RU2809006C1 - Применение 2,4-дифенил-9H-карбазола в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов - Google Patents
Применение 2,4-дифенил-9H-карбазола в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2809006C1 RU2809006C1 RU2023111189A RU2023111189A RU2809006C1 RU 2809006 C1 RU2809006 C1 RU 2809006C1 RU 2023111189 A RU2023111189 A RU 2023111189A RU 2023111189 A RU2023111189 A RU 2023111189A RU 2809006 C1 RU2809006 C1 RU 2809006C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbazole
- diphenyl
- antifungal agent
- yeast fungi
- against yeast
- Prior art date
Links
- QOUMHNQIGPHNPC-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=C1C1=CC(C=2C=CC=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC(C=2C=CC=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 QOUMHNQIGPHNPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 title claims abstract description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims abstract description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title claims abstract 3
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 2
- FHYXONKBQVOBHW-UHFFFAOYSA-N n,3,5-triphenylaniline Chemical compound C=1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1NC1=CC=CC=C1 FHYXONKBQVOBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к применению 2,4-дифенил-9Н-карбазола
Description
Изобретение относится к области органической химии - новым биологически активным соединениям - замещенным карбазолам, а именно к 2,4-дифенил-9H-карбазолу 1 формулы:
соединение 1 обладает антимикотической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве потенциального лекарственного средства с антимикотическими свойствами.
Аналогом по структуре заявляемому соединению является 6-циклогексил-11H-бензо[b]карбазол 2b, обладающий антимикотической активностью [J. Org. Chem. 2011, 76, 1212-1227; doi: 10.1021/jo102507c] формулы:
Эталоном сравнения был выбран кетоконазол 3 формулы:
который широко применяется в лечебной практике, и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - с. 918; Med. Chem. Res. 2013, 22, 211-218; doi: 10.1007/s00044-012-0021-2].
Задачей изобретения является поиск в ряду замещенных карбазолов веществ с выраженным антимикотическим действием и низкой токсичностью.
Поставленная задача достигается получением 2,4-дифенил-9H-карбазола, который обладает антимикотической активностью.
Заявляемое соединение 1 синтезируют обработкой N-фенил-[1,1':3',1''-терфенил]-5'-амина ацетатом палладия в уксусной кислоте при нагревании с выделением целевого продукта стандартными методами синтетической органической химии по схеме:
Пример 1. Получение соединения 1. К раствору N-фенил-[1,1':3',1''-терфенил]-5'-амина (128 мг, 0.4 ммоль) в уксусной кислоте (7 мл) добавляют ацетат палладия (180 мг, 0.8 ммоль, 2 эквивалента). Реакционную массу перемешивают при температуре 100°С в течение 5 часов после чего фильтруют через тонкий слой силикагеля. Соединение 1 очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси петролейного эфира и дихлорметана в соотношении 2:1. Выход 99 мг (78%). Rf=0.37 (петролейный эфир/этилацетат 4:1). ЯМР 1Н (400 МГц, хлороформ-d1): δ=7.93 (уш. с, 1H), 7.61-7.56 (м, 4Н), 7.45-7.42 (м, 2Н), 7.41-7.37 (м, 3Н), 7.36-7.32 (м, 2Н), 7.27 (d, 4J=1.4 Гц, 1H), 7.42-7.21 (м, 3Н), 6.89 (ддд, 3J=8.1; 5.6 Гц, 4J=2.6 Гц, 1H) м.д. ЯМР 13С {1H} (100 МГц, хлороформ-d1): δ=141.7, 141.4, 140.7, 140.4, 139.2, 138.1, 129.4 (2С), 128.9 (2С), 128.6 (2С), 127.76, 127.65 (2С), 127.3, 125.9, 123.0, 122.6, 121.0, 120.3, 119.4, 110.6, 108.1 ppm. HRMS (ESI/TOF) m/z: [М+Н]•+ вычислено для C24H18N•+ 320.1434, найдено 320.1434. Полученное соединение 1 представляет собой светло-желтое масло, растворимое в этаноле, толуоле, ацетоне, хлороформе, этилацетате.
Пример 2. Для характеристики антимикотической активности соединений использовали стандартные параметры: минимальная подавляющая концентрация (МПК), которую определяли модифицированным методом двукратных серийных разведений (Методические рекомендации: Грибы рода Candida. Методы выделения, идентификации на видовом уровне и определение чувствительности к противогрибковым препаратам, Москва, 2009; МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам) и минимальная фунгицидная концентрация (МФК).
Тесты проводили с использованием культуры модельных микроорганизмов Candida albicans АТСС 10231 на питательной среде Мюллера-Хинтона с добавлением 2% глюкозы в 96-луночных полистироловых планшетах. Концентрация микроорганизмов в лунках перед началом культивирования составляла 2,5*105 КОЕ/мл. Культивирование проводили при 37°С без перемешивания. Определение МПК и высевы для определения МФК производили через 24 ч. Исследуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) до полного растворения в концентрации 20 мг/мл и ниже, в зависимости от растворимости. Вносили в питательную среду так, чтобы количество DMSO не превышало 5%.
Пример 3. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 1971, 109-117]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет >1500 мг/кг.
Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977, стр. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице:
Антимикотическая активность и острая токсичность соединения 1.
Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превосходит в полтора раза по антимикотической активности препарат сравнения (Кетоконазол) по отношению к С. albicans. Таким образом, это делает возможным использование 2,4-дифенил-9H-карбазола 1 для создания новых лекарственных средств противогрибкового действия в отношении дрожжевых грибов.
Claims (3)
- Применение 2,4-дифенил-9Н-карбазола
-
- в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2809006C1 true RU2809006C1 (ru) | 2023-12-05 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2438021A1 (de) * | 1974-08-05 | 1976-02-19 | Schering Ag | Neue carbazol-derivate |
| WO2004047724A3 (en) * | 2002-05-16 | 2004-07-29 | Genelabs Tech Inc | Aryl and heteroaryl compounds as antibacterial and antifungal agents |
| CN109496211A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-03-19 | 华南农业大学 | 一种抗白色念珠菌的哌嗪类衍生物及其制备方法与应用 |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2438021A1 (de) * | 1974-08-05 | 1976-02-19 | Schering Ag | Neue carbazol-derivate |
| WO2004047724A3 (en) * | 2002-05-16 | 2004-07-29 | Genelabs Tech Inc | Aryl and heteroaryl compounds as antibacterial and antifungal agents |
| CN109496211A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-03-19 | 华南农业大学 | 一种抗白色念珠菌的哌嗪类衍生物及其制备方法与应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kimio Hirano et al. "Direct Synthesis of Fused Indoles by Gold-Catalyzed Cascade Cyclization of Diynes" J. Org. Chem., 2011, 76, pp.1212-1227. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890000094B1 (ko) | [3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 유도체의 제조방법 | |
| RU2722176C1 (ru) | (z)-2((4-r1-5-r2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-r3-бут-2-еновые кислоты, обладающие противомикробной активностью | |
| RU2809006C1 (ru) | Применение 2,4-дифенил-9H-карбазола в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов | |
| RU2809002C1 (ru) | Применение 1-ацетил-2-(2-оксобутил)-6-хлориндолин-3-она в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов | |
| RU2803747C1 (ru) | Применение (z)-2-(2-оксопропилиден)индолин-3-она в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов | |
| RU2809146C1 (ru) | Применение 1-ацетил-5,6-диметил-2-(2-оксопропил)индолин-3-она в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов | |
| RU2817789C1 (ru) | Применение (z)-6-метокси-2-(2-оксобутилиден)индолин-3-она в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов | |
| RU2806191C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 4,6-ДИМЕТИЛ-1,2-ДИГИДРОПИРРОЛО[1,2-a]ПИРАЗИН-3(4H)-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ | |
| RU2808994C1 (ru) | Применение 1-ацетил-2-(2-оксопропил)-5-хлориндолин-3-она в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов | |
| RU2809053C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 7-МЕТИЛ-2-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ | |
| RU2808993C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 1-МЕТИЛ-8,9-ДИМЕТОКСИ-4,5-ДИГИДРО-6H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ | |
| RU2809004C1 (ru) | Применение 1-ацетил-2-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил)индолин-3-она в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов | |
| RU2809148C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 1-МЕТИЛ-5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-4,5-ДИГИДРО-6H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ | |
| RU2809026C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 1-МЕТИЛ-4,5-ДИГИДРО-6H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ | |
| RU2808981C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 7-МЕТИЛ-5-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ | |
| RU2803600C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 10-МЕТИЛ-6,7-ДИГИДРО-5H-ПИРИДО[2,3-b]-ПИРРОЛО[1,2-d][1,4]ДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ | |
| RU2771019C1 (ru) | Применение 10-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепина в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов | |
| RU2809051C1 (ru) | Применение 2-(4-бромфенил)-7-этил-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3-она в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов | |
| RU2809098C1 (ru) | Применение n-(4-(трифторметил)фенил)-[ 1,1':3',1''-терфенил]- 5'-амина в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов | |
| RU2808996C1 (ru) | Применение метилового эфира n-[(3,5-дифенил)фенил]пролина в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов | |
| RU2810715C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 5-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-7-МЕТИЛ-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ | |
| RU2784521C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 8-ХЛОР-1-МЕТИЛ-4,5-ДИГИДРО-6H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ | |
| RU2803571C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 5-[(1H-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-7-МЕТИЛ-2,3-ДИГИДРО-1H-ПИРРОЛО[1,2-d][1,4]ДИАЗЕПИН-4(5H)-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ | |
| RU2791704C1 (ru) | Применение 4-(4,7-диметокси-3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-она в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов | |
| RU2776071C1 (ru) | Применение 13,15-диметокси-4,7,14-триметил-7-(5-метил-2-фурил)-3,11-диоксатетрацикло[8.7.0.02,6.012,17]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаена в качестве лекарственного средства, обладающего противомикробной активностью |