ES2496093T3 - Proceso para la preparación de hidroquinonas - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de un compuesto de hidroquinona de la fórmula (I) en donde R2, R3, R5, R6 es independientemente uno del otro H, A, Cyc, Hal, CN, -(CYY)n-OA, -(CYY)n-NYY, - O(CYY)n-OA, -O(CYY)n-NYY, -NH(CYY)n-OA o -NH(CYY)n-NYY; Y es H, A o Hal; A es alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el que 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, y/o en el que uno o dos grupos CH2 adyacentes pueden ser reemplazados independientemente el uno del otro, por un grupo -CH>=CH- y/o -C≡C-; Cyc es cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de C, en el que 1-4 átomos de H pueden ser reemplazados independientemente uno del otro, por A, Hal y/u OY; Hal es F, Cl, Br o I; y n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; que comprende las etapas de: (a) calentar a temperatura de reflujo un compuesto de fenol de la fórmula (II) . en donde R2, R3, R5 y R6 tienen el significado según se define anteriormente, con 0,3 a 0,4 equivalentes de hexametilentetramina en un ácido orgánico, seguido de la adición de un medio de hidrólisis y del calentamiento de la mezcla resultante para producir un compuesto de 4-hidroxi-benzaldehído de la fórmula (III)
Description
E11709879
25-08-2014
mezcla se agitó a 100ºC durante 15-30 min. El calentamiento se detuvo y la masa de reacción se enfrió a 20ºC en un baño de hielo. Se añadió 500 ml de agua de proceso y se agitó durante 10 min a 20-25ºC. La masa de reacción se filtró y se lavó con 300 ml de agua de proceso. El producto crudo se secó a 60-80ºC bajo vacío para proporcionar 54 g (90%) de 2,3,5-trimetil-4-hidroxi-benzaldehído crudo. Posteriormente, una solución equivalente al 1% de 5 hidróxido de sodio se preparó en agua de proceso. Se añadió 54 g de 2,3,5-trimetil-4-hidroxi-benzaldehído crudo a la misma bajo agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 15-20 minutos y se filtró. El residuo se desechó como impurezas. El filtrado se recogió, se acidificó con 19,75 g de ácido acético glacial y se filtró. El producto se aspiró para secar bajo vacío, se secó a 60-80ºC durante 3-4 horas para proporcionar 48 g (80%) de 2,3,5-trimetil-4-hidroxi-benzaldehído como un sólido amorfo de color hueso (Tabla 1, nº 13). Punto de fusión: 13510 137ºC, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), δ 7.49 (s, 1H), δ 5.32 (bs, 1H), δ 2.58 (s, 3H), δ 2.28 (s, 3H), δ
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se preparó una solución de 5,73 g (0,058 mol) de ácido sulfúrico concentrado y 432 ml de metanol. Se añadió 48 g (0,029 mol) de 2,3,5-trimetil-4-hidroxi-benzaldehído purificado bajo agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó adicionalmente durante 10-15 minutos para obtener una 15 solución transparente. La masa de reacción se enfrió a 17-20ºC y 38,09 g (0,33 mol) de peróxido de hidrógeno al 30% se añadieron lentamente bajo agitación (precaución: reacción exotérmica) durante un periodo de 20-30 minutos, mientras se mantiene la temperatura a 20-35ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y la finalización de la reacción se confirmó mediante TCL. Se añadió lentamente 58 ml de una solución de ditionito de sodio al 20% (15-20 min) bajo agitación a 20-25ºC. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 20-25ºC durante
20 30 min. Se destiló 220 ml de metanol acuoso de la masa de reacción a 40-50ºC. La masa de reacción se enfrió a 2025ºC y se añadió 480 ml de agua de proceso durante un periodo de 15-20 min. La mezcla se agitó durante 10-15 min bajo nitrógeno. El producto se filtró y se lavó con 250 ml de agua de proceso, se aspiró para secar bien y se secó bajo vacío a 60ºC durante 2 horas para proporcionar 37,8 g (85 %) de 2,3,6-trimetil-hidroquinona (2,3,5trimetilbenceno-1,4-diol) como un sólido de color ante (Tabla 2, nº 14). Punto de fusión: 172-174ºC.
La formilación de 2,3,6-trimetil-fenol se realizó inicialmente variando las condiciones de reacción. Los detalles se indican en la Tabla 1. Los números 1-3 y 6-11 se consideran como ejemplos comparativos y no se entienden bajo el alcance de la presente ivención.
Tabla 1: Condiciones de la reacción de formilación
- Nº
- Base orgánica Medio de Hidrólisis Relación molar de C6H12N4 con respecto a 2,3,6-TMP Temp. [ºC] Tiempo [horas] Rendimiento Color del producto
- 1
- AcOH 1:1 HCl 1,0 eq 100 3 75% naranja
- 2
- AcOH agua fría 1,0 eq 105 2 74% Naranja
- 3
- AcOH agua fría 0,2 eq 105 3 - -
- 4
- AcOH agua fría 0,4 eq 105 3 60% naranja
- 5
- 75% AcOH agua fría 0,4 eq 105 3 60% hueso
- 6
- AcOH 1:1 HCl 0,5 eq 105 3 66% hueso
- 7
- 75% AcOH agua fría 0,5 eq 105 3 66% hueso
- 8
- AcOH agua fría 0,6 eq 104 3 63% naranja
- 9
- 80% AcOH agua fría 0,6 eq 104 3,5 64% hueso
- 10
- AcOH agua fría 0,5 eq 105 3 71% naranja
- 11
- AcOH agua fría 1,2 eq 105 3 65% naranja
- 12
- AcOH 20 % H2SO4 0,4 eq 115reflujo 2 75% ante
10
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Tabla 1 (continuación)
- Nº
- Base orgánica Medio de Hidrólisis Relación molar de C6H12N4 con respecto a 2,3,6-TMP Temp. [ºC] Tiempo [horas] Rendimiento Color del producto
- 13
- AcOH 20 % H2SO4 0,4 eq 120-130reflujo 2 90% ante
- eq – equivalente AcOH – ácido acético
En lugar de hexametilentetramina como se aplica en el Ejemplo 2A y 2B, se utilizó formaldehído y acetato de amonio
5 en ácido acético para la formilación, tal como se ilustra más adelante. Un matraz de 250 ml de tres bocas y de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo, se cargó con 20,4 g (0,15 mol) de 2,3,6-trimetilfenol. Se añadieron a la misma 100 ml de ácido acético, 3,09 g (0,04 mol) de acetato de amonio y 3,243 g (0,04 mol) de una solución de formalina. La masa de reacción se calentó a 120ºC durante un periodo de 2,5 horas. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC. La masa de reacción se vertió en 400 ml de agua helada con agitación. El sólido se filtró y
10 se lavó con 2x 50 ml de agua de proceso. El producto se secó bajo vacío para proporcionar 17 g (75%) de 2,3,5trimetil-4-hidroxi-benzaldehído crudo. La purificación del producto crudo con una solución de hidróxido de sodio al 1% proporcionó 13 g (53%) de 2,3,5-trimetil-4-hidroxi-benzaldehído puro.
La reacción de Dakin del 2,3,5-trimetil-4-hidroxi-benzaldehído se realizó inicialmente variando las condiciones de
15 reacción. Los detalles se indican en la Tabla 2. Los números 1 al 12 se consideran ejemplos comparativos y no se entienden bajo el alcance de la presente invención.
Tabla 2: Condiciones de la oxidación de Dakin
- Nº
- Disolvente Base/ácido Agente oxidante Rendimiento Color del producto
- 1
- agua 1 eq NaOH 30 % H2O2 20% marrón
- 2
- agua 1 eq NaOH 10 % H2O2 62% marrón
- 3
- agua 2 eq NaOH 10 % H2O2 50% gris
- 4
- agua 1 eq NaOH 3 % H2O2 40% marrón
- 5
- agua 1 eq NaOH 5 % H2O2 55% ante
- 6
- hexano 1 eq NaOH 3 % H2O2 30% marrón
- 7
- DCM 1 eq NaOH 30 % H2O2 30% naranja
- 8
- hexano 1 eq Na2CO3 30 % H2O2 40% marrón
- 9
- agua 1 eq Na2CO3 30 % H2O2 70% marrón
- 10
- agua 0,5 eq NaOH 0,5 eq Na2CO3 30 % H2O2 60% marrón
- 11
- agua 1 eq NaOH 0,5 eq Na2CO3 30 % H2O2 40% marrón
- 12
- DCM Na2CO3 UHP 20% marrón
- 13
- metanol 0,1 eq H2SO4 conc. 30 % H2O2 80% hueso
- 14
- metanol 0,2 eq H2SO4 conc. 30 % H2O2 85% hueso
- 15
- metanol 0,3 eq H2SO4 conc. 30 % H2O2 80% hueso
- eq – equivalente; DCM -diclorometano
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