ES2568477T3 - Procedimiento para producir base libre de amorolfina - Google Patents

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ES2568477T3
ES2568477T3 ES07858104.8T ES07858104T ES2568477T3 ES 2568477 T3 ES2568477 T3 ES 2568477T3 ES 07858104 T ES07858104 T ES 07858104T ES 2568477 T3 ES2568477 T3 ES 2568477T3
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Stefan Rosenberger
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

Un procedimiento de fabricación de un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: (i) poner en contacto un compuesto de fórmula (II):**Fórmula** con un catalizador de Friedel-Crafts elegido entre el grupo que consiste de cloruro de galio, pentafluoruro de antimonio, pentacloruro de molibdeno, cloruro de indio, pentacloruro de antimonio a una temperatura en el intervalo de 20 a 30°C; y (ii) añadir una parte en moles de 2-halógeno-2-metilbutano por una parte en moles de compuesto de fórmula (II), caracterizado porque la mezcla de reacción obtenida en la etapa (i) se enfría a una temperatura entre -40 a -60 o antes de la etapa (ii).

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para producir base libre de amorolfina
La presente invention se refiere a un procedimiento mejorado de production de base de Amorolfina, que es un intermedio utilizado en la produccion de hidrocloruro de Amorolfina (AMF) (Amorolfina HCl).
La Amorolfina HCl es un ingrediente farmaceutico activo (IFA) utilizado en composiciones antimicoticas topica (fungicidas).
La Solicitud de Patente Francesa Num. 2.463.767 describe metodos de produccion de Amorolfina HCl e intermedios en dicha produccion. En particular, un metodo para la produccion de base de Amorolfina (base de AMF), que es un compuesto de formula (I):
imagen1
se describe, el metodo que implica la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la formula (a):
imagen2
con un compuesto de la formula (b):
en una alquilacion de Friedel-Crafts para formar base de AMF. Los catalizadores sugeridos son los conocidos para su uso como catalizadores de Friedel-Crafts, tales como cloruro de aluminio, cloruro de hierro, cloruro de zinc, trifluoruro de boro, fluoruro de hidrogeno, acido sulfurico, y acido fosforico. Se senala que el acido sulfurico es el catalizador preferido. Para proporcionar un compuesto de la formula (b):
imagen3
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El documento FR 2.463.767 sugiere el uso de alcoholes terciarios tales como 2-cloro-2-metilbutano, o cloruros terciarios tales como 2-metil-2-butanol. Sin embargo, solo se ilustra el 2-metil-2-butanol. Se observa que la temperatura de reaction no tiene importancia critica, pero se sugiere que se encuentre, en general, entre 0 y 50°C, preferiblemente entre 18 y 20°C.
Por otro lado, en general se sabe que el catalizador de Friedel-Crafts muestra diferentes actividades en la reaccion de alquilacion de compuestos aromaticos. Como se describe en "KIRK-OTHMER encyclopedia of Chemical Technology", 4a edition, Vol. 11, 1994, pagina 1071 (Tabla l), cuanto mas activo es el catalizador de Friedel-Crafts, mas reacciones secundarias se esperan.
Sigue existiendo una necesidad de procedimientos mejorados para la produccion de sales de Amorolfina, por ejemplo Amorolfina HCl, y sus intermedios, tales como base de Amorolfina.
Los inventores de la presente invencion han descubierto que se pueden obtener beneficios significativos si se anade un cloruro terciario tal como 2-cloro-2-metilbutano a un compuesto de la formula (a):
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mezclado con un catalizador de Friedel-Craft elegido entre el grupo que consiste de cloruro de galio, pentafluoruro de antimonio, pentacloruro de molibdeno, cloruro de indio, pentacloruro de antimonio a una temperatura de entre -40 y -60°C, preferiblemente alrededor de -50°C.
La presente invention proporciona un metodo mejorado de production de base de Amorolfina, con un mayor rendimiento y que da como resultado un analisis de impurezas inferior.
De acuerdo con un primer aspecto de la invencion, se proporciona un procedimiento de fabrication de un compuesto de formula (I):
imagen6
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
(i) poner en contacto un compuesto de formula (II):
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con un catalizador de Friedel-Crafts elegido entre el grupo que consiste de cloruro de galio, pentafluoruro de antimonio, pentacloruro de molibdeno, cloruro de indio, pentacloruro de antimonio, a una temperatura en el intervalo de 20 a 30°C; y
(ii) anadir un equivalente de 2-halogeno-2-metilbutano,
teniendo en cuenta que la mezcla de reaction obtenida en la etapa (i) se enfria a una temperatura entre -40 a -60°C antes de la etapa (ii) (adicion del 2-halogeno-2-metilbutano).
Entre los catalizadores de Friedel-Crafts utilizados, se prefieren los catalizadores de galio y antimonio.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "base de Amorolfina" (base de AMF) se refiere a compuestos de formula (I) y el termino "bepromolina HCl" se refiere a compuestos de formula (II).
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "2-halogeno-2-metilbutano" se refiere a 2-metilbutano substituido en la position 2 con un atomo de halogeno elegido entre el grupo que consiste en bromo, cloro, yodo y fluor.
Mas preferiblemente, el halogeno es cloro y porconsiguiente el 2-halogeno-2-metilbutano es 2-cloro-2-metilbutano.
La mezcla de reaccion obtenida en la etapa (i) puede ser enfriada tipicamente a una temperatura entre -40 y -60°C, generalmente-50°C, antes de la etapa (ii), es decir, de la adicion del 2-halogeno-2-metilbutano.
El catalizador de Friedel-Crafts se utiliza generalmente en diclorometano (DCM).
Ademas, el compuesto de formula (II) esta generalmente presente en 1 parte de 2-halogeno-2-metilbutano por 1 parte compuesto de formula (II).
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Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "parte" se refiere a un numero de moles.
En una realization, el procedimiento de production de un compuesto de formula (I) incluye, despues de las etapas (i) y (ii) anteriores, uno o mas de las siguientes etapas (preferiblemente realizadas sucesivamente):
(a) verter la mezcla de reaction de la etapa (ii) en una mezcla de hielo-agua;
(b) separar la fase organica (es decir, DCM);
(c) lavar la fase organica con agua, opcionalmente acidulada,
(d) lavar la fase organica con agua;
(e) lavar la fase organica de la etapa (d) con una solution de hidroxido de sodio;
(f) lavar la fase organica de la etapa (e) con agua;
(g) cambiarel disolvente diclorometano portolueno;
(h) realizar extracciones en tolueno/agua;
(i) eliminar el tolueno mediante destilacion; y
(j) destilar la base de Amorolfina bruta de la etapa (i).
Puesto que el 2-halogeno-2-metilbutano preferido es 2-cloro-2-metilbutano de acuerdo con la presente invention, se proporciona el procedimiento preferido de produccion de un compuesto de formula (I):
imagen8
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
(i) poner en contacto un compuesto de formula (II):
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con un catalizador de Friedel-Crafts elegido entre el grupo que consiste de cloruro de galio, pentafluoruro de antimonio, pentacloruro de molibdeno, cloruro de indio, pentacloruro de antimonio, a una temperatura en el intervalo de 20 a 30°C; y (ii) anadir 2-cloro-2-metilbutano,
teniendo en cuenta que la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (i) se enfria a una temperatura entre -40 a -60°C antes de la etapa (ii) (adicion del 2-cloro-2-metilbutano).
Este procedimiento se puede realizar como se ha descrito anteriormente y puede comprender uno o mas de las etapas (a) a (j) anteriores.
De acuerdo con la presente invencion, el procedimiento de produccion de un compuesto de formula (I):
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comprende las etapas (i) y (ii). Dichas etapas pueden ir precedidas por la etapa de poner en contacto un compuesto de formula (III):
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con un compuesto de formula (IV):
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en presencia de un catalizador tal como paladio precipitado sobre carbono, metanol e hidrogeno gaseoso, en donde la etapa de poner en contacto el compuesto de formula (IN) con el compuesto de formula (IV) se lleva a cabo opcionalmente en condiciones alcalinas, anadiendo acido acetico una vez que el consumo del gas de hidrogeno ha cesado.
Los compuestos de formulas (III) y (IV) se denominan en la presente memoria "a-metilcinamaldehido" y "cis-2,6- dimetil morfolina" (DMM), respectivamente.
Las condiciones alcalinas son generalmente proporcionados por KOH, por lo general, 1,8% en moles de KOH.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invencion, se proporciona un procedimiento para producir un compuesto de formula (V):
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que comprende un procedimiento como se describe anteriormente para el primer aspecto de la presente invencion.
Este compuesto de formula (V) se puede obtener a partir de base de Amorolfina (compuesto (I)) gracias a una etapa de salificacion.
Las caracteristicas ripicas y habituales de cada aspecto de la invencion son como para cada uno de los otros aspectos de la invencion mutatis mutandis.
A lo largo de toda la memoria descriptiva, a menos que el contexto indique lo contrario, se entendera que los terminos "comprende" o "incluye", o variaciones tales como "que comprende" y "que incluye" implican la inclusion de una caracteristica, o grupo de caracteristicas, indicada pero no la exclusion de cualquier otra caracteristica o grupo de caracteristicas.
La presente invencion se describira ahora solamente a modo de ejemplo, con referencia a los siguientes ejemplos que no se pretende que sean limitantes de la invencion.
Ejemplo 1: Produccion de Bepromolina HCl
a) Consideraciones generales:
Una mezcla de 1 parte de a-metil-cinamaldehido con una parte de cis-2,6-dimetil-morfolina (DMM) se hidrogena en metanol en presencia de una cantidad cataNtica de paladio sobre carbono, opcionalmente en condiciones alcalinas hasta que cesa la absorcion de H2, indicando esto la finalization de la reduction del doble enlace C=C. A continuation se anade acido acetico para la reduccion del doble enlace C=N bajo presion de hidrogeno; el doble enlace C=N se forma entre el aldehido y el grupo amino de los dos reactivos, a-metil-cinamaldehido y DMM, respectivamente.
El catalizador se separa a continuacion mediante filtration y el metanol se elimina mediante destilacion. Se anade tolueno y los componentes inorganicos se eliminan mediante lavado con agua. El tolueno y la DMM sin reaccionar se separan mediante destilacion. A continuacion se anade tolueno de nueva aportacion y se hace burbujear gas HCl a traves de la solution. El pH se ajusta a 3-4. La bepromolina HCl se centrifuga y se seca.
Esquema de produccion de Bepromolina HCl:
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Dotacion de condiciones alcalinas
Las condiciones alcalinas fueron proporcionadas mediante KOH, que se utiliza para neutralizar los componentes acidos presentes en el a-metil-cinamaldeWdo. La ausencia de trazas de acido mejoro la cinetica de la reaccion. La reduction de la funcionalidad aldehido al correspondiente alcohol se evita mediante la adicion de KOH.
Disolvente
El metanol puede ser sustituido por tolueno para evitar la posterior etapa de intercambio de disolvente.
Temperatura de hidrogenacion
Cuarenta grados Celsius es la temperatura optima para ambas etapas de hidrogenacion. Sin embargo, la temperatura se puede establecer tipicamente en no mas de 45°C, preferiblemente entre 30 y 45°C.
Acido acetico
La reduccion del doble enlace C=N formado entre el aldehido y la funcionalidad amino de los dos componentes se lleva a cabo bajo presion de hidrogeno en condiciones acidas tras la adicion de acido acetico.
Una razon molar de acido acetico a KOH es de alrededor de 1,3 (± 10%).
El acido acetico se anade tipicamente a una temperatura de entre 40 y 45°C, y no mas de 45°C.
Cambio de tolueno
El tolueno se anade ventajosamente para facilitar las separaciones de fases y la etapa de destilacion de la DMM que no ha reaccionado, mejorando de ese modo la pureza de la bepromolina.
Pureza de la bepromolina . HCl
Los isomeros trans (VI) y (VII) de la bepromolina, procedentes de los isomeros trans presentes en forma de subproductos en la sustancia de partida de 2,6-dimetilmorfolina, se eliminan parcialmente durante la cristalizacion de la bepromolina HCl.
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La pureza de la bepromolina HCl (isomero cis) es superior o igual a 99,5%.
Estabilidad de temperatura El producto es estable hasta 150°C. b) Smtesis:
(Los pesos se proporcionan para 1 kmol de a-metil-cinamaldehido).
Se cargo un reactor con 146 kg de a-metil-cinamaldehido, 115 kg de cis-2,6-dimetil-morfolina, 2,1 kg 50% de KOH, 278 kg de metanol y 5,8 kg de un catalizador de paladio/carbono y a continuation se relleno con hidrogeno a 15 -
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25°C.
Despues, se llevo a cabo la hidrogenacion a una presion de ~2 bar y a 35-45°C hasta que ceso el consumo de H2.
A continuacion se anadieron 1,5 kg de acido acetico, y se volvio a comenzar la hidrogenacion. La hidrogenacion se llevo a cabo a una presion de ~2 bar y a una temperatura de 40-45°C hasta que ya no se consumio mas H2.
La mezcla de reaccion se filtro y el catalizador se lavo con metanol y agua purificada.
Los disolventes se separaron mediante destilacion a una temperatura de hasta 95°C a vado.
Se realizaron dos extracciones utilizando tolueno y agua. Las aguas residuales se drenaron.
Despues, el disolvente se separo mediante destilacion bajo vado.
El reactor se cargo con 904 kg de tolueno y 33 kg de gas HCl a una temperatura de hasta 50°C. A continuacion, el pH se ajusto a 3-4. La mezcla de reaccion se enfrio y despues se almaceno bajo agitacion suficiente para alcanzar la cristalizacion completa.
La mezcla se centrifugo y se lavo con tolueno fno (0-5°C). Se aislo una segunda cosecha de bepromolina HCl a partir de las aguas madre.
El procedimiento produjo 287 kg bepromolina HCl humeda, que se seco despues a 60°C a vado. Despues de secar, la primera cosecha de bepromolina HCl fue de 227 kg y la segunda de 18 kg. Esto corresponde a un rendimiento del 87%. (80% para la primera cosecha bepromolina HCl y 7% para la segunda cosecha)
Ejemplo 2: Produccion de Amorolfina Base
a) Consideraciones generales:
Una parte de bepromolina . HCl se trata con la cantidad adecuada de cloruro de galio en diclorometano a temperatura ambiente. La suspension resultante se enfna a -50°C, despues de lo cual se anaden aproximadamente de 1 a 1,1 partes de 2-cloro-2-metilbutano.
Despues de un tiempo de reaccion apropiado de alrededor de 2,5 horas, la mezcla de reaccion se vierte sobre una mezcla de hielo-agua. La fase organica se separa y se lava con agua acida y a continuacion con solucion de hidroxido de sodio. Despues de una separacion mediante evaporacion con tolueno, se realizan extracciones con agua. A continuacion se elimina el disolvente. Despues se destila el residuo.
Tambien se puede utilizar otro catalizador de Friedel-Craft elegido entre el grupo que consiste en pentafluoruro de antimonio, pentacloruro de molibdeno, cloruro de indio y pentacloruro de antimonio en lugar de cloruro de galio.
Temperatura de reaccion para la adicion de catalizador de Friedel-Craft a Bepromolina HCl
La adicion de un catalizador de Friedel-Craft a Bepromolina HCl tiene lugar a temperatura ambiente. A temperaturas mas bajas la posterior alquilacion de Friedel-Crafts fracasa parcial o completamente (Tabla 1)
Tabla 1
Temperatura (° C)
Analisis de bepromolina en la base de Amorolfina bruta (%)
20-30
8-14
0
14
-20
100
Temperatura de reaccion para la alquilacion de Friedel-Crafts
Para disminuir el subproducto fenpropimorf (FPM), la reaccion se lleva a cabo a baja temperatura, preferiblemente - 50°C (vease la Tabla 2):
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Fenpropimorf (FPM)
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Tabla 2
Temperatura (° C)
FPM (%)
-52 a-49
0,14 a 0,25
-40
1.7
-35
2.0
-20
2.7
El fenpropimorf (FPM) es un subproducto problematico ya que es diffcil de eliminar del producto final.
Razon de bepromolina HCl a 2-cloro-2-metilbutano
Los lotes se realizaron con exceso de 10% de 2-cloro-2-metilbutano y a una razon 1:1. El analisis del FPM es menor para la razon 1:1 y por lo tanto se prefiere esta proporcion.
Intercambio de disolvente
Las ventajas aparecen si se intercambian los disolventes (es decir, tolueno en lugar de DCM): se reduce el volumen y las aguas residuales estan contaminadas con menos disolvente clorado.
Extraccion de tolueno-agua
Esas extracciones son necesarias para obtener la calidad adecuada para la destilacion subsiguiente. Si se omiten estas extracciones, la base de Amorolfina se descompone ligeramente a 180°C. La destilacion se vuelve muy lenta y se forman humos. La destilacion al vado no es entonces posible a escala de planta.
El rendimiento fue de aproximadamente el 90% de base de Amorolfina bruta.
b) Smtesis: (los pesos se proporcionan para 1 kmol de bepromolina HCl)
El reactor se cargo con una cantidad apropiada de catalizador de cloruro de galio y 757 kg de DCM. Se anadieron al reactor 284 kg de bepromolina HCl en 946 kg de DCM a 20-30°C. La mezcla de reaccion se termino con 213 kg de DCM y se enfrio a -50°C. Se anadieron 107 kg de 2-cloro-2-metilbutano en 107 kg de DCM a -50°C, aunque es aceptable una temperatura de -60 a -45°C, y se agito durante 2,5 horas. La hidrolisis se realizo con 255 kg de hielo y 785 kg de agua. A continuacion, se realizo la separacion de fases.
Se realizaron extracciones utilizando agua ligeramente acida (agua y HCl diluido). Se llevo a cabo una posterior extraccion utilizando NaOH diluido en agua a un pH >13. A un valor de pH inferior hay una eliminacion incompleta de HCl, lo que da lugar a problemas de destilacion. Se realizaron dos lavados con agua. Se anadio tolueno y se realizaron cuatro extracciones de agua. Por ultimo, el disolvente se separo mediante destilacion a vado, produciendo base de Amorolfina bruta.
Ejemplo 3: Destilacion de base de Amorolfina
a) Consideraciones generales:
La etapa de destilacion es necesaria para purificar la base de Amorolfina.
Esquema del procedimiento de destilacion:
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b) Destilacion:
Se destilan 283 kg de base de Amorolfina bruta a 141°-144°C a presion reducida (tipicamente 0,14 a 0,15 mbar). Las fracciones se combinan de tal manera que el perfil de impurezas del material combinado este dentro de la especificacion deseada.
Despues de la destilacion, se produjeron 190 kg de base de AMF (aproximadamente 67% de base de AMF destilada).
Ejemplo 4: Produccion de Amorolfina HCl y evaluacion de la pureza del compuesto producido a) Consideraciones generales:
i) proposito: El objetivo de esta etapa es asegurar que se eliminan apropiadamente suficientes impurezas con la formacion de la Amorolfina HCl y que solo se esta utilizando una etapa de cristalizacion con etanol.
ii) produccion de Amorolfina HCl con base de Amorolfina (etapa de salificacion): Se anade HCl gaseoso a una solucion de base de Amorolfina en dos partes de etanol hasta que el pH alcanza de 1,5 a 3. La Amorolfina HCl cristaliza en torno a 45°C. La suspension se enfria a no menos de -15°C (lo que deberia llevar no menos de 2 horas). La Amorolfina HCl bruta se aisla mediante centrifugacion y se lava con etanol frio. La Amorolfina HCl bruta se vuelve a cristalizar de -20 a -15°C a en dos partes de etanol.
Esquema del Procedimiento
imagen18
c21h3$no c21h,6cino
Peso molecular; 317,51 Peso molecular; 353,97
Cantidades de subproductos en la base de Amorolfina
Aparte del FPM, todas las impurezas presentes en la base de AMF se eliminan en primer lugar mediante la salificacion de la base de AMF a AMF HCl y en segundo lugar mediante una etapa de cristalizacion a partir de etanol.
Los datos proporcionados en la Tabla 3 fueron tomados de diferentes experimentos de cristalizacion.
Tabla 3
Bepromolina (%) FPM (%) Isomeros trans (%)
Base de AMF
5 0.25 0,5
AMF HCl bruta
0,3 0.25 0,3
AMF HCl
<0,1 0.25 <0,2
Especificacion requerida
A O ho <0,3 <0,2
Temperatura de reaccion
Durante la adicion del HCl gaseoso, la temperatura aumenta en alrededor de 35°C. Este desprendimiento de calor se utiliza para calentar el lote. Despues de la adicion de HCl se eleva la temperatura a un nivel que asegura que la mezcla de reaccion esta en solucion.
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La temperatura final de -20 a -15°C es importante para obtener un rendimiento optimo.
Recristalizacion de la Amorolfina HCl
El etanol es el disolvente preferido. La Amorolfina HCl se disuelve en etanol caliente y esta solucion se filtra para eliminar la materia extrana. El producto filtrado se enfna a -15 a -20°C para obtener el rendimiento optimo para la cristalizacion. Despues de la centrifugacion, los cristales se lavan con una cantidad apropiada de etanol.
Secado
La Amorolfina HCl es estable hasta 150°C. Se utilizan condiciones de secado de 60°C a vado y no producen ningun problema con el solvente residual.
b) Smtesis: (Los pesos se proporcionan para 1 kmol de base de AMF)
El reactor se cargo con 317 kg de AMF y 640 kg de etanol. Se anadieron 38 kg de gas HCl a 10-65°C. La mezcla de reaccion se calento a continuacion a 6o°C, seguido de enfriamiento a (-15) - (-20°C). La mezcla se almaceno durante 30 minutos a 2 horas.
La Amorolfina HCl se centrifugo y se lavo con 210 kg de etanol. se utilizaron 2 partes de etanol para disolver la Amorolfina HCl a 70-80°C.
La solucion caliente se filtro y el producto filtrado se enjuago con 15 kg de etanol caliente. Despues, el producto filtrado se enfrio a (-15) - (-20°C) y se almaceno durante 30 minutos a 2 horas.
La Amorolfina HCl cristalizada se centrifugo y se lavo con 210 kg de etanol.
La mezcla se seco a continuacion a una temperatura de 60°C a vado (<100 mbar).
Esto produjo 271 kg de AMF HCl. El rendimiento fue de aproximadamente el 77%
Diversas modificaciones y variaciones a las realizaciones descritas de las invenciones seran evidentes para los expertos en la tecnica sin apartarse del alcance de las reivindicaciones. Aunque la invencion se ha descrito en relacion con realizaciones preferidas espedficas, debe entenderse que la invencion segun se reivindica no debe limitarse indebidamente a tales realizaciones espedficas.

Claims (6)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de fabricacion de un compuesto de formula (I):
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    comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
    (i) poner en contacto un compuesto de formula (II):
    imagen2
    con un catalizador de Friedel-Crafts elegido entre el grupo que consiste de cloruro de galio, pentafluoruro de antimonio, pentacloruro de molibdeno, cloruro de indio, pentacloruro de antimonio a una temperatura en el intervalo de 20 a 30°C;
    y
    (ii) anadir una parte en moles de 2-halogeno-2-metilbutano por una parte en moles de compuesto de formula (II),
    caracterizado porque la mezcla de reaction obtenida en la etapa (i) se enfria a una temperatura entre -40 a -60 o antes de la etapa (ii).
  2. 2. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicacion 1, en donde la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (i) se enfria a una temperatura de -50°C antes de la etapa (ii).
  3. 3. Un procedimiento como el reivindicado en cualquier reivindicacion precedente, en donde los catalizadores de Friedel-Crafts se seleccionan del grupo que consiste de cloruro de galio, pentacloruro de antimonio y pentafluoruro de antimonio.
  4. 4. Un procedimiento como se ha reivindicado en cualquier reivindicacion precedente, en donde dicho procedimiento incluye adicionalmente una o mas de las siguientes etapas:
    (a) verter la mezcla de reaccion de la etapa (ii) en una mezcla de hielo-agua;
    (b) separar la fase organica;
    (c) lavar la fase organica con agua, opcionalmente acidulada,
    (d) lavar la fase organica con agua;
    (e) lavar la fase organica de la etapa (d) con una solution de hidroxido de sodio;
    (f) lavar la fase organica de la etapa (e) con agua;
    (g) cambiarel disolvente diclorometano portolueno;
    (h) realizar extracciones en tolueno/agua;
    (i) eliminar el tolueno mediante destilacion; y
    (j) destilar la base de Amorolfina bruta de la etapa (i).
  5. 5. Un procedimiento como el reivindicado en cualquier reivindicacion precedente, en donde dicho 2-halogeno-2- metilbutano es 2-cloro-2-metilbutano.
  6. 6. Un procedimiento de production de un compuesto de formula (V):
    imagen3
    que comprende un procedimiento como el reivindicado en cualquier revindication precedente, y someter el compuesto de formula (I) asi obtenido a una etapa de salification.
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