JP2004529870A

JP2004529870A - 抗糖尿病薬としてのチアゾリジンジオンの新規塩およびその多形体ならびにその製造方法

Info

Publication number: JP2004529870A
Application number: JP2002561467A
Authority: JP
Inventors: ホアン、カルロス、デル、カスティージョ、ニエト; フランシスコ、マルキラス、オロンドリス; エリザベト、デ、ラモン、アマート
Original assignee: Laboratorios Vita SA
Current assignee: Laboratorios Vita SA
Priority date: 2001-01-31
Filing date: 2002-01-21
Publication date: 2004-09-30
Also published as: AP1281A; ZA200305873B; YU60303A; BG108047A; BR0206850A; EA200300842A1; ES2174748B1; NZ527677A; WO2002060899A1; MA26988A1; NO20033375L; CZ20032015A3; US20040106632A1; EP1355908A1; MXPA03006722A; ES2174748A1; AP2003002832A0; CN1694881A; NO20033375D0; IL157028A0

Abstract

本発明は高い血糖降下活性を有し、そのために糖尿病および／または高血糖症もしくは高脂血症などの糖尿病に特有のその他の変化もしくは合併症の治療および／または予防において有用である可能性がある５−（４−｛２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ−エトキシ｝−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンの新規塩およびその多形に関する。本発明はまたその製造法に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は高い血糖降下活性を有し、そのために糖尿病および／または高血糖症もしくは高脂血症などの糖尿病に特有のその他の変化もしくは合併症の治療および／または予防において有用である可能性があるチアゾリジンジオンの新規塩およびその多形体に関する。
【０００２】
本発明はまた、前記のチアゾリジンジオンの新規塩とその多形の製造法に関する。
【背景技術】
【０００３】
スペイン国特許出願第９９０２５３３号は高い血糖降下活性を示し、そのために糖尿病および／または高血糖症もしくは高脂血症などの糖尿病に特有のその他の変化もしくは合併症の治療および／または予防に有用である可能性があるチアゾリジンジオンの化合物を開示している。
【０００４】
これらの中で注目すべきものとして、化合物５−（４−｛２−［（６−メトキシピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンがあり（以下、化合物Ｉと呼ぶ）、これはその出願では遊離塩基の形態で記載されている。遊離塩基形の化合物Ｉは安定性および溶解性に問題があり、適切に精製、処理できない。参考文献には酸、好ましくはマレイン酸の対応する塩の形成による、化合物Ｉのものと同様の構造を有するチアゾリジンジオンの水溶液安定性および固体形態安定性における改良についての記載（ＷＯ９４０５６５９）が含まれている。
【０００５】
しかしながら、化合物Ｉは酒石酸またはクエン酸などの酸と塩を形成せず、塩酸およびマレイン酸とのその対応する塩は所望の水溶液溶解性がなく、その溶液の安定性もよくない。
【０００６】
驚くべきことに、本発明者らは水溶液溶解性が高く（１ｍｇ／ｍｌよりも高い）、かつ、安定性も良い化合物Ｉの新規塩を見出した。有利なことに、本発明の目的新規塩は吸湿性または溶媒和物形成の問題なく精製ができ、この特性はその工業的調剤および使用に相当有利なものとなる。この新規塩はまた、遊離塩基よりも良好な経口吸収プロフィールを示す。
【０００７】
（発明の説明）
本発明の目的は５−（４−｛２−［（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩である（以下、ナトリウム塩と呼ぶ）。
ナトリウム塩の３つの多形も本発明の目的であり、以下に開示する。
ａ）図４のＣｕＫα照射を用いる粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示すことを特徴とする、ナトリウム塩の多形（以下、多形Ｉと呼ぶ）。このディフラクトグラムのいくつかの大きなピークの位置を表１に示す。
【０００８】
多形Ｉは３００９、２９９０、２９１５および２９０４ｎｍに以下の特徴的なバンド、および１４２７、１２２６、１０２６、５５３ｎｍに弱い強度のバンドを示すＩＲスペクトルを示す（図１参照）。
【０００９】
【表１】

【００１０】
ｂ）図５のＣｕＫα照射を用いる粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示すことを特徴とする、ナトリウム塩の多形（以下、多形IIと呼ぶ）。このディフラクトグラムのいくつかの大きなピークの位置を表２に示す。
【００１１】
【表２】

【００１２】
ｃ）図６のＣｕＫα照射を用いる粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示すことを特徴とする、ナトリウム塩の多形（以下、多形IIIと呼ぶ）。このディフラクトグラムのいくつかの大きなピークの位置を表３に示す。
【００１３】
【表３】

【００１４】
多形II（図２参照）およびIII（図３参照）のＩＲスペクトルは１２００〜１１８５ｎｍおよび５７０〜５５０ｎｍの間のバンド強度間に明らかに相違を示している（図１０および１１参照）。スペクトルにわずかな相違が認められるという事実はあるが、ＩＲ技術は、多形IIとIIIを多形Ｉとは識別できるが、これら２つの多形を互いに識別するのには極めて的確であるとはいえない。
【００１５】
多形Ｉは単斜である。有機アニオンはキラル中心を有し、多形Ｉ中には両鏡像異性体が存在する。ナトリウムカチオンは５個のアニオンの１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン断片に属する４個の酸素原子、２個の窒素原子および１個の硫黄原子に囲まれている。このうちの２個で窒素と１個の酸素を介して４員キレートを形成する。ナトリウムの配位多面体は歪みの大きい５角形の両錐である。結晶中ではイオンは平面（００１）に平行な層の形態に並んでいる。層の中心は１，３−ジアゾリジン２−４−ジオン断片に囲まれたナトリウムカチオンで構成されている。アニオンの末端はこの中心部分のいずれかの側に移動している（図８参照）。
【００１６】
ナトリウム塩の製造法も本発明の目的である。ナトリウム塩は好適な溶媒中で５−（４−｛２−［（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンを水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、水素化ナトリウムなどの塩基性のナトリウムイオン（Ｎａ^＋）供給源と反応させることで製造すればよい。
【００１７】
多形Ｉの製造法も本発明の目的である。多形Ｉは沈殿させるか、または結晶化させることによって製造すればよい。従って、本発明の多形Ｉの製造法は：
ａ）還流下で有機溶媒中もしくは溶媒混合物中のナトリウム塩の溶液を作製し、次いで室温まで冷却するか、または
ｂ）室温でメチルもしくはエチルアルコール中のナトリウム塩の飽和溶液を作製し、次いで室温よりも低い温度まで冷却するか、または
ｃ）水もしくはメチルアルコール中のナトリウム塩の溶液を作製し、次いでそれを不溶性溶液に注ぎ入れるか、または
ｄ）還流下でイソプロパノール中の５−（４−｛２−［（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンの溶液を塩基性のナトリウムイオン供給源、好ましくは水酸化ナトリウムと反応させ、次いで室温よりも低い温度まで冷却し、
さらに、その溶媒の多形を単離することを含んでなる。
【００１８】
多形IIの製造法も本発明の目的である。多形IIは蒸発によって製造すればよい。従って、本発明の多形IIの製造法は：
ａ）水中またはアルコール中のナトリウム塩の溶液を作製し、次いで室温にて大気圧で蒸発させることによって溶媒を除去するか、または
ｂ）アルコール中のナトリウム塩の溶液を作製し、次いで３０〜８０℃の温度範囲内にて低圧で蒸発させることによって溶媒を除去することを含んでなる。
【００１９】
多形IIIの製造法も本発明の目的である。多形IIIは水溶液の蒸発によって製造すればよい。従って、本発明の多形IIIの製造法はナトリウム塩の水溶液を作製し、次いで４０〜８０℃の温度範囲内にて低圧で溶媒を除去することを含んでなる。
【００２０】
化合物（Ｉ）は、その内容が引用することにより本明細書の一部とされるスペイン国特許出願第９９０２５３３号に記載のように製造する。
【００２１】
本発明の目的化合物は高血糖症および高脂血症に対して活性を示す。
【００２２】
従って、本発明は治療上有効な物質として用いられる、特に、高血糖症および／または高脂血症の治療および／または予防に用いられる、ならびに／または高血圧、高尿酸血症もしくはその他の循環器疾患、代謝障害および内分泌疾患などのインスリン耐性を伴う合併症の治療に用いられる、ナトリウム塩ならびに多形Ｉ、IIおよびIIIと呼ばれるその多形を提供する。
【００２３】
本発明の目的化合物は単独で使用してもよいし、スルホニル尿素、ビグアナイド、αグルコシダーゼ阻害剤、βアゴニストまたはインスリンなどの１種以上の抗糖尿病薬と併用してもよい。
【００２４】
従って、もう１つの態様では、本発明は高血糖症および／または高脂血症の治療および／または予防用ならびに／または高血圧、高尿酸血症もしくはその他の循環器疾患、代謝障害および内分泌疾患などのインスリン耐性を伴う合併症の治療用医薬を製造するための、ナトリウム塩ならびに多形Ｉ、IIおよびIIIと呼ばれるその多形を単独で、または１種以上の抗糖尿病薬と組み合わせて提供する。
【００２５】
本発明の目的化合物はそれとして投与してもよいし、または、好ましくは、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物として投与してもよい。
【００２６】
これに従い、本発明はナトリウム塩および多形Ｉ、IIおよびIIIと呼ばれるその多形ならびに治療上有効であり、かつ、好適な量の少なくとも１種の賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２７】
本発明によって提供される組成物は適当であればどのように投与してもよいが、経口または非経口が好ましい。
【００２８】
非経口または局所投与用組成物は注射用溶液、点滴液、坐剤または経皮系であってもよい。経口投与用医薬組成物は医薬上許容される賦形剤を用いて従来の手段によって製造された錠剤またはカプセル剤などの固体、または医薬上許容される添加剤を用いて従来の手段によって製造された水溶液もしくは油性溶液、シロップ、エリキシル、エマルションもしくは懸濁液などの液体であってもよい。
【００２９】
錠剤およびカプセル剤が好ましい投与形である。
【００３０】
従来の医薬上の慣例に従い、賦形剤としては希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、香料添加剤またはその他の従来の補助剤が挙げられる。
【００３１】
典型的な賦形剤としては、例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【実施例】
【００３２】
以下は実施例の概略であるが、本発明を限定的に説明するものではない。
【００３３】
合成例
実施例１：
５−（４−（２−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩
６０ｍｌの９５％ＥｔＯＨ中の１２．０ｇの５−（４−（２−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンの懸濁液に６．０ｍｌの９５％ＥｔＯＨと３．６ｍｌの水の混合物中の１．４ｇのＮａＯＨの溶液を滴下する。添加が完了したら、混合物を室温で２時間攪拌する。
【００３４】
この混合物を０〜５℃まで冷却し、１時間攪拌して濾過する。この固体を４０℃のオーブンで乾燥させる。１１．５ｇの標題生成物が得られる。収率：９０．８％。
【００３５】
得られた生成物のほとんどは多形Ｉに相当している。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ，Ｄ_２０，δｐｐｍ，ＴＭＳ）：８．０（ｓ，１Ｈ，ピリミジン）／７，０（ｄ，２Ｈ，ベンゼン環）／６，６５（ｄ，２Ｈ，ベンゼン環）／５，６（ｓ，１Ｈ，ピリミジン）／４，４（ｄｘｄ，１Ｈ，チアゾリジンジオン）／４，０（ｓｃ，２Ｈ，ＣＨ_２０）／３，７（ｓｃ，２Ｈ，ＮＣＨ_２）／３，７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）／３，２（ｄｘｄ，１Ｈ，ＣＨ_２橋）／２，８５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３）／２，８（ｄｘｄ，１Ｈ，ＣＨ_２橋）
【００３６】
実施例２：
５−（４−（２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩（多形Ｉ）
実施例１で得た生成物の１１．５ｇを４６ｍｌのＩＰＡに懸濁する。この混合物を攪拌して還流下で加熱する。次いで、溶解するまで水を滴下する（１２ｍｌ）。加熱を停止して混合物を数時間攪拌する。これを０〜５℃まで冷却する。これを１時間攪拌して濾過する。この固体を４０℃のオーブンで乾燥させる。９．７ｇの標題生成物が得られる。再結晶収率：８４．３％。
融点：約２４０℃で分解。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）（多形Ｉ）：３０００−３０５０（ｔＣＨａｒ．）／２９００−３０００（ｔＣＨａｌ．）／１６７０，１６００（ｔＣ＝Ｎ）／１５６０（ｔＣ＝Ｏ）／１５４０，１５１０（ｔＣ＝Ｃａｒ．）／１２３０（ｔＣ−Ｏ）
Ｘ線スペクトル：多形Ｉのディフラクトグラムと一致。
【００３７】
実施例３：
５−（４−（２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩（多形Ｉ）
実施例１で得た生成物の０．１ｇを３ｍｌの水に溶解する。この溶液の全量を３０ｍｌのアセトンに室温で攪拌しながら一度に注ぎ入れる。
これを静置する。これを濾過して沈殿生成物を乾燥させると標題生成物が得られる。
Ｘ線スペクトル：多形Ｉのディフラクトグラムと一致。
【００３８】
実施例４〜８：
５−（４−（２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩（多形Ｉ）
実施例１で得た生成物の０．１〜０．３ｇを１０ｍｌのエタノールに溶解する。この溶液の全量を１００ｍｌの以下に示す溶媒に室温で攪拌しながら一度に注ぎ入れる。
【００３９】
【表４】

【００４０】
これを静置する。これを濾過して沈殿生成物を乾燥させると標題生成物が得られる。
Ｘ線スペクトル：多形（Ｉ）のディフラクトグラムが総ての場合で得られる。
【００４１】
実施例９〜１９：
５−（４−（２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩（多形Ｉ）
実施例１で得た生成物を還流下で溶媒に溶解する。得られた溶液を攪拌しながら室温までゆっくりと放冷する。得られた固体を濾過して乾燥させると標題化合物が得られる。
【００４２】
以下の表は用いた実施例１の生成物量および用いた溶媒または溶媒混合物の容量を示す。
【００４３】
【表５】

Ｘ線スペクトル：多形（Ｉ）のディフラクトグラムが総ての場合で得られる。
【００４４】
実施例２０：
５−（４−（２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩（多形Ｉ）
実施例１で得た生成物のエタノール中の飽和溶液を作製する。
この溶液を２℃まで冷却する。４８時間後、結晶化生成物を濾過して乾燥させると標題生成物が得られる。
Ｘ線スペクトル：多形Ｉのディフラクトグラムと一致。
【００４５】
実施例２１：
５−（４−（２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩（多形Ｉ）
実施例１で得た生成物のメタノール中の飽和溶液を作製する。
この溶液を２℃まで冷却する。
４８時間後、結晶化した生成物を濾過して乾燥させると標題生成物が得られる。Ｘ線スペクトル：多形Ｉのディフラクトグラムと一致。
【００４６】
実施例２２：
５−（４−（２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩（多形Ｉ）
実施例１で得た生成物のエタノール中の飽和溶液を作製する。
この溶液を−３℃まで冷却する。
４８時間後、結晶化した生成物を濾過して乾燥させると標題生成物が得られる。Ｘ線スペクトル：多形Ｉのディフラクトグラムと一致。
【００４７】
実施例２３：
５−（４−（２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩（多形Ｉ）
４８ｍｌのイソプロパノールに１２．０ｇの５−（４−（２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンを懸濁する。この混合物を攪拌して還流下で加熱する。１２ｍｌの水中の１．３６ｇのＮａＯＨの溶液を滴下する。この添加が完了したら、２ｍｌの水を滴下する。その結果、懸濁液が溶液に変化する。加熱を停止する。この混合物を室温に達するまで攪拌すると、この間にもう一度懸濁液に変化する。次いで、０〜５℃まで冷却し、１時間攪拌して濾過する。この固体を４０℃のオーブンで乾燥させる。９．９ｇの生成物が得られる。
収率：７８．１％。
融点：約２４０℃で分解。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）（多形Ｉ）：３０００−３０５０（ｔＣＨａｒ．）／２９００−３０００（ｔＣＨａｌ．）／１６７０，１６００（ｔＣ＝Ｎ）／１５６０（ｔＣ＝Ｏ）／１５４０，１５１０（ｔＣ＝Ｃａｒ．）／１２３０（ｔＣ−０）
Ｘ線スペクトル：多形Ｉのディフラクトグラムと一致。
【００４８】
実施例２４：
５−（４−（２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩（多形 II ）
実施例１で得た生成物の０．１５ｇを５ｍｌの水に溶解する。
溶媒を結晶化カプセル中で室温で蒸発させると標題生成物が得られる。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：図２と一致。
Ｘ線スペクトル：多形IIのディフラクトグラムと一致。
【００４９】
実施例２５：
５−（４−（２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩（多形 II ）
実施例１で得た生成物の０．１５ｇを２０ｍｌのメタノールに溶解する。
溶媒を結晶化カプセル中で室温で蒸発させると標題生成物が得られる。
Ｘ線スペクトル：多形IIのディフラクトグラムと一致。
【００５０】
実施例２６：
５−（４−（２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩（多形 II ）
実施例１で得た生成物の０．１５ｇを１８０ｍｌのエタノールに溶解する。
溶媒を結晶化カプセル中で室温で蒸発させると標題生成物が得られる。
Ｘ線スペクトル：多形IIのディフラクトグラムと一致。
【００５１】
実施例２７：
５−（４−（２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩（多形 II ）
実施例１で得た生成物の０．５ｇを５０ｍｌのメタノールに溶解する。
浴温度を５０℃に保ちながら溶媒を低圧で除去すると標題生成物が得られる。
Ｘ線スペクトル：多形IIのディフラクトグラムと一致。
【００５２】
実施例２８：
５−（４−（２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩（多形 II ）
実施例１で得た生成物の０．５ｇを５００ｍｌのエタノールに溶解する。
浴温度を５０℃に保ちながら溶媒を低圧で除去すると標題生成物が得られる。
Ｘ線スペクトル：多形IIのディフラクトグラムと一致。
【００５３】
実施例２９：
５−（４−（２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩（多形 III ）
実施例１で得た生成物の０．５ｇを０．５ｍｌの水に溶解する。
浴温度を７０℃に保ちながら溶媒を低圧で除去すると標題生成物が得られる。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：図３と一致。
Ｘ線スペクトル：多形IIIのディフラクトグラムと一致。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】多形ＩのＩＲスペクトルを示す。ｙ軸は透過度のパーセンテージを示し、ｘ軸はｃｍ^−１で表される頻度を示す。
【図２】多形IIのＩＲスペクトルを示す。
【図３】多形IIIのＩＲスペクトルを示す。
【図４】多形Ｉの粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。ｙ軸はカウント値を示し、ｘ軸は角度２θを示す。
【図４】多形IIの粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【図５】多形IIの粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【図６】多形IIIの粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【図７】比較を容易にするために、多形Ｉ、IIおよびIIIの３つのＸ線ディフラクトグラムをそれぞれ示す（ここで、ＰＩは多形Ｉを示し、Ｐ IIは多形IIを示し、Ｐ IIIは多形IIIを示す）。
【図８】多形Ｉの基本セルの内容を示す。
【図９】２７００〜３１５０ｃｍ^−１の間に含まれる区間の多形ＩのＩＲスペクトルを拡大したものを示す。
【図１０】２７００〜３１５０ｃｍ^−１の間に含まれる区間の多形IIのＩＲスペクトルを拡大したものを示す。
【図１１】２７００〜３１５０ｃｍ^−１の間に含まれる区間の多形IIIのＩＲスペクトルを拡大したものを示す。

Claims

５−（４−｛２−［（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩。
その粉末Ｘ線ディフラクトグラムが図４に示されている、請求項１に記載の化合物の多形。
その粉末Ｘ線ディフラクトグラムが図５に示されている、請求項１に記載の化合物の多形。
その粉末Ｘ線ディフラクトグラムが図６に示されている、請求項１に記載の化合物の多形。
請求項１に記載の化合物の製造法であって、５−（４−｛２−［（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンを塩基性のナトリウムイオン（Ｎａ^＋）供給源と反応させることを含む、方法。
前記ナトリウムイオン供給源が水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコキシドまたは水素化ナトリウムである、請求項５に記載の方法。
請求項２に記載の化合物の製造法であって、
ａ）還流下で有機溶媒中もしくは溶媒混合物中の請求項１に記載の化合物の溶液を作製し、次いで室温まで冷却するか、または
ｂ）室温でメチルもしくはエチルアルコール中の請求項１に記載の化合物の飽和溶液を作製し、次いで室温よりも低い温度まで冷却するか、または
ｃ）水もしくはメチルアルコール中の請求項１に記載の化合物の溶液を作製し、次いでそれを不溶性溶液に注ぎ入れるか、または
ｄ）還流下でイソプロパノール中の５−（４−｛２−［（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンの溶液を塩基性のナトリウムイオン供給源、好ましくは水酸化ナトリウムと反応させ、次いで室温よりも低い温度までゆっくりと冷却し、
さらに、その溶媒の多形を回収すること
を含んでなる、方法。
請求項３に記載の化合物の製造法であって、
ａ）水中またはアルコール中の請求項１に記載の化合物の溶液を作製し、次いで室温にて大気圧で蒸発させることによって溶媒を除去するか、または
ｂ）アルコール中の請求項１に記載の化合物の溶液を作製し、次いで３０〜８０℃の温度範囲内にて低圧で蒸発させることによって溶媒を除去すること
を含んでなる、方法。
請求項４に記載の化合物の製造法であって、水中の請求項１に記載の化合物の溶液を作製し、次いで４０〜８０℃の温度範囲内にて低圧で溶媒を除去することを含んでなる、方法。
治療上有効量の請求項１〜４のいずれか１項に定義の化合物と好適な量の少なくとも１種の賦形剤とを含む、医薬組成物。
抗高血糖症薬および／または抗高脂血症薬および／またはインスリン増感剤として用いられる、請求項１〜４のいずれか１項に定義の化合物。
高血糖症および／または高脂血症の治療および／または予防用医薬を製造するための、ならびに／または高血圧、高尿酸血症もしくはその他の循環器疾患、代謝障害および内分泌疾患などのインスリン耐性を伴う合併症を治療するための、請求項１〜４のいずれか１項に定義の化合物の単独利用またはスルホニル尿素、ビグアナイド、αグルコシダーゼ阻害剤、βアゴニストもしくはインスリンなどの１種以上の抗糖尿病薬との併用。