PT1917254E

PT1917254E - Processo para a produção de amorolfina

Info

Publication number: PT1917254E
Application number: PT06809226T
Authority: PT
Inventors: Beat Weber; Stefan Rosenberger
Original assignee: Galderma Sa
Priority date: 2005-07-28
Filing date: 2006-07-27
Publication date: 2009-02-23
Also published as: WO2007012983A3; EP1749825A1; AR057087A1; WO2007012983A2; PL1917254T3; CY1108884T1; BRPI0606197B1; US20090163711A1; EP1917254A2; EP1917254B1; DE602006004360D1; DK1917254T3; SI1917254T1; CA2601149A1; BRPI0606197B8; JP2009502901A; CA2601149C; ATE417839T1; BRPI0606197A2; ES2319819T3

Description

DESCRIÇÃO

PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE AMOROLFINA A presente invenção refere-se a um processo melhorado para a produção de uma base de Amorolfina, que é um intermediário utilizado na produção de hidrocloreto de Amorolfina (AMF) (Amorolfina HC1). A Amorolfina HC1 é um ingrediente farmacêutico activo (API) utilizado em composições antimicóticas (antifungicas) tópicas. 0 Pedido de Patente Francesa No 2,463,767 descreve métodos para a produção de Amorolfina HC1 e intermediários para essa produção. Em particular, é descrito um método para a produção de uma base de Amorolfina (base de AMF), que é um composto de fórmula (I):

envolvendo esse método o passo de reacçao de um composto de fórmula (a):

1 com um composto de fórmula (b):

RH3C ©c—ch3 <b) numa alquilação de Friedel-Craf ts para formar uma base de AMF. Os catalisadores sugeridos são aqueles conhecidos para utilização como catalisadores de Friedel-Crafts, tais como cloreto de alumínio, cloreto de ferro, cloreto de chumbo, cloreto de zinco, trifluoreto de boro, fluoreto de hidrogénio, ácido sulfúrico, e ácido fosfórico. 0 ácido sulfúrico é referido como sendo o catalisador preferido. Para fornecer um composto de fórmula (b):

Rh3c

Θ c—ch3 (b> FR 2,463,767 sugere a utilização de álcoois terciários tais como 2-metil-2-butanol, ou cloretos terciários tais como 2-cloro-2-metilbutano. No entanto, apenas se exemplifica o 2-metil-2-butanol. Refere-se que a temperatura de reacção não é de importância crítica mas sugere-se que se situe, em geral, entre 0 e 50 °C, preferentemente entre 18 e 20 °C. O pedido de patente US N° 4384116 apresenta a alquilação de Friedel-Crafts do composto da fórmula (a):

2 e de seus derivados, sulfúrico e álcoois hidrocarboneto clorado, uma gama de 0o a 50° C,

Preferentemente, . Preferentemente, utilizam-se ácido terciários ou olefinas num solvente As temperaturas de reacção utilizaram mas não são criticas.

Permanece uma necessidade relativamente a processos melhorados para a produção de sais de Amorolfina, por exemplo Amorolfina HC1, e dos seus intermediários, tais como base de Amorolfina.

Os inventores da presente invenção descobriram que se podem obter benefícios significativos se um cloreto terciário tal como o 2-cloro-2-metilbutano for adicionado a um composto de fórmula (a):

em mistura com FeCl3 como um catalisador de Friedel-Crafts a uma temperatura entre -40 a -60 °C, preferentemente cerca de -50 °C. A presente invenção proporciona um método melhorado para a produção de base de Amorolfina, com um rendimento mais elevado e resultando em menores teores de impureza.

De acordo com um primeiro aspecto da invenção, proporciona-se um processo para o fabrico de um composto de fórmula (I): 3

compreendendo o referido processo os passos de: (i) contactar um composto de fórmula (II):

com FeCl3 como um catalisador de Friedel-Crafts a uma temperatura na gama de 20 a 30 °C; e (ii) adicionar um equivalente de 2-halogeno-2-metilbutano, caracterizado pela mistura reaccional obtida no passo (i) ser arrefecida a uma temperatura entre -40 e -60 °C antes do passo (ii) (adição do 2-halogeno-2-metilbutano).

Tal como aqui utilizado, o termo "base de Amorolfina" (base de AMF) refere-se a compostos de fórmula (I) e o termo "bepromolina HC1" refere-se a compostos de fórmula (II).

Tal como aqui utilizado o termo "2-halogeno-2-metilbutano" refere-se a 2-metilbutano substituído na posição 2 por um átomo de halogéneo escolhido no grupo constituído por bromo, cloro, iodo, flúor. 4

Mais preferentemente, o halogéneo é cloro e consequentemente o 2-halogeno-2-metilbutano é 2-cloro-2-metilbutano. A mistura reaccional obtida no passo (i) pode tipicamente ser arrefecida a uma temperatura entre -40 a -60 °C, geralmente -50 °C, antes do passo (ii), ou seja, adição do 2-halogeno-2-metilbutano. 0 catalisador de Friedel-Crafts FeCÍ3 é geralmente utilizado em diclorometano (DCM).

Além disso, o composto de fórmula (119 está geralmente presente em 1 parte de 2-halogeno-2-metilbutano por 1 parte de composto de fórmula (II).

Numa realização, o processo de produção de um composto de fórmula (I) inclui, após os passos (i) e (ii) acima, um ou mais dos seguintes passos: (a) verter a mistura reaccional do passo (ii) numa mistura de gelo-água; (b) separar a fase orgânica (ou seja, DCM); (c) lavagem da fase orgânica com água, opcionalmente acidificada, (d) lavagem da fase orgânica com água; (e) lavagem da fase orgânica do passo (d) com uma solução de fosfato de sódio; (f) lavagem da fase orgânica do passo (e) com uma solução de hidróxido de sódio; (g) lavagem da fase orgânica do passo (f) com água; (h) troca do solvente diclorometano por tolueno; (i) realização das extracções tolueno/água; 5 (j) remoção do tolueno por destilação; e (k) destilação da base de Amorolfina em cru do passo (j).

Na medida em que o 2-halogeno-2-metilbutano é 2-cloro-2-metilbutano de acordo com a presente invenção, proporciona-se o processo preferido para a produção de um composto de fórmula (I):

MCI im com FeCl3 como um catalisador de Friedel-Crafts a uma temperatura na gama de 20 a 30 °C; e (ii) adição 2-cloro-2-metilbutano, caracterizado pela mistura reaccional obtida no passo (i) ser arrefecida a uma temperatura entre -40 a -60 °C antes do passo (ii) (adição do 2-cloro-2-metilnutano).

Este processo pode ser levado a cabo tal como descrito acima e pode incluir um ou mais dos passos (a) a (k) acima. 6

De acordo com a presente invenção, o processo de produção de um composto de fórmula (I):

m inclui os passos (i) e (ii). Os referidos passos podem ser antecedidos pelo passo de fazer contactar um composto de fórmula (III)

com um composto de fórmula (IV):

na presença de um catalisador tal como paládio precipitado em carbono, metanol e gás hidrogénio, em gue o passo de contactar o composto de fórmula (III) com o composto de fórmula (IV) é opcionalmente levado a cabo sob condições básicas, com adição de ácido acético uma vez concluído o consumo de gás hidrogénio.

Os compostos de fórmulas (III) e (IV) são agui denominados, respectivamente, "α-metil-cinamaldeído" e "cis-2,6-dimetio 7 morfolina" (DMM).

As condições básicas sao geralmente proporcionadas por KOH, tipicamente, 1,8 % molar de KOH.

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, proporciona-se um processo para a produção de um composto de fórmula (V):

Incluindo um processo tal como descrito acima para o primeiro aspecto da presente invenção.

Este composto de fórmula (V) pode ser obtido a partir da base de Amorolfina (composto (I)) graças ao passo de salificação.

As caracteristicas típicas e usuais de cada aspecto da invenção são tal como cada um dos outros aspectos da invenção mutatis mutandis.

Ao longo da especificação, excepto se o contexto exigir de outra forma, os termos "compreende" ou "inclui", ou variações tais como "compreendendo" ou "incluindo" serão entendidos como implicando a inclusão de uma característica referida, ou grupo de caracteristicas, mas não a exclusão de qualquer outra característica, ou grupo de caracteristicas. A presente invenção será agora descrita apenas a título de 8 exemplo, com referência aos exemplos seguintes que não se pretende que limitem a invenção.

Exemplo 1: Produção de Bepromolina HC1 a) Considerações gerais:

Uma mistura de 1 parte de α-metil-cinamaldeído com Uma parte de cis-2,β-dimetil-morfolina (DMM) é hidrogenada em metanol na presença de uma quantidade catalítica de paládio em carbono opcionalmente em condições básicas até cessar a assimilação do gás H2, indicando a conclusão da redução da ligação dupla C=C. Adiciona-se então o ácido acético para a redução da ligação dupla C=N sob pressão de hidrogénio; a ligação dupla C=N é formada entre o aldeído e a porção amino dos dois reagentes, respectivamente, α-metil-cinamaldeído e DMM. 0 catalisador é então removido por filtração e o metanol é removido por destilação. Adiciona-se tolueno e os componentes inorgânicos são removidos por lavagem com água. Removem-se por destilação o tolueno e o DMM que não reagiu. Depois, adiciona-se tolueno fresco e borbulha-se HC1 gasoso através da solução. 0 pH é ajustado a 3-4. A bepromolina HC1 é centrifugada e seca. 9

Esquema da Produção de Bepromolina HC1:

CH3OH PM, 146,19

HGI Toíueno

C1êH2eCSNO p.M 283.84

Provisão de Condições Básicas

As condições básicas foram proporcionadas por KOH, o qual foi utilizado para neutralizar os componentes acidicos presentes no α-metil-cinamaldeído. A ausência dos vestígios de ácido melhorou a cinética da reacção. A redução da função aldeído para o álcool correspondente é evitada pela adição de KOH.

Solvente 0 metanol pode ser substituído por tolueno para evitar o último passo de troca de solvente.

Temperatura de Hidrogenação 40 °C é a temperatura óptima para ambos os passos de hidrogenação. No entanto, a temperatura pode ser tipicamente ajustada a não mais de 45 °C, preferentemente entre 30 e 45 °C. 10

Acido Acético A redução da ligação dupla C=N formada entre o aldeído e a função amido dos dois componentes é levada a cabo sob pressão de hidrogénio em condições acídicas após a adição de ácido acético.

Uma razão molar de ácido acético em relação ao KOH é de cerca de 1,3 (±10%). O ácido acético é tipicamente adicionado numa gama de temperatura entre 40 e 45 °C, e não mais de 45 °C.

Permuta de Tolueno 0 tolueno é com vantagem adicionado para facilitar as separações de fase e o passo de destilação do DMM que não reagiu, melhorando assim a pureza da bepromolina.

Pureza da Bepromolina-HCl

Os isómeros trans (VI) e (VII) da bepromolina, provenientes de isómeros trans como subprodutos no material de partida 2,6-dimetil morfolina, são parcialmente eliminados durante a cristalização da bepromolina HC1.

11 A pureza de bepromolina HC1 (isómero cis) é superior ou igual a 99,5%.

Estabilidade à Temperatura O produto é estável até 150 °C. b) Síntese: (Os pesos são dados para 1 kmol de α-metilcinamaldeído).

Um reactor foi carregado com 146 kg de a-metilcinamaldeído, 115 kg de cis-2,6-dimetil-morfolina, 2,1 kg de KOH a 50%, 278 kg de metanol e 5,8 kg de um catalisador de paládio/carbono e depois cheio com hidrogénio a 15-25 °C. A hidrogenação foi então levada a cabo a uma pressão de ~2 bar e 35-45 °C até cessar o consumo de H2.

Adicionou-se então 1,5 kg de ácido acético, e a hidrogenação foi reiniciada. A hidrogenação foi levada a cabo a uma pressão de ~2 bar e a uma temperatura de 40-45 °C até não se consumir mais H2. A mistura reaccional foi filtrada e o catalisador lavado com metanol e água purificada. Os solventes foram removidos por destilação a uma temperatura de até 95 °C sob vácuo.

Realizaram-se duas extracções utilizando tolueno e água. A água residual foi escoada. O solvente foi então removido por destilação sob vácuo. 12 0 reactor foi carregado com 904 kg de tolueno e 33 kg de gás HC1 a uma temperatura de até 50 °C. O pH foi então ajustado a 3-4. A mistura reaccional foi arrefecida e depois armazenada sob agitação suficientemente para se conseguir a cristalização completa. A mistura foi centrifugada e lavada com tolueno frio (0-5 °C). Uma segunda recolha de Bepromolina HC1 foi isolada a partir do licor mãe. 0 processo resultou em 287 kg de bepromolina HC1 húmida, a qual foi então seca a 60 °C sob vácuo. Após secagem, a primeira recolha de Bepromolina HC1 foi 227 kg e a segunda 18 kg. Tal corresponde a um rendimento de 87%. (80% para a primeira recolha Bepromolina HC1 e 7% para a segunda recolha)

Exemplo 2: Produção da Base de Amorolfina a) Considerações gerais: 1 parte de bepromolina.HC1 é tratada com 1,3 partes de FeCl3 ± 5% em diclorometano à temperatura ambiente. A mistura resultante é arrefecida a aproximadamente - 50°C, na qual se adicionam 1 a 1,1 partes de 2-cloro-2-metilbutano.

Após um tempo reaccional apropriado de cerca de 2,5 horas, a mistura reaccional é vertida para uma mistura de gelo-água. A fase orgânica é separada e lavada com água acidica, e depois com uma solução de fosfato de sódio e com uma solução de hidróxido de sódio. Após desabsorção com tolueno, realizam-se extracções com água. O solvente é então removido. Depois o resíduo é destilado. 13

Esquema da Produção da Base de Amorolfina:

PJfl. :283,84

Temperatura da reacçao para adição de FeCJ.3 a Bepromolina HC1 A adição de FeCl3 a Bepromolina HC1 ocorre à temperatura ambiente. A temperaturas mais baixas a alquilação de Friedel-Crafts subsequente falha parcialmente ou completamente (Tabela 1) .

Tabela 1

Temperatura (°C) Análise à Bepromolina na base de Amorolfina em bruto (%) 20-30 8-14 0 14 -20 100

Catalisadores de Friedel-Crafts

Uma razão molar adequada de FeCl3 em relação à bepromolina é 1:2 a 1:5 equivalentes de catalisador. Prefere-se 1:3 equivalentes de FeCl3. 14

Temperatura de Reacção para Alquilação de Friedel-Crafts

Para se diminuir o subproduto fenpropimorfe (FPM), a reacção é levada a cabo a uma temperatura baixa, preferentemente -50 °C (ver Tabela 2):

Tabela 2

Temperatura (°C) FPM (%) -52 a -49 0,14-0,25 -40 1, 7 -35 2,0 -20 2, 7 0 fenpropimorfe (FPM) é um subproduto problemático dado que é difícil de remover do produto final.

Razão de Bepromolina HC1 em 2-cloro-2-metilbutano

As produções foram levadas a cabo com 10% de excesso de 2-cloro-2-metilbutano e a uma razão de 1:1. A análise de FPM resulta mais baixa para a razão 1:1 e esta proporção é por isso preferida. 15

Extracção Alcalina e com Fosfato A Amorolfina HC1 (que está no DCM) é convertida na base livre durante estas extracções. Utilizou-se fosfato para remover vestígios de Fe.

Permuta de Solvente

Resultam vantagens se os solventes são permutados (ou seja, tolueno em vez de DCM): o volume é reduzido e a água residual é contaminada com menos solvente clorado.

Extracção tolueno-água

Estas extracções são necessárias para se obter a qualidade apropriada para a destilação subsequente. Se estas extracções são omitidas, a base de Amorolfina decompõe-se a 180°C. A destilação torna-se muito lenta e formam-se fumos. A destilação sob vácuo não é então possivel à escala industrial. 0 rendimento foi de aproximadamente 90% da base de Amorolfina em bruto. b) sintese (os pesos são dados para 1 kmol de bepromolina HC1) O reactor foi carregado com 212 kg de Fe Cl3 e 757 kg de DCM. Adicionou-se ao reactor 284 kg de bepromolina HC1 em 946 kg de DCM a 20-30 °C. A mistura reaccional foi completada 213 kg de DCM e arrefecida a -50°C. Adicionou-se 107 kg de 2-cloro- 16 2-metilbutano em 107 kg de DCM a -50 °C, apesar de uma temperatura de -60 a -45 °C ser aceitável, e agitou-se durante 2,5 horas. A hidrólise foi levada a cabo utilizando 255 kg de gelo e 785 kg de água.

Realizou-se então a separação de fases.

Realizaram-se extracções utilizando água ligeiramente acidica (água e HC1 diluído), seguidas por uma extracção suplementar com uma solução de Na3PC>4 em água. Uma extracção subsequente foi levada a cabo utilizando NaOH diluído em água a um pH > 13. A um valor de pH mais baixo existe uma remoção incompleta de HC1, conduzindo a problemas de destilação. Foram levadas a cabo duas lavagens com água. 0 solvente foi removido por destilação.

Adicionou-se tolueno e realizaram-se quatro extracções com água. Finalmente o solvente foi removido por destilação sob vácuo.

Este procedimento resultou em 283 kg de AMF em bruto (aproximadamente 90% de base de AMF em bruto).

Exemplo 3: Destilação da Base de Amorolfina a) Considerações gerais: O passo de destilação é necessário para purificar a Base de Amorolfina. 17

Esquema do Processo de Destilação:

destilação ¢.1-4.0 mbar 140-18ÍPC b) Destilação:

Destila-se 283 kg de base de Amorolfina em bruto a 141-144°C sob pressão reduzida (tipicamente 0,14-0,15 mbar). As fracções são combinadas de tal modo que o perfil de impurezas do material combinado cumpre com a especificação desejada.

Após a destilação, produziu-se 190 kg de base de AMF (aproximadamente 67% de base de AMF destilada).

Exemplo 4: Produção de Amorolfina HC1 e avaliação da pureza do composto produzido a) Considerações gerais: i) objectivo: Pretende-se neste passo assegurar que impurezas suficientes são apropriadamente removidas com a formação da Amorolfina HC1 e utilizando apenas um passo de cristalização com etanol. ii) produção de Amorlofina HC1 com base de Amorolfina (salificação) : adiciona-se gás HC1 a uma solução de base de Amorolfina em duas partes de etanol até o pH atingir 1,5 a 3. A Amorolfina HC1 cristaliza a cerca de 45°C. A mistura foi arrefecida até não menos de -15°C (o que não deverá demorar 18 mais que 2 horas) . A Amorolfina HC1 em bruto é isolada por centrifugação e lavada com etanol frio. A Amorolfina HC1 em bruto é então recristalizada a entre -20 a -15 °C a partir de duas partes de etanol.

Esquema do Processo

Quantidades de subprodutos na base de Amorolfina

Para além de FPM, todas as impurezas presentes na base de AMF são primeiramente removidas pela salificação da base de AMF em AMF HC1 e depois através de um passo de cristalização a partir de etanol.

Os dados fornecidos na Tabela 3 foram obtidos de diferentes experiências de cristalização.

Tabela 3

Bepromolina (%) FPM (%) Isómeros Trans (%) Base de AMF 5 0,25 0,5 AMF HC1 em bruto 0,3 0,25 0,3 AMF HC1 <0, 1 0,25 <0,2 Especificação desejada <0,2 <0,3 <0,2 19

Temperatura da Reacção

Durante a adição do gás HC1, a temperatura aumenta em cerca de 35°C. Esta libertação de calor é utilizada para aquecer a mistura. Após a adição de HC1 a temperatura é aumentada a um nível que assegura que a mistura reaccional esteja em solução. A temperatura final de -20 a -15°C é importante para obter um rendimento óptimo.

Recristalização da Amorolfina HC1 O etanol é o solvente preferido. A Amorolfina HC1 é dissolvida em etanol quente e esta solução é filtrada para remover matéria estranha. O filtrado é então arrefecido a -15 a -20°C para obter um rendimento óptimo para a cristalização. Após a centrifugação, os cristais são lavados com uma quantidade apropriada de etanol.

Secagem A Amorolfina HC1 é estável até 150°C. Suão utilizadas condições de secagem de 60°C sob vácuo e não se produzem quaisquer problemas com o solvente residual. b) Síntese: (Os pesos são dados para 1 kmol de base de AMF) O reactor foi carregado com 317 kg de AMF e 640 kg de etanol. Adicionou-se 38 kg de gás HC1 a 10-65 °C. A mistura 20 reaccional foi então aquecida a 60 °C, seguindo-se o arrefecimento a -15 a -20 °C. A mistura foi armazenada durante 30 minutos a 2 horas. A Amorolfina HC1 foi centrifugada e lavada com 210 kf de etanol.

Utilizaram-se 2 partes de etanol para dissolver a Amorolfina HC1 a 70-80 °C. A solução quente foi filtrada e o filtro enxaguado com 15 kg de etanol quente. O filtrado foi então arrefecido para de -15 a -20 °C e armazenado durante 30 minutos a 2 horas. A Amorolfina HC1 foi centrifugada e lavada com 210 kg de etanol. A mistura foi então seca a uma temperatura de 60 °C sob vácuo (< 100 mbar).

Este procedimento resultou em 271 kg de AMF HC1. O rendimento foi de aproximadamente 77%. 13-02-2009 21

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para o fabrico de um composto de fórmula (I):

(I) envolvendo esse processo os passos de: (i) contactar um composto de Fórmula (II):

com FeCl3 como catalisador de Friedel-Crafts a uma temperatura na gama de 20 a 30 °C; e (ii) adicionar um equivalente de 2-halgeno-2-metilbutano, caracterizado pela mistura reaccional obtida no passo (i) ser arrefecida a uma temperatura entre -40 a -60 °C antes do passo (ii) .
2. Processo tal como reivindicado na reivindicação 1 em que a mistura reaccional obtida no passo (i) é arrefecida a uma temperatura de -50 °C antes do passo (ii).
3. Processo tal como reivindicado em qualquer reivindicação anterior, em que o catalisador de Friedel-Crafts FeCl3 é utilizado em diclorometano. 1
4. Processo tal como reivindicado em qualquer reivindicação anterior, em que o composto de fórmula (II) está presente em 1 parte de 2-halogeno-2-metilbutano por 1 parte do composto de fórmula (II).
5. Processo tal como reivindicado em qualquer reivindicação anterior, em que o referido processo inclui ainda um ou mais dos seguintes passos: (a) verter a mistura reaccional do passo (ii) numa mistura de gelo-água; (b) separar a fase orgânica (ou seja, DCM); (c) lavagem da fase orgânica com água, opcionalmente acidificada, (d) lavagem da fase orgânica com água; (e) lavagem da fase orgânica do passo (d) com uma solução de fosfato de sódio; (f) lavagem da fase orgânica do passo (e) com uma solução de hidróxido de sódio; (g) lavagem da fase orgânica do passo (f) com água; (h) troca do solvente diclorometano por tolueno; (i) realização das extracções tolueno/água; (j) remoção do tolueno por destilação; e (k) destilação da base de Amorolfina em cru do passo (j).
6. Processo tal como reivindicado em qualquer reivindicação anterior, em que o referido 2-halogeno-2-metilbutano é 2-cloro-2-metilbutano.
7. Processo para a produção de um composto de fórmula (V):

2 compreendendo um processo tal como reivindicado em qualquer reivindicação anterior de modo a obter o composto de fórmula (I), em que o referido processo inclui ainda a salificação do composto de fórmula (I). 13-02-2009 3