精华、透皮贴、面膜等。
本发明的主要优点在于：
a)首次证实了沙星类药物尤其是左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星可以有效的延长寿命，延缓衰老。
b)在较低的剂量下(100μM浓度下)，以左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星为代表的沙星类药物，活菌条件下可以延长线虫寿命超过10％。其中左氧氟沙星、普卢利沙星延长线虫寿命超过20％。
c)在较低的剂量下(100μM浓度下)，以左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星为代表的沙星类药物，死菌条件下可以延长线虫寿命超过10％。其中帕珠沙星延长线虫寿命超过30％。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例中的材料购自市场或用常规方法制备。
材料
左氧氟沙星(CAS：100986-85-4)，环丙沙星(CAS：85721-33-1)、马波沙星(CAS：115550-35-1)、帕珠沙星(CAS：127045-41-4)、普卢利沙星(CAS：123447-63-2)，均购自上海泰坦科技股份有限公司。
野生型秀丽隐杆线虫(N2)购自CAENORHABDITIS GENETICS CENTER(CGC)。
实施例1.沙星类药物左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星在活菌上的线虫寿命实验
同步化后的线虫在L4期转移至空白对照组和沙星类药物给药组(100μM)的线虫生长培养基(NGM)上，每组约15条线虫，每2天更换一次培养基，于20℃条件下培养。每天记录存活线虫数量，将死亡的线虫移出培养皿，直至线虫全部死亡。汇总数据，用Graph Pad绘制生存曲线，并计算显著性差异(Log-rank test)。
实验结果如表1所示，生存曲线如图1所示。
沙星类药物在100μM给药浓度下在活菌上延长线虫寿命大于10％。与对照组相比，100μM浓度下，左氧氟沙星延长线虫寿命29.85％，环丙沙星延长线虫寿命10.45％、马波沙星延长线虫寿命19.11％、帕珠沙星延长线虫寿命17.91％、普卢利沙星延长线虫寿命29.85％。显著性差异相对于对照组：*表示P<0.05。
表1.寿命实验数据
| 线虫株 | 药物处理 | 平均寿命(天) | 延长寿命 |
| N2 | — | 12.07 | — |
| N2 | 左氧氟沙星 | 16.40 | 35.87％ |
| N2 | 环丙沙星 | 13.80 | 14.33％ |
| N2 | 马波沙星 | 16.20 | 34.22％ |
| N2 | 帕珠沙星 | 14.80 | 22.62％ |
| N2 | 普卢利沙星 | 16.40 | 35.87％ |
注：“—”代表空白对照组。
实施例2.沙星类药物左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星在死菌上的线虫寿命实验
为排除沙星类药物通过杀菌作用或影响细菌代谢来延长线虫寿命，在死菌上对沙星类药物再次进行寿命实验。
左氧氟沙星(CAS：100986-85-4)，环丙沙星(CAS：85721-33-1)、马波沙星(CAS：115550-35-1)、帕珠沙星(CAS：127045-41-4)、普卢利沙星(CAS：123447-63-2)，均购自上海泰坦科技股份有限公司；野生型秀丽隐杆线虫(N2)购自CAENORHABDITIS GENETICS CENTER(CGC)。同步化后的线虫在L4期转移至空白对照组和沙星类药物给药组(100μM)的线虫生长培养基(NGM)上，每组约60条线虫，每2天更换一次培养基，于20℃条件下培养。每天记录存活线虫数量，将死亡的线虫移出培养皿，直至线虫全部死亡。汇总数据，用Graph Pad绘制生存曲线，并计算显著性差异(Log-rank test)。
实验结果如表2所示，生存曲线如图2所示。
沙星类药物在100μM给药浓度下在死菌上延长线虫寿命大于10％。与对照组相比，100μM浓度下，左氧氟沙星延长线虫寿命20.89％，环丙沙星延长线虫寿命10.36％、马波沙星延长线虫寿命19.18％、帕珠沙星延长线虫寿命30.98％、普卢利沙星延长线虫寿命14.96％。显著性差异相对于对照组：*表示P<0.05，**表示P<0.01，***表示P<0.001。
表2.寿命实验数据
| 线虫株 | 药物处理 | 平均寿命(天) | 延长寿命 |
| N2 | — | 18.72 | — |
| N2 | 左氧氟沙星 | 22.63 | 20.89％ |
| N2 | 环丙沙星 | 20.66 | 10.36％ |
| N2 | 马波沙星 | 22.31 | 19.18％ |
| N2 | 帕珠沙星 | 24.52 | 30.98％ |
| N2 | 普卢利沙星 | 21.52 | 14.96％ |
注：“—”代表空白对照组。
综上所述，本发明经线虫寿命实验，结果表明，本发明所述的沙星类药物左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星在活菌和死菌上均能延长线虫的寿命，在抗衰老领域具有高度利用价值。
讨论
在“人口老龄化”现状及“实施健康中国战略”背景下，抗衰老药物的开发具有重要意义。
而沙星类药物目前多被报道应用于抗菌，是一类化学合成的抗菌药物，又称氟喹诺酮类药物。
目前，一般认为沙星类(喹诺酮类)药物的抗菌机理为，作用于细菌细胞DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。有研究表明，沙星类药物会对肌腱细胞和中枢神经细胞产生毒性作用。
近年来很多研究发现沙星类抗菌药导致的毒性作用与氧化应激有关，它们会诱导肌腱细胞中产生过量的ROS，从而激活基质金属蛋白酶，引起肌腱细胞的损伤。
目前，在本发明之前，尚没有文献报道沙星类药物左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星具有抗衰老作用。
出乎意料的是，本发明人通过线虫模拟实验证明，左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星在活菌或者死菌喂养的情况下，均能有效延长线虫寿命。因此沙星类药物可有效应用于多种不同的抗衰老场合。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种沙星类药物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，所述沙星类药物用于制备抗衰老的组合物或制剂。
2.如权利要求1所述用途，其特征在于，所述沙星类药物选自下组：左氧氟沙星、环丙沙星、马波沙星、帕珠沙星、普卢利沙星或其组合。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物或制剂用于延长寿命和/或延缓衰老。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物为药物组合物、化妆品组合物、膳食补充剂、食品组合物、保健品组合物。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物含有a)沙星类药物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐；b)其他药学上可接受的载体或赋形剂。
6.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述药物组合物为注射用药或口服药物。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物的形式选自下组：片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、丸剂、溶液剂、糖浆剂、或注射剂。
8.一种化妆品或产品，其特征在于，所述化妆品或产品含有沙星类药物作为抗衰老的有效成分。
9.一种抗衰老方法，其特征在于，包括步骤：给需要的对象施用有效量的沙星类药物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐作为抗衰老活性成分。
10.一种用于抗衰老的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有：
(a1)沙星类药物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐作为活性成分；
(a2)额外的抗衰老活成分，所述的额外抗衰老活成分选自下组：二甲双胍、白藜芦醇、雷帕霉素、槲皮素、依那西普、姜黄素、熊果苷；和
(b)药学上可接受的载体或赋形剂。
Priority Applications (1)
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| CN202010538207.XA CN113797109A (zh) | 2020-06-12 | 2020-06-12 | 沙星类药物的抗衰老用途 |
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