ES2319819T3 - Procedimiento de produccion de amorolfina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de fabricación de un compuesto de fórmula (I): ** ver fórmula** cuyo procedimiento consiste en las siguientes etapas: (i) poner en contacto un compuesto de fórmula (II):** ver fórmula** con FeCl3 como catalizador de Friedel-Crafts a una temperatura de 20 a 30ºC, y (ii) añadir un equivalente de 2-halógeno-2-metilbutano, caracterizado por enfriar la mezcla de reacción obtenida en la etapa (i) a una temperatura de entre -40 y -60ºC antes de la etapa (ii).
Description
Procedimiento de producción de Amorolfina.
La presente invención se relaciona con un
procedimiento mejorado de producción de Amorolfina base, que es un
intermediario usado en la producción de clorhidrato de Amorolfina
(AMF) (Amorolfina HCl).
El Amorolfina HCl es un ingrediente farmacéutico
activo (IFA) usado en composiciones antimicóticas (antifúngicas)
tópicas.
La Solicitud de Patente Francesa Nº 2.463.767
describe métodos de producción de Amorolfina HCl e intermediarios
en dicha producción. En particular, se describe un método para la
producción de Amorolfina base (AMF base), que es un compuesto de
fórmula (I):
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cuyo método implica la etapa de la
reacción de un compuesto de la fórmula
(a):
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
(b):
\vskip1.000000\baselineskip
en una alquilación de
Friedel-Crafts para formar AMF base. Los
catalizadores sugeridos son los conocidos para uso como
catalizadores de Friedel-Crafts, tales como el
cloruro de aluminio, el cloruro de hierro, el cloruro de plomo, el
cloruro de zinc, el trifluoruro de boro, el fluoruro de hidrógeno,
el ácido sulfúrico y el ácido fosfórico. El ácido sulfúrico está
establecido como el catalizador preferido. Para obtener un compuesto
de la fórmula
(b):
\vskip1.000000\baselineskip
FR 2.463.767 sugiere usar alcoholes terciarios,
tales como el
2-metil-2-butanol, o
cloruros terciarios, tales como el
2-cloro-2-metilbutano.
Sin embargo, sólo se da el ejemplo del
2-metil-2-butanol.
Se indica que la temperatura de reacción no es de importancia
crítica, pero se sugiere que es, en general, de entre 0 y 50ºC,
preferiblemente de entre 18 y 20ºC.
\newpage
La solicitud de patente EE.UU. Nº 4.384.116
describe la alquilación de Friedel-Crafts de un
compuesto de fórmula (a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus derivados. Preferiblemente,
se usan ácido sulfúrico y alcoholes terciarios u olefinas en un
solvente hidrocarbonado clorado. Las temperaturas de reacción
empleadas varían de 0º a 50ºC, pero no son
críticas.
Siguen necesitándose procedimientos mejorados
para la producción de sales de Amorolfina, por ejemplo Amorolfina
HCl, y sus intermediarios, tales como Amorolfina base.
Los inventores de la presente invención han
descubierto que se pueden obtener beneficios significativos si se
añade un cloruro terciario, tal como
2-cloro-2-metilbutano,
a un compuesto de fórmula (a):
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en mezcla con FeCl_{3} como
catalizador de Friedel-Crafts a una temperatura de
entre -40 y -60ºC, preferiblemente de alrededor de
-50ºC.
La presente invención proporciona un método
mejorado de producción de Amorolfina base, con un mayor rendimiento
y resultados de ensayo de impurezas menores.
Según un primer aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento de fabricación de un compuesto de
fórmula (I):
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cuyo procedimiento consiste en las
siguientes
etapas:
\newpage
(i) poner en contacto un compuesto de fórmula
(II):
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con FeCl_{3} como catalizador de
Friedel-Crafts a una temperatura de 20 a 30ºC,
y
(ii) añadir un equivalente de
2-halógeno-2-metilbutano,
caracterizado por enfriar la mezcla de reacción
obtenida en la etapa (i) a una temperatura de entre -40 y -60ºC
antes de la etapa (ii) (adición del
2-halógeno-2-metilbutano).
Tal como se usa aquí, el término "Amorolfina
base" (AMF base) hace referencia a compuestos de fórmula (I) y
el término "bepromolina HCl" hace referencia a compuestos de
fórmula (II).
Tal como se usa aquí, el término
"2-halógeno-2-metilbutano"
hace referencia a 2-metilbutano substituido en
posición 2 por un átomo de halógeno seleccionado entre el grupo
consistente en bromo, cloro, yodo y flúor.
Más preferiblemente, el halógeno es cloro y, por
consiguiente, el
2-halógeno-2-metilbutano
es
2-cloro-2-metilbutano.
La mezcla de reacción obtenida en la etapa (i)
puede ser típicamente enfriada a una temperatura de entre -40 y
-60ºC, generalmente a -50ºC, antes de la etapa (ii), es decir, de la
adición del
2-halógeno-2-metilbutano.
El catalizador de Friedel-Crafts
FeCl_{3} es generalmente usado en diclorometano (DCM).
Más aún, el compuesto de fórmula (II) está
generalmente presente en 1 parte de
2-halógeno-2-metilbutano
por 1 parte de compuesto de fórmula (II).
En una realización, el procedimiento de
producción de un compuesto de fórmula (I) incluye, después de las
etapas (i) y (ii) anteriores, una o más de las siguientes
etapas:
(a) vertido de la mezcla de reacción de la etapa
(ii) en una mezcla de hielo y agua,
(b) separación de la fase orgánica (es decir,
DCM),
(c) lavado de la fase orgánica con agua
eventualmente acidificada,
(d) lavado de la fase orgánica con agua,
(e) lavado de la fase orgánica de la etapa (d)
con una solución de fosfato de sodio,
(f) lavado de la fase orgánica de la etapa (e)
con una solución de hidróxido de sodio,
(g) lavado de la fase orgánica de la etapa (f)
con agua,
(h) cambio del solvente diclorometano a
tolueno,
(i) realización de extracciones con
tolueno/agua,
(j) eliminación del tolueno por destilación
y
(k) destilación de la Amorolfina base bruta de
la etapa (j).
\newpage
Como el
2-halógeno-2-metilbutano
preferido es el
2-cloro-2-metilbutano
según la presente invención, se facilita el procedimiento preferido
de producción de un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
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cuyo procedimiento consiste en las
siguientes
etapas:
(i) poner en contacto un compuesto de fórmula
(II):
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\vskip1.000000\baselineskip
con FeCl_{3} como catalizador de
Friedel-Crafts a una temperatura de 20 a 30ºC
y
(ii) añadir
2-cloro-2-metilbutano,
caracterizado por enfriar la mezcla de reacción
obtenida en la etapa (i) a una temperatura de entre -40 y -60ºC
antes de la etapa (ii) (adición del
2-cloro-2-metilbutano).
Este procedimiento puede ser llevado a cabo como
se ha descrito antes y puede incluir una o más de las etapas (a) a
(k) anteriores.
Según la presente invención, el procedimiento de
producción de un compuesto de fórmula (I):
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consiste en las etapas (i) y (ii).
Dichas etapas pueden ir precedidas por la etapa de contacto de un
compuesto de fórmula
(III):
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\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (IV):
en presencia de un catalizador, tal
como paladio precipitado sobre carbono, metanol e hidrógeno gaseoso,
donde la etapa de contacto del compuesto de fórmula (III) con el
compuesto de fórmula (IV) se desarrolla eventualmente en
condiciones básicas, añadiendo ácido acético una vez ha cesado el
consumo del hidrógeno
gaseoso.
Los compuestos de las fórmulas (III) y (IV) son
denominados aquí "\alpha-metilcinamaldehído"
y "cis-2,6-dimetilmorfolina"
(DMM), respectivamente.
Las condiciones básicas son generalmente
aportadas por el KOH, típicamente un 1,8% molar de KOH.
Según un segundo aspecto de la presente
invención, se facilita un procedimiento de producción de un
compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
consistente en un procedimiento
como se ha descrito anteriormente para el primer aspecto de la
presente
invención.
Este compuesto de fórmula (V) puede ser obtenido
a partir de Amorolfina base (compuesto (I)) gracias a una etapa de
salificación.
Las características típicas y habituales de cada
aspecto de la invención son como para cada uno de los otros
aspectos de la invención mutatis mutandis.
En toda la descripción, a menos que el contexto
lo exija en contrario, se entenderá que los términos "consistir
en" o "incluir", o variaciones tales como "consistente
en" e "incluyendo", implican la inclusión de una
característica o grupo de características establecidas, pero sin
exclusión de cualquier otra característica o grupo de
características.
La presente invención será ahora descrita sólo a
modo de ejemplo haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que
no pretenden ser limitantes de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se hidrogena una mezcla de 1 parte de
\alpha-metilcinamaldehído por una parte de
cis-2,6-dimetilmorfolina (DMM) en
metanol en presencia de una cantidad catalítica de paladio sobre
carbono, eventualmente en condiciones básicas, hasta cesar la
captación de H_{2} gaseoso, que indica que se ha completado la
reducción del doble enlace C=C. Se añade entonces ácido acético
para la reducción del doble enlace C=N bajo una presión de
hidrógeno; se forma el doble enlace C=N entre el resto de aldehído
y de amino de los dos reactivos, el
\alpha-metilcinamaldehído y la DMM,
respectivamente.
Se filtra entonces el catalizador y se elimina
el metanol por destilación. Se añade tolueno y se eliminan los
componentes inorgánicos por lavado con agua. Se eliminan por
destilación el tolueno y la DMM no reaccionada. Se añade entonces
tolueno fresco y se burbujea HCl gaseoso a través de la solución. Se
ajusta el pH a 3-4. Se centrifuga la bepromolina
HCl y se seca.
\vskip1.000000\baselineskip
Se proporcionaron condiciones básicas mediante
KOH, que se usa para neutralizar los componentes ácidos presentes
en el \alpha-metilcinamaldehído. La ausencia de
trazas de ácido mejoró la cinética de la reacción. Se evita la
reducción de la función aldehído al correspondiente alcohol por
adición de KOH.
\vskip1.000000\baselineskip
El metanol puede ser substituido por tolueno
para evitar la etapa de cambio de este último solvente.
\vskip1.000000\baselineskip
40ºC es la temperatura óptima para ambas etapas
de hidrogenación. Sin embargo, se puede fijar la temperatura
típicamente a no más de 45ºC, preferiblemente entre 30 y 45ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se lleva a cabo la reducción del doble enlace
C=N formado entre la función aldehído y la función amino de los dos
componentes bajo presión de hidrógeno en condiciones ácidas tras la
adición de ácido acético.
La razón molar de ácido acético a KOH es de
aproximadamente 1,3 (\pm10%).
El ácido acético es típicamente añadido a una
temperatura de entre 40 y 45ºC, y a no más de 45ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El tolueno es ventajosamente añadido para
facilitar las separaciones de fases y la etapa de destilación de la
DMM no reaccionada, mejorando así la pureza de la bepromolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los isómeros trans (VI) y (VII) de la
bepromolina, procedentes de los isómeros trans presentes como
subproductos en el material de partida
2,6-dimetilmorfolina, se eliminan parcialmente
durante la cristalización de la bepromolina HCl.
La pureza de la bepromolina HCl (isómero cis) es
superior o igual al 99,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto es estable hasta 150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
(Se dan los pesos para 1 kmol de
\alpha-metilcinamaldehído).
Se cargó un reactor con 146 kg de
\alpha-metilcinamaldehído, 115 kg de
cis-2,6-dimetilmorfolina, 2,1 kg de
KOH al 50%, 278 kg de metanol y 5,8 kg de un catalizador de
paladio/carbono y se llenó luego con hidrógeno a
15-25ºC.
Se llevó a cabo entonces la hidrogenación a una
presión de \sim2 bares y 35-45ºC hasta que cesó el
consumo de H_{2}.
Se añadieron luego 1,5 kg de ácido acético y se
reinició la hidrogenación. Se llevó a cabo la hidrogenación a una
presión de \sim2 bares y a una temperatura de
40-45ºC hasta que no se hubo consumido más
H_{2}.
Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el
catalizador con metanol y agua purificada. Se destilaron los
solventes a una temperatura de hasta 95ºC a vacío.
Se realizaron dos extracciones usando tolueno y
agua. Se drenó el agua de desecho.
Se destiló entonces el solvente a vacío.
Se cargó el reactor con 904 kg de tolueno y 33
kg de HCl gaseoso a una temperatura de hasta 50ºC. Se ajustó
entonces el pH a 3 - 4. Se enfrió la mezcla de reacción y se guardó
después bajo agitación suficientemente como para alcanzar una
completa cristalización.
Se centrifugó la mezcla y se lavó con tolueno
frío (0-5ºC). Se aisló una segunda cosecha de
Bepromolina HCl a partir del licor madre.
El procedimiento dio 287 kg de bepromolina HCl
húmeda, la cual fue entonces secada a 60ºC a vacío. Después de
secar, la primera recogida de Bepromolina HCl fue de 227 kg y la
segunda de 18 kg. Esto corresponde a un rendimiento del 87%. (80%
para la primera recogida de Bepromolina HCl y 7% para la segunda
recogida).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se trata 1 parte de bepromolina.HCl con 1,3
partes de FeCl_{3} \pm5% en diclorometano a temperatura
ambiente. Se enfría la suspensión resultante a aproximadamente
-50ºC, después de lo cual se añaden de 1 a 1,1 partes de
2-cloro-2-metilbutano.
Después de un tiempo de reacción apropiado de
alrededor de 2,5 horas, se vierte la mezcla de reacción en una
mezcla de hielo y agua. Se separa la fase orgánica y se lava con
agua ácida y luego con una solución de fosfato de sodio y con una
solución de hidróxido de sodio. Después de destilar con tolueno, se
realizan extracciones con agua. Se elimina entonces el solvente. Se
destila el residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
La adición de FeCl_{3} a Bepromolina HCl tiene
lugar a temperatura ambiente. A temperaturas inferiores, la
posterior alquilación de Friedel-Crafts falla
parcial o completamente (Tabla 1).
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Una razón molar adecuada de FeCl_{3} a
bepromolina es de 1:2 a 1:5 equivalentes de catalizador. Se
prefieren 1,3 equivalentes de FeCl_{3}.
Para reducir el subproducto de fenpropimorf
(FPM), se lleva a cabo la reacción a baja temperatura,
preferiblemente a -50ºC (véase la Tabla 2):
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El fenpropimorf (FPM) es un subproducto
problemático, ya que es difícil de eliminar del producto final.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron lotes con un 10% de exceso de
2-cloro-2-metilbutano
y en una proporción 1:1. El ensayo del FPM es menor para la
proporción 1:1 y, por lo tanto, se prefiere esta proporción.
\vskip1.000000\baselineskip
La Amorolfina HCl (que está en el DCM) se
convierte en la base libre durante estas extracciones. Se usó
fosfato para eliminar las trazas de Fe.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen ventajas si se cambian los solventes
(es decir, tolueno en lugar de DCM): se reduce el volumen y el agua
de desecho se contamina con menos solvente clorado.
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Esas extracciones son necesarias para obtener la
calidad apropiada para la siguiente destilación. Si se omiten estas
extracciones, la Amorolfina base se descompone ligeramente a 180ºC.
La destilación se vuelve muy lenta y se forman humos. La
destilación a vacío no es entonces posible a escala de planta.
El rendimiento fue de aproximadamente un 90% de
Amorolfina base bruta.
\vskip1.000000\baselineskip
(Se dan los pesos para 1 kmol de bepromolina
HCl)
Se cargó el reactor con 212 kg de FeCl_{3} y
757 kg de DCM. Se añadieron 284 kg de bepromolina HCl en 946 kg de
DCM al reactor a 20-30ºC. Se completó la mezcla de
reacción con 213 kg de DCM y se enfrió a -50ºC. Se añadieron 107 kg
de
2-cloro-2-metilbutano
en 107 kg de DCM a -50ºC, aunque es aceptable una temperatura de
-60 a -45ºC, y se agitó durante 2,5 horas. Se realizó la hidrólisis
usando 255 kg de hielo y 785 kg de agua.
Se realizó entonces la separación de fases.
Se realizaron extracciones usando agua
ligeramente ácida (agua y HCl diluido), seguidas de otra extracción
con una solución de Na_{3}PO_{4} en agua. Se realizó una
extracción posterior usando NaOH diluido en agua hasta un pH
\geq13. A un valor de pH menor, hay una eliminación incompleta del
HCl, que conduce a problemas de destilación. Se realizaron dos
lavados con agua.
Se eliminó el solvente por destilación.
Se añadió tolueno y se realizaron cuatro
extracciones con agua. Finalmente, se destiló el solvente a
vacío.
Esto dio 283 kg de AMF bruto (aproximadamente un
90% de AMF base bruto).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
La etapa de destilación es necesaria para
purificar la Amorolfina Base.
\vskip1.000000\baselineskip
Se destilan 283 kg de Amorolfina base bruta a
141º-144ºC a presión reducida (típicamente 0,14-0,15
mbares). Se combinan las fracciones de tal forma que el perfil de
impurezas del material combinado esté dentro de la especificación
deseada.
Tras la destilación, se produjeron 190 kg de AMF
base (aproximadamente un 67% de AMF base destilado).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
i) Objetivo: La finalidad de esta etapa es
asegurarse de que se eliminan suficientes impurezas apropiadamente
con la formación de la Amorolfina HCl y utilizando sólo una etapa de
cristalización con etanol.
ii) Producción de Amorolfina HCl con Amorolfina
base (etapa de salificación): Se añade HCl gaseoso a una solución
de Amorolfina base en dos partes de etanol hasta que el pH alcanza
de 1,5 a 3. La Amorolfina HCl cristaliza a alrededor de 45ºC. Se
enfría la suspensión a no menos de -15ºC (lo que debe llevar no
menos de 2 horas). Se aísla la Amorolfina HCl bruta por
centrifugación y se lava con etanol frío. Se recristaliza entonces
la Amorolfina HCl bruta a entre -20 y -15ºC a partir de dos partes
de etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aparte del FPM, se eliminan todas las impurezas
presentes en la AMF base primeramente por salificación de la AMF
base a AMF HCl y en segundo lugar mediante una etapa de
cristalización con etanol.
\newpage
Los datos dados en la Tabla 3 fueron tomados de
diferentes experimentos de cristalización.
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\vskip1.000000\baselineskip
Durante la adición del HCl gaseoso, la
temperatura se eleva en alrededor de 35ºC. Esta exotermia es usada
para calentar el lote. Tras la adición del HCl, la temperatura se
eleva a un nivel que asegura que la mezcla de reacción esté en
solución.
La temperatura final de -20 a -15ºC es
importante para obtener un rendimiento óptimo.
\vskip1.000000\baselineskip
El etanol es el solvente preferido. Se disuelve
la Amorolfina HCl en etanol caliente y se filtra esta solución para
eliminar la materia extraña. Se enfría entonces el filtrado a una
temperatura de -15 a -20ºC para obtener el rendimiento óptimo para
la cristalización. Tras la centrifugación, se lavan los cristales
con una cantidad apropiada de etanol.
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La Amorolfina HCl es estable hasta 150ºC. Se
usan condiciones de desecación de 60ºC a vacío y no producen ningún
problema con el solvente residual.
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(Se dan los pesos para 1 kmol de AMF base)
Se cargó el reactor con 317 kg de AMF y 640 kg
de etanol. Se añadieron 38 kg de HCl gaseoso a
10-65ºC. Se calentó entonces la mezcla de reacción
a 60ºC, seguido de enfriamiento a una temperatura de -15 a -20ºC.
Se guardó la mezcla durante 30 minutos a 2 horas.
Se centrifugó la Amorolfina HCl y se lavó con
210 kg de etanol.
Se usaron 2 partes de etanol para disolver la
Amorolfina HCl a 70-80ºC.
Se filtró la solución caliente y se aclaró el
filtro con 15 kg de etanol caliente. Se enfrió entonces el filtrado
a una temperatura de -15 a -20ºC y se guardó durante 30 minutos a 2
horas.
Se centrifugó la Amorolfina HCl cristalizada y
se lavó con 210 kg de etanol.
Se secó entonces la mezcla a una temperatura de
60ºC a vacío (<100 mbares).
Esto dio 271 kg de AMF HCl. El rendimiento fue
de aproximadamente un 77%.
Claims (7)
1. Procedimiento de fabricación de un compuesto
de fórmula (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
cuyo procedimiento consiste en las
siguientes
etapas:
(i) poner en contacto un compuesto de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con FeCl_{3} como catalizador de
Friedel-Crafts a una temperatura de 20 a 30ºC,
y
(ii) añadir un equivalente de
2-halógeno-2-metilbutano,
caracterizado por enfriar la mezcla de
reacción obtenida en la etapa (i) a una temperatura de entre -40 y
-60ºC antes de la etapa (ii).
2. Procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 1, donde la mezcla de reacción obtenida en la etapa
(i) es enfriada hasta una temperatura de -50ºC antes de la etapa
(ii).
3. Procedimiento según se reivindica en
cualquier reivindicación anterior, donde el catalizador de
Friedel-Crafts FeCl_{3} es usado en
diclorometano.
4. Procedimiento según se reivindica en
cualquier reivindicación anterior, donde el compuesto de fórmula
(II) está presente en 1 parte de
2-halógeno-2-metilbutano
por 1 parte del compuesto de fórmula (II).
5. Procedimiento según se reivindica en
cualquier reivindicación anterior, donde dicho procedimiento incluye
además una o más de las siguientes etapas:
(a) verter la mezcla de reacción de la etapa
(ii) en una mezcla de hielo y agua,
(b) separar la fase orgánica (es decir, el
DCM),
(c) lavar la fase orgánica con agua
eventualmente acidificada,
(d) lavar la fase orgánica con agua,
(e) lavar la fase orgánica de la etapa (d) con
una solución de fosfato de sodio,
(f) lavar la fase orgánica de la etapa (e) con
una solución de hidróxido de sodio,
(g) lavar la fase orgánica de la etapa (f) con
agua,
(h) cambiar el diclorometano solvente por
tolueno,
(i) realizar extracciones con tolueno/agua,
(j) eliminar el tolueno por destilación y
(k) destilar Amorolfina base bruta de la etapa
(j).
6. Procedimiento según se reivindica en
cualquier reivindicación anterior, donde dicho
2-halógeno-2-metilbutano
es
2-cloro-2-metilbutano.
7. Procedimiento de producción de un compuesto
de fórmula (V):
consistente en un procedimiento
como se ha descrito en cualquier reivindicación precedente para
obtener el compuesto de fórmula (I), donde dicho procedimiento
incluye además la salificación del compuesto de fórmula
(I).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05291612A EP1749825A1 (en) | 2005-07-28 | 2005-07-28 | Process of producing amorolfine |
| EP05291612 | 2005-07-28 |
Publications (1)
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