DE69730516T2 - 2-imidazolinylaminoindol verbindungen als alpha-2 adrenoceptor agonisten - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Diese Erfindung betrifft bestimmte substituierte (2-Imidazolinamino)indol-Verbindungen. Von den Verbindungen wurde gefunden, dass sie alpha-2-Adrenoakzeptor-Agonisten darstellen und dass sie bei der Behandlung von durch alpha-2-Adrenorezeptoren modulierten Störungen verwendbar sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Therapeutische Indikationen von alpha-2-Adrenorezeptor-Agonisten sind in der Literatur diskutiert worden: Ruffolo, R. R., A. J. Nichols, J. M. Stadel, & J. P. Hieble, „Pharmacologic and Therapeutic Applications of Alpha-2 Adrenoceptor Subtypes", Annual Review of Pharmacology & Toxicology, Bd. 2 (1993) S. 243–279.
  • Informationen, die alpha-Adrenalin-Rezeptoren, Agonisten und Antagonisten im Allgemeinen und Verbindungen betreffen, die denen dieser Erfindung strukturmäßig verwandt sind, sind in den folgenden Literaturnachweisen offenbart: Timmermans, P. B. M. W. M., A. T. Chiu & M. J. M. C. Thoolen, „12.1 α-Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, Bd. 3, Membranes & Receptors, P. G. Sammes & J. B. Taylor, Herausg., Pergamon Press (1990), S. 133–185; Timmermans, P. B. M. W. M & P. A. van Zwieten, "α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Drugs of the Future, Bd. 9, Nr. 1, (Januar 1984), S. 41–55; Megens, A. A. H. P., J. E. Leysen, F. H. L. Awouters & C. J. E. Niemegeers, „Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α1 and α2-Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists", European Journal of Pharmacology, Bd. 129 (1986), S. 57–64; Timmermans, P. B. M. W. M., A. de Jonge, M. J. M. C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P. A. van Zwieten, „Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 27 (1984) S. 495–503; van Meel, J. C. A., A. de Jonge, P. B. M. W. M. Timmermans & P. A. van Zwieten, "Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 219, Nr. 3 (1981), S. 760–767; Chapleo, C. B., J. C. Doxey, P. L. Myers, M. Myers, C. F. C. Smith & M. R. Stillings, „Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 24 (1989), S. 619–622; Chapleo, C. B., R. C. M. Butler, D. C. England, P. L. Myers, A. G. Roach, C. F. C. Smith, M. R. Stillings & LF. Tulloch, „Heteroaromatic Analogues of the α2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine", Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 32 (1989), S. 1627–1630; Clare, K. A., M. C. Scrutton & N. T. Thomson, „Effects of α2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets", British Journal of Pharmacology, Bd. 82 (1984), S. 467–476; U.S.-Patent Nr. 3,890,319 von Danieiewicz, Snarey & Thomas vom 17. Juni 1975; und U.S.-Patent Nr. 5,091,528 von Gluchowski vom 25. Februar 1992. Viele Verbindungen, die denen dieser Erfindung strukturmäßig verwandt sind, bieten jedoch nicht die Aktivität und die spezifische Wirksamkeit, die wünschenswert ist, wenn durch alpha-2-Adrenorezeptoren modulierte Störungen behandelt werden.
  • Die Patentanmeldung DE 28 00 062 beschreibt Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    worin X O, S oder NH ist; n 1 oder 2 ist, R1, R2, und R3 Substituenten, z. B. Wasserstoff, Halogen, Alkyl(C1-4), Alkoxy(C1-4), Alkylthio(C1-4), Trifluormethyl oder Hydroxy ist; und A ein 5-gliedriger heterocyclischer Ring, wie zum Beispiel Pyrrol ist. Die Verbindungen werden dargestellt als myotonolytisch und anti-hypertensiv nützliche Mittel.
  • So wurde zum Beispiel bei vielen Verbindungen, von denen beobachtet wurde, dass sie wirksame nasale Abschwellmittel darstellen, gefunden, dass sie in systemisch wirksamen Dosen häufig unerwünschte Nebeneffekte wie zum Beispiel das Verursachen von Bluthochdruck und Hyposomnie aufweisen. Es existiert eine Notwendigkeit für neue Medikamente, die Abhilfe bei Nasenverstopfung bieten, ohne dass sie diese unerwünschten Nebeneffekte verursachen.
  • AUFGABEN DER ERFINDUNG
  • Es ist eine Aufgabe der Erfindung, Verbindungen und Zusammensetzungen bereit zu stellen, die bei der Behandlung von durch alpha-2-Adrenorezeptoren modulierten Störungen verwendbar sind.
  • Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine beträchtliche Aktivität bei der Vorbeugung oder Behandlung von Nasenverstopfung, Mittelohrentzündung und Sinusitis ohne unerwünschte Nebeneffekte bieten.
  • Es ist ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Verbindungen zur Behandlung von Husten, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und/oder Asthma zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten und Störungen in Verbindung mit der Sympathikusnervensystemaktivität, einschließlich Prostata-Hypertrophie, kardiovaskulären Störungen, umfassend Herzmuskelischämie, Herzreperfusionsverletzung, Angina, Herzrhythmusstörungen, Herzversagen und Bluthochdruck zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Verbindungen zur Behandlung von Augenkrankheiten, wie zum Beispiel Augen-Hypertension, Glaukom, Hyperämie, Bindehautentzündung und Uveitis zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Verbindungen zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, wie zum Beispiel Diarrhöe, Reizdarm, Hyperchlorhydrie (Hyperazidität) und Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür (Ulkus) zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Verbindungen zur Behandlung von Migräne zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Verbindungen zur Behandlung von Schmerz, Arzneimittelmissbrauch und/oder Entzugserscheinungen zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, solche Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine gute Aktivität bezüglich der peroralen, parenteralen, intranasalen und/oder topischen Dosierung aufweisen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen gemäß Anspruch 1.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie hierin beschrieben meint „Alkanyl" einen gesättigten Kohlenwasserstoffsubstituenten mit gerader oder verzweigter Kette, unsubstituiert oder substituiert.
  • Wie hierin beschrieben meint „Alkenyl" einen Kohlenwasserstoffsubstituenten mit einer Doppelbindung, mit gerader oder verzweigter Kette, unsubstituiert oder substituiert.
  • Wie hierin beschrieben meint „Alkylthio" einen Substituenten mit der Struktur Q-S-, wobei Q Alkanyl oder Alkenyl ist.
  • Wie hierin beschrieben meint „Alkoxy" einen Substituenten mit der Struktur Q-O-, wobei Q Alkanyl oder Alkenyl ist.
  • Wie hierin beschrieben meint „Alkylamino" einen Substituenten mit der Struktur Q-NH-, wobei Q Alkanyl oder Alkenyl ist.
  • Wie hierin beschrieben meint „Dialkylamino" einen Substituenten mit der Struktur Q1-N(Q2)-, wobei jedes Q unbhängig Alkanyl oder Alkenyl ist.
  • „Halo", „Halogen", oder „Halogenid" ist Chlor, Brom, Fluor oder Iod.
  • Ein „pharmazeutisch akzeptables Salz" ist ein an irgendeiner sauren (z. B., Carboxyl-)Gruppe gebildetes kationisches Salz, oder ein an irgendeiner basischen (z. B., Amino-)Gruppe gebildetes anionisches Salz. Im Stand der Technik sind viele solcher Salze bekannt, wie beschrieben in World Patent Publication 87/05297, Johnston et al., veröffentlicht am 11. September 1987, die hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist. Bevorzugte kationische Salze beinhalten die Alkalimetallsalze (wie zum Beispiel Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (wie zum Beispiel Magnesium und Calcium) und organische Salze. Bevorzugte anionische Salze beinhalten Halogenide, Sulfonate, Carboxylate, Phosphate und dergleichen. Eindeutig in Erwägung gezogen sind in solchen Salzen Additionssalze, die ein optisches Zentrum bereit stellen können, wo einst keines war. Zum Beispiel kann ein chirales Weinsäuresalz aus den Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, diese Definition umfasst solche chiralen Salze.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind ausreichend basisch, um Säure-Additionssalze zu bilden. Die Verbindungen sind sowohl in der freien Basenform als auch der Form des Säure-Additionssalze verwendbar, und beide Formen liegen innerhalb des Bereichs der Erfindung. Die Säure-Additionssalze sind in manchen Fällen die angenehmere Form zur Verwendung. In der Praxis kommt die Verwendung der Salzform schon an sich der Verwendung des Basenform des Wirkstoffs gleich. Säuren, die verwendet werden, um Säure-Additionssalze herzustellen, beinhalten vorzugsweise solche, die, wenn mit der freien Base kombiniert, medizinisch akzeptable Salze erzeugen. Diese Salze weisen Anionen auf, die in medizinischen Dosen der Salze verhältnismäßig ungefährlich bezüglich des tierischen Organismus, wie zum Beispiel eines Säugetieres sind, sodass die der freien Base innewohnende vorteilhaften Eigenschaften nicht durch irgendwelche, den Anionen der Säure zuzuschreibenden Nebeneffekte zunichte gemacht werden.
  • Beispiele von geeigneten Säure-Additionssalzen beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Hydrogensulfat, Acetat, Trifluoracetat, Nitrat, Maleat, Zitrat, Fumarat, Format, Stearat, Succinat, Mallat, Malonat, Adipat, Glutarat, Lactat, Propionat, Butrat, Tartrat, Methansulfonat, Trifluormethansulfonat, p-Toluolsulfonat, Dodecylsulfat, Cyclohexansulfamat, und dergleichen. Andere geeignete, medizinisch akzeptable Salze innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung sind jedoch solche, die von anderen Mineralsäuren und organischen Säuren abgeleitet sind. Die Säure-Additionssalze der Grundverbindungen werden durch unterschiedliche Verfahren hergestellt. So kann beispielsweise die freie Base in einer wässrigen Alkohollösung gelöst werden, die die geeignete Säure enthält, und das Salz wird durch Verdampfen der Lösung isoliert. Alternativ können sie hergestellt werden durch Reaktion der freien Base mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, so dass das Salz direkt ausfällt. In Fällen, in denen das Ausfällen des Salzes schwierig ist, kann es mit einem zweiten organischen Lösungsmittel gefällt oder kann durch Konzentrierung der Lösung erhalten werden.
  • Obwohl medizinisch akzeptable Salze der Basisverbindungen bevorzugt sind, fallen alle Säure-Additionssalze in den Schutzbereich der Erfindung. Alle Säure-Additionssalze sind als Quellen der freien Basenform verwendbar, sogar dann, wenn das spezielle Salz per se nur als Zwischenprodukt gewünscht ist. So sind zum Beispiel, wenn das Salz lediglich zum Zweck der Reinigung oder Identifikation gebildet wird, oder wenn es als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines medizinisch akzeptablen Salzes durch Ionenaustauschverfahren verwendet wird, diese Salze eindeutig als Teil dieser Erfindung zu betrachten.
  • „Biohydrolisierbares Amid" bezieht sich auf ein Amid der Verbindung der Erfindung, das leicht in vivo durch ein Säugetier umgewandelt werden kann, um eine aktive Verbindung der Erfindung zu liefern.
  • Ein „biohydrolysierbarer Ester" bezieht sich auf einen Ester der Verbindung der Erfindung, der leicht durch ein Säugetier umgewandelt werden kann, um eine aktive Verbindung der Erfindung zu liefern.
  • „Optisches Isomer", „Stereoisomer", „Enatiomer", „Diastereomer", so wie hierin verwendet, besitzen die im Stand der Technik anerkannten Bedeutungen (cf., Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11. Ausgabe). Natürlich kann ein Additionssalz ein optisches Zentrum zur Verfügung stellen, wo einst keines war. Zum Beispiel kann ein chirales Tartrat aus den Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, und diese Definition schließt solche chiralen Salze ein. Es ist den Fachleuten klar, dass die Offenbarung der racemischen Mischung allein jedwede Enantiomere darin offenbart. Auf diese Weise wird durch eine Offenbarung mehr als eine Verbindung gelehrt.
  • Wie hierin verwendet umfasst „Tier" „Säugetiere", was „Menschen" einschließt.
  • Der Fachmann wird einsehen, dass in bestimmten Verbindungen der Erfindung tautomere Formen existieren. Zum Beispiel ist offenbar, dass, obwohl nicht explizit beschrieben, wenn R2 Hydroxy und die Bindung (α) eine Doppelbindung ist, die Keto-Form dieses Moleküls umfasst ist, in dem R2 Oxo und die Bindung (α) eine Einfachbindung ist. Auf diese Weise offenbart in dieser Beschreibung die Offenbarung einer tautomeren Form jedes und alle Tautomeren. Zum Beispiel ist klar, dass
    Figure 00060001
    lediglich zwei Formen darstellen und repräsentiert sein können als
  • Figure 00060002
  • Obwohl die Darstellungsart II durchweg in den Beschreibungen benutzt wird.
  • In ähnlicher Weise ist es klar, dass, wenn die 2-Iminoimidazolidinyl-Form des Moleküls gezeigt wird, die 2-Imidazolinylamino-Form dieses Moleküls, obwohl nicht speziell gezeigt, mitumfasst ist.
  • Die Darstellung spezieller geschützter Formen und anderer Derivate der Verbindungen der Formel (I) ist nicht beschränkend gedacht. Die Anwendung anderer nützlicher Schutzgruppen, Salzformen, etc. liegt innerhalb des Könnens des Fachmanns.
  • Wie oben definiert und hierin verwendet, können Substituentengruppen selbst substituiert sein. Eine solche Substitution kann mit einem oder mehreren Substituenten erfolgen. Solche Substituenten beinhalten solche, die in C. Hansch und A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979) aufgeführt sind, was hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird. Bevorzugte Substituenten beinhalten (zum Beispiel) Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Oxo, Nitro, Amino, Aminoalkyl (z. B. Aminomethyl, etc.), Cyano, Halogenid, Carboxy, Alkoxyacetyl (z. B. Carboethoxy, etc.), Thiol, Aryl, Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, (z. B. Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, etc.), Imino, Thioxo, Hydroxyalkyl, Aryloxy, Arylalkyl, und Kombinationen davon.
  • Zum Zwecke der Nomenklatur folgt die Nummerierung des Indols der IUPAC-Konvention. Folglich ist, wie im folgenden Beispiel gezeigt, der Ort der Reste:
  • Figure 00060003
  • Verbindungen
  • Die Erfindung beinhaltet Verbindungen, wie sie in der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben sind.
  • Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung weisen die folgende Struktur auf:
  • Figure 00070001
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden unter Verwendung der folgenden Verfahren synthetisiert. Zum Zwecke dieser Beschreibung werden 6-(2-Imidazollinylamino)-Verbindungen gezeigt, der Fachmann wird jedoch verstehen, dass die 4- und 5-(2-Imidazolinylamino)-Verbindungen in gleicher Weise bevorzugt sind. Die R1–R7-Reste sind der Übersichtlichkeit halber weggelassen, es sei denn, sie werden in diesem speziellen Schema hergestellt. Der Fachmann wird verstehen, dass die weggelassenen Reste durch Verwendung im Stand der Technik bekannter Techniken hinzugefügt werden. Der Fachmann wird ebenfalls verstehen, dass die beschriebenen Verfahren, soweit erforderlich, mit Blockierungsgruppen und dergleichen verwendet werden können. Imidazolinylamino-Gruppen werden in geeigneter Weise aus Nitro- und Aminoverbindungen über die folgende Beispielsynthesefolge hergestellt.
  • Figure 00080001
  • Vorzugsweise werden diese Verbindungen aus Nitro- oder Aminoverbindungen hergestellt, zum Beispiel den oben beschriebenen. Die obigen Start-Nitro- und Aminoverbindungen werden über ein oder mehrere Syntheseschritte, die Alkylierungen, Reduktion/Oxidationen, Fluorierungen oder Halogenierungen (üblicherweise Bromierungen) und Halogen-Umlagerungsreaktionen umfassen, erhalten. Diese Reaktionstypen werden unten für X = NH und Y = CH2 oder X = CH und Y = NH und ihre protonierten Formen zusammengefasst. In gleicher Weise werden die Reaktionen in diesen Schemata auch für die Dihydro-Verbindungen für X = NH und Y = CH2 oder X = CH2 und Y = NH und ihre protonierten Formen zusammengefasst. In diesen Schemata soll die Unterstruktur III die vier Unterstrukturen
    Figure 00080002
    repräsentieren.
  • In gleicher Weise soll die Unterstruktur IV die zwei Unterstrukturen
    Figure 00080003
    repräsentieren.
  • ALKYLIERUNGSREAKTION
    Figure 00090001
  • REDUKTION/OXIDATIONEN
    Figure 00090002
  • FLUORIERUNG
    Figure 00090003
  • ANDERE HALOGENIERUNGEN, VORZUGSWEISE BROMIERUNGEN
  • Alle Bromierungen werden vorzugsweise auf Dihydroindol-Kernen durchgeführt, die dann zu Indolen oxidiert werden können:
  • Figure 00090004
  • Figure 00100001
  • Die Chlorierung wird vorzugsweise unter Verwendung von Cl2 und die Iodierung durch ICI unter Verwendung der gleichen Reaktionen durchgeführt.
  • HALOGEN-UMLAGERUNGSREAKTIONEN
    Figure 00100002
  • Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Es ist dem Fachmann klar, dass die oben gezeigten Reaktionen bekannte Reaktionen sind. Des weiteren liegt es innerhalb des Wissens des Fachmanns, diese Reaktionen zu variieren, um Verbindungen innerhalb des Schutzbereichs der Patentansprüche herzustellen.
  • In den obigen Schemata werden, wenn ein R Alkoxy oder Alkylthio ist, die entsprechenden Hydroxy- oder Thiol-Verbindungen aus den Endverbindungen durch Verwendung eines Standard-Dealkylierungsverfahrens (Bhatt, et al., „Cleavage of Ethers", Synthesis, 1983, S. 249–281) erlangt.
  • Die Startmaterialien, die zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung verwendet werden, sind bekannt, durch bekannte Verfahren hergestellt, oder sind als Startmaterial kommerziell erhältlich.
  • Es ist klar zu erkennen, dass der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie ohne weitere Anleitung leicht Veränderungen durchführen kann, das heißt, es liegt ganz innerhalb des Rahmens und der Übung des Fachmanns, diese Veränderungen durchzuführen. Diese umfassen die Reduktion von Carbonylverbindungen zu ihren entsprechenden Alkoholen, Oxidationen, Acylierungen, aromatische Substitutionen, sowohl elektrophil als auch nukleophil, Veretherungen, Veresterungen und Verseifungen und dergleichen. Diese Veränderungen werden in Standardtexten wie zum Beispiel March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey und Sundberg, Advanced Organic Chemistry (2 Bände) und Trost und Fleming Comprehensive Organic Sysntehsis (6 Bände) diskutiert. Der Fachmann wird leicht erkennen, dass bestimmte Reaktionen am besten dann durchgeführt werden, wenn andere Funktionalitäten in dem Molekül maskiert oder geschützt sind, wodurch alle unerwünschten Nebenreaktionen und/oder eine Erhöhung der Ausbeute der Reaktion vermieden werden. Diese Reaktionen sind in der Literatur zu finden und liegen ebenfalls ganz innerhalb der Übung des Fachmanns. Beispiele vieler dieser Veränderungen sind beispielsweise in T. Greene, Protecting-Groups in Organic Synthesis zu finden.
  • Beispiele für Verbindungen
  • Die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele stellen Details für die Synthese von Imidazolinylaminoindolen zur Verfügung:
  • BEISPIEL 4
  • 4-(2-Imidazolinylamino)oxoindol (Tautomer mit 4-(2-Imidazolinylamino)-2-hydroxyindol)
  • A. 3-Chlor-4-nitroindol
  • N-Chlorsuccinimid (1,23 g, 9,25 mmol) wird zu einer Lösung von 4-Nitroindol (1,5 g, 9,25 mmol, Aldrich) in Methylenchlorid (75 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wird 16 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Zu der Mischung wird Acetonitril (10 ml) gegeben und das Kochen wird weitere 16 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Methylenchlorid wird durch Rotationsverdampfen entfernt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt. Das Rohmaterial wird über Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 30% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt, um 1,35 g 3-Chlor-4-nitroindol als oranger Feststoff zu ergeben (74%).
  • 4-Nitrooxoindol
  • Phosphorsäure (35 ml 86%ig) wird zu einer Lösung von 3-Chlor-4-nitroindol (1,27 g, 6,46 mmol) in 2-Methoxyethanol (50 ml) bei 100°C gegeben. Die resultierende braungefärbte Lösung wird bei 95°C 3,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann in 500 ml Wasser gegossen. Die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt. Das Rohmaterial wird über Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt, um 0,90 g leicht verunreinigtes 4-Nitrooxoindol als oranger Feststoff zu ergeben.
  • 4-Aminooxoindol
  • Eine katalytische Menge von 10% Palladium auf Kohlenstoff wird zu einer Lösung von 4-Nitrooxoindol (0,889 g, 4,99 mmol) in Methanol (100 ml) gegeben. Die Suspension wird dreimal entgast und drei Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre platziert. Die Suspension wird durch ein Celitpad gefiltert und das Celitpad wird mehrmals mit Methanol gewaschen. Das Methanol aus dem Filtrat wird durch Rotationsverdampfen entfernt. Der resultierenden Rückstand wird über Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 3% Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt, um 0,558 g 4-Aminooxoindol als helloranger Feststoff zu ergeben (76%).
  • 4-Isothiocyanatooxoindol
  • 4-Dimethylaminopyridin (0,086 g, 0,706 mmol) und Di-2-Pyridylthionocarbonat (0,983 g, 4,23 mmol) werden zu einer Lösung von 4-Aminooxoindol (0,523 g, 3,53 mmol) in Methylenchlorid gegeben. Die resultierende Mischung wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt, wobei sich während dieser Zeit eine lösliche Lösung bildet. Das Methylenchlorid wird durch Rotationsverdampfen entfernt und der Rohrückstand wird über Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 40% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt, um 0,531 g 4-Isothiocyanatooxoindol als dunkeloranger Feststoff zu ergeben (79%, verunreinigt).
  • 4-[N'-(2-Aminoethyl)thioharnstoff]oxoindol
  • Ethylendiamin (0,828 ml, 12,38 mmol) wird zu einer Lösung von 4-Isothocyanatooxoindol (0,471 g, 2,48 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wird bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Rotationsverdampfen aufkonzentriert, um 0,688 g rohes 4-[N'-(2-Aminoethyl)thioharnstoff]oxoindol als grüner Feststoff zu ergeben. Dieses Material wird direkt zur nächsten Stufe weitergeführt.
  • 4-(2-Imidazolinylamino)oxoindol
  • Quecksilberacetat (0,751 g, 2,36 mmol) wird zu einer Lösung von 4-[N'-(2-Aminoethyl)thioharnstoff]oxoindol (0,590 g, 2,36 mmol) in Ethanol (100 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wird drei Stunden lang auf 78°C erhitzt. Die schwarze Mischung wird durch Celit gefiltert und das Celitpad wird mehrmals mit Methanol gewaschen. Das Methanol wird durch Rotationsverdampfen entfernt. Das Rohmaterial wird über Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt, um 0,266 g 4-(2-Imidazolinylamino)oxoindol als partielles Essigsäuresalz zu ergeben.
  • Beispiel 5
  • 2,3-Dihydro-4-(2-Imidazolinylamino)indol, Essigsäuresalz
  • A. 4-Aminoindol
  • Eisenpulver (1,20 g, 21,58 mmol) und Essigsäure (2,47 ml, 43,19 mmol) wurden zu einer Lösung von 4-Nitroindol (1,0 g, 6,17 mmol) in Ethanol (20 ml) gegeben. Die resultierende Suspension wurde 14 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Ethanol wird durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand wird zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Methylacetatphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt. Der Rohrückstand wird über Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt, um 0,815 g 4-Aminoindol als oranger Feststoff zu ergeben (82% Ausbeute).
  • B. 4-Isothiocyanatoindol
  • Di-2-Pyridylthionocarbonat (0,351 g, 1,57 mmol) und 4-Dimethylaminipyridin (0,037 g, 0,302 mmol) werden zu einer Lösung von 4-Aminoindol (0,200 g, 1,51 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Methylenchloridlösung wird direkt auf eine Kieselgel-Säule unter Verwendung von 10% Ethylacetat/hexan als Elutionsmittel gegeben. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt, um 0,285 g eines Rohmaterials, enthaltend 4-Isothiocyanatoindol als klares Öl zu ergeben. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion verwendet.
  • C. 4-[N'-(2-Aminoethylhioharnstoff]indol
  • Ethylendiamin (0,289 ml, 4,33 mmol) wird zu einer Lösung von 4-Isothiocyanatoindol (0,150 g, 0,866 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Die klare Lösung wird innerhalb ein paar Sekunden trübe unter Bildung eines weißen Präzipitats. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde gerührt, wonach das meiste des Methylenchlorids durch Rotationsverdampfung entfernt wird. Die Mischung wird filtriert und das weiße Präzipitat wird getrocknet, um 0,185 g 4-[N'-(2-Aminoethyl)thioharnstoff]indol zu ergeben (Ausbeute 91%).
  • D. 4-(2-Imidazolinylamino)indol
  • Quecksilberacetat (0,238 g, 0,747 mmol) wird zu einer Lösung von 4-[N'-(2-Aminoethyl)thioharnstoff]indol (0,175 g, 0,747 mmol) in Ethanol (10 ml) gegeben. Die resultierende hellgelbe Mischung wird auf 60°C erhitzt und zwei Stunden lang gerührt, wobei während dieser Zeit die Reaktionsmischung schwarz wurde. Die Mischung wird durch ein Pad aus Celit gefiltert, gefolgt von mehrmaligem Waschen mit heißem Ethanol. Das Ethanol wird durch Rotationsverdampfen entfernt und der Rohrückstand über Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 10% Methanol (mit Ammoniumhydroxid behandelt)/Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt, um 0,139 g 4-(2-Imidazolidinyl)indol als Essigsäuresalz als weißer Feststoff zu ergeben (72% Ausbeute).
  • E. 2,3-Dihydro-4-(2-Imidazolinylamino)indol
  • Natriumcyanoborhydrid (0,143 g, 2,28 mmol) wird zu einer Lösung von 4-(2-Imidazolinylamino)indol, Essigsäuresalz (0,237 g, 0,010 mmol) in Essigsäure (6 ml) gegeben. Die resultierende schäumende Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. 50%ige wässrige Natriumhydroxidlösung wird zu der Reaktionsmischung gegeben, bis ein basischer pH erhalten wird, und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt. Der Rohrückstand wird über Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 30% Methanol (mit Ammoniumhydroxid behandelt)/Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt, um 0,110 g 2,3-Dihydro-4-(2-Imidazolinylamino)indol als Essigsäuresalz als cremefarbener Feststoff zu ergeben (60% Ausbeute).
  • Beispiel 6
  • 2,3-Dihydro-4-(2-Imidazolinylamino)-7-methylindol
  • A. 1-t-Butoxycarbonyl-4-amino-2,3-dihydro-7-methylindol
  • 1-t-Butoxacarbonyl-2,3-dihydro-7-methyl-4-nitroindol (2,169 g, 8,7 mmol) wird in Methanol (35 ml), behandelt mit einer katalytischen Menge von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (210 mg) gelöst und unter einer Wasserstoffatmosphäre platziert. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Die schwarze Suspension wird durch Celit filtriert und das Lösungsmittel wird durch Rotationsverdampfen entfernt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel-Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 15% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um 1,769 g 1-t-Butoxycarbonyl-4-amino-2,3-dihydro-7-methylindol als weißer Feststoff zu ergeben (94% Ausbeute).
  • B. 1-t-Butoxycarbonyl-2,3-dihydro-4-isothyocyanato-7-methylindol
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-amino-2,3-dihydro-7-methylindol (1,625 g 6,55 mmol) wird in Methylenchlorid (15 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wird 4-Dimethylaminopyridin (0,160 g, 1,31 mmol) und Di-2-Pyridylthionocarbonat (1,52 g, 6,55 mmol) gegeben. Das Volumen der Lösung wird auf 30 ml gebracht und die Lösung wird eine Stunde gerührt. Die Lösung wird mit Chloroform auf 150 ml verdünnt und zunächst mit vier 75 ml-Portionen wässriger Zitronensäurelösung gewaschen, gefolgt von drei 100 ml-Portionen wässrigem Kaliumcarbonat. Die organische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt, um einen orangen, öligen Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wird über Kieselgel-Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 4% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um 1,78 g N-t-Butoxycarbonyl-4-isothiocyanato-7-methylindol als weißer Feststoff zu ergeben (94% Ausbeute).
  • C. 4-[N'-(2-Aminoethyl)thioharnstoff]-1-t-butoxycarbonyl-2,3-dihydro-7-methylindol
  • Eine Lösung von 1-t-Butoxycarbonyl-2,3-dihydro-4-isothyocyanato-7-methylindol. (1,70 g, 5,86 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wird langsam zu einer Lösung von Ethylendiamin (1,76 g, 29,3 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wird die Lösung mit vier 50 ml-Portionen wässrigem Kaliumcarbonat gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und rotationsverdampft, um einen cremefarbigen Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wird über Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 10% Methanol (mit Ammoniumhydroxid behandelt)/Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt, um 1,92 g 4- [N'-(2-Aminoethyl)thioharnstoff]-1-t-Butoxycarbonyl-2,3-dihydro-7-methylindol als weißer Feststoff zu ergeben (94% Ausbeute).
  • D. 1-t-Butoxycarbonyl-2,3-dihydro-4-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-[N'-(2-Aminoethyl)thioharnstoff]-2,3-dihydro-7-methylindol (1,87 g, 5,36 mmol) wird in Ethanol (75 ml) dispergiert, um eine weiße Suspension zu bilden. Zu dieser Suspension wird Quecksilberacetat (1,71 g, 5,36 mmol) gegeben. Die Farbe der Suspension schlägt sofort nach Gelb um und wird über einen Zeitraum von 30 Minuten langsam schwarz. Die Reaktionsmischung wird durch Celit gefiltert und das Celitpad mit Ethanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird von aus Filtrat durch Rotationsverdampfen entfernt, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Das Rohmaterial wird über Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 10% Methanol (mit Ammoniumhydroxid behandelt)/Methylenchlorid als Elutionsmitel gereinigt, um 1,75 g 1-t-Butoxycarbonyl-2,3-dihydro-4-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol als weißer Feststoff zu ergeben (98% Ausbeute).
  • E. 2.3-Dihydro-4-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol
  • 1-t-Butoxycarbonyl-2,3-dihydro-4-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol (0,384 g, 1,22 mmol) wird in Methanol (10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wird 30% Hydrogenbromid in Essigsäure (2,5 ml) gegeben. Die Lösung wird 2,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird durch Rotationsverdampfen konzentriert und die resultierende orange Flüssigkeit in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit 50% NaOH-Lösung behandelt und mit drei 25 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden gesammelt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels erzeugt einen bräunlich-orangen Feststoff, der über Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 10% Methanol (mit Ammoniumhydroxid behandelt)/Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, um 0,257 g 2,3-Dihydro-4-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol als helloranger Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 7
  • 3-Chlor-4-(2-Imidazolinylamino)indol
  • A. 4-Amino-3-chlorindol
  • Zinnchlorid (4,59 g, 20,36 mmol) wird zu einer Lösung von 3-Chlor-4-nitroindol in 50 ml Ethanol gegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 45°C erhitzt und 1,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung behandelt. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt. Der Rohrückstand wird über Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 15% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt.
  • Die Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt, um 0,466 g 4-Amino-3-chlorindol als cremefarbener Feststoff zu ergeben (Ausbeute 55%).
  • B. 3-Chlor-4-isothiocyanat-oxoindol
  • 4-Dimethylaminopyridin (0,031 g, 0,256 mmol) und Di-2-Pyridylthionocarbonat (0,983 g, 4,23 mmol) werden zu einer Lösung von 4-Amino-3-chlorindol (0,655 g, 2,82 mmol) in Methylenchlorid gegeben. Die resultierende Mischung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen organischen Bestandteile werden durch Rotationsverdampfen entfernt und der Rohrückstand wird über Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 20% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt, um 0,511 g 3-Chlor-4-isothiocyanatoindol als gelber Feststoff zu ergeben (96%).
  • C. 4-[N'-(2-Aminoethyl)thioharnstoff)-3-chlorindol
  • Ethylendiamin (0,711 ml, 10,6 mmol) wird zu einer Lösung von 3-Chlor-4-isothiocyanatoindol (0,370 g, 1,77 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Rotationsverdampfen konzentriert und das Rohmaterial über Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 7% Methanol (mit Ammoniumhydroxid behandelt)/Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt, um 0,484 g 4-[N'-(2-Aminoethyl)thioharnstoff]-3-chlorindol als weißer Feststoff zu ergeben (90% Ausbeute).
  • D. 3-Chlor-4-(2-Imidazolinylamino)indol
  • Quecksilberacetat (0,408 g, 1.28 mmol) wird zu einer Lösung von 4-[N'-(2-Aminoethyl)thioharnstoff]-3-chlorindol (0,344 g, 1,28 mmol) in Ethanol (20 ml) gegeben. Die resultierende Mischung 30 Minuten lang wird auf 45°C erhitzt. Die schwarze Mischung wird durch Celit filtriert und das Celitpad wird mehrmals mit Methanol gewaschen. Die Lösungsmittel werden durch Rotationsverdampfen entfernt. Das Rohmaterial wird über einer Kieselgelsäule unter Verwendung von 10% Methanol (mit Ammoniumhydroxid behandelt)/Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt, um 0,34 g 3-Chlor-4-(2-Imidazolinylamino)indol als weißer Feststoff zu ergeben (90% Ausbeute).
  • Alternative Imidazolinylamin-Bildung aus Arylaminen
    Figure 00190001
  • A. 2-Methylthio-2-imidazolin
  • 2-Imidazolidinthion (5,0 g) wird unter Rühren zu absolutem Ethanol (40 ml) gegeben. Methyljodid (4,3 ml) wird schnell zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 45 Minuten lang auf 30–35°C erwärmt. Diese Lösung wird direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
  • B. N-Carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imisdazolin
  • Kaliumcarbonat (10,1 Gramm) wird zu der Mischung in (A) oben gegeben. gefolgt von der Zugabe von Methylchlorformiat (4,2 ml) unter Rühren. Nach 45 Minuten wird die Reaktionsmischung auf 55°C erhitzt, und die unlöslichen Salze werden abfiltriert. Diese Salze werden mit 10 ml absolutem Ethanol gewaschen. Das Filtrat (und die Ethanol-Waschlösung) werden auf –20°C gekühlt und das umkristallisierte Produkt wird auf einem Büchner-Trichter isoliert. Das Produkt wird mit 10 ml kaltem (–20°C) absolutem Ethanol gewaschen. Das Produkt wird über Nacht unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, was N-Carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin ergibt.
  • C. 7-Methyl-6-(2-imidazolinylamino)indol
  • Da N-Carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin wird mit dem Amin (2C) aus Beispiel 2 in 10%iger Essigsäure in Ethanol vereinigt und unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Startamin verbraucht ist, wird die Mischung mit Kohlenstoff entfärbt. Die Mischung wird gekühlt, filtriert und rotationsverdampft. Nach dem Umkristallisieren und Trocknen wird das Produkt (2F) aus Beispiel 2 als Essigsäuresalz erhalten.
  • Unter Verwendung der oben skizzierten und beispielhaft erläuterten Methoden werden die folgenden Verbindungen hergestellt. Über jeder Tabelle ist die allgemeine Struktur für die folgenden Beispiele gezeigt:
  • Figure 00190002
  • Beispiele 311–316, 363, 371
    Figure 00200001
  • Beispiele 377–378, 435
    Figure 00200002
  • Verbindungen
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung sind Verbindungen, die eine sichere und wirksame Menge der betreffenden Verbindung enthalten, oder ein pharmazeutisch-akzeptables Salz davon, und einen pharmazeutisch-akzeptablen Träger.
  • Wie hierin verwendet, meint „sichere und wirksame Menge" eine Menge der betreffenden Verbindung, die innerhalb des Geltungsbereichs profunden medizinischen Urteilsvermögens ausreicht, signifikant eine positive Veränderung in dem zu behandelnden Zustand hervorzurufen, jedoch niedrig genug ist, gravierende Nebeneffekte (mit einem sinnvollen Nutzen/Risiko-Verhältnis) zu verhindern. Eine sichere und wirksame Menge der betreffenden Verbindung wird mit dem Alter und dem physischen Zustand des zu behandelnden Patienten, der Schwere des Zustands, der Dauer der Behandlung, der Natur der simultanen Therapie, dem speziellen verwendeten pharmazeutisch-akzeptablen Träger und ähnlichen Faktoren innerhalb des Fachwissens und der fachlichen Kompetenz des behandelnden Arztes variieren.
  • Die Herstellung einer Dosierungsform liegt im Bereich des Fachwissen des Fachmanns. Es werden Beispiele für den Fachmann bereit gestellt, diese sind aber nicht beschränkend, und es wird in Erwägung gezogen, dass der Fachmann Variationen der beanspruchten Verbindungen herstellen kann.
  • Verbindungen dieser Erfindung beinhalten vorzugsweise zwischen ungefähr 0,0001 und ungefähr 99 Gew.-% der betreffenden Verbindung, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr 0,01 und ungefähr 90 Gew.-% der Verbindung der Erfindung. Abhängig vom Weg der Verabreichung und der vorhandenen Bioverfügbarkeit, Löslichkeit oder Lösungscharakteristiken der Dosierungsform, weist die Dosierungsform vorzugsweise zwischen ungefähr 10 und ungefähr 50%, ferner vorzugsweise zwischen ungefähr 5 und ungefähr 10%, ferner vorzugsweise zwischen ungefähr 1 und ungefähr 5%, und ferner vorzugsweise zwischen ungefähr 0,01 und ungefähr 1% der betreffenden Verbindung auf. Die Häufigkeit der Dosierung der betreffenden Verbindung hängt von den pharmakokinetischen Eigenschaften jedes speziellen Agens (zum Beispiel biologische Halbwertszeit) ab und kann vom Fachmann bestimmt werden.
  • Zusätzlich zu der betreffenden Verbindung enthalten die Verbindungen dieser Erfindung einen pharmazeutisch-aktzeptablen Träger. Der Begriff „pharmazeutisch-akzeptabler Träger", wie hierin verwendet, meint ein oder mehrere kompatible Feststoffe oder flüssige Füilverdünnungsmittel oder Einkapselungssubstanzen, die für die Verabreichung an ein Säugetier geeignet sind. Der Begriff „kompatibel", wie hierin verwendet, meint, dass die Verbindungen der Zusammensetzung in der Lage sind, in einer Art und Weise mit der betreffenden Verbindung und miteinander zusammengemischt zu werden, so dass es keine Wechselwirkung gibt, die die pharmazeutische Wirksamkeit der Verbindung unter gewöhnlichen Verwendungsbedingungen wesentlich reduzieren würde. Vorzugsweise dann, wenn flüssige Dosierungsformen verwendet werden, sind die Verbindungen der Erfindung in den Komponenten der Zusammensetzung löslich. Pharmazeutisch-akzeptable Träger müssen natürlich von ausreichend hoher Reinheit und ausreichend niedriger Toxizität sein, um sie für die Verabreichung an das zu behandelnde Säugetier geeignet zu machen.
  • Einige Beispiele von Substanzen, die als pharmakologisch-akzeptable Träger oder deren Komponenten dienen können sind Zucker, wie zum Beispiel Lactose, Glucose und Sucrose; Stärken, wie zum Beispiel Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und ihre Derivate, wie zum Beispiel Carboxymethyl-Cellulose, Ethyl-Cellulose und Methyl-Cellulose; gepulverter Tragantgummi; Malz; Gelatine; Talkum; feste Schmierstoffe wie zum Beispiel Stearinsäure und Magnesiumstearat; Calciumsulfat; Pflanzenöle, wie zum Beispiel Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maiskeimöl und Teebaumöl; Polyole wie zum Beispiel Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol, Mannitol, und Polyethylenglykol; Alginsäure; Emulgatoren, wie zum Beispiel Tweens®; Benetzungsmittel, wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat; Färbemittel; Aromastoffe; Tablettierungsmittel; Stabilisatoren; Antioxidanzien; Konservierungsmittel; Pyrogenfreies Wasser; isotonisches Salz; und Phosphat-Pufferlösungen. Die Auswahl eines pharmakologisch-akzeptablen Trägers zur Verwendung in Verbindung mit der entsprechenden Verbindung wird im Grunde bestimmt durch den Weg, in dem die Verbindung verabreicht werden soll. Wenn die entsprechende Verbindung injiziert werden soll, ist der bevorzugte pharmakologisch-akzeptable Träger steriles, physiologisches Salz mit einem blutkompatiblen Suspensionsmittel, dessen pH auf ungefähr 7,4 eingestellt wurde.
  • Wenn die bevorzugte Methode zur Verabreichung der Verbindung peroral ist, ist daher die bevorzugte Einheitsdosierungsform Tabletten, Kapseln, Pastillen, Kautabletten und dergleichen. Solche Einheitsdosierungsformen beinhalten eine sichere und wirksame Menge der entsprechenden Verbindung, die vorzugsweise zwischen ungefähr 0,01 mg und ungefähr 350 mg, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr 0,1 mg und ungefähr 35 mg, basierend auf einer Person von 70 kg, beträgt. Der pharmazeutisch-akzeptable Träger, der für die Herstellung von Einheitsdosierformen für die perorate Verabreichung geeignet ist, ist im Stand der Technik wohlbekannt. Tabletten beinhalten typischerweise herkömmliche pharmazeutisch-kompatible Hilfsstoffe als inerte Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Mannitol, Lactose und Cellulose; Bindemittel wie zum Beispiel Stärke, Gelatine und Sucrose; Abbaumittel wie zum Beispiel Stärke, Alginsäure und Croscarmelose; Schmiermittel wie zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum. Gleitmittel wie zum Beispiel Siliziumdioxid können verwendet werden, um die Fließeigenschaften der Pulvermischung zu verbessern. Färbemittel, wie zum Beispiel die FDR&C-Farbstoffe, können bezüglich des äußeren Erscheinungsbildes zugegeben werden. Süßstoffe und Aromastoffe, wie zum Beispiel Aspartam, Saccharin, Menthol, Pfefferminz und Fruchtaromen sind nützliche Hilfsstoffe für Kautabletten. Kapseln beinhalten typischerweise ein oder mehrere flüssige oben offenbarte Verdünnungsmittel. Die Auswahl von Trägerkomponenten hängt ab von sekundären Erwägungen wie Geschmack, Kosten und Lagerbeständigkeit, die für die Zwecke dieser Erfindung nicht entscheidend sind, und kann durch einen Fachmann leicht erledigt werden.
  • Perorale Zusammensetzungen beinhalten ebenfalls flüssige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und dergleichen. Die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen geeigneten pharmazeutisch-akzeptablen Träger sind im Stand der Technik wohlbekannt. Solche flüssigen oralen Zusammensetzungen beinhalten vorzugsweise zwischen ungefähr 0,001 und ungefähr 5% der entsprechenden Verbindung, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr 00,1 und ungefähr 0,5%. Typische Komponenten von Trägern für Sirups, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen beinhalten Ethanol, Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, flüssige Sucrose, Sorbitol und Wasser. Für eine Suspension beinhalten typische Suspensionsmittel Methylcellulose, Natriumcarboxymethyl-Cellulose, Avicel® RC-591, Tragantgummi und Natriumalginat; typische Benetzungsmittel beinhalten Lecithin und Polysorbat 80; und typische Konservierungsmittel beinhalten Methylparaben und Natriumbenzoat. Perorale flüssige Zusammensetzungen können ebenfalls ein oder mehrere Komponenten wie zum Beispiel die oben offenbarten Süßstoffe, Aromastoffe und Färbestoffe enthalten.
  • Andere Zusammensetzungen, die für das Erreichen einer systemischen Abgabe der betreffenden Verbindungen nützlich sind, beinhalten sublinguale und buccale Dosierungsformen. Solche Zusammensetzungen umfassen typischerweise ein oder mehrere lösliche Füllsubstanzen wie zum Beispiel Sucrose, Sorbitol und Mannitol; und Bindemittel wie zum Beispiel Akazie, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethyl-Cellulose und Hydroxypropylmethyl-Cellulose. Die oben offenbarten Gleitmittel, Schmiermittel, Süßstoffe, Färbemittel, Antioxidanzien und Aromastoffe können ebenfalls umfasst sein.
  • Es können ebenfalls Zusammensetzungen verwendet werden, um die Verbindung zu der Stelle zu bringen, an der die Aktivität erwünscht ist: intranasale Dosen für Nasenabschwellung, Inhalationsmittel für Asthma, und Augentropfen, Gele und Cremes für Augenerkrankungen.
  • Bevorzugte Zusammensetzungen dieser Erfindung beinhalten Lösungen oder Emulsionen, vorzugsweise wässrige Lösungen oder Emulsionen, die eine sichere und wirksame Menge der betreffenden Verbindung enthalten, gedacht für topische intranasale Verabreichung. Solche Zusammensetzungen beinhalten vorzugsweise zwischen ungefähr 0,001 und ungefähr 25% der betreffenden Verbindung, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr 0,01 und ungefähr 10%. Ähnliche Zusammensetzungen werden für eine systemische Abgabe von betreffenden Verbindungen über den intranasalen Weg bevorzugt. Zusammensetzungen, die dazu gedacht sind, die Verbindung systemisch durch intranasale Dosierung abzugeben, beinhalten bevorzugt ähnliche Mengen der betreffenden Verbindung, wie sie als sicher und wirksam festgestellt wurden, durch orale oder parenterale Verabreichung. Solche für die intranasale Dosierung verwendeten Zusammensetzungen umfassen ebenso typischerweise sichere und wirksame Mengen an Konservierungsstoffen, wie zum Beispiel Benzalkoniumchlorid und Thimerosal und dergleichen; Chelatbildner, wie zum Beispiel Natrium-EDTA und andere; Puffer, wie zum Beispiel Phosphat, Zitrat und Acetat; Tonizitätsmittel, wie zum Beispiel Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Glycerin, Mannitol und andere; Antioxidanzien, wie zum Beispiel Ascorbinsäure, Acetylcystin, Natriummetabisulfat und andere; aromatische Agenzien; Viskositätseinstellmittel, wie zum Beispiel Polymere, einschließlich Cellulose und deren Derivate, und Polyvinylalkohol und Säuren und Basen, um den pH dieser wässrigen Zusammensetzungen wie benötigt einzustellen. Die Zusammensetzungen können auch Lokalanästhetika oder andere Wirkstoffe enthalten. Diese Zusammensetzungen können als Sprays, Aerosole, Tropfen und dergleichen verwendet werden.
  • Andere bevorzugte Zusammensetzungen dieser Erfindung beinhalten wässrige Lösungen, Suspensionen und trockene Pulver, die eine sichere und wirksame Menge der betreffenden Verbindung umfassen, die für die Verabreichung mittels Atomisierung und Inhalierung gedacht ist. Solche Zusammensetzungen beinhalten vorzugsweise zwischen ungefähr 0,1 und 50% der betreffenden Verbindung, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr 1 und ungefähr 20%; natürlich kann die Menge so modifiziert werden, dass sie der Lage des betrachteten Patienten und der Verpackung entspricht. Solche Zusammensetzungen sind typischerweise in einem Behältnis mit daran befestigten Atomisierungsmitteln enthalten. Solche Zusammensetzungen beinhalten ebenfalls typischerweise Treibgase wie zum Beispiel die Chlorfluor-Kohlenwasserstoffe 12/11 und 12/114, und umweltverträglichere Fluor-Kohlenwasserstoffe, oder andere, nicht toxische flüchtige Stoffe; Lösungsmittel wie zum Beispiel Wasser, Glycerol und Ethanol, diese beinhalten, wie erforderlich, Co-Lösungsmittel, um den Wirkstoff zu solvatisieren oder zu suspendieren; Stabilisatoren wie zum Beispiel Ascorbinsäure, Natriummetabisulfit; Konservierungsstoffe wie zum Beispiel Cetylpyridiniumchlorid und Benzalkoniumchlorid; Tonizitätsanpasssungsmittel wie zum Beispiel Natriumchlorid; Puffer; und Aromastoffe wie zum Beispiel Natriumsaccharin. Solche Zusammensetzungen sind für die Behandlung von Atemwegserkrankungen wie zum Beispiel Asthma und dergleichen nützlich.
  • Andere bevorzugte Zusammensetzungen dieser Erfindung beinhalten wässrige Lösungen, die eine sichere und wirksame Menge der betreffenden Verbindung enthalten, die für die topische, intraokulare Verabreichung gedacht sind. Solche Zusammensetzungen beinhalten vorzugsweise zwischen ungefähr 0,0001 und ungefähr 5% der betreffenden Verbindung, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr 0,01 und ungefähr 0,5%. Solche Zusammensetzungen beinhalten ebenfalls typischerweise einen oder mehrere Konservierungsstoffe wie zum Beispiel Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, Phenylquecksilberacetat; Vehikel wie zum Beispiel Polyoxamere, modifizierte Cellulosen, Povidon und gereinigtes Wasser; Tonizitätsanpasssungsmittel wie zum Beispiel Natriumchlorid, Mannitol und Glycerin; Puffer wie zum Beispiel Acetat. Zitrat, Phosphat und Borat; Antioxidanzien wie zum Beispiel Natriummetabisulfit, butyliertes Hydroxytoluol und Acetylcystein; Säuren und Basen können verwendet werden, um den pH dieser Formulierungen erforderlichenfalls anzupassen.
  • Andere bevorzugte Zusammensetzungen dieser Erfindung, die für die perorale Verabreichung nützlich sind, beinhalten Feststoffe wie zum Beispiel Tabletten und Kapseln, und Flüssigkeiten wie zum Beispiel Lösungen, Suspensionen und Emulsionen (vorzugsweise in weichen Gelatinekapseln), die eine sichere und wirksame Menge der betreffenden Verbindung enthalten. Solche Zusammensetzungen beinhalten vorzugsweise zwischen ungefähr 0,01 und ungefähr 350 mg pro Dosis, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr 0,1 und ungefähr 35 mg pro Dosis. Solche Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren beschichtet werden, typischerweise mit pH- oder zeitabhängigen Beschichtungen, so dass die vorliegende Verbindung zu unterschiedlichen Zeiten in den Gastrointestinaltrakt freigesetzt wird, um die gewünschte Wirkung zu verlängern. Solche Dosierungsformen beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, typischerweise ein oder mehrere Celluloseacetatphthalate, Polyvinylacetatphthalate, Hydroxypropylmethyl-Cellulosephthalate, Ethylcellulose, Eudragit®-Beschichtungen, Wachse und Schellack.
  • Jede der Zusammensetzungen dieser Erfindung kann optional andere Medikamentenwirkstoffe enthalten. Nicht beschränkende Beispiele von Medikamentenwirkstoffen, die in diesen Zusammensetzungen eingebaut sein können, beinhalten:
  • Antihistamine, einschließlich
  • Hydroxyzin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 25 und ungefähr 400 mg; Doxylamin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 3 und ungefähr 75 mg; Pyrilamin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 6,25 und ungefähr 200 mg; Chlorpheniramin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 1 und ungefähr 24 mg; Phenindamin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 6,25 und ungefähr 150 mg; Dexehlorpheniramin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 0,5 und ungefähr 12 mg; Dexbrompheniramin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 0,5 und ungefähr 12 mg; Clemastin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 1 und ungefähr 9 mg; Diphenhydramin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 6,25 und ungefähr 300 mg; Azelastin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 140 und ungefähr 1,680 μg (wenn intranasal dosiert); 1 und ungefähr 8 mg (wenn oral dosiert); Acrivastin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 1 und ungefähr 24 mg; Levorcabastin (das als intranasales oder okulares Medikament dosiert werden kann), vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 100 und ungefähr 800 mg; Mesquitazin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 5 und ungefähr 20 mg; Astemizol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 5 und ungefähr 20 mg; Ebastin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 5 und ungefähr 20 mg; Loratadin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 5 und ungefähr 40 mg; Cetirizin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 5 und ungefähr 20 mg; Terfebadin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 30 und ungefähr 480 mg; Terfenadin-Metaboliten; Promethazin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 6,25 und ungefähr 50 mg; Dimenhydrinat, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 12,5 und ungefähr 400 mg; Medizin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 6,25 und ungefähr 50 mg; Tripelenamin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 6,25 und ungefähr 300 mg; Carbinoxamin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 0,5 und ungefähr 16 mg; Cyproheptadin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 2 und ungefähr 20 mg; Azatadin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 0,25 und ungefähr 2 mg; Brompheniramin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 1 und ungefähr 24 mg; Triprolidin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 0,25 und ungefähr 10 mg; Cyclizin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 12,5 und ungefähr 200 mg; Thonzylamin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 12,5 und ungefähr 600 mg; Pheniramin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 3 und ungefähr 75 mg; yclizin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 12,5 und ungefähr 200 mg, und andere.
  • Antitussiva, einschließlich
  • Codein, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 2,5 und ungefähr 120 mg; Hydrocodon, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 2,5 und ungefähr 40 mg; Dextromethorphan, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 2.5 und ungefähr 120 mg; Noscapin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 3 und ungefähr 180 mg; Benzonatat, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 100 und ungefähr 600 mg; Diphenhydramin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 12,5 und ungefähr 150 mg; Chlophedianol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 12,5 und ungefähr 100 mg; Clobutinol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 20 und ungefähr 240 mg; Forminoben, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 80 und ungefähr 480 mg; Glaucin; Pholcodin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr I und ungefähr 40 mg; Zipeprol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 75 und ungefähr 300 mg; Hydromorphon, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 0,5 und ungefähr 8 mg; Carbetapentan, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 15 und ungefähr 240 mg; Caramiphen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 10 und ungefähr 100 mg; Levopropoxyphen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 25 und ungefähr 200 mg, und andere;
  • Entzündungshemmer, vorzugsweise nicht-stereoide Entzündungshemmer (NSAIDS), einschließlich
  • Ibuprofen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 50 und ungefähr 3.200 mg; Naproxen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 62,5 und ungefähr 1.500 mg; Natriumnaproxen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 110 und ungefähr 1.650 mg; Ketoprofen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 25 und ungefähr 300 mg; Indoprofen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 25 und ungefähr 200 mg; Indomethacin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 25 und ungefähr 200 mg; Sulindac, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 75 und ungefähr 400 mg; Diflunisal, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 125 und ungefähr 1.500 mg; Ketorolac, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 10 und ungefähr 100 mg; Piroxicam, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 10 und ungefähr 400 mg; Aspirin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 80 und ungefähr 4.000 mg; Meclofenamat, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 25 und ungefähr 400 mg; Benzydamin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 25 und ungefähr 200 mg; Carprofen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 75 und ungefähr 300 mg; Diclofenac, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 25 und ungefähr 200 mg; Etodolac, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 200 und ungefähr 1.200 mg; Fenbufen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 300 und ungefähr 900 mg; Fenoprofen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 200 und ungefähr 3.200 mg; Flurbiprofen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 50 und ungefähr 300 mg; Mefenaminsäure, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 250 und ungefähr 1.500 mg; Nabumeton, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 250 und ungefähr 2.000 mg; Phenylbutazon, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 100 und ungefähr 400 mg; Pirprofen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 100 und ungefähr 800 mg; Tolmetin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 200 und ungefähr 1.800 mg und andere;
  • Analgetika, einschließlich
  • Acetaminophen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 80 und ungefähr 4.000 mg; und andere:
  • Schleimlösende Mittel/Mukolytische Mittel, einschließlich
  • Guaifenesin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 50 und ungefähr 2.400 mg; N-Acetylcystein, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 100 und ungefähr 600 mg; Ambroxol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 15 und ungefähr 120 mg; Bromhexin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 4 und ungefähr 64 mg; Terpinhydrat, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 100 und ungefähr 1.200 mg; Kaliumiodid, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 50 und ungefähr 250 mg und andere;
  • Anti-Cholinergika (z. B. Atropine), vorzugsweise intranasal oder oral verabreichte Anti-Cholinergika einschließlich
  • Ipratroprium (vorzugsweise intranasal), vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 42 und ungefähr 252 μg; Atropinsulfat, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 10 und ungefähr 1.000 μg; Belladonna (vorzugsweise als Extrakt), vorzugsweise in einem, Dosierungsbereich zwischen ungefähr 15 und ungefähr 45 mg Äquivalente; Scopolamin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 400 und ungefähr 3.200 μg; Scopolaminmethobromid, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 2,5 und ungefähr 20 mg; Homatropinmethobromid, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 2,5 und ungefähr 40 mg; Hyoscyamin (vorzugsweise oral), vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 125 und ungefähr 1.000 μg; Isopropramid (vorzugsweise oral), vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 5 und ungefähr 20 mg; Orphenadrin (vorzugsweise oral), vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 50 und ungefähr 400 mg; Benzalkoniumchlorid (vorzugsweise intranasal), vorzugsweise eine 0,005 bis 0,1%ige Lösung und andere;
  • Mastzellen-Stabilisatoren, vorzugsweise intranasal oder oral verabreichte Mastzellen-Stabilisatoren, einschließlich
  • Cromalyn, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 10 und ungefähr 60 mg; Nedocromil, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 10 und ungefähr 60 mg; Oxatamid, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 15 und ungefähr 120 mg; Ketotifen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 1 und ungefähr 4 mg; Lodoxamid, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 100 und ungefähr 3.000 μg und andere;
  • Leukotrien-Antagonisten, einschließlich
  • Zileuton und andere;
  • Methylxanthine, einschließlich
  • Koffein, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 65 und ungefähr 600 mg; Theophyllin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 25 und ungefähr 1.200 mg; Enprofyllin; Pentoxyfyllin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 400 und ungefähr 3.600 mg; Aminophyllin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 50 und ungefähr 800 mg; Dyphyllin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 200 und ungefähr 2.600 mg und andere;
  • Antioxidanzien oder Radikal-Inhibitoren, einschließlich
  • Ascorbinsäure, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 50 und ungefähr 10.000 mg; Tocopherol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 50 und ungefähr 2.000 mg; Ethanol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 500 und ungefähr 10.000 mg und andere;
  • Steroide, vorzugsweise intranasal verabreichte Steroide, einschließlich
  • Beclomethason, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 84 und ungefähr 336 μg; Fluticason, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 50 und ungefähr 400 μg; Budesonid, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 64 und ungefähr 256 μg; Mornetason, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 50 und ungefähr 300 mg; Triamcinolon, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 110 und ungefähr 440 μg; Dexamethason, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 168 und ungefähr 1.008 μg; Flunisolid, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 50 und ungefähr 300 μg; Prednison (vorzugsweise oral), vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 5 und ungefähr 60 mg; Hydrocortison (vorzugsweise oral), vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 20 und ungefähr 300 mg und andere;
  • Bronchodilatoren, vorzugsweise zur Inhalation, einschließlich
  • Albuteol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 90 und ungefähr 1.080 μg; 2 bis ungefähr 16 mg (wenn oral dosiert); Epinephrin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 220 und ungefähr 1.320 μg; Ephedrin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 15 und ungefähr 240 mg (wenn oral dosiert); 250 bis ungefähr 1.000 μg (wenn intranasal dosiert); Metaproterenol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 65 und ungefähr 780 μg oder 10 bis ungefähr 80 mg, wenn oral dosiert; Terbutalin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 200 und ungefähr 2.400 μg; 2,5 bis ungefähr 20 mg (wenn oral dosiert); Isoetharin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 340 und ungefähr 1.360 μg; Pirbuterol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 200 und ungefähr 2.400 μg; Bitolterol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 370 und ungefähr 2.200 μg; Fenoterol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 100 und ungefähr 1.200 μg; 2,5 bis ungefähr 20 mg (wenn oral dosiert); Rimeterol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 200 und ungefähr 1.600 μg; Ipratroprium, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 18 und ungefähr 216 μg (Inhalation) und andere; und
  • Antivirale Wirkstoffe, einschließlich
  • Amantadin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 50 und ungefähr 200 mg; Rimantadin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 50 und ungefähr 200 mg; Enviroxim; Nonoxinaole, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 2 und ungefähr 20 mg (vorzugsweise eine intranasale Form); Acyclovir, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 200 und ungefähr 2.000 mg (oral); 1 bis ungefähr 10 mg (vorzugsweise eine intranasale Form); Alpha-Interferon, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 3 und ungefähr 36 MIU; Beta-Interferon, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich zwischen ungefähr 3 und ungefähr 36 MIU und andere;
  • Augen-Arzneimittelwirkstoffe
  • Acetylcholinesterase-Hemmer, z. B. Echothiophat zwischen ungefähr 0,03% und ungefähr 0,25% in topischer Lösung und andere: und
  • Gastrointestinale Wirkstoffe
  • Anti-Diarrhöemittel, z. B. Ioperamid zwischen ungefähr 0,1 mg und ungefähr 1,0 mg pro Dosis, und Wismut-Subsalicycat zwischen ungefähr 25 mg und ungefähr 300 mg pro Dosis und andere.
  • Natürlich sind in der obigen Beschreibung klar betrachtet und enthalten die Säure- oder Base-Additionssalze, Ester, Metaboliten, Stereoisomere und Enatiomere dieser bevorzugten Kombinationswirkstoffe, als auch ihre Analogen dieser Wirkstoffe, die sicher und wirksam sind. Es ist ebenfalls klar zu erkennen, dass ein Wirkstoff für mehr als eine der obigen Verwendungen verwendbar ist, und diese Verwendungen werden ebenfalls klar betrachtet. Diese Überlappung ist im Stand der Technik anerkannt und ein Anpassen von Dosierungen und dergleichen, um die Indikation anzugleichen liegt ganz im Fachwissen des medizinischen Fachmanns.
  • Verwendungsverfahren
  • Ohne an eine Theorie gebunden zu sein wird angenommen, dass der Primärmechanismus, durch den Alpha-2-Antagonisten ihre Wirksamkeit entfalten, der durch Eingreifen in die für die Krankheiten) und/oder deren Erscheinungsformen) verantwortlichen biologischen Ablauf ist. Es kann sein, dass es keinen Verlust in der Alpha-2-Adrenozeptor-Aktivität gibt: eine solche Aktivität kann normal sein. Die Verabreichung eines Alpha-2-Agonisten kann jedoch ein nützlicher Weg sein, eine Krankheit, einen Zustand oder eine Erscheinungsform davon zu verbessern.
  • Daher werden, wie hierin verwendet, die Begriffe „Erkrankung", „Krankheit" und „Zustand" austauschbar verwendet, um auf Krankheiten Bezug zu nehmen, die sich auf Alpha-2-Adrenozeptor-Aktivität beziehen oder dadurch moduliert werden.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich eine Krankheit, die durch die Begriffe „durch Alpha-2-Adrenorezeptoren moduliert" oder „durch Alpha-Adrenozeptor-Aktivität moduliert" auf eine Krankheit, einen Zustand oder eine Erkrankung, in denen die Alpha-Adrenozeptor-Aktivität ein wirksames Mittel ist, die Krankheit oder eine oder mehrere der biologischen Erscheinungsformen der Krankheit oder Erkrankung zu lindern; oder in denen sie mit einem oder mehreren Punkten im biologischen Ablauf interferieren, was entweder zu der Krankheit führt oder für die zugrunde liegende Krankheit verantwortlich ist; oder ein oder mehrere Symptome der Krankheit lindert. Infolgedessen beinhalten Krankheiten, die einer „Modulation" unterliegen, solche für die:
    • • Das Fehlen von Alpha-2-Aktivität einen „Grund" für die Krankheit oder eine oder mehrere biologische Zustände darstellt, ob nun die Aktivität genetisch, durch Infektion, durch Reizung, durch interne Auslösung oder durch irgendeinen anderen Grund verändert wurde;
    • • Die Erkrankung oder Krankheit oder der beobachtbare Zustand oder die Zustände der Erkrankung oder Krankheit durch Alpha-2-Aktivität gelindert werden. Das Fehlen von Alpha-2-Aktivität muss nicht kausal für die Erkrankung oder Krankheit oder deren beobachtbare Zustände sein;
    • • Alpha-2-Aktivität mit einem Teil des biologischen oder zellulären Ablaufs interferiert, das in der Erkrankung oder Krankheit resultiert oder damit in Verbindung steht. In dieser Hinsicht verändert die Alpha-2-Aktivität den Ablauf und kontrolliert infolgedessen die Erkrankung, den Zustand oder die Krankheit.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind teilweise nützlich für die Behandlung von Nasenverstopfung in Verbindung mit Allergien, Erkältungen und andere Nasenerkrankungen, als auch als die Folgekrankheiten einer Verstopfung der Schleimhäute (zum Beispiel Sinusitis und Mittelohrentzündung). Bei wirksamen Dosen wurde gefunden, dass unerwünschte Nebeneffekte vermieden werden können.
  • Obwohl sie nicht auf einen speziellen Wirkmechanismus beschränkt sind, wird vermutet, dass die betreffenden Verbindungen gegenüber ähnlichen Verbindungen aufgrund ihrer Fähigkeit, mit Alpha-2-Adrenoteptoren wechselzuwirken, Vorteile bei der Behandlung von nasaler Abschwellung bieten. Von den betreffenden Verbindungen wurde gefunden, dass sie Alpha-2-Adrenozeptor-Antagonisten sind, die ein Zusammenziehen der peripheren Leitungsbahnen in der Nasenmuschel bewirken.
  • Alpha-2-Adrenorezeptoren sind sowohl innerhalb als auch außerhalb des zentralen Nervensystems verteilt. Infolgedessen werden, obwohl nicht wichtig für Aktivität oder Wirksamkeit, bestimmte Krankheiten vorzugsweise mit Verbindungen behandelt, die lediglich in einem dieser Gebiete auf Alpha-2-Adrenorezeptoren einwirken. Verbindungen dieser Erfindung variieren in ihrer Fähigkeit, in das zentrale Nervensystem einzudringen und so Effekte auszulösen, die durch zentrale Alpha-2-Adrenorezeptoren vermittelt werden. So ist beispielsweise eine Verbindung, die einen höheren Grad an Aktivität für das zentrale Nervensystem an den Tag legt, für Indikationen bzgl. des zentralen Nervensystems gegenüber anderen Verbindungen bevorzugt, wie unten beschrieben. Jedoch können sogar für Verbindungen, die vor allem periphere Aktivität aufweisen, Aktivitäten des zentralen Nervensystems durch eine Erhöhung der Dosis der Verbindung hervorgerufen werden. Eine weitere Wirkungsspezifität dieser Verbindungen kann durch Abgabe des Agens an die Region erreicht werden, in der die Aktivität gewünscht ist (zum Beispiel eine topische Verabreichung am Auge, der Nasenschleimhaut oder der Atemwege).
  • Verbindungen, die bevorzugt, jedoch nicht darauf beschränkt sind für die Behandlung von gewissen kardiovaskulären Erkrankungen, Schmerz, Arzneimittelmissbrauch und/oder -entzug, Geschwüren und Hyperacidität, beinhalten solche Verbindungen, die zentral wirken. Mit zentralem Wirken ist gemeint, dass sie eine gewisse Wirkung auf die Alpha-2-Adrenorezeptoren im zentralen Nervensystem aufweisen, zusätzlich zu ihrer Wirkung auf periphere Alpha-2-Adrenorezeptoren.
  • Verbindungen, die bevorzugt sind für, aber nicht beschränkt auf, die Behandlung von Atemerkrankungen, Augenerkrankungen, Migräne, bestimmte kardiovaskuläre Erkrankungen und bestimmte andere gastrointestinale Erkrankungen, wirken peripher. Mit peripherem Wirken ist gemeint, dass diese Verbindungen hauptsächlich auf Alpha-2-Adrenorezeptoren an der Peripherie wirken als auf solche im zentralen Nervensystem. Im Stand der Technik gibt es Verfahren, um zu bestimmen, welche Verbindungen hauptsächlich peripher wirken und welche hauptsächlich zentral wirken.
  • Infolgedessen sind Verbindungen der betreffenden Erfindung ebenfalls für die Behandlung von Augenerkrankungen wie zum Beispiel Augen-Hypertension, Glaukom, Hyperämie, Bindehautentzündung und Uveitis geeignet. Die Verbindungen werden entweder peroral oder topisch als Tropfen, Sprays, Aerosole, Gele oder Cremes direkt auf die Oberfläche des Säugetierauges verabreicht.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls verwendbar zur Kontrolle gastrointestinaler Erkrankungen wie zum Beispiel Diarrhöe, Reizdarm, Hyperchlorhydrie und Zwölffingerdarmgeschwür.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls verwendbar für Erkrankungen und Krankheiten in Verbindung mit der Aktivität des sympathischen Nervensystems, einschließlich Bluthochdruck, Herzmuskelischämie, Herzreperfusionsverletzung, Angina, Herzrhythmusstörungen, Herzversagen und gutartiger Prostatahypertrophie. Aufgrund ihres sympatholytischen Effekts sind die Verbindungen auch verwendbar als Zusätze zur Anästhesie bei Operationen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls verwendbar zur Linderung von Schmerz in Verbindung mit unterschiedlichen Erkrankungen. Die Verbindungen werden peroral, parenteral und/oder durch direkte Injektion in die Rückenmarksflüssigkeit verabreicht.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls verwendbar für die prophylaktische oder akute Behandlung von Migräne. Die Verbindungen werden peroral, parenteral oder intranasal verabreicht.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls verwendbar für die Behandlung Arzneimittelmissbrauch, insbesondere Missbrauch von Alkohol und Opiaten, und zur Linderung von durch den Entzug dieser Substanzen hervorgerufenen Entzugserscheinungen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls verwendbar für andere Erkrankungen und Krankheiten, bei denen eine Vasokonstriktion, insbesondere von Venen, einen Vorteil bieten kann, einschließlich septischem oder kardiogenem Schock, erhöhtem Schädelinnendruck, Hämmorhoiden, venöse Insuffizienz, Krampfadern und Wechseljahresbeschwerden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls verwendbar für neurologische Krankheiten und Erkrankungen, einschließlich spastische Lähmungen, Epilepsie, Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom mit Hyperaktivität, Tourette-Syndrom und kognitive Störungen.
  • Die pharmakologische Aktivität und Selektivität dieser Verbindungen kann unter Verwendung veröffentlichter Testverfahren bestimmt werden. Die Alpha-2-Selektivität der Verbindungen wird bestimmt durch Messen der Rezeptoren-Bindungsaffinitäten und in vitro funktionale Wirksamkeiten in einer Vielfalt von Geweben, von denen bekannt ist, dass sie Alpha-2- und/oder Alpha-1-Rezeptoren aufweisen (vgl., z. B. The Alpha-2 Adrenergic Receptors, L. E. Limbird, Hrsgb., Humana Press, Clifton, NJ.) Die folgenden in vivo-Untersuchungen werden typischerweise bei Nagern oder anderen Spezies durchgeführt. Die Zentralnervensystem-Aktivität wird bestimmt durch Messung der Bewegungsaktivität als Index der Sedierung (vgl., z. B. Spyralci, C. & H. Fibiger. "Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors", Journal of Neural Transmission, Bd. 54 (1982), S. 153–163). Die Nasenabschwell-Aktivität wird unter Verwendung der Rhinomanometrie Als Abschätzung des nasalen Luftwegwiderstands gemessen (vgl., z. B., Salem, S. & E. Clemente, "A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Archives of Otolaryngology, Bd. 96 (1972), S. 524–529). Die Antiglaukom-Aktivität wird bestimmt durch Messung des intraokularen Drucks (vgl., z. B., Potter, D., "Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamits", Pharmacological Reviews, Bd. 13 (1981), S. 133–153). Die Antidiarrhöe-Aktivität wird bestimmt durch Messung der Fähigkeit der Verbindungen, eine Prostaglandin induzierte Diarrhöe zu verhindern (vgl., z. B., Thollander, M., P. Hellstrom & T. Svensson, "Suppression of Castor Oil-induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists", Alimentary Pharmacology and Therapeutics, Bd. 5 (1991), S. 255–262). Die Wirksamkeit bei der Behandlung des Reizdarms wird bestimmt durch Messung der Fähigkeit der Verbindungen, die stressbedingte Erhöhung von fäkalem Ausstoß zu verringern (vgl., z. B., Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro & H. Ormsbee III, "Cold-restraint stress increases rat fetal pellet output and colonic transit", American Journal of Physiology, Bd. 258 (1990), S. G329–G337). Antiulcus und die Reuzierung der Hyperchlorhydrie wird bestimmt durch Messung der von diesen Verbindungen erzielten Reduzierung der Magensäuresekretion (vgl., e. g., Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca & C. Roze, "Effect of α2-adrenoceptor agonists an gastric pepsin and acid secretion in the rat", British Journal of Pharmacology, Bd. 106 (1992), S. 790–796). Die Antiasthma-Aktivität wird bestimmt durch Messung des Effekts der Verbindung bzgl. der Bronchienverengung in Verbindung mit pulmonalen Schwierigkeiten wie zum Beispiel inhalierten Antigenen (vgl., e. g., Chang, J. J. Musser & J. Hand, "Effects of a Novel Leukotriene D4 Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, an Leukotriene-D4- and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig", International Archives of Allergy and Applied Immunology, Bd. 86 (1988), S. 48–54; und Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep", American Reviews of Respiratory Disease, Bd. 130 (1984), S. 748–754).
  • Die Aktivität bei Husten wird bestimmt durch Messung der Anzahl und der Latenz der Hustenreaktion auf Atmungsbehinderungen wie zum Beispiel inhalierter Zitronensäure (vgl., z. B. Callaway, J. & R. King, "Effects of Inhaled α2-Adrenoceptor and GABAB Receptor Agonists an Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs", European Journal of Pharmacology, Bd. 220 (1992), S. 187–195). Die sympatholytische Aktivität dieser Verbindungen wird bestimmt durch Messung der Reduktion von Plasma-Katecholaminen (vgl., z. B., R. Urban, B. Szabo & K. Starke "Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK 14,304", European Journal of Pharmacology, Bd. 282 (1995), S. 29–37) oder die Reduktion in der sympathetischen Nervenaktivität der Niere (vgl., z. B., Feng, Q., S. Carisson, P. Thoren & T. Hedner, "Effects of clonidine an renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 261 (1992), S. 1129–1135), was die Basis für ihren Nutzen bei Herzinsuffizienz und gestartiger Hypertrophie bildet. Der hypotensive Effect dieser Verbindungen wird direkt als Reduktion bei einem durchschnittlichen Blutdruck gemessen (vgl., z. B., Timmermans, P. & P. Van Zwieten, "Central and peripheral α-adrenergic effects of some imidazolidines", European Journal of Pharmacology, Bd. 45 (1977), S. 229–236). Klinische Studien haben den vorteilhaften Effekt von alpha-2-Agonisten bei der Vermeidung von Herzmuskel-Ischämie während Operationen (vgl., z. B., Talke., P., J. Li. U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg & D, Mangano, "Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery", Anesthesiology, Bd. 82 (1995), S. 620–633) und bei der Vermeidung von Angina (vgl., z. B., Wright, R. A., P. Decroly, T. Kharkevitch & M. Oliver, "Exercise Tolerance in Angina is Improved by Mivazerol – an α2-Adrenoceptor Agonist, Cardiovascular Drugs and Therapy, Bd. 7 (1993), S. 929–934) gezeigt. Die Wirksamkeit dieser Verbindungen bei der Herzreperfusionsverletzung wird gezeigt durch Messung der Rückführung von Herznekrose und neutriphiler Infiltration (vgl., z. B., Weyrich, A., X. Ma, & A. Lefer, "The Rote of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat", Circulation, Bd. 86 (1992), S. 279–288). Der Herz-Antiarrythmische Effekt dieser Verbindungen wird gezeigt durch Messung der Hemmung von durch Ouabain-induzierten Arrythmien (vgl., z. B., Thomas, G. & P. Stephen, "Effects of Two Imidazolines (ST-91 and ST-93) on the Cardiac Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig", Asia-Pacific Journal of Pharmacology, Bd. 8 (1993), S. 109–113; und Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins & H. Lee, "Electrophysiological effects of α2-adrenergic stimulation in Canine cardiac Purkinje Fibers", American Journal of Physiology, Bd. 268 (1995), S. H2024–H2035). Die vasokonstriktorische Aktivität dieser Verbindungen wird gezeigt durch Messung der kontraktilen Eigenschaften auf isolierte Arterien und Venen in vitro (vgl., z. B., Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke & M. Vanhoutte, "Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 230 (1984), S 699–705). Die Effektivität dieser Verbindungen bei der Verringerung des Schädelinnendrucks wird gezeigt durch Messung dieser Eigenschaft bei einem Modell von subarachnoider Blutung beim Hund (vgl., z. B., McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski & R. Spetzler, "Intracranial pressure reduction by a central alpha-2 adrenoreceptor agonist alter subarachnoid hemorrhage", Neurosurgery, Bd. 32 (1993), S. 974–979). Die Hemmung von Wechseljahres-Hitzewallungen wird gezeigt durch Messung der Verringerung von Blutfluss im Gesicht bei der Ratte (vgl., z. B., Escott, K., D. Beattie, H. Connor & S. Brain, "The modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation", European Journal of Pharmacology, Bd. 284 (1995), S. 69–76), wie auch für alpha-2 adrenerge Agonisten bzgl. des Blutflusses in der Haut im Schwanz gezeigt (vgl., z. B., Redfem, W, M. MacLean, R. Clague & J. McGrath, "The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail", British Journal of Pharmacology, Bd. 114 (1995), S. 1724–1730). Die antibocizeptiven und schmerzverringernden Eigenschaften dieser Verbindungen wird gezeigt durch Messung der Erhöhung der Schmerzgrenze in Nagetier-Schmerzzuckungs-Modellen und antinocizeptiven Modellen mit einer heißen Platte (vgl., z. B., Millan, M., K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S. Le Marouille-Girardon A A. Gobert, "Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alpha-2A Adrenergic Receptors in the Control of Nociception, Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 270 (1994), S. 958–972). Die Antimigräne-Wirkung dieser Verbindungen wird gezeigt durch Messung der Verringerung von duraler neurogener Entzündung nach Stimulierung der Trigeminus-Ganglien bei der Ratte (vgl., z. B., Matsubara, T., M. Moskowitz & Z. Huang, "UK-14,304, R(–)-alphamethylhistamine and SMS 201–995 block plasma protein leakage within dura mater by prejunctional mechanisms", European Journal of Pharmacology, Bd. 224 (1992), S. 145–150). Die Fähigkeit dieser Verbindungen, einen Opiatentzug zu unterdrücken wird gezeigt durch Messung der Unterdrückung von erweiterter sympathetischer Nervenaktivität (vgl., z. B., Franz, D., D. Hare & K. McCloskey, "Spinal sympathetic neurons: possible sites of opiate-withdrawal suppression by clonidine", Science, Bd. 215 (1982), S. 1643–1645). Die antiepileptische Aktivität dieser Verbindungen wird gezeigt durch Messung der Hemmung der "Kindling"-Antwort (vgl., z. B., Shouse, M., M. Bier, J. Langer, O. Alcalde, M. Richkind & R. Szymusiak, "The α2-agonist clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2 antagonist idazoxan promotes seizures – a microinfusion study in amygdala-kindled kittens", Brain Research, Bd. 648 (1994), S. 352–356). Die Wirkung anderer alpha-2-Agonisten bei der Handhabung von neurologischen Erkrankungen wurde gezeigt, einschließlich Aufmerksamkeits-Defizitsyndrom mit Hyperaktivität und Tourette-Syndrom (vgl., z. B., Chappell P., M. Riddie, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Amsten, J. Leckman & D. Cohen, "Guanfacine treatment of comorbid attention-deficit hyperactivity disorder and Tourette's syndrome: preliminary clinical experience", Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, Bd. 34 (1995), S. 1140–1146), kognitive Erkrankungen (vgl., z. B., Coull, J., "Pharmacological manipulations of the α2-noradrenergic system. Effects an cognition", Drugs and Aging, Bd. 5 (1994), S. 116–126), und Spastizismus (vgl., z. B., Eyssette, M., F. Rohmer, G. Serratrice, J. Wärter & D. Boisson, "Multicenter, double-blind trial of a novel antispastic agent, tizanidine, in spasticity associated with multiple sclerosis", Current Medical Research & Opinion, Bd. 10 (1988), S. 699–708).
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung umfasst Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von Nasenverstopfung durch Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge einer betreffenden Verbindung an ein Säugetier, das eine Nasenverstopfung durchmacht oder bei dem die Gefahr einer Nasenverstopfung besteht. Eine solche Nasenverstopfung kann mit menschlichen Krankheiten oder Erkrankungen verbunden sein, die beinhalten, aber nicht beschränkt sind auf, saisonale allergische Rhinitis, akute Virusinfektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, perennierende Rhinitis und vasomotorische Rhinitis. Zudem können im Allgemeinen andere Erkrankungen mit einer Schleimhaut hongestion verbunden sein (zum Beispiel, Otitis media und Sinusitis). Jede Verabreichung einer Dosis der betreffenden Verbindung verabreicht eine Dosis im Bereich zwischen ungefähr 0,0001 mg/kg und ungefähr 5 mg/kg der Verbindung, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr 0.001 mg/kg und ungefähr 0,5 mg/kg. Eine perorale Verabreichung solcher Dosen ist bevorzugt. Die Häufigkeit der Verabreichung der betreffenden Verbindung gemäß dieser Erfindung liegt vorzugsweise ungefähr einmal bis ungefähr sechsmal täglich, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und ungefähr viermal täglich. Solche Dosen und Häufigkeiten sind ebenfalls bevorzugt für die Behandlung von anderen Atembedingungen, wie zum Beispiel Husten, chronisch-obtruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Asthma. Solche Dosen und Häufgkeiten sind ebenfalls bevorzugt für die Behandlung von Bedingungen, die verbunden sind mit Schleimhaut-Kongestion (zum Beispiel Sinusitis und Otitis media).
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung umfasst Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von Glaukom durch Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge der betreffenden Verbindung an ein Säugetier, das ein Glaukom durchmacht oder bei dem die Gefahr eines Glaukoms besteht. Wenn systemisch verabreicht, verabreicht eine Dosis im Bereich zwischen ungefähr 0,0001 mg/kg und ungefähr 5 mg/kg der Verbindung, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr 0,001 mg/kg und ungefähr 0,5 mg/kg. Falls eine intraokulare Dosierung verwendet wird, verabreicht man vorzugsweise ein typisches Volumen (zum Beispiel 1 oder 2 Tropfen) einer flüssigen Zusammensetzung, die zwischen ungefähr 0,0001% und ungefähr 5% der betreffenden Verbindung enthält, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr 0,01% und ungefähr 0,5% der Verbindung. Die Bestimmung der exakten Dosierung und der Kur liegt im Kenntnisbereich des Fachmanns. Eine intraokulare Verabreichung solcher Dosen ist bevorzugt. Die Häufigkeit der Verabreichung der betreffenden Verbindung gemäß dieser Erfindung liegt vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und ungefähr sechsmal täglich, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und ungefähr viermal täglich.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung umfasst Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen wie zum Beispiel Diarrhöe, Reizdarm und Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür durch Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge der betreffenden Verbindung an ein Säugetier, das eine gastrointestinale Erkrankung durchmacht oder bei dem die Gefahr einer gastrointestinalen Erkrankung besteht. Jede Verabreichung einer Dosis der betreffenden Verbindung verabreicht eine Dosis im Bereich zwischen ungefähr 0,0001 mg/kg und ungefähr 5 mg/kg der Verbindung, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr 0,001 mg/kg und ungefähr 0,5 mg/kg. Eine perorale Verabreichung solcher Dosen ist bevorzugt. Die Häufigkeit der Verabreichung der betreffenden Verbindung gemäß dieser Erfindung liegt vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und ungefähr sechsmal täglich, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und ungefähr viermal täglich.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung umfasst Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von Migräne durch Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge der betreffenden Verbindung an ein Säugetier, das eine Migräne durchmacht oder bei dem die Gefahr einer Migräne besteht. Jede Verabreichung einer Dosis der betreffenden Verbindung verabreicht eine Dosis im Bereich zwischen ungefähr 0,0001 mg/kg und ungefähr 5 mg/kg der Verbindung, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr 0,001 mg/kg und ungefähr 0,5 mg/kg. Perorale, parenterale oder intranasale Verabreichung solcher Dosen ist bevorzugt. Die Häufigkeit der Verabreichung der betreffenden Verbindung gemäß dieser Erfindung liegt vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und ungefähr sechsmal täglich, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und ungefähr viermal täglich. Die Häufigkeit einer parenteralen Dosierung der betreffenden Verbindung gemäß dieser Erfindung liegt vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und ungefähr sechsmal täglich, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und viermal täglich oder durch Infusion bis zu dem gewünschten Effekt. Die Häufigkeit der intranasalen Verabreichung der betreffenden Verbindung gemäß dieser Erfindung liegt vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und ungefähr sechsmal täglich, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und viermal täglich.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung umfasst Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen, die sich auf die Aktivität des sympathetische Nervensystems beziehen, wie zum Beispiel Bluthochdruck, Herzmuskel-Ischämie, Herzreperfusionsverletzung, Angina, Herzrhythmusstörungen und gutartige Prostatahypertrophie, durch Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge der betreffenden Verbindung an ein Säugetier, das eine solche Erkrankung durchmacht oder bei dem die Gefahr einer solchen Erkrankung besteht. Jede Verabreichung einer Dosis der betreffenden Verbindung verabreicht eine Dosis im Bereich zwischen ungefähr 0,0001 mg/kg und ungefähr 5 mg/kg der Verbindung, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr 0,001 mg/kg und ungefähr 0,5 mg/kg. Perorale und parenterale Verabreichung solcher Dosen ist bevorzugt. Die Häufigkeit der Verabreichung der betreffenden Verbindung gemäß dieser Erfindung liegt vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und ungefähr sechsmal täglich, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und ungefähr viermal täglich. Die Häufigkeit einer parenteralen Dosierung der betreffenden Verbindung gemäß dieser Erfindung liegt vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und ungefähr sechsmal täglich, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und viermal täglich oder durch Infusion bis zu dem gewünschten Effekt.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung umfasst Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von Schmerz durch Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge der betreffenden Verbindung an ein Säugetier, das Schmerzen durchmacht oder bei dem die Gefahr von Schmerzen besteht. Jede Verabreichung einer Dosis der betreffenden Verbindung verabreicht eine Dosis im Bereich zwischen ungefähr 0,0001 mg/kg und ungefähr 5 mg/kg der Verbindung, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr 0,001 mg/kg und ungefähr 0,5 mg/kg. Perorale oder parenterale Verabreichung solcher Dosen ist bevorzugt. Die Häufigkeit der Verabreichung der betreffenden Verbindung gemäß dieser Erfindung liegt vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und ungefähr sechsmal täglich, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und ungefähr viermal täglich. Die Häufigkeit einer parenteralen Dosierung der betreffenden Verbindung gemäß dieser Erfindung liegt vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und ungefähr sechsmal täglich, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und viermal täglich oder durch Infusion bis zu dem gewünschten Effekt.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung umfasst Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von Arzneimittelmissbrauch und dem Entzugssyndrom, das aus der Entwöhnung von diesen Substanzen, wie zum Beispiel Alkohol und Opiaten, resultiert, durch Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge der betreffenden Verbindung an ein Säugetier, das Arzneimittelmissbrauch oder Entzugssymptome durchmacht oder bei dem die Gefahr von Arzneimittelmissbrauch oder Entzugssymptomen besteht. Jede Verabreichung einer Dosis der betreffenden Verbindung verabreicht eine Dosis im Bereich zwischen ungefähr 0.0001 mg/kg und ungefähr 5 mg/kg der Verbindung, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr 0,001 mg/kg und ungefähr 0,5 mg/kg. Eine perorale Verabreichung solcher Dosen ist bevorzugt. Die Häufigkeit der Verabreichung der betreffenden Verbindung gemäß dieser Erfindung liegt vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und ungefähr sechsmal täglich, mehr vorzugsweise zwischen ungefähr einmal und ungefähr viermal täglich.
  • Zusammensetzungs- und Verfahrensbeispiele
  • Die folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulichen die Zusammensetzungen und Verwendungsverfahren dieser Erfindung. Beispiel A Oral-Tabletten-Zusammensetzung
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Vorliegende Verbindung 4 20,0
    Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102®) 80,0
    Dicalciumphosphat 96,0
    Pyrogenes Siliziumoxid (Cab-O-Sil®) 1,0
    Magnesiumstearat 3,0
    Total = 200,0 mg
  • Eine Tablette wird durch einen Patienten mit Nasenverstopfung geschluckt. Die Verstopfung wird wesentlich verringert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet. Beispiel B Kaubare Tabletten-Zusammensetzung
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Vorliegende Verbindung 1 15,0
    Mannitol 255,6
    Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 1010 100,8
    Zu Dextrin abgebaute Sucrose (Di-Pac®) 199,5
    Imitiertes Orangenaroma 4,2
    Natriumsaccharin 1,2
    Stearinsäure 15,0
    Magensiumstearat 3,0
    FD&C Farbstoff Gelb #6 3,0
    Pyrogenes Siliciumoxid (Cab-O-Sil®) 2,7
    Total = 600,0 mg
  • Eine Tablette wird durch einen Patienten mit Nasenverstopfung geschluckt. Die Verstopfung wird wesentlich verringert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet. Beispiel C Sublinguale Tabletten-Zusammensetzung
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Vorliegende Verbindung 5 2,00
    Mannitol 2,00
    Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101®) 29,00
    Pfefferminz-Aromastoffe 0,25
    Natriumsaccharin 0,08
    Total = 33,33 mg
  • Eine Tablette wird unter die Zunge eines Patienten mit Nasenverstopfung gelegt und sich auflösen gelassen. Die Verstopfung wird schnell und wesentlich verringert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet. Beispiel D Intranasale Lösungs-Zusammensetzung
    Bestandteil Zusammensetzung (% w/v)
    Vorliegende Verbindung 3 0,20
    Benzalkoniumchlorid 0,02
    Thimerosal 0,002
    d-Sorbitol 5,00
    Glycin 0,35
    Aromastoffe 0,075
    Gereinigtes Wasser q. s.
    Total = 100,00
  • Ein Zehntelmilliliter der Verbindung wird aus einem Pumpsprüher in jedes Nasenloch eines Patienten mit Nasenverstopfung gesprüht. Die Verstopfung wird wesentlich verringert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet. Beispiel E Intranasale Gel-Zusammensetzung
    Bestandteil Zusammensetzung (% w/v)
    Vorliegende Verbindung 1 0,10
    Benzalkoniumchlorid 0,02
    Thimerosal 0,002
    Hydroxypropylmethylcellulose (Metolose 65SH4000®) 1,00
    Aromastoffe 0,06
    Natriumchlorid (0,65%) q. s.
    Total = 100,00
  • Ein Fünftelmilliliter der Verbindung wird als Tropfen aus einer Tropfpipette in jedes Nasenloch eines Patienten mit Nasenverstopfung gesprüht. Die Verstopfung wird wesentlich verringert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet. Beispiel F Inhalations-Aerosol-Zusammensetzung
    Bestandteil Zusammensetzung (% w/v)
    Vorliegende Verbindung 2 5,0
    Alkohol 33,0
    Ascorbinsäure 0,1
    Menthol 0, l
    Natriumsacccharin 0,2
    Treibgas (F12, F114) q. s.
    Total = 100,00
  • Zwei Stöße der Aerosol-Zusammensetzung werden aus einem Inhalationsapparat mit abgemessener Dosierung durch einen Patienten mit Asthma inhaliert. Der asthmatische Zustand wird wirksam gelindert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet. Beispiel G Topikale ophthalmische Zusammensetzung
    Bestandteil Zusammensetzung (% w/v)
    Vorliegende Verbindung 5 0,10
    Benzalkoniumchlorid 0,01
    EDTA 0,05
    Hydroxyethylcellulose (Natrosol M®) 0,50
    Natriummetabisulfit 0,10
    Natriukchlorid (0,9%) q. s.
    Total = 100,00
  • Ein Zehntelmilliliter der Zusammensetzung wird direkt in jedes Auge eines Patienten mit Glaukom verabreicht. Der Innenaugendruck wird wesentlich reduziert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet. Beispiel H Orale flüssige Zusammensetzung
    Bestandteil Menge/15 ml Dosierung
    Vorliegende Verbindung 4 15 mg
    Chlorpheniraminmaleat 4 mg
    Propylenglykol 1,8 g
    Ethanol (95%) 1,5 ml
    Methanol 12,5 ml
    Eukalyptusöl 7,55 mg
    Aromastoffe 0,05 ml
    Sucrose 7,65 g
    Carboxymethylcellulose (CMC) 7,5 mg
    Mikrokristalline Cellulose und Natrium CMC (Avicel RC 591®) 187,5 mg
    Polysorbat 80 3,0 mg
    Glycerin 300 mg
    Sorbitol 300 mg
    FD&C-Farbstoff Rot # 40 3 mg
    Natriumsaccharin 22,5 mg
    Monobasisches Natriumphosphat 44 mg
    Natriumcitrat-Monohydrat 28 mg
    Gereinigtes Wasser q. s.
    Total = 15 ml
  • Eine 15 ml-Dosis der flüssigen Zusammensetzung wird von einem Patienten mit Nasenverstopfung und mit aufgrund von allergischer Rhinitis laufender Nase geschluckt. Die Verstopfung und die laufende Nase werden wesentlich verringert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet. Beispiel 7 Orale flüssige Zusammensetzung
    Bestandteil Menge/15 ml Dosierung
    Vorliegende Verbindung 2 15 mg
    Sucrose 8,16 g
    Glycerin 300 mg
    Sorbitol 300 mg
    Methylparaben 19,5 mg
    Propylparaben 4,5 mg
    Menthol 22,5 mg
    Eukalyptusöl 7,5 mg
    Aromastoffe 0,07 ml
    FD&C-Farbstoff Rot # 40 3,0 mg
    Gereinigtes Wasser q. s.
    Total = 15 ml
  • Eine 15 ml-Dosis der alkoholfreien flüssigen Medikation wird von einem Patienten mit Nasenverstopfung geschluckt. Die Verstopfung wird wesentlich verringert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet. Beispel K Oral-Tabletten-Zusammensetzung
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Vorliegende Verbindung 1 4
    Mikrokristalline Cellulose, NF 130
    Stärke 1500, NF 100
    Magnesiumstearat, USP 2
    Total = 236 mg
  • Eine Tablette wird durch einen Patienten mit Migräne geschluckt. Der Schmerz und die Aura der Migräne wesentlich vermindert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet. Beispiel L Oral-Tabletten-Zusammensetzung
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Vorliegende Verbindung 2 12
    Hydroxypropylmethylcellulose, USP 12
    Magnesiumstearat, USP 2
    Wasserfreie Lactose, USP 200
    Total = 226 mg
  • Zur Schmerzlinderung. Erwachsene mit einem Alter von 12 und darüber nehmen alle zwölf Stunden eine Tablette.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet. Beispiel M Oral-Cappletten-Zusammensetzung
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Natriumnaproxen, wasserfrei, USP 220
    Vorliegende Verbindung 3 3
    Hydroxypropylmethylcellulose, USP 6
    Magnesiumstearat, USP 2
    Povidon K-30, USP 10
    Talkum, USP 12
    Mikrokristalline Cellulose, NF 44
    Total = 300 mg
  • Zur Linderung von Symptomen in Verbindung mit der gewöhnlichenen Erkältung, Sinusitis, oder Grippe einschließlich Nasenverstopfung, Kopfschmerz, Fieber, Gliederschmerzen und Schmerzen. Erwachsene mit einem Alter von 12 und darüber nehmen alle zwölf Stunden zwei Cappletten.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet. Beispiel N Oral-Tabletten-Zusammensetzung
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Vorliegende Verbindung 4 6
    Hydroxypropylmethylcellulose, USP 6
    Siliziumdioxid, kolloidal, USP 30
    Vorgelatinierte Stärke, NF 50
    Magnesiumstearat, USP 4
    Total = 96 mg
  • Zur Behandlung von gutartiger Prostata-Hypertrophie. Nehmen Sie eine Tablette pro Tag.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet. Beispiel O Oral-Tabletten-Zusammensetzung
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Vorliegende Verbindung 5 6
    Hydroxypropylmethylcellulose, USP 6
    Magnesiumstearat, USP 2
    Povidon K-30, USP 10
    Talkum, USP 12
    Mikrokristalline Cellulose, NF 44
    Total = 80 mg
  • Zur Verwendung bei der Behandlung von Alkoholismus oder Opiatabhängigkeit. Erwachsene mit einem Alter von 12 und darüber nehmen alle zwölf Stunden zwei Kaplets.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet. Beispiel P Oral-Tabletten-Zusammensetzung
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Vorliegende Verbindung 1 6
    Hydroxypropylmethylcellulose, USP 12
    Magnesiumstearat, USP 2
    Povidon K-30, USP 10
    Talkum, USP 12
    Mikrokristalline Cellulose, NF 44
    Total = 86 mg
  • Zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür und Hyperacidität. Nehmen Sie zwei Tabletten soweit erforderlich.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet. Beispiel Q Oral-Tabletten-Zusammensetzung
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Verbindung Menge
    Vorliegende Verbindung 5 10 mg/ml Träger
    Träger:
    Natriumcitratpuffer mit (Gewichtsprozent vom Träger):
    Lecithin 0,48%
    Carboxymethylcellulose 0,53
    Povidon 0,50
    Methylparaben 0,11
    Propylparaben 0,011
  • Zur Verringerung der Herzperfusionskrankheit.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet. Beispiel R Orale flüssige Zusammensetzung
    Bestandteil Menge/fl oz Dosis (mg)
    Acetaminophen, USP 1000
    Doxylaminsuccinat, USP 12,5
    Deltromethorphan-Hydrobromid, USP 30
    Vorliegende Verbindung 2 6
    Dow XYS-40010.00 Harz 3
    Hoch-Fructose-Maissirup 16000
    Polyethylenglykol, NF 3000
    Propylenglykol, USP 3000
    Alkohol, USP 2500
    Natriumcitrat-Dihydrat, USP 150
    Zitronensäure, wasserfreie, USP 50
    Natriumsaccharin, USP 20
    Aroma 3,5
    Gereinigtes Wasser, USP 3500
    Total = 29275 mg/fl oz
  • Zur Erleichterung kleiner Schmerzen, Schmerz, Kopfschmerz, Muskelschmerzen, Halsschmerzen und Fieber in Verbindung mit einer Erkältung oder Grippe. Verringert Nasenverstopfung, Husten aufgrund kleinerer Hals- und Bronchienreizungen, laufende Nase, und Niesen in Verbindung mit der gewöhnlichen Erkältung. Erwachsene über 12 nehmen alle sechs Stunden eine fluid ounce.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet. Beispiel S Orale flüssige Zusammensetzung
    Bestandteil Menge/fl oz Dosis (mg)
    Natriumnaproxen, wasserfrei, USP 220
    Doxylaminsuccinat, USP 12,5
    Deltromethorphan-Hydrobromid, USP 30
    Vorliegende Verbindung 1 6
    Dow XYS-40010.00 Harz 3
    Hoch-Fructose-Maissirup 16000
    Polyethylenglykol, NF 3000
    Propylenglykol, USP 3000
    Alkohol, USP 2500
    Natriumcitrat-Dihydrat, USP 150
    Zitronensäure, wasserfreie, USP 50
    Natriumsaccharin, USP 20
    Aroma 3,5
    Gereinigtes Wasser, USP 3800
    Total = 28795 mg/fl oz
  • Zur Erleichterung kleiner Schmerzen, Schmerz, Kopfschmerz, Muskelschmerzen, Halsschmerzen und Fieber in Verbindung mit einer Erkältung oder Grippe. Verringert Nasenverstopfung, Husten aufgrund kleinerer Hals- und Bronchienreizungen, laufende Nase, und Niesen in Verbindung mit der gewöhnlichen Erkältung. Erwachsene über 12 nehmen alle sechs Stunden eine fluid ounce.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet.
  • ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIEL T
  • Es wurde eine Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung gemäß dieser Erfindung hergestellt, umfassend:
    Verbindung Menge
    Vorliegende Verbindung I 10 mg/ml Träger
    Träger:
    Natriumcitratpuffer mit (Gewichtsprozent vom Träger):
    Lecithin 0,48%
    Carboxymethylcellulose 0,53
    Povidon 0,50
    Methylparaben 0,11
    Propylparaben 0,011
  • Die obigen Bestandteile werden vermischt, wobei sie eine Lösung bilden. Ungefähr 2,0 ml der Lösung werden, intravenös, einem Menschen verabreicht, der an einem septischen oder kardiogenen Schock leidet. Die Symptome klingen ab.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet. Beispiel U Oral-Tabletten-Zusammensetzung
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Vorliegende Verbindung 5 10
    Hydroxypropylmethylcellulose, USP 12
    Magnesiumstearat, USP 2
    Povidon 10
    Talkum, USP 12
    Mikrokristalline Cellulose, NF 44
    Total = 90 mg
  • Zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Wie vorgeschrieben nehmen.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet. Beispiel V Oral-Tabletten-Zusammensetzung
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Vorliegende Verbindung 1 4
    Mikrokristalline Cellulose, NF 130
    Stärke 1500, USP 100
    Magnesiumstearat, USP 2
    Total = 236 mg
  • Zur Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz. Wie vorgeschrieben nehmen.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen gleichen Resultaten verwendet.
  • Eine Abwandlung der vorausgehenden Ausführungsformen liegt in Anbetracht der Anleitung der Beschreibung im Licht des Standes der Technik im Bereich des Wissens des Fachmanns auf dem Gebiet der Formulierungen.
  • Andere Beispiele von Kombinationswirkstoffen werden in Erwägung gezogen. Beispiele von Arzneimitteln, die mit dem Primärwirkstoff kombiniert werden können sind im U.S.-Patent 4,552,899 von Sunshine et al. enthalten, das hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Alle anderen Literaturhinweise, auf die während der gesamten Beschreibung Bezug genommen wird, werden hiermit durch Bezugnahme aufgenommen.

Claims (5)

  1. I. Verbindung der Formel:
    Figure 00510001
    worin: a) die Bindung (a) eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist; b) R2 Hydroxyl oder Wasserstoff darstellt; c) R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Methyl und Cyano; d) R7 ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Methyl; e) die Verbindung nicht 4-(2-Imidazolinylamino)indol ist; oder ein Enantiomer, optisches Isomer, Diastereoisomer, Tautomer, Additionssalz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, • worin (a) eine Einfachbindung ist und die Verbindung derartig ist, dass: R2, R3 und R7 Wasserstoff sind; oder R2 und R3 Wasserstoff sind und R7 Methyl darstellt; oder • worin (a) eine Doppelbindung ist und die Verbindung derartig ist, dass: R2 Chlor darstellt, R3 Wasserstoff ist und R7 Wasserstoff ist; R2 Methyl ist, R3 Wasserstoff darstellt und R7 Wasserstoff ist; R2 Wasserstoff ist, R3 Cyano darstellt und R7 Wasserstoff ist; R2 Hydroxyl ist, R3 Wasserstoff ist und R7 Wasserstoff ist; oder R2 und R3 Wasserstoff sind und R7 Methyl darstellt.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: (a) eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche; und (b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche und ein oder mehrere Wirkstoffe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Antihistaminika, Antitussiva, Mastzellenstabilisatoren, Leukotrienantagonisten, Expektorantien/schleimlösenden Mitteln, Antioxidationsmitteln oder Radikalinhibitoren, Steroiden, Bronchodilatatoren, antiviralen Mitteln, Analgetika, entzündungshemmenden Mitteln, gastrointestinalen Wirkstoffen und Augenwirkstoffen.
  5. Verwendung einer sicheren und wirksamen Menge einer alpha-2-Adrenorezeptoragonistverbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Vorbeugung von Nasenverstopfung in Verbindung mit Allergien, Erkältungen und anderen Nasenerkrankungen, Folgeerscheinungen von Schleimhautstauungen, bestimmten kardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Augenerkrankungen, Migräne, sowie anderen gastrointestinalen Erkrankungen, Krankheiten und Störungen in Verbindung mit der Sympathikusnervensystemaktivität, der Schmerzlinderung in Verbindung mit verschiedenen Erkrankungen, Arzneimittelmissbrauch, Krankheiten und Störungen, bei denen eine Gefäßverengung zum Vorteil gereicht, und neurologischen Krankheiten und Störungen.
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