KR900001216B1 - 나프탈렌 및 하이드로나프탈렌 치환 이미다졸류의 제법 - Google Patents

나프탈렌 및 하이드로나프탈렌 치환 이미다졸류의 제법 Download PDF

Info

Publication number
KR900001216B1
KR900001216B1 KR1019840001189A KR840001189A KR900001216B1 KR 900001216 B1 KR900001216 B1 KR 900001216B1 KR 1019840001189 A KR1019840001189 A KR 1019840001189A KR 840001189 A KR840001189 A KR 840001189A KR 900001216 B1 KR900001216 B1 KR 900001216B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
dihydro
formula
naphthalenyl
imidazole
Prior art date
Application number
KR1019840001189A
Other languages
English (en)
Other versions
KR840008327A (ko
Inventor
마이론 베이리 데니스
Original Assignee
스터어링 드럭그 인코포레이팃드
제이므즈 에이취 루우서
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스터어링 드럭그 인코포레이팃드, 제이므즈 에이취 루우서 filed Critical 스터어링 드럭그 인코포레이팃드
Publication of KR840008327A publication Critical patent/KR840008327A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900001216B1 publication Critical patent/KR900001216B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
나프탈렌 및 하이드로나프탈렌 치환 이미다졸류의 제법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 항우울제 또는 이뇨제로서 유용한 나프탈렌 및 하이드로나프탈렌 치환 이미다졸린류와 관련화합물 및 그들의 제법에 관한 것이다.
나파졸린[2-(1-나프틸메틸)이미다졸린](미국특허 2,161,938) 및 테트라하이드로졸린[2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린] (미국특허 2,731,471)은 비충혈제거제로서 사용되는 기지의 교감신경 흥분제이다. 그들은 항우울제가 갖는 α-아드레날린 길항 활성을 갖고 있지 않다.
영국 특허 757,650에 2-(1-인다닐)이미다졸린이 승압활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 동일한 화합물이 미국특허 2,731,471공지되어 있다.
하기 구조식의 2-(2-나프틸-메틸)이미다졸린의 제법 및 개 및 두꺼비의 혈압에 대한 그들의 작용이 문헌에 설명되어 있다. (J.A.Izquierdo 및 M.Giuntti, Revista Farmaceutica 97, 196-197(1955)).
Figure kpo00001
본 발명은 하기 구조식의 화합물들 및 그의 제약상 허용되는 산부가염에 관한 것
Figure kpo00002
및
Figure kpo00003
및
Figure kpo00004
여기서 R은 H 또는 CH3이며, R'는 수소, 저급알킬, 저급알콕시 또는 티오이며; R＂ 는 수소 또는 저급알킬이며, n=0 또는 1이며; Y는 탄소원자 1-2개의 알킬렌다리이며 Z은 -C=C- 또는 C1-2알킬기 1개 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C2-3알킬렌다리이다.
바람직한 화합물 부류는 R이 CH3, R' 및 R＂가 수소, Y 및 Y'가 CH2, Z이 -CH2CH2-인 화합물이다.
약제조성물은 구조식 I, II 또는 III의 화합물과 하나 또는 그 이상의 제약상 허용
구조식 I, II 또는 III의 화합물 항우울 효과에 유효한 유효량을 하나 또는 그이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 투여함으로써 온형동물에 우울상태를 치료할 수 있다.
구조식 I, II 또는 III의 화합물은(Z이 상기한 바와 같은 저급알킬렌다리인 것) 하기 구조식 IV, V, VI중 하나를 구조식 H2N-Z-NHR＂의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
,
Figure kpo00006
,
Figure kpo00007
여기서 X는 -C≡N, -C(=NH)-O-알킬 또는 -COO-알킬이다.
상기 구조식 I, II 및 III의 정의중 R' 또는 R＂를 정의하는데 사용된 ＂저급알킬＂ 또는 ＂저급알콕시＂란 용어는 1-3개의 탄소를 함유하는 알킬 또는 알콕시로서 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필이 포함된다.
X가 -C(=NH)-O-알킬 또는 -COO-알킬인 구조식 I, II 및 III의 변수 정의중, 알킬기는 탄소원자를 1-5개 갖는 것이 바람직하다.
구조식 IV, V 또는 VI의 중간체와 디아민 H2N-ZNHR＂과의 상기한 반응은 약 50-150℃에서 촉진제 또는 활성화 물질 존재하에 일어난다. 이런 물질들은 루이스산과 같은 무기 유기산이거나 반응도중 산을 만들어내는 화합물이다. 이런 촉진제에는 예컨대 염소, p-톨루엔설폰산, 이황화탄소 및 트리메틸알루미늄이 있다. 중간체가 이미노에테르(X=-C(=NH)-O-알킬)인 경우, 만일 후자의 염산염이 사용되었다면 부가된 산이 디아민과 반응에 있어 촉진제 역할을 한다.
구조식 II의 화합물은 또한 구조식 I의 화합물을 접촉수소화하여 제조할 수 있다.
Z이 -CH=CH-이고 R＂=H 또는 저급알킬인 본 발명의 화합물은 X가 -C≡N인 구조식 IV, V 또는 VI의 화합물을 아미노 아세트알데히드, 저급-알킬아미노 아세트알데히드디(저급-알킬)아세탈 HR＂NCH2CH(0-저급-알킬) 바람직하게는 디에틸아세탈과 함께 초산중에서 가열함으로써 제조된다.
X=-C≡N 또는 -COO-알킬인 구조식 IV의 중간체는 적당한 테트랄콜 또는 인다논유도체를 출발물질로 하여 위티히 반응등에 의해 제조된다.
Figure kpo00008
X=-C≡N 또는 -COO-알킬인 구조식 V의 중간체는 하기 구조식 (VIII)의 불포화산을 출발물질로 하여 제조된다.
Figure kpo00009
이것은 수소화 리튬알루미늄과의 환원에 의해 하기 구조식 (V)의 하이드록시메틸 화합물을 형성한다.
Figure kpo00010
구조식(IX)의 하이드록시메틸기는 통상적인 반응에 의해 할로메틸 및 시아노메틸(V,X=CH)로 전환된다. 이것은 원한다면 저급-알카놀 존재하에 산가수분해에 의해 전환되어 상응하는 에스테르(V, X=-COO-알킬)로 전환시킬 수 있다.
상기 구조식(VIII)의 중간체 화합물은 하기 구조식의 적당한 아릴알킬치환옥소-에스테르를 고리화하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
X=-C≡N 또는 -COO-알킬인 중간체는 구조식(IV)의 상응하는 화합물을 예컨대 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)와 함께 가열하므로써 탈수에 의해 제조될 수 있다.
X=-C≡N 또는 -COO-알킬이고 Y=CH2인 구조식(VI)의 화합물은 또한 하기 구조식(X)의 산이나 그의 저급알킬에스테르로 부터 제조될 수 있다.
Figure kpo00012
구조식(VIII)의 산에 대해 상기에 언급한 바와 같이 카복실기는 하이드록시메틸기로 환원시킬 수 있으며 이것은 니트릴(VI; Y=CH2, X=CN)이나 에스테르(VI ; Y-CH2, X=COO-알킬)로 전환시킬 수 있다.
Y-CH2CH2인 구조식(IV) 및 (VI)의 화합물은 측쇄가 -CH2COOH인 (X) 및 (VIII)에 상응하는 동족체산으로 부터 생성될 수 있다. 동족체산은 (VIII) 또는 (X)로 부터 Arndt-Eistert 동족화 반응에 의해 얻어질 수 있다.
X=-C(=NH)-O-알킬인 구조식(IV), (V) 및 (VI)의 중간체는 X=-C≡N인 상응하는 화합물을 저급 알카놀 용액중에서 염화수소로 처리하여 제조할 수 있다. 아미노에테르의 염산염이 생성된다.
본 발명은 또한 구조식(I), (II) 및 (III)의 화합물의 제약상 허용되는 산부가염도 제공한다. 그의 음이온이 동물조직에 실질적으로 무해한 산으로 부터 유도된 경우라면 산부가염의 종류는 중요하지 않다. 적당한 산부가염에는 예컨대 염산염, 취화수소산염, 황산염, 메탄설폰산염, 말레인산염, 구연산염, 주석산염, p-톨루엔설폰산염, 사이클로헥산설파민산염과 같은 염이 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 더 설명하기 위해 예시한 것이다.
[실시예 1]
a) 3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈렌아세토니트릴
수소화나트륨 7.2g(0.15몰)(오일중 50%분산액)을 디메톡시에탄 200㎖에 현탁시켜 교반한 현탁액에 디에틸시아노메틸포스포네이트[(C2H5O)2P(O)CH2CN]28.1g(0.15몰)을 적가했다. 첨가를 10분내 완결하며 이때 반응온도는 44℃로 올라간다. 반응혼합물을 45분간 교반한후 1-메틸-2-테트랄론 25.0g(0.14몰)을 30분에 걸쳐 적가했다. 이어 반응혼합물을 40℃에서 2시간 가온한 후 얼음물에 부었다. 생성물을 에테르로 추출하고 에테르 추출물을 무수황산마그네슘상에서 건조하고 황색오일(31.3g)로 농축했다. 이것을 에테르-헥산으로 부터 결정화하여 융점 48-49℃인 담황색고체 상태의 3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈렌-아세토니트릴을 얻었다.
b) 2-[(3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸[I : R=CH3, R' 및 R＂=H, n=1, Y=CH2, Z=CH2CH2]
3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈렌아세토니트릴 60g(0.33몰)과 에틸렌디아민 30㎖의 혼합물에 이황화탄소 3㎖를 첨가했다. 반응혼합물을 질소하에 교반하고 120℃의 유욕중에서 21시간 가열한후 실온으로 냉각하고 진공농축시켜 휘발성물질을 제거했다. 고체물질을 모아 클로로포름 600㎖에 용해시킨 후 무수황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 증발하고 잔사를 에테르에 녹인후 에탄올에 용해했다. 에탄올용액을 에탄올성 염화수소로 산성화한후 용액이 혼탁해 질때까지 에테르를 첨가했다. 결정화된 고체생성물을 모아 진공건조하여 융점 223-224℃인 일염산염 형태인 2-[(3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 28.7g을 얻었다. 동일
[실시예 1]
a) 에틸 3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈렌아세테이트(IV : R=CH3, R'=H, n=1, Y=CH2, X=COOC2H5)
수소화나트륨 24g(오일분산액중 50%)(0.5몰)을 0℃로 냉각한 디메톡시에탄 750㎖에 현탁시킨 현탁액에 1시간에 걸쳐 트리에틸포스포노아세테이트[(C2H5)2OP(O)CH2CO2C2H5] 112.1g(0.5몰)의 디메톡시에탄 140㎖중 용액에 적가했다. 반응혼합물은 첨가중 약 15℃로 유지시킨 후 실온에서 2시간 교반했다. 이어 5℃로 냉각하고 1-메틸-2-테트랄론(68.7g)(0.386몰)의 디메톡시에탄 70㎖중 용액으로 1시간에 걸쳐 적가하면서 처리했다. 반응혼합물을 하룻밤 교반한후 빙욕에서 냉각하고 빙초산 27㎖로 산성화했다. 혼합물을 빙수에 부어 층을 분리했다. 수층을 사이클로헥산으로 추출하고 유기층을 모아 물 및 포화염화나트륨용액으로 세척했다. 유기용액을 무수황산나그네슘상에서 건조하고 농축시켜 황색액체 상태의 에틸 3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈렌아세테이트 95.8g을 얻었다.
b) 2-(3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸[I : R=CH3, R' 및 R＂=H, n=1, Y=CH2, Z=CH2CH2]
트리메틸알루미늄의 톨루엔중 2몰 용액(290㎖)(0.58몰)을 톨루엔 500㎖에 서서히 첨가했다. 희석용액을 0℃로 냉각하고 에틸렌디아민 39㎖의 톨루엔 40㎖중 용액으로 적가처리했다. 결과 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 교반한후 서서히 가열했다. 반응온
[실시예 2]
a) 3,4-디니트로-2-나프탈렌아세토니트릴[IV; R 및 R'=H, N=1, Y=CH2, X=CN]
표제화합물은 실시예 1(a)의 방법에 따라 50% 수소화나트륨 1.45g, 디에틸시아노 메틸포스포네이트 67g, 2-테트랄톤 4.2g로 부터 디메톡시에탄 40㎖중에서 제조했다. 조제의 생성물을 97-106℃(0.05mm)에서 증류하고 용출제로서 에테르-헥산을 사용하여 크로마토그라피에 의해 정제하여 3,4-디하이드로-2-나프탈렌아세토니트릴 3.84g을 얻었다.
b) 2-[(3,4-디하이드로-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸[I ; R, R' 및 R＂=H, n=1, Y=CH2, Z=CH2CH2]
표제화합물은 실시예 1A, b에 따라 트리메틸알루미늄 톨루엔중 2M용액 21.5㎖, 에틸렌디아민 2.9㎖, 3,4-디하이드로-2-나프탈렌아세토니트릴 3.5g으로 부터 제조했
[실시예 2]
a) 3,4-디하이드로-2-나프탈렌아세테이트[IV; R 및 R'=H, n=1, Y=CH2, X=COOC2H5]
표제 화합물은 실시예 1A(a)의 방법에 따라 50% 수소화나트륨 4.2g, 트리에틸포스포노아세테이트 20g, 2-테트랄론 10g으로 부터 디메톡시에탄중에서 제조되었다. 생성물 13.2g을 적색오일형태로 얻었다.
b) 2-[3,4-디하이드로-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸[I ; R,R' 및 R＂=H, n=1, Y=CH2, Z=CH2CH2]
표제화합물은 실시예 1A(B)의 방법에 따라 트리메틸알루미늄 280ml(톨루엔중 2M), 에틸렌디아민 33.8g 및 에틸 3,4-디하이드로-2-나프탈렌아세테이트 75.6g으로 부터 제조했다. 이리하여 순도 85%의 생성물 31g을 얻었으며 이를 일-염산염으로 전환시키고 에탄올-에테르(90 : 10)으로 부터 재결정하여 융점 235-237℃의 화합물 샘플을 얻었으며 이는 결정수가 존재하지 않는 것을 제외하곤 실시예 2(b)의 화합물과 동일했다.
[실시예 3]
2-[(3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-1,4,5,6-테트라하이드로피리3＂Z 2 2 2
표제화합물은 3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈렌아세토니트릴 1.8g, 1,3-프로판디아민 20㎖ 및 이황화탄소 2적으로 부터 실시예 1(b)의 방법에 따라 제조했다. 이리하여 융점 201-203℃인 일염산염형태의 생성물 1.22g을 담황색분말 형태로 얻었다.
[실시예 4]
a) 3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈렌아세토니트릴로 부터 유도된 이미노-메틸에테르[IV ; R=CH3, R'=H, n=1, Y=CH2, X=C(OCH3)=NH]
염화수소기체를 3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈렌아세토니트릴 3.0g의 메탄올 30㎖와 에테르 15㎖중 용액에 5분간 불어 넣었다. 혼합물을 냉동실에서 하룻밤 놔둔후 에테르 50㎖를 첨가하고 혼합물을 빙용에서 냉각했다. 결과 생성된 이미노-메틸에테르의 염산염으로 구성된 고체생성물을 모아, 진공건조하고 다음 반응에 직접 사용했다.
b) 2-[(3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하이드로-1-메틸-1H-이미다졸[I ; R=CH3, R'=H, R＂=CH3, n=1, Y=CH2, Z=CH2CH2]
상기 (a)로 부터의 이미노-에테르 염산염 4.5g과 N-메틸에틸렌디아민 1.35g의 메탄올 30㎖중 용액을 약 20시간 환류하에 가열했다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 에탄올성 염화수소 5㎖를 첨가했다. 용매를 진공제거하고 잔사를 아세톤으로 용해했다. 아세톤에 가용성인 물질을 회수한 후 우선 아세토니트릴-에테르로 이어 아세톤-아세토니트릴로 부터 재결정하여 융점 162-164℃인 일염산염 수화물(3 : 1) 형태의 2-[(3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하이드로-1-메틸-1H-이미다졸 1.5g을 얻었다.
[실시예 5]
2-[(3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-1-에틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸[I ; R=CH3, R'=H, R＂=C2H5, n=1, Y=CH2, Z=CH2CH2]
표제화합물은 실시에 4, (a)로부터 얻은 이미노-에테르염산염 3.8g과 N-에틸-에틸렌디아민 1.8g과 메탄올 30㎖로 부터 실시예 4(b)의 방법에 따라 제조했다. 생성물 2.05g을 염산염 형태로 얻었으며 아세톤으로 부터 재결정했을때의 융점은 159-161℃였다.
[실시예 6]
2-[(3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하이드로-4-메틸-1H-이미다졸[I ; R=CH3, R' 및 R＂=H, n=1, Y=CH2, Z=CH(CH3)CH2]
표제화합물은 실시예 1A(b)의 방법에 따라 트리메틸알루미늄(톨루엔중 2M)8㎖, 1,2-디아미노프로판 1.4㎖ 및 에틸 3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈렌아세테이트 2.3g으로 부터 제조했다. 생성물은 일염산염 형태로 얻어지며 아세톤으로 부터 재결정했을 때의 융점은 165-166℃였다.
[실시예 7]
a) 에틸 3,4-디하이드로-α-메틸-2-나프탈렌아세테이트[IV; R 및 R'=H, n=1, Y=CH(CH3), X=COOC2H5]
50% 수소화나트륨 2.0g, 트리에틸 α-메틸포스포노아세테이트 8.8㎖, 2-테트랄론 5.8g으로 부터 디메톡시에탄중에서 실시예 1A(a)의 과정에 따라 표제화합물을 제조했다. 실리카상에서 에테르-헥산으로 용출하면서 크로마토그라피하여 생성물 4.8g을
b) 2-[1-(3,4-디하이드로-2-나프탈레닐)에틸]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸[I ; R, R' 및 R＂=H, n=1, Y=CH(CH3), Z=CH2CH2]
실시예 1A(b)의 과정에 따라 트리메틸알루미늄(톨루엔중 2M), 에틸렌디아민 2.1㎖, 상기 (a)로 부터 얻은 에틸 3,4-디하이드로-α-메틸-2-나프탈렌아세테이트로 부터 표제화합물을 제조했다. 일염산염수화물(4 : 1)형태의 생성물 2.75g을 얻었으며 에탄올-에테르로 부터 재결정했을때의 융점은 182-185℃였다.
[실시예 8]
a) 3,4-디하이드로-6-메톡시-1-메틸-2-나프탈렌아세토니트릴[IV ; R=CH3, R'=6-CH3O, n=1, Y=CH2, X=CN]
50% 수소화나트륨 3.6g, 디에톡시아노메틸포스포네이트 14.2g 6-메톡시-1-메틸-2-테트랄론 14g(6-메톡시-2-테트랄론을 요드화메틸로 메틸화하여 제조한것)으로 부터 실시예 1(a)의 과정에 따라 표제화합물을 제조했다. 에테르-헥산을 용출제로 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피한후 황색오일상태의 생성물 9.1g을 얻었다.
b) 2-[(3,4-디하이드로-6-메톡시-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸[I; R=CH3, R'=6-CH3O, R＂=H, n=1, Y=CH2, Z=CH2CH2]
실시예 1A(b)의 과정에 따라 트리메틸알루미늄(톨루엔중 2M) 40㎖, 에틸렌디아민 4.2g 및 상기 (a)에서 제조된 3,4-디하이드로-6-메톡시-1-메틸-2-나프탈렌아세토
유사하게 7-클로로-2-테트랄론 또는 5-메틸-2-테트랄론을 출발물질로 하여 2-[(3,4-디하이드로-7-클로로-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸[I ; R=H, R'=7-Cl, R＂=H, n=1, Y=CH2, Z=CH2CH2] 또는 2-(3,4-디하이드로-5-메틸-2-나프탈레닐)-메틸-4,5-디하이드로-1-H-이미다졸[I; R=H, R'=5-CH3, R＂=H, n=1, Y-CH2, Z=CH2CH2]를 제조할 수 있다.
[실시예 9]
a) 3-메틸-1H-인덴-2-일아세토니트릴[IV ; R=CH3, R'=H, n=0, Y=CH2, X=CN]
실시예 1(a)의 과정에 따라 50% 수소화 나트륨 3.6g, 디에틸시아노메틸포스포네이트 13.3g 및 1-메틸인단-2-온 9.5g[Blomquist et al., J.Org, Chem, 26, 3761-9(1961)]으로 부터 표제화합물을 제조했다. 용출제로서 펜탄-에테르를 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피한 후 생성물 4.1g을 얻었다.
b) 4,5-디하이드로-2-[(3-메틸-1H-인덴-2-일)메틸]-1H-이미다졸
실시예 1A(b)의 과정에 따라 트리메틸알루미늄(톨루엔중 2M) 25㎖, 에틸렌디아민 3.2㎖ 및 상기 (a)에서 제조된 3-메틸-1H-인덴-2-일아세토니트릴 4.1g으로 부터 표제화합물을 제조했다. 에탄올로 부터 재결정하여 융점 255℃(분해)인 일염산염 형태의 생성물 1.5g을 얻었다.
[실시예 10]
a) 에틸 1H-인덴-2-일아세테이트[IV ; R 및 R'=H, n=0, Y=CH2, X=COOC2H5]
실시예 1B(a)의 과정에 따라 50% 수소화나트륨 3.8g, 트리에틸포스포노아세테이트 17.5g 및 인단-2-온 9g으로 부터 디메톡시에탄으로 부터 표제화합물을 제조했다. 황색오일상태의 생성물 10.6g을 얻었다.
b) 4,5-디하이드로-2-[(1H-인덴-2-일)메틸]-1H-이미다졸[I ; R, R' 및 R＂=H, n=0, Y=CH2, Z=CH2CH2]
실시예 1A(b)의 과정에 따라 트리메틸알루미늄(톨루엔중 2M) 64㎖, 에틸렌디아민 8.5㎖, 상기 (a)로 부터 얻은 메틸 1H-인덴-2-일아세테이트 13g으로 부터 재결정하여 융점 147℃인 일염산염 형태의 생성물 1.7g을 얻었다.
[실시예 11]
2-[(3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-1H-이미다졸[I;R=CH3, R' 및 R＂=H, n=1, Y=CH2, Z=-CH=CH-]
3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈렌아세토니트릴로 부터 유도된 이미노-메틸에테르연산염(실시예 4a) 12.5g, 아미노아세트알데히드 디에틸아세탈 7.2g 및 초산 5㎖의 혼합물을 증기욕에서 4시간 가열했다. 이어 염산(6N, 25㎖)을 첨가하고 혼합물을 2시간 가열한 후 실온에서 하룻밤 교반했다. 휘발성물질을 진공제거한후 잔사를 이염화메틸렌과 염산(2N)사이에 분배했다. 수층을 염기성으로 만든후 이 염화메틸렌으로 추출했다. 추출물로 부터 얻어진 생성물(1.1g 갈색고체)을 메탄올에 용해시킨 다음 클로로포름중 5% 이소프로필알콜을 사용하여 판상에서 크로마토그라피하여 정제하여 융점 209-
[실시예 12]
2-[(3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-1,2,5,6-테트라하이드로-5,5-디메틸피리미딘
실시예 1(b)의 과정에 따라 3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈렌아세토니트릴 1.8g, 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민 20㎖와 이황산탄소 2적으로 부터 표제화합물을 제조했다. 융점 180-182℃인 일염산염 형태의 생성물 0.98g을 얻었다.
[실시예 13]
2-[(3,4-디하이드로-2-나프탈레닐)메틸]-1,4,5,6-테트라하이드로-5,5-디메틸피리미딘
[I ; R, R' 및 R＂=H, n=1, Y=CH2, Z=-CH2C(CH3)2CH2-]
실시예 1A(b)의 과정에 따라 트리메틸알루미늄 존재하에 에틸 3,4-디하이드로-2-나프탈렌아세테이트 및 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민으로 부터 표제화합물을 제조했다. 생성물은 212-213℃인 염산염 형태로 얻었다.
[실시예 14]
2-[1-(3,4-디하이드로-2-나프탈레닐)에틸]-1,4,5,6-테트라하이드로-5,5-디메틸피리미딘
[I ; R, R', R'=H, n=1, Y=CH(CH3), Z=-CH2C(CH3)2CH2-]
실시예 1A(b)의 과정에 따라 트리메틸알루미늄 존재하에 에틸 3,4-디하이드로-
[실시예 15]
a) 2-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌[IX ; R=CH3, R'=H]
수소화리튬 알루미늄 9.5g의 테트라하이드로푸란중 현탁액에 3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈렌초산 18.75g의 용액(실시예 1A(a)의 에틸에스테르를 가수분해하여 얻은것)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반한후 포화주석산 나트륨칼륨용액 25㎖로 처리했다. 현탁된 고체를 여과로 제거한 후 에테르로 세척하고 여액을 17.4g의 오일로 농축시켰다. 이것을 펜탄 20㎖로 처리하고 드라이 아이스욕중에서 냉각하여 무색고체 형태의 2-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 나프탈렌 14.5g을 얻었다.
이 물질을 피리딘 150㎖중에서 p-톨루엔설포닐크로라이드로 처리하여 그의 p-톨루엔설포네이트 에스테르로 전환시켰다. 담적색고체 형태의 에스테르(21.7g)을 얻었다.
b) 1,2,3,4-테트라하이드로-1-메틸-2-나프탈렌아세토니트릴
[V ; R=CH3, R'=H, n=1, ,Y=CH2, X=CN]
2-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 p-톨루엔설포네이트 에스테르 25.5g, 요드화나트륨 2.25g, 시안화나트륨 7.5g의 디메틸포름아미드 150㎖중 혼합물을 실온에서 약 20분간 교반했다. 반응혼합물에 얼음을 붓고 에테르로 추출
c) 트란스-4,5-디하이드로-2-[(1,2,3,4-테트라하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-1H-이미다졸
[II ; R=CH3, R' 및 R＂=H, n=1, Y=CH2, Z=CH2CH2]
실시예 1A(b)의 과정에 따라 트리메틸알루미늄 50㎖(톨루엔중 2M), 에틸렌디아민 6.8㎖ 및 상기 (b)에서 얻은 1,2,3,4-테트라하이드로-1-메틸-2-나트탈레닐-아세토니트릴 8.9g으로 부터 표제화합물을 제조했다. 아세토니트릴-아세톤으로 부터 재결정하여 융점 151-152℃인 일염산염 형태의 생성물 2.4g을 얻었다.
[실시예 16]
시스-4,5-디하이드로-2-[(1,2,3,4-테트라하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)-메틸]-1H-이미다졸
[II ; R=CH3, R' 및 R＂=H, n=1, Y=CH2, Z=CH2CH2]
2-[(3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 염산염(실시예 1b) 2.0g과 탄소상 팔라디움 촉매 200㎎의 증류수 100㎖중 혼합물을 MS 결과 출발물질이 없는 것으로 나타날 때까지 수소화했다. 생성물을 단리하고 에탄올로 부터 재결정하여 융점 214.5-216℃인 일염산염 형태의 시스-4,5-디하이드로-2-[(1,2,3,4-테트라하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-1H-이미다졸 1.7g을 얻었다.
동일한 수소화 과정에 따라, 2-[(3,4-디하이드로-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하
[II ; R, R' 및 R＂=H, n=1, Y=CH2, Z=CH2CH2]
2-[(1,2,3,4-테트라하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘[II ; R=CH3, R' 및 R＂=H, n=1, Y=CH2, Z=CH2CH2CH2]; 2-[(1,2,3,4-테트라하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하이드로-1-메틸-1H-이미다졸[II ; R=CH3, 및 R'=H, R＂=CH3, n=1, Y=CH2, Z=CH2CH2]; 2-[(1,2,3,4-테트라하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하이드로-4-메틸-1H-이미다졸[II ; R=CH3, R' 및 R＂=H, n=1, Y=CH2, Z=(CH3)CH2];
2-[1-(1,2,3-테트라하이드로-2-나프탈레닐)에틸]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸[II ; R,R' 및 R＂=H, n=1, Y=CH(CH3), Z=CH2CH2]; 2-[(1,2,3,4-테트라하이드로-6-메3 3＂2 2 2 3＂2 2 2 3＂2
[실시예 17]
a) 메틸 1-메틸나프탈렌카복실레이트
메틸 3,4-디하이드로-1-메틸-나프탈렌카복실레이트 24g, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 30g, 톨루엔 400㎖의 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열했다. 반응혼합물을 여과한 후 진공농축했다. 중아황산나트륨용액(150㎖, 25%)를 잔사에 첨가한 후 이어 톨루엔 150㎖와 에테르 50㎖를 첨가했다. 이 혼합물을 25%중아황산나트륨용액, 농염화나트륨용액, 중탄산나트륨용액 및 물로 각기 2회씩 세척했다. 유기용액을 무수황산나트륨상에서 건조한 후 진공농축시켜 메틸-1-메틸나프탈렌카복실레이트 17.5g을 오일상태로 얻었으며 더 정제하여 융점 48-49℃인 결정성 형태의 생성물을 얻었다.
b) 2-하이드록시메틸-1-메틸나프탈렌
실시예 15(a)의 과정에 따라 메틸 1-메틸나프탈렌카복실레이트 14g과 수소화리튬알루미늄 1.7g으로 부터 표제화합물을 제조했다. 이리하여 무색고체상태의 생성물 11.55g을 얻었다.
c) 2-클로로메틸-1-메틸나프탈렌
2-하이드록시메틸-1-메틸나프탈렌 10.1g, 트리에틸아민 14.0㎖, 이염화메틸렌 120㎖의 혼합물을 빙염욕에 냉각시킨 다음 여기에 메탄설포닐클로라이드 5.5㎖를 적가했다. 반응혼합물을 실온에서 되게한 후 물로 세척하고 건조하고 진공농축시켜 왁스상 고체상태의 2-클로로메틸-1-메틸나프탈렌 8.4g을 얻었다.
d) 1-메틸나프탈렌 아세토니트릴
[VI ; R'=H, Y=CH2, X=CN]
2-클로로메틸-1-메틸나프탈렌 6.0g, 시안화나트륨 3.0g, 디메틸포름아미드 75㎖의 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 물을 첨가한 후 1시간 더 교반을 계속했다. 분리된 고체를 여과하여 모은 후 건조하여 담황갈색고체상태의 1-메틸나프탈렌-아세토니트릴 5.0g을 얻었다.
e) 4,5-디하이드로-2-[(1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-1H-이미다졸[III ; R' 및 R＂=H, Y=CH2, Z=CH2CH2]
실시예 1A(b)의 과정에 따라 트리메틸알루미늄(톨루엔중 2M) 25㎖, 에틸렌디아민 3.4㎖, 1-메틸나프탈렌아세토니트릴 4.3g으로 부터 표제화합물을 제조했다. 에탄올로 부터 재결정하여 융점 240-242℃의 염산염형태의 생성물 2.5을 얻었다.
유사하게 1-메틸-2-나프탈렌아세트산 또는 그의 알킬에스테르를 실시예 17에 설명된 것과 같은 반응을 받게 하여 4,5-디하이드로-2-2-(1-메틸-2-나프탈레닐)에틸-1H-이미다졸[III ; R' 및 R＂=H, Y=CH2CH2, Z=CH2CH2]을 얻었다.
[실시예 18]
(종래 기술의 화합물)
4,5-디하이드로-2-(2-나프탈레닐메틸)-1H-이미다졸
[2-(2-나프틸메닐)이미다졸린]은 실시예 1A(b)의 과정에 따라 트리메틸알루미늄 105㎖(톨루엔중 2M)에 탈렌디아민 13.4㎖(톨루엔중 2M), 2-나프탈렌아세토니트릴 16.7g으로 부터 제조했다. 에탄올로 부터 재결정하여 융점 262-264℃인 실시예 3, 4(b), 6, 8(b) 및 11의 화합물들을 예컨대 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(실시예 17a 참조)으로 처리하여 탈수시키면 각기 하기 화합물을 얻을 수 있다 : 2-[(1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘[III ; R' 및 R＂=H, Y=CH2, Z=CH2CH2CH2]
2-[(1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하이드로-1-메틸-1H-이미다졸[III ; R'=H, R＂=CH3, Y=CH2, Z=CH2CH2]
2-[(1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하이드로-4-메틸-1H-이미다졸[III ; R' 및 R＂=H, Y=CH2, Z=CH2CH2]
2-[(6-메톡시-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸[III ; R'=6-CH3O, R＂=H, Y=CH2, Z=CH2CH2]
2-[(1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-1H-이미다졸[III ; R' 및 R＂=H, Y=CH2, Z=-CH=CH-]
예상외로, 본 발명의 화합물은 헤테로고리 측쇄가 나프탈렌, 인단 또는 인덱핵의 2-위치에 붙어있는 경우 항우울활성을 나타내는 α-아드레날린 길항 특성을 가지는 반
α2-아드레날린 길항제 활성은 하기 설명된 바와 같이 3가지 집단검진법으로 측정한다.
(1) 클로니딘 수용기 결합력 분석법
친화성은 쥐뇌의 막으로 부터 3-클로니딘(α2-아드레날린 agonist)을 치환하는 화합물의 능력을 평가하여 결정한다. 쥐 대뇌 피질 균등질을 균등질 막상에 존재하는 α2-아드레날린 결합 부위(수용기)와 결합하는 0.4 nM3H-클로니딘과 함께 배양했다.
-아드레날린 수용기와 결합하는 화합물을 배양혼합물에 첨가하면 그 결합부위로 부터3H-클로니딘의 치환이 일어나며 따라서 결합방사능의 양이 감소되게 된다. 아직 결합상태인3H-클로니딘의 양은 액체 신틸레이션 분광계로 정량한다. 결과는 억제율이나 ki로 결정한다. ki는 α2-아드레날린 결합부위에 대한 시험화합물의 친화력의 척도이며 쳉 및 프루소프등의 방법으로 측정된 것이다. (Cheng 및 Prusoff, Biochemical Pharmacology 22, 3099(1973)).
(2) 정관(精管)분석법
활성은 단리되고 전기적으로 자극된 쥐 정관에서 클로디닌에 의해 유발된 연축2
(3) 클로니딘 유발 항 유해수용기(有害受容器)의 생체내 길항작용
생쥐에 페닐-p-퀴논(PPQ)을 복강내 투여하면 복부뒤틀림과 뒷다리팽창과 같은 유해수용기 반응이 일어나게 된다. 이 뒤틀림반응은 클로니딘으로 처리된 생쥐에서는 방지된다.
α2-아드레날린길항제를 클로니딘보다 먼저 투여한 경우 생쥐는 PPQ를 투여했을 때 뒤틀림 반응을 나타낸다. 각 실험당 30마리의 생쥐숫컷으로 된 군에 0.9%염화나트륨에 용해된 시험화합물을 피하 또는 경구투여했다. 클로니딘(0.2㎎/KG)은 시험화합물을 피하주사한 경우는 경구로 반대로 시험화합물을 경구투여한 경우는 피하경로로 투여한다. 클로니딘 투여 20분후 PPQ(3㎎/KG)을 복강내 투여한다. PPQ 주사 5분 부터 생쥐를 5분간격으로 뒤틀림을 관찰하였다. 5분 관찰기간중 적어도 3회의 뒤틀림이 있었던 생쥐의 수를 세었다. 뒤틀림을 일으킨 생쥐수를 각 용량의 길항제에 대해 점수를 매겼다. 클로니딘 유발성 항-유해수용기(진통)의 역전율을 경련을 일으킨 동물수를 총 시
항우울활성의 역가를 측정하는 또 다른 방법은 바네트등의 방법에 따라 생쥐에서 테트라베나진-유발성 하수증을 방지하는데 대한 본 발명의 화합물의 효과를 측정하는 것이다.
(Barnett et al., Int. J. Neuropharmaclo. 8, 353-360(1969.)).
그 결과를 ED50치로 나타냈다(동물 50%가 유효한 용량)
본 발명의 화합물들의 시험결과를 하기표에 나타냈다.
Figure kpo00013
실시예 12의 화합물 2-[(3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-1,2,5,6-테트라하이드로-5,5-디메틸-피리미딘은 어떤 유의한 α2-아드레날린 길항활성이 없으나 하이드로클로로티아지드와 비교하에 숫쥐에게 시험했을때 이뇨활성을 가진 것으로 나타났다. 경구용량 30 및 100㎎/KG에서 실시예 12의 화합물은 각기 나트륨 배설증가에 하이드로클로로티아지드의 38 및 94% 활성을 갖는 것으로 나타났다.

Claims (9)

  1. X가 -C≡N, -C(=NH)-O-알킬 또는 -COO-알킬인 구조식(IV),(V) 또는 (VI)의 상응하는 화합물을 구조식 H2N-Z-NHR＂(여기서 Z은 1-2개의 C1-2알킬기에 의해 임의로 치환된 C2-3알킬렌다리임)의 화합물과 반응시켜 구조식(I),(II) 또는 (III)의 화합물을 제조하거나 또는 X가 -C=N인 구조식(IV), (V) 또는 (VI)의 화합물을 구조식 HR＂NCH2CH (0-저급-알킬)2의 화합물과 함께 가열하여 Z이 -CH=CH-인 상기한 화합물을 제조하거나 한 다음, 소망에 따라 얻어진 구조식(I)의 화합물을 접촉수소화하여 상응하는 구조식(II)의 화합물을 제조하고 소망에 따라 유리염기 형태로 얻어진 화합물을 그의 산부가염으로 전환시키는 것으로 구성된 하기 구조식(I),(II) 또는 (III)중 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    Figure kpo00016
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    상기식들에서 R은 H 또는 CH3이며 ; R'는 수소, 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로이며 ; R＂는 수소 또는 저급알킬이며 ; n=0 또는 1이며 ; Y는 C1-2알킬렌다리이며 ; Z은 -C=C- 또는 1-2개의 C1-2알킬기에 의해 임의로 치환된 C2-3알킬렌다리이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 1, Y가 CH2, Z이 -CH2CH2-인 구조식 (I)의 화합물 예컨대 2-[(3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸이나 2-[(3,4-디하이드로-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서 4,5-디하이드로-2-[(1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-1H-이미다졸을 제조하는 방법.
  4. 하기 구조식중 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염.
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    상기식들에서 R은 H 또는 CH3이며; R'는 수소, 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로이며 ; R＂는 수소 또는 저급알킬이며, n=0 또는 1 이며; Y는 C1-2알킬렌다리이며 ; Z은 -C=C-또는 1-2개의 C1-2알킬기에 의해 임의로 치환된 C2-3알킬렌다리이다.
  5. 제4항에 있어서 구조식 (I)의 화합물.
  6. 제5항에 있어서 n 이 1, Y가 CH2, Z이 -CH2CH2-인 화합물.
  7. 제6항에 있어서 2-[(3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 또는 그의 산부가염.
  8. 제6항에 있어서 2-[(3,4-디하이드로-1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 또는 그의 산부가염.
  9. 제4항에 있어서 4,5-디하이드로-2-[(1-메틸-2-나프탈레닐)메틸]-1H-이미다졸 또는 그의 산부가염.
KR1019840001189A 1983-03-14 1984-03-09 나프탈렌 및 하이드로나프탈렌 치환 이미다졸류의 제법 KR900001216B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US475193 1983-03-14
US06/475,193 US4540705A (en) 1983-03-14 1983-03-14 Antidepressant imidazolines and related compounds
US475,193 1983-03-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR840008327A KR840008327A (ko) 1984-12-14
KR900001216B1 true KR900001216B1 (ko) 1990-02-28

Family

ID=23886585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019840001189A KR900001216B1 (ko) 1983-03-14 1984-03-09 나프탈렌 및 하이드로나프탈렌 치환 이미다졸류의 제법

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4540705A (ko)
EP (1) EP0125410A3 (ko)
JP (1) JPS59193875A (ko)
KR (1) KR900001216B1 (ko)
AU (1) AU568839B2 (ko)
CA (1) CA1215369A (ko)
DK (1) DK112984A (ko)
ES (1) ES530345A0 (ko)
FI (1) FI840839A (ko)
GR (1) GR81813B (ko)
IL (1) IL70966A (ko)
NO (1) NO840893L (ko)
NZ (1) NZ207184A (ko)
PH (1) PH19715A (ko)
PT (1) PT78195B (ko)
ZA (1) ZA841323B (ko)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9016800D0 (en) * 1990-07-31 1990-09-12 Shell Int Research Tetrahydropyrimidine derivatives
US6559157B2 (en) 1997-10-02 2003-05-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydronaphthalene compounds
IL133483A0 (en) * 1997-10-02 2001-04-30 Yukijirushi Nyugyo Kabushiki K Novel dihydronaphthalene compounds and processes of producing the same
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
US6329369B1 (en) 1997-12-04 2001-12-11 Allergan Sales, Inc. Methods of treating pain and other conditions
ATE239013T1 (de) * 1997-12-19 2003-05-15 Lilly Co Eli Hypoglykamische imidazoline derivate
EP1266897A3 (en) * 1997-12-19 2003-12-03 Eli Lilly And Company Hypoglycemic imidazoline compounds
FR2787451B1 (fr) * 1998-12-18 2001-01-26 Adir Nouveaux composes imidazoliniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6410562B1 (en) 1998-12-18 2002-06-25 Eli Lilly And Company Hypoglycemic imidazoline compounds
EP1981497A2 (en) * 2006-01-27 2008-10-22 F.Hoffmann-La Roche Ag Use of substituted 2-imidazole of imidazoline derivatives
CN101528710B (zh) 2006-10-19 2012-11-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 氨基甲基-4-咪唑类
KR101176700B1 (ko) 2006-11-02 2012-08-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 미량 아민 결합된 수용체의 조절자로서 치환된 2-이미다졸
AU2007321376A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 4-imidazoles
EP2101762B1 (en) 2006-12-13 2011-05-18 F. Hoffmann-La Roche AG Novel 2 -imidazoles as ligands for trace amine associated receptors (taar)
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
US7582691B2 (en) * 2007-01-17 2009-09-01 Sabic Innovative Plastics Ip B.V. Poly(arylene ether) compositions and articles
KR101174191B1 (ko) 2007-02-02 2012-08-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 중추 신경계 장애의 치료용 ｔａａｒ1 리간드로서 2-아미노옥사졸린
CN101616902B (zh) 2007-02-15 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为taar1配体的2-氨基*唑啉类化合物
JP2010531837A (ja) 2007-07-02 2010-09-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 微量アミン関連レセプター（ｔａａｒ）に対して良好な親和性を有する２−イミダゾリン
BRPI0812833A2 (pt) 2007-07-03 2014-12-09 Hoffmann La Roche 4-imidazolinas e seu uso como antidepressivos
KR101133862B1 (ko) 2007-07-27 2012-04-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ 리간드로서의 2-아제티딘메테인아민 및 2-피롤리딘메테인아민
CN101784515A (zh) 2007-08-03 2010-07-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为taar1配体的吡啶甲酰胺和苯甲酰胺衍生物
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
SG10201913878YA (en) 2016-03-17 2020-03-30 Hoffmann La Roche 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2731471A (en) * 1956-01-17 Nxg hi
US2161938A (en) * 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
FR926661A (fr) * 1941-07-09 1947-10-08 Lovens Kemiske Fabrik V Aug Ko Méthyle-imidazolines substituées et leur procédé de préparation
GB757650A (en) * 1953-06-15 1956-09-19 Pfizer & Co C Improvements in or relating to substituted imidazolines and the preparation thereof
DE1150180B (de) * 1962-04-12 1963-06-12 Merck Ag E Mittel zur Vorbehandlung der Haut fuer die Rasur
GB1317514A (en) * 1970-11-30 1973-05-23 Erba Carlo Spa Imidazoline derivatives
US4085209A (en) * 1975-02-05 1978-04-18 Rohm And Haas Company Preparation and safening effect of 1-substituted imidazole metal salt complexes

Also Published As

Publication number Publication date
DK112984A (da) 1984-09-15
ES8601907A1 (es) 1985-11-16
ES530345A0 (es) 1985-11-16
FI840839A0 (fi) 1984-03-02
KR840008327A (ko) 1984-12-14
EP0125410A2 (en) 1984-11-21
IL70966A0 (en) 1984-05-31
NZ207184A (en) 1986-12-05
PT78195A (en) 1984-04-01
FI840839A (fi) 1984-09-15
PH19715A (en) 1986-06-17
US4540705A (en) 1985-09-10
DK112984D0 (da) 1984-02-28
JPS59193875A (ja) 1984-11-02
AU568839B2 (en) 1988-01-14
IL70966A (en) 1987-08-31
ZA841323B (en) 1984-10-31
NO840893L (no) 1984-09-17
CA1215369A (en) 1986-12-16
EP0125410A3 (en) 1987-01-14
GR81813B (ko) 1984-12-12
AU2487784A (en) 1984-09-20
PT78195B (en) 1986-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900001216B1 (ko) 나프탈렌 및 하이드로나프탈렌 치환 이미다졸류의 제법
KR100650966B1 (ko) 시스-2,4,5-트리페닐-이미다졸린 및 종양 치료에서의 그의용도
KR100640707B1 (ko) Ｍｄｍ２ 저해제로서의 시스-이미다졸린
US4684659A (en) Antimypertensive substituted imidazoles
EP0047531B1 (en) 2-(1,4-benzodioxan-2-ylalkyl) imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4602093A (en) Novel substituted imidazoles, their preparation and use
US4363808A (en) N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
FI113177B (fi) Uusia 1,3-dioksolo[4,5-h]-, 1,4-dioksano[2,3-h]- ja 1,5-dioksepino[2,3-h] [2,3]bentsodiatsepiinijohdannaisia, niiden valmistus ja käyttö lääkkeenä
US4315021A (en) 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles
US5500426A (en) Substituted piperazines for treatment of non-insulin-dependant diabetes
EP1261588B1 (en) IMIDAZOLE COMPOUNDS AS Alpha2-ADRENOCEPTORS ANTAGONISTS
US4405622A (en) [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants
US3657229A (en) 1 3-diaza-2 3-cycloalkene derivatives
US4142051A (en) Arylaminoimidazoline derivatives
US4505918A (en) 4-[2-Pyridinylthio(oxy or amino)methyl]-1H-imidazoles and derivatives
FR2643373A1 (fr) Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4301171A (en) 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)benzimidazoles useful as anti-depressants
CA2408290A1 (en) New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
US4048321A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
US4497818A (en) 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antihypertensives and platelet aggregation inhibitors
EP0090275A2 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
US4434174A (en) Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
RU2207340C2 (ru) Способ получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1н-имидазол-1-ил)метил]-4н-карбазол -4-она или его фармацевтически приемлемых солей
JPS6377875A (ja) ヘテロ環式置換インドリノン、その製法並びにこれを含有する心臓−及び循環系疾患治療剤
US4411913A (en) 8'-[(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)]-spiro-[cyclopentane-1,2'(1'H)-(3'H)naphtalen]-4'(3'H)-ones

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee