WO2005042505A1 - Thiozolidinone, deren herstellung und verwendung als arzneimittel - Google Patents

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Knut Eis
Lars Wortmann
Wolfgang Schwede
Gerhard Siemeister
Hans Briem
Herbert Schneider
Uwe EBERSPÄCHER
Holger Hess-Stumpp
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to thiazolidones, their preparation and use as inhibitors of the Polo Like Kinase (Pik) for the treatment of various diseases.
  • Tumor cells are characterized by an unrestrained cell cycle process. This is based on the one hand on the loss of control proteins such as RB, p16, p21, p53, etc., and the activation of so-called accelerators of the cell-cycle process, the cyclin-dependent kinases (Cdk's).
  • the Cdk's are a pharmacy recognized anti-tumor target protein.
  • Plk-1 A high expression rate of Plk-1 has been reported in non-small cell lung cancer (Wolf et al Oncogene, 14, 543ff, 1997), in melanomas (Strebhardt et al., JAMA, 283, 479ff, 2000). squamous cell carcinomas' (Knecht et al., Cancer Res, 59, 2794ff, 1999) and in 'esophageal carcinomas' (Tokumitsu et al., Int J Oncol 15, 687ff, 1999).
  • Plk-1 in NIH-3T3 cells resulted in malignant transformation (increased proliferation, growth in soft agar, colony formation and tumor development in nude mice (Smith et al., Biochem Biophys Res Comm, 234, 397ff. , 1997).
  • Microinjection of Plk-1 antibodies into HeLa cells resulted in defective mitosis (Lane et al., Journal Cell Biol, 135, 1701 et seq., 1996).
  • a '20 -mer 'antisense oligo inhibited the expression of Plk-1 in A549 cells and stopped their viability. Likewise, a clear anti-tumor effect could be shown in nude mice (Mundt et al., Biochem Biophys ResComm, 269, 377ff., 2000).
  • antisense oligo molecules did not inhibit the growth and viability of primary human mesangial cells (Mundt et al., Biochem Biophys ResComm, 269, 377ff., 2000).
  • sequence identity within the polypic spiking domains is between 40 and 60%, so that in part interaction of inhibitors of a kinase with one or more other kinases of this family occur.
  • the effect of the inhibitors can also be selective or preferred on only one polo family kinase.
  • the object of the present invention is to provide further substances which inhibit kinases of the polo family in the nanomolar range.
  • Q is aryl or heteroaryl
  • a and B independently of one another are hydrogen, halogen, hydroxyl, amino or nitro or optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl or with the group -NR 3 R 4 or - CO (NR 3 ) -M substituted dC 3 alkyl or CC 6 - alkoxy, where the heterocycloalkyl itself may optionally be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or optionally by one or more - ( CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and / or optionally one or more double bonds may be contained in the ring and / or the ring itself may be mono- or polysubstituted, identically or differently, with C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl or with the group
  • M represents optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with the group -NR 3 R 4 or C 3 -C 6 -heterocycloalkyl-substituted CC 6 -alkyl
  • X stands for -NH- or -NR 5 -
  • R 1 for optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogens substituted C-
  • R 2 is hydrogen or optionally mono- or polysubstituted, identical or different with halogen, hydroxy , cyano, C 6 - alkyl, C ⁇ -C 6 -alkoxy, -C 6 hydroxyalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 - heterocycloalkyl, C ⁇ -C 6 alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl or Ci-C ⁇ -al
  • R 3 and R 4 independently of one another are hydrogen or optionally mono- or polysubstituted by identical or different radicals Halogen, hydroxy, C 3 -C 6 heterocycloalkyl, C ⁇ -C6 hydroxyalkoxy or with the group -NR 3 R 4 is substituted C ⁇ -C 6 -alkyl, C 6 - alkoxy, -CO-C ⁇ -C 6 - Alkyl or aryl, wherein the heterocycloalkyl itself may optionally be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or optionally interrupted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in the ring and / or optionally one or more double bonds in the ring can be contained and wherein the C 3 -C itself in each case optionally mono- or polysubstituted 6 -heterocycloalkyl, identically or differently, with cyano, halogen, C ⁇ -C 6 -alkyl, C 6 -Hy
  • R 5 is optionally substituted one or more times, identically or differently with halogen, hydroxy, cyano, CrC 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 - C ⁇ -heterocycloalkyl, or substituted with the group -NR 3 R 4 C ⁇ -C 6 alkyl, C -C 6 alkenyl, -CC 6 -Alkinyi, wherein the heterocycloalkyl itself may optionally be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or optionally by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and / or optionally one or more double bonds can be contained in the ring and wherein the C 3 -C itself in each case optionally mono- or polysubstituted 6 -heterocycloalkyl, identically or differently with cyano, halogen, C ⁇ -C6 alkyl, -C 6 hydroxyalky
  • the compounds of the general formula I according to the invention essentially inhibit the polo like kinases, as well as their action for example against cancer, such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases, such as stenoses, atherosclerosis and restenosis, infectious diseases such.
  • cancer such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases, such as stenoses, atherosclerosis and restenosis, infectious diseases such.
  • cancer such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases, such as stenoses, athe
  • Glomerulonephritis chronic neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, amyotropic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease, acute neurodegenerative diseases such as brain ischaemia and neurotrauma, viral infections such as. As cytomegalovirus infections, herpes, hepatitis B and C, and HIV-based diseases.
  • Stereoisomers are to be understood as meaning E / Z and R / S isomers and mixtures of E / Z and R / S isomers.
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • alkyl radical such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy.
  • alkoxy radical such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy.
  • alkenyl substituents are in each case straight-chain or branched, for example the following radicals being meant: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl , But-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, But -1-en-3-yl, but-3-en-1-yl, allyl.
  • Alkynyl is in each case to be understood as meaning a straight-chain or branched alkynyl radical which contains 2-6, preferably 2-4, C atoms.
  • the following radicals called: acetylene, propyn-1-yl, propyn-3-yl, but-1-yn-1-yl, but-1-yn-4-yl, but-2-yn-1-yl, but-1 in-3-yl, etc.
  • Heterocycloalkyl stands for an alkyl ring comprising 3 to 6 carbon atoms which, instead of the carbon, has one or more identical or different heteroatoms, such as, for example, B. oxygen, sulfur or nitrogen and / or optionally by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and / or optionally one or more double bonds may be contained in the ring and at one or more Carbon, nitrogen or sulfur optionally independently of one another may contain a further substituent.
  • Substituents on the heterocycloalkyl ring may be:
  • heterocycloalkyl z examples are: oxiranyl, oxethanyl, aziridinyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, dioxolanyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dioxanyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, trithianyl, quinuclidinyl, pyrolidonyl, N-methylpyrrolidinyl, 2-hydroxymethylpyrrolidinyl, Hydroxypyrrolidinyl, N-methylpiperazinyl, N-acetylpiperazinyl, N-
  • Methylsulfonylpiperazinyl 4-hydroxypiperidinyl, 4-aminocarbonylpiperidinyl, 2-hydroxyethylpiperidinyl, 4-hydroxymethylpiperidinyl, nortropinyl, 1, 1-dioxothiomorpholinyl, etc.
  • Cycloalkyl is to be understood as meaning monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as, for example, adamantanyl.
  • the cycloalkyl may optionally also be benzo-fused, e.g. (Tetralin) yl etc.
  • Halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the aryl radical has in each case 6 to 12 carbon atoms, for example naphthyl, biphenyl and in particular phenyl.
  • the heteroaryl group comprises in each case 3 to 16 ring atoms and may contain one or more identical or different heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur in the ring, instead of the carbon, and may be mono-, bi- or tricyclic, and may additionally be benzo-fused in each case.
  • quinolinyl isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, xanthenyl, tetralinyl etc.
  • Preferred heteroaryl radicals are, for example, 5-ring heteroaromatics, such as thiophene, furanyl, oxazolyl, thiazole, imidazolyl and benzo derivatives thereof and 6-membered heteroaromatics, such as pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl and benzo derivatives thereof.
  • 5-ring heteroaromatics such as thiophene, furanyl, oxazolyl, thiazole, imidazolyl and benzo derivatives thereof
  • 6-membered heteroaromatics such as pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl and benzo derivatives thereof.
  • the aryl radical comprises in each case 3 to 12 carbon atoms and may each be benzo-fused. Examples which may be mentioned are: cyclopropenyl, cyclopentadienyl, phenyl, tropyl, cyclooctadienyl, indenyl, naphthyl, azulenyl, biphenyl, fluorenyl, anthracenyl, tetralinyl, etc.
  • Isomers are to be understood as meaning chemical compounds of the same empirical formula but of different chemical structure. In general, one distinguishes constitutional isomers and stereoisomers. Constitutional isomers have the same molecular formula, but differ in how their atoms or atomic groups are linked. These include functional isomers, positional isomers, tautomers or valence isomers.
  • Stereoisomers basically have the same structure (constitution) - and therefore also the same molecular formula - but differ by the spatial arrangement of the atoms.
  • Configuration isomers are stereoisomers that can only be converted into each other by bond breaking. These include enantiomers, diastereomers and E / Z (ice / trans) isomers.
  • Enantiomers are stereoisomers that behave in the same way as image and mirror image and have no plane of symmetry. All stereoisomers that are not enantiomers are called diastereomers. A special case is E / Z (ice / trans) isomers of double bonds.
  • Conformational isomers are stereoisomers that can be converted into each other by the rotation of single bonds.
  • the compounds of general formula I according to the invention also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers. These include double bond isomers.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of solvates, in particular of hydrates, the compounds according to the invention accordingly containing polar solvents, in particular of water, as structural element of the crystal lattice of the compounds according to the invention.
  • the proportion of polar solvent, in particular water can be present in a stoichiometric or even unstoichiometric ratio.
  • stoichiometric solvates hydrates, we also speak of hemi, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. solvates or hydrates.
  • suitable salts are the physiologically tolerated salts of organic and inorganic bases, such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, ethyl-glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, A inopropandiol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • organic and inorganic bases such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, ethyl-glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane
  • physiologically acceptable salts of organic and inorganic acids are suitable, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and the like.
  • a and B independently of one another are hydrogen, halogen, hydroxyl, amino or nitro or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with halogen, hydroxyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl or with the group -NR 3 R 4 or -CO (NR 3 ) -M-substituted dC 3 -alkyl or C 1 -C 6 -alkyl Alkoxy, where the heterocycloalkyl itself may optionally be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or may be interrupted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in the ring and / or or optional
  • M is C 1 -C 6 -alkyl which is optionally mono- or polysubstituted identically or differently with the group -NR 3 R 4 or C 3 -C 6 -heterocycloalkyl
  • X is -NH- or -NR 5 -
  • R 1 is optionally is mono- or polysubstituted by identical or different halogen-substituted dC 4 alkyl, C 3 -cycloalkyl, allyl or propargyl
  • R 2 is hydrogen or one is optionally substituted one or more times, identically or differently with halogen, hydroxy, cyano, CC 6 - alkyl, C ⁇ -C6 alkoxy, CRCE hydroxyalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 - heterocycloalkyl, C ⁇ -C 6 alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl or with the group -S-C r is C 6
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen or optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, hydroxyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, -CC 6 -hydroxyalkoxy or with the group -NR 3 R 4 C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, -CO-C 1 -C 6 -alkyl or aryl, where the heterocycloalkyl itself may optionally be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or or optionally by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and / or optionally one or more double bonds may be contained in the ring and wherein the C 3 -C 6 -Heterocycloalkylring itself each optionally optionally one or more times, same or different with cyano, halogen, C ⁇ -C 6 -alkyl,
  • a and B independently of one another are hydrogen, halogen, hydroxyl, amino or nitro or optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl or with the group -NR 3 R 4 or - CO (NR 3 ) -M substituted CC 3 alkyl or CC 6 - alkoxy, wherein the heterocycloalkyl itself may optionally be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or optionally by one or more - ( CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and / or optionally one or more double bonds may be contained in the ring and / or the ring itself optionally one or more times, same or different with -CC 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C ⁇ -C 6 - may be substituted hydroxyalkyl or with the group -NR 3 R 4 or -
  • R 1 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen-substituted C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -cycloalkyl, AHyl or propargyl,
  • R 2 represents hydrogen or represents optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with halogen, hydroxy, cyano, CrC 6 - C ⁇ -C alkyl, 6 alkoxy, d-Ce-hydroxyalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 1 -C 6 -alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl or with the group -SC C 6 -alkyl, -COR 6 , -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L or - NR 3 COOR 7 substituted -CC 6 alkyl, -CC 6 alkoxy, CC 6 - alkenyl, -CC 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl where the heterocycloalkyl itself may optionally be interrupted
  • R 2 and R 5 together form a C 3 -C 6 heterocycloalkyl ring which is interrupted at least once by nitrogen and may optionally be interrupted once or several times by oxygen or sulfur and / or optionally by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and / or optionally one or more double bonds may be contained in the ring and / or the ring itself optionally one or more times, same or different with cyano, halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C ⁇ -C 6 hydroxyalkyl, -C 6 alkoxyalkyl or substituted with the group -NR 3 R 4 or -COR 6 can and / or singly with optionally one or more times, identically or differently with halogen , C 1 -C 6 -alkoxy or with the group - COR 6 -substituted aryl or heteroaryl may be substituted, R
  • R 3 and R 4 together form a C 3 -C 6 -HeterocycloalkyIring which is interrupted at least once by nitrogen and may optionally be interrupted by one or more times by oxygen or sulfur and / or optionally by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and / or optionally one or more double bonds may be contained in the ring and / or the heterocycloalkyl ring itself optionally one or more times, same or different with -CC 6 alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 1 -C 6 -alkoxyalkyl, cyano, hydroxy or may be substituted by the group -NR 3 R 4 ,
  • R 5 is optionally substituted one or more times, identically or differently with halogen, hydroxy, cyano, CrC 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 - C 6 substituted heterocycloalkyl, or with the group -NR 3 R 4 C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkynyl, where the heterocycloalkyl itself may optionally be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or optionally by an or a plurality of - (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and / or optionally one or more double bonds may be contained in the ring and wherein the C 3 -C 6 -Heterocycloalkylring itself each optionally one or more times, the same or differently, with cyano, halogen, C ⁇ -C6 alkyl, CC 6 hydroxyal
  • R 6 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy or the group -NR 3 R 4 , R 7 is - (CH 2 ) n -aryl or - (CH) n -heteroaryl and n is 1 - 6, and their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers,
  • Q is phenyl, naphthyl or indolyl
  • a and B independently of one another are hydrogen, halogen, hydroxyl, amino or nitro or optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or C -C -substituted with the group --N (CC 6 -alkyl) 2 3 alkyl or C ⁇ -C are 6 alkoxy wherein pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl itself optionally substituted one or more times, identically or differently, with C ⁇ -C 6 alkyl or C ⁇ -C 6 hydroxyalkyl may be substituted, or -CO (NH) -M, -CO (NCH 3 ) -M, -NH (CO) -L, -NH (CO) -NH-L, -SO 2 (NH) -M or -SO 2 (NCH 3 ) - Stand,
  • L is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with C 1 -C 6 -hydroxyalkoxy, C -C 6 -alkoxyalkoxy, pyrrolidinyl, piperazinyl or C 1 -C 6 -alkyl or pyridyl which is substituted by -N (C 1 -C 6 -alkyl) 2, where Pyrrolidinyl or piperazinyl itself may optionally be monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by C 1 -C 6 -alkyl,
  • M is optionally substituted one or more times, identically or differently, with the group -N (C ⁇ -C6 alkyl) 2 or pyrrolidinyl substituted C ⁇ ⁇ C 6 - is alkyl, X is -NH- or -NR 5 - group,
  • R 1 represents optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen-substituted C 1 -C 4 -alkyl
  • R 2 represents hydrogen or represents optionally Ci-C ⁇ - alkyl, C ⁇ -C 6 -alkoxy, C one or more times, identically or differently with halogen, hydroxy, cyano, 6 hydroxyalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl , Tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, phenoxy, biphenyl, naphthyl, thienyl, furanyl, tetrazolyl, pyridyl or with the group -SC-C 1 -C 6 -alkyl, -CONH 2 , -COO-C 1 -C 6 - Alkyl, - N is CrCe-alkylh, -N (-CC 6 -alkyl) phenyl, -NH (CO) -L substituted CVC ⁇ -alkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, C 1 -
  • R 5 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different C 1 -C 6 -alkoxy-substituted C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -alkenyl, and also their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • Q is phenyl, naphthyl or indolyl
  • a and B are independently hydrogen, halogen, hydroxy, amino or nitro or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or with the group --N (CH 3 ) 2 -substituted C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl itself optionally being or polysubstituted, identically or differently, with C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -hydroxyalkyl, or for the group -CO-NH- (CH 2 ) 2 -N (CH 3 ) 2 , -CO-NH- ( CH 2 ) 2 - N (C 2 H 5 ) 2 , -CO-N (CH 3 ) - (CH 2 ) 2 -N (CH 3 ) 2 ,
  • X is -NH- or - NR 6 - stands,
  • R 1 represents optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen-substituted C 1 -C 3 -alkyl, represents hydrogen or optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -hydroxyalkyl, methoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, phenoxy, biphenyl, naphthyl, thienyl, furanyl, tetrazolyl or pyridyl or with the group -S-CH 3) -COOCH 3 , -COOC 2 H 5 , -CO-NH 2 , -OCF 3 , - N (CH 3 ) -phenyl, -N (C 1 -C 12 -al
  • R 5 represents optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with dC 6 -alkoxy-substituted dC 3 -alkyl or dC 3 -alkenyl, and their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • Q represents phenyl, naphthyl, quinolinyl, benzimidazolyl, indolyl, indazolyl, thiazolyl, imidazolyl or pyridyl
  • a and B independently of one another represent hydrogen, halogen, hydroxyl, amino or nitro or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with hydroxyl , C 3 -C 6 -heterocycloalkyl or -NR 3 R 4 or -CO (NR 3 ) (CH 2 ) n NR 3 R 4 -substituted dC 3 -alkyl or dC 6 -alkoxy, the heterocycloalkyl itself being optionally may be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or optionally interrupted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in the ring and / or optionally one or more double bonds in the ring may be contained and
  • X is oxygen, -NH- or -NR 5 -,
  • R 1 represents optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen-substituted C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -cycloalkyl, allyl or propargyl
  • R 2 is hydrogen or mono- or optionally me rfach, identically or differently with halogen, hydroxy, cyano, dC 6 alkyl, d-C ⁇ -alkoxy, d-C ⁇ hydroxyalkyl, C -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 - heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl or with the group -S-C 1 -C 6 -alkyl, -COR 6 , -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -C 1 -C 6 -alkyl, -NR 3 (CO) -aryl, -NR 3 (CO) -Heteroaryl, -NR 3 COOR 7 , -NR 3 (CS) NR
  • R 5 is optionally substituted one or more times, identically or differently with halogen, hydroxy, cyano, dC 6 alkoxy, C 3 -C ⁇ cycloalkyl, C 3 -C 6 - heterocycloalkyl, or substituted with the group -NR 3 R 4 C -C ⁇ -alkyl, Ci-C ⁇ -alkenyl, Ci-C ⁇ -alkynyl, wherein the heterocycloalkyl itself may optionally be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or optionally by one or more - (CO ) - or -SO 2 - Groups may be interrupted in the ring and / or optionally one or more double bonds in the ring may be contained and wherein the C 3 -C 6 -Heterocycloalkylring itself each optionally one or more times, same or different with cyano, halogen, C 1 -C 6 -alkyl , C 1 -C 6 -hydroxyal
  • R 7 is - (CH 2 ) n -aryl or - (CH 2 ) n -heteroaryl and n is 1-6, and their stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • Q is phenyl, naphthyl, quinolinyl, benzimidazolyl or indolyl
  • a and B independently of one another are hydrogen, halogen, hydroxyl, amino or nitro or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with hydroxyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or with the group --N (CH 3 ) 2 , --N ( C 2 H 5 ) 2 or -CO (NH) (CH 2 ) 2 N (C 2 H 5 ) 2 substituted C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy, where pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl itself optionally - or more times, identically or differently, with C ⁇ -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, -C 3 - hydroxyalkyl or may be substituted with the group -N (C 2 H 5) 2, or for the group COOH, -COOCH 3 , -COOC 2 H 5 , -CONH 2 ,
  • X is oxygen, -NH- or -NR 5 -,
  • R 1 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different fluorine, chlorine, bromine or iodine, C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -cycloalkyl,
  • R 2 is optionally substituted one or more times, identically or differently, by fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, cyano, C 6 -alkyl, C 6 - hydroxyalkyl, methoxy, or with the group -S-CH 3, -COOCH 3 , COOC 2 H 5 , -NH (CH 3 ), -N (CH 3 ) 2 , -NHC (CH 3 ) 3 , -NH (CO) -CH 3 , -NH (CO) -phenyl, - NH (CO) -O- (CH 2 ) -phenyl, -N (CH 3 ) - (CS) -NH (CH 3 ), -N (CH 3 ) - (CS) -N (CH 3 ) 2 or with the following ring systems C 3 -C 8 -cycloalkyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, phen
  • R 5 is optionally substituted one or more times, identically or differently with halogen, hydroxy, cyano, C 6 -alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C6- heterocycloalkyl, or with the group -N (CH 3 ) 2 substituted d-Cs-alkyl, Ci-Cs-alkenyl, -C-C 3 -alkynyl, and their stereoisomers, diastereomers, enantiomers and
  • Another object of the present invention are compounds of general formula IA
  • Q is aryl or heteroaryl
  • a and B independently of one another are hydrogen, halogen, hydroxyl, amino or nitro or optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl or with the group -NR 3 R 4 or - CO (NR 3 ) -M substituted dC 3 alkyl or -C-C 6 alkoxy, wherein the heterocycloalkyl itself may optionally be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or optionally by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and / or optionally one or more double bonds may be contained in the ring and / or the ring itself optionally one or more times, same or different with Ci-C ⁇ -alkyl , C 3 -Ce -cycloalkyl, C may be C 6 -hydroxyalkyl or may be substituted by the group -NR 3 R
  • R 3 and R 4 independently of one another are hydrogen or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, C 3 -Ce-heterocycloalkyl, C 1 -C -hydroxyalkoxy or C 1 -C 6 -substituted with the group -NR 3 R 4 Alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, -CO-C 1 -C 6 -alkyl or aryl, where the heterocycloalkyl itself may optionally be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or optionally by an or a plurality of - (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and / or optionally one or more double bonds may be contained in the ring and wherein the C 3 -C 6 -Heterocycloalkylring itself each optionally one or more times, the same or may be substituted by cyano, halogen, C
  • R 6 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy or the group -NR 3 R 4 , and also their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers,
  • Q is phenyl, quinolinyl, indolyl or naphthyl
  • a and B independently of one another are hydrogen or halogen or optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, hydroxyl or with the group -NC C ⁇ -alkyl) 2 or -CO (NH) -M-substituted C -C 3 - Alkyl or C 1 -C 6 -alkoxy or -NH (CO) -L, -NH (CO) -NH-L, -COR 6 , -CO (NH) -M, -CO (NCH 3 ) -M, -SO 2 (NH) -M or -SO 2 (NCH 3 ) -M,
  • L is optionally mono- or polysubstituted by identical or different pyrrolidinyl-substituted -CC 6 alkyl
  • M 6 alkyl optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with the group -N (dC 6 alkyl) 2 or pyrrolidinyl substituted CrC, R 1 is C 1 -C 3 -alkyl,
  • R 2a is allyl or propargyl
  • R 6 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -alkoxy, and also their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • Another object of the invention are the preparation examples 1 to 75, and their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts. These compounds differ from those of general formula I by the presence of an ester residue, rather than an amide bond. These compounds are suitable for inhibiting kinases of the polo family. These compounds are also known as
  • D is the group -NO 2 , -NH 2 or -NH (CO) OC (CH 3 ) 3 and E is -CC 6 - alkoxy or halogen and R 3 and R 4 are those described in the general formula I.
  • R 3 and R 4 are those described in the general formula I. Have significance as intermediates for the preparation of the compounds of general formula I.
  • D is the group -NO 2 , -NH 2 or -NH (CO) OC (CH 3 ) 3 and G is the group -NR 3 R 4 and R 3 , R 4 and n are those represented by the general formula I have described meaning as intermediates for the preparation of the substances of the general formula I.
  • a pharmaceutical preparation which, in addition to the active substance for enteral or parenteral administration, is suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic , Lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the pharmaceutical preparations may be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If appropriate, they also contain adjuvants, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts for changing the osmotic pressure or buffer.
  • adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts for changing the osmotic pressure or buffer.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or plant phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or components thereof can also be used as carrier systems.
  • tablets, dragees or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders such as lactose, corn or potato starch
  • talc and / or hydrocarbon carriers or binders such as lactose, corn or potato starch
  • the application can also take place in liquid form, for example as juice, which may be accompanied by a sweetener.
  • enteral, parenteral and oral applications are also the subject of the present invention.
  • the dosage of the active ingredients may vary depending on the route of administration, the age and weight of the patient, the nature and severity of the disease being treated, and similar factors.
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, which dose may be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • the present invention is the use of the compounds of general formula I for the preparation of a medicament for the treatment of cancer, autoimmune diseases, cardiovascular diseases, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, infectious diseases, nephrological diseases, chronic and acute neurodegenerative diseases and viral infections , Cancerous tumors and leukemia, autoimmune psoriasis, alopecia and multiple sclerosis, cardiovascular diseases, stenosis, arteriosclerosis and restenosis, infectious diseases caused by unicellular parasites, nephrology glomerulonephritis, chronic neurodegenerative diseases Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis , Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease, brain ischemia in acute neurodegenerative diseases and neurotrauma, and viral infections are cytomegalovirus infections, herpes, hepatitis B or C, and HIV disorders.
  • medicaments for the treatment of the abovementioned disorders which contain at
  • the compounds of the general formula I according to the invention are, inter alia, excellent inhibitors of the polo-like kinases, such as Plk1, Plk2, Plk3 and Plk4.
  • the isomer mixtures can be prepared by conventional methods such as crystallization, chromatography or salt formation in the isomers, such as. B. are separated into the enantiomers, diastereomers or E / Z isomers, provided that the isomers are not in equilibrium with each other.
  • the preparation of the salts is carried out in a customary manner by adding a solution of the compound of formula I with the equivalent amount or an excess of a base or acid, optionally in solution, and separating the precipitate or working up the solution in a conventional manner.
  • R ⁇ C 1 - C 6 alkyl or - (CH 2) n C i - C 6 - alkoxy, or - (CH 2) n d - C 6 - alkoxyalkoxy
  • R ⁇ C 1 - C 6 alkyl or - (CH 2) n C i - C 6 - alkoxy, or - (CH 2) ⁇ Ci - C 6 - alkoxyalkoxy where A and Q have the meaning given in general formula I.
  • R ⁇ C 1 - C 6 alkyl or - the meaning given in general formula I alkoxyalkoxy wherein A, Q and R 3 - (CH 2) n C i - C ⁇ - alkoxy, or - (CH 2) n d - C 6 to have.
  • reaction mixture is treated with water and extracted with ethyl acetate.
  • organic solution is washed successively with 4 normal hydrochloric acid, with half-saturated sodium bicarbonate solution and with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated and after recrystallization from ethanol / dichloromethane (1: 3) 1.45 g of
  • Example INT15 N- (3-nitro-phenyl) -acrylamide Analogously to Example INT12) are from 20 g of 3-nitroaniline, 61 mL of triethylamine and
  • Example INT13 Analogously to Example INT13), from 5.0 g of the compound prepared under Example INT15), 18.2 ml of triethylamine and 2.56 ml of pyrrolidine, after purification by chromatography on silica gel, 5.52 g of the title compound are obtained.
  • 1 H-NMR (DMSO-d6): ⁇ 1, 60-1, 76 (m, 4H); 2.38-2.58 (m, 6H); 2.72 (t, 2H); 7.60 (t, 1H); 7.85-7.93 (m, 2H); 8.64 (s, 1H); 10.56 (s, 1H) ppm.
  • Example INT17 N- (3-amino-phenyl) -3-pyrrolidin-1-yl-propionamide
  • Example INT16 5.5 g of the compound described under Example INT16 are dissolved in 200 ml of ethanol and treated with 450 mg of palladium on carbon (10%). It is stirred for 4 hours under a hydrogen atmosphere at room temperature. After filtration through diatomaceous earth and condensing off the solvent on a rotary evaporator, 4.8 g of the title compound are obtained.
  • Example INT19 3-amino-N- (3-pyrrolidin-1-yl-propyl) -benzamide 1 g of the compound described under Example INT18) are dissolved in 50 ml of THF and treated with 1 g of Raney nickel. It will be 3 hours under hydrogen atmosphere stirred at room temperature. After filtration through diatomaceous earth and condensing off the solvent on a rotary evaporator, 810 mg of the title compound are obtained.
  • Example INT23 420 mg of the compound described under Example INT23 are dissolved in 20 ml of ethanol and mixed with 120 mg of palladium on carbon (10%). It is stirred for 4 hours under a hydrogen atmosphere at room temperature. After filtration through diatomaceous earth and condensing off the solvent on a rotary evaporator, 340 mg of the title compound are obtained.
  • a suspension of 10 g of 4-nitrophenol, 11 g of (2-chloro-ethyl) -dimethyl-amine and 27.1 g of potassium carbonate in 200 ml of acetone is refluxed for 15 hours.
  • the batch is freed from the solvent under reduced pressure and the residue is taken up in ethyl acetate. It is extracted three times with 200 ml of sodium hydroxide solution (1N) and the combined organic phases are dried over sodium carbonate, the solvent is distilled off on a rotary evaporator and the title compound is obtained in 50% yield.
  • reaction mixture is poured onto saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the crude product is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 33.9 g of product are obtained.
  • Example INT124 Analogously to Example INT124, the product of Example INT 29) can be obtained.
  • 1 H NMR (DMSO-d6): ⁇ 0.90 (t, 3H); 1.20-1, 40 (m, 8H); 1, 61 (m, 2H); 4.15 (t, 2H); 4.23 (q, 2H); 4.39 (q, 2H) ppm.
  • esters are cleaved into the free acids. It has been noticed that the compounds which have an allyl ester are more easily split into the free acid than ethyl esters.
  • Example 141 [5- [1- [acetyl- (6-amino-pyridin-3-yl) -amino] -meth- (E / Z) -lyidene] -3-ethyl-4-oxo-thiazolidine (2) (E or Z)) - ylidenes] -cyano-acetic acid ethyl ester
  • Example 166 Analogous to the synthesis of Example 166, the following compounds can also be prepared:
  • Recombinant human Plk-1 (6xHis) was purified from baculovirus-infected insect cells (Hi5).
  • 10 ng (recombinantly prepared, purified) PLK enzyme is incubated for 90 min at room temperature with biotinylated casein and 33P-D-ATP as substrate in a volume of 15 .mu.l in 384well Greiner Small Volume microtiter plates (final concentrations in the buffer: 660 ng / ml PLK 0.7 ⁇ M casein, 0.5 ⁇ M ATP including 400 nCi / ml 33P- ⁇ -ATP, 10 mM MgCl 2, 1 mM MnCI 2, 0.01% NP40, 1 mM DTT, protease inhibitors, 0.1 mM Na 2 VO 3 in 50 mM HEPES pH 7.5).
  • stop solution 500 ⁇ M ATP, 500 mM EDTA, 1% Triton X100, 100 mg / ml streptavidin coated SPA beads in PBS.
  • Test substances are used in various concentrations (0 ⁇ M and in the range 0.01-30 ⁇ M).
  • the final concentration of the dimethylsulfoxide solvent is 1.5% in all batches. proliferation assay
  • Cultured human MaTu breast tumor cells were plated at a density of 5000 cells / measuring point in a 96-well multititer plate in 200 ⁇ l of the appropriate growth medium. After 24 hours, the cells of one plate (zero point plate) were stained with crystal violet (see below), while the medium of the other plates was replaced by fresh culture medium (200 ⁇ l) containing the test substances at various concentrations (0 ⁇ M and in the range 0.01 - 30 ⁇ M, the final concentration of the solvent dimethylsulfoxide was 0.5%) were added replaced. The cells were in for 4 days
  • Tables 1 to 3 show that the compounds according to the invention inhibit PLK in the nanomolar range.
  • Fig. 1 shows the function of Pik -1
  • Pik-1 activates CDC25 C. This activates the CDK / cyclin B complex and transfers the cell from G2 to M-status.
  • PIkl plays an important role during cytokinesis, especially in the formation of bipolar spindle apparatus and chromosome separation during the late mitosis phase. Plk-1 is also needed during centrosome maturation and binds to so-called 'kinesin engines'.

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Abstract

Es werden Thiazolidinone der allgemeinen Formel ( I ), in der Q, A, B, X, R<1> und R<2> die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, sowie der allgemeinen Formel (IA) in der Q, A, B, X, R<1> und R<2a> die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, deren Herstellung und Verwendung als Inhibitoren der Polo Like Kinase (PLK) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen sowie Zwischenprodukte zur Herstellung der Thiazolidinone beschrieben.

Description

Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Thiazolidone, deren Herstellung und Verwendung als Inhibitoren der Polo Like Kinase (Pik) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
Tumor Zellen zeichnen sich durch einen ungehemmten Zell-Zyklus-Prozess aus. Dies beruht einerseits auf dem Verlust von Kontroll-Proteinen wie RB, p16, p21 , p53 etc. sowie der Aktivierung von sog. Beschleunigern des Zell-Zyklus-Prozesses, den cyclin-abhängigen Kinasen (Cdk's). Die Cdk's sind ein in der Pharmazie anerkanntes Anti-Tumor Ziel-Protein. Neben den Cdk's wurden neue Zeil-Zyklus regulierende Serin/Threonin-Kinasen, sogenannte 'Polo-like Kinasen' beschrieben, die nicht nur bei der Regulation des Zell-Zykluses sondern auch an der Koordination mit anderen Vorgängen während der Mitose und Zytokinese (Ausbildung des Spindelapparates, Chromosomentrennung) beteiligt sind. Daher stellt diese Klasse von Proteinen einen interessanten Angriffspunkt zur therapeutischen Intervention proliferativer Krankheiten wie Krebs dar (Descombes und Nigg. Embo J, 17; 1328ff, 1998; Glover et al. Genes Dev 12, 3777ff, 1998).
Eine hohe Expressionsrate von Plk-1 wurde im 'non-small cell lung'-Krebs (Wolf et al. Oncogene, 14, 543ff, 1997), in Melanomen (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000), in 'squamous cell carcinomas' (Knecht et al. Cancer Res, 59, 2794ff, 1999) und in 'esophageal carcinomas '(Tokumitsu et, al. Int J Oncol 15, 687ff, 1999) gefunden.
Eine Korrelation von hoher Expressionsrate in Tumorpatienten mit schlechter Prognose wu rde für verschiedenste Tumore gezeigt (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000, Knecht et al. Cancer Res, 59, 2794ff, 1999 und Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687ff, 1999).
Konstitutive Expression von Plk-1 in NIH-3T3-Zellen führte zu einer malignen Transformation (erhöhte Proliferation, Wachstum in Soft-Agar, Kolonie-Bildung und Tumor-Entwicklung in Nacktmäusen (Smith et al. Biochem Biophys Res Comm, 234, 397ff., 1997). Mikroinjektionen von Plk-1 -Antikörpern in HeLa-Zellen führte zu fehlerhafter Mitose (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701 ff, 1996).
Mit einem '20-mer' Antisense Oligo konnte die Expression von Plk-1 in A549-Zellen inhibiert und deren Überlebensfähigkeit gestoppt werden. Ebenso konnte eine deutliche Anti-Tumor- Wirkung in Nacktmäusen gezeigt werden (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
Die Mikroinjektion von Anti-PIk-Antikörpern in nichtimmortalisierte humane Hs68- Zellen, zeigte im Vergleich zu HeLa-Zellen eine deutlich höhere Fraktion von Zellen, welche in einer Wachstumsarretierung an G2 verblieben waren und weit weniger Anzeichen von fehlerhafter Mitose zeigten (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701ff, 1996).
Im Gegensatz zu Tumor-Zellen inhibierten Antisense-Oligo-Moleküle das Wachstum und die Viabilität von primären humanen mesangialen Zellen nicht (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
In Säugern wurden bislang neben der Plk-1 drei weitere Polo-Kinasen beschrieben, die als mitogene Antwort induziert werden und ihre Funktion in der G1 -Phase des Zell-Zykluses ausüben. Dies sind zum einen die sog Prk/Plk-3 (das humane Homolog der Maus-Fnk= Fibroblast growth factor induced kinase; Wiest et al, Genes, Chromosomes & Cancer, 32: 384ff, 2001), Snk/Plk-2 (Serum induced kinase, Liby et al. , DNA Sequence, 11, 527-33, 2001) und sak/Plk4 (Fode et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.SA, 91, 6388ff; 1994).
Die Inhibition von Plk-1 und der anderen Kinasen der Polo-Familie, wie Plk-2, Plk-3 und Plk-4 stellt somit einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung verschiedener Erkrankungen dar.
Die Sequenzidentität innerhalb der Pik-Domänen der Polo-Familie liegt zwischen 40 und 60 %, sodaß zum Teil Wechselwirkung von Inhibitoren einer Kinase mit einer oder mehrerer anderen Kinasen dieser Familie auftreten. Je nach der Struktur des Inhibitors kann die Wirkung aber auch selektiv oder bevorzugt an nur einer Kinase der Polo-Familie erfolgen.
In der internationalen Anmeldung WO03/093249 werden Thiazolidinonverbindungen offenbart, die Kinasen der Polo-Familie inhibieren.
Die Aufgabe der vorliegenden Verbindung besteht darin, weitere Substanzen, die Kinasen der Polo-Familie im nanomolaren Bereich inhibieren zur Verfügung zu stellen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000004_0001
( I ),
in der
Q für Aryl oder Heteroaryl steht,
A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes d-C3-Alkyl oder C C6- Alkoxy stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel- Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cβ-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-Cβ- Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, oder für -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -COR6, -CO(NR3)-M, - NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-M, -SO2-NR3R4 oder - SO2(NR3)-M stehen, L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Hydroxyalkoxy, Cι-C6-Alkoxyalkoxy, C3-Cβ- Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4, substituiertes Ci- Cβ-Alkyl oder Heteroaryl, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C3- C6-Cycloalkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, steht,
M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-Heterocycloalkyl substituiertes C C6-Alkyl steht, X für -NH- oder -NR5- steht, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes C-|-C4-Alkyl, C3-CycloalkyI, Allyl oder Propargyl steht, R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι-C6- Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, CrC6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Cι-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder mit der Gruppe -S-Cι-C6-Alkyl, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)-L oder - NR3COOR7 substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6- Alkenyl, Cι-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei Aryl, Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder der C3-Cβ- Heterocycloalkylring jeweils selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem Ci- C6-Alkoxy, C3-C6-CycloalkyI, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl, Benzyl oder Heteroaryl substituiert sein können, oder für die Gruppe -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3(CS)NR3R4 steht, oder R2 und R5 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, CrC - Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, C -C6-Alkoxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -COR6 substituiert sein kann und/oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-Cβ-Alkoxy oder mit der Gruppe - COR6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, Cι-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes Cι-C6-Alkyl, Cι-C6- Alkoxy, -CO-Cι-C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, Cι-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, Ci-Cδ-Hydroxyalkyl, Cι-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann,
R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, CrC6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3- Cβ-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes Cι-C6-Alkyl, C -C6-Alkenyl, Cι-C6-Alkinyi steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Cι-C6-Alkyl, CrC6-Hydroxyalkyl, CrC6-AIkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, R6 für Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, C C6-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht, R7 für -(CH2)n-Aryl oder -(CH2)n-Heteroaryl und n für 1 - 6 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze, mit der Vorgabe, dass folgende Verbindungen nicht unter die allgemeine Formel (I) fallen:
{2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetylamino}-acetic acid methyl ester,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-pyridin-3-ylmethyl-acetamide, 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1 -phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder
Z))-ylidene]-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamide, 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-acetamide, 2-Cyano-N-cyclohexyl-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1 -phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetamdie,
4-{2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetyIamino}-piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester, 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder
Z))-ylidene]-N-(3-hydroxy-propyl)-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder
Z))-ylidene]-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamide, 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder
Z))-ylidene]-N-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-acetamide,
N-Allyl-2-cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazoIidin-(2-
(E oder Z))-ylidene]-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2-hydroxy-ethyl)-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder
Z))-ylidene]-N-(4-hydroxy-butyl)-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder
Z))-ylidene]-N-(6-hydroxy-hexyl)-acetamide, 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder
Z))-ylidene]-acetamide,
2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyI-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-
(2-(E oder Z))-ylidene]-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-5-[1-(4-methoxy-phenylamino)-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N,N-dimethyl-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder
Z))-ylidene]-N,N-dimethyl-acetamdie,
6-{[2-[1 -Cyano- 1-dimethylcarbamoyl-meth-(E oder Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-(5-(E/Z))-ylidenemethyl]-amino}-naphthaIene-2-carboxylic acid, 4-{[2-[1 -Cyano- 1-dimethylcarbamoyl-meth-(E oder Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-(5-(E/Z))-ylidenemethyl]-amino}-benzoic acid,
2-Cyano-2-[3-ethyl-5-[1-(4-hydroxy-phenyIamino)-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N,N-dimethyl-acetamide,
4-{[2-[1 -Cyano- 1 -dimethylcarbamoyl-meth-(E oder Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-(5-(E/Z))-ylidenemethyl]-amino}-benzamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-5-[1~(4-hydroxymethyl-phenylamino)-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N,N-dimethyl-acetamide, geeignete Inhibitoren der Kinasen der Polo-Familie sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I inhibieren im wesentlichen die Polo Like Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.
Unter Stereoisomeren sind E/Z- und R/S-Isomeren zu verstehen sowie Gemische aus E/Z- und R/S-Isomeren.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1- en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl- prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.
Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2 - 6, bevorzugt 2 - 4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylen, Propin-1-yl, Propin-3-yl, But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl, etc.
Heterocycloalkyl steht für einen 3 - 6 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der anstelle des Kohlenstoffes ein oder mehrere, gleich oder verschiedene Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und an einem oder mehreren Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen gegebenenfalls unabhängig voneinander einen weiteren Substituenten enthalten kann. Substituenten am Heterocycloalkylring können sein:
Cyano, Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, CrCe-Alkoxyalkyl, Cι-C6- Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl oder die Gruppe -NR3R4, -CO-NR3R4, -SO2R3 oder -SO2NR3R4.
Als Heterocycloalkyl seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl, Pyrolidonyl, N-Methylpyrolidinyl, 2-Hydroxymethylpyrolidinyl, 3- Hydroxypyrolidinyl, N-Methylpiperazinyl, N-Acetylpiperazinyl, N-
Methylsulfonylpiperazinyl, 4-Hydroxypiperidinyl, 4-Aminocarbonylpiperidinyl, 2- Hydroxyethylpiperidinyl, 4-Hydroxymethylpiperidinyl, Nortropinyl, 1 ,1-Dioxo- thiomorpholinyl, etc.
Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls auch benzokondensiert sein, wie z.B. (Tetralin)yl etc.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Der Arylrest hat jeweils 6 - 12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl. Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 3 - 16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.
Beispielsweise seien genannt:
Thienyl, Furanyl, Pyrroidinylyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl,
Isothiazolyl, Oxadiazolyl , Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, Tetralinyl etc.
Bevorzugte Heteroaryl reste sind zum Beispiel 5-Ringheteroaromaten, wie Thiophen, Furanyl, Oxazolyl, Thiazol, Imidazolyl und Benzoderivate davon und 6-Ring- Heteroaromaten, wie Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Benzoderivate davon.
Der Arylrest umfaßt jeweils 3 - 12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Tetralinyl etc.
Unter Isomeren sind chemische Verbindungen der gleichen Summenformel aber unterschiedlicher chemischer Struktur zu verstehen. Man unterscheidet im allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere. Konstitutionsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden sich jedoch durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen Funktionelle Isomere, Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere.
Stereoisomere haben grundsätzlich die gleiche Struktur (Konstitution) - und damit auch die gleiche Summenformel - unterscheiden sich aber durch die räumliche Anordnung der Atome.
Man unterscheidet im allgemeinen Konfigurationsisomere und Konformationsisomere. Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich nur durch Bindungsbruch ineinander überführen lassen. Hierzu zählen Enantiomere, Diastereomere und E / Z (eis / trans) Isomere.
Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere, die keine Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall sind E / Z (eis / trans) Isomere an Doppelbindungen.
Konformationsisomere sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen ineinander überführen lassen.
Zur Abgrenzung der Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln Sektion E (Pure Appl. Chem. 45, 11-30, 1 976).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomeren zu Verstehen.
Die erfindungsgemäßen Verdbindungen können auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Der Anteil an polarem Lösungsmittel, insbesondere Wasser kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen . Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten. Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, A inopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4- butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.
Bevorzugt sind insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Q für Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Indazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyridyl steht, A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes d-C3-Alkyl oder Ci-Ce- Alkoxy stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel- Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cβ-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, CrC6- Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, oder für -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -COR6, -CO(NR3)-M, - NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-M, -SO2-NR3R4 oder - SO2(NR3)-M stehen, L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C5-Hydroxyalkoxy, C -C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6- Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4, substituiertes d- C6-Alkyl oder Heteroaryl, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C3- C6-Cycloalkyl, Ci-Cδ-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, steht,
M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-HeterocycIoalkyl substituiertes Ci- Cβ-Alkyl steht, X für -NH- oder -NR5- steht, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes d-C4-Alkyl, C3-Cycloalkyl, Allyl oder Propargyl steht, R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C C6- Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, CrCe-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Cι-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder mit der Gruppe -S-CrC6-Alkyl, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)-L oder - NR3COOR7 substituiertes Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, C C6- Alkenyl, CrC6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei Aryl, Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder der C3-C6- Heterocycloalkylring jeweils selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Ci-Cβ-AIkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C Cβ-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl, Benzyl oder Heteroaryl substituiert sein können, oder für die Gruppe -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3(CS)NR3R4 steht, oder R2 und R5 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Cι-C6- Alkyl, C3-C3-Cycloalkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, Cι-C6-Alkoxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -COR6 substituiert sein kann und/oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cι-C6-Alkoxy oder mit der Gruppe - COR6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, Cι-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes Cι-C6-Alkyl, Cι-C6- Alkoxy, -CO-Cι-C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Cι-C6-Alkyl, CrC6-Hydroxyalkyl, Cι-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, Ci-Cβ-Hydroxyalkyl, Ci-Cβ-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR R4 substituiert sein kann, R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, CrC6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3- Cδ-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes Cι-C6-Alkyl, C-ι-C6-Alkenyl, CrC6-Alkinyl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, Cι-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, R6 für Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, C C6-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht, R7 für -(CH2)n-Aryl oder -(CH2)n-Heteroaryl und n für 1 - 6 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Q für Phenyl, Naphthyl oder Indolyl steht,
A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes C C3-Alkyl oder C C6- Alkoxy stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel- Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Cι-C6- Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, oder für -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -COR6, -CO(NR3)-M, - NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-M, -SO2-NR3R4 oder - SO2(NR3)-M stehen , L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cβ-Hydroxyalkoxy, Cι-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6- Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4, substituiertes C C6-Alkyl oder Heteroaryl, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C3- C6-Cycloalkyl, Ci-Ce-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, steht, M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-Heterocycloalkyl substituiertes d- C6-Alkyl steht, X für -NH- oder -NR5- steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Cι-C -Alkyl, C3-Cycloalkyl, AHyl oder Propargyl steht,
R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, CrC6- Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, d-Ce-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Cι-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder mit der Gruppe -S-C C6-Alkyl, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)-L oder - NR3COOR7 substituiertes Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, C C6- Alkenyl, Cι-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei Aryl, Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder der C3-C6- Heterocycloalkylring jeweils selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C -C6-Alkyl, Ci-Cβ-Hydroxyalkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem d- Cs-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl, Benzyl oder Heteroaryl substituiert sein können, oder für die Gruppe -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3(CS)NR3R4 steht, oder
R2 und R5 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, CrC6- Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, CrC6-Alkoxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -COR6 substituiert sein kann und/oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cι-C6-Alkoxy oder mit der Gruppe - COR6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6- Heterocycloalkyl, Ci-Cβ-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C-ι-C6-Alkyl, CrC6- Alkoxy, -CO-Cι-C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Cι-C6-Alkyl, C -Cβ-Hydroxyalkyl, Cι-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, oder
R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-HeterocycloalkyIring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, Cι-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann,
R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, CrC6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3- C6-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkenyl, Cι-C6-Alkinyl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Cι-C6-Alkyl, C C6-Hydroxyalkyl, Cι-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann,
R6 für Hydroxy, d-Ce-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht, R7 für -(CH2)n-Aryl oder -(CH )n-Heteroaryl und n für 1 - 6 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere,
Enantiomere und Salze. Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Q für Phenyl, Naphthyl oder Indolyl steht,
A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder mit der Gruppe - N(C C6-Alkyl)2 substituiertes C -C3-Alkyl oder Cι-C6-Alkoxy stehen, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl oder Cι-C6-Hydroxyalkyl substituiert sein kann, oder für -CO(NH)-M, -CO(NCH3)-M, -NH(CO)-L, -NH(CO)-NH-L,- SO2(NH)-M oder - SO2(NCH3)-M stehen,
L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cβ-Hydroxyalkoxy, C -C6-Alkoxyalkoxy, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder mit der Gruppe -N(CrC6-Alkyl)2 substituiertes C Cε-Alkyl oder Pyridyl, wobei das Pyrrolidinyl oder Piperazinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cβ-Alkyl substituiert sein kann, steht,
M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -N(Cι-C6-Alkyl)2 oder Pyrrolidinyl substituiertes Cι~C6- Alkyl steht, X für -NH- oder -NR5- steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Cι-C4-Alkyl steht,
R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-Cβ- Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Phenoxy, Biphenyl, Naphthyl, Thienyl, Furanyl, Tetrazolyl, Pyridyl oder mit der Gruppe -S-C-ι-C6-Alkyl, -CONH2, -COO-Cι~C6-Alkyl, - N CrCe-Alkylh, -N(Cι-C6-Alkyl)Phenyl, -NH(CO)-L substituiertes CVCβ-Alkyl, d-Cβ-Alkenyl, d-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Phenyl, Tetralinyl oder Indolyl steht, wobei Phenyl, Furanyl, C3-C6-Cycloalkyl, Piperidinyl oder Piperazinyl jeweils selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cyano, Halogen, Hydroxy, Phenyl, Benzyl, Morpholinyl substituiert sein können und das C -C6-Alkyl oder d-C6-Alkoxy selbst gegebenenfalls ein oder mehrfach , gleich oder verschieden mit Halogen substituiert sein kann, oder für die Gruppe -Nfd-Cβ-Alkylh, -NH(CO)-L, -NCH3(CS)NHCH3 steht, oder R2 und R5 gemeinsam Aziridinyl, Azetidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl bilden , wobei Aziridinyl, Azetidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, d-C6-Alkyl, Ci-Ce-Hydroxyalkyl, CrCβ-Alkoxyalkyl oder mit der Gruppe -CONH2, -CO-C C6-Alkyl oder -COO-d-C6-Alkyl substituiert sein kann und/oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrCs-Alkoxy substituiertem Phenyl, Benzyl oder Pyridyl substituiert sein kann, und
R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cs-Alkoxy substituiertes C-ι-C6-Alkyl oder d-C6-Alkenyl steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Vorallem sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bevorzugt, in der
Q für Phenyl, Naphthyl oder Indolyl steht,
A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder mit der Gruppe - N(CH3)2 substituiertes CrC3-Alkyl oder d-C3-Alkoxy stehen, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-C3-Alkyl oder Cι-C3-Hydroxyalkyl substituiert sein kann, oder für die Gruppe -CO-NH-(CH2) 2-N(CH3)2, -CO-NH-(CH2) 2- N(C2H5)2, -CO-N(CH3)-(CH2) 2-N(CH3)2,
Figure imgf000024_0001
-NH(CO)-C(CH3)3, -NH(CO)-(CH2)-O(CH2)2-OCH3, -NH(CO)- (CH2)2-N(C2H5)2,
Figure imgf000024_0002
oder -SO2-NH-(CH2)2-N(CH3)2 oder -SO2-N(CH3)-(CH2) 2-N(CH3)2 stehen, X für -NH- oder -NR6- steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Cι-C3-Alkyl steht, für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, d-C6-Alkyl, d- C6-Hydroxyalkyl, Methoxy, C3-C6-Cycloalkyl , Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Phenyoxy, Biphenyl, Naphtyl, Thienyl, Furanyl, Tetrazolyl oder Pyridyl oder mit der Gruppe -S-CH3) -COOCH3, -COOC2H5, -CO-NH2, -OCF3, - N(CH3)-Phenyl, -N(C1-C -Alkyl)2l -NH(CO)-CH3 substitu-iertes Ci-
Cβ-Alkyl, Cι-C -Alkenyl, Cι-C4-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Piperidinyl, Phenyl, Pyrolidinyl, Indolyl oder Tetralinyl steht, wobei Phenyl, Furanyl, C3-C6-CycloalkyI, Piperidinyl oder Piperazinyl gegebenenfalls jeweils selbst ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Cι-C3-Alkyl, Cι-C3-
Hydroxyalkyl, Methoxy, Morpholinyl Phenyl oder Benzyl substituiert sein können, oder für die Gruppe -N(CH3)2, -N(CH3)(CS)NHCH3, -NH(CO)-CH3, - NH(CO)-Pyridyl, -NH(CO)-Pyridinyl steht, oder
R2 und R5 gemeinsam einen der folgenden Ringe bilden
Figure imgf000026_0001
und
R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-C6-Alkoxy substituiertes d-C3-Alkyl oder d-C3-Alkenyl steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Die in den Formten mit * gekennzeichneten Stelle, zeigt den Verknüpfungspunkt zu dem Rest der Formel an.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Q für Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Indazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyridyl steht, A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen Oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(N R3)(CH2)nNR3R4 substituiertes d-C3-Alkyl oder d-C6- Alkoxy stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel- Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C -C6-Alkyl, C3-Cβ-Cycloalkyl, Ci-Cβ-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, oder für COR6, -CO(NR3)(CH2)nNR3R4, -NR3(CO)-C C6-Alkyl, - NR3(CO)(CH2)nCι-C6-Alkoxy, -NR3(CO)(CH2)nCι-C6-Alkoxyalkoxy, - NR3(CO)(CH2)nNR3R4, -NR3(CO)NR3R4, -NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2- Ci-Ce-Alkyl, -NR3SO2-(CH2)nNR3R4, -SO2-NR3R4 oder - SO2(N R3)(CH2)nNR3R4 stehen,
X für Sauerstoff, -NH- oder -NR5- steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Cι-C3-Alkyl, C3-Cycloalkyl, Allyl oder Propargyl steht, R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder me rfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, d-C6-Alkyl, d-Cβ-Alkoxy, d-Cβ-Hydroxyalkyl, C -C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder mit der Gruppe -S-Cι-C6- Alkyl, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)-Cι-C6-Alkyl, -NR3(CO)-Aryl, - NR3(CO)-Heteroaryl, -NR3COOR7, -NR3(CS)NR3R4 substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, d-Cβ-Alkoxy, C C6-Alkenyl, Ci-Cβ-Alkinyl, Cs-Cβ- Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Avtome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-Cβ-Cycloalkyl- und/oder C3-C6- Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, d-Cβ-Alkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, Ci-Cβ-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein können, oder für die Gruppe -NR3R4, -NR3(CO)-Aryl, -NR3(CO)-Heteroaryl, - NR3(CS)NR3R4 steht, oder R2 und R5 gemeinsam einen C3-C6-HeterocycIoalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindu ngen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Cs-Cβ- Cycloalkyl, CrCβ-Hydroxyalkyl, Cι-C6-AlkoxyalkyI, Aryl oder mit der Gruppe -NR R4 substituiert sein kann, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, Cι-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, d-C6- Alkoxy oder -CO-Ci-Cβ-Alkyl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden m it Cyano, Halogen, Cι-C6-Alkyl, Cι-C8-Hydroxyalkyl, Ci-Cβ-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO- NR3R4 substituiert sein kann, oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-Cβ-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, d-C6-Hydroxyalkyl, Cι-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann,
R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, d-C6-Alkoxy, C3-Cβ-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes Ci-Cβ- Alkyl, Ci-Cβ-Alkenyl, Ci-Cβ-Alkinyl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, d-Cβ-Alkyl, Ci-Ce-Hydroxyalkyl, C C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, R6 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht,
R7 für -(CH2)n-Aryl oder -(CH2)n-Heteroaryl und n für 1 - 6 steht, bedeuten, sowie deren Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Besonders bevorzugt hiervon sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Q für Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl oder Indolyl steht,
A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder mit der Gruppe - N(CH3)2, -N(C2H5)2 oder -CO(NH)(CH2)2N(C2H5)2 substituiertes d- C3-Alkyl oder Cι-C3-Alkoxy stehen, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, CrC3- Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -N(C2H5)2 substituiert sein kann, oder für die Gruppe COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2,
Figure imgf000031_0001
-NH(CO)-C(CH3)3, -NH(CO)-(CH2)-OCH3, -NH(CO)-(CH2)2-OCH3, NH(CO)-(CH2)-O(CH2)2-OCH3, -NH(CO)-(CH2)2-N(C2H5)2,
Figure imgf000031_0002
-NH(CO)-NH(CH2)2-N(CH3)2l -NH(CO)-NH(CH2)2-OH, -NH(CO)- NH(CH2)2-O(CH2)2-OH,
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000031_0004
Figure imgf000031_0005
-NH(CS)NH(CH2)2-OH, -NH(CS)NH(CH2)2-O(CH2)2-OH,
Figure imgf000031_0006
-NHSO2-Cι-C6-Alkyl, -NHSO2-CH3,
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0003
Figure imgf000032_0002
oder -SO2-NH-(CO)-CH3 stehen,
X für Sauerstoff, -NH- oder -NR5- steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiertes Cι-C3-Alkyl oder C3- Cycloalkyl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Cyano, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6- Hydroxyalkyl, Methoxy oder mit der Gruppe -S-CH3, -COOCH3, COOC2H5, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHC(CH3)3, -NH(CO)-CH3, -NH(CO)-Phenyl, -NH(CO)-O-(CH2)- Phenyl, -N(CH3)-(CS)-NH(CH3), -N(CH3)-(CS)-N(CH3)2 oder mit den folgenden Ringsystemen C3-C8-CycIoalkyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Phenyl, Biphenyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, wobei diese Ringsysteme gegebenenfalls jeweils selbst ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C3-Alkyl, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, lod, Methoxy oder -CO-NH2 substituiert sein können, substituiertes Ci-Cs-Alkyl, Cι-C3-Alkoxy, Ci-Cs-Alkenyl, d-C3- Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Isoxazolyl, Piperidinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, (Tetralin)yl oder Thiazolyl steht, oder für die Gruppe -N(CH3)2, -N(CH3)(CS)NHCH3, -NH(CS)N(CH3)2, - NH(CO)-Phenyl, -NH-(CH2)-CF3, -NH-(CH2)2-CF3, -NH-(CH2)2-OH, NH(CO)-Pyridinyl,
Figure imgf000033_0001
steht, oder R2 und R5 gemeinsam einen der folgenden Ringe bilden
Figure imgf000033_0002
-^ — N
der
Figure imgf000033_0003
und R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι-C6-AIkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -N(CH3)2 substituiertes d- Cs-Alkyl, Ci-Cs-Alkenyl, Cι-C3-Alkinyl steht, bedeuten, sowie deren Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und
Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel IA
Figure imgf000034_0001
in der
Q für Aryl oder Heteroaryl steht,
A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes d-C3-Alkyl oder Cι-C6-Alkoxy stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cβ-Alkyl, C3-Ce-CycloaIkyl, C Cβ-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, oder für -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -COR6, -CO(NR3)-M, -NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-M, -SO2-NR3R4 oder - SO2(NR3)-M stehen, L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C Cβ-Hydroxyalkoxy, CrC6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-HeterocycloaIkyl oder mit der Gruppe -NR3R4, substituiertes Cι-C6-Alkyl oder Heteroaryl, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, steht, M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-Heterocycloalkyl substituiertes Cι-C6-Alkyl steht, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Cι-C4-Alkyl, C3-Cycloalkyl, Allyl oder Propargyl steht, R2a für Allyl oder Propargyl steht,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3- Ce-Heterocycloalkyl, d-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, -CO-Cι-C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, d-C6-Alkyl, Ci-Cβ-Hydroxyalkyl, Ci-Cβ-Alkoxy, Cs-Cβ- Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-Cβ-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Cr Cβ-Hydroxyalkyl, Cι-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, und
R6 für Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere,
Enantiomere und Salze.
Diese Verbindungen weisen einen Allylester oder Propargylester auf im Gegensatz zu den Verbindungen aus allgemeiner Formel I. Auch diese
Verbindungen inhibieren Kinasen der Polo-Familie und sind insbesondere durch das Vorhanden sein des Allylesters besser geeignet zur Spaltung in die freie Säure und damit zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel IA, in der
Q für Phenyl, Chinolinyl, Indolyl oder Naphthyl steht,
A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NC Cβ-Alkyl)2 oder -CO(NH)-M substituiertes C -C3-Alkyl oder Cι-C6-Alkoxy stehen oder für -NH(CO)-L, -NH(CO)-NH-L, -COR6, -CO(NH)-M, -CO(NCH3)-M, - SO2(NH)-M oder - SO2(NCH3)-M stehen,
L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Pyrrolidinyl substituiertes Cι-C6-Alkyl steht,
M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -N(d-C6-Alkyl)2 oder Pyrrolidinyl substituiertes CrC6-Alkyl steht, R1 für Cι-C3-Alkyl steht,
R2a für Allyl oder Propargyl steht und
R6 für Hydroxy, d-C6-Alkyl oder Cι-C6-Alkoxy steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Insbesondere sind bevorzugt Verbindungen der Verbindungen der Herstellungsbeispiele 77, 104, 105, 106, 107, 117, 119, 121 , 123 - 131 , 133, 135, 137, 140.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung stellen die Herstellungsbeispiele 1 bis 75 dar, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze. Diese Verbindungen unterscheiden sich von denen aus der allgemeinen Formel I durch das Vorhandensein eines Esterrestes, anstelle einer Amidbindung. Diese Verbindungen sind geeignet Kinasen der Polo-Familie zu inhihieren. Diese Verbindungen sind außerdem als
Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet.
Wesentliche Merkmale der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen insbesondere R1 als gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Cι-C -Alkyl
oder C3-Cycloalkyl, sowie das sekundäre Amin am Q
Figure imgf000037_0001
dar.
Weitere Gegenstände der Erfindung stellen insbesondere auch solche Verwendungen der Verbindungen der allgemeinen Formeln IIA, IIB, INA, IIIB, IVA, IVB sowie Verbindungen der allgemeine V dar, als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Verwendungen der Verbindungen der allgemeinen Formeln IIA oder IIB
Figure imgf000038_0001
in denen D für die Gruppe -NO2, -NH2 oder -NH(CO)OC(CH3)3 und E für Cι-C6- Alkoxy oder Halogen steht und R3 und R4 die in der allgemeinen Formel I beschriebene Bedeutung besitzen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I.
Verwendungen der Verbindungen der allgemeinen Formeln INA oder IIIB
Figure imgf000038_0002
in denen D für die Gruppe -NO2, -NH2 oder -NH(CO)OC(CH3)3 und G für die Gruppe -NR3R4 steht und R3, R4 und n die in der allgemeinen Formel I beschriebene Bedeutung besitzen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I.
Verwendungen der Verbindungen der allgemeinen Formeln IVA oder IVB
Figure imgf000038_0003
in denen D für die Gruppe -NO2, -NH2 oder -NH(CO)OC(CH3)3 und K für gegebenenfalls mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes Cι-C6-Alkyl oder d-C6- Alkenyl und L für gegebenenfalls mit Cι-C6-Alkoxy, Cι-Cβ-Alkoxy-Cι-Cβ-Alkoxy oder der Gruppe -NR3R4 substituiertes d-C6-Alkyl oder Ci-Cβ-Alkenyl steht und R3 und R4 die in der allgemeinen Formel I beschriebene Bedeutung besitzen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I.
Verbindungen der allgemeinen Formel V
Figure imgf000039_0001
V in der Q, A, B und R1 die in der allgemeinen Formel I beschriebene Bedeutung besitzen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I unter der Voraussetzung, dass Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-[1- phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid nicht unter die allgemeine Formel V fallen:
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet. Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind. Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren der Polo-like Kinasen, wie Plk1 , Plk2, Plk3 und Plk4.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Isomeren, wie z. B. in die Enantiomeren, Diastereomeren oder E/Z Isomeren aufgetrennt werden, sofern die Isomeren nicht miteinander im Gleichgewicht stehen.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder IA lassen sich nach folgenden allgemeinen Verfahrenschema herstellen:
Syntheseschema:
Figure imgf000043_0001
. s x
Figure imgf000043_0002
Kupplungsfür reaktion der A oder B = Aminogruppe Amino
Figure imgf000043_0003
RA = Ethyl, Propyl, Allyl, Benzyl R1, R2, A, B und Q die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben Schema Nr 1 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000044_0001
Reduktion
Figure imgf000044_0002
Wobei A, Q, R3 und R4 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 2 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000044_0003
Reduktion
Figure imgf000044_0004
Wobei A, Q, R3 und R4 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.
Figure imgf000045_0001
H R3R4N-^-~s_-N. .NH2 O O Wobei A, Q, R3 und R4 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 4 zur Synthese von Anilinen:
O M
"
Figure imgf000045_0002
Wobei A, Q, R3 und R4 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 5 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000045_0003
Wobei A, Q, R3 und R4 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 6 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000046_0001
Wobei A, Q, R3 und R4 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 7 zur Synthese von Anilinen:
2 N/YV 'NH 2
Figure imgf000046_0002
Reagenz
Rκ = C1 - C6 Alkyl oder - (CH2)n Ci - C6 - Alkoxy oder - (CH2)n d - C6 - Alkoxyalkoxy
Wobei A, Q, R3 und R4 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 8 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000046_0003
RL - c1 - C6 Alkyl
Wobei A und Q die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben. Schema Nr 9 zur Synthese von Anilinen:
HNR3R4 Reduktion
Figure imgf000047_0003
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
Wobei A, Q, R3 und R4 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 10 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000047_0004
Reduktion
Figure imgf000047_0005
Wobei A, Q, R und R die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 11 zur Synthese von Anilinen:
HO
Figure imgf000047_0006
Wobei A, Q, R j3 und R die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben. Schema Nr 12 zur Synthese von Anilinen:
R^OH H,N-..-..NH, ° . Rκ H y→ _ R NγNHa A Kupplungs- O ^ Reagenz
Rκ = C1 - C6 Alkyl oder - (CH2)n Ci - C6 - Alkoxy oder - (CH2)π Ci - C6 - Alkoxyalkoxy Wobei A und Q die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 13 zur Synthese von Anilinen:
Reduktion H0 / F A
Figure imgf000048_0001
Wobei A und Q die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 14 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000048_0002
Reduktion
Figure imgf000048_0003
Rκ = C1 - C6 Alkyl oder - (CH2)n Ci - Cβ - Alkoxy oder - (CH2)n d - C6 - Alkoxyalkoxy Wobei A, Q und R3 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben. Synthese der Intermediate
Herstellung der Intermediate (INT) die vorzugsweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Thiazoldinonverbindungen verwendet werden können.
Beispiel INT1 N-(3-Amϊno-phenyl)-2,2-dimethyl-propionamide
Figure imgf000049_0001
5,0 g der 1 ,3-Diaminobenzol werden in 50 mL Dichlormethan gelöst und bei 0 °C mit 24 mL Diisopropylethylamin und 10,4 mL Pivalinsäureanhydrid versetzt. Es wird 2 Stunden bei 0 °C und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 5,7 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,20 (s, 9H); 4,98 (s, 2H); 6,24 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,83- 6,96 (m, 2H) ppm.
Beispiel INT2 1-(2-lodo-ethyl)-4-nitro-benzene
I _ O 15 g 4-Nitrophenylethanol, 28,1 g Triphenylphosphin und 9,2 g Imidazol werden in 500 ml THF gelöst, portionsweise mit 27,77 g lod versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 23,22 g der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3,30 (t, 2H); 3,54 (t, 2H); 7,57 (d, 2H); 8,18 (d, 2H) ppm. Beispiel INT3 1-[2-(4-Nitro-phenyl)-ethyl]-pyrrolidine
Figure imgf000050_0001
8 g der unter Beispiel INT2) beschriebenen Verbindung, 26,4 g Kaliumcarbonat und 3,6 ml Pyrolidin werden in 20 ml DMF gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert, der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 5,6 g der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,68 (m, 4H); 2,48 (m, 4H); 2,67 (t, 2H); 2,89 (t, 2H); 7,52 (d, 2H); 8,13 (d, 2H) ppm.
Beispiel INT4 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamine
Figure imgf000050_0002
5,67 g der unter Beispiel INT3) beschriebenen Verbindung werden in 500 ml Ethanol gelöst und mit 1 g Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 2 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und Abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 4,8 g der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,67 (m, 4H); 2,31-2,60 (m, 8H); 4,81 (s, 2H); 6,48 (d, 2H); 6,84 (d, 2H) ppm.
Beispiel INT5 1- ethyl-4-[2-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-piperazine
Figure imgf000050_0003
5 g der unter Beispiel INT2) beschriebenen Verbindung, 6,2 mL Triethylamin und 2,4 ml N-Methylpiperazin werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und 3 Stunden unter
Rückfluß gerührt. Es werden weitere 0,6 mL N-Methylpiperazin zugegeben und weitere 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abkondensiert, der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 1,6 g der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2,13 (s, 3H); 2,20-2,48 (m, 8H); 2,54 (t, 2H); 2,87 (t, 2H); 7,51 (d, 2H); 8,13 (d, 2H) ppm.
Beispiel INT6 4-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-phenylamine
Figure imgf000051_0001
gelöst und mit 1,1 g Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 2 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 5,6 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2,15 (s, 3H); 2,20-2,59 (m, 12H); 4,80 (s, 2H); 6,48 (d, 2H); 6,83 (d, 2H) ppm.
Beispiel INT7 {1-[2-(4-Nitro-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-yl}-methanol
Figure imgf000051_0002
8 g der unter Beispiel INT2) beschriebenen Verbindung, 26,4 g Kaliumcarbonat und 5,0 g 4-Hydroxymethylpiperidin werden in 20 ml DMF gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert, der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 5,56 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0,99-1 ,16 (m, 2H); 1 ,21-1,41 (m, 1H); 1,61 (d, 2H); 1 ,90 (t, 2H); 2,54 (t, 2H); 2,81-2,98 (m, 4H); 3,23 (d, 2H); 4,40 (s, 1H); 7,50 (d, 2H); 8,13 (d, 2H) ppm. Beispiel INT8 {1-[2-(4-Amino-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-yl}-methanol
Figure imgf000052_0001
6,56 g der unter Beispiel INT7) beschriebenen Verbindung werden in 500 ml Ethanol gelöst und mit 1 ,1 g Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 4 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 4,67 g der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 0,99-1,20 (m, 2H); 1 ,20-1 ,41 (m, 1H); 1 ,61 (d, 2H); 1 ,87 (t, 2H); 2,36 (t, 2H); 2,50-2,60 (m, 2H); 2,88 (d, 2H); 3,23 (t, 2H); 4,40 (s, 1H); 4,80 (s, 2H); 6,47 (d, 2H); 6,84 (d, 2H) ppm.
acid tert-butyl ester
Figure imgf000052_0002
2.0 g (4-Aminophenyl)-carbamic acid (tert)butyl ester werden in 60 mL Tetrahydrofuran gelöst, mit 6,74 mL Triethylamin und mit 1.0 ml
2-Chlorethansulfonsäurechlorid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird nacheinander mit 4 normaler Salzsäure, mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Umkristallisieren aus Ethanol / Dichlormethan (1:3) werden 1,45 g der
Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1 ,47 (s, 9H); 5,97 (d, 1H); 6,01 (d, 1 H); 6,70 (dd, 1H); 7,03
(d, 2H); 7,35 (d, 2H); 9,28 (s, 1H); 9,70 (s, 1H) ppm. Beispiel INT10
[4-(2-Morpholin-4-yl-ethanesulfonylamino)-phenyl]-carbamic acid tert-butyl ester
Figure imgf000053_0001
107 mg der unter Beispiel INT9) beschriebenen Verbindung werden in 5 mL Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,25 mL Triethylamin und 71 μl Morpholin versetzt und 24 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 62 mg der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ= 1,47 (s, 9H); 2,30 (m, 4H); 2,63 (t, 2H); 3,14 (t, 2H); 3,50 (m, 4H); 7,08 (d, 2H); 7,37 (d, 2H); 9,25 (s, 1H); 9,52 (s, 1H) ppm.
acid tert-butyl ester
Figure imgf000053_0002
200 mg (4-Aminophenyl)-carbamic acid (tert)butyl ester werden in 5 mL Tetrahydrofuran gelöst, mit 0.63 mL Triethylamin und 0.16 ml Methoxyacetylchlorid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 211 mg der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ= 1 ,48 (s, 9H); 3,38 (s, 3H); 3,97 (s, 2H); 7,37 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 9,25 (s, 1H); 9,61 (s, 1 H) ppm. Beispiel INT12) N-(4-Nitrophenyl)-acrylamϊd
Figure imgf000054_0001
Zu einer Lösung von 20 g 4-Nitroanilin in 200 mL THF werden zunächst 61 mL Triethylamin und anschliessend 14,6 mL Acrylsäurechlorid gegeben. Das Gemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Natriumchloridlösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird umkristallisiert (Dichlormethan). Es werden 18,5 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 5,87 (1 H); 6,34 (1 H); 6,47 (1 H); 7,92 (2H); 8,23 (2H) ppm.
Beispiel INT13) 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-N-(4-nitro-phenyl)-propionamid
Figure imgf000054_0002
Zu einer Lösung von 8,6 g N-(4-Nitrophenyl)-acrylamid in 225 mL THF werden zunächst 31 ,2 mL Triethylamin und anschliessend 11 ,7 mL 1-Methylpiperazin gegeben. Das Gemisch wird 15 h unter Rückfluss gerührt und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Nach Zugabe von Dichlormethan wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumchloridlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene Rohprodukt wird umkristallisiert (Essigsäureethylester). Es werden 8,0 g der Titelverbindung erhalten. Molmasse = 292.341 ; MS (ESI): [M+1]+ = 293. Beispiel INT14) N-(4-Amino-phenyl)-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propionamid
Figure imgf000055_0001
Ein Gemisch von 8,6 g N-(4-Nitrophenyl)-acrylamid und 0,8 g Palladium auf Kohle (10%) in 150 mL Ethanol wurden in einer Wasserstoffatmosphäre für 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurd das Gemisch über Celite filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Es wurden 7,0 g der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 2, 14 (3H); 2,19-2,52 (10 H) 2,58 (2H); 4,92 (2H); 6,71 (2H); 7,05 (2H); 7,83 (1 H); ppm.
Beispiel INT15 N-(3-Nitro-phenyl)-acrylamide
Figure imgf000055_0002
Analog zu Beispiel INT12) werden aus 20 g 3-Nitroanilin, 61 mL Triethylamin und
14,6 mL Acrylsäurechlorid, nach Reinigung durch Umkristallisieren aus
Dichlormethan 18,5 g der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 5,84 (dd, 1H); 6,32 (dd, 1H); 6,45 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H);
7,89-8,02 (m, 2H); 8,70 (s, 1 H); 9,6-11 ,0 (b, 1 H) ppm.
Beispiel INT16 N-(3-Nitro-phenyl)-3-pyrrolidin-1 -yl-propionamide
Figure imgf000055_0003
Analog zu Beispiel INT13) werden aus 5,0 g der unter Beispiel INT15) hergestellten Verbindung, 18,2 mL Triethylamin und 2,56 mL Pyrrolidin nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 5,52 g der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,60-1 ,76 (m, 4H); 2,38-2,58 (m, 6H); 2,72 (t, 2H); 7,60 (t, 1H); 7,85-7,93 (m, 2H); 8,64 (s, 1H); 10,56 (s, 1H) ppm. Beispiel INT17 N-(3-Amino-phenyl)-3-pyrrolidin-1-yl-propionamide
Figure imgf000056_0001
5,5 g der unter Beispiel INT16) beschriebenen Verbindung werden in 200 ml Ethanol gelöst und mit 450 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 4 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 4,8 g der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,61-1,75 (m, 4H); 2,34-2,53 (m, 6H); 2,68 (t, 2H); 5,02 (s, 2H); 6,21 (d, 1 H); 6,55 (d, 1 H); 6,82-6,94 (m, 2H); 9,78 (s, 1 H) ppm.
Beispiel INT18 3-Nitro-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamide
Figure imgf000056_0002
500 mg 4-Nitrobenzoesäure werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, mit 370 μl Triethylamin, 342 mg N-(3-Aminopropyl)-pyrrolidin und 866 mg TBTU versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerüh rt. Die Reaktionsmischung wird mit halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 502 mg der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (DMSO): δ= 1.84 (m, 6H), 2.63 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H)8.53 (m, 1H), 9.41 (s, 1H) ppm.
Beispiel INT19 3-Amino-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamide
Figure imgf000056_0003
1 g der unter Beispiel INT18) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml THF gelöst und mit 1g Raney Nickel versetzt. Es wird 3 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 810 mg der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (DMSO d6): δ = 1.79 (m, 6H), 2.57 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.76 (dd, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.17 (m, 2H), 8.52 (s, 1 H) ppm.
Beispiel INT20
Pyrrolidine-1-carboxylic acid (4-nitro-phenyl)-amide
Figure imgf000057_0001
1g para-Nitrophenylisocyanat werden in 10 ml Acetonitril gelöst und bei
Raumtemperatur langsam mit Pyrrolidin (1.51 ml) versetzt. Es wird über Nacht bei Raumtempertur gerührt, das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 1.1g Produkt. 1H-NMR (DMSO d6): δ = 1.82 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 7.79 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.80 (s, 1 H) ppm.
Beispiel INT21
Pyrrolidine-1-carboxylic acid (4-amino-phenyl)-amide
Figure imgf000057_0002
1 g der unter Beispiel INT20) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml THF gelöst und mit 1g Raney Nickel versetzt. Es wird 3 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 790 mg der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO dβ): δ = 1.80 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 6.42 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.61 (s, 1H) ppm. Beispiel INT22 N-(3-Amino-5-chlor-phenyl)-2,2-dimethyl-propionamide (2056-1)
Figure imgf000058_0001
5,0 g 5-Chlor-1,3-diaminobenzol werden in 50 mL Dichlormethan und 5 mL
Dimethylformamid gelöst und bei 0 °C mit 18,5 mL Diisopropylethylamin und 8,5 mL Pivalinsäureanhydrid versetzt. Es wird eine Stunde bei 0 °C und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit einer Mischung aus Essigsäureethylester und Hexan (1:3) extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 2,5 g der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): (DMSO-d6): δ = 5,37 (s,b, 2H); 6,28 (s,b, 1H); 6,88 (s,b, 1H); 7,48 (s, 1H); 9,00 (s, 1H) ppm.
Beispiel INT23 Ethyl-(5-nitro-pyridin-2-yl)-amine
Figure imgf000058_0002
395 mg 2-Chloro-5-nitro-pyridine und 2,5 mL einer 1 M Lösung von Ethylamin in Tetrahydrofuran werden in 10 ml DMSO gelöst und 4 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäureethylester versetzt und dreimal mit halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 430 mg der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,17 (t, 3H); 3,40 (m, 2H); 6,53 (d, 1 H); 8,00-8,23 (m, 2H); 8,91 (d, 1H) ppm. Beispiel INT24 N*2*-Ethyl-pyridine-2,5-diamine
Figure imgf000059_0001
420 mg der unter Beispiel INT23) beschriebenen Verbindung werden in 20 ml Ethanol gelöst und mit 120 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 4 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und Abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 340 mg der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,09 (t, 3H); 3,11 (m, 2H); 4,25 (s, 2H); 5,43 (t, 1 H); 6,25 (d, 1H); 6,81 (dd, 1H); 7,45 (d, 1 H) ppm.
Beispiel INT25 N-(5-Nitro-pyridin-2-yl)-acetamide
Figure imgf000059_0002
1,12 g 2-Amino-5-nitro-pyridine, 5,1 mL Triethylamin, und eine Spatelspitze DMAP werden in 20 mL Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 0,86 mL Acetylchlorid zugegeben und es wird 24 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäureethylester versetzt u nd dreimal mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselge und ristallisation aus Ethanol werden 340 mg der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2,17 (s, 3H); 8,28 (d, 1H); 8,59 (dd, 1H); 9,16 (d, 1H); 11 ,25 (8, 1H) ppm. Beispiel INT26 N*2*-Ethyl-pyridine-2,5-diamine
Figure imgf000060_0001
340 mg der unter Beispiel INT25) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml
Ethanol und 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 120 mg Palladium auf Kohle (10
%ig) versetzt. Es wird 4 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und Abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 275 mg der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 2,00 (s, 3H); 5,14 (s, 2H); 6,95 (dd, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,73
(d, 1H); 9,99 (s, 1 H) ppm.
Beispiel INT27
Bis-(5-nitro-pyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine
Figure imgf000060_0002
i _ 0
395 mg 2-Chloro-5-nitro-pyridine und 2,70 mg 2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamine werden in 5 ml DMSO gelöst und 6 Stunden bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan versetzt und dreimal mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 51 mg der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,59 (m, 4H); 2,43 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 4,42 (t, 2H); 7,56 (d, 2H); 8,48 (dd, 2H); 9,19 (d, 2H) ppm. Beispiel INT28 Bis-(5-amino-pyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine
Figure imgf000061_0001
50 mg der unter Beispiel INT27) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit 20 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 4 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und Abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 41 mg der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,97 (m, 4H); 3,00-3,47 (m.b, 6H); 4,20 (t, 2H); 5,03 (s, 4H); 6,76 (d, 2H); 7,00 (dd, 2H); 7,77 (d, 2H) ppm.
Beispiel INT29
rac-1,1,1-Trifluor-2-[4'-nitrophenyl]-propan-2-ol
Figure imgf000061_0002
0,7 g 4-Nitroacetophenon werden in 9 mL THF gelöst und mit 3,2 mL (Trifluormethyl)- trimethylsilan und 9 mg Tetra-n-butylammoniumfluorid-trihydrat versetzt. Die Lösung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 16 mL verdünnter Salzsäure (9+1) versetzt. Nach Zusatz von 200 ml Wasser wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit konzentrierter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wird in 40 mL Aceton aufgenommen, mit 6,1 mL Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Das nach Trocknung über Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt wird an Kieselgel gereinigt. Er werden 0,82 g der Titelverbindung als nahezu farblose Kristalle erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ=1.74 (s, 3H); 6.99 (s, 1H); 7.88 (d, 2H); 8.26 (d, 2H) ppm. Beispiel INT30
4'-Nitro-N-methyacetanilid
Figure imgf000062_0001
2,5 g N-(4-Nitro-phenyl)-acetamide werden in 50 mL warmen Aceton gelöst und mit 3 g Kaliumhydroxid und 3 g Methyliodid versetzt. Es wird 10 min am Rückfluß erhitzt. Der nach dem Verdamfen des Acetons verbleibende Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Mlagnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 2,4 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle.
1H-NMR (CDCI3): δ=2.02 (s, 3H); 3.34 (s, 3H); 7.39 (d, 2H); 8.28 (d, 2H) ppm.
Intermediat INT31 N-(2-Dimethylamino-ethyl)-3-nitro-benzenesulfonamide
Figure imgf000062_0002
Eine Lösung von 3-Nitro-benzenesulfonyl Chloride (1 Äquivalent) in Acetonitril wird bei 0°C zu einer Lösung von N*1*,N*1*-Dimethyl-ethane-1 ,2-diamine (2.2 Äquivalente) in Acetonitril getropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man beendet die Reaktion durch Zugabe von Natronlauge (1 N) und extrahiert dreimal mit 2-Methoxy-2-methyl-propane. Die vereinigten organischen Phasen werden am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und säulenchromatographisch aufgereinigt. Man erhält die Titelverbindung in 43% Ausbeute. 1 H-NMR (CDCI3, 300 MHz), (selected peaks) δ = 2.11 (s, 6H); 2.39 (m, 2H); 3.03 (m, 2H); 7.75 (t, 1H); 8.21 (dd, 1 H); 8.42 (dd, 1H); 8.72 (m, 1 H). Intermediat INT32 Dimethyl-[2-(4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amine
Figure imgf000063_0001
Eine Suspension von 10g 4-Nitrophenol, 11g (2-Chloro-ethyl)-dimethyl-amine und 27.1g Kaliumcarbonat in 200 ml Aceton wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird am Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Man extrahiert dreimal mit je 200 mL Natronlauge (1N) und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumcarbonat, destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und erhält die Titelverbindung in 50 % Ausbeute.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz), (selected peaks) δ = 2.35 (s, 6H); 2.78 (m, 2H); 4.16 (m, 2H); 6.97 (d, 2H); 8.19 (d, 2H).
Intermediat INT33
4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenylamine
Figure imgf000063_0002
14.9g der unter Beispiel INT LW32) hergestellten Verbindung werden in 300 ml Methanol gelöst und mit 2g Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt und es wird unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das Rohprodukt am Rotationsverdampfer vom Lösunsmittel befreit. Man erhält die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz), (selected peaks) δ = 2.35 (s, 6H); 2.70 (m, 2H); 4.00 (m, 2H); 6.63 (d, 2H); 6.79 (d, 2H). Die nachfolgenden Intermediate werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0002
Folgende Intermediate sind schon in der Patentanmeldung PCT/EP03/04450 offenbart und werden in der vorliegenden Anmeldung nicht beansprucht.
Figure imgf000074_0001
Zu einer Mischung aus 5 g Cyanessigsäureethylester und 5 ml Triethylamin werden bei 25°C 4,25 ml Ethylisothiocyanat addiert. Anschließend läßt man 6 Stunden bei 50°C nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethanol aufgenommen und auf 150 ml eiskalte 1 normale Salzsäure gegossen. Man läßt 3 Stunden bei 25°C nachrühren und filtriert dann den Rückstand ab. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser nachgewaschen. Es werden 7 g Produkt erhalten. Molmasse = 200.261; MS (ESI): [M+1]+ = 201. Beispiel INT123)
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester
Figure imgf000075_0001
7,82 g der unter Beispiel INT122) beschriebenen Verbindung werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man addiert langsam eine Lösung von 3,9 ml Bromacetylchlorid und läßt 8 Stunden bei 25°C nachrühren. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man läßt 1 Stunde nachrühren und extrahiert anschließend mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlödung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Ethylacetat/ Diisopropylester umkristallisiert. Es werden 7,7 g Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,36 (6H); 3,70 (2H); 4,32 (4H) ppm.
Beispiel INT124) (E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- ess igsä ureethy lester
Figure imgf000075_0002
Eine Mischung aus 1,54 g der unter Beispiel INT123) beschriebenen Substanz, 2,5 ml Triethylorthoformiat und 3,5 ml Essigsäureanhydrid werden 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man läßt 3 Stunden nachrühren und filtriert dann den Rückstand ab. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser nachgewaschen. Man erhält 1,28 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ =1 ,38 (9H); 4,20-4,40 (6H); 7,72 (1H) ppm. Beispiel INT125)
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureallylester
Figure imgf000076_0001
Zu einer Suspension von 12,8 g Natriumhydrid (60 %ig) in 200 ml Dimethylformamid wird bei 0°C eine Lösung von 37,6 mL Cyanessigsäuereallylester in 60 ml Dimethylformamid addiert. Man rührt 10 Minuten bei 0°C nach und addiert dann eine Lösung von 28,0 mL Ethylisothiocyanat in 60 ml Dimethylformamid. Anschließend wird 2 Stunden bei 25°C nachgerührt. Dann addiert man bei 0°C eine Lösung von 32 mL Bromacetylchlorid in 60 mL Dimethylformamid und rührt 15 Stunden bei 25°C nach. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natrium hydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Essigsäureethylester, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 33,9 g Produkt.
1H-NMR (CDCI3): D = 1,23 (3H); 4,11 (2H); 4,71 (2H); 5,25 (1H); 5,37 (1H); 5,90- 6,04 (1H) ppm.
Beispiel INT126) (E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureallylester
Figure imgf000076_0002
Analog zu Beispiel INT124) werden aus 12,8 g der unter Beispiel INT125) beschriebenen Verbindung, 20,9 ml Triethylorthoformiat und 29,4 ml Essigsäureanhydrid 14,8 g Produkt erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): D = 1 ,32-1 ,45 (6H); 4,23 (2H); 4,38 (2H); 4,73 (2H); 5,29 (1 H); 5,41 (1H), 5,92-6.05 (1 H); 7,72 (1H) ppm.
Figure imgf000077_0001
Zu einer Suspension von 0,4 g Natriumhydrid (60 %ig) in 5 ml Dimethylformamid wird bei 0°C eine Lösung von 1,75 g Cyanessigsäuerebenzylester in 10 ml Dimethylformamid addiert. Man rührt 10 Minuten bei 0°C nach und addiert dann eine Lösung von 876 μl Ethylisothiocyanat in 5 ml Dimethylformamid. Anschließend wird 2 Stunden bei 25°C nachgerührt. Dann addiert man bei 0°C eine Lösung von 1 ml Bromacetylchlorid in 5 ml Dimethylformamid und rührt 15 Stunden bei 25°C nach. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 1,1 g Produkt.
1 H-NMR (CDCI3): G = 1 ,35 (3H); 3,70 (2H); 4,30 (2H); 5,31 (2H), 7,30-7,48 (5H) ppm.
Beispiel INT128)
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäurebenzylester
Figure imgf000077_0002
Analog zu Beispiel INT124) werden aus 11 g der unter Beispiel INT127) beschriebenen Verbindung, 1,49 ml Triethylorthoformiat und 2,1 ml Essigsäureanhydrid 1 ,26 g Produkt erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): □ = 1 ,30-1 ,45 (6H); 4,25 (2H); 4,38 (2H); 5,29 (2H); 7,30-7,48 (5H), 7,72 (1 H) ppm. Beispiel INT129)
[3-Butyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-cyano-acetic acid ethyl ester
Figure imgf000078_0001
Analog der oben beschriebenen Verfahren läßt sich das Produkt erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ =0,90 (t, 3H); 1,25 (t, 3H); 1 ,32 (m, 2H); 1 ,59 (m, 2H); 3,97 (s, 2H); 4,15 (t, 2H); 4,22 (q, 2H) ppm.
Beispiel INT130) [3-Butyl-5-[1-ethoxy-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))- ylidene]-cyano-acetic acid ethyl ester
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Analog zu Beispiel INT124) läßt sich das Produkt aus Beispiel INT 29) erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0,90 (t, 3H); 1,20-1 ,40 (m, 8H); 1 ,61 (m, 2H); 4,15 (t, 2H); 4,23 (q, 2H); 4,39 (q, 2H) ppm.
Beispiel INT131 (E oder Z )-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-{[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)- phenylamino]-methylene}-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester
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3,43 g der unter Beispiel INT4) beschriebenen Verbindung werden in 60 ml Ethanol gelöst. Es werden 4,11 g der unter Beispiel INT124) beschriebenen Verbindung zugegeben und 15 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und der Feststoff aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 4,95 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1,16-1,33 (m, 6H); 1 ,59-1 ,75 (m, 4H); 2,38-2,50 (m, 4H); 2,59 (t, 2H); 2,69 (t, 2H); 4,13-4,31 (m, 4H); 7,10-7,29 (m, 4H); 8,19 (s, 1H); 10,53 (s, 1 H) ppm.
Beispiel INT132
(E oder Z )-Cyano-(3-ethyI-4-oxo-5-(E/Z)-{[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)- phenylamino]-methylene}-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester
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3,0 g der unter Beispiel INT17) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml Ethanol gelöst. Es werden 3,82 g der unter Beispiel INT124) beschriebenen Verbindung zugegeben und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abkondensiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 5,3 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,18-1,34 (m, 6H); 1 ,62-1 ,78 (m, 4H); 2,48-2,62 (m, 6H); 2,78 (t, 2H); 4,16-4,32 (m, 4H); 6,99 (d, 1H); 7,18 (d, 1 H); 7,29 (t, 1 H); 7,75 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 10,19 (s, 1H); 10,60 (s, 1H) ppm.
Die nachfolgenden Verbindungen wurden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
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Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne diese auf diese Beispiele zu beschränken. Diese Verbindungen können auch als Zwischensubstanzen zu Herstellung von erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel (I) benutzt werden. Hierbei werden die Ester in die freien Säuren gespalten. Es ist aufgefallen, dass die Verbindungen, die einen Allylester aufweisen, sich besser in die freie Säure spalten lassen als Ethylester.
Beispiel 1 (E oder Z )-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(2-morpholin-4-yl-ethanesulfonylamino)- O phenylamino]-methylene}-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester
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58 mg der unter Beispiel INT10) beschriebenen Verbindung werden in 2 mL Dichlormethan gelöst, mit 5 mL Trifluoressigsäure versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer 5 eingeengt. Der Rückstand wird in 3 ml Ethanol gelöst. Es werden 0,7 mL Triethylamin und 36 mg der unter Beispiel INT124) beschriebenen Verbindung zugegeben und 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abkondensiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 55 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)~O Isomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1 ,15-1 ,31 (m, 6H); 2,30 (m, 4H); 2,66 (t, 2H); 3,22 (t, 2H); 3,50 (m, 4H); 4,14-4,31 (m, 4H); 7,19 (d, 2H); 7,29 (d, 2H); 8,18 (s, 1 H); 9,50-10,75 (b, 2H) ppm. 5 Beispiel 2
(E oder Z)-Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-({4-[(pyrrolidine-1-carbonyl)-amino]- phenylamino}-methylene)-thiazolidin-2-ylidene]-acetic acid ethyl ester
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205 mg der unter Beispiel INT21) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Ethanol gelöst. Es werden 100 mg der unter Beispiel INT124) beschriebenen Verbindung zugegeben und 15 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und der Feststoff aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 118 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1.21 (m, 6H), 1.81 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.12 (s, 1 H) ppm.
Beispiel 3 (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z-({4-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)- propionylamino]-phenylamino}-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureallylester
Figure imgf000083_0002
1 g der unter Beispiel INT126) beschriebenen Verbindung und 0,93 g der unter Beispiel INT14) beschriebenen Verbindung werden in 20 mL Ethanol für 15 h bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer zur
Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch
Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es werden 1 ,6 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)~lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, Hauptisomer): δ = 1 ,25 (3H); 2,12 (3H); 2,21-2,55 (10 H)
2,60 (2H); 4,23 (2H); 4,70 (2H); 5,25 (1 H); 5,88 (1 H); 5,90-6,06 (1 H); 7,27
(2H); 7,55 (2H); 8,16 (1 H); ppm. Beispiel 4
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z-({4-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- propionylamino]-phenyIamino}-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäurebenzylester
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In Analogie zu Beispiel 3) werden 7,4, g der Titelverbindung durch Umsetzung von 5 g der in Beispiel INT128) und 4 g der in Beispiel INT14) beschriebenen Verbindung in 100 mL Ethanol erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, Hauptisomer): δ = 1,23 (3H); 2,16 (3H); 2,22-2,57 (10 H) 2,61 (2H); 4,23 (2H); 5,28 (2H); 7,26 (2H); 7,31-7,48 (5H); 7,58 (2H); 8,16 (1H); ppm.
Beispiel 5 (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z) -{[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylcarbamoyl)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureallylester
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12,2 g der unter Beispiel 50) beschriebenen Verbindung, 5,5 ml Triethylamin und 12,8 g TBTU werden in 150 ml DMF vorgelegt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 4,5 g N-(2-Aminoethyl)-pyrrolidin werden zugegeben und es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumchloridlösung versetzt und mit einem Dichlormethan/Methanol-Gemisch extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 13,2 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6, Hauptisomer): δ = 1 ,23 (3H); 1,75-2,33 (4H); 2,90-3,13 (4H); 3,52 (2H); 4,23 (2H); 4,72 (2H); 5,26 (1H), 5,89 (1H); 5,91-6,07 (1H); 7,40 (2H); 7,90 (2H); 8,25 (1 H); 8,69 (1 H); ppm. Die nachfolgenden Verbindungen werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
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Beispiel 141[5-[1-[Acetyl-(6-amino-pyridin-3-yl)-amino]-meth-(E/Z)-ylidene]-3- ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-cyano-acetic acid ethyl ester
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420 mg der unter Beispiel 82) beschriebenen Verbindung und 0,13 mL Triethylamin, werden in 5 mL Dichlormethan gelöst. Es werden 0,02 mL Acetanhydrid zugegeben und es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan versetzt und dreimal mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 340 mg der Titelverbindung erhalten.
(DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1,12-1 ,28 (t, 3H); 2,01 (s, 3H); 4,09-4,27 (m, 4H); 6,51-6,64 (m, 3H); 7,46 (dd, 1 H); 7,98 (d, 1H); 8,55 (s, 1 H) ppm.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne diese auf diese Beispiele zu beschränken. Diese Verbindungen können auch als Zwischensubstanzen zu Herstellung von erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel (I) benutzt werden.
Beispiel 142
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-{[4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)- phenylamino]-methylene}-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid
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2,05 g Kalium-(tert)-butylat werden in 50 mL Tetrahydrofuran bei 0 °C vorgelegt und mit 76,4 μL Wasser versetzt. Es werden 1 ,0 g der unter Beispiel INT131) beschriebenen Verbindung zugegeben und 30 Minuten bei 0 °C, und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Bei 0 °C werden 8,25 mL zweimolare Salzsäure in Diethylether zugegeben und es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert, und der Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Molrnasse = 412.514; MS (ESI): [M+1]+ = 413.
Beispiel 143
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z-({4-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)- propϊonylamino]-phenylamino}-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäure
Figure imgf000123_0002
4,4 g der unter Beispiel 3) beschriebenen Verbindung, 0,91 g Pd(PPh3)4 und 6,9 ml Morpholin werden in 150 mL Tetrahydrofuran für 15 min gerührt. Nach Zugabe von 45 mL Triethylamin wird die erhaltene Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer zur Trockene eingenengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie mit einem Dichlormehtan/Methanol-Gemisch an Kieselgel gereinigt. Es werden 3,5 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, Hauptisomer): δ = 1 ,20 (3H); 2,19 (3H); 2,23-2,55 (10 H) 2,61 (2H); 4,20 (2H); 7,18 (2H); 7,52 (2H); 7,87 (1H); ppm.
Die nachfolgende Verbindungen werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
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124
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Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ohne diese auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 166
2-(E oder Z )-Cyano-N-ethyl-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-{[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)- phenylamino]-methylene}-thiazolidin-2-ylidene)-acetamide
Figure imgf000131_0001
275 mg des unter Beispiel 142) beschriebenen Rohproduktes (ca. 0.2 mmol) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, mit 139 μl Triethylamin, 150 μl einer 2M Lösung von Ethylamin in Tetrahydrofuran und 96 mg TBTU versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 51 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,07 (t, 3H); 1 ,23 (t, 3H); 1,65 (m, 4H); 2,45 (m, 4H); 2,54-2,62 (m, 2H); 2,62-2,75 (m, 2H); 3,20 (pentuplett, 2H); 4,21 (q, 2H); 7,20 (s, 4H); 7,67 (t, 1 H); 8,04 (s, 1H); 10,23 (s, 1 H) ppm.
Beispiel 167
2-(E oder Z )-{5-(E/Z)-[(3-Amino-phenylamino)-methylene]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-2-ylidene}-2-Cyano-N-ethyl-acetamide
Figure imgf000131_0002
100 mg der unter Beispiel 215) beschriebenen Verbindung werden in 20 mL Ethanol gelöst, mit 291 mg Zinn-l l-chlorid dihydrat versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Es werden weitere 145 mg Zinn-ll-chlorid dihydrat zugegeben und weitere 2
Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit einem Gemisch aus Chloroform, Dichlormethan und Methanol (5:5:1) extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Aminophasen-Kieselgel werden 50 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1 ,07 (t, 3H); 1 ,26 (t, 3H); 3,21 (q, 2H); 4,22 (q, 2H); 5,23 (s, 2H); 6,29 (d, 1 H); 6,39 (d, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,68 (t, 1 H); 7,95 (d, 1H); 10,18 (d, 1 H) ppm.
Beispiel 168
2-(E oder Z )-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-5-(E/Z)-({3-[2-(2-methoxy-ethoxy)- acetylamino]-phenylamino}-methylene)-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene]-acetamide
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16,5 μL 2-(2-Methoxyethoxy)-essigsäure werden in 1 mL Tetrahydrofuran bei 0 °C vorgelegt und mit 37 μL Triethylamin und 18,5 μL Isobutylchloroformat versetzt. Es wird 30 Minuten bei 0 °C gerührt, 50 mg der unter Beispiel 167) beschriebenen Verbindung, gelöst in 2 mL Tetrahydrofuran, werden zugegeben und es wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb- gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 35 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1 ,08 (t, 3H); 1,25 (t, 3H); 3,12-3,25 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,54 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,09 (s, 2H); 4,22 (q, 2H); 6,97 (s, 1H); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,55-7,77 (m, 2H); 8,04 (s, 1H); 9,68 (s, 1H); 10,39 (s, 1H) ppm. Die nachfolgenden Verbindungen werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
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Analog zu der Synthese von Beispiel 166 können auch die folgenen Verbindungen hergestellt werden:
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Beispiel 1
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
PLK Enzym-Assay
Rekombinantes humanes Plk-1 (6xHis) wurde aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Hi5) gereinigt.
10 ng (rekombinant hergestelltes, gereinigtes) PLK Enzym wird für 90 min bei Raumtemperatur mit biotinyliertem Casein und 33P-D-ATP als Substrat in einem Volumen von 15 μl in 384well Greiner Small Volume Microtiterplatten inkubiert (Endkonzetrationen im Puffer: 660 ng/ml PLK; 0.7 μM Casein, 0.5 μM ATP inkl. 400 nCi/ml 33P-γ-ATP; 10 mM MgCI2, 1 mM MnCI2; 0.01% NP40; 1 mM DTT, Proteaseinhibitoren; 0.1 mM Na2VO3 in 50 mM HEPES pH 7.5). Zum Beenden der Reaktion wird 5 μl Stoplösung (500 μM ATP; 500 mM EDTA; 1 % Triton X100; 100 mg/ml Streptavidin coated SPA Beads in PBS) zugesetzt. Nach verschließen der Microtiterplatte durch Folie werden die
Beads durch Zentrifugation (10 min, 1500 rpm) sedimentiert. Der Einbau von 33P-γ-ATP in Casein wird als Maß der Enzym aktivität durch ß-Counting bestimmt. Das Maß der Inhibitoraktivität wird gegen eine Lösungsmittelkontroll (= ungehemmte Enzymaktivität = 0% Inhibition) und den Mittelwert von mehreren Ansätzen die 300 μM Wortmannin enthielten (= voll gehemmte Enzymaktivität = 100% Inhibition) referenziert.
Testsubstanzen werden in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 - 30 μM) eingesetzt. Die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid beträgt in allen Ansätzen 1 ,5%. Proliferationsassay
Kultivierte humane MaTu Brusttumorzellen wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-Loch Multititerplatte in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s.u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 μl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 - 30 μM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in
Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zeilproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 μl/Meßpunkt einer 11%igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 0,1%igen Kristallviolett- Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (=0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 μM) Zellen (=100%) berechnet.
Die Ergebnisse des PLK Enzym-Assay sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1 :
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Die Ergebnisse von weiteren PLK-Enzym-Assays und des Prolieferationsassays sind in der nachfolgenden Tabellen 2 und 3 aufgeführt: Tabelle 2: Amide
Tabelle 3: Ester
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Die Tabellen 1 bis 3 zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen PLK im nanomolaren Bereich inhibieren.
Beschreibung der Figur
Fig. 1 zeigt die Funktion von Pik -1
Darin bedeuten:
1. Eintritt in die Mitose: Pik -1 aktiviert CDC25 C. Dies führt zur Aktivierung des CDK/Cyclin B-Komplexes und überführt die Zelle von G2 zum M-Status.
2. Anschalten der Mitose: PIkl spielt eine wichtige Rolle während der Zytokinese , speziell bei der Ausbildung des bipolaren Spindelapparates und der Chromosomen-Trennung während der späten Mitosephase. Plk-1 wird auch während der Zentrosomenreifung benötigt und bindet an sogenannte 'Kinesin- Motoren'.
3. Beendigung der Mitose: Plk-1 aktiviert den APC/C-Komplex (anaphase promoting cormplex/cyclosome; Kotani et al. 1998;). APC/C katalysiert als E3-Enzym die Polyubiquitinilierung von spezifischen Substraten wie z.B. Cyclin B. Eine derartige Ubϊquitinilierung von Proteinen führt letztlich zu deren Abbau in den Proteasomen. Dies wiederum führt zu einer Reduzierung von Zeil-Zyklus- Regulatoren unterhalb eines kritischen Wertes und zum Austritt aus der Mitose Phase in den sogenannten G1-Status der Zelle (M- G1- Übergang).

Claims

Patentansprüche
1 . Verbindungen der allgemeinen Formel I
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( I ), in der Q für Aryl oder Heteroaryl steht, A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes Cι-C3-Alkyl oder Cι-C6-Alkoxy stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-Ce-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe - NR R4 substituiert sein kann, oder für -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -COR6, -CO(NR3)-M, - NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-M, -SO2-NR3R4 oder - SO2(NR3)-M stehen, L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Hydroxyalkoxy, Cι-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6- Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4, substituiertes d- C6-Alkyl oder Heteroaryl, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, CrCθ-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe - NR3R4 substituiert sein kann, steht,
M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-Heterocycloalkyl substituiertes CrC6-Alkyl steht, X für -NH- oder -NR5- steht, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes d-C4-AlkyI, C3-Cycloalkyl, Allyl oder Propargyl steht, R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι-C6-Alkyl, CrCe-Alkoxy, Cι-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Cι-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder mit der Gruppe -S-Cι-C6-Alkyl, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)-L oder -NR3COOR7 substituiertes Cι-C6-Alkyl, Ci-Cβ- Alkoxy, C -Cs-Alkenyl, Cι-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei Aryl, Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder der C3- C6-Heterocycloalkylring jeweils selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C -Cβ-Alkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem Cι-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl, Benzyl oder Heteroaryl substituiert sein können, oder für die Gruppe -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3(CS)NR3R4 steht, oder R2 und R5 gemeinsam einen C3-C6-HeterocycloaIkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Cι-C6- Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-Ce-Hydroxyalkyl, d-Ce-Alkoxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -COR6 substituiert sein kann und/oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cι-C6-Alkoxy oder mit der Gruppe - COR6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann,
R und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, CrC6- Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes Ci- Ce-Alkyl, C -C6-Alkoxy, -CO-CrCe-AIkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, C C6- Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder - CO-NR3R4 substituiert sein kann, oder
R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cβ-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, Cι-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes d-Ce-Alkyl, Cι-C6-Alkenyl, C -C6-Alkinyl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Ci-Ce-Alkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, C -C6- AJkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder - CO-NR3R4 substituiert sein kann,
R6 für Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht, R7 für -(CH2)n-Aryl oder -(CH2)n-Heteroaryl und n für 1 - 6 steht, bedeuten, sowie deren Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze, mit der Vorgabe, dass folgende Verbindungen nicht unter die allgemeine Formel
(I) fallen: {2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1 -phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetylamino}-acetic acid methyl ester,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-pyridin-3-ylmethyl-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-y!idene]-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-acetamide, 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-acetamide,
2-Cyano-N-cyclo exyl-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetamdie,
4-{2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-
(E oder Z))-ylidene]-acetylamino}-piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(3-hydroxy-propyl)-acetamide, 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-[2-(4-hydroxy-phenyI)-ethyl]-acetamide, N-Allyl-2-cyano-2~[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetamide, 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2-hydroxy-ethyl)-acetamide, 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(4-hydroxy-butyl)-acetamide, 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder ))-ylidene]-N-(6-hydroxy-hexyl)-acetamide, 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetamide, 2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetamide, 2-Cyano-2-[3-ethyl-5-[1-(4-methoxy-phenylamino)-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N,N-dimethyl-acetamide, 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1 -phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N,N-dimethyl-acetamdie, 6-{[2-[1 -Cyano- 1 -dimethylcarbamoyl-meth-(E oder Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-(5-(E/Z))-ylidenemethyl]-amino}-naphthalene-2-carboxylic acid, 4-{[2-[1 -Cyano-1 -dimethylcarbamoyl-meth-(E oder Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-(5-(E/Z))-ylidenemethyl]-amino}-benzoic acid, 2-Cyano-2-[3-ethyl-5-[1-(4-hydroxy-phenylamino)-meth-(E/Z)-ylideπe]-4-oxo- thiazo!idin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N,N-dimethyl-acetamide, 4-{[2-[1-Cyano-1-dimethylcarbamoyl-meth-(E oder Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-(5-(E/Z))-ylidenemethyl]-amino}-benzamide, 2-Cyano-2-[3-ethyl-5-[1 -(4-hydroxymethyl-phenylamino)-meth-(E/Z)-ylidene]-4- oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N,N-dimethyl-acetamide.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 , in der Q für Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Indazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyridyl steht, A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes d-C3-Alkyl oder C -C6-Alkoxy stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C -Cβ-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe - NR3R4 substituiert sein kann, oder für -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -COR6, -CO(NR3)-M, - NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-M, -SO2-NR3R4 oder - SO2(NR3)-M stehen, L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cδ-Hydroxyalkoxy, Cι-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C3- Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4, substituiertes d- Cθ-Alkyl oder Heteroaryl, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe - NR3R4 substituiert sein kann, steht, M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-Heterocycloalkyl substituiertes Cι-C6-Alkyl steht, X für -NH- oder -NR5- steht, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes CrC -Alkyl, C3-Cycloalkyl, Allyl oder Propargyl steht, R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι-C6-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, Cι-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, C -C3-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder mit der Gruppe -S-Cι-C6-Alkyl, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)-L oder -NR3COOR7 substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, C C6- Alkoxy, Ci-Cβ-Alkenyl, Cι-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei Aryl, Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder der C3- Cβ-Heterocycloalkylring jeweils selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Cι-C3-Alkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem Cι-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-Cβ- Heterocycloalkyl, Aryl, Benzyl oder Heteroaryl substituiert sein können, oder für die Gruppe -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3(CS)NR3R4 steht, oder R2 und R5 gemeinsam einen C3-Cβ-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Cι-C6- Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, C C6-Alkoxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -COR6 substituiert sein kann und/oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cι-C6-Alkoxy oder mit der Gruppe - COR6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, Ci-Cε- Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes Ci- Cβ-Alkyl, CrCe-Alkoxy, -CO-CrC6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, Cι-Cθ- Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder - CO-NR3R4 substituiert sein kann, oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, Cι-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Hetero cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkenyl, Cι-C6-Alkinyl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, Cι-C6- Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder - CO-NR3R4 substituiert sein kann, R6 für Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht, R7 für -(CH2)n-Aryl oder -(CH2)n-Heteroaryl und n für 1 - 6 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, in der Q für Phenyl, Naphthyl oder Indolyl steht, A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes C C3-Alkyl oder Ci-Cβ-Alkoxy stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Cι-C6-HydroxyaIkyl oder mit der Gruppe - NR3R4 substituiert sein kann, oder für -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -COR6, -CO(NR3)-M, - NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-M, -SO2-NR3R4 oder - SO2(NR3)-M stehen, L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cβ-Hydroxyalkoxy, Ci-Cβ-Alkoxyalkoxy, C3-C6- Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4, substituiertes C C6-Alkyl oder Heteroaryl, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cβ-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-Cβ-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe - NR3R4 substituiert sein kann, steht, M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-Heterocycloalkyl substituiertes Cι-C6-Alkyl steht,
X für -NH- oder -NR5- steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Cι-C -Alkyl, C3-Cycloalkyl, Allyl oder Propargyl steht, 3O0
R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι-C6-Alkyl, d-Ce-Alkoxy, Ci-Cβ-Hydroxyalkyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Cι-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder mit der Gruppe -S-Ci-Ce-Alkyl, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)-L oder -NR3COOR7 substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, Ci-Cβ- Alkoxy, d-Cβ-Alkenyl, d-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei Aryl, Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder der C3- C6-Heterocycloalkylring jeweils selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl , Cι-C6-Hydroxyalkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem Cι-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloaikyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl, Benzyl oder Heteroaryl substituiert sein können, oder für die Gruppe -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3(CS)NR3R4 steht, oder
R2 und R5 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Cι-C6- Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-Ce-Hydroxyalkyl, Cι-C6-Alkoxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -COR6 substituiert sein kann und/oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cι-C6-Alkoxy oder mit der Gruppe - COR6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, d-C6- Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes d- Cβ-Alkyl, C -Ce-Alkoxy, -CO-Cι-C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Cι-C6-Alkyl, Ci-Ce-Hydroxyalkyl, d-C6- Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder - CO-NR3R4 substituiert sein kann, oder R3und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-C6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, Ci-Ce-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR R4 substituiert sein kann, R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, d-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes d-C6-Alkyl, Ci-Ce-Alkenyl, Cι-C6-Alkinyl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-Cβ-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C -Ce-Alkyl, Ci-Ce-Hydroxyalkyl, Cι-C6- Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder - CO-NR3R4 substituiert sein kann, R6 für Hydroxy, d-C6-Alkyl, C -Ce-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht, R7 für -(CH2)n-Aryl oder -(CH2)n-Heteroaryl und n für 1 - 6 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der vorgenannten Ansprüche, in der Q für Phenyl, Naphthyl oder Indolyl steht, A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder mit der Gruppe - N(Cι-C6-Alkyl)2 oder -CO(NH)-M substituiertes C C3-Alkyl oder Cι-C6-Alkoxy stehen, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cβ-Alkyl oder Ci-Ce-Hydroxyalkyl substituiert sein kann, oder für -CO(NH)-M, -CO(NCH3)-M, -NH(CO)-L, -NH(CO)-NH-L - SO2(NH)-M oder - SO2(M CH3)-M stehen, L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Hydroxyalkoxy, Ci-Cβ-AIkoxyalkoxy, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder mit der Gruppe -N(Cι-C6-Alkyl)2 substituiertes Ci-Ce-Alkyl oder Pyridyl, wobei das Pyrrolidinyl oder Piperazinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cβ-Alkyl substituiert sein kann, steht,
M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -N(Cι-C6-Alkyl)2 oder Pyrrolidinyl substituiertes Ci-Cβ-Alkyl steht, X für -NH- oder -NR5- steht, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Cι-C -Alkyl steht, R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι-C6-Alkyl, Cι-C3-Alkoxy, Ci-Ce-Hydroxyalkyl, C3-C6- Cycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Phenoxy, Biphenyl, Naphthyl, Thienyl, Furanyl, Tetrazolyl, Pyridyl oder mit der Gruppe -S-Cι-C6-Alkyl, -CONH2, -COO-Cι-C3-Alkyl, -N(Cι-C6-Alkyl)2, -N(Cι-C6- Alkyl)Phenyl, -NH(CO)-L substituiertes Ci-Ce-Alkyl, Cι-C6- Alkenyl, Ci-Cβ-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Phenyl, Tetralinyl oder Indolyl steht, wobei Phenyl, Furanyl , C3-C6-Cycloalkyl, Piperidinyl oder Piperazinyl jeweils selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-C6-Alkyl, d-C6-Alkoxy, Cyano, Halogen, Hydroxy, Phenyl, Benzyl, Morpholinyl substituiert sein können und das Cι-C6-Alkyl oder Cι-C6-Alkoxy selbst gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiert sein kann, oder für die Gruppe -N(CγC6-Alkyl)2, -NH(CO)-L, -NCH3(CS)NHCH3 steht, oder R2 und R5 gemeinsam Aziridinyl, Azetidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl bilden, wobei Aziridinyl, Azetidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Hydroxyalkyl, Ci-Ce-Alkoxyalkyl oder mit der Gruppe -CONH2, -CO-Ci-Ce-Alkyl oder -COO-d- Cβ-Alkyl substituiert sein kann und/oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder Ci-Cβ-Alkoxy substituiertem Phenyl, Benzyl oder Pyridyl substituiert sein kann, und R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cβ-Alkoxy substituiertes Ci-Cβ-Alkyl oder Cι-C6-Alkenyl steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den vorgenannten Ansprüchen, in der Q für Phenyl, Naphthyl oder Indolyl steht,
A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder mit der Gruppe - N(CH3)2 oder -CO(NH)-(CH2)2-N(CH3)2 substituiertes C C3- Alkyl oder Cι-C3-Alkoxy stehen, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C3-Alkyl oder Cι-C3- Hydroxyalkyl substituiert sein kann, oder für die Gruppe -CO-NH-(CH2) 2-N(CH3)2, -CO-NH-(CH2) 2- N(C2H5)2, -CO-N(CH3)-(CH2) 2-N(CH3)2,
Figure imgf000306_0001
-NH(CO)-C(CH3)3, -NH(CO)-(CH2)-O(CH2)2-OCH3, -NH(CO)- (CH2)2-N(C2H5)2,
Figure imgf000306_0002
oder -SO2-NH-(CH2)2-N(CH3)2 oder -SO2-N(CH3)-(CH2) 2- N(CH3)2 stehen,
X für -NH- oder -NR5- steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Cι-C3-Alkyl steht,
R^ für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, CrC6- Alkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, Methoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Phenyoxy, Biphenyl, Naphtyl, Thienyl, Furanyl, Tetrazolyl oder Pyridyl oder m it der Gruppe -S-CH3, -COOCH3, -COOC2H5, -CO-NH2,-OCF3, -N(CH3)-Phenyl, -N(Cι-C4-Alkyl)2, -NH(CO)-CH3 substitu-iertes Ci-Ce-Alkyl, d-C4-Alkenyl, Cι-C4- Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Piperidinyl, Phenyl, Pyrolidinyl, Indolyl oder Tetralinyl steht, wobei Phenyl, Furanyl, C3-C6-Cycloalkyl, Piperidinyl oder Piperazinyl gegebenenfalls jeweils selbst ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen,
Hydroxy, Cι-C3-Alkyl, Cι-C3-Hydroxyalkyl, Methoxy, Morpholinyl
Phenyl oder Benzyl substituiert sein können, oder für die Gruppe -N(CH3)2, -N(CH3)(CS)NHCH3, -NH(CO)-CH3, -
NH(CO)-Pyridyl, -NH(CO)-Pyridinyl steht, oder
R2 und R5 gemeinsam einen der folgenden Ringe bilden
Figure imgf000308_0001
R für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkoxy substituiertes d-C3-Alkyl oder Cι-C3-Alkenyl steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere,
Enantiomere und Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel IA
Figure imgf000309_0001
in der
Q für Aryl oder Heteroaryl steht,
A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes Cι-C3-Alkyl oder Cι-C6-Alkoxy stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder-SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC6-Alkyl, C3-Ce-Cycloalkyl, Ci-Cβ-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe - NR3R4 substituiert sein kann, oder für -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-MR3-L, -COR6, -CO(NR3)-M, - NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-MI , -SO2-NR3R4 oder - SO2(NR3)-M stehen, L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-Cβ-Hydroxyalkoxy, Cι-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6- Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4, substituiertes Ci- C6-Alkyl oder Heteroaryl, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-Cβ-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe - NR3R4 substituiert sein kann, steht, M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-Heterocycloalkyl substituiertes Cι-C6-Alkyl steht, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Cι-C -Alkyl, C3-Cycloalkyl, Allyl oder Propargyl steht,
R2a für Allyl oder Propargyl steht,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, d-C6- Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes Ci- Ce-Alkyl, Ci-Cβ-Alkoxy, -CO-Cι-C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Ci-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Hydroxyalkyl, Cι-Cβ- Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder - CO-NR3R4 substituiert sein kann, oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Ce-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, Ci-Cβ-Hydroxyalkyl, Ci-Ce-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, und R6 für Hydroxy, CrC6-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel IA, gemäß Anspruch 6, in der Q für Phenyl, Chinolinyl, Indolyl oder Naphthyl steht, A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NC Cβ-Alkyl)2 oder -CO(NH)-M substituiertes Cι-C3-Alkyl oder Ci-Ce-Alkoxy stehen oder für -NH(CO)-L, -NH(CO)-NH-L, -COR6, -CO(NH)-M, - CO(NCH3)-M, - S02(NH)-M oder- SO2(NCH3)-M stehen, L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Pyrrolidinyl substituiertes d-C6-Alkyi steht, M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -M(Cι-C6-Alkyl)2 oder Pyrrolidinyl substituiertes Ci-Ce-Alkyl steht, R1 für Cι-C3-Alkyl steht, R2a für Allyl oder Propargyl steht, R6 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl oder d-C6-Alkoxy steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Verbindungen der folgenden Formeln, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze: (E oder Z )-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(2-morpholin-4-yl-ethanesulfonylamino)- phenylamino]-methylene}-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-({4-[(pyrrolidine-1-carbonyl)-amino]- phenylamino}-methylene)-thiazolidin-2-ylidene]-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z-({4-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propionylamino]- phenylamino}-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureallylester,
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z-({4-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propionylamino]- phenylamino}-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäurebenzylester, (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z) -{[4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethylcarbamoyl)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureallylester, (E oder Z )-Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-(p-tolylamino-methylene)-thiazolidin-2- ylidene]-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-(m-tolylamino-methylene)-thiazolidin-2- ylidene]-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(3-nitro-phenylamino)-methylene]-4-oxo- thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z)-{5-(E/Z)-[(3-Chloro-phenylamino)-methylene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin- 2-ylidene}-cyano-acetic acid ethyl ester, 5-{[2-((E oder Z )-Cyano-ethoxycarbonyl-methylene)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-5-
(E/Z)-ylidenemethyl]-amino}-1 H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester, (E oder Z )-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-methylene]-4- oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-{5-(E/Z)-[(3-Carbamoyl-1H-indol-5-ylamino)-methylene]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-2-ylidene}-cyano-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[3-(4-methyl-piperazine-1-carbonyl)- phenylamino]-methylene}-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester, (E oder Z )-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({3-[2-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)- ethanesulfonylamino]-phenylamino}-methylene)-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene]- acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-{[3-(2-piperidin-1-yl- ethanesulfonylamino)-phenylamino]-methylene}-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester, (E oder Z )-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-{[3-(2-pyrrolidin-1-yl- ethanesulfonylamino)-phenylamino]-methylene}-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(3-methoxy-propionylamino)-phenylamino]- methylene}-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester, (E oder Z )-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[2-(2-methoxy-ethoxy)-acetylamino]- phenylamino}-methylene)-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene]-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(2-methoxy-acetylamino)-phenylamino]- methylene}-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-{[4-(2-piperidin-1-yl- ethanesulfonylarnino)-phenylamino]-methylene}-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)- ethanesulfonylamino]-phenylamino}-methylene)-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene]- acetic acid ethyl ester, (E oder Z )-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-methanesulfonylamino-phenylamino)- methylene]-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester ,
(E oder Z )-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[2-(2-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)- ethanesulfonylamino]-phenylamino}-methylene)-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene]- acetic acid ethyl ester, (E oder Z )-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[2-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)- ethanesulfonylamino]-phenylamino}-methylene)-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene]- acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-hydroxy-phenylamino)-methylene]-4-oxo- thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid propyl ester, (E oder Z )-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(2-fluoro-4-hydroxy-phenylamino)-methylene]-
4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-{5-(E/Z)-[(3-Chloro-4-hydroxy-phenylamino)-methylene]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-2-ylidene}-cyano-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-hydroxy-3-nitro-phenylamino)-methylene]- 4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-{5-(E/Z)-[(3,5-dichloro-4-hydroxy-phenylamino)-methylene]-3- ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)- methylene]-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-{5-(E/Z)-[(3-diethylaminomethyl-4-hydroxy-phenylamino)- methylene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-hydroxy-3-methyl-phenylamino)- methylene]-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester, (E oder Z )-Cyano-{5-(E/ZH(3,5-dibromo-4-hydroxy-phenylamino)-methylene]-3- ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester,
5-{[2-((E oder Z )-Cyano-ethoxycarbonyl-methylene)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-5-
(E/Z)-ylidenemethyl]-amino}-2-hydroxy-benzoic acid methyl ester,
(E oder Z )-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(2-hydroxy-phenylamino)-methylene]-4-oxo- thiazolidin-2-y!idene}-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(2-fluoro-phenylamino)-methylene]-4-oxo- thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-(o-tolylamino-methylene)-thiazolidin-2- ylidene]-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-{5-(E/Z)-[(2-Chloro-phenylamino)-methylene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-
2-ylidene}-cyano-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-(quinolin-8-ylaminomethylene)- thiazolidin-2-ylidene]-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(2-isopropyl-phenylamino)-methylene]-4-oxo- thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-(naphthalen-1-ylaminomethylene)-4-oxo- thiazolidin-2-ylidene]-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-(naphthalen-1-ylaminomethylene)-4-oxo- thiazolidin-2-ylidene]-acetic acid ethyl ester, (E oder Z )-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(2-ethyl-phenylamino)-methylene]-4-oxo- thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z)-{5-(E/Z)-[(1 H-Benzoimidazol-2-ylamino)-methylene]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-2-ylidene}-cyano-acetic acid ethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(1 -methyl-1 H-benzoirnidazol-2-ylamino)- methylene]-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester, Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-phenylamino]- meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid allyl ester, Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-{4-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-ureido]-phenylamino}- meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid allyl ester,
4-(4-{[2-[1 -Allyloxycarbonyl-1 -cyano-meth-(E oder Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-5-(E/ Z)-ylidenemethyl]-amino}-phenyl)-butyric acid, Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-phenylamino]- meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid allyl ester, 4-{[2-[1-AIIyloxycarbonyl-1 -cyano-meth-(E oder Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-5-(E/ Z)-ylidenemethyl]-amino}-benzoic acid, 6-{[2-[1 -Allyloxycarbonyl-1 -cyano-meth-(E oder Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-5-(E/ Z)-ylidenemethyl]-amino}-naphthalene-2-carboxylic acid, Cyano-[5-[1-{4-[3-(2-diethylamino-ethylcarbamoyl)-propyl]-phenylamino}-meth- (E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid allyl ester,
Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylcarbamoyl)-naphthalen-2- ylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid allyl ester, (E oder Z )-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[3-(2-hydroxy-ethyl)-ureido]-phenylamino}- methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäure ethylester, (E oder Z )-Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-({4-[(pyrrolidin-1-carbonyl)-amino]- phenylamino}-methylen)-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester, (E oder Z )-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-methoxy-3-[(morpholin-4-carbothioyl)- amino]-phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester,
(E oder Z )-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-{3-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-ureido}- phenylamino)-methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester, (E oder Z )-Cyano-[3-ethyI-5-(E/Z)-({4-[(4-methyl-piperazin-1-carbothioyl)-amino]- phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäure ethylester, (E oder Z )-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[3-(2-hydroxy-ethyl)-thioureido]- phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester,
(E oder Z )-{5-(E/Z)-[(4-Acetylsulfamoyl-phenylamino)-methylen]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-2-yliden}-cyano-essigsäureethyl ester,
(E oder Z )-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-{3-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-thioureido}- phenylamino)-methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester, (E oder Z) -Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[2-(2-hydroxy-ethyl)-phenylamino]-methylen}- 4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester,
Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)- [(2-ethyl-phenylamino)-methylen]-4-oxo-thiazolidin-2- ylidenj-essigsäureethylester,
(E oder Z )-Cyano-[3-ethyI-5-(E/Z)-({4-fluor-3-[3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]- phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäure ethylester,
(E oder Z )-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[3-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-ureido]- phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester, (E oder Z )-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-{[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]- amino}-phenylamino)-methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester, (E oder Z )-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({3-[3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]- phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2 -ylidenj-essigsäureethylester, (E oder Z )-Cyano-[5-(E/Z)-({3-[3-(3-dimethylamino-propyl)-ureido]-phenylamino}- methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester,
(E oder Z )-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-{[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- carbonyl]-amino}-phenylamino)-methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester,
(E oder Z )-Cyano-[5-(E/Z)-({4-[3-(3-dimethylamino-propyl)-ureido]-phenylamino}- methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester,
(E oder Z )-Cyano-[5-(E/Z)-({3-[3-(3-dimethylamino-propyl)-ureido]-4-fluor- phenylamino}-methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester, (E oder Z )-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-fluor-3-{3-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)- ethyl]-ureido}-phenylamino)-methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester,
(E oder Z )-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-fluor-3-{[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1- carbonyl]-amino}-phenylamino)-methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester,
(E oder Z )-Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-({4-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-ureido]- phenylamino}-methylen)-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester,
(E oder Z )-Cyano-[3-ethyI-5-(E/Z)-({4-[(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-amino]- phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazoIidin-2-yliden]-essigsäureethylester.
9. Verwendungen der Verbindungen der allgemeinen Formeln IIA oder MB
Figure imgf000317_0001
in denen D für die Gruppe -NO2, -NH2 oder -NH(CO)OC(CH3)3 und E für Ci-Cβ- Alkoxy oder Halogen steht und R3 und R4 die in der allgemeinen Formel I beschriebene Bedeutung besitzen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I.
10. Verwendungen der Verbindungen der allgemeinen Formeln INA oder IIIB
Figure imgf000317_0002
in denen D für die Gruppe -NO2, -NH2 oder -NH(CO)OC(CH3)3 und G für die Gruppe -NR3R4 steht und R3, R4 und n die in der allgemeinen Formel I beschriebene Bedeutung besitzen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I.
11. Verwendungen der Verbindungen der allgemeinen Formeln IVA oder IVB
Figure imgf000317_0003
in denen D für die Gruppe -NO2, -NH2 oder-NH(CO)OC(CH3)3 und K für gegebenenfalls mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes d-C6-Alkyl oder d-C6- Alkenyl und L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Ce-Alkoxy, Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkoxy oder der Gruppe -NR3R4 substituiertes Ci-Cβ-Alkyl oder d-C6-Alkenyl steht und R3 und R4 die in der allgemeinen Formel I beschriebene Bedeutung besitzen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel V
Figure imgf000318_0001
V in der Q, A, B und R1 die in der allgemeinen Formel I beschriebene Bedeutung besitzen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I unter der Voraussetzung, Cyano-[3-ethyl-4- oxo-5-[1 -phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]~ acetic acid nicht unter die allgemeine Formel V fällt.
13. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
14. Verwendung gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
15. Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 enthalten.
16. Arzneimittel gemäß Anspruch 15, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen, nephrologische Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und virale Infektionen.
17. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 15 oder 16 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
18. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I , gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, und der Arzneimitteln, gemäß Ansprüche 15 oder 16 als Inhibitoren der Polo-like Kinasen.
19. Verwendung gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Kinase PIkl, Plk2, Plk3 oder Plk4 ist.
20. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation.
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006063806A1 (de) * 2004-12-15 2006-06-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Metasubstituierte thiazolidinone, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
DE102004061503A1 (de) * 2004-12-15 2006-06-29 Schering Ag Metasubstituierte Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006082107A1 (de) * 2005-02-03 2006-08-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Thiazolidinone als inhibitoren der polo like kinase (plk) als arzneimittel
WO2008012782A2 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Labelled analogues of halobenzamides as radiopharmaceuticals
US7504513B2 (en) 2006-02-27 2009-03-17 Hoffman-La Roche Inc. Thiazolyl-benzimidazoles
EP2100894A1 (de) 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Pyridopyrimidinone verwendbar als Plk1 (polo-like kinase) Hemmen
EP2141163A1 (de) * 2008-07-02 2010-01-06 Bayer Schering Pharma AG Substituierte Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1787684A3 (de) * 2005-11-22 2010-03-31 Henkel AG & Co. KGaA Neue Kupplerkomponenten
EP2292246A1 (de) 2004-11-12 2011-03-09 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Rekombinantes Newcastle Disease Virus
US8044213B2 (en) 2008-12-18 2011-10-25 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolyl-benzimidazoles
US9125937B2 (en) 2008-01-31 2015-09-08 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1989330A4 (de) * 2006-01-31 2009-10-21 Elan Pharm Inc Alpha-synuklein-kinase
EP2247748A2 (de) * 2008-02-13 2010-11-10 Elan Pharma International Limited Alpha-synuclein-kinase
CN102584809B (zh) * 2011-01-14 2014-12-24 湘北威尔曼制药股份有限公司 胺基噻唑烷酮化合物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2014069434A1 (ja) * 2012-10-30 2014-05-08 カルナバイオサイエンス株式会社 新規チアゾリジノン誘導体
WO2018136635A1 (en) * 2017-01-18 2018-07-26 Coherus Biosciences, Inc. Pparϒ agonist for the treatment of huntington's disease

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002072009A2 (en) * 2001-03-07 2002-09-19 Maxia Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases
WO2003093249A1 (de) 2002-05-03 2003-11-13 Schering Aktiengesellschaft Thiazolidinone und ihre verwendung als polo like kinase inhibitoren

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002072009A2 (en) * 2001-03-07 2002-09-19 Maxia Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases
WO2003093249A1 (de) 2002-05-03 2003-11-13 Schering Aktiengesellschaft Thiazolidinone und ihre verwendung als polo like kinase inhibitoren

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2292246A1 (de) 2004-11-12 2011-03-09 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Rekombinantes Newcastle Disease Virus
DE102004061503A1 (de) * 2004-12-15 2006-06-29 Schering Ag Metasubstituierte Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006063806A1 (de) * 2004-12-15 2006-06-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Metasubstituierte thiazolidinone, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
US7511059B2 (en) 2005-02-03 2009-03-31 Schering Ag Thiazolidinones, their production and use as pharmaceutical agents
WO2006082107A1 (de) * 2005-02-03 2006-08-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Thiazolidinone als inhibitoren der polo like kinase (plk) als arzneimittel
EP1787684A3 (de) * 2005-11-22 2010-03-31 Henkel AG & Co. KGaA Neue Kupplerkomponenten
US7504513B2 (en) 2006-02-27 2009-03-17 Hoffman-La Roche Inc. Thiazolyl-benzimidazoles
WO2008012782A3 (en) * 2006-07-27 2008-06-05 Inst Nat Sante Rech Med Labelled analogues of halobenzamides as radiopharmaceuticals
WO2008012782A2 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Labelled analogues of halobenzamides as radiopharmaceuticals
EP2363399A1 (de) * 2006-07-27 2011-09-07 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Markierte Halobenzamid-Analoga als Radiopharmazeutika
US9125937B2 (en) 2008-01-31 2015-09-08 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors
EP2100894A1 (de) 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Pyridopyrimidinone verwendbar als Plk1 (polo-like kinase) Hemmen
EP2141163A1 (de) * 2008-07-02 2010-01-06 Bayer Schering Pharma AG Substituierte Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US8044213B2 (en) 2008-12-18 2011-10-25 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolyl-benzimidazoles

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