BRPI0606197B1 - Processos para a produção de compostos - Google Patents
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Abstract
processo de produção de um composto a presente invenção refere-se a um processo aprimorado para a produção de base de amorolfina, a qual é um composto de fórmula (1) o dito processo compreendendo as etapas de: (i) colocar o composto de formula (ii) em contato com um catalisador de friedel-crafts a uma temperatura em uma faixa de 20 a 30°c; e (ii) adicionar um equivalente de 2-halogeno-2-metilbutano, caracterizado por a mistura reacional obtida na etapa (i) ser resfriada a uma temperatura entre -40°c e -60°c antes da etapa (ii).
Description
[001] A presente invenção trata de um processo melhorado para produzir uma base de Amorolfina (AMF), que é um intermediário na produção de cloridrato de Amorolfina (HCl de Amorolfina).
[002] O Cloridrato de Amorolfina é um ingrediente farmacêutico ativo (API) utilizado nas composições antimicóticas (antifúngicas) tópicas.
[003] O Pedido de Patente FR 2.463.767 descreve métodos para produzir Cloridrato de Amorolfina e intermediários nessa produção. Em particular, um método para a produção de uma base de Amorolfina (base de AMF), que é um composto de Fórmula (I):
está descrito, método esse que compreende a etapa de fazer reagir um composto de Fórmula (a): 
com um composto de Fórmula (b): 
) em uma alquilação de Friedel-Crafts para formar uma base de AMF. Os catalisadores sugeridos são os que costumam ser usados como catalisadores de Friedel-Crafts, tais como cloreto de alumínio, cloreto de ferro, cloreto de chumbo, cloreto de zinco, trifluoreto de boro, fluoreto de hidrogênio, ácido sulfúrico, e ácido fosfórico. O ácido sulfúrico é considerado o catalisador preferido. Para fornecer um composto de Fórmula (b): 
o documento FR 2.463.767 sugere o uso de álcoois terciários tais como 2-metil-2-butanol, ou cloretos terciários tais como 2-cloro-2-metilbutano. Entretanto, apenas o 2-metil-2-butanol está exemplificado. A temperatura reacional não é considerada de importância crítica, mas sugere-se que ela varia, em geral, entre 0 e 50 °C, de preferência entre 18 e 20 °C.
[004] Persiste ainda a necessidade de processos melhorados para a produção de sais de Amorolfina, por exemplo, o cloridrato de Amorolfina e seus intermediários, como por exemplo uma base de Amorolfina.
[005] Os inventores da presente invenção descobriram que benefícios significativos podem ser obtidos se um cloreto terciário tal como 2- cloro-2-metilbutano for adicionado a um composto de Fórmula (a):
em uma mistura com FeCl3 como catalisador de Friedel-Crafts a uma temperatura entre -40 a -60 °C, de preferência em torno de -50 °C.
[006] A presente invenção propõe um método melhorado para produzir uma base de Amorolfina, rendimento mais elevado e menos impureza nos resultados de teste.
[007] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, propõe-se um processo para a produção de um composto de Fórmula (I):
em que o dito processo compreende as etapas de: (i) colocar em contato um composto de Fórmula (II) 
com FeCl3 como catalisador de Friedel-Crafts a uma temperatura na faixa de 20 a 30 °C; e (ii) adicionar um equivalente do 2-halogeno-2-metilbutano, caracterizado pelo fato de que a mistura reacional obtida na etapa (i) é resfriada a uma temperatura entre -40 a -60 °C antes da etapa (ii) (adição do 2-halogeno- 2-metilbutano).
[008] Tal como utilizado aqui, o termo “base de Amorolfina” (base de AMF) se refere a compostos de Fórmula (I) e o termo “HCl de bepromolina” se refere aos compostos de Fórmula (II).
[009] Tal como utilizado aqui o termo “2-halogeno-2-metilbutano” se refere ao 2-metilbutano substituído na posição por um átomo de halogênio escolhido no grupo constituído por bromo, cloro, iodo, flúor.
[010] Mais preferencialmente, o halogênio é cloro é conseqüentemente o 2-halogeno-2-metilbutano é 2-cloro-2-metilbutano.
[011] A mistura reacional obtida na etapa (i) pode tipicamente ser resfriada a uma temperatura entre -40 a -60 °C, geralmente -50 °C, antes da etapa (ii), ou seja, adição de 2-halogeno-2-metilbutano.
[012] O FeCl3 catalisador de Friedel-Crafts é geralmente utilizado em diclorometano (DCM).
[013] Além disso, o composto de Fórmula (II) está geralmente presente em uma parte de 2-halogeno-2-metilbutano para uma parte de composição de Fórmula (II).
[014] Em um modo de realização, o processo de produzir um composto de Fórmula (I) compreende, depois das etapas (i) e (ii) acima, uma ou mais das seguintes etapas (ii): (a) verter a mistura reacional da etapa (ii) em uma mistura água-gelo; (b) separar a fase orgânica (ou seja, DCM); (c) lavar a fase orgânica com água eventualmente acidificada; (d) lavar a fase orgânica com água; (e) lavar a fase orgânica da etapa (d) com uma solução de fosfato de sódio; (f) lavar a fase orgânica da etapa (e) com uma solução de hidróxido de sódio; (g) lavar a fase orgânica da etapa (f) com água; (h) trocar o solvente diclorometano por tolueno; (i) trocar as extrações tolueno/água; (j) remover o tolueno por destilação; e (k) destilar a base de Amorolfina bruta da etapa (j).
[015] Como o 2-halogeno-2-metilbutano preferido é o 2-cloro-2- metilbutano de acordo com a presente invenção, é proposto o processo preferido de produzir o composto de Fórmula (I):
e o referido processo compreende as etapas de: (i) colocar o composto de Fórmula (II) 
em contato com FeCl3 como catalisador de Friedel-Crafts a uma temperatura que varia na faixa de 20 a 30 °C; e (11) adicionar 2-cloro-2-metilbutano, caracterizado pelo fato da mistura reacional obtida na etapa (i) ser resfriado a uma temperatura entre -40 e -60 °C antes da etapa (ii) (adição do 2-cloro-2-metilbutano).
[016] Esse processo pode ser realizado do modo descrito acima e pode compreender uma ou mais das etapas (a) a (k) acima.
[017] De acordo com a presente invenção, o processo de produção de um composto de Fórmula (I):
compreende as etapas (i) e (ii), e as referidas etapas podem ser antecedidas pela etapa de colocar o composto de Fórmula (III): 
em contato com o composto de Fórmula (IV) 
na presença de um catalisador tal como paládio precipitado sobre gás de carbono, de metanol e de hidrogênio, em que a etapa de colocar o composto de Fórmula (III) em contato com o composto de Fórmula (IV) é eventualmente realizada em condições básicas, com ácido acético adicionado depois que o consumo de gás de hidrogênio terminou.
[018] Os compostos de Fórmula (III) e (IV) são aqui designados “a-metilcinamaldeído” e “cis-2,6-dimetil morfolina”, respectivamente.
[019] As condições básicas são geralmente fornecidas por KOH, tipicamente KOH 1,8% mol.
[020] De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, propõe-se um processo para a produção de um composto de Fórmula (V):
) que compreende um processo tal como descrito para o primeiro aspecto da presente invenção.
[021] Esse composto de Fórmula (V) pode ser obtido a partir da base de Amorolfina (composto (I)) graças a uma etapa de salificação.
[022] As características típicas e habituais de cada aspecto da presente invenção são, como no caso dos outros aspectos da presente invenção, mutatis mutandis.
[023] Em quaisquer especificações, a menos que o contexto determine de outra forma, os termos “compreende” ou “inclui”, ou variações tais como “que compreende(m) e “que inclui(em) devem ser entendidos como implicando a inclusão de uma característica, ou de grupos de características explicitadas, mas não a exclusão de qualquer outra característica, ou grupo de características.
[024] A presente invenção será descrita a seguir, apenas a título ilustrativo, em relação aos seguintes exemplos que não se destinam de forma alguma a limitá-la. EXEMPLOS EXEMPLO 1 PRODUÇÃO DE HCL DE BEPROMOLINA (a) CONSIDERAÇÕES GERAIS
[025] Uma mistura de uma parte de a-metil-cinamaldeído para uma parte de cis-2,6-dimetil-morfolina (DMM) é hidrogenada em metanol na presença de uma quantidade catalítica de paládio sobre carbono eventualmente em condições básicas até que o consumo do gás H2 cesse, indicando assim o término da ligação dupla C=C. O ácido acético é então adicionado para a redução da ligação dupla C=N sob pressão de hidrogênio; a ligação dupla C=N é formada entre o alceído e a fração amino dos dois reagentes, a-metil-cinamaldeído e DMM, respectivamente.
[026] O catalisador é então filtrado e o metanol é removido por destilação. Adiciona-se tolueno e os componentes inorgânicos são removidos com água. O tolueno e a DMM que não reagiu são destilados. Adiciona-se então tolueno fresco e o gás HCl é borbulhado através da solução. O pH é ajustado a 3-4. O HCl de bepromolina é centrifugado e secado. DIAGRAMA DA PRODUÇÃO DE HCL DE BEPROMOLINA
FORNECIMENTO DAS CONDIÇÕES BÁSICAS
[027] As condições básicas foram fornecidas por KOH, que é utilizado para neutralizar os componentes ácidos presentes no a-metil- cinamaldeído. A ausência de vestígios de ácido melhorara a cinética da reação. A redução da função aldeído no álcool correspondente é evitada pela adição de KOH. SOLVENTE
[028] O metanol pode ser substituído por tolueno para evitar que a etapa subsequente de troca do solvente.
[029] 40 °C é a temperatura ótima para ambas as etapas de hidrogenação. Entretanto, a temperatura pode ser tipicamente regulada a não mais de 45 °C, de preferência entre 30 e 45 °C.
[030] A redução da ligação dupla C=N formada entre o aldeído e a função amino dos dois componentes é realizada sob pressão de hidrogênio em condições ácidas após adição do ácido acético.
[031] Uma relação molar do ácido acético para KOH está em torno de 1,3 (±10%).
[032] O ácido acético é tipicamente adicionada a uma faixa de temperatura entre 40 a 45 °C, e não superior a 45 °C.
[033] O tolueno é vantajosamente adicionado para facilitar as separações de fase e a etapa de destilação da DMM que não reagiu, melhorando assim a pureza da bepromolina. PUREZA DO HCL DE BEPROMOLINA
[034] Os isômeros trans (VI) e (VII) da bepromolina, provenientes dos isômeros trans presentes como derivados no material de partida da 2,6-dimetil morfolina, são parcialmente eliminados durante a cristalização do HCl de bepromolina.
[035] A pureza do HCl de bepromolina (isômero cis) é superior ou igual a 99,5%. TEMPERATURA DE ESTABILIDADE
[036] O produto é estável até 150 °C. (b) Síntese (Os pesos são fornecidos para 1 kmol de a-metil-cinamaldeído)
[037] Um reator foi carregado com 146 kg de metil-cinamaldeído, 115 kg cis-2,6-dimetil-morfolina, 2,1 kg de KOH 50%, 278 kg de metanol e 5,8 kg de um catalisador de paládio/carbono são então carregados com nitrogênio a 15-25 °C.
[038] A hidrogenação é então executada a uma pressão de ~2 bars a 35-45 °C até que o consumo de H2 cesse.
[039] É então adicionado 1,5 kg de ácido acético e a hidrogenação é reiniciada. A hidrogenação foi realizada a uma pressão de -2 bars e à temperatura de 40-45 °C até que não haja mais consumo de H2.
[040] A mistura reacional foi filtrada e o catalisador lavado com metanol e água purificada. Os solventes foram destilados a uma temperatura até 95 °C sob vácuo.
[041] Foram realizadas duas extrações utilizando tolueno e água. A água residual foi escoada.
[042] O solvente foi então destilado sob vácuo.
[043] O reator foi carregado com 904 kg de tolueno e 33 kg de gás HCl a uma temperatura de até 50 °C. A seguir, o pH foi ajustado a 3 - 4. A mistura reacional foi resfriada e armazenada a seguir sob agitação suficientemente para atingir a cristalização completa.
[044] A mistura foi centrifugada e lavada com tolueno frio (0 a 5 °C). Um segundo lote de HCl de Bepromolina foi isolado do líquido-mãe.
[045] O processo produziu 287 kg de HCl de bepromolina úmida que foram secados a 60 °C sob vácuo. Após secagem, o primeiro lote de HCl de Bepromolina foi de 227 kg e o segundo de 18 kg. Isso corresponde a um rendimento de 87% (80% para o primeiro lote de HCl de Bepromolina e 7% para o segundo lote). EXEMPLO 1 PRODUÇÃO DE BASE DE AMOROLFINA (c) Considerações Gerais uma parte de HCl de Bepromolina é tratada com 1,3 parte FeCl3, ± 5% de diclorometano à temperatura ambiente. A pasta resultante é resfriada a aproximadamente 50 °C, e depois disso 1 para 1,uma parte de 2-cloro-2-metano é adicionado.
[046] Após um tempo de reação apropriado de aproximadamente 2,5 horas, a mistura reacional é vertida sobre uma mistura água-gelo. A fase orgânica é separada e lavada com água ácida, e a seguir com uma solução de fosfato de sódio e com uma solução de hidróxido de sódio. Após decapagem com tolueno, são realizadas extrações com água. O solvente é então removido e o solvente é destilado. DIAGRAMA DA PRODUÇÃO DE BASE DE AMOROLFINA
TEMPERATURA REACIONAL PARA A ADIÇÃO DE FECL3 AO HCL DE BEPROMOLINA
[047] A adição de FeCl3 ao HCl de Bemopropolina é realizada à temperatura ambiente. Sob temperaturas mais baixas a alquilação de Friedel- Crafts subsequente falha parcial ou totalmente (Tabela 1). TABELA 1
CATALISADORES DE FRIEDEL-CRAFTS
[048] Uma razão molar adequada de FeCl3 para bepromolina é 1:2 para 1:5 equivalentes de catalisador. Equivalentes 1,3 de FeCl3 são preferidos. TEMPERATURA REACIONAL PARA ALQUILAÇÃO DE FRIEDEL-CRAFTS
[049] Para diminuir o derivado fenpropimorfo (FPM), a reação é realizada sob baixa temperatura, de preferência -50 °C (ver Tabela 2):
Fenpropimorfo (FPM) TABELA 2 
[050] O fenpropimorfo (FPM) é um derivado problemático pelo fato de ser difícil de remover do produto final. RAZÃO DE HCL DE BEPROMOLINA PARA O 2-CLORO-2-METILBUTANO
[051] Foram realizados lotes com um excesso de 10% de 2-cloro- 2-metilbutano e a uma razão de 1:1. O ensaio com FPM é inferior para a razão de 1:1 e, portanto, essa proporção é preferida. EXTRAÇÃO DE FOSFATO E DE ÁLCALIS
[052] O HCl de Amorolfina (que está no DCM) é convertido em uma base livre durante essas extrações. O fosfato foi utilizado para remover vestígios de Fe. TROCA DE SOLVENTES
[053] Resultam vantagens se os solventes são trocados (ou seja, o tolueno no lugar do DCM): o volume é reduzido e a água residual é contaminada com menos solvente clorado. EXTRAÇÃO DE TOLUENO-ÁGUA
[054] Essas extrações são necessárias ara obter a qualidade apropriada para a destilação subsequente.
[055] Se essas extrações forem omitidas, a base de Amorolfina se decompõe ligeiramente a 180 °C. A destilação se forma muito lenta e formam-se gases. A destilação a vácuo não é então possível em escala industrial.
[056] O rendimento foi de aproximadamente 90% de base de Amorolfina bruta. (d) Síntese (Os pesos são dados para 1 kmol de HCl de bepromolina).
[057] O reator foi carregado com 212 kg de FeCl3 e 757 kg de DCM. 284 kg de HCl de bepromolina em 946 kg de DCM foram adicionados ao reator a 20-30 °C, A mistura reacional foi completada com 213 kg de DCM e resfriada a -50 °C. 107 kg de 2-cloro-2-metilbutano em 107 kg de DCM foram adicionados a -50 °C, embora a temperatura de -60 a -45 °C seja aceitável, e agitado durante 2,5 horas. Realizou-se a hidrólise com 255 kg de gelo e 785 kg de água.
[058] Realizou-se então a separação de fases.
[059] Foram realizadas extrações com água ligeiramente ácida (água e HCl diluído) seguidas de uma extração posterior com uma solução de Na3PO4 em água. Foi realizada uma extração subseqüente foi realizada com NaOH diluída em água a pH > 13. A um valor de pH inferior há uma remoção incompleta de HCl, que acarreta problemas de destilação. Foram realizadas duas lavagens com água.
[060] O solvente foi destilado.
[061] O tolueno foi adicionado e quatro extrações de água foram realizadas. Finalmente, o solvente foi destilado sob vácuo.
[062] Esse rendimento de 283 kg de AMF bruta (aproximadamente 90% de base bruta de AMF). EXEMPLO 3 DESTILAÇÃO DA BASE DE AMOROLFINA (a) Considerações Gerais:
[063] A etapa de destilação é necessária para purificar a Base de Amorolfina. DIAGRAMA DO PROCESSO DE DESTILAÇÃO
(b) Destilação
[064] 283 kg de base de Amorolfina bruta são destilados a 141 144 °C sob pressão reduzida (tipicamente 0,14 mbar-0,15 mbar). As frações são combinadas de uma forma tal que o perfil de impurezas do material combinado esteja dentro da especificação desejada.
[065] Após destilação, são produzidos 190 kg de base de AMF (aproximadamente 67% de base de AMF destilada). EXEMPLO 4 PRODUÇÃO DE HCL DE AMOROLFINA E AVALIAÇÃO DA PUREZA DO COMPOSTO PRODUZIDO (a) Considerações Gerais: (i) objetivo: O objetivo dessa etapa é assegurar que uma quantidade suficiente de impurezas seja removida com a formação do HCl de Amorolfina, sendo que apenas uma etapa com etanol é utilizada. (ii) produção de HCl de Amorolfina com base de Amorolfina (etapa de salificação): o gás HCl foi adicionado a uma solução de base de Amorolfina em duas partes de etanol até que o pH atinja 1,5 a 3. O HCl de Amorolfina cristaliza em torno de 45 °C. A pasta é resfriada a não menos de -15 °C (o que deve levar não menos de 2 horas). O HCl de Amorolfina é isolado por centrifugação e lavado com etanol frio. O HCl de Amorolfina é então recristalizado entre -20 a -15 °C a partir de duas partes de etanol.
QUANTIDADES DE DERIVADOS NA BASE DE AMOROLFINA
[066] Além do FPM, todas as impurezas presentes na base de AMF são removidas primeiramente por salificação da base de AMF em HCl de AMF e, em segundo lugar, por uma etapa de cristalização em etanol.
[067] Os dados fornecidos na Tabela 3 são tirados de diferentes experimentos de cristalizações. TABELA 3
TEMPERATURA REACIONAL
[068] Durante a adição do gas HCl, a temperatura atinge em torno de 35 °C. Esse exotérmico é utilizado para aquecer o lote. Depois da adição do HCl a temperatura é elevada a um nível que assegure que a mistura reacional esteja em solução.
[069] A temperatura final de -20 a -15 °C é importante para obter um rendimento ótimo. RECRISTALIZAÇÃO DO HCL DE AMOROLFINA
[070] O etanol é o solvente preferido. O HCl de Amorolfina é dissolvido em etanol quente e essa solução é filtrada para remover matérias estranhas. O filtrado é então resfriado a -15 a -20 °C para obter o rendimento ótimo para cristalização. Após centrifugação, os cristais são lavados com uma quantidade apropriada de etanol. SECAGEM
[071] O HCl de Amorolfina é estável até 150 °C. As condições de secagem de 60 °C em um vácuo são utilizadas e não produzem qualquer problema em relação ao solvente residual. (b) Síntese (Os pesos são dados para 1 kmol de base de AMF).
[072] O reator foi carregado com 317 kg de AMF e 640 kg de etanol. 38 kg de gas HCl foram adicionados a 10-65 °C. A mistura reacional foi então aquecida a 60 °C, e resfriada a seguir a -15 a -20 °C. A mistura foi armazenada de 30 minutos a 2 horas.
[073] O HCl de Amorolfina foi centrifugado e lavado com 210 kg de etanol.
[074] 2 partes de etanol foram utilizadas para dissolver o HCl de Amorolfina a 70-80 °C.
[075] A solução quente foi filtrada e o filtro enxaguado com 15 kg de etanol quente. O filtrado foi então resfriado a -15 a -20 °C e armazenado de 30 minutos a 2 horas.
[076] O HCl de Amorolfina cristalizado foi centrifugado e lavado com 210 kg de etanol.
[077] A mistura foi então secada à temperatura de 60 °C sob vácuo (<100 mbars).
[078] Isso rendeu 271 kg de HCl de Amorolfina. O rendimento foi de aproximadamente 77%.
[079] Diversas modificações e variações dos modos de realização descritos da presente invenção ficarão evidentes para o técnico do assunto sem que isso signifique fugir ao âmbito da presente invenção. Embora a presente invenção tenha sido descrita em relação a modos preferidos específicos de realização, deve-se entender que a presente invenção tal como reivindicada não deve ser indevidamente limitada a esses modos específicos de realização. Na realidade, diversas modificações dos modos descritos de realização da presente invenção que são óbvios para o técnico no assunto estão previstas para serem cobertas por ela.
Claims (7)
1. PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE UM COMPOSTO, de Fórmula (I):
em que o dito processo compreende as etapas de: (i) colocar em contato um composto de Fórmula (II): 
com o FeCl3 como catalisador de Friedel-Crafts a uma temperatura na faixa de 20 a 30 °C; e (11) adicionar um equivalente do 2-halogeno-2-metilbutano, caracterizado pela mistura reacional obtida na etapa (i) ser resfriada a uma temperatura entre -40 a -60 °C antes da etapa (ii).
2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela mistura reacional obtida na etapa (i) ser resfriada a uma temperatura de -50 °C antes da etapa (ii).
3. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo catalisador de Friedel-Crafts FeCl3 ser usado em diclorometano.
4. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo composto de Fórmula (II) estar presente em uma parte de 2- halogeno-2-metilbutano por uma parte do composto de Fórmula (II).
5. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo dito processo incluir adicionalmente uma ou mais das seguintes etapas: (a) despejamento da mistura reacional da etapa (ii) dentro de uma mistura de gelo-água; (b) separação das fases orgânicas (por exemplo: DCM); (c) lavagem da fase orgânica com água, opcionalmente acidificada, (d) lavagem da fase orgânica com água; (e) lavagem da fase orgânica da etapa (d) com uma solução de fosfato de sódio; (f) lavagem da fase orgânica da etapa (e) com uma solução de hidróxido de sódio; (g) lavagem da fase orgânica da etapa (f) com água; (h) troca do solvente diclorometano por tolueno; (i) realização de extrações tolueno/água; (j) remoção do tolueno através da destilação, e (k) destilação da base de Amorolfina bruta da etapa (j).
6. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo dito 2-halogeno-2-metilbutano ser o 2- cloro-2-metilbutano.
7. PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE UM COMPOSTO, de Fórmula (V):
caracterizado por compreender um processo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para obter o composto da Fórmula (I), em que o dito processo inclui adicionalmente a salificação do composto de Fórmula (I).
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