JP2011506588A

JP2011506588A - 抗がん剤としての３−置換−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ−［５，１−ｄ］［１，２，３，５］−テトラジン−８−カルボン酸アミド

Info

Publication number: JP2011506588A
Application number: JP2010538886A
Authority: JP
Inventors: スティーブンズ，マルコルム，フランシス，グラハム; カズン，デビッド; ジェニングス，シャロン; マッカーロール，アンドリュー，ジェイムズ; ウィリアムズ，ジョン，ガレス; ハンマーソーン，マーク，ジェフェリー; チャン，ジホン
Original assignee: ファーミノックスリミテッド
Priority date: 2007-12-18
Filing date: 2008-12-16
Publication date: 2011-03-03
Also published as: EP2698370A3; AU2008337261A1; CA2709749A1; US8450479B2; EP2698370A2; AR071548A1; WO2009077741A3; IL206453A0; PE20091101A1; WO2009077741A2; ZA201004554B; US20130338104A1; TW200934782A; CN101945874A; EP2229393A2; US20100286088A1

Abstract

本発明は、一般に、治療化合物の分野、より具体的には特定の3-置換-4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド(本明細書では総称して3TM化合物と呼ぶ)に関する。本発明はまた、かかる化合物を含む医薬組成物、並びに細胞増殖を阻害するための、がんなどの増殖性障害の治療における、かかる化合物及び組成物のインビトロ及びインビボ両方における使用、並びにかかる化合物の調製方法に関する。

Description

関連出願
本願は、2007年12月18日出願の米国仮特許出願第61/014,520号に関し、その内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

本発明は、一般に、治療化合物の分野、より具体的には特定の3-置換-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド(本明細書では総称して3TM化合物と呼ぶ)に関する。本発明はまた、かかる化合物を含む医薬組成物、並びに細胞増殖を阻害するための、がんなどの増殖性障害の治療における、かかる化合物及び組成物のインビトロ及びインビボ両方における使用、並びにかかる化合物の調製方法に関する。

本発明及び本発明が関係する分野の状況をより完全に記載及び開示するために、本明細書ではいくつかの特許文献及び刊行物を引用する。これらの参考文献のそれぞれは、それぞれの個々の参考文献があたかも参照により組み込まれることを具体的かつ個別に企図される程度に、本明細書において参照によってその全体が本開示に組み込まれる。

以下の特許請求の範囲を含み本明細書を通して、文脈によって別段必要とされない限り、「(複数が)含む」という用語並びに「(単数が)含む」及び「含んでいる」などの変形は、示した整数若しくはステップ又は複数の整数若しくはステップの群を含むことを意味するが、任意の他の整数若しくはステップ又は複数の整数若しくはステップの群を排除するものではないことを理解されよう。

単数形「a」、「an」及び「the」は、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈によって別段明らかに示されない限り、複数についての言及を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば「一つの医薬担体」についての言及には、二つ以上のかかる担体の混合物等が含まれる。

範囲は、本明細書では「約」が付いたある特定の値から、及び/又は「約」が付いた別の特定の値として表されることが多い。かかる範囲が表される場合、別の実施形態は、ある特定の値から、及び/又はその他の特定の値を含む。同様に、各値が「約」という先行詞の使用によって近似として表される場合、その特定の値が別の実施形態を形成することを理解されよう。

本開示は、本発明の理解に有用となり得る情報を含む。これは、本明細書において提供される情報のいずれかが従来技術である、又は近年特許請求された発明に関するということ、或いは具体的又は暗黙的に言及する任意の刊行物が従来技術であるということを認めるものではない。

テモゾロミド
テモゾロミド(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソイミダゾ[5,1-d]-1,2,3,5-テトラジン-8-カルボキサミド;8-カルバモイル-3-メチルイミダゾ[5,1-d]-1,2,3,5-テトラジン-4(3H)-オン;メタゾラストン;M & B 39831;CCRG-81045;NSC-362856;テモダール(Temodal);テモダール(Temodar)としても公知)は、アルキル化剤として作用する周知の抗腫瘍剤である。その主な適用は、脳がん(例えば神経膠腫)の治療である。

テモゾロミドはプロドラッグであり、これは最初の多数ステップ経路で開裂して、不安定なモノメチルトリアゼン(monometyltriazene)(MTIC)を放出し、次いでタンパク質分解断片化を受けて、高度反応性メチル化剤(メタンジアゾニウムイオン)及び5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミドを生成する(例えば、Arrowsmithら、2002年、J. Med. Chem.、第45巻、5458〜5470頁参照)。この過程は、炭酸ナトリウム水溶液中でのテモゾロミドの分解からのMTICの単離によって支持される(例えば、Stevensら、1984年、J. Med. Chem.、第27巻、196〜201頁参照)。テモゾロミドの開環がメチル化法におけるMTICの断片化によって達成される生理的pHの周りに、ごく小さいpH窓(window)が存在する。

MTIC(又はテモゾロミド)由来のメタンジアゾニウム(methanediazonium)活性種は、三つ以上のグアニンの経路におけるDNAのグアニン残基を、共有結合によってメチル化すると思われている(例えば、Hartleyら、1988年、Carcinogenesis、第9巻、669〜674頁;Clarkら、1995年、J. Med. Chem.、第38巻、1493〜1504頁参照)。DNAメチル化の重要な部位は、グアニン残基のO-6位であり、高レベルなDNA修復タンパク質O(6)-メチルグアニンメチルトランスフェラーゼ(MGMT;ATaseとしても公知)を発現する腫瘍は、本質的に該薬物に耐性がある(例えば、Wedgeら、1996年、Br. J. Cancer.、第74巻、1030〜1036頁;Leeら、1994年、Br. J. Cancer.、第69巻、452〜456頁参照)。これらの研究は概説されている(例えば、Stevens及びNewlands、1993年、Eur. J. Cancer.、第29A巻、1045〜1047頁;Newlandsら、1997年、Cancer Treat. Rev.、第23巻、35〜61頁参照)。O-6グアニンメチル化は、それがDNA複製中にチミンとの塩基性誤対合を誘発することから、細胞毒性(抗腫瘍)病変となる。MGMTによって修復されない限り、娘鎖上の誤対合は、持続的なDNA鎖切断をもたらすチミン切除及び再挿入の無益回路を誘発する誤対合修復タンパク質によって認識される。

テモゾロミドに対する腫瘍反応に影響を及ぼす分子決定因子についての本発明者らの著しい理解の促進により、プロモーターであるメチル化状態(MGMT遺伝子のCpG配列のシトシンC-5における)は、膠芽腫の患者における臨床転帰の強力な予測因子となることが今回明らかとなる(例えば、Hegiら、2004年、Clin. Cancer Res.、第10巻、1871〜1874頁;Hegiら、2005年、New England J. Med.、第352巻、997〜1003頁参照)。ある種の脳腫のように、MGMT遺伝子がオフされた腫瘍は、O-6グアニン病変を修復することができず、特にテモゾロミドに敏感である。それとは逆に、MGMT修復遺伝子がオンの状態であり、MGMTの高い細胞レベルをもたらす殆どの一般的な腫瘍は、O-6グアニン病変を修復することができ、該薬物に耐性がある。このエピジェネティクス特性は、テモゾロミドの作用の範囲及びがん市場へのその浸透を著しく制限する。

これらの不足を克服するための新しい戦略によって、テモゾロミドの構造と構造上関係しており、合成の容易さ、酸安定性、経口生体利用能、代謝性合併症がないこと、血液脳関門を横断する伝達及び許容される毒性プロファイルなどの薬物の望ましい薬学的プロファイルを保持し、MGMTによって修復することができないDNAのグアニンのO-6残基において別の抗腫瘍病変を生じる(即ち、メチル化ではない)化合物を開発し得ることが提案される。かかる化合物は、あらゆる脳腫に対しても、現在テモゾロミドに本質的に耐性がある主なキラー腫瘍種(例えば、肺、乳房、卵巣、結腸直腸、腎臓、膵臓、黒色腫)に対して有用な治療活性を保持する可能性が高いと思われる。

テモゾロミドは、1993年11月9日に認可されたLuntらの米国特許第5,260,291号の認可された請求項13の主題となっている。

本発明の一態様は、本明細書に記載の特定の3-置換-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド(本明細書では総称して3TM化合物と呼ぶ)に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載の3TM化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む組成物(例えば医薬組成物)に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載の3TM化合物を薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合するステップを含む、組成物(例えば医薬組成物)の調製方法に関する。

本発明の別の態様は、細胞を、有効量の本明細書に記載の3TM化合物と接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボでの、細胞増殖(例えば、細胞の増殖)の制御(例えば阻害)方法、細胞周期の進行の阻害方法、アポトーシスの促進方法、又は一つ若しくは複数のこれらの組合せに関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載のPX化合物又はその塩、水和物及び溶媒和物を用いる、対応する方法(例えば制御方法等)に関する。

本発明の別の態様は、治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載の3TM化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与するステップを含む治療方法に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載のPX化合物又はその塩、水和物及び溶媒和物を用いる、対応する治療方法に関する。

本発明の別の態様は、療法によってヒト又は動物の身体を治療する方法で使用するための、本明細書に記載の3TM化合物に関する。

本発明の別の態様は、療法によってヒト又は動物の身体を治療する方法で使用するための、本明細書に記載のPX化合物又はその塩、水和物及び溶媒和物に関する。

本発明の別の態様は、治療に使用するための医薬品の製造における、本明細書に記載の3TM化合物の使用に関する。

本発明の別の態様は、治療に使用するための医薬品の製造における、本明細書に記載のPX化合物又はその塩、水和物及び溶媒和物の使用に関する。

一実施形態では、治療は、増殖性障害の治療である。

一実施形態では、治療は、がんの治療である。

一実施形態では、治療は、肺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、腎臓がん、前立腺がん、食道がん、頭部若しくは頸部の扁平上皮がん又は神経膠腫の治療である。

本発明の別の態様は、(a)好ましくは医薬組成物として、適切な容器に入れて、及び/又は適切に包装して提供される本明細書に記載の3TM化合物と、(b)使用のための指示、例えば化合物の投与方法に関する書面による指示とを含むキットに関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載の特定の合成方法に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法又は本明細書に記載の合成方法を含む方法によって得られる化合物(例えば3TM化合物)に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法又は本明細書に記載の合成方法を含む方法によって得られた化合物(例えば3TM化合物)に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に合成方法における使用に適した、本明細書に記載の特定の新規な中間体に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法における、本明細書に記載のかかる新規な中間体の使用に関する。

当業者には明らかとなるように、本発明の一態様の特徴及び好ましい実施形態も、本発明の他の態様に関する。

化合物
本発明の一態様は、テモゾロミドの3-誘導体(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミドとしても公知)であるとみなされ得る特定の化合物に関する。

したがって、本発明の一態様は、Qが本明細書に定義の通りである次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物(例えば、薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物)(本明細書では総称して「3TM化合物」と示した)から選択される化合物に関する。

本発明の特定の態様(例えば、治療方法、治療方法で使用するための化合物等)は、PXコード番号を有すると本明細書で同定され(既に公知の化合物であり得る)、本明細書では総称して「PX化合物」と呼ばれるような化合物から選択される化合物に関する。

アリールアルキル化合物
以下の化合物は、公知であり得ると思われる。

(これらの化合物の新規な使用に関する本発明の態様については、「特定の公知の化合物の使用」と題した以下の部分を参照のこと)。

一実施形態では、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-Ar¹は、独立にフェニル又はC_5〜6ヘテロアリールであり、置換されていてもよく、
-J¹-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
但し、-Qは、ベンジル、パラ-メトキシ-ベンジル又はフラン-2-イル-メチルではない。

一実施形態では、-Ar¹は、独立にフェニルであり、置換されていてもよい。

一実施形態では、-Ar¹は、独立にC_5〜6ヘテロアリールであり、置換されていてもよい。一実施形態では、-Ar¹は、独立にC₅ヘテロアリールであり、置換されていてもよい。

一実施形態では、-Ar¹は、独立にチエニルであり、置換されていてもよい。一実施形態では、-Ar¹は、独立にチエン-2-イルであり、置換されていてもよい。一実施形態では、-Ar¹は、独立にチエン-3-イルであり、置換されていてもよい。

一実施形態では、-Ar¹は、独立にピラゾリルであり、置換されていてもよい。一実施形態では、-Ar¹は、独立にピラゾール-1-イルであり、置換されていてもよい。

一実施形態では、-Ar¹は、独立にオキサジアゾリルであり、置換されていてもよい。一実施形態では、-Ar¹は、独立に[1,2,4]オキサジアゾリルであり、置換されていてもよい。一実施形態では、-Ar¹は、独立に[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルであり、置換されていてもよい。

一実施形態では、-Ar¹は、独立にトリアゾリルであり、置換されていてもよい。一実施形態では、-Ar¹は、独立に[1,2,3]トリアゾリルであり、置換されていてもよい。一実施形態では、-Ar¹は、独立に[1,2,3]トリアゾール-5-イルであり、置換されていてもよい。

一実施形態では、-Ar¹は、独立にイソオキサゾリルであり、置換されていてもよい。一実施形態では、-Ar¹は、独立にイソキサゾール-5-イルであり、置換されていてもよい。

一実施形態では、-J¹-は、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである。一実施形態では、-J¹-は、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである。

一実施形態では、-J¹-は、独立に飽和脂肪族C_2〜4アルキレンである。一実施形態では、-J¹-は、独立に飽和脂肪族C_2〜3アルキレンである。

一実施形態では、-J¹-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である。

一実施形態では、-J¹-は、独立に-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である。

一実施形態では、-J¹-は、独立に-CH₂-、-CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である。一実施形態では、-J¹-は、独立に-CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である。一実施形態では、-J¹-は、独立に-CH(CH₃)-である。一実施形態では、-J¹-は、独立に-CH(CH₂CH₃)-である。

一実施形態では、-J¹-は、独立に-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-又は-CH₂CH(CH₃)-である。一実施形態では、-J¹-は、独立に-CH₂CH₂-である。

一実施形態では、-Ar¹は、独立に非置換であり、又は-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR^Z1、-SH、-SR^Z1、-NO₂、-CN、-NH₂、-NHR^Z1、-NR^Z1 ₂、-COOH、-COOR^Z1、-CONH₂、-CONHR^Z1、-CONR^Z1 ₂、-NHCOOH、-NR^Z1COOH、-NHCOOR^Z1及び-NR^Z1COOR^Z1から独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されており、各-R^Z1は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル若しくはベンジルであり、前記フェニル及びベンジルは、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z1R、-CF₃、-OH及び-OR^Z1Rから選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^Z1Rは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである。

一実施形態では、-Ar¹は、独立に非置換であり、又は-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR^Z1、-SH、-SR^Z1、-NO₂、-CN、-NH₂、-NHR^Z1、-NR^Z1 ₂、-COOH、-COOR^Z1、-CONH₂、-CONHR^Z1、-CONR^Z1 ₂、-NHCOOH、-NR^Z1COOH、-NHCOOR^Z1及び-NR^Z1COOR^Z1から独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されており、各R^Z1は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル若しくはベンジルである。

一実施形態では、-Ar¹は、独立に非置換であり、又は-F、-Cl、-Br、-I、-OH及び-OR^Z1から独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されており、R^Z1は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである。

一実施形態では、-Ar¹は、独立に非置換であり、又は-OR^Z1から独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されており、R^Z1は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである。

一実施形態では、-Ar¹は、独立に非置換であり、又はF、-Cl、-Br及び-Iから独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されている。

一実施形態では、-Ar¹は、独立に非置換であり、又は-OMe若しくは-Brから独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されている。

一実施形態では、-Ar¹は、独立に非置換であり、又は一つ若しくは複数の-OMe置換基で置換されている。

一実施形態では、-Ar¹は、独立に非置換であり、又は一つ若しくは複数の-Br置換基で置換されている。

一実施形態では、-Ar¹は、独立に非置換である。

一実施形態では、化合物は、次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物(例えば、薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物)から選択される。

アルキニル化合物
一実施形態では、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、-R^YNEは、独立に脂肪族C_2〜6アルキニルであり、置換されていてもよい。

本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する、脂肪族ヒドロカルビル基(即ち、炭素原子及び水素原子のみを有する基)に関する。

一実施形態では、-R^YNEは、独立に脂肪族C_3〜5アルキニルであり、置換されていてもよい。

一実施形態では、-R^YNEは、独立に非置換であり、又は-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR^Z3、-SH、-SR^Z3、-SiR^Z3 ₃、-NO₂、-CN、-NH₂、-NHR^Z3、-NR^Z3 ₂、-COOH、-COOR^Z3、-CONH₂、-CONHR^Z3、-CONR^Z3 ₂、-NHCOOH、-NR^Z3COOH、-NHCOOR^Z3及び-NR^Z3COOR^Z3から独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されており、各R^Z3は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル若しくはベンジルであり、前記フェニル及びベンジルは、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z3R、-CF₃、-OH及び-OR^Z3Rから選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^Z3Rは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである。

一実施形態では、-R^YNEは、独立に非置換であり、又は-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR^Z3、-SH、-SR^Z3、-NO₂、-CN、-NH₂、-NHR^Z3、-NR^Z3 ₂、-COOH、-COOR^Z3、-CONH₂、-CONHR^Z3、-CONR^Z3 ₂、-NHCOOH、-NR^Z3COOH、-NHCOOR^Z3及び-NR^Z3COOR^Z3から独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されており、各R^Z3は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル若しくはベンジルである。

一実施形態では、-R^YNEは、独立に非置換である。

一実施形態では、-R^YNEは、独立に-C≡CH、-C≡C-CH₃、-CH₂-C≡CH、-C≡C-CH₂-CH₃、-C≡C-CH=CH₂、-C≡C-C≡CH、-CH₂-CH₂-C≡CH、-CH=CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-CH₂-C≡C-CH₃又は-CH(CH₃)-C≡CHである。

一実施形態では、-R^YNEは、独立に-CH₂-C≡CHである。

環式アルキル化合物
以下の化合物は、公知であり得ると思われる。

一実施形態では、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-Cy²は、独立に飽和C_3〜7シクロアルキルであり、置換されていてもよく、又は非芳香族C_3〜7ヘテロシクリルであり、置換されていてもよく、
-J²-は、独立に共有結合又は飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
但し、-Qは、シクロヘキシルではない。

一実施形態では、-Cy²は、独立に飽和C_3〜7シクロアルキルであり、置換されていてもよい。

一実施形態では、-Cy²は、独立に飽和C_3〜6シクロアルキルであり、置換されていてもよい。

一実施形態では、-Cy²は、独立にシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、置換されていてもよい。

一実施形態では、-Cy²は、独立に非芳香族C_3〜7ヘテロシクリルであり、置換されていてもよい。

一実施形態では、-Cy²は、独立に非芳香族C_5〜6ヘテロシクリルであり、置換されていてもよい。

一実施形態では、-Cy²は、独立にピペリジニルであり、置換されていてもよい。

一実施形態では、-Cy²は、独立にピペリジン-4-イルであり、置換されていてもよい。

一実施形態では、-J²-は、独立に共有結合である。

一実施形態では、-J²-は、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである。一実施形態では、-J²-は、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである。

一実施形態では、-J²-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である。

一実施形態では、-J²-は、独立に-CH₂-、-CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である。一実施形態では、-J²-は、独立に-CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である。一実施形態では、-J²-は、独立に-CH(CH₃)-である。一実施形態では、-J²-は、独立に-CH(CH₂CH₃)-である。

一実施形態では、-J²-は、独立に-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-又は-CH₂CH(CH₃)-である。一実施形態では、-J²-は、独立に-CH₂CH₂-である。

一実施形態では、-Cy²は、独立に非置換であり、又は-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR^Z2、-SH、-SR^Z2、-NO₂、-CN、-NH₂、-NHR^Z2、-NR^Z2 ₂、-COOH、-COOR^Z2、-CONH₂、-CONHR^Z2、-CONR^Z2 ₂、-NHCOOH、-NR^Z2COOH、-NHCOOR^Z2及び-NR^Z2COOR^Z2から独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されており、各R^Z2は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル若しくはベンジルであり、前記フェニル及びベンジルは、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z1R、-CF₃、-OH及び-OR^Z1Rから選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^Z1Rは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである。

一実施形態では、-Cy²は、独立に非置換であり、又は-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR^Z2、-SH、-SR^Z2、-NO₂、-CN、-NH₂、-NHR^Z2、-NR^Z2 ₂、-COOH、-COOR^Z2、-CONH₂、-CONHR^Z2、-CONR^Z2 ₂、-NHCOOH、-NR^Z2COOH、-NHCOOR^Z2及び-NR^Z2COOR^Z2から独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されており、各R^Z2は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル若しくはベンジルである。

一実施形態では、-Cy²は、独立に非置換であり、又は-F、-Cl、-Br、-I、-OH及び-OR²²から独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されており、-R^Z2は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル若しくはベンジルである。

一実施形態では、-Cy²は、独立に非置換であり、又は-OMe若しくは-Brから独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されている。

一実施形態では、-Cy²は、独立に非置換である。

アミド置換アルキル化合物
以下の化合物は、公知であり得ると思われる。

一実施形態では、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J³-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^N3Aは、独立に-H又は-R^N3Cであり、
-R^N3Bは、独立に-H又は-R^N3Dであり、
-R^N3Cは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、
-R^N3Dは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、或いは
-R^N3A及び-R^N3Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ちょうど一つの環ヘテロ原子として窒素を有し、又はちょうど二つの環ヘテロ原子として窒素と酸素若しくは窒素と窒素を有する4、5、6又は7員の非芳香族環を形成する。

一実施形態では、-J³-は、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである。一実施形態では、-J³-は、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである。

一実施形態では、-J³-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である。

一実施形態では、-J³-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である。一実施形態では、-J³-は、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である。一実施形態では、-J³-は、独立に-CH₂CH₂-である。一実施形態では、-J³-は、独立に-CH₂-である。

一実施形態では、-R^N3Aは、独立に-H又は-R^N3Cであり、-R^N3Bは、独立に-H又は-R^N3Dである。

一実施形態では、-R^N3Aは、独立に-R^N3Cであり、-R^N3Bは、独立に-H又は-R^N3Dである。

一実施形態では、-R^N3Aは、独立に-Hであり、-R^N3Bは、独立に-H又は-R^N3Dである。

一実施形態では、-R^N3Aは、独立に-Hであり、-R^N3Bは、独立に-Hである。

一実施形態では、-R^N3Aは、独立に-R^N3Cであり、-R^N3Bは、独立に-R^N3Dである。

一実施形態では、-R^N3Cは、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである。

一実施形態では、-R^N3Cは、存在する場合、独立に-Me又は-Etである。

一実施形態では、-R^N3Dは、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである。

一実施形態では、-R^N3Dは、存在する場合、独立に-Me又は-Etである。

一実施形態では、-R^N3A及び-R^N3B、は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ちょうど一つの環ヘテロ原子として窒素を有し、又はちょうど二つの環ヘテロ原子として窒素と酸素若しくは窒素と窒素を有する4、5、6又は7員の非芳香族環を形成する。

一実施形態では、-R^N3A及び-R^N3B、は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジノ又はモルホリノを形成し、例えばハロゲン(例えば-F、-Cl)及び飽和脂肪族C_1〜4アルキルから選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。

一実施形態では、-R^N3A及び-R^N3B、は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジノ、N-(C_1〜3アルキル)ピペリジノ又はモルホリノを形成する。

チオール置換アルキル化合物
以下の化合物は、公知であり得ると思われる。

一実施形態では、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J⁴-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^sは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである。

一実施形態では、-J⁴-は、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである。一実施形態では、-J⁴-は、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである。

一実施形態では、-J⁴-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である。

一実施形態では、-J⁴-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である。一実施形態では、-J⁴-は、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である。一実施形態では、-J⁴-は、独立に-CH₂CH₂-である。一実施形態では、-J⁴-は、独立に-CH₂-である。

一実施形態では、-R^sは、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである。一実施形態では、-R^sは、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである。一実施形態では、-R^sは、独立に-Me又は-Etである。

カルボン酸置換アルキル化合物
以下の化合物は、公知であり得ると思われる。

一実施形態では、-Qは、独立に次式の基から選択される基であり、

式中、
-J⁵-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、-OH及び-OR^EERから独立に選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^EERは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、
-R^Eは、独立に-H又は-R^EEであり、
-R^Fは、独立に-R^EEであり、
-R^EEは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、
但し、-Qは、-CH₂C(=O)OH又は-CH₂C(=O)OCH₂CH₃ではない。

式中、
-J⁵-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^Eは、独立に-H又は-R^EEであり、
-R^Fは、独立に-R^EEであり、
-R^EEは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、
但し、-Qは、-CH₂C(=O)OH又は-CH₂C(=O)OCH₂CH₃ではない。

一実施形態では、-Qは、独立に次式の基である。

一実施形態では、-J⁵-は、独立に飽和脂肪族C_2〜4アルキレンである。一実施形態では、-J⁵-は、独立に飽和脂肪族C_2〜3アルキレンである。

一実施形態では、-J⁵-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である。

一実施形態では、-J⁵-は、独立に-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である。

一実施形態では、-J⁵-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH₂CH₂CH₂-である。

一実施形態では、-J⁵-は、独立に-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH₂CH₂CH₂-である。

一実施形態では、-J⁵-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である。一実施形態では、-J⁵-は、独立に-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である。一実施形態では、-J⁵-は、独立に-CH₂-である。一実施形態では、-J⁵-は、独立に-CH₂CH₂-である。一実施形態では、-J⁵-は、独立に-CH₂CH₂CH₂-である。

一実施形態では、-J⁵-は、独立に-CH(CH₂OH)-である。

一実施形態では、-R^Eは、存在する場合、独立に-Hである。一実施形態では、-R^Eは、存在する場合、独立に-R^EEである。

一実施形態では、-R^EEは、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである。一実施形態では、-R^EEは、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである。一実施形態では、-R^EEは、存在する場合、独立に-Meである。

オキシアルキル化合物
以下の化合物は、公知であり得ると思われる。

一実施形態では、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J⁶-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^Oは、独立に-H又は-R^OOであり、
-R^OOは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル、ベンジル又は-Si(R^SI)₃であり、
各-R^SIは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、
但し、-Qは、-CH₂-O-CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₃又は-CH₂CH₂-O-CH₃ではない。

一実施形態では、-J⁶-は、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである。一実施形態では、-J⁶-は、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである。

一実施形態では、-J⁶-は、独立に飽和脂肪族C_2〜4アルキレンである。一実施形態では、-J⁶-は、独立に飽和脂肪族C_2〜3アルキレンである。一実施形態では、-J⁶-は、独立に飽和脂肪族C₂アルキレンである。

一実施形態では、-J⁶-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である。

一実施形態では、-J⁶-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である。一実施形態では、-J⁶-は、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である。一実施形態では、-J⁶-は、独立に-CH₂CH₂-である。一実施形態では、-J⁶-は、独立に-CH₂-である。

一実施形態では、-R^Oは、独立に-Hである。一実施形態では、-R^Oは、独立に-R^OOである。

一実施形態では、-R^OOは、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである。一実施形態では、-R^OOは、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである。

一実施形態では、-R^OOは、存在する場合、独立にフェニルである。

一実施形態では、-R^OOは、存在する場合、独立にベンジルである。

一実施形態では、-R^OOは、存在する場合、独立に-Si(R^SI)₃である。一実施形態では、-R^OOは、存在する場合、独立に-Si(Me)₂(t-Bu)である。

非置換アルキル化合物
以下の化合物は、公知であり得ると思われる。

一実施形態では、-Qは、独立に-CH(CH₃)₂である。

アルキルアシル置換アルキル化合物
一実施形態では、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J^6A-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^ACは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである。

一実施形態では、-J^6A-は、独立に飽和脂肪族C_2〜4アルキレンである。一実施形態では、-J^6A-は、独立に飽和脂肪族C_2〜3アルキレンである。一実施形態では、-J^6A-は、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである。一実施形態では、-J^6A-は、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである。

一実施形態では、-J^6A-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である。

一実施形態では、-J^6A-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH₂CH₂CH₂-である。

一実施形態では、-J^6A-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である。一実施形態では、-J^6A-は、独立に-CH₂-である。

一実施形態では、-R^ACは、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである。

一実施形態では、-R^ACは、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである。一実施形態では、-R^ACは、独立に-Meである。

ハロアルキル化合物
以下の化合物は、公知であり得ると思われる。

一実施形態では、-Qは、独立に式の基であり、

式中、
R^xは、独立に飽和脂肪族C_1〜6ヒドロカルビルであり、
nは、独立に1、2、3、4又は5であり、
各-Xは、独立に-F、-Cl、-Br又は-Iであり、
但し、-Qは、-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂Cl、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂CH₂Cl又は-CH₂CHClCH₂Clではない。

この文脈では、「ヒドロカルビル」という用語は、炭素原子のみ、又は炭素原子及び水素原子のみを有する部分を意味する。接頭辞(例えばC_1〜6)は、その部分の炭素原子の数を示す。

例えば、nが1である場合、R^xは、飽和脂肪族C_1〜6アルキレン、例えば基-CH₂CH₂Fの-CH₂CH₂-である。

例えば、nが2である場合、R^xは、飽和脂肪族C_1〜6アルク-トリ-イル、例えば、基-CH₂CHF₂の-CH₂CH<である。

一実施形態では、R^xは、独立に飽和脂肪族C_2〜6ヒドロカルビルである。一実施形態では、R^xは、独立に飽和脂肪族C_3〜6ヒドロカルビルである。一実施形態では、R^xは、独立に飽和脂肪族C_1〜4ヒドロカルビルである。一実施形態では、R^xは、独立に飽和脂肪族C_2〜4ヒドロカルビルである。一実施形態では、R^xは、独立に飽和脂肪族C_3〜4ヒドロカルビルである。

一実施形態では、R^xは、独立に飽和直鎖C_2〜6ヒドロカルビルである。一実施形態では、R^xは、独立に飽和直鎖C_3〜6ヒドロカルビルである。一実施形態では、R^xは、独立に飽和直鎖C_1〜4ヒドロカルビルである。一実施形態では、R^xは、独立に飽和直鎖C_2〜4ヒドロカルビルである。一実施形態では、R^xは、独立に飽和直鎖C_3〜4ヒドロカルビルである。

一実施形態では、R^xは、独立に飽和脂肪族C₂ヒドロカルビルである。一実施形態では、R^xは、独立に飽和脂肪族C₃ヒドロカルビルである。一実施形態では、R^xは、独立に飽和脂肪族C₄ヒドロカルビルである。一実施形態では、R^xは、独立に飽和脂肪族C₅ヒドロカルビルである。一実施形態では、R^xは、独立に飽和脂肪族C₆ヒドロカルビルである。

一実施形態では、R^xは、独立に飽和直鎖C₂ヒドロカルビルである。一実施形態では、R^xは、独立に飽和直鎖C₃ヒドロカルビルである。一実施形態では、R^xは、独立に飽和直鎖C₄ヒドロカルビルである。一実施形態では、R^xは、独立に飽和直鎖C₅ヒドロカルビルである。一実施形態では、R^xは、独立に飽和直鎖C₆ヒドロカルビルである。

一実施形態では、nは1である。一実施形態では、nは2である。一実施形態では、nは3である。一実施形態では、nは4である。一実施形態では、nは5である。

一実施形態では、nが1を超える場合、各-Xは同じである。

一実施形態では、各-Xは-Fである。一実施形態では、各-Xは-Clである。一実施形態では、各-Xは-Brである。一実施形態では、各-Xは-Iである。

一実施形態では、nは2であり、各-Xは-Fである。一実施形態では、nは3であり、各-Xは-Fである。

一実施形態では、nは1であり、-Xは-Fである。一実施形態では、nは1であり、-Xは-Clである。一実施形態では、nは1であり、-Xは-Brである。一実施形態では、nは1であり、-Xは-Iである。

一実施形態では、-Qは、独立に-CH₂F、-CH₂Br、-CH₂I、-CH₂CH₂I、-CH₂CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂CH₂I、-CH₂CHF₂、-CH₂CH₂CHF₂又は-CH₂CH₂CF₃である。

一実施形態では、-Qは、独立に-CH₂CHF₂である。

ニトロアルキル化合物
以下の化合物は、公知であり得ると思われる。

一実施形態では、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、-J⁷-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンである。

一実施形態では、-J⁷-は、独立に飽和脂肪族C_2〜4アルキレンである。一実施形態では、-J⁷-は、独立に飽和脂肪族C_2〜3アルキレンである。一実施形態では、-J⁷-は、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである。一実施形態では、-J⁷-は、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである。

一実施形態では、-J⁷-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である。

一実施形態では、-J⁷-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH₂CH₂CH₂-である。

一実施形態では、-J⁷-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である。一実施形態では、-J⁷-は、独立に-CH₂-である。

シアノアルキル化合物
以下の化合物は、公知であり得ると思われる。

一実施形態では、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、-J⁸-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンである。

一実施形態では、-J⁸-は、独立に飽和脂肪族C_2〜4アルキレンである。一実施形態では、-J⁸-は、独立に飽和脂肪族C_2〜3アルキレンである。一実施形態では、-J⁸-は、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである。一実施形態では、-J⁸-は、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである。

一実施形態では、-J⁸-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である。

一実施形態では、-J⁸-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH₂CH₂CH₂-である。

一実施形態では、-J⁸-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である。一実施形態では、-J⁸-は、独立に-CH₂-である。

スルホニルアルキル化合物
一実施形態では、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J⁹-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
tは、独立に1又は2であり、
-R^SOは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル又はベンジルであり、前記フェニル及びベンジルは、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^SOR、-CF₃、-OH、-OR^SOR及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^SORは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである。

一実施形態では、tは、独立に1である。一実施形態では、tは、独立に2である。

一実施形態では、-J⁹-は、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである。一実施形態では、-J⁹-は、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである。

一実施形態では、-J⁹-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である。

一実施形態では、-J⁹-は、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である。一実施形態では、-J⁹-は、独立に-CH₂-である。一実施形態では、-J⁹-は、独立に-CH₂CH₂-である。

一実施形態では、-R^SOは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである。一実施形態では、-R^SOは、独立に-Me又は-Etである。一実施形態では、-R^SOは、独立に-Meである。

リン酸アルキル化合物
一実施形態では、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J¹⁰-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
各-R^PRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル又はベンジルであり、前記フェニル及びベンジルは、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^PRR、-CF₃、-OH、-OR^PRR及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^PRRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである。

一実施形態では、-J¹⁰-は、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである。一実施形態では、-J¹⁰-は、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである。

一実施形態では、-J¹⁰-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である。

一実施形態では、-J¹⁰-は、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である。一実施形態では、-J¹⁰-は、独立に-CH₂-である。一実施形態では、-J¹⁰-は、独立に-CH₂CH₂-である。

一実施形態では、各-R^PRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである。一実施形態では、各-R^PRは、独立に-Me又は-Etである。一実施形態では、各-R^PRは、独立に-Etである。

カルバメートアルキル化合物
一実施形態では、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J¹¹-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^NCARは、独立に-H又は-R^CARであり、
各-R^CARは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル、ベンジル、フルオレニル又は-CH₂-フルオレニルであり、前記フェニル、ベンジル及びフルオレニルは、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^CARR、-CF₃、-OH、-OR^CARR及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^CARRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである。

一実施形態では、-J¹¹-は、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである。一実施形態では、-J¹¹-は、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである。

一実施形態では、-J¹¹-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である。

一実施形態では、-J¹¹-は、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である。一実施形態では、-J¹¹-は、独立に-CH₂-である。一実施形態では、-J¹¹-は、独立に-CH₂CH₂-である。

一実施形態では、-R^NCARは、独立に-Hである。

一実施形態では、各-R^CARは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである。

一実施形態では、各-R^CARは、独立にフェニル、ベンジル、フルオレニル又は-CH₂-フルオレニルであり、前記フェニル、ベンジル及びフルオレニルは、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^CARR、-CF₃、-OH、-OR^CARR及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^CARRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである。

一実施形態では、各-R^CARは、独立にフルオレニル又は-CH₂-フルオレニルであり、前記フルオレニルは、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^CARR、-CF₃、-OH、-OR^CARR及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^CARRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである。

一実施形態では、各-R^CARは、独立に9H-フルオレン-9-イル又は-CH₂-(9H-フルオレン-9-イル)であり、前記9H-フルオレン-9-イルは、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^CARR、-CF₃、-OH、-OR^CARR及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^CARRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである。

オキシムアルキル化合物
一実施形態では、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J¹²-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^IMは、独立に-H又は-R^IMRであり、
各-R^IMRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル又はベンジルであり、前記フェニル及びベンジルは、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^IMRR、-CF₃、-OH、-OR^IMRR及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^IMRRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである。

一実施形態では、-J¹²-は、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである。一実施形態では、-J¹²-は、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである。

一実施形態では、-J¹²-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である。

一実施形態では、-J¹²-は、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である。一実施形態では、-J¹²-は、独立に-CH₂-である。一実施形態では、-J¹²-は、独立に-CH₂CH₂-である。

一実施形態では、-R^IMは、独立に-Hである。一実施形態では、-R^IMは、独立に-R^IMRである。

一実施形態では、各-R^IMRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである。一実施形態では、各-R^IMRは、独立に-Me又は-Etである。

分子量
一実施形態では、3TM化合物は、200〜1200の分子量を有する。一実施形態では、下限は、210、220、225、250、275、300又は350である。一実施形態では、上限は、1100、1000、900、800、700又は600である。一実施形態では、範囲は220〜600である。

組合せ
前述の実施形態のそれぞれ及びあらゆる適合可能な組合せは、あたかもそのそれぞれ及びあらゆる組合せが個々に明白に記載されるように、本明細書に明白に開示される。

実質的に精製された形態
本発明の一態様は、実質的に精製された形態及び/又は汚染物質を実質的に含まない形態の、本明細書に記載の3TM化合物に関する。

一実施形態では、化合物は、最小50重量%、例えば少なくとも60重量%、例えば少なくとも70重量%、例えば少なくとも80重量%、例えば少なくとも90重量%、例えば少なくとも95重量%、例えば少なくとも97重量%、例えば少なくとも98重量%、例えば少なくとも99重量%の純度を有する実質的に精製された形態である。

別段の指定がない限り、実質的に精製された形態は、任意の立体異性体又は鏡像異性体としての化合物を指す。例えば一実施形態では、実質的に精製された形態は、立体異性体の混合物、即ち他の化合物について精製されたものを指す。一実施形態では、実質的に精製された形態は、一つの立体異性体、例えば光学的に純粋な立体異性体を指す。一実施形態では、実質的に精製された形態は、鏡像異性体の混合物を指す。一実施形態では、実質的に精製された形態は、鏡像異性体の等モル混合物(即ち、ラセミ混合物(racemic mixture)、ラセミ混合物(racemate))を指す。一実施形態では、実質的に精製された形態は、一つの鏡像異性体、例えば光学的に純粋な鏡像異性体を指す。

一実施形態では、化合物は、汚染物質を実質的に含まない形態であり、該汚染物質は、わずか50重量%、例えばわずか40重量%、例えばわずか30重量%、例えばわずか20重量%、例えばわずか10重量%、例えばわずか5重量%、例えばわずか3重量%、例えばわずか2重量%、例えばわずか1重量%である。

別段の指定がない限り、汚染物質は、立体異性体又は鏡像異性体以外の他の化合物を指す。一実施形態では、汚染物質は、他の化合物及びその他の立体異性体を指す。一実施形態では、汚染物質は、他の化合物及びその他の鏡像異性体を指す。

一実施形態では、化合物は、少なくとも60%(即ち、モル基準で化合物の60%が所望の鏡像異性体であり、40%が望ましくない鏡像異性体である)、例えば少なくとも70%、例えば少なくとも80%、例えば少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも98%、例えば少なくとも99%の光学純度を有する、実質的に精製された形態である。

異性体
特定の化合物は、それに限定されるものではないが、シス及びトランス型;E及びZ型;c、t及びr型;エンド及びエキソ型;R、S及びメソ型;D及びL型;d及びl型;(+)及び(-)型;ケト、エノール及びエノラート型;シン及びアンチ型;シンクリナル及びアンチクリナル型;α及びβ型;アキシャル及びエカトリアル型;ボート、チェア、ねじれ、包接及び半チェア型;並びにそれらの組合せを含む、一つ又は複数の特定の幾何、光学、鏡像、ジアステレオマー(diasteriomeric)、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、立体配座又はアノマー型で存在することができ、以下総称して「異性体(isomer)」(又は「異性体(isomeric form)」)と呼ぶ。

互変異性体について以下に論じる場合を除いて、構造(structural)(又は構成(constitutional))異性体(即ち、空間における原子の位置だけでなく、原子間の連結において異なる異性体)は、特に、本明細書で使用される場合、「異性体」という用語から除外されることに留意されたい。例えば、メトキシ基-OCH₃についての言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基-CH₂OHについての言及と解釈すべきではない。同様に、オルト-クロロフェニルについての言及は、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルについての言及と解釈すべきではない。しかし、ある種類の構造についての言及は、その種類に該当する構造異性体を含むこともできる(例えば、C_1〜7アルキルは、n-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルは、n-、イソ-、sec-及びtert-ブチルを含み、メトキシフェニルは、オルト-、メタ-及びパラ-メトキシフェニルを含む)。

先の除外は、例えば、以下の互変異性体の対、ケト/エノール(以下に示す)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エネチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾ並びにニトロ/アシ-ニトロに見られるような互変異性体、例えばケト、エノール及びエノラート型に関するものではない。

一つ又は複数の同位体置換を有する化合物は、特に「異性体」という用語に含まれることに留意されたい。例えば、Hは、¹H、²H(D)及び³H(T)を含む任意の同位体であってよく、Cは、¹²C、¹³C及び¹⁴Cを含む任意の同位体であってよく、Oは、¹⁶O及び¹⁸Oを含む任意の同位体であってよい等に留意されたい。

別段の指定がない限り、特定の化合物についての言及は、その混合物(例えばラセミ混合物)を含むすべてのかかる異性体を含む。かかる異性体の調製方法(例えば不斉合成)及び分離方法(例えば、分別結晶及びクロマトグラフィー手段)は、当技術分野で公知であり、又は本明細書に教示の方法若しくは公知の方法を、公知の方式で適用することによって容易に得ることができる。

塩
化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を、調製、精製及び/又は処理することが好都合であり、又は望ましいことがある。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、1977年、「Pharmaceutically Acceptable Salts」、J. Pharm. Sci.、第66巻、1〜19頁に論じられている。

例えば、化合物がアニオン性である場合、又はアニオン性であり得る官能基を有する場合(例えば、-COOHは-COO^-であり得る)、適切なカチオンと共に塩を形成することができる。適切な無機カチオンの例には、それに限定されるものではないが、Na⁺及びK⁺などのアルカリ金属イオン、Ca²⁺及びMg²⁺などのアルカリ土類カチオン、並びにAl³⁺などの他のカチオンが含まれる。適切な有機カチオンの例には、それに限定されるものではないが、アンモニウムイオン(即ちNH₄ ⁺)及び置換アンモニウムイオン(例えば、NH₃R⁺、NH₂R₂ ⁺、NHR₃ ⁺、NR₄ ⁺)が含まれる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにリシン及びアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものである。一般的な第4級アンモニウムイオンの例は、N(CH₃)₄ ⁺である。

化合物がカチオン性であり、又はカチオン性であり得る官能基を有する場合(例えば、-NH₂は-NH₃ ⁺であり得る)、適切なアニオンと共に塩を形成することができる。適切な無機アニオンの例には、それに限定されるものではないが、以下の無機酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸から誘導されるものが含まれる。

適切な有機アニオンの例には、それに限定されるものではないが、以下の有機酸、2-アセチオキシ安息香酸(acetyoxybenzoic)、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸(glucheptonic)、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び吉草酸から誘導されるものが含まれる。適切なポリマー有機アニオンの例には、それに限定されるものではないが、以下のポリマー酸、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが含まれる。

別段の指定がない限り、特定の化合物についての言及は、それらの塩の形態も含む。

水和物及び溶媒和物
化合物の対応する水和物又は溶媒和物(例えば、化合物の薬学的に許容される水和物又は溶媒和物)を、調製、精製及び/又は処理することが好都合であり、又は望ましいことがある。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒の錯体を指す従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、好都合には水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物等と呼ぶことができる。

別段の指定がない限り、特定の化合物についての言及は、それらの水和及び溶媒和形態も含む。

化学的に保護された形態
化学的に保護された形態で化合物を製造、精製及び/又は処理することが好都合であり、又は望ましいことがある。「化学的に保護された形態」という用語は、本明細書において従来の化学的な意味で使用され、一つ又は複数の反応性官能基が、特定条件下で(例えば、pH、温度、放射、溶媒等)、望ましくない化学反応から保護されている化合物に関する。実際、特定条件下で、そうでなければ反応性である官能基を可逆的に非反応性にするために、周知の化学法が使用される。化学的に保護された形態において、一つ又は複数の反応性官能基は、被保護基又は保護基の形態(被マスク若しくはマスク基又は被ブロック基若しくはブロック基として公知)である。反応性官能基を保護することによって、他の未保護の反応性官能基が関与する反応を、被保護基に影響を及ぼすことなく実施することができ、保護基は、分子の残りに実質的に影響を及ぼすことなく、通常はその後の段階で除去することができる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(T. Green及びP. Wuts;第4版;John Wiley及びSons、2006年)参照。

かかる多種多様な「保護」、「ブロック」又は「マスク」法は、広く使用されており、有機合成で周知である。例えば、特定条件下で共に反応性である二つの等価でない反応性官能基を有する化合物を誘導体化して、官能基の一つを「保護」し、したがって特定条件下で非反応性にすることができ、そのように保護した該化合物は、効果的に唯一の反応性官能基を有する反応物質として使用することができる。望ましい反応(他の官能基が関与する)が完了した後、被保護基は、その元の官能基に戻すために「脱保護」することができる。

例えば、ヒドロキシ基は、エーテル(-OR)又はエステル(-OC(=O)R)として、例えばt-ブチルエーテル;ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)又はトリチル(トリフェニルメチル)エーテル;トリメチルシリル又はt-ブチルジメチルシリルエーテル;或いはアセチルエステル(-OC(=O)CH₃、-OAc)として保護することができる。

例えば、アルデヒド又はケトン基は、カルボニル基(>C=O)が、例えば第1級アルコールとの反応によってジエーテル(>C(OR)₂)に変換されるアセタール(R-CH(OR)₂)又はケタール(R₂C(OR)₂)として、それぞれ保護することができる。アルデヒド又はケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を用いる加水分解によって容易に再生される。

例えば、アミン基は、例えばアミド(-NRCO-R)又はウレタン(-NRCO-OR)として、例えばメチルアミド(-NHCO-CH₃);ベンジルオキシアミド(-NHCO-OCH₂C₆H₅、-NH-Cbz);t-ブトキシアミド(-NHCO-OC(CH₃)₃、-NH-Boc);2-ビフェニル-2-プロポキシアミド(-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅、-NH-Bpoc)、9-フルオレニルメトキシアミド(-NH-Fmoc)、6-ニトロベラトリルオキシアミド(-NH-Nvoc)、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド(-NH-Teoc)、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド(-NH-Troc)、アリルオキシアミド(-NH-Alloc)、2(-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(-NH-Psec)として、又は適切な場合には(例えば環状アミン)、ニトロキシド基(>N-O・)として保護することができる。

例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えばC_1〜7アルキルエステル(例えば、メチルエステル、t-ブチルエステル);C_1〜7ハロアルキルエステル(例えばC_1〜7トリハロアルキルエステル);トリC_1〜7アルキルシリル-C_1〜7アルキルエステル;又はC_5〜20アリール-C_1〜7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル)として、或いはアミド、例えばメチルアミドとして保護することができる。

例えば、チオール基は、チオエーテル(-SR)として、例えばベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル(-S-CH₂NHC(=O)CH₃)として保護することができる。

例えば、カルボニル基は、オキシム(-C(=NOH)-)又は例えば置換オキシム(-C(=NOR)-)(Rは飽和脂肪族C_1〜4アルキルである)として保護することができる。

プロドラッグ
プロドラッグの形態の化合物を製造、精製及び/又は処理することが好都合であり、又は望ましいことがある。「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、代謝された場合に(例えばインビボ)、所望の活性化合物を生成する化合物に関係する。一般に、プロドラッグは不活性であり、又は所望の活性化合物よりも活性が低いが、有利な処理、管理又は代謝特性を提供することができる。

例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル(例えば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル)である。代謝の際中、エステル基(-C(=O)OR)が開裂して活性薬物を生成する。かかるエステルは、例えば適切な場合、親化合物に存在する任意の他の反応基を事前に保護した親化合物におけるカルボン酸基(-C(=O)OH)のいずれかをエステル化し、その後必要に応じて脱保護することによって形成することができる。

またいくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化して、活性化合物、又はさらなる化学反応下で活性化合物を生成する化合物を生成する(例えば、ADEPT、GDEPT、LIDEPT等のように)。例えばプロドラッグは、糖誘導体若しくは他のグリコシドコンジュゲートであってよく、又はアミノ酸エステル誘導体であってよい。

化学合成
本発明の3TM化合物の化学合成のためのいくつかの方法は、本明細書に記載されている。これら及び/又は他の公知の方法は、本発明の範囲内のさらなる化合物の合成を容易にするために、公知のように改変及び/又は適応することができる。

一手法では、例えば以下のスキームに例示の通り、適切なイソシアナートを、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(周知の試薬)と反応させて、対応する3-置換イミダゾテトラジンを得る。

例えばWang, Y.ら、1998年、「Antitumour imidazotetrazines. Part 36. Conversion of 5-amino-imidazole-4-carboxamide to imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ones and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazin-4(3H)-ones related in structure to the antitumour agents temozolomide and mitozolomide」、J. Chem. Soc., Perkin Trans 1、第10巻、1669〜1675頁;Stevens, M.F.G.ら、1984年、「Antitumour imidazotetrazines. Part 1. Synthesis and chemistry of 8-carbamoyl-3-(2-chloroethyl)imidazo[1,5-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-one, a novel broad spectrum antitumour agent」、J. Med. Chem.、第27巻、196〜201頁参照。

適切なイソシアナートは、市販の供給源から得られ、又は公知の方法を使用し、若しくは公知のように公知の方法を適応することによって調製することができる。例えば、特定のイソシアナートの調製方法は、WO 96/27588に記載されている。

イソシアナートに至る従来の経路は、ホスゲン又はホスゲン相当物での第1級アミンの処理、及びアシルアジドのCurtius再転位である(例えば、Ozaki, S.、1972年、Chem. Rev.、第72巻、457〜496頁;Saunders, J.H.ら、1948年、Chem. Rev.、第43巻、203〜218頁参照)。アシルアジドは、酸塩化物をナトリウムアジドで処理することによって一般に調製され、又はより好都合には、ジフェニルホスホリルアジド(dppa)を使用してカルボン酸から直接調製され(例えば、Shioiri, T.ら、1972年、J. Am. Chem. Soc.、第94巻、6203〜6205頁参照)、普通は単離されない。

別の手法では、3-(ヒドロキシメチル)化合物(3-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド)は、非常に重要な中間体として使用される。この非常に重要な中間体は、ここに記載し、例えば以下のスキームにおいて例示される方法によって調製することができる。

次いで、この非常に重要な中間体を使用して、例えば適切な塩基の存在下、適切なハロゲン化物(例えば、R-X(Xは例えば-Iである))と反応させることによって、様々な他の3-置換化合物を調製することができる。この方法の一例を、以下のスキームに例示する。

この手法は、イソシアナート(例えば、R-N=C=O)の代わりに、ハロゲン化物(例えば、R-X)を使用するという特別な利点を有する。対応するイソシアナートと比較して、多種多様なハロゲン化物が知られており、及び/又は比較的容易に調製することができる。(当然のことながら、イソシアナートは、非常に重要な中間体の調製に使用できるが、公知であり、比較的容易に調製及び取扱いできるのはイソシアナートである)。

したがって、本発明の別の態様は、前述の非常に重要な中間体、特に式(II)の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を使用する合成方法である。

一実施形態では、該方法は、式(I)

の化合物を調製する方法であって、
式(II)

の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を前記式(I)の化合物を形成するのに適した条件下で、式R-Xの化合物と反応させるステップを含む(式中、-Rは、1〜15個の炭素原子、少なくとも一つの水素原子、N、O、S、F、Cl、Br、I及びPから選択される0〜6個の原子、並びに少なくとも一つの非芳香族炭素原子を有する基であり、-Xは、ハロゲン原子であり、-Xは、前記非芳香族炭素原子と結合している)。

一実施形態では、式R-Xの化合物は、式中、-Rが、1〜15個の炭素原子、少なくとも一つの水素原子、N、O、S、F、Cl、Br、I及びPから選択される0〜6個の原子、並びに少なくとも一つの非芳香族の完全に飽和した炭素原子を有する基であり、-Xが、ハロゲン原子であり、-Xが、前記非芳香族の完全に飽和した炭素原子と結合している式R-Xの化合物である(例えばn-ヘキシル-ヨウ化物のように)。

一実施形態では、式R-Xの化合物は、式R^T1-R^ALK-Xの化合物であり、式中、
-Xは、独立にハロゲン原子であり、
-R^ALK-は、独立に、一つ又は複数のフッ素原子で置換されていてもよい飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^T1は、独立に-OH、-OR^T2、-C(=O)OH、-C(=O)OR^T2、-C(=O)R^T2、-C(=NOH)R^T2、-C(=NOR^T2)R^T2、-NO₂、-CN、-S(=O)R^T2、-S(=O)₂R^T2、-R^T3又は-R^T4であり、
各-R^T2は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレン、フェニル又はベンジルであり、
-R^T3は、独立に非芳香族C_5〜6ヘテロシクリルであり、置換されていてもよく(例えば、-F、-Cl、-Br、-I、-OH及び-OMeから選択される一つ又は複数の基で)、
-R^T4は、独立にC_5〜6ヘテロアリールであり、置換されていてもよい(例えば、-F、-Cl、-Br、-I、-OH及び-OMeから選択される一つ又は複数の基で)。

一実施形態では、-Xは、独立に-F、-Cl、-Br又は-Iである。一実施形態では、-Xは、独立に-Cl、-Br又は-Iである。一実施形態では、-Xは、独立に-Clである。一実施形態では、-Xは、独立に-Brである。一実施形態では、-Xは、独立に-Iである。

一実施形態では、-R^ALK-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CHF-、-CHFCH₂-又は-CH₂CF-である。

一実施形態では、-R^ALK-は、独立に-CH₂-又は-CHF-である。

一実施形態では、-R^T1は、独立に-OH及び-OR^T2である。一実施形態では、-R^T1は、独立に-C(=O)OH及び-C(=O)OR^T2である。一実施形態では、-R^T1は、独立に-C(=O)R^T2、-C(=NOH)R^T2又は-C(=NOR^T2)R^T2である。一実施形態では、-R^T1は、独立に-NO₂である。一実施形態では、-R^T1は、独立に-CNである。一実施形態では、-R^T1は、独立に-S(=O)R^T2又は-S(=O)₂R^T2である。一実施形態では、-R^T1は、独立に-S(=O)₂R^T2である。一実施形態では、-R^T1は、独立に-R^T3及び-R^T4である。一実施形態では、-R^T1は、独立に-R^T3である。一実施形態では、-R^T1は、独立に-R^T4である。

一実施形態では、各-R^T2は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンである。一実施形態では、各-R^T2は、独立に-Me又は-Etである。

一実施形態では、-R^T3は、独立にアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル又はジオキサニルであり、置換されていてもよい(例えば、-F、-Cl、-Br、-I、-OH及び-OMeから選択される一つ又は複数の基で)。

一実施形態では、-R^T3は、独立にテトラヒドロフラニル又はジオキソラニルであり、置換されていてもよい。一実施形態では、-R^T3は、独立にテトラヒドロフラニル又は[1,3]-ジオキソラニルであり、置換されていてもよい。一実施形態では、-R^T3は、独立にテトラヒドロフラン-2-イル又は[1,3]-ジオキソラン-2-イルであり、置換されていてもよい。

一実施形態では、-R^T4は、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、置換されていてもよい(例えば、-F、-Cl、-Br、-I、-OH及び-OMeから選択される一つ又は複数の基で)。

一実施形態では、-R^T4は、独立に[1,2,4]-オキサジアゾリルであり、置換されていてもよい。

一実施形態では、-R^T4は、独立に[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イルであり、置換されていてもよい。

一実施形態では、式(II)の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を、式R-Xの化合物と反応させるステップは、塩基の存在下で実施される。

一実施形態では、塩基は有機塩基である。一実施形態では、塩基は非求核性有機塩基である。一実施形態では、塩基は、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)又はジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)である。一実施形態では、塩基は1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)である。

一実施形態では、式(II)の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を、式R-Xの化合物と反応させるステップは、反応溶媒中で実施される。

一実施形態では、反応溶媒はアセトニトリルを含む。一実施形態では、反応溶媒はアセトニトリルである。

一実施形態では、式(II)の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を、式R-Xの化合物と反応させるステップは、約0℃〜約30℃の反応温度で実施される。

一実施形態では、式(II)の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を、式R-Xの化合物と反応させるステップは、約1〜約48時間の反応時間で実施される。

一実施形態では、式(II)の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を、式R-Xの化合物と反応させるステップの後に、得られた反応混合物を酸性にするステップが行われる。

一実施形態では、酸性化ステップは、酸の添加によって行われる。一実施形態では、酸性化ステップは、含水酸の添加によって行われる。一実施形態では、酸性化ステップは、HCl水溶液の添加によって行われる。

本発明の別の態様は、かかる合成方法によって得られた化合物に関する。

組成物
本発明の一態様は、本明細書に記載の3TM化合物及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤を含む組成物(例えば医薬組成物)に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載の3TM化合物を薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤と混合するステップを含む、組成物(例えば医薬組成物)の調製方法に関する。

使用
本明細書に記載の3TM化合物は、例えばがんなどの、例えば増殖性障害の治療に有用である。

細胞増殖等の阻害方法における使用
本明細書に記載の3TM化合物は、例えば、(a)細胞増殖を制御(例えば阻害)し、(b)細胞周期の進行を阻害し、(c)アポトーシスを促進し、又は(d)これらの一つ若しくは複数の組合せを行う。

本発明の一態様は、細胞を、有効量の本明細書に記載の3TMの化合物と接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボでの、細胞増殖(例えば、細胞の増殖)の制御(例えば阻害)方法、細胞周期の進行の阻害方法、アポトーシスの促進方法、又は一つ若しくは複数のこれらの組合せに関する。

一実施形態では、該方法は、細胞を、有効量の本明細書に記載の3TMの化合物と接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボでの、細胞増殖(例えば、細胞の増殖)の制御(例えば阻害)方法である。

一実施形態では、該方法は、インビトロで実施される。一実施形態では、該方法は、インビボで実施される。

一実施形態では、3TM化合物は、薬学的に許容される組成物の形態で提供される。

それに限定されるものではないが、腫瘍又は肺、消化管(例えば大腸、結腸を含む)、乳房(breast(mammary))、卵巣、前立腺、肝臓(liver(hepatic))、腎臓(kidney(renal))、膀胱、膵臓、脳及び皮膚由来のがん細胞を含む任意の種類の細胞を処理することができる。

当業者は、候補化合物が、細胞増殖等を制御(例えば阻害)するかどうかを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物によってもたらされる活性を評価するために好都合に使用できるアッセイを、本明細書に記載する。

例えば、細胞(例えば腫瘍から)の試料をインビトロで増殖させ、化合物を前記細胞と接触させ、それらの細胞に対する化合物の作用を観測することができる。「作用」の一例として、細胞の形態学的状態(例えば、生存又は死滅等)を決定することができる。化合物が、細胞に対して影響を及ぼすことが見出される場合、これを、同じ細胞型の細胞を担持している患者の治療法における化合物の有効性の予後又は診断用マーカーとして使用することができる。

治療方法における使用
本発明の別の態様は、療法によってヒト又は動物の身体を治療する方法で使用するための、本明細書に記載の3TM化合物に関する。

医薬品の製造における使用
本発明の別の態様は、治療で使用するための医薬品の製造における、本明細書に記載の3TM化合物の使用に関する。

一実施形態では、医薬品は3TM化合物を含む。

治療方法
本発明の別の態様は、好ましくは医薬組成物の形態の治療有効量の本明細書に記載の3TM化合物を、治療を必要としている患者に投与するステップを含む治療方法に関する。

特定の公知の化合物の使用
さらに、PXコード番号を有する本明細書で同定したそれらの化合物の多く(既知の化合物であり得る)(本明細書では総称して「PX化合物」と呼ぶ)も、例えばがんなどの、例えば増殖性障害等の治療において、本明細書に記載の3TM化合物と同じように有用である。本明細書に記載の3TM化合物の様々な使用は、PX化合物並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物に適用することもできる。

例えば、本発明の別の態様は、細胞を、有効量の本明細書に記載のPX化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物と接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボでの、細胞増殖(例えば、細胞の増殖)の制御(例えば阻害)方法、細胞周期の進行の阻害方法、アポトーシスの促進方法、又は一つ若しくは複数のこれらの組合せに関する。

本発明の別の態様は、療法によってヒト又は動物の身体を治療する方法で使用するための、本明細書に記載のPX化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。

本発明の別の態様は、治療で使用するための医薬品の製造における、本明細書に記載のPX化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物の使用に関する。一実施形態では、医薬品はPX化合物を含む。

本発明の別の態様は、好ましくは医薬組成物の形態の治療有効量の本明細書に記載のPX化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を、治療を必要としている患者に投与するステップを含む治療方法に関する。

好ましい一実施形態では、PX化合物は、PX-001、PX-002、PX-004、PX-016、PX-020、PX-021及びPX-030並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物である。

好ましい一実施形態では、PX化合物は、PX-004、PX-016、PX-020、PX-021及びPX-030並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物である。

治療される状態-増殖性障害及びがん
一実施形態(例えば、療法における使用、医薬品の製造における使用、治療方法の)では、治療は、増殖性障害の治療である。

「増殖性状態」という用語は、本明細書で使用される場合、新生物又は過形成増殖などの、望ましくない過度の又は異常な細胞の望ましくない又は制御されない細胞増殖に関する。

一実施形態では、治療は、それに限定されるものではないが、新生物、過形成及び腫瘍(例えば、組織球腫(histocytoma)、神経膠腫、星状細胞腫(astrocyoma)、骨腫)、がん(以下参照)、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害(例えば結合組織の)、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の狭窄又は再狭窄などの血管内の平滑筋細胞増殖を含む、良性、前がん又は悪性細胞増殖を特徴とする増殖性状態の治療である。

一実施形態では、治療は、がんの治療である。

一実施形態では、治療は、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、消化管がん、胃がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、精巣がん、肝臓がん、腎臓がん、腎細胞がん、膀胱がん、膵臓がん、脳がん、神経膠腫、肉腫、骨肉腫、骨がん、鼻咽頭がん、頭部若しくは頸部の扁平上皮がん、皮膚がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、リンパ腫又は白血病の治療である。

一実施形態では、治療は、がん、例えば膀胱、乳房、結腸(例えば、結腸腺がん及び結腸腺腫などの結腸直腸がん)、腎臓、表皮、肝臓、肺(例えば、腺がん、小細胞肺がん及び非小細胞肺がん)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓(例えば、膵外分泌がん)、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚(例えば、扁平上皮がん)のがん;リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、B-細胞リンパ腫、T-細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫又はバーキット(Burkett's)リンパ腫;骨髄細胞系の造血器腫瘍、例えば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群又は前骨髄球白血病;間葉由来の腫瘍、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫(habdomyosarcoma);中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫又は神経鞘腫;黒色腫;セミノーマ;奇形がん腫;骨肉腫;色素性乾皮症(xenoderoma pigmentoum);ケラトクタントーマ(keratoctanthoma);濾胞性甲状腺がん;或いはカポジ肉腫の治療である。

一実施形態では、治療は、固形腫瘍がんの治療である。一実施形態では、治療は、血液がんの治療である。

一実施形態では、がんは、がん幹細胞を特徴とし、又はさらにそれを特徴とする。

一実施形態では、がんはMGMT-がんである。一実施形態では、がんはMGMT+がんである。一実施形態では、がんは、MMR能のある(MMR proficient)がんである。一実施形態では、がんは、MMR欠損(MMR deficient)がんである。

一実施形態では、がんは、テモゾロミド抵抗性又はテモゾロミド不応性である、一実施形態では、がんは、本質的にテモゾロミド抵抗性又は本質的にテモゾロミド不応性である。一実施形態では、がんは、テモゾロミドへの曝露(例えば、これを用いた治療)後に、テモゾロミド抵抗性又はテモゾロミド不応性となるものである。

抗がん作用は、それに限定されるものではないが、細胞増殖の制御、細胞周期の進行の阻害、血管新生(新しい血管の形成)の阻害、転移(腫瘍の発生源からの腫瘍の拡大)の阻害、浸潤(隣接する正常な構造への腫瘍細胞の拡大)の阻害又はアポトーシス(プログラムされた細胞死)の促進を含む一つ又は複数の機構を介して生じ得る。本発明の化合物は、本明細書に論じた機構とは独立に、本明細書に記載のがんの治療に使用することができる。

治療
「治療」という用語は、状態の治療の文脈において本明細書で使用される場合、一般に、ヒトであろうと動物であろうと(例えば獣医適用)、いくつかの所望の治療効果が達成される、例えば状態の進行が阻害される治療及び療法に関し、それには進行速度の低減、進行速度の停止、状態の症候の緩和、状態の改善及び状態の治癒が含まれる。予防策としての治療(即ち予防)も含まれる。例えば、まだ状態を発症していないが、状態を発症する危険性のある患者への使用は、「治療」という用語によって包含される。

例えば、治療は、がんの予防、がんの発症の低減、がんの症候の緩和等を含む。

「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、所望の治療レジメンに従って投与した場合に、ある所望の治療効果をもたらすのに有効であり、妥当な損益比に見合う化合物、又は化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。

併用療法
「治療」という用語は、二つ以上の治療又は療法が、例えば連続的に又は同時に組み合わされる併用治療及び療法を含む。例えば、本明細書に記載の化合物は、他の薬剤、例えば細胞毒性薬、抗がん剤、分子標的剤等と組み合わせた併用療法で使用することもできる。治療及び療法の例には、それに限定されるものではないが、化学療法(例えば薬物、抗体(例えば免疫療法におけるような)、プロドラッグ(例えば、光線力学的治療、GDEPT、ADEPT等におけるような)を含む活性剤の投与;外科手術;放射線療法;光線力学的治療;遺伝子治療;及び栄養制限食事が含まれる。

例えば、本明細書に記載の3TM化合物を用いる治療を、異なる機構を介して細胞の増殖又は生存又は分化を制御し、したがってがんの発症のいくつかの特徴的な特性を治療する一つ又は複数の他の(例えば、1、2、3、4種の)薬剤又は療法と組み合わせることが有益となり得る。

本発明の一態様は、以下に記載の通り、一つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせた本明細書に記載の3TM化合物に関する。

特定の組合せは、一般知識及び当業者に公知の投与レジメンを使用して投与量を選択する医師の裁量に任されることになる。

薬剤(即ち、本明細書に記載の3TM化合物と、一つ又は複数の他の薬剤)は、同時に又は連続的に投与することができ、個々により変わる投与計画で、異なる経路を介して投与することができる。例えば、連続的に投与される場合、薬剤は、密な間隔で(例えば5〜10分で)又はより長い間隔で(例えば、1、2、3、4時間若しくはそれ以上、又は必要な場合にはさらに長い期間)投与することができ、正確な投与レジメンは、治療剤(複数可)の特徴に見合っている。

薬剤(即ち、本明細書に記載の3TM化合物と、一つ又は複数の他の薬剤)は、単一剤形として一緒に製剤化することができ、或いは個々の薬剤を別個に製剤化し、場合によってはそれらの使用に関する指示を伴うキットの形態として一緒に提示することができる。

他の使用
本明細書に記載の3TM化合物は、細胞増殖等を阻害するための細胞培養添加物として使用することもできる。

本明細書に記載の3TM化合物は、例えば、候補宿主が、問題となる化合物を用いる治療から利益を得る可能性があるかどうかを決定するために、インビトロアッセイの一部として使用することもできる。

本明細書に記載の3TM化合物は、例えば、他の化合物、他の抗増殖剤、他の抗がん剤等を同定するためのアッセイで、標準物質として使用することもできる。

キット
本発明の一態様は、(a)例えば、好ましくは適切な容器に入れて、及び/又は適切に包装されて提供される本明細書に記載の3TM化合物又は本明細書に記載の3TM化合物を含む組成物、並びに(b)使用のための指示、例えば化合物又は組成物の投与方法に関する書面による指示を含むキットに関する。

書面による指示は、活性成分がその適切な治療剤となる適応症の一覧を含むこともできる。

投与経路
3TM化合物又は3TM化合物を含む医薬組成物は、全身/末梢でも局所的(即ち、所望の作用部位における)でも、任意の好都合な投与経路によって対象に投与することができる。

投与経路には、それに限定されるものではないが、経口(例えば摂取による)、経頬、舌下、経皮(例えば、パッチ剤、貼付剤等によるものを含む)、経粘膜(例えば、パッチ剤、貼付剤等によるものを含む)、鼻腔(例えば鼻腔スプレー剤による)、眼(例えば点眼剤による)、肺(例えば口又は鼻を介する、例えばエアゾールを介するものを使用する吸入又は吹送療法による)、直腸(例えば、坐剤又は浣腸剤による)、経膣(例えば、ペッサリー剤による)、非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下及び胸骨内を含む注射、例えば、皮下又は筋肉内によるデポー剤又はリザーバーの埋込体によるものが含まれる。

対象/患者
対象/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋動物(例えば、カンガルー、ウォンバット)、げっ歯動物(例えば、テンジクネズミ、ハムスター、ラット、マウス)、マウス科動物(例えばマウス)、ウサギ目動物(例えばラビット)、鳥類(例えばトリ)、イヌ科動物(例えばイヌ)、ネコ科動物(例えばネコ)、ウマ科動物(例えばウマ)、ブタ科動物(例えばブタ)、ヒツジ科動物(例えばヒツジ)、ウシ亜科動物(例えば雌ウシ)、霊長類、サル(例えばモンキー又は類人猿)、モンキー(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)又はヒトであってよい。

さらに、対象/患者は、その成長形態のいずれか、例えば胎児であってもよい。

好ましい一実施形態では、対象/患者はヒトである。

製剤
3TM化合物のみを投与することが可能であるが、本明細書に記載の少なくとも一つの3TM化合物を、それに限定されるものではないが、薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤及び甘味剤を含む、当業者に周知の一つ又は複数の他の薬学的に許容される成分と一緒に含む医薬製剤(例えば、組成物、調製物、医薬品)として提供することが好ましい。製剤はさらに、他の活性剤、例えば他の治療剤又は予防剤を含むことができる。

したがって、本発明はさらに、先に定義の通りの医薬組成物、及び本明細書に記載の少なくとも一つの3TM化合物を、当業者に周知の一つ又は複数の他の薬学的に許容される成分、例えば担体、賦形剤、添加剤等と一緒に混合するステップを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。個別の単位として(例えば錠剤等)製剤化される場合、各単位は、所定の量(投用量)の化合物を含有する。

「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、適切な医療判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしに、問題となっている対象(例えばヒト)の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う、化合物、成分、材料、組成物、剤形等に関する。各担体、賦形剤、添加剤等はまた、製剤の他の成分と適合可能であるという意味で「許容」されなければならない。

適切な担体、賦形剤、添加剤等は、標準の薬事文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1990年;及びHandbook of Pharmaceutical Excipients、第5版、2005年に見ることができる。

製剤は、薬剤分野で周知の任意の方法によって調製することができる。かかる方法は、化合物を、一つ又は複数の副成分を構成する担体と組み合わせるステップを含む。一般に製剤は、化合物を、担体(例えば、液体担体、微分割された固体担体等)と均一及び密接に組み合わせ、次いで必要に応じてその生成物を成形することによって調製される。

製剤は、急速若しくは持続(slow)放出;即時、遅延、持続(timed)放出若しくは徐放;又はそれらの組合せを提供するように調製することができる。

製剤は、適切には、液剤、溶液剤(例えば水性、非水性)、懸濁剤(例えば水性、非水性)、乳剤(例えば水中油、油中水)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、洗口剤、ドロップ剤、錠剤(例えばコーティング錠剤を含む)、顆粒剤、散剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤(例えば、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤を含む)、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤、坐剤、ペッサリー剤、チンキ剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、発泡剤、スプレー剤、ミスト剤又はエアゾール剤の形態であってよい。

製剤は、適切には、一つ又は複数の化合物、及び任意選択で、例えば浸透、透過及び吸収促進剤を含む一つ又は複数の他の薬学的に許容される成分を含浸させた、パッチ剤、貼付剤、絆創膏、包帯等として提供することができる。製剤は、適切には、デポー剤又はリザーバーの形態で提供することもできる。

化合物は、一つ又は複数の他の薬学的に許容される成分に溶解、懸濁することができ、又はそれらと混合することができる。化合物は、化合物を、例えば血液成分又は一つ若しくは複数の器官を標的にするように設計したリポソーム又は他の微粒子として提供することができる。

経口投与(例えば消化による)に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば水性、非水性)、懸濁剤(例えば水性、非水性)、乳剤(例えば水中油、油中水)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤が含まれる。

経頬投与に適した製剤には、洗口剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ剤、貼付剤、デポー剤及びリザーバーが含まれる。ロゼンジ剤は、一般に、香味基材、通常ショ糖及びアカシア又はトラガカント中に化合物を含む。トローチ剤は一般に、ゼラチン及びグリセリンなどの不活性マトリックス、又はショ糖及びアカシア中に化合物を含む。洗口剤は、一般に、適切な液体担体中に化合物を含む。

舌下投与に適した製剤には、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤及び丸剤が含まれる。

経口経粘膜投与に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば水性、非水性)、懸濁剤(例えば水性、非水性)、乳剤(例えば水中油、油中水)、洗口剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ剤、貼付剤、デポー剤及びリザーバーが含まれる。

非経口経粘膜投与に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば水性、非水性)、懸濁剤(例えば水性、非水性)、乳剤(例えば水中油、油中水)、坐剤、ペッサリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、並びにパッチ剤、貼付剤、デポー剤及びリザーバーが含まれる。

経皮投与に適した製剤には、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤及び油剤、並びにパッチ剤、貼付剤、絆創膏、包帯、デポー剤及びリザーバーが含まれる。

錠剤は、従来の手段によって、例えば場合によって一つ又は複数の副成分と共に、圧縮又は成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、一つ又は複数の結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤又は賦形剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム);潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ);崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム);界面活性剤又は分散化剤又は湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム);保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸);香味剤、香味増強剤及び甘味剤と場合によって混合した、散剤又は顆粒剤などの自由に流れる形態の化合物を、適切な機械内で圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体賦形剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を、適切な機械内で成型することによって製造することができる。錠剤は、場合によって、コーティング又は分割することができ、例えば所望の放出プロファイルを提供するために様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、錠剤において化合物を持続又は制御放出するように製剤化することができる。錠剤には、場合によって、例えば放出を行うためのコーティング、例えば胃以外の腸部分で放出するための腸溶コーティングを施すことができる。

軟膏剤は、一般に、化合物及びパラフィン系又は水混和性軟膏基材から調製される。

クリーム剤は、一般に、化合物及び水中油クリーム基材から調製される。所望に応じて、クリーム基材の水相は、例えば多価アルコール、即ちプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール並びにそれらの混合物などの二つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを、少なくとも約30%w/w含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の罹患領域を介する化合物の吸収又は浸透を強化する化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連の類似体が含まれる。

乳剤は、一般に、場合によって乳化剤(別名エマルジェント(emulgent)として公知)のみを含むことができる、又は少なくとも一つの乳化剤と、脂肪若しくは油、又は脂肪及び油の両方の混合物を含むことができる油相及び化合物から調製される。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤(複数可)を伴う又は伴わない乳化剤(複数可)は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び/又は脂肪と一緒にしたワックスは、クリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。

適切なエマルジェント及び乳剤の安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。製剤のための適切な油又は脂肪の選択は、医薬乳剤に使用される可能性の高い殆どの油における化合物の可溶性が非常に低い場合があるため、所望の化粧特性の実現に基づく。したがってクリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏出を回避するのに適した粘稠度を有する、脂肪を含まず、染色のない、洗い落とせる生成物にすべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル又はCrodamol CAPとして公知の分岐鎖エステルのブレンドなどの直鎖又は分岐鎖の一又は二塩基性アルキルエステルを使用することができ、最後の三つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて単独で、又は組み合わせて使用することができる。或いは、白色軟性パラフィン及び/又は液体パラフィン又は他の鉱油などの高融点脂質を使用することができる。

担体が液体である鼻腔内投与に適した製剤には、例えば鼻腔スプレー剤、鼻腔ドロップ剤、又はネブライザによるエアゾール投与によるものが含まれ、化合物の水性又は油性溶液を含む。

担体が固体である鼻腔内投与に適した製剤には、例えば約20〜約500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末として提供されるものが含まれ、これは嗅ぐように、即ち鼻近くに保持された粉末の容器から鼻腔を介して急速に吸引することによって投与される。

経肺投与(例えば、吸入又は吹送療法による)に適した製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ-テトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な推進剤の使用を伴う、加圧パックからのエアゾールスプレーとして提供されるものが含まれる。

眼への投与に適した製剤には、点眼剤が含まれ、この場合化合物は、適切な担体、特に化合物に合わせた水性溶媒に溶解又は懸濁している。

直腸投与に適した製剤は、例えば天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール、例えばカカオ脂又はサリチル酸塩を含む適切な基材を伴う坐剤として、或いは浣腸剤による治療のための溶液剤又は懸濁剤として提供することができる。

経膣投与に適した製剤は、化合物に加えて、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡又はスプレー製剤として提供することができる。

非経口投与(例えば注射による)に適した製剤には、化合物が溶解し、懸濁し、又はそれ以外の方法で(例えばリポソーム又は他の微粒子として)提供される水性又は非水性の等張の、発熱物質を含まない滅菌液剤(例えば溶液剤、懸濁剤)が含まれる。かかる液剤は、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌薬、懸濁化剤、増粘剤及び製剤を対象となるレシピエントの血液(又は他の関連体液)と等張にする溶質などの他の薬学的に許容される成分をさらに含有することができる。添加剤の例には、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等が含まれる。かかる製剤に使用するための適切な等張性担体の例には、塩化ナトリウム注射、リンゲル液又は乳酸加リンゲル液が含まれる。一般に、液剤中の化合物の濃度は、約1ng/ml〜約10μg/ml、例えば約10ng/ml〜約1μg/mlである。製剤は、単回用量又は多回用量の封止容器、例えばアンプル及びバイアルに入れて提供することができ、滅菌液体担体、例えば注射用の水を使用直前に添加するのみでよい冷凍乾燥(凍結乾燥)条件下で保存することができる。即時注射溶液剤及び懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。

投与量
3TM化合物及び3TM化合物を含む組成物の適切な投与量は、患者ごとに変わり得ることを当業者は理解されよう。至適な投与量の決定は、一般に、任意の危険性又は有害な副作用に対する治療効果のレベルの平衡化を伴うことになる。選択された投与レベルは、それに限定されるものではないが、特定の3TM化合物の活性、投与経路、投与時間、3TM化合物の排出率、治療期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び/又は材料、状態の重症度、並びに患者の種、性別、年齢、体重、状態、一般的健康状態及び既往歴を含む様々な因子に応じて変わることになる。3TM化合物の量及び投与経路は、最終的に医師、獣医又は臨床医の裁量に任されることになるが、一般に投与量は、実質的に弊害のある又は有害な副作用を生じることなく所望の作用を達成する、作用部位における局所濃度を実現するように選択されることになる。

投与は、治療過程の間、単回用量で、連続的又は間欠的に(例えば適切な間隔で分割用量として)行うことができる。殆どの有効な手段及び投与量の決定方法は、当業者に周知であり、治療に使用される製剤、治療目的、治療を受ける標的細胞(複数可)及び治療を受ける対象に伴って変わることになる。単回又は多回投与は、担当医、獣医又は臨床医によって選択される用量レベル及びパターンで実施することができる。

一般に、適切な用量の3TM化合物は、対象の体重1キログラムにつき一日当たり約10μg〜約250mg(より一般的には、約100μg〜約25mg)の範囲である。化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグ等である場合、投与される量は、親化合物を基にして算出され、したがって使用される実際の重量は、比例的に増加される。

以下の実施例は、本発明を単に例示するために提供され、本明細書に記載の本発明の範囲を制限するものではない。

合成例1
3-シクロヘキシルメチル-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン(GG-001)

シクロヘキシルメチルイソシアナート(0.6mL、4.2mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.5g、3.65mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に、室温において窒素下で滴下添加した。24時間後、反応混合物を氷上に注いだ。得られた混合物を、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出し、混合有機抽出物を水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた固体を、酢酸エチルで粉砕し、濾過した。次いで、残渣をエーテルに懸濁し、濾過し、空気乾燥させて、標的化合物をベージュ色の固体として得た。収量: 150 mg, 0.54 mmol 15%. LCMS (ES⁺) m/z 277 (M+H)⁺ 2.67分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.78 (1H, s), 7.78 (1H, br s), 7.66 (1H, bs), 4.13 (2H, d), 1.87 (1H, m), 1.55-1.75 (5H, mが重複), 1.10-1.25 (3H, mが重複), 1.04 (2H, m).
合成例2
3-イソプロピル-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン(PP-001)

イソプロピルイソシアナート(0.41mL、4.2mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.5g、3.65mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に、室温において窒素下で滴下添加した。24時間後、反応混合物を氷上に注いだ。得られた混合物を、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出し、混合有機抽出物を水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた固体を、酢酸エチルで粉砕し、濾過した。次いで、残渣をジエチルエーテル及び酢酸エチルで洗浄し、濾過し、真空内で乾燥させて、標的化合物をベージュ色の固体として得た。収量: 235 mg, 1.06 mmol 29%. LCMS (ES⁺) m/z 223 (M+H)⁺ 1.57分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.77 (1H, s), 7.77 (1H, bs), 7.63 (1H, br s), 5.03 (1H, m), 1.49 (6H, d).
合成例3
3-シクロペンチル-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン(FF-001)

シクロペンチルイソシアナート(0.47mL、4.2mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.5g、3.65mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に、室温において窒素下で滴下添加した。24時間後、反応混合物を氷上に注いだ。得られた混合物を、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出し、混合有機抽出物を水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた固体を、酢酸エチルで粉砕し、濾過した。次いで、残渣をジエチルエーテル及び酢酸エチルで洗浄し、濾過し、真空内で乾燥させて、標的化合物をベージュ色の固体として得た。収量: 286 mg, 1.16 mmol 31%. LCMS (ES⁺) m/z 249 (M+H)⁺ 2.09分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.75 (1H, s), 7.72 (1H, bs), 7.60 (1H, br s), 5.18 (1H, m), 1.95 - 2.15 (4H, mが重複), 1.85 (2H, m), 1.65 (2H, m).
合成例4
3-ピペリジン-4-イル-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン臭化水素酸塩(HH-001)

5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.5g、3.65mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液を、ベンジル4-イソシアナートテトラヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシレート(Sigma Aldrich)(1g、3.84mmol)の懸濁液に、室温において窒素下で添加した。24時間後、反応混合物を氷上に注ぎ、得られた沈殿物を、酢酸エチル(10mL)及びエーテル(10mL)で洗浄して、ベンジルオキシカルボニルで保護されたイミダゾテトラジノン(3-(1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-イル)-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン)を、淡褐色の固体として得、それをさらなる精製なしに使用した。収量: 797 mg, 純度80%, 1.55 mmol, 42%. LCMS (ES⁺) m/z 249 (M+H)⁺ 2.09分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.75 (1H, s), 7.72 (1H, bs), 7.60 (1H, br s), 5.18 (1H, m), 1.95 - 2.15 (4H, mが重複), 1.85 (2H, m), 1.65 (2H, m).
酢酸(1.906mL、16.05mmol)中HBrを、3-(1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-イル)-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン(0.638g、80%純粋、1.28mmol)の酢酸(6.4mL)溶液に添加し、混合物を50℃に加熱した。5時間後、混合物を室温に冷却し、次いでエーテルで希釈した。得られた沈殿物を濾過によって除去し、エーテル(20mL)で洗浄して、灰色の固体を得、それを最少量の温水(約20mL)に溶解し、冷却した。テトラヒドロフラン(約20mL)を、沈殿物が形成するまで滴下添加した。濾過によって、標題化合物を薄灰色の固体として得た。収量: 0.217 g, 0.816 mmol, 49% 収量. LCMS (ES+), m/z 264 (M+H)⁺ 1.05分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.81 (1H, s), 8.53 (2H, br s), 7.78 (1H, br s), 7.64 (1H, br s), 5.04 (1H, m), 3.43 (2H, br d), 3.16 (2H, dt), 2.28 (2h, qd) 2.13 (2h, br d).
合成例5
3-シクロプロピル-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン(FF-002)

シクロプロピルイソシアナートを、WO96/27588に記載の手順に従って生成した。シクロプロピルイソシアナート(3mL)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.5g、3.65mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に、室温において窒素下で滴下添加し、混合物を、暗室内で室温において撹拌した。72時間後、反応混合物を氷(約25mL)上に注いだ。得られた沈殿物を収集し、酢酸エチル(10mL)及びエーテル(10mL)で洗浄し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂、アセトニトリル/ジクロロメタン1:1)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量: 55 mg, 0.247 mmol, 7%. LCMS (ES+), m/z 221 (M+H)⁺ 1.24分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.78 (1H, s), 7.76 (1H, br s), 7.64 (1H, br s), 3.59 (1H, 五重線), 1.12 (4h, d).
合成例6
3-(メチルチオ)メチル-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン(KK-001)

(メチルチオ)メチルイソシアナートを、WO96/27588に記載の手順に従って生成し、粗生成物として使用した。粗(メチルチオ)メチルイソシアナートを、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.45g、3.28mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に滴下添加した。反応物を、暗室内で室温において撹拌した。16時間後、反応混合物を氷(約25mL)上に注ぎ、得られた沈殿物を、酢酸エチル(10mL)及びエーテル(10mL)で洗浄し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂、アセトニトリル/ジクロロメタン1:1)及び分取HPLCによって精製して、標題化合物を薄桃色の固体として得た。収量: 14.6 mg, 0.061 mmol, 1.9% 収量. LCMS (ES+), m/z 241 (M+H)⁺ 1.43分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.84 (1H, s), 7.79 (1H, br s), 7.68 (1H, br s), 5.41 (2H, s), 2.23 (3h, s).
合成例7
エチル3-(8-カルバモイル-オキソイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3(4H)-イル)プロパノエート(LL-002)

エチル3-イソシアナートプロピオネート(Alfa Lancaster)(0.504mL、3.83mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.450g、3.65mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(4.5mL)懸濁液に、室温において窒素下で滴下添加した。反応物を、暗室内で室温において撹拌した。16時間後、反応混合物を氷(約25mL)上に注ぎ、得られた沈殿物を、酢酸エチル(10mL)及びエーテル(10mL)で洗浄して、標題化合物を淡褐色の固体として得た。収量: 770 mg, 2.75 mmol, 75%. LCMS (ES+), m/z 281 (M+H)⁺ 1.60分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.86 (1H, s), 7.75 (1H, br s), 7.62 (1H, br s), 4.51 (2H, t), 4.07 (2H, q), 2.89 (2H, t), 1.17 (3H, t).
合成例8
3-(8-カルバモイル-オキソイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3(4H)-イル)プロピオン酸(LL-001)

エチル3-(8-カルバモイル-オキソイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3(4H)-イル)プロパノエート(0.5g、1.784mmol)の5M塩酸(2.34mL、11.70mmol)懸濁液を、45℃で加熱した。16時間後、反応混合物を濾過し、残渣を、水(5mL)及びアセトン(5mL)で洗浄した。一部(合計332mgから50mg)を、加熱したアセトニトリル/水から再結晶化して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。収量: 32 mg, 0.13 mmol, 比例計算で47%. LCMS (ES+), m/z 281 (M+H)⁺ 溶媒先端部に有り. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 12.5 (1H, br s), 8.80 (1H, s), 7.75 (1H, br s), 7.65 (1H, br s), 4.45 (2H, t), 2.75 (2H, t).
合成例9
3-(8-カルバモイル-オキソイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3(4H)-イル)プロパンアミド(JJ-004)

クロロギ酸イソブチル(トルエン中1M、0.218mL、0.218mmol)、次いでN-メチルモルホリン(0.024mL、0.218mmol)を、3-(8-カルバモイル-オキソイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3(4H)-イル)プロピオン酸(0.05g、0.198mmol)のジメチルホルムアミド(1.25mL)中撹拌混合物に、窒素下、-10℃〜-15℃において添加した。反応混合物を、この温度で1時間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド(0.1mL)中アンモニア(1,4-ジオキサン中0.5M溶液、792μL、0.396mmol)及びトリエチルアミン(27.5μL、0.198mmol)を添加した。反応混合物を-10℃〜-15℃でさらに1時間撹拌し、次いで室温に温めた。16時間後、エーテル(2mL)を添加し、得られた沈殿物をエーテル(10mL)、アセトニトリル(10mL)及び水で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た。収量 12 mg, 0.048 mmol, 24%. LCMS (ES+), m/z 252 (M+H)⁺ 溶媒先端部に有り. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.82 (1H, s), 7.77 (1H, br s), 7.65 (1H, br s), 7.45 (1H, br s), 6.92 (1H, br s) 4.45 (2H, t), 2.64 (2H, t).
合成例10
2-(8-カルバモイル-オキソイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3(4H)-イル)エタン酸

標題化合物を、Wang, Y.ら、1995年、J. Chem.Soc. Perkin Trans. 1、第21巻、2783〜2787頁に記載の方法と類似の方法を使用して調製した。

エチル8-カルバモイル-3,4-ジヒドロ-4-オキソイミダゾ[5,1-d]-1,2,3,5-テトラジン-3-イル酢酸塩(10.2g)を、塩酸(5M、50mL)に懸濁した。懸濁液を、加水分解が完了するまで(TLC)、40〜45℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下で20mLに濃縮し、固体生成物を収集し、アセトンで洗浄した(3×20mL)。生成物を、高真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。LCMS(ES^-)、溶媒先端においてm/z237(M^-H^-)、収率25.04%。

合成例11
2-(8-カルバモイル-オキソイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3(4H)-イル)エタンアミド(JJ-001)

クロロギ酸イソプロピル(トルエン中1M、1.076mL、1.076mmol)に次いでN-メチルモルホリン(0.118mL、1.076mmol)を、2-(8-カルバモイル-オキソイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3(4H)-イル)エタン酸(0.233g、0.978mmol)のジメチルホルムアミド(4.7mL)中撹拌混合物に、窒素下、-10℃〜-15℃で添加した。反応混合物を、この温度で1時間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド(0.1mL)中アンモニア(1,4-ジオキサン中0.5M溶液、3.91mL、1.956mmol)及びトリエチルアミン(0.136mL、0.978mmol)を添加した。反応混合物を-10℃〜-15℃でさらに1時間撹拌し、次いで室温に温めた。64時間後、エーテル(10mL)を添加し、沈殿物をエーテル(10mL)、アセトニトリル(10mL)及び水(4×10mL)で洗浄して、標題化合物を得た。収量 105 mg, 0.443 mmol, 45%. LCMS (ES+), m/z 238 (M+H)⁺ 溶媒先端部に有り. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.88 (1H, s), 7.84 (1H, br s), 7.72 (1H, br s), 7.70 (1H, br s), 7.44 (1H, br s) 4.88 (2H, s).
合成例12
3-(シクロペンチル)メチル-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン(GG-002)

シクロペンチルメチルイソシアナートを、WO96/27588に記載の手順に従って生成し、粗生成物として使用した。粗シクロペンチルメチルイソシアナート蒸留物残渣(約9mL)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.5g、3.65mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に滴下添加した。反応混合物を、暗室において、窒素下の室温で撹拌した。16時間後、混合物を氷(約25mL)上に注ぎ、得られた沈殿物を、酢酸エチル(10mL)及びエーテル(10mL)で洗浄し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂、アセトニトリル/ジクロロメタン1:1)によって精製し、アセトニトリルから再結晶させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。収量 30 mg, 0.11 mmol, 3%. LCMS (ES+), m/z 263 (M+H)⁺ 2.75分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.80 (1H, s), 7.78 (1H, br s), 7.66 (1H, br s), 4.23 (2H, d), 2.41 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.34 (2H, m).
合成例13
(R)-3-(-1-フェニルエチル)-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン(BB-001)

(R)-(+)-1-フェニルエチルイソシアナート(Sigma Aldrich)(0.6mL、4.2mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.5g、3.65mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に、室温において窒素下で滴下添加した。反応混合物を、暗室において、窒素下の室温で撹拌した。16時間後、反応混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。混合有機物を、水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた固体を酢酸エチルで粉砕し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂、アセトニトリル/ジクロロメタン3:7)によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。収量: 577mg, 2.03 mmol, 56%. LCMS (ES⁺) m/z 285 (M+H)⁺ 2.67分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.79 (1H, s), 7.78 (1H, br s), 7.66 (1H, bs), 7.46 (2H, m), 7.29-7.39 (3H, mが重複), 6.11 (1H, q), 1.89, (3H, d).
合成例14
(S)-3-(-1-フェニルエチル)-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン(BB-002)

(S)-(-)-1-フェニルエチルイソシアナート(Sigma Aldrich)(0.6mL、4.2mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.5g、3.65mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に、室温において窒素下で滴下添加した。反応混合物を、暗室において、窒素下の室温で撹拌した。16時間後、反応混合物を氷上に注ぎ、得られた沈殿物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂、アセトニトリル/ジクロロメタン3:7)によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。収量: 678mg, 2.39 mmol, 65%. LCMS (ES⁺) m/z 285 (M+H)⁺ 2.73分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.79 (1H, s), 7.78 (1H, br s), 7.66 (1H, bs), 7.46 (2H, m), 7.29-7.39 (3H, mが重複), 6.11 (1H, q), 1.89, (3H, d).
合成例15
N-(8-カルバモイル-オキソイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3(4H)-イル)エタノイルモルホリン(JJ-005)

クロロギ酸イソプロピル(トルエン中1M、1.155mL、1.155mmol)に次いでN-メチルモルホリン(0.127mL、1.155mmol)を、2-(8-カルバモイル-オキソイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3(4H)-イル)エタン酸(0.25g、1.050mmol)のジメチルホルムアミド(1.34mL)中撹拌溶液に、窒素下、-10℃〜-15℃で添加した。反応物を、この温度で1時間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド(0.1mL)中モルホリン(0.183g、2.100mmol)及びトリエチルアミン(0.146mL、1.050mmol)を添加した。反応混合物を、-10℃〜-15℃で1時間撹拌し、次いで室温に温めた。16時間後、エーテル(5mL)を添加し、得られた沈殿物を、エーテル(2×5mL)、アセトニトリル(2×5mL)、ジクロロメタン(2×5mL)及びエーテル(2×5mL)で洗浄し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂、アセトニトリル/ジクロロメタン9:1)によって精製し、エーテルで粉砕して、所望の生成物を白色固体として得た。収量: 105 mg, 0.34 mmol, 33%. LCMS (ES⁺) m/z 308 (M+H)⁺ 0.97 分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.87 (1H, s), 7.83 (1H, br s), 7.68 (1H, bs), 5.35 (2H, s), 3.66 (2H, m), 3.51-3.60 (4H, 多重線が重複), 3.45 (2H, m).
合成例16
N-メチル(8-カルバモイル-オキソイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3(4H)-イル)エタンアミド(JJ-002)

クロロギ酸イソプロピル(トルエン中1M、1.155mL、1.155mmol)、次いでN-メチルモルホリン(0.127mL、1.155mmol)を、2-(8-カルバモイル-オキソイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3(4H)-イル)エタン酸(0.25g、1.050mmol)のジメチルホルムアミド(1.34mL)中撹拌溶液に、窒素下、-10℃〜-15℃で添加した。1時間後、ジメチルホルムアミド(0.1mL)中塩酸メチルアミン(142mg、2.100mmol)、次いでトリエチルアミン(0.292mL、2.100mmol)を添加した。反応混合物を、-10℃〜-15℃で1時間撹拌し、次いで室温に温めた。16時間後、エーテル(5mL)を添加し、得られた沈殿物を、エーテル(2×5mL)、アセトニトリル(2×5mL)、ジクロロメタン(2×5mL)及びエーテル(2×5mL)で洗浄し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂、アセトニトリル/ジクロロメタン9:1)によって精製し、アセトニトリルから再結晶させ、エーテルで粉砕して、所望の生成物を薄桃色の固体として得た。収量: 82 mg, 0.33 mmol, 31%. LCMS (ES⁺) m/z 252 (M+H)⁺ 溶媒先端部に有り. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.86 (1H, s), 8.14 (1H, br q), 7.83 (1H, br s), 7.69 (1H, bs), 4.89 (2H, s), 2.60 (3H, d).
合成例17
N,N-ジメチル(8-カルバモイル-オキソイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3(4H)-イル)エタンアミド(JJ-003)

クロロギ酸イソプロピル(トルエン中1M、1.155mL、1.155mmol)、次いでN-メチルモルホリン(0.127mL、1.155mmol)を、2-(8-カルバモイル-オキソイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3(4H)-イル)エタン酸(0.25g、1.050mmol)のジメチルホルムアミド(1.34mL)中撹拌溶液に、窒素下、-10℃〜-15℃で添加した。1時間後、ジメチルホルムアミド(0.1mL)中塩酸ジメチルアミン(0.171g、2.100mmol)に次いでトリエチルアミン(0.292mL、2.100mmol)を添加した。反応混合物を、-10℃〜-15℃で1時間撹拌し、次いで室温に温めた。40時間後、エーテル(5mL)を添加し、得られた沈殿物を、エーテル(2×5mL)、アセトニトリル(2×5mL)、ジクロロメタン(2×5mL)及びエーテル(2×5mL)で洗浄し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂、アセトニトリル/ジクロロメタン9:1)及び分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た。収量: 23 mg, 0.082 mmol, 8%. LCMS (ES⁺) m/z 266 (M+H)⁺ 0.80分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.89 (1H, s), 7.86 (1H, br s), 7.72 (1H, bs), 5.33 (2H, s), 3.10 (3H, s), 2.86 (3H, s).
合成例18
(R)-3-(-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン(BB-003)

(R)-(+)-1-(4-メトキシフェニル)エチルイソシアナート(0.445mL、3.83mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.5g、3.65mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に滴下添加した。反応混合物を、暗室において、窒素下の室温で撹拌した。16時間後、反応混合物を氷上に注ぎ、得られた沈殿物をエーテルで洗浄し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂、ジクロロメタン中アセトニトリル勾配20%〜アセトニトリル100%)によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。収量: 189mg, 0.58 mmol, 16%. LCMS (ES⁺) m/z 315 (M+H)⁺ 2.37分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.78 (1H, s), 7.76 (1H, br s), 7.64 (1H, bs), 7.39 (2H, m), 6.91 (2H, m), 6.05 (1H, q), 3.72 (3H, s), 1.85, (3H, d).
合成例19
3-プロパルギル-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン(EE-001)

トリホスゲン(1.8g、6mmol)を、0℃に冷却したプロパルギルアミン(1g、18.2mmol)のジクロロメタン(75mL)及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液(75mL)中混合物に一度に添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、水層をさらなる量のジクロロメタン(10mL)で洗浄した。混合有機画分を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。ジクロロメタンを、大気圧力において蒸留によって除去した。無色の油(プロパルギルイソシアナート)が蒸留するまで、高真空ラインを使用して圧力を漸減した。

前のステップからの粗蒸留物(プロパルギルイソシアナート)(0.6g、7.3mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.50g、3.6mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に滴下添加した。反応混合物を、窒素下、暗室内で室温において撹拌した。16時間後、反応混合物を氷上に注ぎ、混合物を濾過した。水性濾液を、真空内で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(C18シリカ、水中アセトニトリル勾配0〜100%)及びフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂、ジクロロメタン中アセトニトリル勾配0〜100%)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量: 24mg, 0.11 mmol, 3%. LCMS (ES⁺) m/z 219 (M+H)⁺ 1.11分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.86 (1H, s), 7.82 (1H, br s), 7.70 (1H, bs), 5.14 (2H, d), 3.52 (1H, t).
合成例20
(S)-3-(-1-フェニルプロピル)-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン(BB-004)

(S)-(-)-1-フェニルプロピルイソシアナート(Alfa Lancaster)(0.6mL、4.2mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.5g、3.65mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に滴下添加した。反応混合物を、暗室において、窒素下の室温で撹拌した。16時間後、反応混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。混合有機抽出物を、水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー(C18シリカ、水中アセトニトリル勾配0〜100%)によって精製し、次いでトルエンと共に蒸発させることによって乾燥させて、所望の生成物を桃色の固体として得た。収量: 359mg, 1.20 mmol, 33%. LCMS (ES⁺) m/z 299 (M+H)⁺ 2.62分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.78 (1H, s), 7.78 (1H, br s), 7.66 (1H, bs), 7.48 (2H, m), 7.30-7.42 (3H, mが重複), 5.82 (1H, q), 2.41 (1H, m), 2.32 (1H, m), 0.94, (3H, t).
合成例21
(+/-)3-(-1-(4-ブロモフェニル)エチル)-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン(BB-005)

4-ブロモ-α-メチルベンジルイソシアナート(Alfa Lancaster)(0.32mL、2.212mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(264mg、1.92mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に滴下添加した。反応混合物を、窒素下、暗室内で室温において撹拌した。18時間後、反応混合物を氷上に注ぎ、得られた沈殿物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂、ジクロロメタン中アセトニトリル勾配0〜100%)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量: 525 mg, 1.45 mmol, 75%. LCMS (ES⁺) m/z 363/365 (M+H)⁺ 2.77分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.78 (1H, s), 7.78 (1H, br s), 7.64 (1H, bs), 7.55 (2H, m), 7.40 (2H, m), 6.06 (1H, q), 1.84, (3H, d).
合成例22
3-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(NN-001)

tert-ブチルジメチルシリルクロリド(24.87g、165mmol)を、エタノールアミン(11.84mL、150mmol)のトリエチルアミン(46.0mL、330mmol)及びジクロロメタン(100mL)溶液に、0℃で滴下添加した。反応物を、この温度で1時間撹拌し、次いで室温に温めた。16時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミンを無色油として得た。収量: 24.1 g, 137 mmol, 92%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.63 (2H, t), 2.78 (2H, t), 0.91 (9H, t), 0.07 (6H, s).
トリホスゲン(1.675g、5.65mmol)を、2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミン(3.00g、17.11mmol)のジクロロメタン(25mL)及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液(25mL)中撹拌混合物に、0℃で滴下添加した。90分後、水層を除去し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、無色油を得、それを高真空下で蒸留した。124℃で蒸留した画分(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルイソシアナート)を収集し、さらなる特徴付け又は精製なしに使用した。

粗2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルイソシアナート(422mg、2.097mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(250mg、1.823mmol)のジメチルスルホキシド(2.5mL)溶液に滴下添加し、反応混合物を室温で撹拌した。16時間後、粗反応混合物を、逆相シリカ(C18シリカ)に適用し、水に次いでアセトニトリルで溶出した。アセトニトリル画分を混合し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂、ジクロロメタン中アセトニトリル勾配0〜100%)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量: 40 mg, 0.12 mmol, 6.5%. LCMS (ES⁺) m/z 339 (M+H)⁺ 3.19分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.87 (1H, s), 7.83 (1H, br s), 7.70 (1H, bs), 4.41 (2H, t), 3.98 (2H, t), 0.78 (9H, t), -0.03 (6H, s).
合成例23
3-(2-ヒドロキシエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(NN-002)

3-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(50mg、0.148mmol)のTHF:AcOH:水(1:3:1v/v/v混合物5mL)溶液を、室温で撹拌した。3時間後、反応混合物を真空内で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂、ジクロロメタン中アセトニトリル勾配0〜100%)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量: 15 mg, 0.067 mmol, 45%. LCMS (ES⁺) m/z 225 (M+H)⁺ 0.62分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.84 (1H, s), 7.81 (1H, br s), 7.68 (1H, bs), 4.85 (1H, t) 4.34 (2H, t), 3.79 (2H, q).
合成例24
3-(-1-フェニル-1-メチルエチル)-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン(BB-006)

塩化チオニル(1.33mL、18.27mmol)を、α,α-ジメチルフェニル酢酸(Alfa Lancaster)(2.0g、12.18mmol)に滴下添加し、混合物を加熱還流した。5時間後、塩化チオニルを78℃で蒸留し、次いで110℃においてトルエンと共に蒸発させることによって除去した。残渣(α,α-ジメチルフェニルアセチルクロリド)を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。

α,α-ジメチルフェニルアセチルクロリド(2.225g、12.18mmol)のトルエン(10mL)溶液を、ナトリウムアジド(1.19g、2.27mmol)の水(10mL)中撹拌溶液に、0℃で滴下添加した。添加の完了時、撹拌混合物を室温に温めた。16時間後、水層を除去し、トルエン溶液を、炭酸水素ナトリウム溶液(2×5mL)、氷冷水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液をトルエン(10mL)に滴下添加し、それを85℃に予熱し、添加の完了後も加熱を継続した。2時間後、トルエンを、大気圧力において蒸留によって除去し、生成物を、減圧下(高真空ライン)60℃で蒸留して、無色油1.1g(α,α-ジメチルベンジルイソシアナート)を得、それをさらなる精製なしに使用した。

粗α,α-ジメチルベンジルイソシアナート(0.68mL、4.2mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.5g、3.65mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に、窒素下で滴下添加し、反応混合物を室温で撹拌した。16時間後、反応混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。有機抽出物を、水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂、ジクロロメタン中アセトニトリル勾配0〜100%)によって精製し、エーテルで粉砕して、標題化合物を白色固体として得た。収量: 30 mg, 0.10 mmol, 3%. LCMS (ES⁺) m/z 299 (M+H)⁺ 2.46分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.66 (1H, s), 7.78 (1H, br s), 7.66 (1H, bs), 7.37 (2H, m), 7.31 (2H, m), 7.24 (2H, m), 2.00 (6H, s).
合成例25
3-(2-メトキシベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(AA-001)

オルト-メトキシベンジルイソシアナート(Sigma Aldrich)(0.390g、2.4mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.274g、2mmol)の乾燥DMSO(2.5mL)懸濁液に、室温において窒素下で滴下添加した。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応物を、氷を添加することによってクエンチし、固体生成物(オフホワイト色)を、濾過によって除去し、水及び酢酸エチルで洗浄し、次いでクロロホルム/ヘキサンから再結晶させた。収量: 0.343 g, 57%. IR ν_max/cm^-13460, 3094, 1728, 1683, 1589, 1454. ¹H NMR δ_H (DMSO-d₆) 5.45 (2H, s, CH₂Ar), 6.91 (1H, td, J 7.5, 0.8, ArH), 7.06 (1H, d, J 7.8, ArH), 7.27 (1H, d, J 7.5, 1.4, ArH), 7.30-7.33 (1H, m, ArH), 7.69 (1H, br s, NH), 7.81 (1H, br s, NH), 8.84 (1H, s, 6-H). δ_C 47.9, 56.0, 111.3, 120.7, 123.7, 129.1, 129.4, 129.7, 131.4, 134.9, 139.6, 157.1, 162.0. MS 実測値 301.1100. (M+H)の計算値: 301.1049. 実測値 C 51.6, H 3.9, N 28.0. C₁₃H₁₂N₆O₃の計算値 C 52.0, H 4.0, N 28.0%.
合成例26
4-オキソ-3-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(AA-002)

3,4,5-トリメトキシベンジルイソシアナート(Sigma Aldrich)(0.536g、2.4mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.274g、2mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(2.5mL)懸濁液に、室温において窒素下で滴下添加した。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応物を、氷を添加することによってクエンチし、固体生成物を濾過によって除去し、水及び酢酸エチルで洗浄し、次いでクロロホルム/ヘキサンから再結晶させて、オフホワイト色の粉末を得た。収量: 0.323 g, 45%. IR ν_max/cm^-11740, 1690, 1589. ¹H NMR δ_H (DMSO-d₆) 3.64 (3H, s, 4-OMe), 3.76 (6H, s, 3,5-OMe), 5.42 (2H, s, CH₂Ar), 6.75 (2H, s, ArH), 7.68 (1H, br s, NH), 7.81 (1H, br s, NH), 8.84 (1H, s, 6-H). δ_C (DMSO-d₆) 52.5, 56.4, 60.4, 105.9, 129.4, 131.3, 131.7, 134.9, 137.6, 139.7, 153.4, 162.0. MS 実測値 361.1300. (M+H)の計算値: 361.1260. 実測値 C 49.5, H 4.4, N 23.2. C₁₅H₁₆N₆O₅の計算値 C 50.0, H 4.5, N 23.3%.
合成例27
3-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(AA-003)

メタ-メトキシベンジルイソシアナート(Sigma Aldrich)(0.390g、2.4mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.274g、2mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(2.5mL)懸濁液に、室温において窒素下で滴下添加した。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応物を、氷を添加することによってクエンチし、固体生成物(オフホワイト色)を、濾過によって除去し、水及び酢酸エチルで洗浄し、クロロホルムから再結晶させた。収量: 0.335 g, 56%. IR ν_max/cm^-13092, 1730, 1678, 1601. ¹H NMR δ_H (DMSO-d₆) 3.76 (3H, s, Me), 5.49 (2H, s, CH2Ar), 6.89-6.92 (1H, m, ArH), 7.00-7.02 (1H, m, ArH), 7.28-7.32 (1H, s, ArH), 7.70 (1H, br s, NH), 7.82 (1H, br s, NH), 8.84 (1H, s, 6-H). δ_C (DMSO-d₆) 52.2, 55.6, 113.7, 114.0, 120.4, 129.5, 130.1, 131.4, 134.9, 137.6, 139.7, 159.9, 162.0. 実測値 301.1091. (M+H)の計算値: 301.1049. 実測値 C 51.3, H 3.9, N 27.8. C₁₃H₁₂N₆O₃の計算値 C 52.0, H 4.0, N 28.0%.
合成例28
4-オキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(DD-001)

フェネチルイソシアナート(0.441g、3mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.274g、2mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(2.5mL)懸濁液に、室温において窒素下で滴下添加した。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応物を、氷を添加することによってクエンチし、固体生成物(薄桃色)を、濾過によって除去し、水及び酢酸エチルで洗浄し、クロロホルムから再結晶させて、標題化合物を得た。収量: 0.259 g, 46%. IR ν_max/cm^-13132, 1743, 1668. ¹H NMR δ_H (DMSO-d₆) 3.14 (2H, t, J 7.4, CH₂), 4.53 (2H, t, J 7.4, CH₂), 7.21-7.33 (5H, m, ArH), 7.68 (1H, br s, NH), 7.81 (1H, br s, NH), 8.83 (1H, s, 6-H). δ_C 31.1, 34.6, 50.4, 127.1, 129.0, 129.2, 129.3, 131.2, 134.7, 138.2, 139.4, 162.0. MS 実測値 285.1161. (M+H)の計算値: 285.1100. 実測値 C 55.0, H 4.3, N 29.4. C₁₃H₁₂N₆O₃の計算値 C 54.9, H 4.3, N 29.6%.
合成例29
3-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(AA-004)

乾燥トルエン(100mL)中2,4-ジメトキシフェニル酢酸(3.92g、20mmol)に、乾燥トリエチルアミン(2.93mL、4.2mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(4.31mL、4mmol)を添加した。混合物を、室温で0.5時間撹拌し、次いでさらに3時間加熱還流した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、オイルポンプを使用する蒸留によって精製して、2,4-ジメトキシベンジルイソシアナート(2.31g、60%)を得た。IR v_max/cm^-12243。

2,4-ジメトキシベンジルイソシアナート(0.717g、4.4mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.548g、4mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に、室温において窒素下で滴下添加した。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応物を、氷を添加することによってクエンチし、固体生成物(紫色)を、濾過によって除去し、水及び酢酸エチルで洗浄し、クロロホルム/ヘキサンから再結晶させて、標題化合物を得た。収量: 0.613 g, 46%. IR ν_max/cm^-13473, 3121, 1734, 1697, 1605, 1589. ¹H NMR δ_H (DMSO-d₆) 3.76 (3H, s, OMe), 3.80 (3H, s, OMe), 5.37 (2H, s, CH₂Ar), 6.48 (1H, dd, J = 8.4, 2.4, ArH), 6.60 (1H, d, J = 2.4, ArH), 7.22 (1H, d, J = 8.4, ArH), 7.68 (1H, br s, NH), 7.80 (1H, br s, NH), 8.81 (1H, s, 6-H). δ_C (DMSO-d₆) 47.5, 55.8, 56.1, 98.9, 105.1, 115.9, 129.3, 130.7, 131.2, 134.8, 139.4, 158.5, 161.1, 162.0.
合成例30
3-(3,4-ジメトキシベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(AA-005)

乾燥トルエン(22.5mL)中3,4-ジメトキシフェニル酢酸(0.785g、4mmol)に、乾燥トリエチルアミン(0.425g、4.2mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(1.101g、0.86mL、4mmol)を添加した。反応混合物を、室温で0.5時間撹拌し、次いでさらに3時間加熱還流した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物(3,4-ジメトキシベンジルイソシアナート)を、次のステップで使用した。

粗3,4-ジメトキシベンジルイソシアナート(4mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.274g、2mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(2.5mL)懸濁液に、室温において窒素下で添加した。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応物を、氷を添加することによってクエンチし、固体生成物を濾過によって除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量: 0.068 g, 10%. IR ν_max/cm^-11734, 1686, 1616. ¹H NMR δ_H (DMSO-d₆) 3.73 (3H, s, OMe), 3.74 (3H, s, OMe), 5.42 (2H, s, CH₂Ar), 6.91-6.98 (2H, m, ArH), 7.03 (1H, d, J = 1.9, ArH), 7.70 (1H, br s, NH), 7.82 (1H, br s, NH), 8.83 (1H, s, 6-H). δ_C (DMSO-d₆) 52.2, 56.0, 56.0, 112.1, 112.4, 121.1, 128.3, 129.4, 131.3, 134.9, 139.6, 149.1, 149.2, 162.0.
合成例31
4-オキソ-3-(チオフェン-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(CC-001)

乾燥トルエン(22.5mL)中3-チオフェン酢酸(2.84g、20mmol)に、乾燥トリエチルアミン(2.93mL、4.2mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(4.31mL、4mmol)を添加した。混合物を、室温で0.5時間撹拌し、次いでさらに3時間加熱還流した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、オイルポンプを使用する蒸留によって精製して、チオフェン-3-イルメチルイソシアナート(1.14g、40%)を無色油として得た。

チオフェン-3-イルメチルイソシアナート(0.306g、2.2mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.274g、2mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(2.5mL)懸濁液に、室温において窒素下で滴下添加した。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応物を、氷を添加することによってクエンチし、固体生成物(オフホワイト色)を濾過によって除去し、水及び酢酸エチルで洗浄し、空気乾燥させた。収量: 0.235g, 42%. IR ν_max/cm^-13094, 1728, 1688, 1604. ¹H NMR δ_H (DMSO-d₆) 5.50 (2H, s, CH₂Ar), 7.17 (1H, dd, J 4.9, 1.3, ArH), 7.55-7.58 (2H, m, ArH), 7.70 (1H, br s, NH), 7.83 (1H, br s, NH), 8.85 (1H, s, 6-H). δ_C (DMSO-d₆) 48.0, 124.4, 127.3, 128.0, 129.5, 131.4, 134.9, 136.7, 139.5, 162.0.
合成例32
4-オキソ-3-(チオフェン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(CC-002)

乾燥トルエン(22.5mL)中2-チオフェン酢酸(2.84g、20mmol)に、乾燥トリエチルアミン(2.93mL、4.2mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(4.31mL、4mmol)を添加した。反応混合物を、室温で0.5時間撹拌し、次いでさらに3時間加熱還流した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、オイルポンプを使用する蒸留によって精製して、チオフェン-2-イルメチルイソシアナート(0.35g、12%)を無色油として得た。

チオフェン-2-イルメチルイソシアナート(0.350g、2.5mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.314g、2.3mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(2.5mL)懸濁液に、室温において窒素下で滴下添加した。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応物を、氷を添加することによってクエンチし、固体生成物(オフホワイト色)を、濾過によって除去し、水及び酢酸エチルで洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物を得た。収量: 0.405 g, 64%. IR ν_max/cm^-13094, 1732, 1690, 1607. ¹H NMR δ_H (DMSO-d₆) 5.68 (2H, s, CH₂Ar), 7.03 (1H, dd, J = 5.1, 3.5, ArH), 7.25 (1H, dd, J = 3.5, 1.0, ArH), 7.55 (1H, dd, J = 5.1, 1.0, ArH), 7.71 (1H, br s, NH), 7.83 (1H, br s, NH), 8.85 (1H, s, 6-H).
合成例33
3-(ベンジルオキシ)メチル-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン(MM-002)

(ベンジルオキシ)メチルイソシアナートを、Balbaら、1968年、J. Agric. Food Chem.、第16巻、No.5、821〜825頁によって記載の手順に従って調製し、粗生成物として使用した。

粗(ベンジルオキシ)メチルイソシアナート(4.0g、24mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.5g、3.65mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に滴下添加した。反応混合物を、暗室内で室温において撹拌した。16時間後、反応混合物を氷上に注ぎ(約50mL)、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で蒸発させた。得られた固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂、ジクロロメタン中アセトニトリル勾配0〜100%)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量: 383 mg, 1.25 mmol, 34% 収量. LCMS (ES+), m/z 301 (M+H)⁺ 2.30分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.87 (1H, s), 7.84 (1H, br s), 7.71 (1H, br s), 7.25-7.34 (5H, mが重複), 5.76 (2H, s), 4.71 (2H, s).
合成例34
4-オキソ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド

2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(Fluka)(1.6mL、9.04mmol)を、シアン酸銀(2.03g、1.35mmol、1.44当量)の乾燥ジエチルエーテル(16mL)懸濁液に、窒素下、0℃において暗室内で滴下添加した。次いで、混合物を室温にゆっくり温め、終夜暗室内で撹拌した。次いで、混合物をCelite(登録商標)で濾過し、Celite(登録商標)紙を、ジエチルエーテルで数回洗浄した。濾液を、大気圧での蒸留によって少量(約2〜3mL)に濃縮し、粗イソシアナート(2-(トリメチルシリル)エトキシメチルイソシアナート)を、窒素下で保持し、次のステップですぐに使用した。IR(λ_max、cm^-1):2955(w)、2883(W)、2247(s)、1249(m)、1112(s)、1089(s)、831(s)。

粗イソシアナートのジエチルエーテル中濃縮溶液を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(708mg、5.16mmol)のジメチルスルホキシド(7mL)懸濁液に、室温において暗室内で滴下添加した。次いで、混合物を、室温において暗室内で終夜撹拌した。反応混合物は、終夜、赤色の均質な溶液になった。混合物を氷上に注ぎ、得られた薄桃色の懸濁液を、約30分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で数回洗浄し、吸引によって乾燥させた。得られたペーストを、薄桃色の微粉が得られるまでジエチルエーテルで数回洗浄した。標題化合物1.27gを得た(5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミドをベースに79%;2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリドをベースに二つのステップにわたって45%)。¹H NMR (DMSO d₆): 8.89 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.70-3.75 (t, 2H, J=8.2Hz), 0.90-0.95 (t, 2H, J = 8.2Hz), 0.00 (s, 9H).
NMRデータは、生成物がさらなる精製なしに使用するのに十分純粋であることも示した。

合成例35
3-(ヒドロキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(MM-001)

三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(BF₃.Et₂O)(94μL、4当量)を、0℃において窒素下で、テモゾロミド(4-オキソ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド)の2-(トリメチルシリル)エトキシメチル誘導体(60mg、0.19mmol)のクロロホルム(3.5mL)懸濁液に滴下添加した。混合物を、0℃で1時間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。混合物のTLC分析は、反応の完了を示した。次いで、混合物を真空下で少量に濃縮した。ジエチルエーテルを、注意深く添加し、薄桃色の沈殿物を濾過した。得られた白色固体/ペーストを、ジエチルエーテルで数回洗浄し、白色固体を得た。固体を、撹拌しながらジエチルエーテルで粉砕し、沈殿物を濾過した。次いで、白色固体を酢酸エチル、次いでジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。白色固体40mgを得た。¹H NMR (DMSO d₆): 8.87 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.64 (s, 2H). IR (λ_max, cm^-1): 3553 (w), 3462 (w), 3356 (w), 3207 (広幅), 3136 (w), 1770 (s), 1662-1653 (m), 1608 (s), 1467 (s), 1400 (w), 1259 (w), 1076 (s, 広幅), 746 (s). LCMS: 粗生成物純度93から99%. m/z: 210.95 (MH⁺), 180.95 (MH⁺- HCHO), 137.94 (100).
より大規模では、少量の2部の三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを、室温で、間隔を伴って(例えば30分間隔)添加して、反応を完了することが必要であり、又は好ましいことがある。

合成例36
3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド(テモゾロミド)

1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)(35μL、0.228mmol、1.2当量)を、テモゾロミド(3-(ヒドロキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド)のヒドロキシメチル誘導体(40mg、0.19mmol)及びヨードメタン(tert-ブチルメチルエーテル2M溶液、238μL、0.475mmol、2.5当量)のアセトニトリル(1mL)懸濁液に滴下添加した。得られた緑色の懸濁液を均質にし、終夜撹拌した。反応物を1NのHClで酸性にし、黄色溶液を酢酸エチルで4回抽出した。混合有機抽出物を水で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、標題化合物8mgを黄色固体として得た(粗生成物22%)。粗生成物のNMRデータは、テモゾロミドのNMRデータと一致した。¹H NMR (DMSO d₆): 8.22 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.87 (s, 3H). LCMS: 純度91%; m/z: 217.4 (M+Na⁺).
合成例37
エチル2-(8-カルバモイル-4-オキソイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3(4H)-イル)酢酸塩

1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)(32μL、0.215mmol、1.5当量)を、テモゾロミド(3-(ヒドロキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド)のヒドロキシメチル誘導体(30mg、0.143mmol)及びヨウ化酢酸エチル(43μL、0.357mmol、2.5当量)のアセトニトリル(700μL)懸濁液に滴下添加した。得られた緑色の懸濁液を均質にし、終夜撹拌した。反応物を1NのHClで酸性にし、黄色溶液を酢酸エチルで4回抽出した。混合有機抽出物を水で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、薄黄色の固体をジエチルエーテルで粉砕して、過剰のヨウ化酢酸エチルを除去した。沈殿物を濾過して、標題化合物5mgを黄色固体として得た(粗生成物13%)。¹H NMR (DMSO d₆): 8.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.20-4.23 (q, 2H, J=7.1Hz), 1.22-1.26 (t, 3H, J=7.1Hz). LCMS: 純度97%; m/z: 289.4 (M+Na⁺), 267.5 (MH⁺).
合成例38
メチル2-(8-カルバモイル-4-オキソイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3(4H)-イル)酢酸塩(LL-003)

1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)(200μL、1.34mmol、4.1当量)を、テモゾロミドのヒドロキシメチル誘導体(200mg、0.95mmol)及びブロモ酢酸メチル(360μL、3.81mmol、4当量)のアセトニトリル(5mL)懸濁液に滴下添加した。得られた緑色の懸濁液を均質にし、終夜撹拌した。反応物を、1NのHClで酸性にし、黄色溶液を、酢酸エチルで4回抽出した。混合有機抽出物を水で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、薄黄色の固体をジエチルエーテルで粉砕して、過剰のブロモ酢酸メチルを除去した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、薄黄色/緑色の固体62mgを得た(粗生成物26%)。純粋な試料を、フラッシュクロマトグラフィー(MeCN:DCM50:50)による精製によって得、白色固体43mgを得た。¹H NMR (d₆ DMSO): 8.94 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). LCMS: 粗生成物純度95.2%; m/z: 527.3 (2M+Na)⁺, 275.3 (M+Na)⁺, 253.4 (MH)⁺, 151.4 (100).
合成例39
4-オキソ-3-(2-オキソブチル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(QQ-001)

1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)(150μL、1.00mmol、1.4当量)を、テモゾロミドのヒドロキシメチル誘導体(150mg、0.71mmol)及び1-ブロモ-2-ブタノン(90%、CaCO₃で安定化)(330μL、2.91mmol、4.1当量)のアセトニトリル(4mL)懸濁液に滴下添加した。得られた緑色の懸濁液を均質にし、終夜撹拌した。反応物を1NのHClで酸性にし、黄色溶液を酢酸エチルで4回抽出した。混合有機抽出物を水で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、薄黄色の固体をジエチルエーテルで粉砕して、過剰の1-ブロモ-2-ブタノンを除去した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、薄黄色/緑色の固体59mgを得た(粗生成物33%) LCMS: 粗生成物 (純度99.5%); m/z: 523.4 (2M+Na)⁺, 273.2 (M+Na)⁺, 251.3 ((MH)⁺, 100). ¹H NMR (d₆ DMSO): 8.90 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.67-2.72 (q, 2H, J=7.2Hz), 0.99-1.03 (t, 3H, J=7.2Hz).
合成例40
3-シクロプロピルメチル-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン(GG-003)

1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)(0.164mL、0.666mmol)を、3-(ヒドロキシメチル)-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン(0.1g、0.476mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(0.185mL、1.903mmol)のアセトニトリル(2.3mL)懸濁液に滴下添加した。4日後、得られた黒色反応混合物を1MのHClで酸性にし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。混合有機層を水(10mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂、ジクロロメタン中アセトニトリル勾配0〜100%)によって精製して、標的化合物を薄緑色の固体として得た。収量 13.2 mg, 0.056 mmol, 12. LCMS (ES⁺) m/z 235 (M+H)⁺ 2.23分. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.81 (1H, s), 7.79 (1H, br s), 7.67 (1H, bs), 4.18 (2H, d), 1.32 (1H, m), 0.56 (2H, m), 0.46 (2H, m).
合成例41
2,2-ジメチル-プロピオン酸8-カルバモイル-4-オキソ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3-イルメチルエステル(LL-004)

1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)(200μL、1.34mmol、1.4当量)を、3-(ヒドロキシメチル)-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン(200mg、0.95mmol)及びピバル酸クロロメチル(1.65mL、11.5mmol、12.1当量)のアセトニトリル(5.5mL)懸濁液に滴下添加した。得られた淡褐色懸濁液を均質にし、終夜撹拌した。反応物を1NのHClで酸性にし、粗生成物を酢酸エチルで4回抽出した。混合有機抽出物を水で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、混合物をヘキサン:ジエチルエーテル混合物で粉砕して、粗生成物を沈殿させた。有機層をピペットで除去し、エーテルを添加して、生成物のさらなる沈殿を誘発し、有機層をピペットで除去した。これを数回反復して、過剰のピバル酸クロロメチルを除去し、黄色固体59mgを、生成物の濾過後に得た。先の合成例からの粗生成物10mgを混合して、フラッシュクロマトグラフィー(MeCN:DCM50:50)によって精製し、標題化合物36mgを、黄色固体として得た(単離収率11%)。MS (ES⁺) m/z 295.1 (M+H)⁺ (100). ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8.92 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.73 (1H, s), 6.25 (2H, s), 1.17 (9H, s).
合成例42
3-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド(CC-003)

ヒドラジン水和物(75μL、水中64%)を、3-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-酢酸メチルエステル(160mg、1.02mmol)のEtOH(1mL)溶液に添加した。得られた混合物を1時間加熱還流し、すぐに室温に冷却し、真空内で濃縮した。Et₂Oを混合物に添加し、次いでそれを0℃に冷却した。得られた黄色沈殿物を濾過によって収集し、冷却したEt₂Oで洗浄して、適切な純粋形態の(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-酢酸ヒドラジン(定量的収率)を得、さらなる任意の精製なしに使用した。

NaNO₂(84mg、1.2mmol)の水溶液を、(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-酢酸ヒドラジン(1.02mmol)のCH₂Cl₂:1MのHCl1:1混合物(1.5mL)中冷却(0℃)溶液に添加した。反応混合物を、この温度で5分間撹拌した後、粉砕した氷の上に注いだ。粗アジドをCH₂Cl₂で抽出し、次いで乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空内で濃縮した。トルエン(1.5mL)を粗残渣に添加し、得られた混合物を1時間80℃に加熱し、すぐにそれを冷却し、真空内で濃縮して、5-イソシアナートメチル-3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール(推定による定量的収率)に対応するオレンジ色の粗残渣を得(¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δppm:4.56(2H,s)、2.36(3H,s)。IR(λ_maXlcm^-1):2260.7(s,N=C=O)、1593.3(m)、1494.9(m)、1435.1(w)、1325.1(m))、次いでそれをDMSO(1.5mL)で希釈し、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(355mg、2.58mmol)のDMSO3.5mL溶液に添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、十分な氷水を添加して、粗生成物を沈殿させ、それを真空濾過によって収集し、EtOH(1反応体積に次いでEt₂O(1反応体積)で洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た(収率56%)。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 8.92 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.74 (1H, s), 5.89 (2H, s), 2.34 (3H, s).
MS (ES⁺): 277.08 (MH⁺, 100).
合成例43
3-(3-メチル-イソキサゾール-5-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド(CC-004)

5-イソシアナートメチル-3-メチル-イソキサゾール(735mg、5.32mmol)を、DMSO(1.5mL)で希釈し、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(250mg、1.83mmol)のDMSO2mL溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、十分な氷水を添加して、粗生成物を沈殿させ、それを真空濾過によって収集し、Et₂Oで洗浄した(黄色固体としての1反応体積の標題化合物(503mg、収率98%)。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 8.86 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.71 (1H, s), 6.51 (1H, s), 5.64 (2H, s), 2.21 (3H, s).
合成例44
4-オキソ-3-(1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド(CC-005)

3-プロパルギル-8-カルバモイルイミダゾテトラジン-4-オン(EE-001)(100 mg、0.46mmol)、CuSO₄.5H₂O(5.7mg、0.0229mmol)の水/t-BuOH(1mL、1:1-H₂Ot-BuOH)中水性懸濁液に、アスコルビン酸ナトリウム(13.6mg、0.0687mmol)及びトリメチルシリルアジド(105μL、0.802mmol)を添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌し、すぐにそれを粉砕した氷の上に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、EtOAcに次いでEt₂Oで洗浄して、標題化合物(25mg、収率42%)を紫色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 15.1 (1H, s (br)), 8.86 (1H, s), 7.92 (1H, s (br)), 7.81 (1H, s), 7.69 (1H, s), 5.61 (2H, s).MS (ES+): 545.2 ((2M⁺Na)⁺, 5), 262.1 (MH⁺, 80), 126.1 (85), 85.1 (100).
合成例45
3-ブト-2-イニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド(EE-002)

3-(ヒドロキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(MM-001)(1当量)のアセトニトリル(溶媒中0.17Mの濃度の基質)中冷却溶液に、1-ブロモ-2-ブチン(4当量)及びDBU(1.4当量)を添加した。混合物をこの温度で30分間撹拌し、すぐにそれを1NのHClで酸性にした。混合物をEtOAc(3×1反応体積)で抽出した。混合有機抽出物を混合し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空内で濃縮して、油性残渣を得、次いでそれをEt₂Oから沈殿させ、さらなるEt₂Oで洗浄して標題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 8.84 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.70 (1H, s), 5.08 (2H, q, J=2.4 Hz), 1.84 (3H, t, J=2.4 Hz).
合成例46
4-オキソ-3-(3-トリメチルシラニル-プロプ-2-イニル)-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド(EE-003)

3-(ヒドロキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(MM-001)(1当量)のアセトニトリル(溶媒中0.17Mの濃度の基質)中冷却溶液に、3-ブロモ-1-(トリメチルシリル)-1-プロピン(4当量)及びDBU(1.4当量)を添加した。混合物をこの温度で30分間撹拌し、すぐにそれを1NのHClで酸性にした。混合物をEtOAcで抽出した(3×1反応体積)。混合有機抽出物を混合し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空内で濃縮して、油性残渣を得、次いでそれをEt₂Oから沈殿させ、さらなるEt₂Oで洗浄して、標題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) □ ppm: 8.87 (1H,s), 7.86 (1H,s), 7.72 (1H,s), 5.18 (2H,s), 0.16 (9H,s). LCMS: rt=3.24分; m/z: 313.4 (M+Na)⁺, 291.2 (MH)⁺, 151.4 (100).
合成例47
3-(2-メチルスルファニル-エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド(KK-002)

1-イソシアナート-2-メチルスルファニル-エタン(1.09g、9.31mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.5g、3.65mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に、室温において窒素下で滴下添加した。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応物を、氷を添加することによってクエンチし、固体生成物(褐色)を濾過によって除去し、Et₂Oで洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂)を使用し、MeCN:CH₂Cl₂(MeCN0〜100%)を使用することによって精製した。収量: 52 mg, 26%. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 8.87 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.66 (1H, s), 4.48 (2H, t), 2.94 (2H, t).
合成例48
(8-カルバモイル-4-オキソ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3-イル)-酢酸tert-ブチルエステル(LL-006)

トリホスゲン(584mg、1.97mmol)を、グリシンt-ブチルエステル.HClのCH₂Cl₂:飽和NaHCO₃(20mL)中混合物に添加した。反応混合物を0℃において30分間撹拌した後、有機相を除去し、CH₂Cl₂でさらに抽出した(2×1反応体積)。混合有機抽出物を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空内で濃縮して、薄い油を得、それを減圧下でさらに蒸留して(15mmHgにおいてbp130℃)、透明な液体642mgを得(収率68%)、それをすぐにDMSO(5mL)で希釈した後、室温において窒素下で5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(480g、3.50mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、氷水(2反応体積)に注ぎ、得られた沈殿物を真空濾過によって除去した。濾過ケーキを水(1反応体積)、EtOAc(1反応体積)及びEt₂O(1反応体積)で洗浄した。最後に、粗残渣を最少量の加熱したEtOAcで希釈し、再結晶化させて、標題化合物を薄黄色の固体として得た(収率71%、0.32g)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.44 (1H, s), 7.24 ( 1H, s), 6.01 (1H, s), 5.05 (2H, s), 1.51 (9H, s). tert-ブチル 2-イソシアナトアセテートのデータ: IR (λ_max, cm^-1): 2882.1 (w), 2245.2 (s, N=C=O), 1739.9 (s, C=O), 1458.2 (w), 1394.6 (w), 1369.5 (m), 1234.5 (s, C-O-C), 1153.5 (s, C-O-C), 950.9 (m), 908.5 (m), 839.1 (m), 744.6 (m).
合成例49
(R)-2-(8-カルバモイル-4-オキソ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(LL-007)

トリホスゲン(701mg、2.36mmol)を、L-アラニンメチルエステル.HClのCH₂Cl₂:飽和NaHCO₃(25mL)中混合物に添加した。反応混合物を、0℃で30分間撹拌した後、有機相を除去し、CH₂Cl₂(2×1反応体積)でさらに抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空内で濃縮して、薄い油を得、それを減圧下でさらに蒸留して(15mmHgにおいてbp130℃)、透明な液体642mgを得(収率68%)、それをすぐにDMSO(5mL)で希釈した後、室温において窒素下で5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(480g、3.50mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、氷水(2反応体積)に注ぎ、得られた沈殿物を真空濾過によって除去した。濾過ケーキを水(1反応体積)、EtOAc(1反応体積)及びEt₂O(1反応体積)で洗浄した。最後に、粗残渣を最少量の加熱したEtOAcで希釈し、再結晶化させて、標題化合物を薄黄色の固体として得た(211mg)。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 8.90 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.73 (1H, s), 5.73 (1H, q, J=7.2 Hz), 3.71 (3H, s), 1.71 (3H, d, J=7.2 Hz).
合成例50
(S)-2-(8-カルバモイル-4-オキソ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル(LL-008)

トリホスゲン(234mg、0.79mmol)を、O-シリル化セリンメチルエステル(558mg、2.39mmol)のCH₂Cl₂(8mL)及び飽和NaHCO₃水溶液(8mL)中二相性溶液に少しずつ添加した。混合物を45分間室温で撹拌した後、有機相を除去した。水性画分を、CH₂Cl₂(2×1反応体積)でさらに抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空内で濃縮して、(S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-イソシアナート-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルに相当する薄い液体を得、さらなる精製なしに使用した。IR(λ_max、cm^-1):2955.0-2930.0-2858.6(m、C-H)、2249.1-2227.9(s、N=C=O)、1755.3(s、C=O)、1464.0(w)、1438.9(w)、1251.8-1211.3-1118.8-1072.5(s、C-O-C)、977.2(w)、910.4(w)、835.2-825.6(s)、777.3(s)、725.3(m)、665.5(m)。

(S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-イソシアナート-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル(510mg、1.86mmol)の乾燥DMSO(1.5mL)溶液に、室温において窒素下で5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(135g、0.98mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、すぐにそれを粉砕した氷の上に注いだ。得られた白色沈殿物を、真空濾過によって収集した。濾過ケーキを水(2×1反応体積)、EtOAc(1反応体積)に次いでEt₂O(1反応体積)で洗浄して、(S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(8-カルバモイル-4-オキソ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルを、薄いオフホワイト色の固体として得た(140mg、34%)。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 8.96 (CH ,s, 1H), 7.91 (CONH₂, s, 1H), 7.77 (CONH₂, s, 1H), 5.77 (CH, dd, J=8.8 Hz, 5.6 Hz, 1H), 4.36 (CH₂, dd, J=10.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 4.23 (CH₂, dd, J=10.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.72 (CO₂CH₃, s, 3H), 0.72 (SiC(CH₃)₃, s, 9H), 0.03 (SiCH₃, s, 3H), -0.06 (SiCH₃, s, 3H).
(S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(8-カルバモイル-4-オキソ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル(80mg、0.21mmol)を、1.25MのエタノールHCl溶液1mLで希釈した。次いで、反応混合物を室温で45分間撹拌し、すぐにその混合物を真空内で濃縮した。粗残渣をEt₂Oで希釈し、それによって沈殿物の形成を促進した。固体を真空濾過によって除去し、Et₂O(3×1反応体積)で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂)によって、CH₂Cl₂:MeOH(9:1)を溶離液として使用して精製して、標題化合物(38mg、61%)を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 8.94 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.76 (1H, s), 5.70 (1H, dd, J=8.0 Hz, 6.0 Hz), 5.10 (OH, s (br), 1H), 4.11 (2H, 多重線), 3.70 (3H, s).
合成例51
3-(2-メタンスルホニル-エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド(UU-001)

5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.5g、12.0mmol)の乾燥DMSO(5mL)溶液に、1-イソシアナート-2-メタンスルホニル-エタン(1.04g、3.65mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、すぐにそれを粉砕した氷上に注ぎ、得られた沈殿物を濾過によって収集した。濾過ケーキをEt₂O(3×1反応体積)で洗浄し、乾燥させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(990mg、95%)。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 8.89 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.71 (1H, s), 4.73 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.70 (2H, t, j=6.8 Hz), 2.44 (3H, s).
合成例52
3-メタンスルホニルメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド(UU-002)

メタンスルホニル-酢酸メチルエステル(0.5μL、3.71mmol)のEtOH(4mL)溶液に、ヒドラジン水和物(216μL、4.45mmol)を添加した。混合物を90分間還流した後、室温に冷却し、真空内で蒸発乾固させた。得られた残渣を、1NのHCl及びCHCl₃で希釈して、二相性溶液を得、それに0℃でNaNO₂水溶液を滴下添加した。混合物をこのようにして5分間撹拌した後、CHCl₃(3×1反応体積)で抽出した。次いで、混合有機抽出物を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して、固体残渣(256mg、51%)を得、それをさらなる精製なしに使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.27 (2H, s), 2.93 (3H, s). IR (λ_max, cm^-1): 3325.4 (w), 3009.1 (w), 2237.5 (m, N=C=O), 1791.9 (w), 1697.4 (w), 1570.1 (w), 1525.7 (w), 1450.5 (w), 1411.9 (w), 1305.8-1282.7-1126.5 (s, SO₂), 922.0 (m), 906.6 (m), 769.6 (m), 634.6 (m).
イソシアナート-メタンスルホニル-メタン(250mg、1.85mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(210mg、1.53mmol)の乾燥DMSO(2mL)懸濁液に、室温において窒素下で滴下添加した。得られた混合物を、室温で72時間撹拌した。反応物を、粉砕した氷の上に注ぐことによってクエンチした。得られた沈殿物を濾過によって収集し、Et₂O(3反応体積)で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た(283mg、68%)。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 8.94 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.75 (1H, s), 5.82 (2H, s), 3.15 (3H, s).
合成例53
3-メタンスルホニルメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド(UU-003)

方法A:3-メチルスルファニルメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド(化合物KK-001)(40mg、0.17mmol)及びFeCl₃(1mg、0.005mmol)のMeCN(1mL)懸濁液に、室温において過ヨウ素酸(42mg、0.18mmol)を添加した。混合物を75分間撹拌し、すぐにそれを飽和Na₂S₂O₃(1mL)で希釈し、次いでEtOAc(3反応体積)で希釈した。混合物を超音波処理し、粗生成物を濾過によって除去して、白色固体を得、次いでそれをH₂O、MeCN、EtOAcで洗浄し、最後にEt₂Oで洗浄して、所望の生成物に相当する白色固体を得た(20mg、46%)。

方法B:3-メチルスルファニルメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド(化合物KK-001)(50mg、0.21mmol)を、CH₂Cl₂:MeOH(1:1)5mLに可溶化し、-78℃に冷却した。溶液がO₃で飽和するまで、約10分間、オゾンを溶液中に穏やかに泡立たせた。溶液を3分間撹拌した後、窒素を反応混合物中に泡立たせてO₃を除去した。次いで、ジメチルスルフィド(過剰)を添加し、得られた混合物を、室温に温めながら30分間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、次いでEt₂O(3反応体積)で希釈した。次いで、得られた沈殿物を濾過によって除去し、Et₂Oで洗浄して、標題化合物を純粋形態で得た(収率100%、54mg)。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 8.92 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.74 (1H, s), 5.59 (1H ,d, J=13.2 Hz), 5.47 (1H, d, J=13.2 Hz,), 2.77 (3H, s).MS (ES⁺): 257.04 (MH⁺, 8), 120.05 (72), 79.03 (100).
合成例54
(8-カルバモイル-4-オキソ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3-イルメチル)-ホスホン酸ジエチルエステル(VV-001)

EtOAc(10mL)中イソシアナートメチル-ホスホン酸ジエチルエステル(953mg、6.95mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.5g、3.65mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(10mL)懸濁液に、室温において窒素下で滴下添加した。得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物をEt₂Oに注ぎ、生成物を濾過によって収集し、Et₂O(3反応体積)で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を固体として得た(1.14g、50%)。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 8.91 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.74 (1H, s), 4.85 (2H, t, J=11.2 Hz), 4.12 (4H, m), 1.25 (6H, t, 7.2).
合成例55
(8-カルバモイル-4-オキソ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-3-イルメチル)-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(WW-001)

イソシアナートメチルカルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(1.13g、3.83mmol)を、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(0.5g、3.65mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に、室温において窒素下で滴下添加した。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応物を、粉砕した氷の上に注ぐことによってクエンチした。得られた沈殿物を濾過によって収集し、Et₂O(3反応体積)で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た(600mg、33.9%)。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 8.86 (1H, s), 8.61 (1H, t-広幅), 7.89-7.26 (9H, m), 5.55 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.40-4.19 (5H, m), 2.01 (2H, s).
合成例56
3-(2-メトキシイミノ-ブチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド(XX-001)

4-オキソ-3-(2-オキソ-ブチル)-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド(化合物QQ-001)(25mg、0.1mmol)、MeONH₂.HCl(13mg、0.15mmol)を、EtOH:ピリジン溶液(1:1-0.5ml)に溶解した。反応混合物を16時間撹拌した後、真空内で濃縮して、粗残渣を得、それをEtOAc(2 ml)及びMeCN(2mL)に再溶解した。溶液を1MのHCl水溶液で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をMeCNに再溶解し、シリカプラグに通過させた。濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物を緑色の固体として得た(17mg、61%)。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 8.87 (1H, s), 8.86 (1H, s), 7.84 (2H, s), .7.71 (2H, s), 5.17 (2H, s), 5.04 (2H, s), 3.83 (2.85H, s), 3.73 (3H, s), 2.32 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.19 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.6 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.2 Hz). m/z: 302.3 ((M+Na)⁺, 100), 280.4 (MH⁺).
生物学的方法
一般的細胞培養法
細胞培養技術を、それぞれの使用の前に蒸留水中70%IMSを塗布したクラスIIの微生物学的セーフティキャビネット内で実施した。神経膠腫細胞を、Costar組織培養フラスコ中、そうでなければ細胞溶解をもたらす細胞性免疫反応を引き起こす補体タンパク質を変性するために1時間加熱不活性化した10%FBS(55〜59℃)、1%非必須アミノ酸、ゲンタマイシン50μg/mL及びG418(ベクター選択試薬)400μg/mLを補充したRPMI 1640液体培地(L-グルタミン0.3g/L及び重炭酸ナトリウム2g/Lを含有)において、定期的に培養した。結腸直腸及び黒色腫細胞を、10%FBSを補充したRPMI 1640中で維持した。MRC-5細胞を、EMEM中で培養した。細胞を、5%CO₂を入れた加湿したインキュベーター内で37℃において増殖させた。増殖が約80%の集密度を超えた場合、普通は週2回、細胞を継代培養させた。培地をフラスコから吸引し、トリプシン-EDTA 1×溶液約0.8mLを添加した。細胞を、それらがフラスコから明白に脱離するまで37℃で再インキュベートした。次いで、細胞懸濁液を培地5mlに再懸濁し、細胞懸濁液0.5〜1mLを、培地7mLを入れた新しいフラスコ(25cm²)に移した。細胞を、さらに37℃のインキュベーターでインキュベートした。表現型のドリフト(phenotypic drift)を最小限にするために、細胞をほぼ30回継代させた後に処分した。細胞の新しいバッチを、急速に解凍(37℃の水浴)することによって液体窒素保存から取り出し、培地10mLを入れた25cm²のフラスコに再懸濁させた。2回の継代によって、正常な増殖を再開させた。長期維持のために、集密度60〜80%の生存細胞を最少量のトリプシン/EDTAによって脱離し、滅菌濾過した凍結培地(95%FBS、5%DMSO)に再懸濁させ、滅菌低温貯蔵バイアルに移し、-20℃で終夜、その後-80℃で1〜2日間凍結させ、長期保存のために液体窒素中で保存した。

薬物溶液
テモゾロミドを含む殆どの試験化合物を、DMSO中原液(100mM)として調製し、6カ月以下の間-20℃で保存した。

7日間の毒性アッセイのためのMTTアッセイ
このアッセイは、Mosmann, T.、1983年、「Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays」、Journal of Immunological Methods、第65巻、Nos.1〜2、55〜63頁に最初に記載された。

神経膠腫細胞系、SNB19及びU373、トランスフェクトしたMGMT(即ち、SNB19M及びU373M)及びベクター対照(即ち、SNB19V及びU373V)の両方;結腸直腸がん細胞系、HCT116、HT29及びDLD1;黒色腫細胞系、SKMEL-28;乳房細胞系、MCF-7;並びに正常なヒト胎児肺線維芽細胞の細胞系、MRC-5を、対数増殖期中、60〜80%の集密度で回収した。

回収後、懸濁状態の細胞を、23ゲージ針を介して穏やかにシリンジに入れて、ほぼ単一の細胞懸濁液を得た。所望の細胞播種密度を使用し、96ウェルプレート中、1種のみの試験化合物を添加する場合には180μLの培地に、2種の化合物を組み合わせて添加する場合には160μLの培地に添加し、それを37℃(5%CO₂)で終夜接着させた。7日間のアッセイで、様々な細胞系の細胞播種密度は、以下の通りであった。SNB19V、SNB19M:650個の細胞/ウェル;U373V、U373M: 650個の細胞/ウェル;SNB19VR、U373VR:650個の細胞/ウェル;HCT116、DLD-1、SKMEL-28、MRC-5、MCF-7:400個の細胞/ウェル。

2種の末梢レーンを、ブランクウェル(細胞を含まない)として使用し、培地200μLを充填して、プレートからの培地の蒸発を最小限に抑えた。別個のタイムゼロ(T₀)のプレートを、他のプレートと並行して設定した。DMSO中試験化合物の100mM原液の組織培地における連続希釈物を、最終濃度×10に対する各アッセイが必要になる直前に調製し、次いで各ウェルに20μLを添加して(1ウェル当たり全培地200μL)、最終濃度0.5μM、1μM、5μM、10μM、50μM、100μM、500μM及び1000μMを達成した。最少四つのウェルに、同じ試験化合物濃縮物を入れた。T₀プレート中のウェルを含む対照ウェルに、培地20μLを添加した。先のアッセイを実施して、試験化合物で処理したウェルに添加したDMSOの量によって細胞生存が影響を受けなかったことを立証した。同じように処理したが試験化合物を含まない別のプレートを、薬物添加時(0日目)に、細胞生存の測定値として使用した。

37℃、5%CO₂における7日間のインキュベーション後(又は0日目のプレートについてはすぐに)、MTTアッセイを使用して、細胞生存を定量化した。滅菌濾過したMTT(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)(リン酸緩衝生理食塩水中2mg/mL)50μLを、各ウェル(最終濃度0.4mg/mL)に添加し、プレートを4時間再インキュベートして、生存細胞中のデヒドロゲナーゼによって、MTTを不溶性ホルマザン結晶に代謝的に変換した。培地及び任意の未変換MTTを吸引し、DMSO150μLを各ウェルに添加し、プレートを、プレートシェーカー(Stuart Scientific 503)で振とうして、ホルマザンの可溶化を確実に完了した。次いで、吸光度をAnthos Labtec Systemsプレートリーダーによって550nmで読み取り、データをDeltasoft 3(商標)ソフトウェアを使用してコンピューターに自動的に移動し、そこで吸光度の読取り値(ブランクウェルのバックグラウンド吸光度に補正した)を表示した。

吸光強度は、細胞生存に正比例している。細胞数とホルマザンの量の間には直線関係が存在し、したがって同じ濃度の各ウェルについて決定した平均吸光度は、対照と比較した生存細胞の定量的測定値として使用することができる。薬物濃度に対する吸光度のグラフをプロットし、対照細胞増殖の50%阻害(0日目から吸光度の増大)を生じる試験化合物濃度(GI₅₀)を、補間によって算出した。

TMZ抵抗性細胞系の生成
SNB19V及びU373V細胞系を、漸増濃度のTMZ(1、2、5、10、20、50、100μM)(及びU373Vについては最大150μM)の存在下で培養して、対応するTMZ後天的抵抗性細胞系(即ち、SNB19VR及びU373VR)を生成した。選択の各ステップにおいて、再増殖が明らかな場合には細胞をより高いTMZ濃度に曝露し、それぞれSNB19VR及びU373VRと標識化して、親細胞系と区別した。

クローン形成生存アッセイ
薬物曝露後の腫瘍細胞生存及びその後の増殖能を測定するクローン形成アッセイを使用して、TMZ及び新しい誘導体での処理後に細胞が代謝的に活性なままであることを立証した。例えば、Brown, J.M.ら、1999年、「Apoptosis, p53, and tumor cell sensitivity to anticancer agents」、Cancer Research.、第59巻、No.7、1391〜1399頁参照。

指数関数的に増殖する細胞を、6ウェルプレート中200個の細胞/ウェルの密度で3回播種し、終夜接着させ、次いで漸増濃度のTMZ及び試験化合物(0、5、10、100、500、1000μM)に曝露した。18時間後、プレートを、薬物を含まない培地に変更し、37℃、5%CO₂のインキュベーター中で増殖させた。14日後、プレートをPBSですすぎ、室温で20分間、予め冷却したメタノールで固定し、次いでメタノール/H₂O1:1(v/v)中0.5%メチレンブルーで10分間染色し、蒸留水で完全に洗浄し、空気乾燥させた。30個を超える細胞を含有する細胞コロニーを計数した。TMZ及び試験化合物による増殖阻害を、薬物処理下のコロニーの平均数を、薬物処理なしのコロニー平均数で割ることによって推定した。

生物学的データ
生物学的データを、以下の表にまとめる。

表1(上記)のデータによって示される通り、テモゾロミド(TMZ)は、MGMTを発現する系(MGMT+系SNB19M及びU373M)よりもMGMT-(SNB19V及びU373V)である神経膠腫系において活性であることが実証される。他の細胞系の範囲に対するTMZの活性は、これらの系が高レベルのMGMTを発現することから、おそらく低い(GI50値200〜700マイクロモル)。

表2(上記)のデータによって示される通り、これらの化合物は、MGMT-神経膠腫系においてTMZよりも活性が弱く、MGMT+系においておよそ等しい活性を有する。

表3(上記)のデータによって示される通り、化合物BB-001からBB-005は、MGMT-系においてTMZとおよそ同程度の活性を有するが、MGMT+系においてより強力である。

表6(上記)のデータによって示される通り、化合物EE-001は、神経膠腫MGMT-及びMGMT+系、並びに他の系(例えば、結腸、黒色腫)においてTMZよりも強力である。化合物EE-001は、細胞系のMGMT修復状態とは独立に、特に有効な化合物である。

表7(上記)のデータによって示される通り、これらの化合物は一般に、神経膠腫細胞系においてTMZよりも活性が弱い。

表8(上記)のデータによって示される通り、化合物JJ-001は、MGMT-及びMGMT+神経膠腫細胞系の両方に対して良好な活性を有するこれらの化合物の中で最も強力である。第1級アミド基の置換は、活性を低減すると思われる(JJ-002〜JJ-005)。

表9(上記)のデータによって示される通り、化合物KK-001は、MGMT+細胞系に対してTMZよりも活性がある。

表10(上記)のデータによって示される通り、酢酸エステル誘導体LL-003及びPX-016は、神経膠腫MGMT-及びMGMT+細胞系の両方に対して驚くべき有効性を示す。相当するプロピオン酸エステルLL-002は、10分の1より活性が弱い。

表11(上記)のデータによって示される通り、化合物PX-020及びPX-021は、神経膠腫MGMT-及びMGMT+細胞系の両方に対して驚くべき有効性がある。

表15(上記)に示される通り、スルホン及びスルホキシド化合物UU-001、UU-002及びUU-003は、神経膠腫(giomer)MGMT-及びMGMT+細胞系の両方並びに他の細胞系の範囲(例えば、結腸及び黒色腫)に対して驚くべき有効性を示す。化合物UU-002及びUU-003は、細胞系のMGMT修復状態とは独立に、特に有効な化合物である。

表16(上記)に示される通り、リン酸塩化合物VV-001は、MGMT状態とは関係なく、SNB19M及びSNB19V神経膠腫細胞系に対してTMZよりも驚くほど活性が高い。

表17(上記)に示される通り、カルバメート化合物WW-001は、SNB19及びU373神経膠腫細胞系のMGMT+変異においてTMZよりも驚くほど活性が高い。

表18(上記)に示される通り、オキシムアルキル化合物XX-001は、MGMT+神経膠腫細胞系においてTMZよりも驚くほど活性が高い。この強化された活性は、MGMT-神経膠腫細胞系U373Vにおいても観測される。

-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-CH₂C≡CH、-CH₂OMe又は-CH₂Clとしての-Qを有する3TM化合物(本明細書に記載の通り)は、細胞系のMGMT及びMMR(Mis-Match Rerpair, ミスマッチ修復)状態とは関係なく、腫瘍細胞系に対して活性を有する。これらの化合物は、特に好ましい。

前述によって、本発明の原理、好ましい実施形態及び操作方法を説明してきた。しかし、本発明は、論じた特定の実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、前述の実施形態は、制限的なものではなく例示的なものとみなされるべきであり、当業者によって本発明の範囲から逸脱せずに諸変更がこれらの実施形態になされ得ることを理解されたい。

Claims

次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物

[式中、
(a)-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J⁹-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
tは、独立に1又は2であり、
-R^SOは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル又はベンジルであり、前記フェニル及びベンジルは、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^SOR、-CF₃、-OH、-OR^SOR及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^SORは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、或いは
(b)-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-R^YNEは、独立に脂肪族C_2〜6アルキニルであり、置換されていてもよく、或いは
(c)-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J⁶-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^Oは、独立に-H又は-R^OOであり、
-R^OOは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル、ベンジル又は-Si(R^SI)₃であり、
各-R^SIは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、
但し、-Qは、-CH₂-O-CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₃又は-CH₂CH₂-O-CH₃ではなく、或いは
(d)-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-Ar¹は、独立にフェニル又はC_5〜6ヘテロアリールであり、置換されていてもよく、
-J¹-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
但し、-Qは、ベンジル、パラ-メトキシ-ベンジル又はフラン-2-イル-メチルではなく、或いは
(e)-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-Cy²は、独立に飽和C_3〜7シクロアルキルであり、置換されていてもよく、又は非芳香族C_3〜7ヘテロシクリルであり、置換されていてもよく、
-J²-は、独立に共有結合又は飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
但し、-Qは、シクロヘキシルではなく、或いは
(f)-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J³-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^N3Aは、独立に-H又は-R^N3Cであり、
-R^N3Bは、独立に-H又は-R^N3Dであり、
-R^N3Cは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、
-R^N3Dは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、或いは
-R^N3A及び-R^N3Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ちょうど一つの環ヘテロ原子として窒素を有し、又はちょうど二つの環ヘテロ原子として窒素と酸素若しくは窒素と窒素を有する4、5、6又は7員の非芳香族環を形成し、或いは
(g)-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J⁴-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^sは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、或いは
(h)-Qは、独立に次式の基から選択される基であり、

式中、
-J⁵-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、-OH及び-OR^EERから独立に選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^EERは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、
-R^Eは、独立に-H又は-R^EEであり、
-R^Fは、独立に-R^EEであり、
-R^EEは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、
但し、-Qは、-CH₂C(=O)OH又は-CH₂C(=O)OCH₂CH₃ではなく、或いは
(i)-Qは、独立に-CH(CH₃)₂であり、或いは
(j)-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J^6A-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^ACは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、或いは
(k)-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
R^xは、独立に飽和脂肪族C_1〜6ヒドロカルビルであり、
nは、独立に1、2、3、4又は5であり、
各-Xは、独立に-F、-Cl、-Br又は-Iであり、
但し、-Qは、-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂Cl、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂CH₂Cl又は-CH₂CHClCH₂Clではなく、或いは
(l)-Qは、独立に次式の基であり、

式中、-J⁷-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、或いは
(m)-Qは、独立に次式の基であり、

式中、-J⁸-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、或いは
(n)-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J¹⁰-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
各-R^PRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル又はベンジルであり、前記フェニル及びベンジルは、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^PRR、-CF₃、-OH、-OR^PRR及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^PRRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、或いは
(o)-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J¹¹-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^NCARは、独立に-H又は-R^CARであり、
各-R^CARは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル、ベンジル、フルオレニル又は-CH₂-フルオレニルであり、前記フェニル、ベンジル及びフルオレニルは、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^CARR、-CF₃、-OH、-OR^CARR及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^CARRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、或いは
(p)-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J¹²-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^IMは、独立に-H又は-R^IMRであり、
各-R^IMRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル又はベンジルであり、前記フェニル及びベンジルは、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^IMRR、-CF₃、-OH、-OR^IMRR及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^IMRRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。
次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物

[式中、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-Ar¹は、独立にフェニル又はC_5〜6ヘテロアリールであり、置換されていてもよく、
-J¹-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
但し、-Qは、ベンジル、パラ-メトキシ-ベンジル又はフラン-2-イル-メチルではない]。
-Ar¹が、独立にフェニルであり、置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
-Ar¹が、独立にC_5〜6ヘテロアリールであり、置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
-Ar¹が、独立にC₅ヘテロアリールであり、置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
-Ar¹が、独立にチエニルであり、置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
-Ar¹が、独立にチエン-2-イルであり、置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
-Ar¹が、独立にチエン-3-イルであり、置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
-Ar¹が、独立にピラゾリルであり、置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
-Ar¹が、独立にピラゾール-1-イルであり、置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
-Ar¹が、独立にオキサジアゾリルであり、置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
-Ar¹が、独立に[1,2,4]オキサジアゾリルであり、置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
-Ar¹が、独立に[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルであり、置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
-Ar¹が、独立にトリアゾリルであり、置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
-Ar¹が、独立に[1,2,3]トリアゾリルであり、置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
-Ar¹が、独立に[1,2,3]トリアゾール-5-イルであり、置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
-Ar¹が、独立にイソオキサゾリルであり、置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
-Ar¹が、独立にイソキサゾール-5-イルであり、置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
-J¹-が、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである、請求項2から18のいずれか一項に記載の化合物。
-J¹-が、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである、請求項2から18のいずれか一項に記載の化合物。
-J¹-が、独立に飽和脂肪族C_2〜4アルキレンである、請求項2から18のいずれか一項に記載の化合物。
-J¹-が、独立に飽和脂肪族C_2〜3アルキレンである、請求項2から18のいずれか一項に記載の化合物。
-J¹-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項2から18のいずれか一項に記載の化合物。
-J¹-が、独立に-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項2から18のいずれか一項に記載の化合物。
-J¹-が、独立に-CH₂-、-CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項2から18のいずれか一項に記載の化合物。
-J¹-が、独立に-CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項2から18のいずれか一項に記載の化合物。
-J¹-が、独立に-CH(CH₃)-である、請求項2から18のいずれか一項に記載の化合物。
-J¹-が、独立に-CH(CH₂CH₃)-である、請求項2から18のいずれか一項に記載の化合物。
-J¹-が、独立に-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-又は-CH₂CH(CH₃)-である、請求項2から18のいずれか一項に記載の化合物。
-J¹-が、独立に-CH₂CH₂-である、請求項2から18のいずれか一項に記載の化合物。
-Ar¹が、独立に非置換であり、又は-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR^Z1、-SH、-SR^Z1、-NO₂、-CN、-NH₂、-NHR^Z1、-NR^Z1 ₂、-COOH、-COOR^Z1、-CONH₂、-CONHR^Z1、-CONR^Z1 ₂、-NHCOOH、-NR^Z1COOH、-NHCOOR^Z1及び-NR^Z1COOR^Z1から独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されており、各-R^Z1が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル若しくはベンジルであり、前記フェニル及びベンジルが、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z1R、-CF₃、-OH及び-OR^Z1Rから選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^Z1Rが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項2から30のいずれか一項に記載の化合物。
-Ar¹が、独立に非置換であり、又は-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR^Z1、-SH、-SR^Z1、-NO₂、-CN、-NH₂、-NHR^Z1、-NR^Z1 ₂、-COOH、-COOR^Z1、-CONH₂、-CONHR^Z1、-CONR^Z1 ₂、-NHCOOH、-NR^Z1COOH、-NHCOOR^Z1及び-NR^Z1COOR^Z1から独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されており、各R^Z1が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル若しくはベンジルである、請求項2から30のいずれか一項に記載の化合物。
-Ar¹が、独立に非置換であり、又は-F、-Cl、-Br、-I、-OH及び-OR^Z1から独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されており、R^Z1が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項2から30のいずれか一項に記載の化合物。
-Ar¹が、独立に非置換であり、又は-OR^Z1から独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されており、R^Z1が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項2から30のいずれか一項に記載の化合物。
-Ar¹が、独立に非置換であり、又はF、-Cl、-Br及び-Iから独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されている、請求項2から30のいずれか一項に記載の化合物。
-Ar¹が、独立に非置換であり、又は-OMe若しくは-Brから独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されている、請求項2から30のいずれか一項に記載の化合物。
-Ar¹が、独立に非置換であり、又は一つ若しくは複数の-OMe置換基で置換されている、請求項2から30のいずれか一項に記載の化合物。
-Ar¹が、独立に非置換であり、又は一つ若しくは複数の-Br置換基で置換されている、請求項2から30のいずれか一項に記載の化合物。
-Ar¹が、独立に非置換である、請求項2から30のいずれか一項に記載の化合物。
化合物AA-001、AA-002、AA-003、AA-004及びAA-005並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項2に記載の化合物。
化合物BB-001、BB-002、BB-003、BB-004、BB-005、BB-006及びBB-007並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項2に記載の化合物。
化合物CC-001、CC-002、CC-003、CC-004及びCC-005並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項2に記載の化合物。
化合物DD-001並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項2に記載の化合物。
次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物

[式中、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、-R^YNEは、独立に脂肪族C_2〜6アルキニルであり、置換されていてもよい]。
-R^YNEが、独立に脂肪族C_3〜5アルキニルであり、置換されていてもよい、請求項44に記載の化合物。
-R^YNEが、独立に非置換であり、又は-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR^Z3、-SH、-SR^Z3、-SiR^Z3 ₃、-NO₂、-CN、-NH₂、-NHR^Z3、-NR^Z3 ₂、-COOH、-COOR^Z3、-CONH₂、-CONHR^Z3、-CONR^Z3 ₂、-NHCOOH、-NR^Z3COOH、-NHCOOR^Z3及び-NR^Z3COOR^Z3から独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されており、各R^Z3が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル若しくはベンジルであり、前記フェニル及びベンジルが、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z3R、-CF₃、-OH及び-OR^Z3Rから選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^Z3Rが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項44又は45に記載の化合物。
-R^YNEが、独立に非置換であり、又は-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR^Z3、-SH、-SR^Z3、-NO₂、-CN、-NH₂、-NHR^Z3、-NR^Z3 ₂、-COOH、-COOR^Z3、-CONH₂、-CONHR^Z3、-CONR^Z3 ₂、-NHCOOH、-NR^Z3COOH、-NHCOOR^Z3及び-NR^Z3COOR^Z3から独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されており、各R^Z3が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル若しくはベンジルである、請求項44又は45に記載の化合物。
-R^YNEが、独立に非置換である、請求項44又は45に記載の化合物。
-R^YNEが、独立に-C≡CH、-C≡C-CH₃、-CH₂-C≡CH、-C≡C-CH₂-CH₃、-C≡C-CH=CH₂、-C≡C-C≡CH、-CH₂-CH₂-C≡CH、-CH=CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-CH₂-C≡C-CH₃又は-CH(CH₃)-C≡CHである、請求項44に記載の化合物。
-R^YNEが、独立に-CH₂-C≡CHである、請求項44に記載の化合物。
化合物EE-001、EE-002及びEE-003並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項44に記載の化合物。
次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物

[式中、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-Cy²は、独立に飽和C_3〜7シクロアルキルであり、置換されていてもよく、又は非芳香族C_3〜7ヘテロシクリルであり、置換されていてもよく、
-J²-は、独立に共有結合又は飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
但し、-Qは、シクロヘキシルではない]。
-Cy²が、独立に飽和C_3〜7シクロアルキルであり、置換されていてもよい、請求項52に記載の化合物。
-Cy²が、独立に飽和C_3〜6シクロアルキルであり、置換されていてもよい、請求項52に記載の化合物。
-Cy²が、独立にシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、置換されていてもよい、請求項52に記載の化合物。
-Cy²が、独立に非芳香族C_3〜7ヘテロシクリルであり、置換されていてもよい、請求項52に記載の化合物。
-Cy²が、独立に非芳香族C_5〜6ヘテロシクリルであり、置換されていてもよい、請求項52に記載の化合物。
-Cy²が、独立にピペリジニルであり、置換されていてもよい、請求項52に記載の化合物。
-Cy²が、独立にピペリジン-4-イルであり、置換されていてもよい、請求項52に記載の化合物。
-J²-が、独立に共有結合である、請求項52から59のいずれか一項に記載の化合物。
-J²-が、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである、請求項52から59のいずれか一項に記載の化合物。
-J²-が、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである、請求項52から59のいずれか一項に記載の化合物。
-J²-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項52から59のいずれか一項に記載の化合物。
-J²-が、独立に-CH₂-、-CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項52から59のいずれか一項に記載の化合物。
-J²-が、独立に-CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項52から59のいずれか一項に記載の化合物。
-J²-が、独立に-CH(CH₃)-である、請求項52から59のいずれか一項に記載の化合物。
-J²-が、独立に-CH(CH₂CH₃)-である、請求項52から59のいずれか一項に記載の化合物。
-J²-が、独立に-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-又は-CH₂CH(CH₃)-である、請求項52から59のいずれか一項に記載の化合物。
-J²-が、独立に-CH₂CH₂-である、請求項52から59のいずれか一項に記載の化合物。
-Cy²が、独立に非置換であり、又は-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR^Z2、-SH、-SR^Z2、-NO₂、-CN、-NH₂、-NHR^Z2、-NR^Z2 ₂、-COOH、-COOR^Z2、-CONH₂、-CONHR^Z2、-CONR^Z2 ₂、-NHCOOH、-NR^Z2COOH、-NHCOOR^Z2及び-NR^Z2COOR^Z2から独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されており、各R^Z2が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル若しくはベンジルであり、前記フェニル及びベンジルが、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z1R、-CF₃、-OH及び-OR^Z1Rから選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^Z1Rが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項52から69のいずれか一項に記載の化合物。
-Cy²が、独立に非置換であり、又は-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR^Z2、-SH、-SR^Z2、-NO₂、-CN、-NH₂、-NHR^Z2、-NR^Z2 ₂、-COOH、-COOR^Z2、-CONH₂、-CONHR^Z2、-CONR^Z2 ₂、-NHCOOH、-NR^Z2COOH、-NHCOOR^Z2及び-NR^Z2COOR^Z2から独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されており、各R^Z2が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル若しくはベンジルである、請求項52から69のいずれか一項に記載の化合物。
-Cy²が、独立に非置換であり、又は-F、-Cl、-Br、-I、-OH及び-OR^Z2から独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されており、-R^Z2が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル若しくはベンジルである、請求項52から69のいずれか一項に記載の化合物。
-Cy²が、独立に非置換であり、又は-OMe若しくは-Brから独立に選択される一つ若しくは複数の置換基で置換されている、請求項52から69のいずれか一項に記載の化合物。
-Cy²が、独立に非置換である、請求項52から69のいずれか一項に記載の化合物。
化合物FF-001及びFF-002並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項52に記載の化合物。
化合物GG-001、GG-002及びGG-003並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項52に記載の化合物。
化合物HH-001並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項52に記載の化合物。
次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物

[式中、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J³-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^N3Aは、独立に-H又は-R^N3Cであり、
-R^N3Bは、独立に-H又は-R^N3Dであり、
-R^N3Cは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、
-R^N3Dは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、或いは
-R^N3A及び-R^N3Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ちょうど一つの環ヘテロ原子として窒素を有し、又はちょうど二つの環ヘテロ原子として窒素と酸素若しくは窒素と窒素を有する4、5、6又は7員の非芳香族環を形成する]。
-J³-が、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである、請求項78に記載の化合物。
-J³-が、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである、請求項78に記載の化合物。
-J³-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項78に記載の化合物。
-J³-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である、請求項78に記載の化合物。
-J³-が、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である、請求項78に記載の化合物。
-J³-が、独立に-CH₂CH₂-である、請求項78に記載の化合物。
-J³-が、独立に-CH₂-である、請求項78に記載の化合物。
-R^N3Aが、独立に-H又は-R^N3Cであり、-R^N3Bが、独立に-H又は-R^N3Dである、請求項78から85のいずれか一項に記載の化合物。
-R^N3Aが、独立に-R^N3Cであり、-R^N3Bが、独立に-H又は-R^N3Dである、請求項78から85のいずれか一項に記載の化合物。
-R^N3Aが、独立に-Hであり、-R^N3Bが、独立に-H又は-R^N3Dである、請求項78から85のいずれか一項に記載の化合物。
-R^N3Aが、独立に-Hであり、-R^N3Bが、独立に-Hである、請求項78から85のいずれか一項に記載の化合物。
-R^N3Aが、独立に-R^N3Cであり、-R^N3Bが、独立に-R^N3Dである、請求項78から85のいずれか一項に記載の化合物。
-R^N3Cが、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである、請求項78から90のいずれか一項に記載の化合物。
-R^N3Cが、存在する場合、独立に-Me又は-Etである、請求項78から90のいずれか一項に記載の化合物。
-R^N3Dが、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである、請求項78から92のいずれか一項に記載の化合物。
-R^N3Dが、存在する場合、独立に-Me又は-Etである、請求項78から92のいずれか一項に記載の化合物。
-R^N3A及び-R^N3B、が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ちょうど一つの環ヘテロ原子として窒素を有し、又はちょうど二つの環ヘテロ原子として窒素と酸素若しくは窒素と窒素を有する4、5、6又は7員の非芳香族環を形成する、請求項78から85のいずれか一項に記載の化合物。
-R^N3A及び-R^N3B、が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジノ又はモルホリノを形成し、ハロゲン及び飽和脂肪族C_1〜4アルキルから選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項78から85のいずれか一項に記載の化合物。
-R^N3A及び-R^N3B、が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジノ、N-(C_1〜3アルキル)ピペリジノ又はモルホリノを形成する、請求項78から85のいずれか一項に記載の化合物。
化合物JJ-001、JJ-002、JJ-003、JJ-004及びJJ-005並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項78に記載の化合物。
次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物

[式中、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J⁴-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^sは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。
-J⁴-が、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである、請求項99に記載の化合物。
-J⁴-が、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである、請求項99に記載の化合物。
-J⁴-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項99に記載の化合物。
-J⁴-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である、請求項99に記載の化合物。
-J⁴-が、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である、請求項99に記載の化合物。
-J⁴-が、独立に-CH₂CH₂-である、請求項99に記載の化合物。
-J⁴-が、独立に-CH₂-である、請求項99に記載の化合物。
-R^sが、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである、請求項99から106のいずれか一項に記載の化合物。
-R^sが、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである、請求項99から106のいずれか一項に記載の化合物。
-R^sが、独立に-Me又は-Etである、請求項99から106のいずれか一項に記載の化合物。
化合物KK-001及びKK-002並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項99に記載の化合物。
次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物

[式中、-Qは、独立に次式の基から選択される基であり、

式中、
-J⁵-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、-OH及び-OR^EERから独立に選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^EERは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、
-R^Eは、独立に-H又は-R^EEであり、
-R^Fは、独立に-R^EEであり、
-R^EEは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、
但し、-Qは、-CH₂C(=O)OH又は-CH₂C(=O)OCH₂CH₃ではない]。
-Qが、独立に次式の基である、請求項111に記載の化合物。
-Qが、独立に次式の基である、請求項111に記載の化合物。
-J⁵-が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンである、請求項111から113のいずれか一項に記載の化合物。
-J⁵-が、独立に飽和脂肪族C_2〜4アルキレンである、請求項111から113のいずれか一項に記載の化合物。
-J⁵-が、独立に飽和脂肪族C_2〜3アルキレンである、請求項111から113のいずれか一項に記載の化合物。
-J⁵-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項111から113のいずれか一項に記載の化合物。
-J⁵-が、独立に-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項111から113のいずれか一項に記載の化合物。
-J⁵-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH₂CH₂CH₂-である、請求項111から113のいずれか一項に記載の化合物。
-J⁵-が、独立に-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH₂CH₂CH₂-である、請求項111から113のいずれか一項に記載の化合物。
-J⁵-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である、請求項111から113のいずれか一項に記載の化合物。
-J⁵-が、独立に-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である、請求項111から113のいずれか一項に記載の化合物。
-J⁵-が、独立に-CH₂-である、請求項111から113のいずれか一項に記載の化合物。
-J⁵-が、独立に-CH₂CH₂-である、請求項111から113のいずれか一項に記載の化合物。
-J⁵-が、独立に-CH₂CH₂CH₂-である、請求項111から113のいずれか一項に記載の化合物。
-J⁵-が、独立に-CH(CH₂OH)-である、請求項111から113のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Eが、存在する場合、独立に-Hである、請求項111から126のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Eが、存在する場合、独立に-R^EEである、請求項111から126のいずれか一項に記載の化合物。
-R^EEが、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである、請求項111から126のいずれか一項に記載の化合物。
-R^EEが、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである、請求項111から126のいずれか一項に記載の化合物。
-R^EEが、存在する場合、独立に-Meである、請求項111から126のいずれか一項に記載の化合物。
化合物LL-001、LL-002、LL-003、LL-006、LL-007及びLL-008並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項111に記載の化合物。
化合物LL-004及びLL-005並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項111に記載の化合物。
次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物

[式中、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J⁶-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^Oは、独立に-H又は-R^OOであり、
-R^OOは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル、ベンジル又は-Si(R^SI)₃であり、
各-R^SIは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、
但し、-Qは、-CH₂-O-CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₃又は-CH₂CH₂-O-CH₃ではない]。
-J⁶-が、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである、請求項134に記載の化合物。
-J⁶-が、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである、請求項134に記載の化合物。
-J⁶-が、独立に飽和脂肪族C_2〜4アルキレンである、請求項134に記載の化合物。
-J⁶-が、独立に飽和脂肪族C_2〜3アルキレンである、請求項134に記載の化合物。
-J⁶-が、独立に飽和脂肪族C₂アルキレンである、請求項134に記載の化合物。
-J⁶-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項134に記載の化合物。
-J⁶-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である、請求項134に記載の化合物。
-J⁶-が、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である、請求項134に記載の化合物。
-J⁶-が、独立に-CH₂CH₂-である、請求項134に記載の化合物。
-J⁶-が、独立に-CH₂-である、請求項134に記載の化合物。
-R^Oが、独立に-Hである、請求項134から144のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Oが、独立に-R^OOである、請求項134から144のいずれか一項に記載の化合物。
-R^OOが、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである、請求項134から146のいずれか一項に記載の化合物。
-R^OOが、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである、請求項134から146のいずれか一項に記載の化合物。
-R^OOが、存在する場合、独立にフェニルである、請求項134から146のいずれか一項に記載の化合物。
-R^OOが、存在する場合、独立にベンジルである、請求項134から146のいずれか一項に記載の化合物。
-R^OOが、存在する場合、独立に-Si(R^SI)₃である、請求項134から146のいずれか一項に記載の化合物。
-R^OOが、存在する場合、独立に-Si(Me)₂(t-Bu)である、請求項134から146のいずれか一項に記載の化合物。
化合物MM-001及びMM-002並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項134に記載の化合物。
化合物NN-001及びNN-002並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項134に記載の化合物。
次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物

[式中、-Qは、独立に-CH(CH₃)₂である]。
次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物

[式中、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J^6A-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^ACは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。
-J^6A-が、独立に飽和脂肪族C_2〜4アルキレンである、請求項156に記載の化合物。
-J^6A-が、独立に飽和脂肪族C_2〜3アルキレンである、請求項156に記載の化合物。
-J^6A-が、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである、請求項156に記載の化合物。
-J^6A-が、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである、請求項156に記載の化合物。
-J^6A-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項156に記載の化合物。
-J^6A-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH₂CH₂CH₂-である、請求項156に記載の化合物。
-J^6A-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である、請求項156に記載の化合物。
-J^6A-が、独立に-CH₂-である、請求項156に記載の化合物。
-R^ACが、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである、請求項156から164のいずれか一項に記載の化合物。
-R^ACが、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである、請求項156から164のいずれか一項に記載の化合物。
-R^ACが、独立に-Meである、請求項156から164のいずれか一項に記載の化合物。
化合物QQ-001並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項156に記載の化合物。
次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物

[式中、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
R^xは、独立に飽和脂肪族C_1〜6ヒドロカルビルであり、
nは、独立に1、2、3、4又は5であり、
各-Xは、独立に-F、-Cl、-Br又は-Iであり、
但し、-Qは、-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂Cl、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂CH₂Cl又は-CH₂CHClCH₂Clではない]。
R^xが、独立に飽和脂肪族C_2〜6ヒドロカルビルである、請求項169に記載の化合物。
R^xが、独立に飽和脂肪族C_3〜6ヒドロカルビルである、請求項169に記載の化合物。
R^xが、独立に飽和脂肪族C_1〜4ヒドロカルビルである、請求項169に記載の化合物。
R^xが、独立に飽和脂肪族C_2〜4ヒドロカルビルである、請求項169に記載の化合物。
R^xが、独立に飽和脂肪族C_3〜4ヒドロカルビルである、請求項169に記載の化合物。
nが1である、請求項169に記載の化合物。
nが2である、請求項169に記載の化合物。
nが3である、請求項169に記載の化合物。
nが1を超える場合、各-Xが同じである、請求項169から177のいずれか一項に記載の化合物。
各-Xが-Fである、請求項169から178のいずれか一項に記載の化合物。
各-Xが-Clである、請求項169から178のいずれか一項に記載の化合物。
各-Xが-Brである、請求項169から178のいずれか一項に記載の化合物。
各-Xが-Iである、請求項169から178のいずれか一項に記載の化合物。
nが2であり、各-Xが-Fである、請求項169から174のいずれか一項に記載の化合物。
nが3であり、各-Xは-Fである、請求項169から174のいずれか一項に記載の化合物。
nが1であり、-Xが-Fである、請求項169から174のいずれか一項に記載の化合物。
nが1であり、-Xが-Clである、請求項169から174のいずれか一項に記載の化合物。
nが1であり、-Xが-Brである、請求項169から174のいずれか一項に記載の化合物。
nが1であり、-Xが-Iである、請求項169から174のいずれか一項に記載の化合物。
-Qが、独立に-CH₂F、-CH₂Br、-CH₂I、-CH₂CH₂I、-CH₂CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂CH₂I、-CH₂CHF₂、-CH₂CH₂CHF₂又は-CH₂CH₂CF₃である、請求項169に記載の化合物。
-Qが、独立に-CH₂CHF₂である、請求項169に記載の化合物。
化合物RR-001、RR-002、RR-003、RR-004、RR-005及びRR-006並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項169に記載の化合物。
次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物

[式中、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、-J⁷-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンである]。
-J⁷-が、独立に飽和脂肪族C_2〜4アルキレンである、請求項192に記載の化合物。
-J⁷-が、独立に飽和脂肪族C_2〜3アルキレンである、請求項192に記載の化合物。
-J⁷-が、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである、請求項192に記載の化合物。
-J⁷-が、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである、請求項192に記載の化合物。
-J⁷-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項192に記載の化合物。
-J⁷-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH₂CH₂CH₂-である、請求項192に記載の化合物。
-J⁷-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である、請求項192に記載の化合物。
-J⁷-が、独立に-CH₂-である、請求項192に記載の化合物。
次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物

[式中、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、-J⁸-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンである]。
-J⁸-が、独立に飽和脂肪族C_2〜4アルキレンである、請求項201に記載の化合物。
-J⁸-が、独立に飽和脂肪族C_2〜3アルキレンである、請求項201に記載の化合物。
-J⁸-が、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである、請求項201に記載の化合物。
-J⁸-が、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである、請求項201に記載の化合物。
-J⁸-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項201に記載の化合物。
-J⁸-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH₂CH₂CH₂-である、請求項201に記載の化合物。
-J⁸-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である、請求項201に記載の化合物。
-J⁸-が、独立に-CH₂-である、請求項201に記載の化合物。
次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物

[式中、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J⁹-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
tは、独立に1又は2であり、
-R^SOは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル又はベンジルであり、前記フェニル及びベンジルは、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^SOR、-CF₃、-OH、-OR^SOR及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^SORは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。
tが、独立に1である、請求項210に記載の化合物。
tが、独立に2である、請求項210に記載の化合物。
-J⁹-が、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである、請求項210から212のいずれか一項に記載の化合物。
-J⁹-が、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである、請求項210から212のいずれか一項に記載の化合物。
-J⁹-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項210から212のいずれか一項に記載の化合物。
-J⁹-が、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である、請求項210から212のいずれか一項に記載の化合物。
-J⁹-が、独立に-CH₂-である、請求項210から212のいずれか一項に記載の化合物。
-J⁹-が、独立に-CH₂CH₂-である、請求項210から212のいずれか一項に記載の化合物。
-R^SOが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項210から218のいずれか一項に記載の化合物。
-R^SOが、独立に-Me又は-Etである、請求項210から218のいずれか一項に記載の化合物。
-R^SOが、独立に-Meである、請求項210から218のいずれか一項に記載の化合物。
化合物UU-001、UU-002及びUU-003並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項210に記載の化合物。
次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物

[式中、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J¹⁰-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
各-R^PRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル又はベンジルであり、前記フェニル及びベンジルは、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^PRR、-CF₃、-OH、-OR^PRR及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^PRRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。
-J¹⁰-が、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである、請求項223に記載の化合物。
-J¹⁰-が、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである、請求項223に記載の化合物。
-J¹⁰-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項223に記載の化合物。
-J¹⁰-が、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である、請求項223に記載の化合物。
-J¹⁰-が、独立に-CH₂-である、請求項223に記載の化合物。
-J¹⁰-が、独立に-CH₂CH₂-である、請求項223に記載の化合物。
各-R^PRが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項223から229のいずれか一項に記載の化合物。
各-R^PRが、独立に-Me又は-Etである、請求項223から229のいずれか一項に記載の化合物。
各-R^PRが、独立に-Etである、請求項223から229のいずれか一項に記載の化合物。
化合物VV-001並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項223に記載の化合物。
次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物

[式中、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J¹¹-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^NCARは、独立に-H又は-R^CARであり、
各-R^CARは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル、ベンジル、フルオレニル又は-CH₂-フルオレニルであり、前記フェニル、ベンジル及びフルオレニルは、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^CARR、-CF₃、-OH、-OR^CARR及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^CARRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。
-J¹¹-が、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである、請求項234に記載の化合物。
-J¹¹-が、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである、請求項234に記載の化合物。
-J¹¹-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項234に記載の化合物。
-J¹¹-が、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である、請求項234に記載の化合物。
-J¹¹-が、独立に-CH₂-である、請求項234に記載の化合物。
-J¹¹-が、独立に-CH₂CH₂-である、請求項234に記載の化合物。
-R^NCARが、独立に-Hである、請求項234から240のいずれか一項に記載の化合物。
各-R^CARが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項234から240のいずれか一項に記載の化合物。
各-R^CARが、独立にフェニル、ベンジル、フルオレニル又は-CH₂-フルオレニルであり、前記フェニル、ベンジル及びフルオレニルが、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^CARR、-CF₃、-OH、-OR^CARR及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^CARRが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項234から240のいずれか一項に記載の化合物。
各-R^CARが、独立にフルオレニル又は-CH₂-フルオレニルであり、前記フルオレニルが、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^CARR、-CF₃、-OH、-OR^CARR及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^CARRが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項234から240のいずれか一項に記載の化合物。
各-R^CARが、独立に9H-フルオレン-9-イル又は-CH₂-(9H-フルオレン-9-イル)であり、前記9H-フルオレン-9-イルが、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^CARR、-CF₃、-OH、-OR^CARR及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^CARRが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項234から240のいずれか一項に記載の化合物。
化合物WW-001並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項234に記載の化合物。
次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物

[式中、-Qは、独立に次式の基であり、

式中、
-J¹²-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^IMは、独立に-H又は-R^IMRであり、
各-R^IMRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、フェニル又はベンジルであり、前記フェニル及びベンジルは、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-R^IMRR、-CF₃、-OH、-OR^IMRR及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-R^IMRRは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。
-J¹²-が、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである、請求項247に記載の化合物。
-J¹²-が、独立に飽和脂肪族C_1〜2アルキレンである、請求項247に記載の化合物。
-J¹²-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項247に記載の化合物。
-J¹²-が、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である、請求項247に記載の化合物。
-J¹²-が、独立に-CH₂-である、請求項247に記載の化合物。
-J¹²-が、独立に-CH₂CH₂-である、請求項247に記載の化合物。
-R^IMが、独立に-Hである、請求項247から253のいずれか一項に記載の化合物。
-R^IMが、独立に-R^IMRである、請求項247から253のいずれか一項に記載の化合物。
各-R^IMRが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項247から253のいずれか一項に記載の化合物。
各-R^IMRが、独立に-Me又は-Etである、請求項247から253のいずれか一項に記載の化合物。
化合物XX-001並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項247に記載の化合物。
請求項1から258のいずれか一項の化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
請求項1から258のいずれか一項の化合物を薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法。
療法によってヒト又は動物の身体を治療する方法で使用するための、請求項1から258のいずれか一項に記載の化合物又はPX-001、PX-002、PX-004、PX-016、PX-020、PX-021及びPX-030並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物。
増殖性状態の治療方法で使用するための、請求項1から258のいずれか一項に記載の化合物又はPX-001、PX-002、PX-004、PX-016、PX-020、PX-021及びPX-030並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物。
がんの治療方法で使用するための、請求項1から258のいずれか一項に記載の化合物又はPX-001、PX-002、PX-004、PX-016、PX-020、PX-021及びPX-030並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物。
肺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、腎臓がん、前立腺がん、食道がん、頭部若しくは頸部の扁平上皮がん又は神経膠腫の治療方法で使用するための、請求項1から258のいずれか一項に記載の化合物又はPX-001、PX-002、PX-004、PX-016、PX-020、PX-021及びPX-030並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物。
増殖性状態の治療のための医薬品の製造における、請求項1から258のいずれか一項に記載の化合物又はPX-001、PX-002、PX-004、PX-016、PX-020、PX-021及びPX-030並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物の使用。
がんの治療のための医薬品の製造における、請求項1から258のいずれか一項に記載の化合物又はPX-001、PX-002、PX-004、PX-016、PX-020、PX-021及びPX-030並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物の使用。
固形腫瘍がんの治療のための医薬品の製造における、請求項1から258のいずれか一項に記載の化合物又はPX-001、PX-002、PX-004、PX-016、PX-020、PX-021及びPX-030並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物の使用。
液性腫瘍がんの治療のための医薬品の製造における、請求項1から258のいずれか一項に記載の化合物又はPX-001、PX-002、PX-004、PX-016、PX-020、PX-021及びPX-030並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物の使用。
血液(hemotaological)がんの治療のための医薬品の製造における、請求項1から258のいずれか一項に記載の化合物又はPX-001、PX-002、PX-004、PX-016、PX-020、PX-021及びPX-030並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物の使用。
肺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、腎臓がん、前立腺がん、食道がん、頭部若しくは頸部の扁平上皮がん又は神経膠腫の治療のための医薬品の製造における、請求項1から258のいずれか一項に記載の化合物又はPX-001、PX-002、PX-004、PX-016、PX-020、PX-021及びPX-030並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物の使用。
治療有効量の請求項1から258のいずれか一項に記載の化合物又はPX-001、PX-002、PX-004、PX-016、PX-020、PX-021及びPX-030並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物を、治療を必要としている対象に投与するステップを含む、増殖性状態の治療方法。
治療有効量の請求項1から258のいずれか一項に記載の化合物又はPX-001、PX-002、PX-004、PX-016、PX-020、PX-021及びPX-030並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物を、治療を必要としている対象に投与するステップを含む、がんの治療方法。
治療有効量の請求項1から258のいずれか一項に記載の化合物又はPX-001、PX-002、PX-004、PX-016、PX-020、PX-021及びPX-030並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物を、治療を必要としている対象に投与するステップを含む、肺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、腎臓がん、前立腺がん、食道がん、頭部若しくは頸部の扁平上皮がん又は神経膠腫の治療方法。
細胞を、有効量の請求項1から258のいずれか一項に記載の化合物又はPX-001、PX-002、PX-004、PX-016、PX-020、PX-021及びPX-030並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物と接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボでの、細胞増殖の阻害方法、細胞周期の進行の阻害方法、アポトーシスの促進方法、又は一つ若しくは複数のこれらの組合せの方法。
式(I)

の化合物を調製する方法であって、
式(II)

の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を、前記式(I)の化合物を形成するのに適した条件下で、式R-Xの化合物と反応させるステップを含む方法(式中、-Rは、1〜15個の炭素原子、少なくとも一つの水素原子、N、O、S、F、Cl、Br、I及びPから選択される0〜6個の原子、並びに少なくとも一つの非芳香族炭素原子を有する基であり、-Xは、ハロゲン原子であり、-Xは、前記非芳香族炭素原子と結合している)。
式R-Xの化合物が、式中、-Rが、1〜15個の炭素原子、少なくとも一つの水素原子、N、O、S、F、Cl、Br、I及びPから選択される0〜6個の原子、並びに少なくとも一つの非芳香族の完全に飽和した炭素原子を有する基であり、-Xが、ハロゲン原子であり、-Xが、前記非芳香族の完全に飽和した炭素原子と結合している式R-Xの化合物である、請求項275に記載の方法。
式R-Xの化合物が、式R^T1-R^ALK-Xの化合物であり、式中、
-Xが、独立にハロゲン原子であり、
-R^ALK-が、独立に、一つ又は複数のフッ素原子で置換されていてもよい飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^T1が、独立に-OH、-OR^T2、-C(=O)OH、-C(=O)OR^T2、-C(=O)R^T2、-C(=NOH)R^T2、-C(=NOR^T2)R^T2、-NO₂、-CN、-S(=O)R^T2、-S(=O)₂R^T2、-R^T3又は-R^T4であり、
各-R^T2が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレン、フェニル又はベンジルであり、
-R^T3が、独立に非芳香族C_5〜6ヘテロシクリルであり、置換されていてもよく、
-R^T4が、独立にC_5〜6ヘテロアリールであり、置換されていてもよい、請求項275に記載の方法。
-Xが、独立に-F、-Cl、-Br又は-Iである、請求項275から277のいずれか一項に記載の方法。
-Xが、独立に-Cl、-Br又は-Iである、請求項275から277のいずれか一項に記載の方法。
-Xが、独立に-Clである、請求項275から277のいずれか一項に記載の方法。
-Xが、独立に-Brである、請求項275から277のいずれか一項に記載の方法。
-Xが、独立に-Iである、請求項275から277のいずれか一項に記載の方法。
-R^ALK-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CHF-、-CHFCH₂-又は-CH₂CF-である、請求項275から282のいずれか一項に記載の方法。
-R^ALK-が、独立に-CH₂-又は-CHF-である、請求項275から282のいずれか一項に記載の方法。
各-R^T2が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンである、請求項275から284のいずれか一項に記載の方法。
-R^T3が、独立にアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル又はジオキサニルであり、置換されていてもよい、請求項275から285のいずれか一項に記載の方法。
-R^T4が、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、置換されていてもよい、請求項275から286のいずれか一項に記載の方法。
式(II)の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を式R-Xの化合物と反応させるステップが、塩基の存在下で実施される、請求項275から287のいずれか一項に記載の方法。
前記塩基が有機塩基である、請求項288に記載の方法。
前記塩基が非求核性有機塩基である、請求項288に記載の方法。
前記塩基が、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)又はジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)である、請求項288に記載の方法。
前記塩基が1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)である、請求項288に記載の方法。
式(II)の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を式R-Xの化合物と反応させるステップが、反応溶媒中で実施される、請求項275から292のいずれか一項に記載の方法。
前記反応溶媒がアセトニトリルを含む、請求項293に記載の方法。
前記反応溶媒がアセトニトリルである、請求項293に記載の方法。
式(II)の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を式R-Xの化合物と反応させるステップが、約0℃〜約30℃の反応温度で実施される、請求項275から295のいずれか一項に記載の方法。
式(II)の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を式R-Xの化合物と反応させるステップが、約1〜約48時間の反応時間で実施される、請求項275から296のいずれか一項に記載の方法。
式(II)の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を式R-Xの化合物と反応させるステップの後に、得られた反応混合物を酸性にするステップが行われる、請求項275から297のいずれか一項に記載の方法。
前記酸性化ステップが、酸の添加によって行われる、請求項298に記載の方法。
酸性化ステップが、含水酸の添加によって行われる、請求項298に記載の方法。
酸性化ステップが、HCl水溶液の添加によって行われる、請求項298に記載の方法。
請求項275から301のいずれか一項に記載の方法によって得られた化合物。
式(II)の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。