KR20040068289A - Ｍｄｍ２ 저해제로서의 시스-이미다졸린 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 본원에 제공되는 의미를 가지며, MDM2 단백질과 p53 유사 펩티드의 상호작용을 저해하고 항증식 활성을 갖는, 화학식 I 및 화학식 II 에 따른 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 제공한다:
[화학식 I]
[화학식 II]

Description

ＭＤＭ２ 저해제로서의 시스-이미다졸린 {CIS-IMIDAZOLINES AS MDM2 INHIBITORS}
p53 은 암 발생에 대한 보호에 있어서 중요한 역할을 수행하는 종양 억제제 단백질이다. 이것은 세포 온전성을 지키며, 성장 정지 또는 아폽토시스 (apoptosis) 의 유도에 의해 영구 손상된 세포 클론의 번식을 예방한다. 분자 수준에서, p53 은 세포 주기 및 아폽토시스의 조절에 관련된 유전자 패널을 활성화시킬 수 있는 전사 인자이다. p53 은 세포 수준에서 MDM2 에 의해 단단히 조절되는 강력한 세포 주기 저해제이다. MDM2 및 p53 은 피드백 조절 루프를 형성한다. MDM2 는 p53 에 결합하여, p53-조절 유전자를 트랜스활성화 (transactivate) 시키는 그 능력을 저해할 수 있다. 또한, MDM2 는 p53 의 유비퀴틴 의존적 분해를 매개한다. p53 은 MDM2 유전자의 발현을 활성화시켜서, 세포 수준의 MDM2 단백질을 상승시킬 수 있다. 상기 피드백 조절 루프는 MDM2 및 p53 둘 다가 정상 증식 세포에서 저수준으로 유지되도록 보장한다. MDM2 는 또한 세포 주기 조절에서 중심 역할을 담당하는 E2F 의 보조인자이다.
MDM2 대 p53 (E2F) 의 비는 여러 암에서 불량조절된다. 예를 들어 p16INK4/p19ARF 유전자위에서 종종 발생하는 분자적 결함은 MDM2 단백질 분해에 영향을 미치는 것으로 나타나 있다. 야생형 p53 을 갖는 종양 세포에서 MDM2-p53상호작용의 저해는 p53 의 축적, 세포 주기 정지 및/또는 아폽토시스를 일으킬 것이다. 따라서 MDM2 길항제는 넓은 스펙트럼의 다른 항종양 치료법과 조합되어 또는 단독 제제로서 암 치료법에 대한 신규 접근법을 제공할 수 있다. 상기 전략의 가능성은 MDM2-p53 상호작용의 저해를 위한 상이한 거대분자 도구 (예컨대 항체, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 펩티드) 의 사용으로 나타났다. MDM2 는 또한 p53 에서와 같이 보존 결합 영역을 통해 E2F 에 결합하여 시클린 A 의 E2F-의존적 전사를 활성화시켜서, MDM2 길항제가 p53 돌연변이 세포에 영향을 가질 수 있음을 시사한다.
[Wells 등, J. Org. Chem., 1972, 37, 2158-2161] 에는 이미다졸린의 합성이 보고되어 있다. [Hunter 등, Can. J. Chem., 1972, Vol. 50, 669-77] 에는 이전에 화학발광에 대해 연구된 아마린 및 이소아마린 화합물 (McCapra 등, Photochem. and Photobiol. 1965, 4, 1111-1121) 의 제조가 보고되어 있다. [Zupanc 등, Bull. Soc. Chem. & Tech. (유고슬라비아) 1980-81, 27/28, 71-80] 에는 EDTA 유도체의 제조에 있어서 출발 물질로서의 트리아릴 이미다졸린의 용도가 보고되어 있다. EP 363 061 (Matsumoto) 에는 면역조절제로서 유용한 이미다졸린 유도체가 보고되어 있다. 화합물은 저독성을 갖는 것으로 나타났다. 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 및 류마티스열의 치료 및/또는 예방이 시사되었다. WO 00/78725 (Choueiry 등) 에는 치환 아미딘 화합물의 제조 방법이 보고되어 있으며, 이미다졸린형 화합물이 당뇨병 또는 손상된 글루코오스 처리가 관여되는 관련 질환의 치료에서 유용할 수 있음이 시사되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 제공한다:
(식 중, Z1, Z2및 Z3은 각각 독립적으로 C1-C6알콕시, -CH2OCH3, 및 -CH2OCH2CH3로부터 선택되거나,
Z1, Z2또는 Z3중 하나는 -H 이고 다른 두 개는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -Cl, -Br, -F, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2R1, -CH2-모르폴리노, -OR2, -CH2R2, -OCH2CF3, -OCH(CH3)CH20H 및 -COOQ 로부터 선택되거나 (여기서, Q 는 -H 및 C1-C6알킬로부터 선택된다),
또는 Z1, Z2또는 Z3중 하나는 -H 이고 다른 두개는 2 개의 탄소 원자 및 임의 치환된 벤젠 고리로부터 이들 사이의 결합과 함께 취해져서, S, N 및 O 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5- 및 6-원 포화 고리 및 5- 및 6-원 불포화 고리로부터 선택되는 고리를 형성하며,
(여기서, R1은 -F, -OCH3, -N(CH3)2, 및 하나 이상의 헤테로 원자 (여기서, 헤테로 원자는 S, N 및 O 로부터 선택된다) 를 포함하는 불포화 5-원 고리로부터 선택되며,
R2는 3- 내지 6-원 포화 고리이다),
Y1및 Y2는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -NO2, -C=N 및 -C=CH 로부터 선택된다).
본 발명은 또한 하기 화학식 II 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 제공한다:
(식 중, Z4는 C1-C2알킬, C1-C6알콕시, -OH, -SCH3, -CF3, -NO2, -COOQ2, -N(CH3)2, -OCH2-페닐, -Cl, -Br, -F, -OCH2C=OOQ1, 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 5- 및 6- 원 고리 (여기서, 헤테로 원자는 S, N 및 O 로부터 선택된다) 로부터 선택되며,
(여기서, Q1은 -H, -NH2, 및 C1-C6알킬로부터 선택되고,
Q2는 -H 및 C1-C6알킬로부터 선택된다),
Y1및 Y2는 독립적으로 -Cl, -Br, -NO2및 -CN 으로부터 선택되고,
단, Y1및 Y2가 둘 다 -Cl 인 경우, Z4는 -Cl 이 아니며,
단, Y1및 Y2가 둘 다 -NO2인 경우, Z4는 -NO2가 아니고,
단, Y1및 Y2가 둘 다 -CN 인 경우, Z4는 -CN 이 아니다).
본 발명의 또다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 의약 치료법, 특히 종양 치료에서 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 MDM2-p53 상호작용의 소분자 저해제인 시스-이미다졸린을 제공한다. 무세포 및 세포 기반 분석에 있어서, 본 발명의 화합물은 p53 유래 펩티드에 비해 대략 100 배 더 큰 효능을 갖는 p53 유사 펩티드로 MDM2 단백질의 상호작용을 저해하는 것으로 나타난다. 세포 기반 분석에 있어서, 상기 화합물은 역학적 활성을 나타내었다. 야생형 p53 을 갖는 암 세포의 인큐베이션으로 p53 단백질의 축적, p53-조절 p21 유전자의 유도, 및 G1 및 G2 상에서의 세포 주기 정지가 야기되었다. 이는 시험관 내에서 야생형 p53 세포에 대한 강력한 항증식 활성을 일으켰다. 대조적으로, 상기 활성은 필적하는 화합물 농도에서 돌연변이 p53 을 갖는 암 세포에서는 관찰되지 않았다. 따라서, MDM2 길항제의 활성은 그 작용 기전에 연관된 것으로 추정된다. 상기 화합물은 강력하며 선택적인 항암제일 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 주어진다.
"유효량" 은 질환 증상을 예방, 경감 또는 완화시키거나 치료되는 대상체의 생존을 연장시키는데 유효한 양을 의미한다.
"할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"헤테로 원자" 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 원자를 의미한다.
"IC50" 는 특정한 측정 활성의 50% 를 저해하는데 필요한 특정 화합물의 농도를 나타낸다. IC50는 특히 이후에 기재되는 바와 같이 측정될 수 있다.
"알킬" 은 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소를 나타낸다. "저급 알킬" 기는 C1-C6알킬기를 나타내며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다. 일반적으로, 저급 알킬은 바람직하게는 C1-C4알킬, 보다 바람직하게는 C1-C3알킬이다.
"알콕시" 는 -O-알킬을 나타낸다.
"저급 알콕시" 는 -O-C1-C6알킬을 나타낸다.
용어 "5- 또는 6-원 불포화 고리" 는 그 구조가 모든 이용가능한 원자가 결합이 만족되지 않은 5- 또는 6-원 폐환을 특징으로 하는 유기 화합물을 나타낸다.용어 "5-원 불포화 고리" 는 바람직하게는 시클로펜텐을 나타낸다. 용어 "6-원 불포화 고리" 는 바람직하게는 벤젠을 나타낸다.
용어 "5- 또는 6-원 포화 고리" 는 그 구조가 모든 이용가능한 원자가 결합이 만족되며, 폐환의 하나 이상의 원이 헤테로원자, 예컨대 S, N 및 O 인 5- 또는 6-원 폐환을 특징으로 하는 유기 화합물을 나타낸다. 용어 "5-원 포화 고리" 는 바람직하게는 디옥솔 또는 푸란을 나타낸다. 용어 "6-원 포화 고리" 는 바람직하게는 피란을 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르" 는 카르복실기를 갖는 화학식 I 의 종래 에스테르화 화합물을 나타내며, 상기 에스테르는 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생체 내에서 (개체 내에서) 대응하는 활성 카르복실산으로 절단된다.
에스테르 및 약학 화합물의 전달을 위한 에스테르의 용도에 대한 정보는 [Design of Prodrugs. Bundgaard H 편저, (Elsevier, 1985)] 에서 이용가능하다. 또한 [H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6판, 1995), pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen 등, Textbook of Drug Design and Development (2 판, 1996), pp. 152-191] 를 참조한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 적합한 비독성 유기산 또는 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기로부터 형성되는 종래 산-부가염 또는 염기-부가염을 나타낸다. 산-부가염의 예에는 무기산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산,인산 및 질산 유래의 것들, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 유래의 것들 등이 포함된다. 염기-부가염의 예에는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 사차 암모늄 히드록시드, 예를 들어 테트라메틸암모늄 히드록시드 유래의 것들이 포함된다. 약학 화합물 (즉 약물) 의 염으로의 화학적 개질은 화합물의 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 개선시키기 위해 약학 화학자들에게 널리 공지된 기법이다. 예컨대 [H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6 판, 1995), pp. 196 및 1456-1457] 를 참조한다.
"약학적으로 허용가능한", 예컨대 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등은 약리학적으로 허용가능하며, 특정 화합물이 투여되는 대상체에 대해 실질적으로 비독성임을 의미한다.
치환 알킬에서와 같은 "치환" 은 치환이 하나 이상의 위치에서 일어날 수 있으며, 달리 언급되지 않는 한 각 치환 부위에서의 치환기는 특정된 선택사항으로부터 독립적으로 선택된다는 것을 의미한다.
"치료적 유효량" 은 인간 종양 세포주를 포함하는 인간 종양 세포의 증식을 유의미하게 저해하고/하거나 분화를 예방하는, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 양을 의미한다.
예시되는 바와 같은 본 발명의 화합물은 유리하게는 약 0.5 μM 내지 약 300 μM 의 IC50를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 세포 증식성 장애, 특히 종양성 장애의 치료 또는 조절에 유용하다. 상기 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제형물은 고형 종양, 예컨대 유방암, 결장암, 폐암 및 전립선암의 치료 또는 조절에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 치료받는 대상체의 질환 증상을 예방, 경감 또는 완화시키거나 생존을 연장시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 정의는 당업자의 능력 내에 속한다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있으며, 당분야에 공시된 방식으로 결정될 수 있다. 상기 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 상태 뿐만 아니라 치료되는 환자를 포함하는 각각의 특정한 경우에서의 개별 요구사항에 대해 조절될 것이다. 일반적으로, 대략 70 Kg 체중의 성인 인간에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우에 있어서, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 의 1 일 투여량이 적절할 것이지만, 지시되는 경우 상한치를 초과할 수 있다. 1 일 투여량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있거나, 비경구 투여를 위해서는 연속 주입으로 주어질 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예는 하기 화학식 I 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:
[화학식 I]
(식 중, Z1, Z2및 Z3은 각각 독립적으로 C1-C6알콕시, -CH2OCH3, 및 -CH2OCH2CH3로부터 선택되거나,
Z1, Z2또는 Z3중 하나는 -H 이고 다른 두 개는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -Cl, -Br, -F, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2R1, -CH2-모르폴리노, -OR2, -CH2R2, -OCH2CF3, -OCH(CH3)CH20H 및 -COOQ 로부터 선택되거나 (여기서, Q 는 -H 및 C1-C6알킬로부터 선택된다),
또는 Z1, Z2또는 Z3중 하나는 -H 이고 다른 두개는 2 개의 탄소 원자 및 치환된 벤젠 고리로부터 이들 사이의 결합과 함께 취해져서, S, N 및 O 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5- 및 6-원 포화 고리 및 5- 및 6-원 불포화 고리로부터 선택되는 고리를 형성하며,
(여기서, R1은 -F, -OCH3, -N(CH3)2, 및 하나 이상의 헤테로 원자 (여기서, 헤테로 원자는 S, N 및 O 로부터 선택된다) 를 포함하는 불포화 5-원 고리로부터선택되며,
R2는 3- 내지 6-원 포화 고리이다),
Y1및 Y2는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -NO2, -C=N 및 C=CH 로부터 선택된다).
특정 구현예는 Y1및 Y2가 각각 독립적으로 -Cl 및 -Br 로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 특정 구현예는 Z1, Z2또는 Z3중 하나가 -H 이고 다른 두 개가 독립적으로 C1-C6알콕시, -OCH2CF3, 및 -OCH2CH2F 로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 Z1, Z2및 Z3이 각각 독립적으로 C1-C6알콕시로부터 선택되거나, Z1, Z2또는 Z3중 하나가 -H 이고 다른 두 개가 독립적으로 C1-C2알킬 및 C1-C6알콕시로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은 또한 하기 화학식 II 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 제공한다:
[화학식 II]
(식 중, Z4는 C1-C2알킬, C1-C5알콕시, -OH, -SCH3, -CF3, -NO2, -COOQ2, -N(CH3)2, -OCH2-페닐, -Cl, -Br, -F, -OCH2C=OOQ1, 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 5- 및 6- 원 고리 (여기서, 헤테로 원자는 S, N 및 O 로부터 선택된다) 로부터 선택되며,
(여기서, Q1은 -H, -NH2, 및 C1-C6알킬로부터 선택되고,
Q2는 -H 및 C1-C6알킬로부터 선택된다),
Y1및 Y2는 독립적으로 -Cl, -Br, -NO2및 -CN 으로부터 선택되고,
단, Y1및 Y2가 둘 다 -Cl 인 경우, Z4는 -Cl 이 아니며,
단, Y1및 Y2가 둘 다 -NO2인 경우, Z4는 -NO2가 아니고,
단, Y1및 Y2가 둘 다 -CN 인 경우, Z4는 -CN 이 아니다).
특히, 본 발명은 하기 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
a) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
b) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,3-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
c) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,5-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
d) 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시-벤조산 에틸 에스테르;
e) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
f) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-나프탈렌-2-일-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
g) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
h) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
i) 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
j) 2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
k) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3,5-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
l) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
m) 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
n) {3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르;
o) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
p) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
q) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
r) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-2-프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
s) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
t) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
u) 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸; 및
v) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 트리플루오로아세트산 염.
본 발명은 또한 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
a) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
b) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소부톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
c) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
d) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
e) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-5-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
f) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
g) 2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
h) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
i) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
j) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
k) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
l) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(1-에틸-프로폭시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
m) 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
n) 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
o) 4,5-비스-(4-시아노-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
p) 4-[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일]-벤조니트릴;
q) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 염산염;
r) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-크로만-8-일-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
s) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
t) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
u) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-에틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸; 및
v) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸.
본 발명은 또한 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
a) {4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-디메틸-아민;
b)(2-{2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페녹시}-에틸)-디메틸-아민;
c) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
d) 1-(2-{2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페녹시}-에틸)-1H-이미다졸;
e) 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-벤조산 에틸 에스테르;
f) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-히드록시메틸-2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
g) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시메틸-2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
h) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-5-메톡시메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
i) 4-{3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시-벤질}-모르폴린;
j) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시메틸-2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
k) {3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페닐}-메탄올;
l) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-메톡시-5-메톡시메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
m) {3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-페닐}-메탄올;
n) {3-[5-(4-클로로-페닐)-4-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-페닐}-메탄올;
o) 2-(3,5-비스-메톡시메틸-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
p) {3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-히드록시메틸-페닐}-메탄올;
q) 나트륨 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-벤조에이트;
r) 나트륨 {3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페녹시}-아세테이트;
s) 나트륨 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시-벤조에이트;
t) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-6-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸; 및
u) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 트리플루오로아세트산 염.
본 발명의 또다른 구현예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
a) 2-(4-클로로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1-이미다졸;
b) 2-(5-클로로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
c) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
d) 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
e) 2-{2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페녹시}-프로판-1-올;
f) 4,5-비스-(4-에티닐-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸; 및
g) 4-(4-클로로-페닐)-5-(4-에티닐-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸.
본 발명의 또다른 구현예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 II 의 화합물에 관한 것이다:
a) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
b) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-메틸술파닐-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
c) 2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페놀;
d) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
e) 2-(2-클로로-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
f) 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페놀;
g) 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-벤조산 에틸 에스테르;
h) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
i) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
j) 2-(4-브로모-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
k) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-p-톨일-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
l) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
m) 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
n) 4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페놀;
o) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
p) 2-(4-클로로-페닐)-4,5-비스-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
q) 2-(4-클로로-페닐)-4,5-비스-(4-시아노-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
r) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
s) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸; 및
t) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸.
마지막으로, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 II 의 화합물에 관한 것이다:
a) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메틸술파닐-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
b) 4-[2,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-3H-이미다졸-4-일]-벤조니트릴;
c) 4-[2-(4-클로로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-3H-이미다졸-4-일]-벤조니트릴;
d) 2,4-비스-(4-클로로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
e) 4-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
f) 2-(2-벤질옥시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
g) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
h) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
i) 2-{2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트아미드;
j) 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
k) {4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르;
l) {2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르;
m) 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 염산염;
n) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 염산염;
o) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
p) 나트륨 {2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-아세테이트;
q) 나트륨 {4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-아세테이트;
r) 나트륨 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-벤조에이트;
s) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-o-톨일-4,5-디히드로-1H-이미다졸; 및
t) {2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페닐}-디메틸-아민.
이들의 MDM2-p53 상호작용 억제능에 근거하여, 상기 화학식 I 및 상기 화학식 II 의 화합물은 세포 증식의 치료, 특히 암 치료용 약제로서 사용될 수 있다. 따라서 전술된 바와 같이, 화학식 I 의 화합물 또는 화학식 II 의 화합물을 포함하는 약제도 또한 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 하나 이상의 화학식 II 의 화합물, 및 필요하다면 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을, 예컨대 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 아주번트를 조합하여 생약 투여형으로 만드는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 또한 그러하다.
약학 조성물은, 예를 들어 정제, 코팅정, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로 경구 투여될 수 있다. 투여는 또한 예를 들어 좌약을 사용하여 직장으로; 예를 들어 연고, 크림, 겔 또는 용액을 사용하여 국소 또는 피하로; 또는 예를 들어 주사 용액을 사용하여 비경구적으로, 예컨대 정맥내, 근육내, 피하, 척수강내 또는 경피로 수행될 수 있다. 또한, 투여는 예를 들어 스프레이의 형태로 에어로졸로서 또는 설하로 수행될 수 있다. 정제, 코팅정, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 발명의 화합물은 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합될 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐을 위해 적합한 부형제의 예에는 락토오스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석 또는 스테아르산 또는 이들의 염이 포함된다. 연질 젤라틴 캡슐에 사용하기 위해 적합한 부형제에는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이 포함되지만; 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐을 위해 부형제가 전혀 필요하지 않은 경우도 있을 수 있다. 용액 및 시럽의 제조를 위해 사용될 수 있는 부형제에는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로오스, 전화당 및 글루코오스가 포함된다. 주사 용액을 위해 사용될 수 있는 부형제에는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 및 식물성 오일이 포함된다. 좌약, 및 국소 또는 경피 적용을 위해 사용될 수 있는 부형제에는, 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올이 포함된다. 약학 조성물은 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 탈취제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충액, 코팅제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 상술한 바와 같이, 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 제제를 포함할 수 있다. 제제의 제조에 사용되는 모든 아주번트가 비독성인 것은 필수이다.
바람직한 사용 형태는 정맥내, 근육내 또는 경구 투여이며, 경구 투여가 가장 바람직하다. 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물이 유효량으로 투여되는 투여량은 특정 활성 성분의 성질, 환자의 연령 및 필요 조건, 및 적용 방식에 근거한다. 일반적으로, 대략 70 Kg 체중의 성인 인간에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우에 있어서, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약1,000 mg 의 1 일 투여량이 적절할 것이지만, 상한치는 지시되는 경우 초과될 수 있다. 1 일 투여량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있거나, 비경구 투여를 위해서는 연속 주입으로 주어질 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
약학 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위해 적합할 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예는 약학 화합물의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 또는 화학식 II 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 용도는 증식성 장애의 치료, 보다 바람직하게는 암 치료, 가장 바람직하게는 유방암, 결장암, 폐암 또는 전립선암의 치료를 위한 것이다.
본 발명의 또다른 구현예는 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 세포 증식성 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 암 치료를 위한 것이다. 가장 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은 유방암, 결장암, 폐암 또는 전립선암의 치료를 위한 것이다.
바람직하게는, 화학식 I 의 화합물 및 화학식 II 의 화합물은 치료법에 사용된다.
본 발명의 화합물은 제공되는 방법에 따른 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 화합물은 당분야에 공지되어 있거나 시판된다. 합성 반응식에 적용가능한 하기 정의가 제공된다:
V1, V2, V3, V4, V5는 각각 독립적으로 수소, -OV6, -SV7, -NV8V9, -CONV8V9, -COOV10, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, V11로 임의 치환될 수 있는 C1-C6알킬, 및 시클로알킬 군으로부터 선택되며;
V1, V2는 함께 V10으로 임의 치환될 수 있는, 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클의 일부를 형성할 수 있고;
V2, V3은 함께 V10으로 임의 치환될 수 있는, 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클의 일부를 형성할 수 있고;
Y1, Y2는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, 니트로, 시아노, 및 -C=CH 군으로부터 선택되고;
V6은 수소, V11로 임의 치환될 수 있는 C1-C6알킬, 및 시클로알킬 군으로부터 선택되고;
V7은 수소, 및 C1-C6알킬 군으로부터 선택되고;
V8, V9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 시클로알킬 군으로부터 선택되거나; 또는
V8, V9는 함께 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클의 일부를 형성할 수 있고;
V10은 수소, C1-C6알킬, 및 시클로알킬 군으로부터 선택되고;
V11은 -CONV8V9, -NV8V9, -COOV10, 아릴, 할로겐, C1-C6알콕시, 모르폴리닐, 및 5-원 헤테로사이클 군으로부터 선택되고;
화학식 I 의 시스 이성질체가 바람직하다.
반응식 I
화학식 2 의 여러 벤조니트릴은 시판된다. 이들은 에탄올 중 HCl 기체를 이용하여 이미데이트 염 (3) 으로 전환된다. 반응 속도는 페닐 고리 상의 치환기에 의존한다. V1≠H 인 경우에 있어서, 장시간에 걸쳐 HCl 압력 하에 반응을 수행할 필요가 있을 수 있다. 이미데이트 (3) 와 1,2-디아민 (4) 의 축합은 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 또는 부재 하에 40-100℃ 에서 에탄올 중에 수행된다.
화학식 4 의 메조-1,2-디아민 (Y1= Y2) 는 공지된 화합물이며, 문헌의 절차에 따라 제조된다 (Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 를 참조한다).
Y1≠Y2인 화학식 4 의 1,2-디아민을 제조하려는 경우, 기존 절차 (상기 참조) 에 대한 변경을 수행할 수 있다. 등몰의 벤즈알데히드 및 메조-1,2-비스-(2-히드록시-페닐)-에탄-1,2-디아민의 혼합물을 사용하여 1,2-디아민의 혼합물을 산출할 수 있다 (반응식 II). 이어서, 이를 화학식 3 의 화합물과 반응시켜, 생성물의 혼합물을 얻었다. 목적 화합물 (1) 은 제조용 크로마토그래피 기법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있다.
반응식 II
이미데이트 염 (6) 은 당분야에 공지된 방법 (Weintraub, L.; Oles, S. R.; Kalish, N., J. Org. Chem. 1968, 33, 1679-168l) 인 메틸렌 클로라이드 중 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 이용하여 화학식 5 의 아미드로부터 제조될 수 있다 (반응식 III). 이어서, 이미데이트 염 (6) 은 이미데이트 (3) 에 대해 기재된 바와 동일한 방식으로 디아민 (4) 와 축합된다.
반응식 III
화학식 1 의 화합물은 벤조산 (7) 과 1,2-디아민 (4) 의 축합 반응에 의해 직접 제조될 수 있다 (반응식 IV). 수율이 낮으므로, 이미데이트 (3 및 4) 의 제조 방법이 실패한 경우 유용할 수 있다 (Hammouda, H. A.; Abd-Allah, S.O.; Sharaf, M.A.F., Egypt. J. Chem. 1987, 30, 239-247 를 참조한다).
반응식 IV
화학식 2 의 벤조니트릴 (반응식 I 의 것) 은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 9 의 벤조니트릴 (V 는 임의의 적합한 기, 예컨대 V1, V2, V3, V4, 또는 V5에 대한 것일 수 있다) 은 종래 방법을 이용하여, V6X (X = Cl, Br, I) 를 갖는 페놀 8 의 알킬화에 의해 제조될 수 있다 (반응식 V). 페녹시드 음이온은 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 탄산칼륨에 의해 생성된다. 반응은 전형적으로 용매, 예컨대 에탄올의 환류 온도에서 수행한다. V6은 또한 미츠노부 (Mitsunobu) 반응을 이용하여 도입될 수 있다 (예를 들어, Hughes, D.L., Org. React. 1992, 42, 335-656 를 참조한다).
반응식 V
방향족 알데히드 10 (V 는 임의의 적합한 기, 예컨대 V1, V2, V3, V4, 또는 V5에 대한 것일 수 있다) 은 문헌의 절차를 이용하여 벤조니트릴로 전환될 수 있다 (Karmarkar, S.N; Kelkar, S.L.; Wadia, M.S., Synthesis 1985, 510-512; Bergeron, R.J. 등, J. Med. Chem. 1999, 42, 95-108). 이어서 V6기는 V6X (X = Cl, Br, I) 또는 미츠노부 반응을 이용하여 도입되어 벤조니트릴 11 을 만들 수 있다 (반응식 VI).
반응식 VI
화학식 13 의 할로겐화물은 페놀 (12) 의 브롬화 또는 요오드화에 의해 제조될 수 있다 (반응식 VII, V 는 임의의 적합한 기, 예컨대 V1, V2, V3, V4, 또는 V5에 대한 것일 수 있다). 반응 조건, 예컨대 N-브로모숙신이미드/테트라히드로푸란 또는 요오드/탈륨 아세테이트를 이용할 수 있다 (예를 들어, Carreno, M.C.; Garcia Ruano, J.L.; Sanz, G.; Toledo, M.A.; Urbano, A., Synlett 1997, 1241-1242; Cambie, R.C.; Rutledge, P.S.; Smith-Palmer, T.; Woodgate, P.D., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1976, 1161-4 를 참조한다). 이어서 V6기는 V6X (X = Cl, Br, I) 또는 미츠노부 반응을 이용하여 도입할 수 있다. 방향족 할로겐화물을 대응하는 니트릴로 전환하는 방법은 당분야에 공지되어 있다 (예를 들어, Okano, T.; Iwahara, M.; Kiji, J., Synlett 1998, 243 를 참조한다). 할로겐화물 13 (X' = Br, I) 의 시안화는 시안화아연과 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐을 사용하여 수행된다. 용매, 예컨대 디메틸포름아미드를 사용할 수 있고, 반응 온도는 80-110℃ 이다.
반응식 VII
반응식 VIII 에 있어서, HNV8V9및 팔라듐 촉매를 사용하는 방향족 할로겐화물의 아민화를 이용하여, 화학식 15 의 벤조니트릴을 제공할 수 있다 (예를 들어, Harris, M.C.; Geis, O.; Buchwald, S.L., J. Org. Chem. 1999, 64, 6019 를 참조한다).
반응식 VIII
화학식 11 의 다양한 벤조니트릴 (V 는 임의의 적합한 기, 예컨대 V1, V2, V3, V4, 또는 V5에 대한 것일 수 있다) 은 벤조니트릴 (16) 의 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다 (반응식 9). 변환에 영향을 미치는 절차는 문헌에 보고되어 있다 (예를 들어, X = F: Wells, K.M.; Shi, Y.-J.; Lynch, J.E.; Humphrey, G.R.; Volante, R.P.; Reider, P.J., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6439-6442; X = NO2:Harrison, C.R.; Lett, R.M.; McCann, S.F.; Shapiro, R.; Stevenson, T.M., WO 92/03421, 1992 를 참조한다).
반응식 IX
5-브로모이소프탈산의 메틸 에스테르를 이용하여 다양한 3,5-이치환 벤조니트릴 (18) 을 제조할 수 있다 (여기서, W = -CH2OV6, -CH2NV8V9, -CH2-(모르폴린), -CONV8V9, -COOV10) (반응식 X). 당분야에 공지된 바와 같은 적합한 관능기 변형 (FGT) 은 에스테르 부분을 다양한 다른 기 (예컨대 카르복실산, 아미드, 알콜, 할라이드, 에테르, 아민 등) 로 전환시킬 수 있다.
반응식 X
화학식 21 의 벤조니트릴 (여기서, V1, V2, V3, V4또는 V5= OV6이다) 을 제조하기 위해, 적합한 V6X (X = Cl, Br, I) 로의 디올 (19) 의 연속 알킬화가 이용된다. 이어서, 브로마이드 (20) 를 시안화아연 및 Pd(0) 촉매를 사용하여 니트릴 (21) 로 전환시킨다 (반응식 XI).
반응식 XI
3-브로모-5-메틸-페놀로부터의 3-브로모-5-메톡시-페닐-메탄올의 제조 방법 (Claudi, F. 등, J. Med. Chem. 2000, 43, 599-608 를 참조한다) 을 채택하여, 화학식 24 의 다양한 벤조니트릴을 제공할 수 있다 (반응식 XII). 페놀 22 를 V6X (X = Cl, Br, I) 로 알킬화시킬 수 있다. 과망간산칼륨을 사용한 메틸기의 산화로 카르복실산 (23) 이 제공된다. 카르복실산 부분의 조작으로 다양한 다른 기, 예컨대 아미드, 알콜, 할라이드, 에테르, 아민 등이 얻어진다. 이어서, 브로마이드를 시안화아연 및 Pd(0) 촉매를 사용하여 니트릴 (24) 로 전환시킨다.
반응식 XII
본 발명에는 하기 실시예가 포함된다. 구조식은 뒤따른다. 구조식에 대하여, 이용가능한 전자를 갖는 산소 및 질소 원자는 화합물 명으로 나타내는 바와 같이, 그들에게 결합된 수소를 갖는 것으로 이해된다.
실시예 1
4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
염화수소 기체를 0℃ 로 냉각된 무수 에탄올 (125 mL) 중 2-메톡시-벤조니트릴 (760 mg, 5.708 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 3.5 h 후, 염화수소 기체를 중지시키고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 중에 분쇄하여, 에틸 2-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (865 mg, 70%) 를 산출하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
에탄올 중 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (50 mg, 0.178 mmol, Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 절차에 따라 제조됨) 및 에틸 2-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (38.4 mg, 0.178 mmol) 의 용액 (5 mL) 을 18 h 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중에 취했다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액 (1 mL) 으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서, 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 메틸렌 클로라이드 중 1% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (59 mg, 84%) 을 얻었다. C22H19N2OCl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 397.0870, 실측치 397.0870.
실시예 2
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 하기를 수득하였다:
a) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 2-메틸술파닐-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-메틸술파닐-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C22H16N2SCl2[(M-2H)+] 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 410.0411, 실측치 410.0423.
b) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 2-히드록시-벤조니트릴로부터 2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페놀. C21H14N2OCl2[(M-2H)+] 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 380.0483, 실측치 380.0481.
c) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 2-플루오로-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C21H15N2Cl2F (M+) 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 384.0596, 실측치 384.0591.
d) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 2-클로로-벤조니트릴로부터 2-(2-클로로-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸.C21H16N2Cl3[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 401.0375, 실측치 401.0377.
e) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 3-히드록시-벤조니트릴로부터 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페놀. C21H16N2OCl2(M+) 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 382.0640, 실측치 382.0631.
f) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 3-시아노-벤조산으로부터 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-벤조산 에틸 에스테르. C24H20N2O2Cl2(M+) 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 438.0902, 실측치 438.0901.
g) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 3-플루오로-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C21H15N2Cl2F(M+) 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 384.0596, 실측치 384.0588.
h) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 3-메톡시-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C22H18N2OCl2(M+) 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 396.0789, 실측치 396.0796.
i) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 4-브로모-벤조니트릴로부터 2-(4-브로모-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C21H16N2Cl2Br (M+) 에 대한 HR-MS (FAB, m/z) 계산치 444.9875, 실측치 449.9877.
j) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 4-메틸-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-p-톨일-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C22H16N2Cl2[(M-2H)+] 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 378.0690, 실측치 378.0689.
k) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 4-메톡시-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C22H16N2OCl2[(M-2H)+] 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 394.0639, 실측치 394.0644.
l) 메조-1,2-비스-(4-브로모-페닐)-에탄-1,2-디아민 (Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 절차에 따라 제조됨) 및 4-클로로-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C21H16N2ClBr2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (FAB, m/z) 계산치 488.9368, 실측치 488.9368.
m) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 4-히드록시-벤조니트릴로부터 4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페놀.C21H14N2OCl2[(M-2H)+] 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 380.0483, 실측치 380.0481.
n) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 4-트리플루오로메틸-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C22H15N2Cl2F3(M+) 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 434.0565, 실측치 434.0567.
o) 메조-1,2-비스-(4-니트로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 절차에 따라 제조됨) 및 4-클로로-벤조니트릴로부터 2-(4-클로로-페닐)-4,5-비스-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C21H15N4O4Cl (M+) 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 422.0782, 실측치 422.0778.
p) 메조-1,2-비스-(4-시아노-페닐)-에탄-1,2-디아민 (Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 절차에 따라 제조됨) 및 4-클로로-벤조니트릴로부터 2-(4-클로로-페닐)-4,5-비스-(4-시아노-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C23H15N4Cl (M+) 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 382.0985, 실측치 382.0990.
q) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 4-니트로-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸.C21H13N3O2Cl2[(M-2H)+] 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 409.0385, 실측치 409.0385.
r) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 4-플루오로-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C21H15N2Cl2F(M+) 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 384.0596, 실측치 384.0605.
s) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 4-에톡시-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C23H21N2OCl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 411.1025, 실측치 411.1029.
t) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 4-메틸술파닐-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메틸술파닐-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C22H16N2Cl2S [(M-2H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 410.0409, 실측치 410.0411.
u) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 2,3,4-트리메톡시-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C24H23N2O3Cl3[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치457.1081, 실측치 457.1084.
v) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 2,3-디메톡시-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,3-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C23H21N2O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 427.0975, 실측치 427.0979.
w) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 2,5-디메톡시-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,5-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C23H21N2O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 427.0979, 실측치 427.0975.
x) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 에틸 3-시아노-4-메톡시-벤조에이트로부터 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시-벤조산 에틸 에스테르. C25H23N2O3Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 469.1080, 실측치 469.1078.
y) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 2-플루오로-6-메톡시-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C22H18N2OCl2F [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 415.0775, 실측치 415.0778.
z) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 나프탈렌-2-카르보니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-나프탈렌-2-일-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C25H16N2Cl2[(M-2H)+] 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 414.0690, 실측치 414.0684.
aa) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 3,4-디메틸-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C23H18N2Cl2[(M-2H)+] 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 392.0847, 실측치 392.0847.
bb) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 3,4-디메톡시-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C23H18N2O2Cl2[(M-2H)+] 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 424.0745, 실측치 424.0743.
cc) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 벤조[1,3]디옥솔-5-카르보니트릴로부터 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C22H14N2O2Cl2[(M-2H)+] 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 408.0432, 실측치 408.0432.
dd) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 3-브로모-4-메톡시-벤조니트릴로부터 2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C22H18N2O2Cl2Br [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 474.9975, 실측치 474.9978.
ee) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 3,5-디메톡시-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3,5-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C23H18N2O2Cl2[(M-2H)+] 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 424.0745, 실측치 424.0742.
ff) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 2,4-디메톡시-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C23H18N2O2Cl2[(M-2H)+] 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 424.0745, 실측치 424.0746.
gg) 메조-1,2-비스-(4-브로모-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 2,4-디메톡시-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C23H19N2O2Br2[(M-2H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 511.9735, 실측치 511.9740.
실시예 3
4-[2,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-3H-이미다졸-4-일]-벤조니트릴
아세토니트릴 중 메조-1,2-비스-(2-히드록시-페닐)-에탄-1,2-디아민 (500mg, 2.047 mmol, Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 절차에 따라 제조됨) 의 용액에 4-시아노벤즈알데히드 (268.4 mg, 2.047 mmol) 및 4-클로로벤즈알데히드 (287.7 mg, 2.047 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 h 동안 부드러운 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 시, 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔류물을 3N 황산 중에 현탁하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각 시, 살리실알데히드 부산물을 에테르 (1 ×5 mL) 로 추출하여 제거하였다. 맑은 수성층을 5% 수산화나트륨 용액으로 중화시켜 디아민 산물 (pH > 9) 을 침전시켰다. 4-[1,2-디아미노-2-(4-클로로-페닐)-에틸]-벤조니트릴 (300 mg, 56%) 을 여과로 수집하여, 물로 세척하고, 하룻밤동안 진공 하에 건조하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
염화수소 기체를 0℃ 로 냉각된 무수 에탄올 (100 mL) 중 4-클로로-벤조니트릴 (1.0 g, 7.3 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 3 h 후, 염화수소 기체를 중지시키고 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 에틸 4-클로로-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (1.12 g, 83%) 를 산출하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
에탄올 (5 mL) 중 4-[1,2-디아미노-2-(4-클로로-페닐)-에틸]-벤조니트릴 (81 mg, 0.298 mmol) 및 에틸 4-클로로-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (55 mg, 0.249 mmol) 용액을 72℃ 에서 5 h 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중에 취하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액 (1 mL) 으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 메틸렌 클로라이드 중 0.5% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 4-[2,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-3H-이미다졸-4-일]-벤조니트릴 (62 mg, 76%) 을 얻었다. C22H15N3Cl2(M+) 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 391.0643, 실측치 391.0648.
실시예 4
실시예 3 에 기재된 바와 유사한 방식으로 하기를 수득하였다:
a) 메조-1,2-비스-(2-히드록시-페닐)-에탄-1,2-디아민, 4-클로로벤즈알데히드, 4-시아노벤즈알데히드 및 4-클로로-벤조니트릴로부터 4-[2-(4-클로로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-3H-이미다졸-4-일]-벤조니트릴. C22H15N4O2Cl (M+) 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 402.0883, 실측치 402.0884.
b) 메조-1,2-비스-(2-히드록시-페닐)-에탄-1,2-디아민, 4-클로로벤즈알데히드, 4-니트로벤즈알데히드 및 4-클로로-벤조니트릴로부터 2,4-비스-(4-클로로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C21H15N3O2Cl2(M+) 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 411.0541, 실측치 411.0451.
c) 메조-1,2-비스-(2-히드록시-페닐)-에탄-1,2-디아민, 4-클로로벤즈알데히드, 4-니트로벤즈알데히드 및 4-메톡시-벤조니트릴로부터 4-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C22H18N3O3Cl (M+) 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 407.1037, 실측치 407.1037.
실시예 5
2-(2-벤질옥시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
3 mL 에탄올 중 2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페놀 (30 mg, 0.0783 mmol) 의 용액에 탄산칼륨 (16 mg, 0.117 mmol), 벤질 브로마이드 (11 ㎕, 0.0940 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (3 mg, 0.1 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 54 h 동안 부드럽게 환류하며 가열하였다. 부가적인 벤질 브로마이드 (11 ㎕) 및 탄산칼륨 (16 mg) 을 매 24 hr 후에 첨가하였다. 실온으로 냉각 시, 용매를 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 취하였다. 용액을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 메틸렌 클로라이드 중 1-6% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 2-(2-벤질옥시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (16.3 mg, 44%) 을 얻었다. C28H23N2OCl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 473.1185, 실측치 473.1183.
실시예 6
실시예 5 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 하기를 수득하였다:
a) 2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페놀 및 요오도에탄으로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (26%). C23H21N2OCl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 411.1024, 실측치 411.1030.
b) 2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페놀 및 2-요오도프로판으로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (38%). C24H23N2OCl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 425.1181, 실측치 425.1185.
c) 2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페놀 및 2-브로모아세트아미드로부터 2-{2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트아미드 (59%). C23H20N3O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 440.0927, 실측치 440.0931.
실시예 7
4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
아세톤 (80 mL) 중 2-시아노페놀 (5 g, 41.55 mmol), 탄산세슘 (27.1 g,83.10 mmol) 및 2-요오도프로판 (7.634 mL, 74.79 mmol) 의 반응 혼합물을 강력히 교반하면서 60℃ 에서 가열하였다. 45 분 후, 회갈색 혼합물을 경사분리하고 아세톤층을 진공 중에 농축하였다. 물을 첨가하여 탄산세슘을 용해시키고, 산물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (3 ×200 mL). 유기층을 물, 1N 수산화암모늄, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 2-이소프로폭시-벤조니트릴을 무색 액체 (6.6 g, 99%) 로 얻었다.
염화수소 기체를 0℃ 로 냉각된 무수 에탄올 중 2-이소프로폭시-벤조니트릴 (6.6 g, 40.49 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 30 분 후, 염화수소 기체를 중지시켰다. 반응 용기를 Teflon 마개로 밀봉하고 실온에서 3 d 동안 교반하였다. 플라스크를 0℃ 로 냉각하고 마개를 제거하였다. 용매를 제거하여 담황색 오일 (10.1 g) 을 얻었다. 이를 디에틸 에테르 (100 mL) 중에 분쇄하여 백색 고체를 산출하였다. 에틸 2-이소프로폭시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (9.17 g, 92%) 를 여과로 수집하여, 디에틸 에테르 (3 ×25 mL) 로 세척하고, 진공 중에 건조하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
에탄올 중 (3 mL) 트리에틸아민 (558 ㎕, 4 mmol) 용액에 메조-1,2-비스-(4-브로모-페닐)-에탄-1,2-디아민 (370 mg, 1.0 mmol) 및 에틸 2-이소프로폭시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (268 mg, 1.1 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 5 psi 압력 하에 140℃ 에서 및 5 분 동안 10 psi 압력 하에 160℃ 에서 Smith Microwave 장비 상에서 주행시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 산물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (3 ×50 mL). 유기 추출물을 1N 염화수소 용액 (2 ×50 mL), 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하여, 황갈색 잔류물 (590 mg) 을 산출하였다. 이를 20 mL 의 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르 (1:1 비) 중에 취하고, 1 h 동안 교반하였다. 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 히드로클로라이드 (백색 고체, 390 mg, 71%) 를 여과로 수집하여, 디에틸 에테르 (3 ×5 mL) 로 세척하였다. C24H23N2OBr2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 513.0172, 실측치 513.0172.
실시예 8
{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-히드록시-벤조니트릴 (1 g, 8.395 mmol) 용액에 각각 탄산칼륨 (2.321 g, 16.79 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (1.117 mL, 10.07 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 23 h 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르 (1:1 비) 중에 취하고, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다.고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하여, 에틸(4-시아노-페녹시)-아세테이트를 산출하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
염화수소 기체를 0℃ 에서 무수 에탄올 (160 mL) 중 에틸(4-시아노-페녹시)-아세테이트 (1.48 g, 7.212 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 6 h 후, 염화수소 기체를 중지시키고 반응 용기를 Teflon 마개로 밀봉하였다. 실온에서 3 d 동안 교반 후, 반응 용기를 0℃ 로 냉각하고 마개를 제거하였다. 용매를 진공 중에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 산물을 백색 고체로서 얻었다. 에틸(4-에톡시-카르본이미도일-페녹시)-아세테이트 히드로클로라이드 (1.74 g, 84%) 를 여과로 수집하여 진공 하에 건조하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
에탄올 (15 mL) 중 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (500 mg, 1.778 mmol) 및 에틸(4-에톡시카르본이미도일-페녹시)-아세테이트 히드로클로라이드 (614 mg, 2.134 mmol) 의 용액을 24 h 동안 부드럽게 환류하며 가열하였다. 실온으로 냉각 시, 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 취하였다. 이를 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 메틸렌 클로라이드 중 2-10% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, {4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(781 mg, 94%) 를 얻었다. C25H23N2O3Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 469.1083, 실측치 469.1079.
실시예 9
실시예 8 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 하기를 수득하였다:
a) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 2-히드록시-벤조니트릴로부터 {2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르. C25H23N2O3Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 469.1080, 실측치 469.1083.
b) 메조-1,2-비스-(4-브로모-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 2-히드록시-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 염산염. C23H21N2OBr2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 499.0015, 실측치 499.0023.
c) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 3-히드록시-벤조니트릴로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 염산염. C24H20N2OCl2[(M-2H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 422.0953, 실측치 422.0953.
d) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및3-히드록시-5-메톡시-벤조니트릴로부터 {3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르. C26H24N2O4Cl2(M+) 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 498.1113, 실측치 498.1117.
실시예 10
4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
아세톤 (10 mL) 중 2-브로모-4-메틸-페놀 (1 g, 5.346 mmol) 용액에 탄산칼륨 (740 mg, 5.346 mmol) 및 에틸 요오다이드 (868 ㎕, 10.69 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 h 동안 부드럽게 환류하며 가열하였다. 용매를 제거하여 백색 페이스트를 얻었다. 이어서, 이것을 디에틸 에테르 (5 mL) 및 물 (2 mL) 중에 취하였다. 산물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2 ×20 mL). 유기층을 염수 (1 ×5 mL) 로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 2-브로모-1-에톡시-4-메틸-벤젠 (940 mg, 82%) 을 얻었다.
실온에서 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 2-브로모-1-에톡시-4-메틸-벤젠 (940 mg, 4.37 mmol) 용액에 시안화아연 (513.1 mg, 4.37 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 아르곤을 통과시켜 탈기한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (505 mg, 0.437 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 h 동안 아르곤 하에 90-100℃ 에서 가열하였다. 슬러리 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (10 mL) 및 중탄산나트륨 용액 (2 mL) 중에 취하였다. 산물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2 ×30 mL). 유기층을 물 (1 ×5 mL), 염수 (1 ×5 mL) 로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 2-에톡시-5-메틸-벤조니트릴 (232 mg, 33%) 을 얻었다.
염화수소 기체를 0℃ 에서 무수 에탄올 (20 mL) 중 2-에톡시-5-메틸-벤조니트릴 (200 mg, 1.241 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 1 h 후, 염화수소 기체를 중지시키고 반응 용기를 밀봉하였다. 실온에서 2 d 동안 교반 후, 반응 용기를 0℃ 로 냉각하고 개방하였다. 용매를 진공 중에 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 에틸 2-에톡시-5-메틸-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (300 mg, 99%) 를 산출하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
에탄올 중 (10 mL) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (346 mg, 1.231 mmol), 에틸 2-에톡시-5-메틸-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (300 mg, 1.231 mmol) 및 트리에틸아민 (207 ㎕, 1.477 mmol) 의 반응 혼합물을 4 h 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 및 중탄산나트륨 용액 (1 mL) 중에 취하였다. 산물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (2 ×20 mL). 유기층을 염수 (1 ×5 mL) 로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 70% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (410 mg, 78%) 을 산출하였다. C24H23N2OCl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 425.1182, 실측치 425.1187.
실시예 11
실시예 10 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 하기를 수득하였다:
a) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 2-브로모-5-플루오로-페놀로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C23H20N2OFCl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 429.031, 실측치 429.0936.
b) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 2-브로모-5-플루오로-페놀로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C24H22N2OFCl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 443.1088, 실측치 443.1089.
실시예 12
4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-2-프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
아세톤 (10 mL) 중 4-브로모레소르시놀 (1 g, 5.291 mmol) 의 용액에 각각 탄산칼륨 (732 mg, 5.291 mmol) 및 1-요오도프로판 (1.799 g, 10.58 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 h 동안 부드럽게 환류 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL) 중에 취하였다. 백색 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 4-브로모-3-프로폭시-페놀을 백색 고체로서 얻었다 (693 mg, 57%).
아세톤 (10 mL) 중 4-브로모-3-프로폭시-페놀 (500 mg, 2.164 mmol) 용액에 탄산칼륨 (299 mg, 2.164 mmol) 및 메틸 요오다이드 (674 ㎕, 10.82 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 h 동안 부드럽게 환류 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL) 중에 취하였다. 백색 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 1-브로모-4-메톡시-2-프로폭시-벤젠을 맑은 오일로서 얻었다 (515 mg, 97%).
실온에서 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 1-브로모-4-메톡시-2-프로폭시-벤젠 (500 mg, 2.04 mmol) 용액에 시안화아연 (240 mg, 2.04 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 아르곤을 통과시켜 탈기한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (236 mg, 0.204 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 h 동안 아르곤 하에서 90-100℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (10 mL) 및 중탄산나트륨 용액 (2 mL) 중에 취하였다. 산물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2 ×20 mL). 유기층을 물 (1 ×5 mL), 염수 (1 ×5 mL) 로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 15-20% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 4-메톡시-2-프로폭시-벤조니트릴 (290 mg, 74%) 을 백색 고체로 얻었다.
염화수소 기체를 0℃ 에서 무수 에탄올 (20 mL) 중 4-메톡시-2-프로폭시-벤조니트릴 (280 mg, 1.464 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 1 h 후, 염화수소 기체를 중지시키고 반응 용기를 마개로 밀봉하였다. 실온에서 2 d 동안 교반 후, 반응 용기를 0℃ 로 냉각하고 마개를 제거하였다. 용매를 진공 중에 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 조정제 에틸 4-메톡시-2-프로폭시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드를 산출하였다. 이것을 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (412 mg, 1.464 mmol) 및트리에틸아민 (308 ㎕, 2.194 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 및 중탄산나트륨 용액 (2 mL) 중에 취하였다. 산물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (2 ×20 mL). 유기층을 염수로 세척하고 (1 ×5 mL) 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 70% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-2-프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (303 mg, 46%) 을 산출하였다. C25H25N2O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 455.1288, 실측치 455.1293.
실시예 13
실시예 12 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 하기를 수득하였다:
a) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 4-브로모-레소르시놀로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C25H25N2O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 455.1288, 실측치 455.1292.
b) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 4-브로모-레소르시놀로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C27H29N2O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 483.1601, 실측치 483.1604.
c) 메조-1,2-비스-(4-브로모-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 4-브로모-레소르시놀로부터 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C25H25N2O2Br2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 543.0278, 실측치 543.0276.
d) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 4-브로모-레소르시놀로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 트리플루오로아세트산 염. C25H25N2O3Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 471.1237, 실측치 471.1239.
e) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 4-브로모-레소르시놀로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C26H26N2O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 469.1444, 실측치 469.1446.
f) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 4-브로모-레소르시놀로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소부톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C26H26N2O2Cl2(M+) 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 469.1444, 실측치 469.1449.
g) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 4-브로모-레소르시놀로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C24H23N2O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 441.1131, 실측치 441.1137.
h) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 2-브로모-벤젠-1,4-디올로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C24H23N2O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 441.1131, 실측치 441.1136.
i) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 2-브로모-벤젠-1,4-디올로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-5-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C25H24N2O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 455.1288, 실측치 455.1293.
j) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 2-브로모-벤젠-1,4-디올로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C26H27N2O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 469.1444, 실측치 469.1446.
실시예 14
2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
에탄올 (10 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-벤조니트릴 (1 g, 6.428 mmol) 용액에 나트륨 에톡시드 용액 (4.8 mL, 12.86 mmol, 에탄올 중 21 중량%) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 h 동안 부드럽게 환류 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 물 (10 mL) 및 디에틸 에테르 (20 mL) 사이에 분획화하였다. 층을 분리하고, 산물을 디에틸 에테르 (20 mL) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (5 mL) 로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 4-클로로-2-에톡시-벤조니트릴 (670 mg, 57%) 을 얻었다.
염화수소 기체를 0℃ 로 냉각된 무수 에탄올 (25 mL) 중 4-클로로-2-에톡시-벤조니트릴 (670 mg, 3.689 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 45 분 후, 염화수소 기체를 중지시키고 반응 용기를 Teflon 마개로 밀봉하였다. 이것을 실온에서 5 d 동안 교반하였다. 반응 용기를 0℃ 로 냉각하고 마개를 제거하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 에틸 4-클로로-2-에톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (913 mg, 94%) 를 산출하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
에탄올 중 (10 mL) 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (810 mg, 2.879 mmol) 및 에틸 4-클로로-2-에톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (913 mg, 3.455 mmol) 용액에 트리에틸아민 (605 ㎕, 4.319 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 부드럽게 환류 가열하였다. 용매를 증발 건조시키고, 헥산 중 70% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (1.045 g, 81%) 을 산출하였다. C23H20N2OCl3[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 445.0636, 실측치 445.0644.
실시예 15
4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
에탄올 (25 mL) 중 2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (4.052 g, 18 mmol) 용액에 나트륨 에톡시드 용액 (13.4 mL, 36 mmol, 에탄올 중 21 중량%) 을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하고, 진공 하에 3 d 동안 건조하여, 2-에톡시-4-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (2.85 g, 74%) 을 베이지색 고체로 얻었다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
염화수소 기체를 0℃ 로 냉각된 무수 에탄올 (60 mL) 중 2-에톡시-4-트리플루오로-메틸-벤조니트릴 (1.506 g, 7 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 45 분 후, 염화수소 기체를 중지시키고 반응 용기를 Teflon 마개로 밀봉하였다. 이를 실온에서 5 d 동안 교반하였다. 반응 용기를 0℃ 로 냉각하고 마개를 제거하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 에틸 2-에톡시-4-트리플루오로메틸-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (1.84, 88%) 를 산출하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
에탄올 (30 mL) 중 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (1.102 g, 3.92 mmol) 및 에틸 2-에톡시-4-트리플루오로메틸-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (1.167 g, 3.92 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (820 ㎕, 5.88 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 부드럽게 환류 가열하였다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 용액 사이에 분획화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 35% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (1.3 g, 69%) 을 산출하였다. C24H19N2OF3Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 479.0903, 실측치 479.0900.
실시예 16
4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 실시예 15 에 기재된 바와 유사한 방식으로 2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤조니트릴 및 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민으로부터 제조하였다. C25H22N2OF3Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 493.1056, 실측치 493.1061.
실시예 17
4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3-브로모-벤조니트릴 (0.91 g, 5 mmol), 트리스(디벤질리덴-세톤)-디팔라듐 (229 mg), (S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (311 mg, 0.5 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (740 mg, 7.7 mmol), 피롤리딘 (0.58 mL, 6.9 mmol) 의 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 6 h 동안 80℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 디에틸 에테르로 워크업하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 3-피롤리딘-1-일-벤조니트릴 (45 mg, 5%) 을 얻었다.
염화수소 기체를 0℃ 에서 2 h 동안 에탄올 (5 mL) 중 3-피롤리딘-1-일-벤조니트릴 (45 mg, 0.26 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 플라스크를 격벽으로 밀봉하고, 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 플라스크를 0℃ 로 냉각하고 격벽을 제거하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축 건조한 후 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (73 mg, 0.26 mmol) 및 에탄올 (3 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 3 h 동안 환류 가열하였다. 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 산물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 탄산칼륨 상에서 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 메틸렌 클로라이드 중 0-8% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (42 mg, 37%) 을 회백색 고체로 얻었다. C25H24N3Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 436.1342, 실측치 436.1346.
실시예 18
4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
빙초산 (100 mL) 중 2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (20 g, 128.8 mmol), 나트륨 아세테이트 (35.05 g, 257.6 mmol) 및 니트로에탄 (19 mL, 257.6 mmol) 의 혼합물을 12 h 동안 부드럽게 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 ~1000 mL 의 빙수 (1:1 비의 얼음 및 물) 중에 부었다. 산물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 ×200 mL). 유기 추출물을 수성층이 pH ~8 을 가질 때까지 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하여 2-히드록시-4-메톡시-벤조니트릴 (16.5 g, 86%) 을 황색 오일로서 산출하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
에탄올 중 2-히드록시-4-메톡시-벤조니트릴 (16.4 g, 134.1 mmol) 용액에 탄산칼륨 (37.07 g, 268.2 mmol) 및 2-요오도프로판 (40.16 mL, 402.3 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 h 동안 부드럽게 환류 가열하였다. 용매를 제거하여 갈색 페이스트를 산출하였다. 이어서, 이를 디에틸 에테르 (300 mL) 및 물 (200 mL) 중에 취하였다. 층을 분리하고 수성층을 디에틸 에테르로 추출하였다 (3 ×100 mL). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 12% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 2-이소프로폭시-4-메톡시-벤조니트릴 (11.8 g, 56%) 을 담황색 오일로서 얻었다.
염화수소 기체를 -10℃ 로 냉각된 무수 에탄올 (250 mL) 중 2-이소프로폭시-4-메톡시-벤조니트릴 (11.5 g, 60.14 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 45 분 후, 염화수소 기체를 중지시키고 반응 혼합물을 2 주 동안 폐쇄 반응 용기 내에서 실온에서 교반하였다. 반응 용기를 0℃ 로 냉각한 후 마개를 제거하였다. 아르곤 기체를 용액을 통해 통과시켜, 과량의 염화수소 기체를 제거하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르 (100 mL) 중에 분쇄하여, 에틸 2-이소프로폭시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (16.3 g, 99%) 를 산출하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
에탄올 (100 mL) 중 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (7 g, 24.89 mmol) 및 에틸 2-이소프로폭시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (7.155 g, 26.13 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (3.661 mL, 26.13 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 부드럽게 환류 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거한 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 및 중탄산나트륨 (20 mL) 중에 취하였다. 산물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (2 ×50 mL). 유기층을 염수로 세척하고 (1 ×10 mL) 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 70% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (8.505 g, 75%) 을 회백색 고체로 얻었다. C25H24N2O2Cl2(M+) 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 455.1288, 실측치 455.1291.
실시예 19
실시예 18 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 하기를 수득하였다:
a) 2-히드록시-4-메톡시-벤조니트릴 및 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민으로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C24H23N2O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 441.1131, 실측치 441.1136.
b) 2-히드록시-4-메톡시-벤조니트릴 및 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민으로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(1-에틸-프로폭시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C27H29N2O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 483.1601, 실측치 483.1606.
c) 2-히드록시-4-메톡시-벤조니트릴 및 메조-1,2-비스-(4-브로모-페닐)-에탄-1,2-디아민으로부터 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C24H23N2O2Br2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 529.0121, 실측치 529.0123.
d) 2-이소프로폭시-4-메톡시-벤조니트릴 및 메조-1,2-비스-(4-브로모-페닐)-에탄-1,2-디아민으로부터 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C25H25N2O2Br2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 543.0278, 실측치 543.0284.
e) 2-이소프로폭시-4-메톡시-벤조니트릴 및 메조-1,2-비스-(4-시아노-페닐)-에탄-1,2-디아민으로부터 4,5-비스-(4-시아노-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C27H25N4O2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 437.1972, 실측치 437.1975.
f) 2-이소프로폭시-4-메톡시-벤조니트릴 및 4-[1,2-디아미노-2-(4-클로로-페닐)-에틸]-벤조니트릴로부터 4-[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일]-벤조니트릴. C26H25N3O2Cl [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 446.1630, 실측치 446.1631.
g) 2-히드록시-4-메톡시-벤조니트릴 및 메조-1,2-비스-(4-시아노-페닐)-에탄-1,2-디아민으로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 염산염. C24H21N2O2FCl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 459.1037, 실측치 459.1042.
실시예 20
4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-크로만-8-일-4,5-디히드로-1H-이미다졸
실온에서 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 8-브로모-크로만 (1.434 g, 6.730 mmol, Thomas, G.H. 등, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2219-22 에 보고된 절차를 이용하여 2,6-디브로모-페놀로부터 제조됨) 의 용액에 시안화아연 (790 mg, 6.730 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 아르곤을 통과시켜 탈기한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (778 mg, 0.673 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 h 동안 90℃ 에서 가열하였다. 실온으로 냉각 시, 이를 디에틸 에테르 (100 mL) 로 희석하고, 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 크로만-8-카르보니트릴 (370 mg, 35%) 을 얻었다.
염화수소 기체를 0℃ 에서 무수 에탄올 (15 mL) 중 크로만-8-카르보니트릴 (370 mg, 1.736 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 1 h 후, 염화수소 기체를 중지시키고 반응 용기를 마개로 밀봉하였다. 실온에서 1 d 동안 교반한 후, 반응 용기를 0℃ 로 냉각하고 마개를 제거하였다. 용매를 진공 중에 증발시켜 크로만-8-카르복시미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (491 mg, 88%) 를 산출하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
에탄올 (10 mL) 중 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (352mg, 1.25 mmol), 크로만-8-카르복시미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (491 mg, 2.031 mmol) 및 트리에틸아민 (350 ㎕, 2.5 mmol) 용액을 12 h 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트 중 0-5% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-크로만-8-일-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (189 mg, 36%) 을 회백색 발포체로 산출하였다. C24H21N2OCl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 423.126, 실측치 423.1026.
실시예 21
4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 실시예 20 에 기재된 바와 유사한 방식으로 7-브로모-2,3-디히드로-벤조푸란 (Thomas, G.H. 등, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2219-22 에 보고된 절차를 이용하여 2,6-디브로모-페놀로부터 제조됨) 및 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민으로부터 제조하였다. C23H19N2OCl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 409.0869, 실측치 409.0871.
실시예 22
4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
메틸렌 클로라이드 (360 mL) 중 요오드 (6.35 g, 25 mmol) 를 3 h 에 걸쳐메틸렌 클로라이드 (300 mL) 중 3-에틸-페놀 (3.05 g, 25 mmol) 및 탈륨 (I) 아세테이트 (7.90 g, 30 mmol) 의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반하여 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축하고, 헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 5-에틸-2-요오도페놀 (3.49 g, 56%) 을 산출하였다.
5-에틸-2-요오도페놀 (1.0 g, 4 mmol), 탄산칼륨 (1.10 g, 8 mmol) 및 2-요오도프로판 (0.80 mL, 8 mmol) 의 혼합물을 6 h 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산, 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 4-에틸-1-요오도-2-이소프로폭시-벤젠 (0.93 g, 80%) 을 얻었다.
4-에틸-1-요오도-2-이소프로폭시-벤젠 (0.93 g, 3.2 mmol) 을 디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 용해시켰다. 시안화아연 (226 mg, 1.92 mmol) 을 첨가하였다. 아르곤 기체를 10 분 동안 혼합물을 통해 통과시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (184 mg, 0.16 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 5 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 부었다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 10% 디에틸 에테르로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 4-에틸-2-이소프로폭시-벤조니트릴 (0.34 g, 56%) 을 얻었다.
염화수소 기체를 0℃ 에서 2 h 동안 에탄올 (5 mL) 중 4-에틸-2-이소프로폭시-벤조니트릴 (0.34 g, 1.80 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 플라스크를 격벽으로 밀봉하고 2 d 동안 실온에서 교반하였다. 플라스크를 0℃ 로 냉각하고 격벽을 제거하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축 건조한 후, 에탄올 (5 mL) 중 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (0.458 g, 1.62 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5 h 동안 환류 가열하였다. 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 산물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서, 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 메틸렌 클로라이드 중 1-2% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (0.295 g, 36%) 을 백색 발포체로 얻었다. C26H27N2OCl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 453.1495, 실측치 453.1498.
실시예 23
실시예 22 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 하기를 수득하였다:
a) 5-에틸-2-요오도페놀 및 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민으로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-에틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C25H25N2OCl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 439.1339, 실측치 439.1343.
b) m-크레졸 및 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민으로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C24H23N2OCl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 425.1182, 실측치 425.1185.
c) 3-디메틸아미노-페놀 및 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민으로부터 {4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-디메틸-아민. C25H26N3OCl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 454.1448, 실측치 454.1452.
실시예 24
(2-{2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페녹시}-에틸)-디메틸-아민
실온에서 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 3-메톡시-페놀 (1 g, 8.055 mmol) 의용액에 N-브로모숙신이미드 (1.478 g, 8.055 mmol) 를 여러 부로 첨가하였다. 황색 반응 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 용액 (5 mL) 을 첨가하고, 산물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2 ×100 mL). 유기층을 염수로 세척하고 (1 ×20 mL) 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서, 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 2-브로모-5-메톡시-페놀 (0.801 g, 49%) 및 4-브로모-5-메톡시-페놀 (0.396 g, 24%) 을 얻었다.
시안화아연 (1.282 g, 0.770 mmol) 및 2-브로모-5-메톡시-페놀 (3 g, 14.18 mmol) 을 디메틸포름아미드 (15 mL) 내에 취하고, 혼합물을 아르곤으로 45 분 동안 탈기하였다. 상기물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (993 mg, 0.852 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 탈기된 후 밀봉하였다. 95℃ 에서 2 d 동안 가열 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 및 디에틸 에테르로 워크업하였다. 에테르성 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 2-히드록시-4-메톡시-벤조니트릴 (334 mg, 16%) 을 얻었다.
아세톤 (5 mL) 중 2-히드록시-4-메톡시-벤조니트릴 (200 mg, 1.341 mmol) 용액에 탄산세슘 (1.312 g, 4.023 mmol) 및 (2-클로로에틸)-디메틸아민 히드로클로라이드 (390 mg, 2.682 mmol) 를 첨가하였다. 생성 혼합물을 60℃ 에서 하룻밤동안 가열하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 메틸렌 클로라이드 (6 ×10 mL) 로 세척하였다. 여액을 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 메틸렌 클로라이드 중 0-5% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-메톡시-벤조니트릴 (210 mg, 71%) 을 담황색 오일로 얻었다.
염화수소 기체를 0℃ 에서 무수 에탄올 (10 mL) 중 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-메톡시-벤조니트릴 (200 mg, 0.908 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 45 분 후, 염화수소 기체를 중지시키고 반응 용기를 격벽으로 밀봉하였다. 실온에서 3 d 동안 교반한 후, 반응 용기를 0℃ 로 냉각하고 격벽을 제거하였다. 용매를 진공 중에 제거하여, 에틸 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (310 mg, 96%) 를 담황색 발포체로 산출하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
에탄올 (3 mL) 중 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (180 mg, 0.640 mmol), 에틸 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (290 mg, 0.768 mmol) 및 트리에틸아민 (178 ㎕, 1.28 mmol) 용액을 85℃ 에서 하룻밤동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 내로 취하였다. 이를 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 헥산 중 0-20% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, (2-{2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페녹시}-에틸)-디메틸-아민 (153 mg, 49%) 을 백색 발포체로 산출하였다. C26H28N3O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 484.1553, 실측치 484.1560.
실시예 25
4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
-78℃ 로 냉각된 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 2-히드록시-4-메톡시-벤조니트릴 (90 mg, 0.573 mmol), 시클로펜탄올 (55 mg, 0.630 mmol) 및 트리페닐포스핀 (167 mg, 0.630 mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 (0.16 mL, 0.860 mmol) 를 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 반응물이 1.5 h 에 걸쳐 실온으로 가온되도록 방치하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 헥산 중 0-8% 디에틸 에테르로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 2-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤조니트릴 (125 mg, 96%) 을 맑은 액체로 얻었다.
염화수소 기체를 0℃ 에서 무수 에탄올 (15 mL) 중 2-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤조니트릴 (120 mg, 0.552 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 45 분 후, 염화수소 기체를 중지시키고 반응 용기를 격벽으로 밀봉하였다. 실온에서 3 d 동안 교반한 후, 반응 용기를 0℃ 로 냉각하고 격벽을 제거하였다 용매를 진공 중에 제거하여, 에틸 2-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (169 mg) 를 황색 오일로 얻었다. 이를 에탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (160 mg, 0.569 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 85℃ 에서 2 h 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 중에 취하였다. 이를 중탄산나트륨 용액, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하여 진공 중에 농축하였다. 메틸렌 클로라이드 중 0-25% 디에틸 에테르로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (102 mg, 37%) 을 백색 발포체로 얻었다. C27H27N2O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 481.1448, 실측치 481.1444.
실시예 26
1-(2-{2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페녹시}-에틸)-1H-이미다졸을 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 2-히드록시-4-메톡시-벤조니트릴 및 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민으로부터 제조하였다. C27H25N4O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 507.1349, 실측치 507.1349.
실시예 27
3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-벤조산 에틸 에스테르
실온에서 메틸렌 클로라이드 (6 mL) 중 활성화 이산화망간 (1.75 g, 2 mmol) 및 셀라이트 (~50 mg) 의 혼합물에 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 3-히드록시메틸-5-메톡시메틸-벤조니트릴 (178 mg, 1 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반한 후, 고체를 여과 제거하고 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공 중에 농축하여, 3-포르밀-5-메톡시메틸-벤조니트릴 (128 mg, 73%) 을 산출하였다.
물 (1.5 mL) 및 tert-부틸 알콜 (3 mL) 중 3-포르밀-5-메톡시메틸-벤조니트릴 (128 mg, 0.73 mmol) 의 반응 혼합물에 2-메틸-2-부텐 (1.5 mL) 및 나트륨 클로라이트 (198 mg, 80% 기계적 등급, 1.5 mL 물 중에 용해됨) 를 각각 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 5 h 동안 교반한 후, 물 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분획화하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에 농축 건조하여, 3-시아노-5-메톡시메틸-벤조산 (90 mg, 64%) 을 산출하였다.
아세토니트릴 (3 mL) 중 3-시아노-5-메톡시메틸-벤조산 (90 mg, 0.469 mmol)용액에 탄산세슘 (199 mg, 0.1 mmol) 및 에틸 요오다이드 (44 ㎕, 0.563 mmol) 를 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각 시, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 취하고 물, 염수로 세척하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하여, 에틸 3-시아노-5-메톡시메틸-벤조에이트 (88 mg, 70%) 를 산출하였다.
염화수소 기체를 0℃ 에서 무수 에탄올 (15 mL) 중 에틸 3-시아노-5-메톡시메틸-벤조에이트 (300 mg, 1.368 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 3 h 후, 염화수소 기체를 중지시키고 반응 용기를 격벽으로 밀봉하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 반응 용기를 0℃ 로 냉각하고 격벽을 제거하였다 용매를 진공 중에 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 에틸 3-에톡시카르본이미도일-5-메톡시메틸-벤조에이트 (200 mg, 49%) 를 산출하였다.
에탄올 (5 mL) 중 에틸 3-에톡시카르본이미도일-5-메톡시메틸-벤조에이트 (118 mg, 0.391 mmol), 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (100 mg, 0.356 mmol) 의 반응 혼합물을 5 h 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 취하였다. 이를 1 N 수산화나트륨 용액 (1 mL) 으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 메틸렌 클로라이드 중 1% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-벤조산 에틸 에스테르 (157 mg, 91%) 를 산출하였다. C26H24N2O3Cl2[(M-2H)+] 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 480.1007, 실측치 480.1004.
실시예 28
4,5-비스-(4-클로로-페놀)-2-(5-히드록시메틸-2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
75℃ 에서 피리딘 (27 mL) 및 물 (80 mL) 중 2-브로모-1-메톡시-4-메틸-벤젠 (10 g, 49.74 mmol) 용액에 과망간산칼륨 (25.39 g, 160.7 mmol) 을 여러 부로 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 h 동안 환류 가열하고, 실온에서 2 d 동안 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 흑색 고체를 여과 제거하고, 다량의 물로 세척하였다. 여액을 진공 중에 농축하여 (피리딘을 제거하기 위해) 약 100-200 mL 의 수용액을 산출하였다. 디에틸 에테르 (2 ×50 mL) 로의 추출 후, 수용액을 1 N 염화수소로 산성화시켜 3-브로모-4-메톡시-벤조산 (8.202 g, 71%) 을 백색 고체로서 석출하였다.
0℃ 로 냉각된 디에틸 에테르 (120 mL) 중 3-브로모-4-메톡시-벤조산 (8 g, 34.62 mmol) 용액에 리튬 알루미늄 히드리드 (1.49 g, 38.08 mmol) 를 여러 부로 첨가하였다. 첨가 말기에, 반응 혼합물을 0℃ 에서 15 분 동안 교반한 후 빙조를 제거하였다. 반응을 실온에서 12 h 동안 지속하였다. 이를 다시 0℃ 로냉각하고, 물 (2-5 mL) 을 주의깊게 첨가하여 과량의 리튬 알루미늄 히드리드를 켄칭하였다. 이어서 수산화나트륨 (5% 용액, 5-10 mL) 을 첨가하고, 1 h 동안 교반 후 층을 분리하였다. 산물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2 ×100 mL). 유기층을 중탄산나트륨 용액 (1 ×10 mL), 염수 (1 ×10 mL) 로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, (3-브로모-4-메톡시-페닐)-메탄올 (6.262 g, 83%) 을 백색 고체로 얻었다.
실온에서 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (3-브로모-4-메톡시-페닐)-메탄올 (1 g, 4.607 mmol) 용액에 시안화아연 (324.5 mg, 2.764 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 아르곤을 통과시켜 탈기한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (319 mg, 0.276 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 12 h 동안 가열하고 실온에서 2 d 동안 교반하였다. 이를 디에틸 에테르 (50 mL) 로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 5-히드록시메틸-2-메톡시-벤조니트릴 (385 mg, 51%) 을 백색 고체로 얻었다.
염화수소 기체를 실온에서 무수 에탄올 (25 mL) 중 5-히드록시메틸-2-메톡시-벤조니트릴 (250 mg, 1.226 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 2 h 후, 염화수소 기체를 중지시키고 반응 용기를 밀봉하였다. 실온에서 12 h 동안 교반한 후, 반응 용기를 0℃ 로 냉각하고 개방하였다. 용매를 진공 중에 증발 건조시켜서, 조정제 에틸 5-히드록시메틸-2-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드를 산출하였다. 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (200 mg, 0.711 mmol), 트리에틸아민 (145 ㎕, 1.422 mmol) 및 에탄올 (10 mL) 을 첨가하고 생성 혼합물을 12 h 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 및 중탄산나트륨 용액 (2 mL) 중에 취하였다. 산물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (2 ×30 mL). 유기층을 염수로 세척하고 (1 ×5 mL) 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 0-20% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-히드록시메틸-2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (17 mg, 6%) 을 산출하였다. LR-MS (APCI): 427 [(M+H)+].
실시예 29
4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시메틸-2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
0℃ 로 냉각된 톨루엔 (10 mL) 중 5-히드록시메틸-2-메톡시-벤조니트릴 (500 mg, 3.064 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (338 ㎕, 4.596 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하여, 5-클로로메틸-2-메톡시-벤조니트릴 (500 mg, 90%) 을 백색 고체로 산출하였다. 산물을 추가 정제 없이 사용하였다.
에탄올 (10 mL) 중 5-클로로메틸-2-메톡시-벤조니트릴 (254 mg, 1.399 mmol) 용액에 탄산칼륨 (387 mg, 2.798 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 12 h 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각 시, 용매를 제거하였다. 물 (2-5 mL) 을 첨가하고 산물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2 ×20 mL). 유기층을 염수로 세척하고 (1 ×5 mL) 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 5-에톡시메틸-2-메톡시-벤조니트릴 (182 mg, 68%) 을 얻었다.
염화수소 기체를 실온에서 무수 에탄올 (30 mL) 중 5-에톡시메틸-2-메톡시-벤조니트릴 (181 mg, 0.947 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 2 h 후, 염화수소 기체를 중지시키고 반응 용기를 밀봉하였다. 실온에서 12 h 동안 교반한 후, 반응 용기를 0℃ 로 냉각하고 개봉하였다. 용매를 진공 중에 증발 건조시켜, 조정제 에틸 5-에톡시메틸-2-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드를 산출하였다. 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (253 mg, 0.9 mmol), 트리에틸아민 (186 ㎕, 1.5 mmol) 및 에탄올 (10 mL) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 12 h 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 및 중탄산나트륨 용액 (2 mL) 중에 취하였다. 산물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (2 ×30 mL). 유기층을 염수로 세척하고 (1 ×5 mL) 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 70-100% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시메틸-2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (136 mg, 33%) 을 산출하였다. LR-MS (APCI): 455 [(M+H)+].
실시예 30
4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-5-메톡시메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
0℃ 로 냉각된 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (3-브로모-4-메톡시-페닐)-메탄올 (500 mg, 2.304 mmol, 실시예 28) 용액에 나트륨 히드리드 (70 mg, 2.765 mmol) 를 첨가하였다. 5 분 후, 메틸 요오다이드 (287 ㎕, 4.608 mmol) 를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (KP-SilTM32-63 ㎛, 60Å 실리카 겔, 헥산 중 40% 에틸 아세테이트) 에서 출발 물질 및 산물 (더 높은 Rf 스팟) 의 혼합물이 나타났다. 부가적인 나트륨히드리드 (58 mg) 및 메틸 요오다이드 (0.287 ㎕) 를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 물 (5 mL) 을 첨가하여 과량의 나트륨 히드리드를 켄칭하고, 산물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2 ×50 mL). 유기층을 염수로 세척하고 (1 ×5 mL) 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 2-브로모-1-메톡시-4-메톡시메틸-벤젠 (467 mg, 88%) 을 얻었다.
실온에서 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 2-브로모-1-메톡시-4-메톡시메틸-벤젠 (460 mg, 1.991 mmol) 용액에 시안화아연 (140.3 mg, 1.195 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 아르곤을 통과시켜 탈기한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (138 mg, 0.119 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 h 동안 80℃ 로 가열하고, 실온에서 2 d 동안 교반하였다. 이를 디에틸 에테르 (50 mL) 로 희석하고 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 2-메톡시-5-메톡시메틸-벤조니트릴 (268 mg, 76%) 을 맑은 오일로 얻었다.
염화수소 기체를 실온에서 무수 에탄올 (15 mL) 중 2-메톡시-5-메톡시메틸-벤조니트릴 (235 mg, 1.326 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 2 h 후, 염화수소 기체를 중지시키고 반응 용기를 밀봉하였다. 실온에서 12 h 동안 교반 후, 반응 용기를 0℃ 로 냉각하고 개방하였다. 용매를 진공 중에 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 에틸 2-메톡시-5-메톡시메틸-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (340 mg, 99%) 를 산출하였다.
에탄올 (10 mL) 중 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (281 mg, 1 mmol), 에틸 2-메톡시-5-메톡시메틸-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (340 mg, 1.309 mmol) 및 트리에틸아민 (210 ㎕, 1.5 mmol) 의 반응 혼합물을 12 h 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 및 중탄산나트륨 용액 (2 mL) 중에 취하였다. 산물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (2 ×30 mL). 유기층을 염수로 세척하고 (1 ×5 mL) 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 70% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-5-메톡시메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (233 mg, 53%) 을 산출하였다. LR-MS (APCI): 441 [(M+H)+].
실시예 31
4-{3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시-벤질}-모르폴린
실온에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 5-클로로메틸-2-메톡시-벤조니트릴 (246 mg, 1.354 mmol, 실시예 29) 용액에 모르폴린 (1.193 mL, 13.54 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 환류 가열하였다. 반응물을 진공 중에 농축하여 (가열하면서) 모르폴린 및 테트라히드로푸란을 제거하고, 2-메톡시-5-모르폴린-4-일메틸-벤조니트릴 (311.2 mg, 99%) 을 황색 오일로서 산출하였다. 조정제 산물을 추가 정제없이 사용하였다.
염화수소 기체를 실온에서 무수 에탄올 (30 mL) 중 2-메톡시-5-모르폴린-4-일메틸-벤조니트릴 (300 mg, 1.292 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 2 h 후, 염화수소 기체를 중지시키고 반응 용기를 밀봉하였다. 실온에서 12 h 동안 교반 후, 반응 용기를 0℃ 로 냉각하고 개방하였다. 용매를 진공 중에 증발 건조시켜, 조정제 에틸 2-메톡시-5-모르폴린-4-일메틸-벤즈이미데이트 히드로클로라이드를 산출하였다. 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (150 mg, 0.533 mmol), 트리에틸아민 (373 ㎕, 5 mmol) 및 에탄올 (10 mL) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 12 h 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 및 중탄산나트륨 용액 (2 mL) 중에 취하였다. 산물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (2 ×30 mL). 유기층을 염수로 세척하고 (1 ×5 mL) 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 0-20% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 4-{3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시-벤질}-모르폴린 (164 mg, 62%) 을 산출하였다. LR-MS (APCI): 496 [(M+H)+].
실시예 32
4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시메틸-2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
디메틸포름아미드 (30 mL) 중 5-브로모-2,4-디히드록시-벤조산 (5 g, 21.46 mmol) 용액에 디메틸 술페이트 (5.413 g, 42.92 mmol) 및 탄산칼륨 (8.907 g, 64.38 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80-90℃ 에서 12 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 시, 백색 고체를 여과 제거하고 여액을 진공 중에 농축하였다. 산물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2 ×100 mL). 유기층을 물 (1 ×10 mL), 염수 (1 ×10 mL) 로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 메틸 5-브로모-2,4-디메톡시-벤조에이트 (5.137 g, 87%) 를 백색 고체로 얻었다.
0℃ 로 냉각된 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 메틸 5-브로모-2,4-디메톡시-벤조에이트 (5.137 g, 22.05 mmol) 용액에 리튬 알루미늄 히드리드 (863 mg, 22.05 mmol) 를 여러 부로 첨가하였다. 첨가 말기에, 반응 혼합물을 0℃ 에서 15 분동안 교반한 후 빙조를 제거하였다. 반응을 실온에서 48 h 동안 지속하였다. 이를 0℃ 로 냉각하고, 물 (~5 mL) 을 주의깊게 첨가하여 과량의 리튬 알루미늄 히드리드를 켄칭하였다. 이어서 수산화나트륨 (5% 용액, 20 mL) 을 첨가하고 2 h 동안 교반 후 층을 분리하였다. 산물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2 ×100 mL). 유기층을 중탄산나트륨 용액 (1 ×10 mL), 염수 (1 ×10 mL) 로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, (5-브로모-2,4-디메톡시-페닐)-메탄올 (3.743 g, 81%) 을 회백색 고체로 얻었다.
실온에서 디메틸포름아미드 (15 mL) 중 (5-브로모-2,4-디메톡시-페닐)-메탄올 (2.75 g, 11.13 mmol) 용액에 시안화아연 (784 mg, 6.678 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 아르곤을 통과시켜 탈기한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (772 mg, 0.668 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 12 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 이를 디에틸 에테르 (100 mL) 로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 40-50% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 5-히드록시메틸-2,4-디메톡시-벤조니트릴 (1.089 g, 51%) 을 백색 고체로 얻었다.
0℃ 로 냉각된 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 5-히드록시메틸-2,4-디메톡시-벤조니트릴 (218 mg, 1.128 mmol) 용액에 순차적으로 나트륨 히드리드 (34.2 mg, 1.354 mmol) 및 요오도메탄 (140 ㎕, 2.256 mmol) 을 첨가하였다. 5 분 후에 빙조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 12 h 동안 아르곤 하에 교반하였다. 물을 첨가하고 산물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (2 ×15 mL). 유기층을 염수로 세척하고 (1 ×2 mL) 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 2,4-디메톡시-5-메톡시메틸-벤조니트릴 (221 mg, 95%) 을 백색 고체로 얻었다.
염화수소 기체를 0℃ 로 냉각된 무수 에탄올 (5 mL) 중 2,4-디메톡시-5-메톡시메틸-벤조니트릴 (220 mg, 1.062 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 1 h 후, 염화수소 기체를 중지시키고 반응 용기를 마개로 밀봉하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 이를 0℃ 로 냉각하고 마개를 제거하였다. 용매를 진공 중에 증발 건조시키고 잔류물을 에탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (278 mg, 0.989 mmol) 및 트리에틸아민 (208 ㎕, 1.484 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 h 동안 부드럽게 환류 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드(2 mL) 및 중탄산나트륨 용액 (2 mL) 사이에 분획화하였다. 층을 분리하고 수성층을 메틸렌 클로라이드 (2 ×30 mL) 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 (1 ×5 mL) 황산나트륨 상에서 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 70% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시메틸-2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 얻었다. LR-MS (APCI): 485 [(M+H)+].
실시예 33
{3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페닐}-메탄올
실온에서 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 3-브로모-5-메톡시-페닐-메탄올 (460 mg, 2.119 mmol, Claudi, F. 등, J. Med. Chem. 2000, 43, 599-608 에 보고된 절차에 따라 제조됨) 용액에 시안화아연 (149 mg, 1.271 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 아르곤을 통과시켜 탈기한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (147 mg, 0.127 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 12 h 동안 가열하였다. 이를 디에틸 에테르로 희석하고 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해조정제 잔류물을 정제하여, 3-히드록시메틸-5-메톡시-벤조니트릴 (269 mg, 78%) 을 백색 고체로 얻었다.
염화수소 기체를 1 h 동안 0℃ 에서 에탄올 (10 mL) 중 3-히드록시메틸-5-메톡시-벤조니트릴 (265 mg, 1.624 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 반응 용기를 Teflon 마개로 밀봉하고 실온에서 1 d 동안 교반하였다. 반응 용기를 0℃ 로 냉각하고 마개를 제거하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축 건조한 후, 에탄올 (6 mL) 중 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (457 mg, 1.624 mmol) 및 트리에틸아민 (340 ㎕, 2.436 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 12 h 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공 중에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 중탄산나트륨 용액 (3 mL) 사이에 분획화하였다. 층을 분리하고 산물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, {3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페닐}-메탄올 (415 mg, 60%) 을 회백색 고체로 얻었다. C23H21N2O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 427.0975, 실측치 427.0978.
실시예 34
4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-메톡시-5-메톡시메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
0℃ 로 냉각된 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 3-히드록시메틸-5-메톡시-벤조니트릴 (261.1 mg, 1.6 mmol, 실시예 33) 용액에 나트륨 히드리드 (43 mg, 1.68 mmol) 를 첨가하였다. 빙조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 (149 ㎕, 2.4 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반한 후, 여러 방울의 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 중에 취하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 12% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 3-메톡시-5-메톡시메틸-벤조니트릴 (213 mg, 75%) 을 무색 오일로 얻었다.
염화수소 기체를 1 h 동안 0℃ 에서 에탄올 (10 mL) 중 3-메톡시-5-메톡시메틸-벤조니트릴 (213 mg, 1.2 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 반응 용기를 Teflon 마개로 밀봉하고 실온에서 1 d 동안 교반하였다. 반응 용기를 0℃ 로 냉각하고 마개를 제거하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축 건조한 후 에탄올 (6 mL) 중 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (346 mg, 1.232 mmol) 및 트리에틸아민 (259 ㎕, 1.848 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 12 h 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공 중에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트및 중탄산나트륨 용액 사이에 분획화하였다. 층을 분리하고 산물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 75% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-메톡시-5-메톡시메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (244 mg, 45%) 을 얻었다. C24H23N2O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 441.1131, 실측치 441.1135.
실시예 35
{3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-페닐}-메탄올
아르곤 하에서 0℃ 로 냉각된 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중 5-브로모-이소프탈산 디메틸 에스테르 (4.54 g, 16.63 mmol) 용액에 디이소부틸알루미늄 히드리드 (80 mL, 80 mmol, 톨루엔 중 1 M) 를 주사기를 통해 첨가하였다. 반응을 0℃ 에서 1 h 동안 교반한 후 Rochelle 염 용액으로 켄칭하였다. 이어서, 이중상 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반한 후 워크업하였다. 산물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2 ×50 mL). 유기층을 물, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하여, (3-브로모-5-히드록시메틸-페닐)-메탄올 (3.582 g, 99%) 을 백색 고체로 산출하였다.
메틸렌 클로라이드 (40 mL) 중 (3-브로모-5-히드록시메틸-페닐)-메탄올 (3.582 g, 16.50 mmol) 용액에 트리에틸아민 (2.774 mL, 19.80 mmol), tert-부틸디메틸실일 클로라이드 (2.820 g, 18.15 mmol), 디메틸아미노피리딘 (100.8 mg, 0.825 mmol) 를 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 산물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하여 [3-브로모-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-메탄올, 1-브로모-3,5-비스-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤젠 및 (3-브로모-5-히드록시메틸-페닐)-메탄올의 혼합물을 산출하였다. 수율: 5.828 g
0℃ 로 냉각된 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 [3-브로모-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-메탄올, 1-브로모-3,5-비스-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤젠 및 (3-브로모-5-히드록시메틸-페닐)-메탄올 (5.828 g) 의 혼합물 용액에 나트륨 히드리드 (422.2 mg, 17.59 mmol) 를 첨가하였다. 0℃ 에서 15 분 후, 요오도메탄 (2.190 mL, 35.18 mmol) 을 주사기를 통해 첨가하고 빙조를 제거하였다. 실온에서 45 분 동안 교반한 후 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 산물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2 ×30 mL). 유기층을 물 (1 ×10 mL), 염수 (1 ×10 mL) 로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 1-브로모-3,5-비스-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤젠 (2.165 g), (3-브로모-5-메톡시메틸-벤질옥시)-tert-부틸-디메틸-실란 (2.1 g), 및 1-브로모-3,5-비스-메톡시메틸-벤젠 (433 mg) 을 얻었다.
실온에서 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (3-브로모-5-메톡시메틸-벤질옥시)-tert-부틸-디메틸-실란 (2.1 g, 6.081 mmol) 용액에 시안화아연 (428.4 mg, 3.649 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 아르곤을 통과시켜 탈기한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (422 mg, 0.365 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8 h 동안 아르곤 하에서 80℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 중에 취하고, 수산화암모늄, 염수로 세척하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-메톡시메틸-벤조니트릴 (1.402 g, 79%) 을 얻었다.
실온에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-메톡시메틸-벤조니트릴 (1.402 g, 4.810 mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (5.051 mL, 5.051 mmol, 테트라히드로푸란 중 1 M) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 후 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 3-히드록시메틸-5-메톡시메틸-벤조니트릴 (713 mg, 84%) 을 얻었다.
염화수소 기체를 0℃ 에서 무수 에탄올 (25 mL) 중 3-히드록시메틸-5-메톡시메틸-벤조니트릴 (720 mg, 4.063 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 1 h 후, 염화수소 기체를 중지시키고 반응 용기를 격벽으로 밀봉하였다. 실온에서 1 d 동안 교반한 후, 반응 용기를 0℃ 로 냉각하고 격벽을 제거하였다 용매를 진공 중에 증발시켜, 에틸 3-히드록시메틸-5-메톡시메틸-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (1.05 g, 100%) 를 백색 고체로 산출하였다.
에탄올 (5 mL) 중 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (82 mg, 0.291 mmol), 에틸 3-히드록시메틸-5-메톡시메틸-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (63 mg, 0.243 mmol) 용액을 6 h 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 취하였다. 이를 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 에틸 아세테이트 중 1-4% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, {3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-페닐}-메탄올 (45 mg, 42%) 을 회백색 발포체로 산출하였다. C24H22N2O2Cl2(M+) 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 440.1058, 실측치 440.1054.
실시예 36
{3-[5-(4-클로로-페닐)-4-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-페닐}-메탄올을 실시예 35 에 기재된 바와 유사한 방식으로 3-히드록시메틸-5-메톡시메틸-벤조니트릴 및 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-니트로-페닐)-에탄-1,2-디아민으로부터 제조하였다. LR-MS (ES): 452 [(M+H)+], 493 [(M+H+CH3CN)+].
실시예 37
2-(3,5-비스-메톡시메틸-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
0℃ 로 냉각된 테트라히드로푸란 (12 mL) 중 (3-브로모-5-히드록시메틸-페닐)-메탄올 (500 mg, 2.304 mmol, 실시예 35) 용액에 나트륨 히드리드 (125 mg, 4.954 mmol) 를 첨가하였다. 15 분 후, 메틸 요오다이드 (430 ㎕, 6.912 mmol) 를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (30 mL) 중에 취하였다. 층을 분리하고 산물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 ×20 mL). 유기층을 염수로 세척하고 (1 ×5 mL) 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하여, 1-브로모-3,5-비스-메톡시메틸-벤젠 (522 mg, 92%) 을 산출하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실온에서 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 1-브로모-3,5-비스-메톡시메틸-벤젠 (522 mg, 2.130 mmol) 용액에 시안화아연 (150 mg, 1.278 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 아르곤을 통과시켜 탈기한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (148 mg, 0.128 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 12 h 동안 80℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (30 mL) 중에 취하고, 10% 수산화암모늄 (2 ×40 mL), 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 3,5-비스-메톡시메틸-벤조니트릴 (320 g, 79%) 을 얻었다.
염화수소 기체를 실온에서 무수 에탄올 (150 mL) 중에 3,5-비스-메톡시메틸-벤조니트릴 (1 g, 5.2 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 5.5 h 후, 염화수소 기체를 중지시켰다. 용매를 진공 중에 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 에틸 3,5-비스-메톡시메틸-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (658 mg, 46%) 를 산출하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
에탄올 (5 mL) 중 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (50 mg, 0.178 mmol), 에틸 3,5-비스-메톡시메틸-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (58 mg,0.213 mmol) 용액을 5 h 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 취하였다. 이를 1 N 수산화나트륨 중에 취하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 진공 중에 농축하였다. 메틸렌 클로라이드 중 0.5-4% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 2-(3,5-비스-메톡시메틸-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (54 mg, 67%) 을 산출하였다. C25H24N2O2Cl2(M+) 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 454.1207, 실측치 454.1215.
실시예 38
{3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-히드록시메틸-페닐}-메탄올
실온에서 디메틸포름아미드 (8 mL) 중 1-브로모-3,5-비스-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤젠 (2.05 g, 4.601 mmol, 실시예 35) 용액에 시안화아연 (324 mg, 2.761 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 아르곤을 통과시켜 탈기한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (319 mg, 0.276 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 12 h 동안 80℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (40 mL) 중에 취하고, 2 N 수산화암모늄 (2 ×40 mL), 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 5% 에틸아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 3,5-비스-(tert-부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸)-벤조니트릴 (1.47 g, 82%) 을 얻었다.
실온에서 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 3,5-비스-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤조니트릴 (1.45 g, 3.702 mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (9.255 mL, 9.255 mmol, 테트라히드로푸란 중 1 M) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 후 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 분획화하였다. 층을 분리하고 산물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 ×20 mL). 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 75% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 3,5-비스-히드록시메틸-벤조니트릴 (465 mg, 77%) 을 얻었다.
염화수소 기체를 실온에서 무수 에탄올 (100 mL) 중 3,5-비스-히드록시메틸-벤조니트릴 (50 mg, 0.23 mmol) 용액을 통해 통과시켰다. 5 h 후, 염화수소 기체를 중지시켰다. 용매를 진공 중에 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 에틸 3,5-비스-히드록시메틸-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (52 mg, 92%) 를 산출하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
에탄올 (5 mL) 중 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (50 mg,0.178 mmol), 에틸 3,5-비스-히드록시메틸-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (52 mg, 0.213 mmol) 용액을 5 h 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 취하였다. 이를 1 N 수산화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 진공 중에 농축하였다. 메틸렌 클로라이드 중 10% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, {3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-히드록시메틸-페닐}-메탄올 (7 mg, 10%) 을 산출하였다. C23H18N2O2Cl2[(M-2H)+] 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 424.0745, 실측치 424.0749.
실시예 39
나트륨 {2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-아세테이트
{2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 (35 mg, 0.075 mmol) 를 1.5 mL 디옥산 중에 용해시키고, 0.5 M 수산화나트륨 용액 (1.5 mL, 0.75 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 23 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 물 중 0-25% 아세토니트릴로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, 12S-C18 역상) 에 의해 잔류물을 정제하여, 나트륨 {2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-아세테이트 (22 mg, 63%) 를 산출하였다.C23H19N2O3Cl2[(M-Na+2H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 441.0767, 실측치 441.0767.
실시예 40
실시예 39 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 하기를 수득하였다:
a) {4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 8) 로부터 나트륨 {4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-아세테이트 (43%). C23H19N2O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 441.0768, 실측치 441.0772.
b) 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-벤조산 에틸 에스테르 (실시예 2f) 로부터 나트륨 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-벤조에이트 (36%). C22H14N2O2Cl2[(M-HNa)+] 에 대한 HR-MS (EI, m/z) 계산치 408.0432, 실측치 408.0438.
c) 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-벤조산 에틸 에스테르 (실시예 27) 로부터 나트륨 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-벤조에이트 (75%). C24H21N2O3Cl2[(M-Na+2H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 455.0929, 실측치 455.0925.
d) {3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 9d) 로부터 나트륨 {3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페녹시}-아세테이트 (34%). C24H21N2O4Cl2[(M-Na+2H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 471.0874, 실측치 471.0875.
e) 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시-벤조산 에틸 에스테르 (실시예 2x) 로부터 나트륨 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시-벤조에이트 (61%). C23H19N2O3Cl2[(M-Na+2H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 441.0767, 실측치 441.0771.
실시예 41
4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-o-톨일-4,5-디히드로-1H-이미다졸
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 o-톨루아미드 (1.35 g, 9.788 mmol) 의 탈기 현탁액에 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (9.788 mL, 9.788 mmol, 메틸렌 클로라이드 중 1 M) 를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 맑은 용액을 교반한 후, 이를 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르 중에 분쇄하였다. 백색 고체를 여과 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하여, 에틸 2-메틸-벤즈이미데이트 테트라플루오로보레이트 (1.4 g, 80%) 를 산출하였다.이를 추가 정제 없이 사용하였다.
에탄올 (2 mL) 중 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (200 mg, 0.711 mmol) 및 에틸 2-메틸-벤즈이미데이트 테트라플루오로보레이트 (134 mg, 0.711 mmol) 의 반응 혼합물을 85℃ 에서 12 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중 0%, 25%, 50%, 100% 디에틸 에테르로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-o-톨일-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (106 mg, 39%) 을 백색 고체로 산출하였다. C22H19N2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 381.0920, 실측치 381.0925.
실시예 42
{2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페닐}-디메틸-아민
메탄올 (20 mL) 중 2 M 암모니아 중의 메틸 2-디메틸아미노-벤조에이트 (1.79 g, 10 mmol) 용액을 3 d 동안 밀봉 반응 용기 중에서 80℃ 에서 가열하였다. 실온으로 냉각 시, 이를 물로 희석하였다. 산물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르성 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 2-디메틸아미노-벤즈아미드 (85 mg, 5%) 를 얻었다.
디에틸 에테르 (2 mL) 중 2-디메틸아미노-벤즈아미드 (85 mg, 0.52 mmol) 용액에 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.52 mL, 0.52 mmol, 메틸렌 클로라이드 중 1 M) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 농축 건조하였다. 에탄올 (2 mL) 중 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (114 mg, 0.405 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 환류 가열하고, 중탄산나트륨 용액 및 메틸렌 클로라이드로 워크업하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에 농축하였다. 디에틸 에테르 중 1-2% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, {2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페닐}-디메틸-아민 (66 mg, 31%) 을 산출하였다. C23H21N3Cl2(M+) 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 410.1186, 실측치 410.1189.
실시예 43
4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-6-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
디메틸포름아미드 (100 mL) 중 2,6-디히드록시벤즈아미드 (2 g, 12.66 mmol) 용액에 탄산세슘 (3.922 g, 12.03 mmol) 및 메틸 요오다이드 (756 ㎕, 12.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36 h 동안 교반하고, 200 mL 의 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르 (1:1 비) 중에 취하였다. 이를 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 2-히드록시-6-메톡시-벤즈아미드 (1.4 g, 66%) 를 얻었다.
디메틸포름아미드 (50 mL) 중 2-히드록시-6-메톡시-벤즈아미드 (500 mg, 2.991 mmol) 용액에 탄산세슘 (1.463 g, 4.487 mmol) 및 에틸 요오다이드 (364 ㎕, 4.487 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반하고, 100 mL 의 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르 (1:1 비) 중에 취하였다. 이를 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 2-에톡시-6-메톡시-벤즈아미드 (222 mg, 38%) 를 얻었다.
메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중 2-에톡시-6-메톡시-벤즈아미드 (222 mg, 1.137 mmol) 의 탈기된 용액에 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (1.137 mL, 1.137 mmol, 메틸렌 클로라이드 중 1 M) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 농축 건조하였다. 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (141 mg, 0.503 mmol) 및 에탄올 (10 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 17 h 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각 시, 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 취하고, 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 메틸렌 클로라이드 중 2-12% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 잔류물을 정제하여, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-6-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (28 mg, 16%) 을 산출하였다. C24H23N2O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 441.1131, 실측치 441.1134.
실시예 44
4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 트리플루오로아세트산 염
에탄올 중 2,6-디메톡시-벤조산 (1.295 g, 7.110 mmol) 및 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (200 mg, 0.711 mmol) 의 혼합물을 3 d 동안 100℃ 에서 압력 튜브 중에 가열하였다. 황색 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 및 포화 탄산나트륨 용액 (5 mL) 중에 취하였다. 산물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (2 ×10 mL). 유기층을 포화 탄산나트륨 용액 (1 ×5 mL), 염수 (1 ×5 mL) 로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고,여액을 진공 중에 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 0-5% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 μm, 60Å 실리카 겔) 에 의해 조정제 잔류물을 정제하여, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 및 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (~236 mg, 황색 고체) 의 혼합물을 산출하였다. 혼합물의 HPLC 정제 (C18, 물 중 5-95% 아세토니트릴) 로 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (13 mg, 4%) 을 백색 고체로 얻었다. C23H21N2O2Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 427.0975, 실측치 427.0981.
실시예 45
실시예 14 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 4-클로로-2-플루오로-벤조니트릴 및 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)에탄-1,2-디아민으로부터 2-(4-클로로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1-이미다졸을 제조하였다. C24H22N2OCl3[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 459.0792, 실측치 459.0797.
실시예 46
실시예 10 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 메조-1,2-비스-(2-히드록시-페닐)-에탄-1,2-디아민 및 2-브로모-4-클로로페놀으로부터 2-(5-클로로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 제조하였다.C24H22N2OCl3[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 459.0792, 실측치 459.0795.
실시예 47
실시예 18 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 하기를 수득하였다:
a) 2-히드록시-4-메톡시-벤즈알데히드 및 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민으로부터 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C24H20N2O2F3Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 495.0849, 실측치 495.0854.
b) 2-히드록시-4-메톡시-벤즈알데히드 및 메조-1,2-비스-(4-브로모-페닐)-에탄-1,2-디아민으로부터 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C24H20N2O2F3Br2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 582.9838, 실측치 582.9847.
c) 2-히드록시-4-메톡시-벤즈알데히드 및 메조-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민으로부터 2-{2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페녹시}-프로판-1-올. C25H25N2O3Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 471.1237, 실측치 471.1236.
d) 2-히드록시-4-메톡시-벤즈알데히드 및 메조-1,2-비스-(4-에티닐-페닐)-에탄-1,2-디아민 (Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 절차에 따라 제조됨) 으로부터 4,5-비스-(4-에티닐-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C29H27N2O2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 435.2067, 실측치 435.2071.
e) 2-히드록시-4-메톡시-벤즈알데히드 및 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-에티닐-페닐)-에탄-1,2-디아민 (메조-1,2-비스-(2-히드록시-페닐)-에탄-1,2-디아민으로부터, 실시예 3 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조됨) 으로부터 4-(4-클로로-페닐)-5-(4-에티닐-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸. C27H26N2O2Cl [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 445.1678, 실측치 445.1682.
실시예 48
시험관 내 활성 분석
화합물이 p53 및 MDM2 단백질 사이의 상호작용을 저해하는 능력을 재조합 GST-태깅된 MDM2 가 p53 의 MDM2-상호작용 영역을 모방하는 펩티드와 결합하는 ELISA (효소 연관 면역 흡착 분석, Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay) 로 측정하였다 (Boettger 등, J. Mol. Bio. 1997, Vol. 269, pgs. 744-756). 상기 펩티드는 스트렙타비딘이 코팅된 웰에 결합하는 N-말단 비오틴을 통해 96 웰 플레이트의 표면에 고정화되었다. MDM2 를 항-MDM2 마우스 모노클로날 항체 (SMP-14,Santa Cruz Biotech) 의 존재 하에 각각의 웰에 첨가하였다. 미결합 MDM2 단백질을 제거한 후, 페록시다아제 연결된 2 차 항체 (항-마우스 IgG, Roche Molecular Biochemicals) 및 펩티드에 결합된 MDM2 의 양을 페록시다아제 기질 (MTB Microwell Peroxydase Substrate System, Kirkegaard & Perry Labs) 의 첨가에 의해 비색계적으로 결정하였다.
시험 플레이트는 2 시간 동안 스트렙타비딘 (PBS 중 5 mg/ml) 으로 코팅한 후, PBS (인산염 완충 식염수) 세척 및 하룻밤 동안 4℃ 에서 PBS 중 0.05% Tween 20 (Sigma) 및 2 mg/ml 소 혈청 알부민 (Sigma) 을 포함하는 150 ㎕ 블로킹 완충액으로 블로킹하여 제조되었다. 비오틴화 펩티드 (1 μM) 를 50 ㎕ 의 블로킹 완충액 중 각각의 웰에 첨가하고, 1 h 인큐베이션 후 광범위하게 세척하였다. 시험 화합물을 별도의 96 웰 플레이트에서 희석하고, 3 개씩 MDM2 단백질 및 항-MDM2 항체의 혼합물을 포함하는 화합물 인큐베이션 플레이트에 첨가하였다. 20 분 동안 인큐베이션 후, 플레이트 내용물을 시험 플레이트로 옮겨서 부가적 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 2 차 항-마우스 IgG 항체를 선행 시험 플레이트에 첨가한 후 PBS 중 0.05% Tween 20 으로 3 회 세척하였다. 마지막으로, 퍼록시다아제 기질을 각각의 웰에 첨가하고, 흡광도를 플레이트 판독기 (MR7000, Dynatech) 를 이용하여 450nm 에서 판독하였다. 시험 화합물의 저해 활성을 처리 대 비처리 웰 중 결합 MDM2 의 백분율로 측정하고, IC50을 계산하였다.
실시예 49
하기 성분을 포함하는 정제를 종래 방식으로 제조할 수 있었다:
성분 정제 당 mg
화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물 200-1,000
락토오스 125.0
옥수수 전분 75.0
활석 4.0
스테아르산마그네슘 1.0
실시예 50
하기 성분을 포함하는 캡슐을 종래 방식으로 제조할 수 있었다:
성분 정제 당 mg
화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물 10.0
락토오스 150.0
옥수수 전분 20.0
활석 5.0

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르:
    [화학식 I]
    (식 중, Z1, Z2및 Z3은 각각 독립적으로 C1-C6알콕시, -CH2OCH3, 및 -CH2OCH2CH3로부터 선택되거나,
    Z1, Z2또는 Z3중 하나는 -H 이고 다른 두 개는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -Cl, -Br, -F, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2R1, -CH2-모르폴리노, -OR2, -CH2R2, -OCH2CF3, -OCH(CH3)CH20H 및 -COOQ 로부터 선택되거나 (여기서, Q 는 -H 및 C1-C6알킬로부터 선택된다),
    또는 Z1, Z2또는 Z3중 하나는 -H 이고 다른 두개는 2 개의 탄소 원자 및 치환된 벤젠 고리로부터 이들 사이의 결합과 함께 취해져서, S, N 및 O 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5- 및 6-원 포화 고리 및 5- 및 6-원 불포화 고리로부터 선택되는 고리를 형성하며,
    (여기서, R1은 -F, -OCH3, -N(CH3)2, 및 하나 이상의 헤테로 원자 (여기서, 헤테로 원자는 S, N 및 O 로부터 선택된다) 를 포함하는 불포화 5-원 고리로부터 선택되며,
    R2는 3- 내지 6-원 포화 고리이다),
    Y1및 Y2는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -NO2, -C=N 및 -C=CH 로부터 선택된다).
  2. 제 1 항에 있어서, Y1및 Y2가 각각 독립적으로 -Cl 및 -Br 로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, Z1, Z2또는 Z3중 하나가 -H 이고 다른 두 개가 각각 독립적으로 C1-C6알콕시, -OCH2CF3, 및 -OCH2CH2F 로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, Z1, Z2및 Z3이 각각 독립적으로 C1-C6알콕시로부터 선택되거나, Z1, Z2또는 Z3중 하나가 -H 이고 다른 두 개가 독립적으로 C1-C2알킬 및 C1-C6알콕시로부터 선택되는 화합물.
  5. 하기 화학식 II 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르:
    [화학식 II]
    (식 중, Z4는 C1-C2알킬, C1-C6알콕시, -OH, -SCH3, -CF3, -NO2, -COOQ2, -N(CH3)2, -OCH2-페닐, -Cl, -Br, -F, -OCH2C=OOQ1, 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 5- 및 6- 원 고리 (여기서, 헤테로 원자는 S, N 및 O 로부터 선택된다) 로부터 선택되며,
    (여기서, Q1은 -H, -NH2, 및 C1-C6알킬로부터 선택되고,
    Q2는 -H 및 C1-C6알킬로부터 선택된다),
    Y1및 Y2는 독립적으로 -Cl, -Br, -NO2, -C=N 및 -C=CH 로부터 선택되고,
    단, Y1및 Y2가 둘 다 -Cl 인 경우, Z4는 -Cl 이 아니며,
    단, Y1및 Y2가 둘 다 -NO2인 경우, Z4는 -NO2가 아니고,
    단, Y1및 Y2가 둘 다 -CN 인 경우, Z4는 -CN 이 아니다).
  6. 제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물:
    a) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    b) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,3-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    c) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,5-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    d) 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시-벤조산 에틸 에스테르;
    e) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    f) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-나프탈렌-2-일-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    g) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    h) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    i) 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    j) 2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    k) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3,5-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    l) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    m) 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    n) {3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르;
    o) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    p) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    q) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    r) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-2-프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    s) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    t) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    u) 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸; 및
    v) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 트리플루오로아세트산 염.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    a) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    b) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소부톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    c) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    d) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    e) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-5-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    f) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    g) 2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    h) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    i) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    j) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    k) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    l) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(1-에틸-프로폭시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    m) 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    n) 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    o) 4,5-비스-(4-시아노-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    p) 4-[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일]-벤조니트릴;
    q) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 염산염;
    r) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-크로만-8-일-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    s) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    t) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    u) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-에틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸; 및
    v) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    a) {4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-디메틸-아민;
    b)(2-{2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페녹시}-에틸)-디메틸-아민;
    c) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    d) 1-(2-{2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페녹시}-에틸)-1H-이미다졸;
    e) 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-벤조산 에틸 에스테르;
    f) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-히드록시메틸-2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    g) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시메틸-2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    h) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-5-메톡시메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    i) 4-{3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시-벤질}-모르폴린;
    j) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시메틸-2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    k) {3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페닐}-메탄올;
    l) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-메톡시-5-메톡시메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    m) {3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-페닐}-메탄올;
    n) {3-[5-(4-클로로-페닐)-4-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-페닐}-메탄올;
    o) 2-(3,5-비스-메톡시메틸-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    p) {3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-히드록시메틸-페닐}-메탄올;
    q) 나트륨 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-벤조에이트;
    r) 나트륨 {3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페녹시}-아세테이트;
    s) 나트륨 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시-벤조에이트;
    t) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-6-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸; 및
    u) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 트리플루오로아세트산 염.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    a) 2-(4-클로로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1-이미다졸;
    b) 2-(5-클로로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    c) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    d) 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    e) 2-{2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페녹시}-프로판-1-올;
    f) 4,5-비스-(4-에티닐-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸; 및
    g)4-(4-클로로-페닐)-5-(4-에티닐-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸.
  10. 제 5 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    a) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    b) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-메틸술파닐-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    c) 2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페놀;
    d) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    e) 2-(2-클로로-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    f) 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페놀;
    g) 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-벤조산 에틸 에스테르;
    h) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    i) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    j) 2-(4-브로모-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    k) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-p-톨일-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    l) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    m) 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    n) 4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페놀;
    o) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    p) 2-(4-클로로-페닐)-4,5-비스-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    q) 2-(4-클로로-페닐)-4,5-비스-(4-시아노-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    r) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    s) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸; 및
    t) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸.
  11. 제 5 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    a) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메틸술파닐-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    b) 4-[2,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-3H-이미다졸-4-일]-벤조니트릴;
    c) 4-[2-(4-클로로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-3H-이미다졸-4-일]-벤조니트릴;
    d) 2,4-비스-(4-클로로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    e) 4-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    f) 2-(2-벤질옥시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    g) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    h) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    i) 2-{2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트아미드;
    j) 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    k) {4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르;
    l) {2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르;
    m) 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 염산염;
    n) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 염산염;
    o) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    p) 나트륨 {2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-아세테이트;
    q) 나트륨 {4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-아세테이트;
    r) 나트륨 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-벤조에이트;
    s) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-o-톨일-4,5-디히드로-1H-이미다졸; 및
    t) {2-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페닐}-디메틸-아민.
  12. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 경구 또는 비경구 투여를 위해 적합한 약학 조성물.
  14. 화합물의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서, 증식성 장애의 치료를 위한 용도.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 암 치료를 위한 용도.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암, 결장암, 폐암 또는 전립선암의 치료를 위한 용도.
  18. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 세포 증식성 장애의 치료 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 세포 증식성 장애가 암인 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 암이 유방암, 결장암, 폐암 또는 전립선암인 방법.
  21. 치료법에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  22. 반응식 I 내지 XII 에 나타낸 바와 같은, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  23. 본원에 기재된 발명.
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