BG108047A - Нова 'ол на 'иазолидиндион и н...йни полимор"и ка'о про'иводиаб...'и-ни 'р...д''ва и м...'од за пол"-аван...'о им - Google Patents
Нова 'ол на 'иазолидиндион и н...йни полимор"и ка'о про'иводиаб...'и-ни 'р...д''ва и м...'од за пол"-аван...'о им Download PDFInfo
- Publication number
- BG108047A BG108047A BG108047A BG10804703A BG108047A BG 108047 A BG108047 A BG 108047A BG 108047 A BG108047 A BG 108047A BG 10804703 A BG10804703 A BG 10804703A BG 108047 A BG108047 A BG 108047A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound according
- solution
- polymorph
- obtaining
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title claims description 5
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 title claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 8
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 title abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 18
- CFVSUEWXOBAYKD-UHFFFAOYSA-N [Na].C1=NC(OC)=CC(N(C)CCOC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=N1 Chemical compound [Na].C1=NC(OC)=CC(N(C)CCOC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=N1 CFVSUEWXOBAYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- NVIVKAGMJLHDTR-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[(6-methoxypyrimidin-4-yl)-methylamino]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=NC(OC)=CC(N(C)CCOC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=N1 NVIVKAGMJLHDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 7
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- -1 4- {2 - [(6-methoxy-pyrimidin-4-yl) -methylamino] -ethoxy} -benzyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 5
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 claims 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 17
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до нова сол на тиазолидиндион и негови полиморфи, които имат висока хипогликемична активност и които поради това са полезни при лечението и/или профилактиката на диабет и/или други изменения или усложнения свързани с диабет като хипергликемия или хиперлипидемия.
Изобретението се отнася също до метод за получаване новата сол на тиазолидиндиона, заедно с неговите полиморфи.
Предшестващо състояние на техниката
Испанска патентна заявка № 9902533 описва съединения на тиазолидиндиона, които показват висока хипогликемична активност и които са поради това полезни при лечението и/или профилактиката на диабет и/или други изменения или усложнения свързани с диабет като хипергликемия или хиперлипидемия.
Забележително между тези съединения е 5-(4-{2-[(6метоксипиримидин-4-ил)-метил-амино]-етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4дион (по-нататък означено като съединение I), описано в заявката под формата на свободна база. Съединение I като свободна базова форма създава
проблеми по отношение на стабилност и разтворимост, които не позволяват то да бъде пречистено и да се търгува с него по подходящ начин.
В литературата се съдържа описание (WO 9405659) на подобрение по отношение на водната стабилност и стабилността на твърдата форма на тиазолидиндионите със структура подобна на тази на съединение I чрез образуване на съответните соли на киселини, с предпочитание на малеинова киселина.
Съединение I обаче не образува соли с киселини като винена или лимонена и неговите съответни соли с хлороводородна и малеинова киселина не притежават желаната водна разтворимост, а тези разтвори нямат и добра стабилност.
Изненадващо авторите на това изобретение са намерили нова сол на съединение I, която има много добра водна разтворимост (повече от 1 мг/мл) и добра стабилност.
Новата сол, предмет на настоящето изобретение, позволява с предимство пречистването й без да има проблеми с хигроскопичността или образуването на солвати, които свойства й дават съществени предимства при индустриалното й формулиране и използване. Новата сол също показва подобър орален абсорбционен профил отколкото свободната база.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящето изобретение е натриевата сол на 5-(4-{2-[(6метокси-пиримидин-4-ил)-метил-амино]-етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4дион (по-нататък означено като натриева сол).
Предмет на настоящето изобретение са също три полиморфни форми на натриевата сол, описани по-долу.
а) полиморфна форма на натриевата сол (по-нататък наречена полиморф I), характеризираща се с това, че има рентгенова прахова дифрактограма при използване на Си Кос радиация съответстваща на фигура • · • ♦· •· •· • · ·♦ • · • ·· • · • · ·· ··
4. Позициите на няколко съществени пикове на тази дифрактограма са дадени на таблица 1.
Полиморф I има ИЧ спектър, който има следните характерни ивици при 3009, 2990, 2915 и 2904 нм, и със слаб интензитет при 1427, 1226, 1026, 553 нм (виж фигура 1).
Таблица 1
Ъгъл 20 [°] | d стойности [А] | Hkl индекси |
3.16 ± 0.10 | 28.0 ±0.1 | 001 |
6.31 ±0.05 | 14.01 ±0.05 | 002 |
9.47 ±0.05 | 9.33 ±0.05 | 003 |
15.78 ±0.05 | 5.61 ±0.05 | 110 |
18.19 ±0.05 | 4.87 ±0.05 | 014 |
19.39 ±0.05 | 4.57 ±0.05 | 29-3 |
20.68 ± 0.05 | 4.29 ±0.05 | 114 |
22.47 ±0.05 | 3.96 ±0.05 | 211 |
29.92 ±0.05 | 2.98 ± 0.05 | 20-8 |
Ь) Полиморфна форма на натриевата сол (по-нататък наречена полиморф II), характеризираща се с това, че има рентгенова прахова дифрактограма при използване на Си Кос радиация съответстваща на фигура
5. Позициите на няколко съществени пикове на тази дифрактограма са дадени на таблица 2.
Таблица 2
Ъгъл 20 [°] | d стойности [А] |
2.96 ±0.10 | 29.9 ±0.1 |
5.92 ± 0.05 | 14.93 ± 0.05 |
8.87 ± 0.05 | 9.97 ±0.05 |
13.58 ±0.05 | 6.52 ±0.05 |
Ъгъл 20 [°] | d стойности [А] |
15.95 ±0.05 | 5.55 ±0.05 |
16.41 ±0.05 | 5.40 ± 0.05 |
21.55 ±0.05 | 4.12 ±0.05 |
26.13 ±0.05 | 3.41 ±0.05 |
с) Полиморфна форма на натриевата сол (по-нататък наречена полиморф III), характеризираща се с това, че има рентгенова прахова дифрактограма при използване на Си Ка радиация съответстваща на фигура
6. Позициите на няколко съществени пикове на тази дифрактограма са дадени на таблица 3.
Таблица 3
Ъгъл 20 [°] | d стойности [А] |
3.14 ± 0.10 | 28.1 ±0.1 |
6.25 ±0.05 | 14.13 ±0.05 |
9.40 ±0.05 | 9.41 ±0.05 |
14.43 ±0.05 | 6.13 ±0.05 |
16.79 ±0.05 | 5.61 ±0.05 |
16.52 ±0.05 | 5.36 ±0.05 |
18.05 ±0.05 | 4.91 ±0.05 |
ИЧ спектрите на полиморфите II (виж фигура 2) и III (виж фигура 3) ясно показват различия между интензитетите на ивиците между 1200 - 1185 нм и 570 - 550 нм (виж фигури 10 и 11), Въпреки факта, че могат да бъдат забелязани малки различия в спектрите, ИЧ техника не е много прецизна за отличаване един от друг на полиморф II от полиморф III, независимо че позволява тези два полиморфа да се различат от полиморф I.
Полиморф I е моноклонален. Органичният анион има хирален център и двата енантиомера присъстват в полиморф I. Натриевият катион е заобиколен от четири кислородни атома, два азотни атома и един серен атом, принадлежащи на 1,3-тиазолидин-2,4-дионовия фрагмент от пет аниона. С два от тях той образува четиричленни хелати през азота и един кислород. Координиращият полихедрон на натрия е силно изкривена пентагонална бипирамида. Йоните са подредени в кристал под формата на слоеве успоредни на плоскостта (001). Центърът на слоевете се състои от натриевите катиони, заобиколени от 1,3-тиазолидин-2,4-дионовите фрагменти. Опашките на анионите са отместени към всяка страна на тази централна част (виж. Фигура 8).
Предмет на настоящето изобретение е също метод за получаване на натриевата сол. Натриевата сол може да се получи чрез предизвикване на 5(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)-метил-амино]-етокси}-бензил)тиазолидин-2,4-дион да взаимодейства с източник на натриев йон (Na+) с алкален характер, като натриев хидроксид, натриев алкоксид, натриев хидрид, в подходящ разтворител.
Предмет на настоящето изобретение е също така метод за получаване на полиморф I. Полиморф I може да се получи чрез утаяване или чрез кристализация. Така, метод за получаване на полиморф I съгласно изобретението включва:
a) получаване на разтвор на натриевата сол в органичен разтворител или в смес от разтворители при кипене и охлаждане до стайна температура или
b) получаване на наситен разтвор на натриевата сол при стайна температура в метилов или етилов алкохол и охлаждане до температура пониска от стайна температура или
c) получаване на разтвор на натриевата сол във вода или метилов алкохол и изливането му в несолюбилизиращ разтвор или
• · * * · ··, β* * ·· · · · · · ···· • · ··· ·· ·· ♦· ··
d) предизвикване на разтвор на 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)метил-амино]-етокси }-бензил)-тиазолидин-2,4-дион в изопропанол да взаимодейства при кипене с източник на натриев йон с алкален характер, с предпочитание натриев хидроксид и охлаждане до температура по-ниска от стайна и след това изолиране на полиморфната форма от разтворителя.
Също така предмет на изобретението е метод за получаване на полиморф II. Полиморф II може да се получи срез изпаряване. Така метод за получаване на полиморф II съгласно изобретението включва:
a) получаване на разтвор на натриевата сол във вода или в алкохол и W елиминиране на разтворителя чрез изпаряване при атмосферно налягане при стайна температура или
b) получаване на разтвор на натриевата сол в алкохол и елиминиране на разтворителя чрез изпаряване при ниско налягане и при температура в границите 30 - 80° С.
Също така предмет на изобретението е метод за получаване на полиморф III. Полиморф III може да се получи чрез изпаряване на воден разтвор. Така метод за получаването на полиморф III съгласно настоящето изобретение включва получаване на разтвор на натриевата сол във вода и елиминиране на разтворителя при ниско налягане и при температура в граници 40 - 80° С.
Съединението (I) се получава както е описано в Испанска патентна заявка № 9902533, чието съдържание е включено тук реферативно.
Съединенията, предмет на настоящето изобретение, показват хипергликемична и хиперлипидна активност.
Така изобретението осигурява натриева сол и нейни полиморфни форми наречени полиморфи I, II и III за използване като лечебноактивно вещество и по-специално за използване при лечението и/или профилактиката на хипергликемия и/или хиперлипидемия и/или за използване при лечението • · Ζ Λ ·· · ·· ·· · ···· ·· ··· • ··· · · · · — · ·· • · · · · ·· 7 · ♦· • · · ···· · · ·· ·· · · · ·· *·*· ·· на усложнения, свързани с устойчивост по отношение на инсулин, като високо кръвно налягане, хиперурицемия или други сърдечносъдови, метаболитни и ендокринни разстройства.
Съединенията, предмет на изобретението, могат да се използват самостоятелно или в комбинация с едно или повече противодиабетични средства като сулфонилуреи, бигуаниди, алфа глюкозидазни инхибитори, бета агонисти или инсулин.
Така, съгласно друг аспект, настоящето изобретение осигурява натриева сол и полиморфните нейни форми наречени полиморф I, II и III, самостоятелно или в комбинация с едно или повече противодиабетични средства, за производство на лекарство за лечение и/или профилактика на хипергликемиа и/или хиперлипидемия и/или за лечение на усложнения свързани с устойчивост по отношение на инсулин, като високо кръвно налягане, хиперурицемия или други сърдечносъдови, метаболитни и ендокринни разстройства.
Съединенията, предмет на това изобретение могат да се прилагат така както са или с предпочитание, като фармацевтичен състав, който включва най-малко един фармацевтично приемлив пълнител.
В съответствие с това, изобретението осигурява фармацевтичен състав, който включва натриевата сол и нейните полиморфни форми, наречени полиморф I, II и III, и лечебно активно и подходящо количество от най-малко един пълнител.
Осигуреният от изобретението състав може да се прилага по подходящ начин, но с предпочитание орално или парентерално.
Съставите за парентерално или външно приложение могат да бъдат инжектируеми разтвори, инфузии, супозитории или трансдермални системи. Фармацевтичните състави за орално приложение могат да са твърди като таблетки или капсули получени по обичайните начини с фармацевтично приемливи пълнители, или течни като водни или маслени разтвори, сиропи, • · • · «· · ·♦·· • « · ·· ··
елексири, емулсии или суспензии, получени чрез обичайни средства с фармацевтично приемлиди добавки.
Таблетките и капсулите са предпочитаните форми за приложение.
В съответствие с обичайната фармацевтична практика, пълнителите могат да включват разредители, дезинтегратори, омокрящи средства, смазващи средства, оцветители, ароматизатори и други обичайни добавки.
Типични пълнители са например микрокристална целулоза, нишесте, поливинил пиролидон, магнезиев стеарат или натриев лаурил сулфат.
Описание на фигурите:
Фигура 1 показва ИЧ спектър на полиморф I. Оста Y показва процента трансмисия, оста X честотата изразена в см'1.
Фигура 2 показва ИЧ спектър на полиморф II.
Фигура 3 показва ИЧ спектър на полиморф III.
Фигура 4 показва рентгеновата прахова дифрактограма на полморф I. Оста Y показва импулсите, а оста X ъгъла 2 тета.
Фигура 5 показва рентгеновата прахова дифрактограма на полморф II.
Фигура 6 показва рентгеновата прахова дифрактограма на полморф
III
Фигура 7 показва трите рентгенови дифрактограми на полиморф I, II и съответно III, с оглед да се улесни сравняването им, при което Р I показва полиморф I, Р II показва полиморф II и Р III полиморф III.
Фигура 8 показва съдържанията на елементна клетка на полиморф I.
Фигура 9 показва увеличен ИЧ спектър на полиморф I на зоната включена между 2700 и 3150 см'1.
Фигура 10 показва увеличение на ИЧ спектър на полиморф II на зоната включена между 2700 и 3150 см'1.
Фигура 11 показва увеличение на ИЧ спектър на полиморф III на зоната включена между 2700 и 3150 см'1.
·· • · • · ··
• ·· · · · ·«
Примери за изпълнение на изобретението
По-долу е дадено по-подробно обяснение на изобретението, без примерите да служат за ограничаването му.
Пример на синтез
Пример 1
Натриева сол на 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)-метил-амино]етокси} -бензил)-тиазолидин-2,4-дион
Към суспензия на 12.0 г 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)-метиламино]-етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион в 60 мл 95 % етанол се прибавя капка по капка разтвор на 1.4 г натриев хидроксид в смес от 6.0 мл 95 % етанол и 3.6 мл вода. След като приключи прибавянето, сместа се бърка 2 часа при стайна температура.
Сместа се охлажда до 0 - 5° С, бърка се един час и се филтрува. Твърдата утайка се суши в сушилня при 40° С. Получават се 11.5 г продукта от заглавието. Добив: 90.8 %.
Повечето от получения продукт отговаря на полиморф I.
!Н ЯМР спектър (200 MHz, D2O, δ ppm, TMS): 8.0 (s, 1H, пиримидин) /7.0 (d, 2H, бензенов пръстен) I 6.65 (d, 2H, бензенов пръстен) I 5.6 (s, 1H, пиримидин) / 4.4 (d x d, 1H, тиазолидиндион№ / 4,0 (sc, 2H, CH2O) / 3.7 (sc, 2H, NCH2) / 3.7 (s, 3H, OCH3) / 3.2 (d x d, 1H, CH2 мост) / 2.85 (s, 3H, NCH3) / 2.8 (dxd, 1H, CH2moct).
Пример 2
Натриева сол на 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)-метил-амино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион (полиморф I)
11.5 г от съединението получено в пример 1 се суспендира в 46 мл изопропилов алкохол. Сместа се бърка и нагрява при кипене. След това се прибавя капка по капка вода до разтваряне (12 мл). Нагряването се изключва и сместа се бърка няколко часа. Охлажда се до 0 - 5° С. Бърка се един час и се филтрува. Твърдото вещество се суши в сушилня при 40° С. Получават се
9.7 г от продукта от заглавието. След прекристализиране се получава добив
84.3 %.
Т.т.: разлага се при приблизително 240° С.
ИЧ спектър (КВг): (полиморф I): 3000 - 3050 (t СН аг.) / 2900 - 3000 (t CH al.) / 1670, 1600 (t C=N) / 1560 (t C=O) / 1540, 1510 (t C=C ar.) / 1230 (t CO).
Рентгеновият спектър съвпада c дифрактограмата на полиморф I.
Пример 3
Натриева сол на 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)-метил-амино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион (полиморф I)
0.1 г от съединението получено в пример 1 се разтваря в 3 мл вода. Разтворът се излива наведнаж при бъркане и при стайна температура в 30 мл ацетон. Оставя се да престои. Филтрува се и утайката се суши за да се получи съединението от заглавието.
Рентгеновият спектър съвпада с дифрактограмата на полиморф I.
Примери 4-8
Натриева сол на 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)-метил-амино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион (полиморф I)
0.1 - 0.3 г от съединението получено в пример 1 се разтваря в 10 мл етанол. Разтворът се излива наведнаж при бъркане и при стайна температура в 100 мл от показаните по-долу разтворители:
Пример | разтворител |
4 | тетрахидрофуран |
5 | ацетон |
6 | етилацетат |
7 | хлороформ |
8 | толуен |
Оставя се да престои. Филтрува се и утайката се суши за да се получи продукта от заглавието.
Рентгенов спектър: във всеки от случайте е направена дифрактограма на полиморф (I).
Примери 9-19
Натриева сол на 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)-метил-амино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион (полиморф I)
Продуктът получен в пример 1 се разтваря в разтворител при кипене. Полученият разтвор се оставя бавно да се охлажда при бъркане до стайна температура. Утайката се отфилтрува и суши за да се получи съединението от заглавието.
Следващата таблица дава количествата от използвания продукт от пример 1 заедно с обема и вида на разтворителя или на сместа от разтворителои, които се използват:
пример | количество продукт от пример 1 (г) | разтворител/и | обем разтворител (мл) |
9 | 0.52 | метанол | 20 |
10 | 0.48 | етанол | 124 |
11 | 0.32 | изопропанол | 232 |
12 | 0.41 | вода: ацетон | 1.2 : 10 |
13 | 1.51 | вода: изопропанол | 3.5 : 20 |
14 | 0.40 | метанол : ацетон | 15 :20 |
15 | 0.50 | метанол : етилацетат | 20 : 20 |
16 | 0.16 | етанол : ацетон | 15 : 15 |
17 | 0.17 | етанол: етилацетат | 37 : 37 |
18 | 0.21 | етанол : тетрахидрофуран | 31 : 31 |
19 | 0.40 | етанол : толуен | 73 : 20 |
Рентгенов спектър: във всеки от случайте е направена дифрактограма на полиморф (I).
Пример 20
Натриева сол на 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)-метил-амино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион (полиморф I)
Приготвя се наситен разтвор от продукта получен в пример 1 в етанол.
Разворът се оставя да се охлади до 2° С.
След 48 часа изкристализиралият продукт се отфилтрува и суши за да се получи съединението от заглавието.
С
Рентгеновият спектър съвпада с дифрактограмата на полиморф I.
Пример 21
Натриева сол на 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)-метил-амино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион (полиморф I)
Приготвя се наситен разтвор от продукта получен в пример 1 в метанол. Разтворът се оставя да се охлади до 2° С.
След 48 часа изкристализиралият продукт се отфилтрува и суши за да се получи съединението от заглавието.
Рентгеновият спектър съвпада с дифрактограмата на полиморф I. Пример 22
Натриева сол на 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)-метил-амино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион (полиморф I)
Приготвя се наситен разтвор от продукта получен в пример 1 в етанол.
Разтворът се оставя да се охлади до -3° С.
След 48 часа изкристализиралият продукт се отфилтрува и суши за да се получи съединението от заглавието.
Рентгеновият спектър съвпада с дифрактограмата на полиморф I.
Пример 23
Натриева сол на 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)-метил-амино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион (полиморф I)
12.0 г 5-(4-{2-[(6-метоксипиримидин-4-ил)-метил-амино]-етокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион се суспендират в 48 мл изопропанол. Сместа се бърка и се нагрява при кипене. Прибавя се разтвор на 1.36 г натриев хидроксид в 12 мл вода капка по капка. Суспензията преминава в разтвор. Спира се нагряването и сместа се бърка докато се охлади до стайна температура през което време разтворът отново преминава в суспензия. След това се охлажда до 0 - 5° С, бърка се един час и се филтрува. Утайката се суши в сушилня при 40° С. Получават се 9.9 г продукт. Добив 78.1 %.
Т.т.: разлага се при приблизително 240° С.
ИЧ спектър (КВг): (полиморф I): 3000 - 3050 (t СН аг.) / 2900 - 3000 (t CH al.) / 1670, 1600 (t C=N) / 1560 (t C=O) / 1540, 1510 (t C=C ar.) / 1230 (t CO).
Рентгеновият спектър съвпада c дифрактограмата на полиморф I.
Пример 24
Натриева сол на 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)-метил-амино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион (полиморф II)
0.15 г от продукта получен в пример 1 се разтварят в 5 мл вода. Разтворителят се изпарява при стайна температура в кристализационни капсули за да се получи съединението от заглавието.
ИЧ спектър (КВг): съвпада с фигура 2.
Рентгеновият спектър: съвпада с дифрактограмата на полиморф II. Пример 25
Натриева сол на 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)-метил-амино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион (полиморф II)
0.15 г от продукта получен в пример 1 се разтварят в 20 мл метанол. Разтворителят се изпарява при стайна температура в кристализационни капсули за да се получи съединението от заглавието.
• ·
Рентгеновият спектър: съвпада с дифрактограмата на полиморф II.
Пример 26
Натриева сол на 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)-метил-амино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион (полиморф II)
0.15 г от продукта получен в пример 1 се разтварят в 180 мл етанол. Разтворителят се изпарява при стайна температура в кристализационни капсули за да се получи съединението от заглавието.
Рентгеновият спектър: съвпада с дифрактограмата на полиморф II. Пример 27
Натриева сол на 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)-метил-амино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион (полиморф II)
0.5 г от продукта получен в пример 1 се разтварят в 50 мл метанол.
Разтворителят се отстранява при ниско налягане, при което температурата на банята се поддържа при 50° С за да се получи съединението от заглавието.
Рентгеновият спектър: съвпада с дифрактограмата на полиморф II.
Пример 28
Натриева сол на 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)-метил-амино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион (полиморф II)
W 0.5 г от продукта получен в пример 1 се разтварят в 500 мл етанол.
Разтворителят се отстранява при ниско налягане, при което температурата на банята се поддържа при 50° С за да се получи съединението от заглавието.
Рентгеновият спектър: съвпада с дифрактограмата на полиморф II.
Пример 29
Натриева сол на 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)-метил-амино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион (полиморф III)
0.5 г от продукта получен в пример 1 се разтварят в 0.5 мл вода.
Разтворителят се отстранява при ниско налягане, при което температурата на банята се поддържа при 70° С за да се получи съединението от заглавието.
ИЧ спектър (КВг): съвпада с фигура 3.
Рентгеновият спектър: съвпада с дифрактограмата на полиморф III.
Claims (12)
- Патентни претенции1. Натриева сол на 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)-метиламино] -етокси} -бензил)-тиазолидин-2,4-дион.
- 2. Полиморфна форма на съединението съгласно претенция 1, характеризираща се с рентгеновата си прахова дифрактограма показана на фигура 4.
- 3. Полиморфна форма на съединението съгласно претенция 1, характеризираща се с рентгеновата си прахова дифрактограма показана на фигура 5.
- 4. Полиморфна форма на съединението съгласно претенция 1, характеризираща се с рентгеновата си прахова дифрактограма показана на фигура 5.
- 5. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4-ил)-метиламино]-етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион взаимодейства с източник на натриев йон (Na+) с алкален характер.
- 6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че източникът на натриев йон е натриев хидроксид, натриев алкоксид или натриев хидрид.
- 7. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че включва:a) получаване на разтвор на съединение съгласно претенция 1, в органичен разтворител или в смес от разтворители при кипене и охлаждане до стайна температура илиb) получаване на наситен разтвор на съединение съгласно претенция 1, при стайна температура в метилов или етилов алкохол и охлаждане до температура по-ниска от стайна или •· ····c) получаване на разтвор на съединение съгласно претенция 1, във вода или метилов алкохол и изливането му в несолюбилизиращ разтвор илиd) предизвикване на разтвор на 5-(4-{2-[(6-метокси-пиримидин-4ил)-метил-амино]-етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион в изопропанол да взаимодейства при кипене с източник на натриев йон от алкален характер, с предпочитание натриев хидроксид, и бавно охлаждане до температура пониска от стайна и след това изолиране на полиморфната форма от разтворителя.
- 8. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 3, характеризиращ се е това, че включва:a) получаване на разтвор на съединението съгласно претенция 1 във вода или алкохол и елиминиране на разтворителя чрез изпаряване при атмосферно налягане при стайна температура илиb) получаване на разтвор на съединение съгласно претенция 1, в алкохол и елиминиране на разтворителя чрез изпаряване при ниско налягане в температурен интервал 30 -80° С.
- 9. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че включва получаване на разтвор на съединението съгласно претенция 1 във вода и елиминиране на разтворителя чрез изпаряване при ниско налягане в температурен интервал 40 -80° С.
- 10. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение съгласно всяка от претенциите 1 до 4 в лечебно ефективно количество и подходящо количество от най-малко един пълнител.
- 11. Съединение съгласно всяка от претенциите 1 до 4 за използване като противохипергликемично средство и/или противохиперлипидемично средства и/или като инсулинов сензибилизатор.
- 12. Използване на съединение съгласно всяка от претенциите 1 до 4, самостоятелно или в комбинация с едно или повече противодиабетични средства като сулфонилуреи, бигуаниди, алфа глюкозидазни инхибитори, ·· ···· бета агонисти или инсулин, за получаване на лекарство за лечение и/или профилактика на хипергликемия и/или хиперлипидемия и/или за лечение на усложнения свързани с устойчивост към инсулин като високо кръвно налягане, хиперурицемия или други сърдечносъдови, метаболитни и ендокринни разстройства.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200100273A ES2174748B1 (es) | 2001-01-31 | 2001-01-31 | Nueva sal de tiazolidindiona y sus polimorfos como agentes antidiabeticos y procedimiento para la obtencion de los mismos. |
PCT/IB2002/000229 WO2002060899A1 (en) | 2001-01-31 | 2002-01-21 | New salt of thiazolidinedione and its polymorphs as antidiabetic agents and method for obtaining them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG108047A true BG108047A (bg) | 2004-08-31 |
Family
ID=8496644
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG108047A BG108047A (bg) | 2001-01-31 | 2003-08-01 | Нова 'ол на 'иазолидиндион и н...йни полимор"и ка'о про'иводиаб...'и-ни 'р...д''ва и м...'од за пол"-аван...'о им |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040106632A1 (bg) |
EP (1) | EP1355908A1 (bg) |
JP (1) | JP2004529870A (bg) |
KR (1) | KR20030078893A (bg) |
CN (1) | CN1694881A (bg) |
AP (1) | AP1281A (bg) |
AR (1) | AR042584A1 (bg) |
BG (1) | BG108047A (bg) |
BR (1) | BR0206850A (bg) |
CA (1) | CA2436556A1 (bg) |
CZ (1) | CZ20032015A3 (bg) |
EA (1) | EA200300842A1 (bg) |
EE (1) | EE200300356A (bg) |
ES (1) | ES2174748B1 (bg) |
HU (1) | HUP0302871A2 (bg) |
IL (1) | IL157028A0 (bg) |
IS (1) | IS6896A (bg) |
MA (1) | MA26988A1 (bg) |
MX (1) | MXPA03006722A (bg) |
NO (1) | NO20033375L (bg) |
NZ (1) | NZ527677A (bg) |
PE (1) | PE20020969A1 (bg) |
PL (1) | PL362527A1 (bg) |
SK (1) | SK9552003A3 (bg) |
WO (1) | WO2002060899A1 (bg) |
YU (1) | YU60303A (bg) |
ZA (1) | ZA200305873B (bg) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0842925A1 (en) * | 1987-09-04 | 1998-05-20 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
CN1183130C (zh) * | 1999-09-24 | 2005-01-05 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 噻唑烷类衍生物及其医药用途 |
ES2156574B1 (es) * | 1999-11-18 | 2002-02-01 | Vita Invest Sa | Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes antidiabeticos |
-
2001
- 2001-01-31 ES ES200100273A patent/ES2174748B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-01-21 JP JP2002561467A patent/JP2004529870A/ja active Pending
- 2002-01-21 YU YU60303A patent/YU60303A/sh unknown
- 2002-01-21 MX MXPA03006722A patent/MXPA03006722A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-21 HU HU0302871A patent/HUP0302871A2/hu unknown
- 2002-01-21 EE EEP200300356A patent/EE200300356A/xx unknown
- 2002-01-21 AP APAP/P/2003/002832A patent/AP1281A/en active
- 2002-01-21 CA CA002436556A patent/CA2436556A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-21 KR KR10-2003-7009880A patent/KR20030078893A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-01-21 BR BR0206850-8A patent/BR0206850A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-21 NZ NZ527677A patent/NZ527677A/en unknown
- 2002-01-21 CZ CZ20032015A patent/CZ20032015A3/cs unknown
- 2002-01-21 CN CNA028043863A patent/CN1694881A/zh active Pending
- 2002-01-21 EP EP02716216A patent/EP1355908A1/en not_active Withdrawn
- 2002-01-21 EA EA200300842A patent/EA200300842A1/ru unknown
- 2002-01-21 WO PCT/IB2002/000229 patent/WO2002060899A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-01-21 PL PL02362527A patent/PL362527A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-21 ZA ZA200305873A patent/ZA200305873B/en unknown
- 2002-01-21 US US10/470,980 patent/US20040106632A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-21 SK SK955-2003A patent/SK9552003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-01-21 IL IL15702802A patent/IL157028A0/xx unknown
- 2002-01-24 PE PE2002000054A patent/PE20020969A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-28 AR ARP020100291A patent/AR042584A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-07-28 NO NO20033375A patent/NO20033375L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-07-28 IS IS6896A patent/IS6896A/is unknown
- 2003-07-31 MA MA27262A patent/MA26988A1/fr unknown
- 2003-08-01 BG BG108047A patent/BG108047A/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK9552003A3 (en) | 2004-05-04 |
HUP0302871A2 (hu) | 2003-12-29 |
US20040106632A1 (en) | 2004-06-03 |
NO20033375D0 (no) | 2003-07-28 |
AR042584A1 (es) | 2005-06-29 |
YU60303A (sh) | 2006-05-25 |
MXPA03006722A (es) | 2004-10-15 |
KR20030078893A (ko) | 2003-10-08 |
BR0206850A (pt) | 2004-01-13 |
WO2002060899A1 (en) | 2002-08-08 |
IL157028A0 (en) | 2004-02-08 |
CN1694881A (zh) | 2005-11-09 |
PE20020969A1 (es) | 2002-12-04 |
MA26988A1 (fr) | 2004-12-20 |
ZA200305873B (en) | 2004-07-30 |
JP2004529870A (ja) | 2004-09-30 |
EA200300842A1 (ru) | 2004-04-29 |
NZ527677A (en) | 2005-01-28 |
CZ20032015A3 (cs) | 2004-02-18 |
AP1281A (en) | 2004-05-25 |
NO20033375L (no) | 2003-08-22 |
EE200300356A (et) | 2003-10-15 |
ES2174748B1 (es) | 2003-09-16 |
IS6896A (is) | 2003-07-28 |
EP1355908A1 (en) | 2003-10-29 |
CA2436556A1 (en) | 2002-08-08 |
PL362527A1 (en) | 2004-11-02 |
ES2174748A1 (es) | 2002-11-01 |
AP2003002832A0 (en) | 2003-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1173435B1 (en) | Polymorph of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt | |
US6815457B1 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
SK286422B6 (sk) | Hydrát 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jehovýroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie | |
SK286618B6 (sk) | Hydrát 5-[4-[2-N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie | |
BG65517B1 (bg) | Тиазолидиндионово производно и неговото използване като антидиабетично средство | |
US7358366B2 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
BG108047A (bg) | Нова 'ол на 'иазолидиндион и н...йни полимор"и ка'о про'иводиаб...'и-ни 'р...д''ва и м...'од за пол"-аван...'о им | |
CZ300934B6 (cs) | Monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho výroby, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití | |
IE75695B1 (en) | 3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo [4,5-b]-pyridin-2-amine 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate | |
CZ302125B6 (cs) | Hydrochloridová sul 5- [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem | |
EP2021339B1 (en) | Rosiglitazone hydrochloride hemihydrate | |
AU2002226609A1 (en) | New salt of thiazolidinedione and its polymorphs as antidiabetic agents and method for obtaining them | |
SK3792003A3 (en) | A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
OA12492A (en) | New salt of thiazolidinedione and its polymorphs as antidiabetic agents and method for obtaining them. | |
SK3782003A3 (en) | Sodium salts of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione | |
KR20100125124A (ko) | 피타바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형 및 그의 제조방법 |