KR20030078893A - 항당뇨병제로서 티아졸리딘디온의 신규한 염 및 이의동질이상체 및 이들을 수득하는 방법 - Google Patents
항당뇨병제로서 티아졸리딘디온의 신규한 염 및 이의동질이상체 및 이들을 수득하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 높은 혈당저하 작용을 갖고, 따라서 당뇨병 및/또는 당뇨병의 다른 변형 또는 당뇨병 고유의 합병증, 예를 들어 고혈당증 또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방에 잠재적으로 유용한 5-(4-{2-[(6-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온의 신규한 염 및 이의 동질이상체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
스페인 특허원 제9902533호는 높은 혈당저하 활성이 존재하고, 따라서 당뇨병 및/또는 당뇨병의 다른 변형 또는 당뇨병 고유의 합병증, 예를 들어, 고혈당증 또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방에 잠재적으로 유용한 티아졸리딘디온 화합물들을 기재하고 있다.
이들 중에서 유리 염기 형태로 당해 명세서에 기재되어 있는 화합물 5-(4-{2-[(6-메톡시피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온(화합물 I로 후술됨)이 주목할 만하다. 유리 염기 형태인 화합물 I은 안정성 및 용해성의 문제점이 존재하여 이를 적절하게 정제하고 처리할 수 없다.
관련문헌 중에는 산, 바람직하게는 말레산의 상응하는 염의 형성에 의해서, 화합물 I과 유사한 구조의 티아졸리딘디온의 수용해성 및 고체-형태 안정성의 개선을 기재한 문헌을 포함하고 있다(WO 9405659).
그러나, 화합물 I은 타르타르산 또는 시트르산과 같은 산과 염을 형성하지 않고, 염화수소산 및 말레산과의 이의 상응하는 염도 목적하는 수용해성 및 상기 용액의 우수한 안정성 모두도 나타내지 않는다.
놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 높은 수용해성(1mg/㎖ 이상) 및 우수한 안정성의 화합물 I의 신규한 염을 발견하였다. 유리하게는, 본 발명의 신규한 염 물질은 흡습성의 문제 또는 용매화물의 형성 없이 이의 정제를 가능하게 하고, 이러한 특성은 이의 산업적 제형화 및 사용에 현저한 잇점을 제공한다. 또한, 신규한 염은 유리 염기보다 보다 나은 경구 흡수 프로파일을 나타낸다.
본 발명은 높은 혈당저하 활성을 갖고, 따라서 당뇨병 및/또는 당뇨병의 다른 변형 또는 당뇨병 고유의 합병증, 예를 들어, 고혈당증 또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방에 잠재적으로 유용한 티아졸리딘디온의 신규한 염 및 이의 동질이상체에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 티아졸리딘디온의 신규한 염을 이의 동질이상체와 함께 제조하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 동질이상체 I의 IR 스펙트럼을 나타낸다. y-축은 투과율을 나타내고, x-축은 cm-1로 표현된 주파수를 나타낸다.
도 2는 동질이상체 II의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 동질이상체 III의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 동질이상체 I의 X-선 분말 회절패턴을 나타낸다. y-축은 계수를 나타내고, x-축은 각 2θ를 나타낸다.
도 5는 동질이상체 II의 X-선 분말 회절패턴을 나타낸다.
도 6는 동질이상체 III의 X-선 분말 회절패턴을 나타낸다.
도 7은 비교를 용이하게 하기 위해서, 각각 동질이상체 I, II 및 III의 3개의 X-선 회절패턴을 나타내고, 여기서, PI는 동질이상체 I을, PII는 동질이상체 II 및 PIII은 동질이상체 III을 나타낸다.
도 8은 동질이상체 I의 원소적 셀의 내용물을 나타낸다.
도 9는 2700 내지 3150cm-1에 포함되는 영역의 동질이상체 I의 IR 스펙트럼의 확대를 나타낸다.
도 10은 2700 내지 3150cm-1에 포함되는 영역의 동질이상체 II의 IR 스펙트럼의 확대를 나타낸다.
도 11은 2700 내지 3150cm-1에 포함되는 영역의 동질이상체 III의 IR 스펙트럼의 확대를 나타낸다.
본 발명의 목적은 5-(4-{2-[(6-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨 염(나트륨 염으로 후술됨)이다.
또한, 본 발명의 목적은 나트륨 염의 3개의 동질이상체이고, 이는 하기 기재되어 있다.
a) 도 4에 따른 Cu Kα 조사를 사용하는 X-선 분말 회절패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 나트륨 염의 동질이상체(동질이상체 I로 후술됨). 상기 회절패턴의 수개의 현저한 피크의 위치를 표 1에 나타낸다.
동질이상체 I은 3009, 2990, 2915 및 2904nm에서 하기 특징적인 밴드, 및 1427, 1226, 1026, 553nm에서 약한 세기를 나타내는 IR 스펙트럼을 제공한다(도 1 참조).
| 각 2θ[°] | d 값 [Å] | Hkl 지표 |
| 3.16 ±0.10 | 28.0 ±0.1 | 001 |
| 6.31 ±0.05 | 14.01 ±0.05 | 002 |
| 9.47 ±0.05 | 9.33 ±0.05 | 003 |
| 15.78 ±0.05 | 5.61 ±0.05 | 110 |
| 18.19 ±0.05 | 4.87 ±0.05 | 014 |
| 19.39 ±0.05 | 4.57 ±0.05 | 20-3 |
| 20.68 ±0.05 | 4.29 ±0.05 | 114 |
| 22.47 ±0.05 | 3.96 ±0.05 | 211 |
| 29.92 ±0.05 | 2.98 ±0.05 | 20-8 |
b) 도 5에 따른 Cu Kα 조사를 사용하는 X-선 분말 회절패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 나트륨 염의 동질이상체(동질이상체 II로 후술됨). 상기 회절패턴의 수개의 현저한 피크의 위치를 표 2에 나타낸다.
| 각 2θ[°] | d 값 [Å] |
| 2.96 ±0.10 | 29.9 ±0.1 |
| 5.92 ±0.05 | 14.93 ±0.05 |
| 8.87 ±0.05 | 9.97 ±0.05 |
| 13.58 ±0.05 | 6.52 ±0.05 |
| 15.95 ±0.05 | 5.55 ±0.05 |
| 16.41 ±0.05 | 5.40 ±0.05 |
| 21.55 ±0.05 | 4.12 ±0.05 |
| 26.13 ±0.05 | 3.41 ±0.05 |
c) 도 6에 따른 Cu Kα 조사를 사용하는 X-선 분말 회절패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 나트륨 염의 동질이상체(동질이상체 III으로 후술됨). 상기 회절패턴의 수개의 현저한 피크의 위치를 표 3에 나타낸다.
| 각 2θ[°] | d 값 [Å] |
| 3.14 ±0.10 | 28.1 ±0.1 |
| 6.25 ±0.05 | 14.13 ±0.05 |
| 9.40 ±0.05 | 9.41 ±0.05 |
| 14.43 ±0.05 | 6.13 ±0.05 |
| 15.79 ±0.05 | 5.61 ±0.05 |
| 16.52 ±0.05 | 5.36 ±0.05 |
| 18.05 ±0.05 | 4.91 ±0.05 |
동질이상체 II(도 2 참조) 및 III(도 3 참조)의 IR 스펙트럼은 1200-1185nm 내지 570-550nm(도 10 및 도 11 참조)의 밴드 세기간에 현저한 차이를 분명하게 나타낸다. 상기 스펙트럼에서 작은 차이가 구별되고, 이것이 이들 2개의 동질이상체를 동질이상체 I과 구분되도록 할 수 있다고 해도, IR 기술로는 동질이상체 II 및 III을 서로간에 구분하기에 매우 정확하지는 않다.
동질이상체 I은 단사정계이다. 유기 음이온은 키랄 중심을 갖고, 두개의 에난티오머 모두 동질이상체 I에 존재한다. 나트륨 양이온은 5개의 양이온의 1,3-티아졸리딘-2,4-디온 단편에 속하는, 4개의 산소원자, 2개의 질소원자 및 하나의 황원자로 둘러싸여 있다. 이들중 두개와 함께, 질소 및 하나의 산소를 통하여 4-원의 킬레이트를 형성한다. 나트륨의 배위 다면체는 상당히 뒤틀린 5각 쌍뿔형이다. 상기 이온들은 평면에 평행한 층 형태의 결정으로 배열되어 있다(001). 층 중심은 1,3-티아졸리딘-2,4-디온 단편으로 둘러싸인 나트륨 양이온으로 이루어져 있다. 음이온의 꼬리들은 이 중심부 중 한쪽으로 이동된다(도 8 참조).
또한, 본 발명의 목적은 나트륨 염을 제조하는 방법이다. 나트륨 염은 5-(4-{2-[(6-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온을 적절한 용매 중에 염기 특성의 나트륨 이온(Na+)의 공급원, 예를 들어 수산화나트륨, 나트륨 알콕사이드 또는 수소화나트륨과 반응하도록 야기시켜 제조될 수 있다.
또한 본 발명의 목적은 동질이상체 I을 제조하는 방법이다. 동질이상체 I은 침전 또는 결정화에 의해서 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 동질이상체 I의 제조 방법은:
a) 환류하에 유기 용매 또는 용매 혼합물중의 나트륨 염 용액을 제조하고, 실온으로 냉각시키거나,
b) 실온에서 메틸 또는 에틸 알콜중의 나트륨 염 포화용액을 제조하고, 실온 이하의 온도로 냉각시키거나,
c) 물 또는 메틸 알콜중의 나트륨 염 용액을 제조하고, 이를 불용성 용액내로 붓거나,
d) 환류하에 이소프로판올중의 5-(4-{2-[(6-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온 용액을 염기 특성의 나트륨 이온의 공급원, 바람직하게는 수산화나트륨과 반응하도록 야기시키고, 실온 이하의 온도로 냉각시킨 후, 동질이상체의 용매를 분리시키는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 동질이상체 II를 제조하는 방법이다. 동질이상체 II는 증발에 의해서 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 동질이상체 II의 제조 방법은:
a) 물 또는 알콜중의 나트륨 염 용액을 제조하고, 대기압, 실온에서 증발에 의해 상기 용매를 제거하거나,
b) 알콜중의 나트륨 염 용액을 제조하고, 저압 및 30 내지 80℃의 온도 범위내에서 증발에 의해 상기 용매를 제거하는 것을 포함한다.
또한 본 발명의 목적은 동질이상체 III을 제조하는 방법이다. 동질이상체 III은 수용액의 증발에 의해서 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 동질이상체 III의 제조 방법은 물중의 나트륨 염 용액을 제조하고 저압 및 40 내지 80℃의 온도 범위내에서 상기 용매를 제거하는 것을 포함한다.
화합물 I은 스페인 특허원 제9902533호에 기재된 바와 같이 제조되고, 이의 내용은 참조로서 본원에 인용된다.
본 발명의 화합물 물질은 고혈당성 및 고지혈성 활성을 나타낸다.
따라서 본 발명은 치료적 활성 물질로서, 특히 고혈당증 및/또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방에서, 및/또는 인슐린 내성과 관련된 합병증, 예를 들어 고혈압, 고요산혈증 또는 기타 심혈관, 대사 및 내분비 질환의 치료에 사용하기 위한 나트륨 염 및 동질이상체 I, II 및 III으로 불리는 이의 동질이상체들을 제공한다.
본 발명의 화합물 물질은 단독 또는 하나 이상의 항당뇨병제, 예를 들어 설포닐우레아, 비구아니드, α글루코시다제 억제제, β효능제 또는 인슐린과 배합하여 사용될 수 있다.
따라서, 또다른 양태에서 본 발명은 고혈당증 및/또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방용, 및/또는 인슐린 내성과 관련된 합병증, 예를 들어 고혈압, 고요산혈증 또는 기타 심혈관, 대사 및 내분비 질환의 치료용 약제 제조를 위한, 단독 또는 하나 이상의 항당뇨병제와의 배합의 나트륨 염 또는 동질이상체 I, II 및 III으로 불리는 이의 동질이상체들을 제공한다.
본 발명의 화합물 물질은 그자체로서 또는 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다.
이에 따라서, 본 발명은 나트륨 염 및 동질이상체 I, II 및 III으로 불리는 이의 동질이상체 및 치료적으로 활성이고 적당한 양의 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 의해 제공되는 조성물은 임의의 적절한 경로, 바람직하게는 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다.
비경구 또는 국소적 투여용 조성물은 주사 용액제, 주입제, 좌제 또는 경피계일 수 있다. 경구 투여용 약제학적 조성물은 고체, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조된 정제 또는 캡슐제, 또는 액체, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 부가제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조된 수성 또는 유성 용액제, 시럽제, 엘릭서제, 에멀젼제 또는 현탁제일 수 있다.
정제 및 캡슐제가 바람직한 투여 형태이다.
통상적인 약제학적 실행에 따라서, 부형제는 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 착색제, 향미제 또는 기타 통상적인 보조제를 포함할 수 있다.
전형적인 부형제는 예를 들어, 미세결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트 또는 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
하기는 본 발명의 비제한적 설명을 통한 실시예의 개요이다.
합성의 실시예
실시예 1
5-(4-(2-(6-메톡시-피리미딘-4-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨 염
95% EtOH 60㎖중의 5-(4-(2-(6-메톡시-피리미딘-4-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온 12.0g의 현탁액에 95% EtOH 60㎖ 및 물 3.6㎖의 혼합물중의NaOH 1.4g 용액을 적가한다. 적가 완료되면, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다.
상기 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하여 여과한다. 상기 고체를 오븐에서 40℃로 건조시킨다. 표제 생성물 11.5g을 수득한다. 수율: 90.8%.
수득된 대부분의 생성물은 동질이상체 I에 상응한다.
1H-NMR 스펙트럼(200MHz, D2O, δppm, TMS): 8.0(s, 1H, 피리미딘) / 7.0(d, 2H, 벤센 환) / 6.65(d, 2H, 벤센 환) / 5.6(s, 1H, 피리미딘) / 4.4(d ×d, 1H, 티아졸리딘디온) / 4.0(sc, 2H, CH2O) / 3.7(sc, 2H, NCH2) / 3.7(s, 3H, OCH3) / 3.2(d ×d, 1H, CH2브릿지) / 2.85(s, 3H, NCH3) / 2.8(d ×d, 1H, CH2브릿지).
실시예 2
5-(4-(2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨 염(동질이상체 I)
실시예 1에서 수득된 생성물 11.5g을 IPA 46㎖중에 현탁시킨다. 상기 혼합물을 교반하고, 환류 가열한다. 이어서 물을 용해될 때까지 적가한다(12㎖). 가열 전원을 끄고 상기 혼합물을 수시간 동안 교반한다. 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 1시간 동안 교반하고 여과한다. 고체를 오븐에서 40℃로 건조시킨다. 표제 생성물 9.7g을 수득한다. 재결정. 수율: 84.3%.
융점: 약 240℃에서 분해.
IR 스펙트럼(KBr)(동질이상체 I): 3000-3050(t CH ar.) / 2900-3000(t CH al.) / 1670, 1600(t C=N) / 1560(t C=O) / 1540, 1510 (t C=C ar.) / 1230(t C-O).
X-선 스펙트럼: 동질이상체 I의 회절패턴과 일치.
실시예 3
5-(4-(2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨 염(동질이상체 I)
실시예 1에서 수득된 생성물 0.1g을 물 3㎖중에 용해시킨다. 상기 용액을 교반하면서 실온에서 아세톤 30㎖상에 한번에 모두 붓는다.
이를 정치시킨다. 여과하고 침전된 생성물을 건조시켜 표제 생성물을 수득한다.
X-선 스펙트럼: 동질이상체 I의 회절패턴과 일치.
실시예 4 내지 8
5-(4-(2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨 염(동질이상체 I)
실시예 1에서 수득된 생성물 0.1 내지 0.3g을 에탄올 10㎖중에 용해시킨다. 상기 용액을 교반하면서 실온에서 하기 기재된 용매 100㎖상에 모두 한번에 붓는다.
| 실시예 | 용매 |
| 4 | 테트라하이드로푸란 |
| 5 | 아세톤 |
| 6 | 에틸 아세테이트 |
| 7 | 클로로포름 |
| 8 | 톨루엔 |
이를 정치시킨다. 여과하고 침전된 생성물을 건조시켜 표제 생성물을 수득한다.
X-선 스펙트럼: 동질이상체 I의 회절패턴이 모든 경우에서 수득된다.
실시예 9 내지 19
5-(4-(2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨 염(동질이상체 I)
실시예 1에서 수득된 생성물을 환류하에 용매중에 용해시킨다. 수득한 용액을 정치시켜 교반하면서 실온으로 서서히 냉각시킨다. 수득된 고체를 여과하고 건조시켜 표제 생성물을 수득한다.
하기 표는 사용된 용매 또는 용매 혼합물 및 용적과 함께 사용된 실시예 1의 생성물의 양을 나타낸다.
| 실시예 | 양실시예 1(g) | 용매(들) | V용매(㎖) |
| 9 | 0.52 | 메탄올 | 20 |
| 10 | 0.48 | 에탄올 | 124 |
| 11 | 0.32 | 이소프로필 알콜 | 232 |
| 12 | 0.41 | 물 : 아세톤 | 1.2 : 10 |
| 13 | 1.51 | 물 : 이소프로필 알콜 | 3.5 : 20 |
| 14 | 0.40 | 메탄올 : 아세톤 | 15 : 20 |
| 15 | 0.50 | 메탄올 : 에틸 아세테이트 | 20 : 20 |
| 16 | 0.16 | 에탄올 : 아세톤 | 15 : 15 |
| 17 | 0.17 | 에탄올 : 에틸 아세테이트 | 37 : 37 |
| 18 | 0.21 | 에탄올 : THF | 31 : 31 |
| 19 | 0.40 | 에탄올 : 톨루엔 | 73 :20 |
X-선 스펙트럼: 동질이상체 I의 회절패턴이 모든 경우에 수득된다.
실시예 20
5-(4-(2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨 염(동질이상체 I)
에탄올중에 실시예 1에서 수득된 생성물의 포화용액을 제조한다.
상기 용액을 정치시켜 2℃로 냉각시킨다.
48시간 후, 결정화된 생성물을 여과하고 건조시켜 표제 생성물을 수득한다.
X-선 스펙트럼: 동질이상체 I의 회절패턴과 일치.
실시예 21
5-(4-(2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨 염(동질이상체 I)
메탄올중에 실시예 1에서 수득된 생성물의 포화용액을 제조한다.
상기 용액을 정치시켜 2℃로 냉각시킨다.
48시간 후, 결정화된 생성물을 여과하고 건조시켜 표제 생성물을 수득한다.
X-선 스펙트럼: 동질이상체 I의 회절패턴과 일치.
실시예 22
5-(4-(2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨 염(동질이상체 I)
에탄올중에 실시예 1에서 수득된 생성물의 포화용액을 제조한다.
상기 용액을 정치시켜 -3℃로 냉각시킨다.
48시간 후, 결정화된 생성물을 여과하고 건조시켜 표제 생성물을 수득한다.
X-선 스펙트럼: 동질이상체 I의 회절패턴과 일치.
실시예 23
5-(4-(2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨 염(동질이상체 I)
5-(4-(2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온 12.0g을 이소프로판올 48㎖중에 현탁시킨다. 상기 혼합물을 교반하고, 환류 가열한다. 물 12㎖중의 NaOH 1.36g 용액을 적가한다. 부가 완료되면, 물 2㎖를 적가한다. 이어서 상기 현탁액을 용액으로 변화시킨다. 가열 전원을 끈다. 상기 혼합물을 실온에 이를 때까지 교반하고, 그 시간 동안 현탁액으로 다시 한번 변화시킨다. 이어서 0 내지 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하여 여과한다. 고체를 오븐에서 40℃로 건조시킨다. 생성물 9.9g을 수득한다.
수율: 78.1%.
융점: 약 240℃에서 분해.
IR 스펙트럼(KBr)(동질이상체 I): 3000-3050(t CH ar.) / 2900-3000 (t CH al.) / 1670, 1600(t C=N) / 1560(t C=O) / 1540, 1510(t C=C ar.) /1230(t C-O).
X-선 스펙트럼: 동질이상체 I의 회절패턴과 일치.
실시예 24
5-(4-(2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨 염(동질이상체 II)
실시예 1에서 수득된 생성물 0.15g을 물 5㎖중에 용해시킨다.
상기 용매를 결정화 캡슐로 실온에서 증발시켜 표제 생성물을 수득한다.
IR 스펙트럼(KBr): 도 2와 일치.
X-선 스펙트럼: 동질이상체 II의 회절패턴과 일치.
실시예 25
5-(4-(2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨 염(동질이상체 II)
실시예 1에서 수득된 생성물 0.15g을 메탄올 20㎖중에 용해시킨다.
상기 용매를 결정화 캡슐로 실온에서 증발시켜 표제 생성물을 수득한다.
X-선 스펙트럼: 동질이상체 II의 회절패턴과 일치.
실시예 26
5-(4-(2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨 염(동질이상체 II)
실시예 1에서 수득된 생성물 0.15g을 에탄올 180㎖중에 용해시킨다.
상기 용매를 결정화 캡슐로 실온에서 증발시켜 표제 생성물을 수득한다.
X-선 스펙트럼: 동질이상체 II의 회절패턴과 일치.
실시예 27
5-(4-(2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨 염(동질이상체 II)
실시예 1에서 수득된 생성물 0.5g을 메탄올 50㎖중에 용해시킨다.
상기 용매를 저압에서 욕을 50℃ 온도로 유지하면서 제거하여 표제 생성물을 수득한다.
X-선 스펙트럼: 동질이상체 II의 회절패턴과 일치.
실시예 28
5-(4-(2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨 염(동질이상체 II)
실시예 1에서 수득된 생성물 0.5g을 에탄올 500㎖중에 용해시킨다.
상기 용매를 저압에서 욕을 50℃ 온도로 유지하면서 제거하여 표제 생성물을 수득한다.
X-선 스펙트럼: 동질이상체 II의 회절패턴과 일치.
실시예 29
5-(4-(2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨 염(동질이상체 III)
실시예 1에서 수득된 생성물 0.5g을 물 0.5㎖중에 용해시킨다.
상기 용매를 저압에서 욕을 50℃ 온도로 유지하면서 제거하여 표제 생성물을 수득한다.
IR 스펙트럼(KBr): 도 3과 일치.
X-선 스펙트럼: 동질이상체 III의 회절패턴과 일치.
Claims (12)
- 5-(4-{2-[(6-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨 염.
- X-선 분말 회절패턴이 도 4에 제시된 것을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화합물의 동질이상체.
- X-선 분말 회절패턴이 도 5에 제시된 것을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화합물의 동질이상체.
- X-선 분말 회절패턴이 도 6에 제시된 것을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화합물의 동질이상체.
- 5-(4-{2-[(6-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온을 염기 특성의 나트륨 이온(Na+)의 공급원과 반응하도록 야기시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 제1항에 따르는 화합물의 제조 방법.
- 제5항에 있어서, 나트륨 이온의 공급원이 수산화나트륨, 나트륨 알콕사이드또는 수소화나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
- a) 제1항에 따르는 화합물 용액을 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서 환류하에 제조하고 실온으로 냉각시키거나,b) 제1항에 따르는 화합물의 포화용액을 메틸 또는 에틸 알콜 중에서 실온에서 제조하고 실온 이하의 온도로 냉각시키거나,c) 제1항에 따르는 화합물 용액을 물 또는 메틸 알콜 중에서 제조하고 이를 불용성 용액내로 붓거나,d) 이소프로판올중의 5-(4-{2-[(6-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온 용액을 염기 특성의 나트륨 이온의 공급원, 바람직하게는 수산화나트륨과 환류하에 반응하도록 야기시키고, 실온 이하 온도로 서서히 냉각시킨 후, 동질이상체를 용매로부터 회수하는 것을 포함함을 특징으로 하는 제2항에 따르는 화합물의 제조 방법.
- a) 제1항에 따르는 화합물 용액을 물 또는 알콜 중에서 제조하고 대기압과 실온에서 증발에 의해 용매를 제거하거나,b) 제1항에 따르는 화합물 용액을 알콜 중에서 제조하고 용매를 저압 및 30 내지 80℃의 온도 범위내에서 증발에 의해 제거하는 것을 포함함을 특징으로 하는 제3항에 따르는 화합물의 제조 방법.
- 제1항에 따르는 화합물 용액을 물 중에서 제조하고 용매를 저압 및 40 내지 80℃의 온도 범위내에서 제거하는 것을 포함함을 특징으로 하는 제4항에 따르는 화합물의 제조 방법.
- 치료적 활성량의 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 적당량의 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항고혈당제 및/또는 항고지혈증제 및/또는 인슐린 민감성제로서 사용하기 위한 화합물.
- 고혈당증 및/또는 고질혈증의 치료 및/또는 예방, 및/또는 고혈압, 고요산혈증 또는 기타 심혈관, 대사 및 내분비 질환과 같은 인슐린 내성과 관련된 합병증 치료를 위한 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 단독 또는 설포닐우레아, 비구아니드, α글루코시다제 억제제, β효능제 또는 인슐린과 같은 항당뇨병제 하나 이상과 배합된 이의 용도.
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