CZ302181B6 - Sodná sul 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a farmaceutický prostredek s jejím obsahem - Google Patents
Sodná sul 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a farmaceutický prostredek s jejím obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302181B6 CZ302181B6 CZ20030850A CZ2003850A CZ302181B6 CZ 302181 B6 CZ302181 B6 CZ 302181B6 CZ 20030850 A CZ20030850 A CZ 20030850A CZ 2003850 A CZ2003850 A CZ 2003850A CZ 302181 B6 CZ302181 B6 CZ 302181B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sodium salt
- pyridyl
- ethoxy
- methyl
- benzyl
- Prior art date
Links
- MIXMIJXAFUYUNO-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O MIXMIJXAFUYUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 18
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 7
- -1 N-methyl-N- (2-pyridyl) amino Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 4
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 claims description 4
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- 206010065673 Nephritic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002601 urease inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 abstract description 5
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010128 melt processing Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical class O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical group NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 229920004459 Kel-F® PCTFE Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical compound FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000000449 magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- WSMQHVVQUCUUBN-NIRMZGPJSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyl-n-(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)acetamide;4-o-[(2r,3s,4r,6s)-4-(dimethylamino)-2-[[(3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexam Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1S(=O)(=O)N(C(=O)C)C=1ON=C(C)C=1C.O1[C@@H](C)C[C@@H](N(C)C)[C@H](OC(=O)CCC(=O)OCC)[C@H]1O[C@H]1[C@@](O)(C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(OC)C2)[C@@H]1C WSMQHVVQUCUUBN-NIRMZGPJSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Sodná sul 5- [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu vykazující alespon jednu z charakteristik zahrnujících i) infracervené spektrum; ii) Ramanovo spektrum; iii) difrakcní práškový rentgenogram a iv) .sup.13.n.C-NMR spektrum v tuhém stavu uvedených v nárocích. Farmaceutický prostredek s obsahem této soli. Použití této soli na výrobu léciva na lécení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavu souvisejících s diabetes mellitus a urcitým komplikací s ním spojených zvolených z diabetické nefropatie, glomerulonefritis, glomerulární sklerózy, nefritického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a renální choroby v posledním stadiu.
Description
Sodná sůl 5-I4-(2-(N--methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxylbenzylltbiazolidin-2,4-dionu a farmaceutický prostředek s jejím obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká sodné soli 5- [4-[2 (N methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin2,4—dionu, farmaceutického prostředku s obsahem této soli a použití této soli na výrobu léčiva na léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a určitých komío plikací s ním spojených.
Dosavadní stav techniky
Evropský patentový spis EP 0 306 228 se týká některých derivátů thiazolidindionu, které mají hypoglykemické a hypolipidemické účinky. Například sloučeninou 30 podle evropského patentového spisu EP 0 306 228 je 5- [4 -[2-(N-methyl-N (2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dion (dále zde označovaný jako „sloučenina vzorce I“).
Patentová přihláška WO 94/05659 uvádí některé soli sloučenin podle evropského patentového spisu EP 0 306 228. Výhodnou sloučeninou podle WO 94/05659 je sůl kyseliny maleinové.
Podstata vynálezu 25
Předmětem vynálezu je sodná sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (dále také označovaná jen jako „Sodná Sůl“), kteráje nehygroskopická a má alespoň jednu z následujících charakteristik:
(i) infračervené spektrum spásy pozorovanými při 3059, 3032, 3010, 2940, 2872, 1663, 1593,
1560, 1546, 1502, 1463, 1422, 1369, 1323, 1270, 1227, 1198, 1179, 1152, 1112, 1059, 1008,
977, 958, 926, 889, 837, 816, 783, 764, 741, 729, 720, 691, 681 cm (ii) Ramanovo spektrum spásy pozorovanými ph 3060, 3011, 2942, 2914, 2872, 1686, 1674, 1608, 1595, 1583, 1558, 1464, 1450, 1433, 1425, 1413, 1387, 1317, 1276, 1232, 1210, 1180, 1097,1054,1009,979,924, 890,848, 831,785,749,682,642,625,521,484,403,338 cm (iii) difrakční práškový rentgenogram s charakteristickými úhly 2-Theta a hodnotami relativní intenzit v %
| 2-Theta | Rel, Intensita (%) |
| 3,3 | 50,7 |
| 6,6 | 22,8 |
| 9,9 | 100 |
| 12,2 | 0,6 |
| 15,3 | 4,5 |
| 16,5 | 22,9 |
| 16, 9 . . .. J | 11,8 r |
| 17,3 | 8,1 |
| 18,4 | 16, 9 |
| 18,8 | 9,3 |
| 19, 9 | 67,5 |
| 20,4 | 4,7 |
-1 CZ 302181 B6
| 2 0,9 | 5,7 |
| 21,0 | 5,9 |
| 22,0 | 2,2 |
| 2 3,0 | 37, 6 |
| 24,1 | 5,7 |
| 25,1 i | 16, 4 ’ i |
| £5,7 | 22,2 í |
| 26,5 | 13,9 1 1 |
| 27,4 | 16, 6 |
| 23,5 | 15,5 |
| 29,4 | ;4,2 |
| 30,0 | 118,6 1 |
| 30,7 | 113,6 |
| 131,4 | i7 |
| 531,6 | |5, 6 |
| 33,0 | 133,9 |
| i34,3 | 6,9 |
(iv) C-NMR spektrum v tuhém stavu s chemickými posuny pozorovanými při
37,2,41,4, 51,1, 62,7, 68,9, 102,9, 109,8, 112,1, 119,2, 130,7, 132,1, 132,9, 138,5, 148,9, 159,5, 191,6, 197,7 ppm.
Předmětem vynálezu je i tato sodná sůl v pevné dávkovači formě, s výhodou ve formě mleté hmoty.
io
Do rozsahu vynálezu spadá i farmaceutický prostředek, který obsahuje sodnou sůl 5-[4— [2-(N— methyl-N-(2~pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu podle nároku 1 v množství poskytujícím až 12, s výhodou 1, 2, 4, 8 nebo 12 mg 5-[4—[2-(N—methy 1-N—(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu může dále obsahovat alespoň jedno další antidiabetické činidlo zvolené z biguanidů, sulfonylmočovin a inhibitorů a-glukosidázy.
Předmětem vynálezu je i použití výše uvedené sodné soli na výrobu léčiva na léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a určitých komplikací s ním spojených zvolených z diabetické nefropatie, glomerulonefritis, glomerulámí sklerózy, nefritického syndromu, hyper-tensní nefrosklerózy a renální choroby v posledním stadiu, přičemž použité množství sodné soli poskytuje až 12 mg sodné soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu.
Nová Sodná Sůl je stabilní krystalický materiál s vysokou teplotou tání, vhodný pro provozní výrobu a pro manipulaci. Sodná Sůl se proto obzvláště dobře hodí pro farmaceutické zpracování ve velkém měřítku a zejména pro výrobní procesy, které vyžadují ohřev nebo produkují teplo, jako je například mletí, sušení ve fluidizované vrstvě, sušení rozprašováním, zpracování tavením za tepla a sterilizaci v autoklávech. Novou sůl je možno připravovat účinnými a ekonomickými způsoby s reprodukovatelnými výsledky zvláště vhodnými pro přípravu ve velkém měřítku. Kromě toho je nová Sodná sůl nehydroskopícká a vykazuje dobrou stálost v pevném stavu, zvláště za vlhka.
Nová Sodná Sůl má také užitečné farmaceutické vlastnosti a obzvláště se hodí k ošetřování a/nebo k profylaxi diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a některých komplikací diabetů mellitus.
Vynález se tedy týká sodné soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amÍno)ethoxy]benzyl]thiazolidin—2,4-dionu, zvláště nehygroskopické soli nebo jejího solvátu.
S výhodou má Sodná Sůl infračervené spektrum v podstatě podle obr. I.
io S výhodou má Sodná Sůl Ramanovo spektrum v podstatě podle obr. 2.
S výhodou má Sodná Sůl obrazec rentgenové práškové difrakce (XRPD) v podstatě podle tabulky I nebo obr. 3.
S výhodou má Sodná sůl v pevném stavu spektrum l3C NMR v podstatě podle obr. 4.
S výhodou se vynález týká sodné soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2_pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo jejího solvátu, majících (i) infračervené spektrum v podstatě podle obr. 1, (ii) Ramanovo spektrum v podstatě podle obr. 2, (iii) obrazec rentgenové práškové difrakce (XRPD) v podstatě podle tabulky I nebo obr. 3 a i v) v pevném stavu spektrum 13C NMR v podstatě podle obr, 4.
Sodná Sůl má vhodně teplotu tání v rozmezí 245 až 250 °C, například v rozmezí 246 až 249 °C, zvláště v rozmezí 246 až 249 °C.
Vynález zahrnuje Sodnou Sůl nebo její solvát, izolované v čisté formě nebo ve směsi s jinými materiály. V jednom provedení se vynález týká Sodné Soli nebo jejího solvátu v izolované formě.
Vynález se také týká Sodné Soli nebo jejího solvátu v čištěné formě.
Vynález se dále také týká Sodné Soli nebo jejího solvátu v krystalické formě.
Vynález se dále týká Sodné Soli nebo jejího solvátu v pevné farmaceuticky přijatelné formě, jako je pevná dávkovači forma zvláště upravená pro orální podání.
Vynález se dále týká Sodné Soli nebo jejího solvátu ve farmaceuticky přijatelné formě, zvláště ve formě hmoty, která je obzvláště vhodná pro farmaceutické zpracování a zejména pro výrobní procesy, které vyžadují ohřev nebo produkují teplo, jako je například mletí, sušení za horka zvláště ve fluidízované vrstvě, sušení rozprašováním, zpracování tavením za tepla a sterilizaci za tepla například v autoklávech.
Vynález se dále také týká Sodné Soli nebo jejího solvátu ve farmaceuticky přijatelné formě, zvláště ve formě hmoty, a zvláště ve formě hmoty, která se má zpracovávat ve výrobních proce45 šech, které vyžadují ohřev nebo produkují teplo, jako je například mletí, sušení za horka zvláště ve fluidízované vrstvě, sušení rozprašováním, zpracování tavením za tepla a sterilizací za tepla například v autoklávech.
Jak shora uvedeno, je Sodná Sůl podle vynálezu nehygroskopická. Vynález se také týká nehygro50 skopických nebo jen nepatrně hygroskopických farmaceuticky přijatelných solvátů, včetně hydrátů Sodné Soli.
Způsob přípravy Sodné Soli nebo jejího solvátu spočívá podle vynálezu v tom, že se 5-[4-[2(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina vzorce I) nebo
-3CZ 302181 B6 její sůl s výhodou dispergovaná nebo rozpuštěná ve vhodném rozpouštědle, se nechá reagovat se zdrojem sodného iontu a pak se popřípadě připraví solvát získané Sodné Solí a Sodná Sůl nebo její solvát se izolují.
Výhodným reakčním rozpouštědlem je alkanol například propan-2-ol; nebo ether například tetrahydrofuran; uhlovodík například toluen; keton například aceton; ester například ethylacetát; nitril například acetonitril; halogenovaný uhlovodík například dichlormethan; nebo voda; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Vhodným zdrojem sodíkového iontu je hydroxid sodný. Hydroxid sodný se přidává s výhodou jako pevná látka nebo roztok, například ve vodě nebo v nižším alkoholu, jako je methanol, ethanol, nebo propan-2-ol, nebo ve směsi rozpouštědel.
Koncentrace sloučeniny vzorce 1 je s výhodou v rozmezí 2 až 25 % (hmotnost/objem), výhodněji v rozmezí 5 až 20 %. Koncentrace roztoků hydroxidu sodného je s výhodou v rozmezí 2 až 111 % (hmotnost/objem).
Reakce se provádí zpravidla při teplotě okolí nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě v rozmezí 50 až 60 °C, při zpětného toku rozpouštědla, ačkoli lze použít jakékoli vhodné teploty, která poskytne žádaný produkt.
Sol váty, jako hydráty Sodné Soli se připravují o sobě známými způsoby.
Žádaná sloučenina se obecně získá krystalizací za vhodného rozpouštědla, vhodně z reakčního rozpouštědla, obvykle spojenou s ochlazováním. Například se může nechat Sodná Sůl krystalovat zalkoholu, jakoje propan-2-ol; z etheru, jako je tetrahydrofuran; z vody; nebo ze směsi těchto rozpouštědel. Zlepšeného výtěžku soli lze dosáhnout odpařením části nebo veškerého rozpouštědla nebo krystalizací za zvýšené teploty, následované řízeným chladnutím, popřípadě ve stupních. Pečlivé sledování teploty vylučování a očkování je možno použít ke zlepšení reprodukovatelnosti formy produktu.
Krystalizace může být vyvolána očkováním krystaly Draselné Soli nebo jejího solvátu, není to však nezbytné.
Sloučenina vzorce I se připravuje o sobě známými způsoby popsanými v literatuře (například evropský patentový spis EP 0 306 228 a světový patentový spis WO 94/05659), na které se zde poukazuje.
Výrazem „T„nse “ se míní hodnota obecně stanovená diferenční snímací kolorimetrií a má význam obecně v oboru používaný, jak například vysvětluje Ford a Timmins („Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications“, 1989) jako „teplota odpovídající průsečíku pretranzitní základní čáry s extrapolovanou vůdčí mezí přeměny“.
Výrazem „profylaxe stavu souvisejícího s diabetem mellitus“ se zde vždy míní léčbu stavů, jako je insulinová rezistence, zhoršená snášenlivost glukózy, hyperinzulinemie a těhotenský diabet.
Výrazu „hygroskopicita“ se používá podle známých kriterií, která popsal J. C. Callahan a kol. (Drug Development and Industrial Pharmacy 8(3), str. 355 až 369, 1982), který klasifikuje hygroskopicitu podle procenta zvýšení hmotnosti testované sloučeniny za řízených podmínek teploty a vlhkosti (25 °C a 75% relativní vlhkost) až do dosažení přibližně konstantní hmotnosti. Používá se této klasifikace:
Hmotnostní přírůstek (%) Klasifikace méně než 2 % nehygroskopická až 10 % nepatrně hygroskopická
-4 CZ 302181 B6 až 20 % mírně hygroskopická více než 20 % velmi hygroskopická
Pro vyloučení jakýchkoliv pochybností zde používané výrazy „nehygroskopická“, „nepatrně s hygroskopická“, „mírně hygroskopická“ a „velmi hygroskopická“ mají význam podle uvedené stupnice.
Výrazem „nepatrně hygroskopická“ se zvláště míní sloučenina, která za shora uvedených kriterií vykazuje hmotnostní přírůstek 2 až 9 %, 2 až 8 %, 2 až 7 %, 2 až 6 %, 2 až 5 %, 2 až 4 % a 2 až io 3 %.
Zde použité označení „farmaceuticky přijatelný“ zahrnuje sloučeniny, prostředky a přísady pro použití v humánní a ve veterinární medicíně, například „farmaceuticky přijatelná sůl“ zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.
Diabetem mellitus se míní diabetes mellitus typu II.
Stavy související s diabetem zahrnují hyperglykémii, inzulínovou rezistenci a obezitu. Dále patří ke stavům souvisejícím s diabetem hypertense, kardiovaskulární onemocnění, zvláště atero2o skleróza, některé zažívací poruchy a zvláště regulace chuti a příjmu potravy u jedinců trpících poruchou spojenou s podvýživou, jako je anorexia nervosa a poruchami souvisejícími s přejídáním, jako je obezita a anorexia bullimia. K průvodním stavům souvisejícím s diabetem patří polycystický ovaríální syndrom a steroidy vyvolaná inzulínová rezistence.
Ke zde zahrnutým komplikacím stavů spojených s diabetem mellitus patří onemocnění ledvin, zvláště onemocnění ledvin související s vývojem diabetů typu II, jako jsou diabetická nefropatie, glomerulonefritida, glomelurální skleróza, nefřotický syndrom, hypertenzivní nefroskleróza a konečné stadium ledvinové nemoci.
Jak je uvedeno shora, mají sloučeniny podle vynálezu užitečné terapeutické vlastnosti. Vynález se proto týká Sodné Soli nebo jejího solvátu k použití jako účinné terapeutické látky.
Zvláště se vynález týká Sodné Soli nebo jejího solvátu k použití k léčení a/nebo k profylaxi diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a určitých komplikací.
Sodnou Sůl nebo její solvát je možno podávat jako takové, nebo s výhodou jako farmaceutický prostředek obsahující také farmaceuticky přijatelný nosič. Vhodné způsoby formulace Sodné Soli nebo jejího solvátu jsou obecně popsány pro sloučeninu vzorce 1 ve shora uvedených publikacích.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího Sodnou Sůl nebo její solvát a příslušný farmaceuticky přijatelný nosič.
Sodná Sůl nebo její solvát se zpravidla podávají v jednotkových dávkovačích formách.
Účinná látka se může podávat jakoukoli vhodnou cestou, avšak obvykle se podává orální nebo parenterální cestou. K takovému podání se sloučeniny používá ve formě farmaceutického prostředku spolu s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo excipientem, přičemž přesná forma přirozeně závisí na způsobu podání,
Prostředky se připravují míšením a jsou vhodně se upravují pro orální, parenterální nebo topické podávání a mohou být ve formě tablet, kapslí, nebo kapalných prostředků, prášků, granulí, pastilek, rekonstituovatelných prášků, injektovatelných nebo infuzních roztoků nebo suspenzí, čípků a transdermálních prostředků. Přednost se dává orálnímu podávání, zvláště tvarovaným orálním prostředkům, jelikož se lépe hodí pro obecné použití.
-5CZ 302181 B6
Tablety a kapsle pro orální podávání jsou obvykle v jednotkových dávkách a obsahují vhodné excipicnty jako plnidla, ředidla, tabletovací činidla, mazadla, desintegrátory, barviva, ochucovače a smáčedla. Tablety mohou být povlečeny způsoby v oboru dobře známými.
Vhodnými plnidly jsou celulóza, mannit, laktóza a ostatní podobná činidla. Vhodnými desintegrátory jsou škrob polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu jako je natriumglykolát škrobu. Vhodným mazadlem je například stearát hořečnatý. Vhodným farmaceuticky přijatelným smáčedlem je natriumlaurylsulfát.
Pevné orální prostředky se mohou připravovat obvyklými způsoby například míšením, plněním a tabletováním. K rovnoměrnému rozdělení účinné látky v prostředcích obsahujících velká množství pln idei se může použít opakovaného míšení. Takové operace jsou ovšem v oboru dobře známy.
Orální kapalné prostředky mohou být ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být v podobě suchého produktu pro rekonstituci s vodou nebo sjiným vhodným nosičem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat obvyklé přísady jako jsou suspenzační činidla, například sorbit, sirup, methyIcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, například lecitin, sorbitanmonooleát, nebo akácie; nevod ná pojidla (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery jako estery glycerinu, propylenglykol, nebo ethylalkohol; konzervační činidla, například methy I—p—hy droxy benzoát nebo propy l-p-hydroxy benzoát nebo kyselinu sorbovou a popřípadě běžná ochucovací a barvicí činidla.
Pro parenterální podání se připravují tekuté jednotkové dávky obsahující sloučeninu podle vynálezu a sterilní pojidlo. Sloučenina může být v závislosti na pojidle a koncentraci buď suspendovaná nebo rozpuštěná. Parenterální roztoky se normálně připravují rozpuštěním účinné látky v pojidle nebo filtrační sterilací před plněním do vhodných lékovek nebo ampulek a utěsněním. S výhodou se také v pojidle rozpouštějí adjuvanty, jako například lokální anestetika, konzervační a pufrovací činidla. Ke zlepšení stálosti může být prostředek po naplnění do lékovky zmrazen, přičemž se voda odstraní ve vakuu.
Parenterální suspenze se připravují v podstatě stejným způsobem stou výjimkou, že se účinná látka suspenduje v pojidle místo rozpuštění a sterilizuje se vystavením působení ethy lenoxidu před suspendováním ve sterilním pojidle. S výhodou se do prostředku přidává povrchově aktivní činidlo nebo smáčedlo k usnadnění rovnoměrného rozdělení účinné látky.
Jako obvykle jsou prostředky doplněny psaným nebo tištěným návodem pro použití v příslušné léčbě.
Vynález se týká dále způsobu ošetřování a/nebo profylaxe diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a s některými komplikacemi u lidí i u jiných savců, který spočívá v podávání účinného, netoxického množství Sodné Soli nebo jejího solvátu lidem nebo jiným savcům v případě potřeby.
Účinná látka se s výhodou může podávat jako shora definovaný farmaceutický prostředek, který vynález zvláště zahrnuje.
Vynález se dále týká použití Sodné Soli nebo jejího solvátu k výrobě léčiv k ošetřování a/nebo k profylaxi diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a některých komplikací.
Při ošetřování a/nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a některých jeho komplikací se může Sodná Sůl nebo její solvát brát v množství k poskytnutí sloučeniny
-6CZ 302181 B6 vzorce I ve vhodných dávkách, jak jsou popsány literatuře (například evropský patentový spis EP
306 228, světový patentový spis WO 94/05659 nebo WO 98/55122).
Jednotkové dávkovači prostředky podle vynálezu obsahují Sodnou Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát v množství poskytujícím až 12 mg, včetně 1 až 12 mg například 2 až 12 mg sloučeniny vzorce I, obzvláště 2 až 4 mg, 4 až 8 mg, nebo 8 až 12 mg sloučeniny vzorce I, například 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 mg sloučeniny vzorce I. Zvláště se vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího Sodnou Sůl nebo její solvát a farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž Sodná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát je obsažen v množství poskytujícím 1, 2, 4 až 8, nebo 8 až 12 mg sloučeniny vzorce I; například 1 mg sloučeniny vzorce I; 2 mg sloučeniny vzorce 1; 4 mg sloučeniny vzorce I; 8 mg sloučeniny vzorce I; nebo 12 mg sloučeniny vzorce I.
Vynález se týká také farmaceutického prostředku obsahujícího Sodnou Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát v kombinaci s jedním nebo s několika jinými antidiabetickými činidly a popřípadě farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se týká také způsobu ošetřování a/nebo profylaxe diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a některých jeho komplikací lidí nebo jiných savců, který spočívá v podávání účinného netoxického množství Sodné Soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu v kombinaci s jedním nebo s několika jinými antidiabetickými činidly.
Vynález se týká dále použití účinného množství Sodné Soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu v kombinaci s jedním nebo s několika jinými antidiabetickými činidly pro výrobu léků k léčení a/nebo k profylaxi diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus ajeho některých komplikací.
V uvedených způsobech léčení zahrnuje podávání Sodné Soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu a jiných antidiabetických činidel společné podávání nebo následné podávání účinných látek.
Vhodně jsou v uvedených prostředcích, včetně jednotkových dávek, nebo při ošetřování Sodná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát obsaženy v množství poskytujícím až 12 mg, včetně l až 12 mg, například 2 až 12 mg sloučeniny vzorce I, zvláště 2 až 4 mg, 4 až 8 mg, nebo 8 až 12 mg sloučeniny vzorce I, například 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 mg sloučeniny vzorce I nebo 4 až 8 nebo 8 až 12 mg sloučeniny vzorce I. Například jsou ve shora uvedených prostředcích, včetně jednotkových dávek, nebo pří ošetřování Sodná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát obsaženy v množství poskytujícím 1 mg sloučeniny vzorce I; Sodná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát obsaženy v množství poskytujícím 2 mg sloučeniny vzorce I; Sodná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát obsaženy v množství poskytujícím 3 mg sloučeniny vzorce I; Sodná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát obsaženy v množství poskytujícím 4 mg sloučeniny vzorce I; nebo Sodná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát obsaženy v množství poskytujícím 8 mg sloučeniny vzorce I.
Jiná vhodná antidiabetická činidla se vhodně volí ze souboru zahrnujícího biguanidy, sulfonylmočoviny a alfa glukosidázové inhibitory. Jiným antidiabetickým činidlem je s výhodou biguanid. Dalším jiným antidiabetickým činidlem je s výhodou sulfonylmočovina. Dalším jiným antidiabetickým činidlem je s výhodou alfa glukosidázový inhibitor. Vhodná antidiabetická činidla jsou popsána ve světových patentových spisech WO 98/57649, WO98/57634, WO 98/57635, WO98/57636, WO99/03477 a WO 99/03476, na které se zde poukazuje.
Při shora uvedeném ošetřování se nezjistily v případě sloučenin podle vynálezu žádné škodlivé toxikologické jevy.
-7CZ 302181 B6
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení a připojené výkresy. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
s Přehled obrázků na výkresech
| Na obr. 1 | je infračervené spektrum sodné soli. Na ose x je vlnová délka, na ose y % prostupu. |
| Na obr. 2 | je Ramanovo spektrum sodné soli. Na ose x je Ramanův posun, na ose y Ramanova intenzita. |
| Na obr. 3 | je obrazec rentgenové práškové difrakce sodné soli. Na ose x je 2-theta stupnice, na ose y Sgr (počty). |
| Na obr. 4 | je v pevném stavu spektrum L C NMR sodné soli. |
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sodná sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N--(2-pyridy[)amino)ethoxy] benzyi jthiazolid i n-2,4-dionu
Roztok hydroxidu sodného (0,40 g) ve vodě (5 ml) se přidá do míchaného roztoku 5-[4-[2-(Nmethyl-N—(2—pyridyl)amÍno)ethoxy]benzyl]thiazolÍdÍn-2,4-dionu (3,0 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) při teplotě 50 °C. Roztok se ochladí za míchání na teplotu 21 °C během přibližně jedné hodiny, před odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku za získání 3,2 g sodné soli 5-[4-[2-(N30 methyl-N -(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě krystalické pevné látky.
Příklad 2
Sodná sůl 5-[4-[2-(N-methyl—N-(2-py ridy l)am i no)ethoxy] benzyi ]th i azo lid in—2,4—dionu
Míchaná suspenze 5—[4—[2-(N—methyl—N-(2-pyridyl)amíno)ethoxy]benzyl]thiazolidm—2,4— dionu (3,0 g) v propan-2-olu (30 ml) se zahřeje na teplotu 60 °C před přidáním roztoku hydro4o xidu sodného (0,40 g) ve vodě (5 ml). Míchaná směs se zahřeje na teplotu zpětného toku za získání čirého roztoku, který se ochladí 21 °C během přibližně jedné hodiny. Pevná látka se odfiltruje, promyje se propan-2-olem (10 ml) a suší se při teplotě 50 °C ve vakuu po dobu dvou hodin, čímž se získá 2,09 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dionu ve formě bílé krystalické pevné látky.
Nalezeno %: C 56,82, H 4,73, N 10,95 Vypočteno %: C 56,97, H 4,78, N 11,08, 'H-NMR (dft-DMSO): konsistentní se sodnou solí 5-[4-[2-(N~methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Příklad 3
Sodná sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolÍdin-2,4-dionu
-8CZ 302181 B6
Roztok hydroxidu sodného (3,36 g) ve vodě (10 ml) se přidá do míchané suspenze N-methy l-N(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolídin-2,4—dionu (25,0 g) v propan-2-olu (250 ml) pří teplotě zpětného toku. Míchaná směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 15 minut načež se v průběhu přibližně jedné hodiny ochladí na teplotu 21 °C. Bílá pevná látka se odfiltruje, pro5 myje se propan-2-olem (10 ml) a suší se v přítomnosti oxidu fosforečného 16 hodin ve vakuu za získání 24,83 g sodné soli 5-[4_[2-{N-methy l-N-(2-py ridy l)amino)ethoxy ]benzyl] thiazol id i n2,4-dionu ve formě bílé krystalické pevné látky.
Charakteristické hodnoty produktu podle příkladu 2 io
Infračervené absorpční spektrum disperze produktu v minerálním oleji se získá za použití spektrometru Nicolet 710FT-IR při rozlišení 20/mm (Obr. 1). Tyto hodnoty se digitalisují v intervalech po 10/mm. Pásy se pozorují pri 1664, 1595, 1566, 1547, 1504, 1462, 1423, 1325, 1271, 1238, 1198, 1179, 1152, 1059, 1008, 977, 928, 816, 784, 765, 741, 729, 721, 556.
520 cm'1.
Infračervené spektrum pevného produktu se zaznamená za použití spektrometru Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR opatřeného příslušenstvím ATR. Pásy se pozorují při 3059, 3032, 3010, 2940, 2872, 1663, 1593, 1560, 1546, 1502, 1463, 1422, 1369, 1323, 1270, 1227, 1198, 1179, ίο 1152, 1112, 1059, 1008, 977, 958, 926, 889, 837, 816, 783, 764, 741, 729, 720, 691, 681 cm’1.
Ramanovo spektrum (obr. 2) se zaznamená u vzorku ve zkumavce NMR za použití spektrometru Nicolet 960 E.S.P FT-Raman pri rozlišení 40/mm s excitací z laseru Nd:V04 (1064 mm) s výkonem 400 mW. Pásy se pozorují pri 3060, 3011, 2942, 2914, 2872, 1686, 1674, 1608, 1595,
1583, 1558, 1464, 1450, 1433, 1425, 1413, 1387, 1317, 1276, 1232, 1210, 1180, 1097, 1054,
1009, 979, 924, 890, 848, 831, 785, 749, 682, 642, 625, 521,484, 403, 338 cm1.
Obrazec rentgenového práškového difraktometru produktu (obr. 3) je zaznamenán za následujících akvizičních podmínek: Měděná anoda, napětí generátoru 40 kV, proud generátoru 40 mA, výchozí úhel 2,0° 20, konečný úhel 35,0° 20, krok 0,02° 20, trvání kroku 2,5 sekundy. Charakteristické úhly XRPD a relativní intensity jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
| Úhel | Ret ] intensita |
| 2-Theta ° | % |
| 3/3 | 50,7 |
| 6,6 | 22,8 |
| . 9,9 | 100 |
| 12,2 | °A . |
| 15,3 | 4,5 |
| 16,5 | 22,9 |
| . 16,9 | 1L8. |
| 17,3 | 8,1 |
| 18,4 | 16,9 |
| 18,8 | 9,3 |
| 19,9 | 67,5 |
| 20,4 | 4,7 |
-9CZ 302181 B6
| 20,9 | ..5,7 |
| 21,0 | 5,9 |
| 22,0 | 2,2 |
| 23,0 | 37,6 |
| 24,1 | 5,7 |
| 25,1 | 6,4 |
| 25,7 | 22,2 |
| 26,5 | 3,9 |
| 27,4 | 6,6 |
| 28,5 | 5,5 |
| 29,4 | |
| 30,0 | 18f6 |
| 30,7 | 13,6 |
| 31,4 | 7 |
| 31,6 | 5,6 |
| 33,0 | 33,9 |
| 34,3 | 6,9 |
Spektrum NMR produktu v pevném stavu (obr. 4) je zaznamenáno přístrojem Bruker AMX360 pracujícím při frekvenci 90,55 MHz. Pevná látka se umístí do 4 mm oxidu zirkoničitého MAS rotoru opatřeného krytem Kel-F a rotor spuštěn pri přibližně 10 kHz. Spektrum l3C MAS se získá přepojováním z Hartmann-Hahn vhodných protonů (CP kontaktní doba 3 ms, opakovači doba 15 s) a protony se odpojují během akvizice pomocí dvoupulzní fázové modulované (TPPM) kompozitové sekvence. Chemické posuny se externě promítají do karboxylátového signálu glycinu pri 176,4 ppm vůči TMS a pozorují se pri 37,2, 41,4, 51,1» 62,7, 68,9, 102,9, 109,8, 12,i, 119,2, 130,7, 132.1, 132,9, 138,5, 148,9, 159,5, 191,6, 197,7 ppm.
Vlastnosti Sodné Soli
Teplota tání Sodné Soli zaznamenaná pro produkt podle příkladu 3
Teplota tání Sodné Soli se stanoví způsobem popsaným v U.S. Pharmacopoeia, USP 23, 1995, <741> „melting range or temperature, Proceduře Class Ia“ pomocí tavícího přístroje Buchi 545. Zkoušený vzorek mění barvu při teplotě nad 200 °C. Hnědá pevná látka se vytvoří při teplotě 230 °C. Teplota tání hnědé pevné látky je 246 °C.
Tonset Sodné Soli
Teplota Tonset droty se stanoví diferenční snímací kalorimetrií za použití přístroje PerkinElmer DSC7.
Tonset (10 °C/min, uzavřená miska): 249 °C.
Průmyslová využitelnost
Sodná sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolídin-2,4-dionu a její farmaceuticky přijatelný solvát jsou pro svoji nehygroskopicitu nebo nepatrnou hygroskopicitu vhodné pro provozní výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování diabetů mellitus ajeho komplikací. Ekonomicky je lze provozně vyrábět za dosahování reprodukovatelných výsledků.
Claims (10)
1. Sodná sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, kteráje nehygroskopická a má alespoň jednu z následujících charakteristik:
(i) infračervené spektrum spásy pozorovanými při 3059, 3032, 3010, 2940, 2872, 1663, 1593,
1560, 1546, 1502, 1463, 1422, 1369, 1323, 1270, 1227, 1198, 1179, 1152, 1112, 1059, 1008,
977,958,926, 889, 837, 816, 783, 764, 741, 729, 720, 691, 681 cm'1, (ii) Ramanovo spektrum spásy pozorovanými při 3060, 3011, 2942, 2914, 2872, 1686, 1674,
1608, 1595, 1583, 1558, 1464, 1450, 1433, 1425, 1413, 1387, 1317, 1276, 1232, 1210, 1180,
1097, 1054, 1009,979, 924, 890, 848, 831, 785, 749,682, 642, 625, 521,484,403, 338 cm1, (iii) difrakční práškový rentgenogram s charakteristickými úhly 2-Theta a hodnotami relativní intenzit v %
j29?4 ~ |4,2
- II CZ 302181 B6 (iv) nC-NMR spektrum v tuhém stavu s chemickými posuny pozorovanými při 37,2, 41,4, 51,1, 62,7, 68,9, 102,9, 109,8, 112,1, 119,2, 130,7, 132,1, 132,9, 138,5, 148,9, 159,5, 191,6, 197,7 ppm.
2. Sodná sůl podle nároku 1 v pevné dávkovači formě.
3. Sodná sůl podle nároku 1 ve formě mleté hmoty.
4. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sodnou sůl 5-[4-[2(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-díonu podle nároku 1 v množství poskytujícím až 12 mg 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin2.4- dionu a farmaceuticky přijatelný nosič.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje sodnou sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu podle nároku 1 v množství poskytujícím 1, 2, 4, 8 nebo 12 mg 5-[4-[2-(N-methyl~N~(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje sodnou sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin~2,4—dionu podle nároku I v množství poskytujícím 2 mg 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzy l ]th iazo lidi n-2,4-d ΐ on u.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje sodnou sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin~2,4-dionu podle nároku 1 v množství poskytujícím 4 mg 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dÍonu.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje sodnou sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu podle nároku 1 v množství poskytujícím 8 mg 5-[4—[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidÍn-2,4-dionu.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sodnou sůl 5—[4-[2(N-methy l-N-(2-pyridy l)amino)ethoxy] benzy l]th iazo lidi n-2,4-dionu podle nároku 1 v množství poskytujícím až 12 mg 5-[4-[2-(N-methyl-N-{2-pyridyl)arnino)ethoxy]benzyl]thiazolidin2.4- dionu, v kombinaci s alespoň jedním dalším antidiabet ickým činidlem zvoleným z biguanidů, sulfonyImočovin a inhibitorů α-glukosidázy, a případně farmaceuticky přijatelný nosič.
10. Použití sodné soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin“2,4dionu podle nároku 1 na výrobu léčiva na léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a určitých komplikací s ním spojených zvolených z diabetické nefropatie, glomerulonefritis, glomerulámí sklerózy, nefritického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a renální choroby v posledním stadiu, přičemž použité množství sodné soli poskytuje až 12 mg sodné soli 5-[4-[2-{N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0023971.5A GB0023971D0 (en) | 2000-09-29 | 2000-09-29 | Novel pharmaceutical |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003850A3 CZ2003850A3 (cs) | 2004-03-17 |
| CZ302181B6 true CZ302181B6 (cs) | 2010-12-01 |
Family
ID=9900428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030850A CZ302181B6 (cs) | 2000-09-29 | 2001-09-28 | Sodná sul 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a farmaceutický prostredek s jejím obsahem |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20040014752A1 (cs) |
| EP (2) | EP1332142A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004509959A (cs) |
| KR (1) | KR100917953B1 (cs) |
| CN (4) | CN1915992B (cs) |
| AP (1) | AP1738A (cs) |
| AU (2) | AU9202801A (cs) |
| BG (1) | BG107679A (cs) |
| BR (1) | BR0114308A (cs) |
| CA (1) | CA2423975A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302181B6 (cs) |
| DZ (1) | DZ3480A1 (cs) |
| EA (1) | EA005109B1 (cs) |
| EC (1) | ECSP034528A (cs) |
| GB (1) | GB0023971D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0301188A3 (cs) |
| IL (2) | IL155051A0 (cs) |
| MA (1) | MA25912A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03002868A (cs) |
| NO (2) | NO20031435L (cs) |
| NZ (1) | NZ524933A (cs) |
| OA (1) | OA12399A (cs) |
| PL (1) | PL363701A1 (cs) |
| SK (1) | SK3782003A3 (cs) |
| UA (1) | UA74842C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002026735A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200302439B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8133637B2 (en) * | 2005-10-06 | 2012-03-13 | Headwaters Technology Innovation, Llc | Fuel cells and fuel cell catalysts incorporating a nanoring support |
| US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| KR20120103711A (ko) * | 2009-12-15 | 2012-09-19 | 메타볼릭 솔루션스 디벨롭먼트 컴퍼니, 엘엘씨 | 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 ｐｐａｒ 절약형 티아졸리딘디온 및 복합제 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0306228A1 (en) * | 1987-09-04 | 1989-03-08 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| WO1993010254A1 (en) * | 1991-11-19 | 1993-05-27 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of pharmaceutically active thiazolidine or oxazolidine compounds by a yeast reductase |
| WO1994025026A1 (en) * | 1993-04-23 | 1994-11-10 | Smithkline Beecham Plc | Use of thiazolidinediones for the treatment of atherosclerosis and eating disorders |
| WO1999023095A1 (en) * | 1997-11-04 | 1999-05-14 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| CN1253236A (zh) * | 1998-11-11 | 2000-05-17 | 李扬远 | 一种以重力差释放引力能的方法 |
| CN1183130C (zh) * | 1999-09-24 | 2005-01-05 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 噻唑烷类衍生物及其医药用途 |
| HU225919B1 (en) * | 1999-12-18 | 2007-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates |
| GB0006133D0 (en) * | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
-
2000
- 2000-09-29 GB GBGB0023971.5A patent/GB0023971D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-09-28 CN CN2006101091200A patent/CN1915992B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-28 EA EA200300422A patent/EA005109B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 NZ NZ524933A patent/NZ524933A/xx unknown
- 2001-09-28 BR BR0114308-5A patent/BR0114308A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 JP JP2002531119A patent/JP2004509959A/ja active Pending
- 2001-09-28 CN CNB018165621A patent/CN100345846C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-28 US US10/381,496 patent/US20040014752A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-28 EP EP01972248A patent/EP1332142A1/en not_active Withdrawn
- 2001-09-28 MX MXPA03002868A patent/MXPA03002868A/es unknown
- 2001-09-28 KR KR1020037004497A patent/KR100917953B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-28 OA OA1200300090A patent/OA12399A/en unknown
- 2001-09-28 CN CNA200710148814XA patent/CN101125853A/zh active Pending
- 2001-09-28 CN CNA2007101488135A patent/CN101125852A/zh active Pending
- 2001-09-28 EP EP07107325A patent/EP1813612A1/en not_active Withdrawn
- 2001-09-28 PL PL01363701A patent/PL363701A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 CZ CZ20030850A patent/CZ302181B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 AP APAP/P/2003/002767A patent/AP1738A/en active
- 2001-09-28 HU HU0301188A patent/HUP0301188A3/hu unknown
- 2001-09-28 CA CA002423975A patent/CA2423975A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-28 WO PCT/GB2001/004334 patent/WO2002026735A1/en active Application Filing
- 2001-09-28 UA UA2003032737A patent/UA74842C2/uk unknown
- 2001-09-28 DZ DZ013480A patent/DZ3480A1/fr active
- 2001-09-28 IL IL15505101A patent/IL155051A0/xx unknown
- 2001-09-28 AU AU9202801A patent/AU9202801A/xx active Pending
- 2001-09-28 SK SK378-2003A patent/SK3782003A3/sk unknown
- 2001-09-28 AU AU2001292028A patent/AU2001292028B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-03-26 BG BG107679A patent/BG107679A/bg unknown
- 2003-03-28 MA MA27076A patent/MA25912A1/fr unknown
- 2003-03-28 ZA ZA200302439A patent/ZA200302439B/en unknown
- 2003-03-28 EC EC2003004528A patent/ECSP034528A/es unknown
- 2003-03-28 NO NO20031435A patent/NO20031435L/no unknown
-
2004
- 2004-05-18 US US10/849,603 patent/US20050277679A9/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-08-17 US US11/205,424 patent/US20060004058A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-04-23 US US11/738,586 patent/US20070185167A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-13 IL IL188116A patent/IL188116A0/en unknown
- 2007-12-18 NO NO20076517A patent/NO20076517L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0306228A1 (en) * | 1987-09-04 | 1989-03-08 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| WO1993010254A1 (en) * | 1991-11-19 | 1993-05-27 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of pharmaceutically active thiazolidine or oxazolidine compounds by a yeast reductase |
| WO1994025026A1 (en) * | 1993-04-23 | 1994-11-10 | Smithkline Beecham Plc | Use of thiazolidinediones for the treatment of atherosclerosis and eating disorders |
| WO1999023095A1 (en) * | 1997-11-04 | 1999-05-14 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20010110797A (ko) | 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산염의 다형체 | |
| KR20020028873A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 | |
| CZ20002204A3 (cs) | Hydrát soli 5-[4-[2-/N-methyl-(2-pyridyl)amino/ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou jako farmaceutický prostředek | |
| CZ299970B6 (cs) | Hydrát soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou | |
| SK14932001A3 (sk) | Polymorfná forma 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy] benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie | |
| CZ302181B6 (cs) | Sodná sul 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a farmaceutický prostredek s jejím obsahem | |
| CZ300653B6 (cs) | Dihydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho prípravy a použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem | |
| CZ300934B6 (cs) | Monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho výroby, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití | |
| CZ2003316A3 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| EP1305311B1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| CZ2003849A3 (cs) | Derivát thiazolidindionu a jeho použití jako antidiabetika | |
| WO2003050113A1 (en) | Hydrogensulfate salt of 5-'4-'2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy!benzyl!thia zolidine-2,4-dione | |
| SK17142002A3 (sk) | Soľ tiazolidindiónu na liečenie diabetes mellitus | |
| BG107605A (bg) | Тартаратни соли на тиазолидиндионово производно | |
| CZ20024029A3 (cs) | Hydrojodid 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)-benzyl)thiazolidin-2,4-dionu jako léčivo | |
| AU2001292028A1 (en) | Sodium salts of 5-'4-'2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione | |
| CZ2003315A3 (cs) | Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné | |
| HK1106226A (en) | Sodium salts of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione | |
| HK1057358B (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110222 |