EA018083B1 - Производные пиримидина, применимые в качестве ингибиторов pi3 киназы, и способы их применения - Google Patents

Производные пиримидина, применимые в качестве ингибиторов pi3 киназы, и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA018083B1
EA018083B1 EA200801680A EA200801680A EA018083B1 EA 018083 B1 EA018083 B1 EA 018083B1 EA 200801680 A EA200801680 A EA 200801680A EA 200801680 A EA200801680 A EA 200801680A EA 018083 B1 EA018083 B1 EA 018083B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
cancer
group
added
compound
Prior art date
Application number
EA200801680A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801680A1 (ru
Inventor
Маттью Берджер
Чжицзи Ни
Сабина Пекки
Гордана Аталлах
Сара Бартулис
Келли Фрейзьер
Аарон Смит
Джоелл Верхаген
Яньчэнь Чжан
Аллан Уагман
Саймон Нг
Кейт Пфистер
Даниел Пун
Алисия Луи
Тереса Пик
Пол Барсанти
Эдуин Иванович
Уэнди Фантл
Томас Хендриксон
Марк Кнапп
Ханне Меритт
Чарлз Волива
Марион Визманн
Сяхуа Синь
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37951939&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018083(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA200801680A1 publication Critical patent/EA200801680A1/ru
Publication of EA018083B1 publication Critical patent/EA018083B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к ингибиторам фосфатидилинозит (PI) 3-киназы формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям; к композициям, содержащим эти ингибиторы вместе с фармацевтически приемлемым носителем, по отдельности или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством; и к применению этих ингибиторов, по отдельности или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством, для профилактики или лечения пролиферативных заболеваний, характеризующихся аномальной активностью факторов роста, протеинсерин/треонинкиназ и фосфолипидкиназ.

Description

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам фосфатидилинозит (ΡΙ) 3-киназы и их фармацевтически приемлемым солям; к композициям этих соединений с фармацевтически приемлемым носителем, по отдельности или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством; к применению этих соединений, по отдельности или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством, для профилактики или лечения целого ряда заболеваний, предпочтительно характеризующихся аномальной активностью факторов роста, рецепторов тирозинкиназ, протеинсерин/треонинкиназ, связанных с белком О рецепторов, фосфолипидкиназ и фосфатаз.
Уровень техники
Фосфатидилинозит-3-киназы (ΡΙ3Κ) представляют собой семейство липидных и сериновых/треониновых киназ, которые катализируют перенос фосфата в Ό-З'-положение инозитсодержащих липидов с образованием фосфоинозит-3-фосфата (ΡΙΡ), фосфоинозит-3,4-дифосфата (ΡΙΡ2) и фосфоинозит-3,4,5-трифосфата (ΡΙΡ3) которые, в свою очередь, действуют в качестве вторичных мессенджеров в каскадах передачи сигналов путем вовлечения белков, которые содержат гомологичные плекстрину ΡΥΥΕ, Ρΐιοχ и другие связывающие фосфолипиды домены, в различные передающие сигналы комплексы, которые часто присутствуют на плазматической мембране ((УаийаекеЬгоеск с1 а1., Лили. Вех. Вюсйет 70:535 (2001); Кайо е( а1., Лили. Веу. Се11 Эех. ΒίοΙ. 17:615 (2001)). Среди ΡΙ3Κ, принадлежащих двум классам, которые являются подклассами класса 1, ΡΙ3Κ класса 1А представляют собой гетеродимеры, состоящие из каталитической субъединицы р110 (изоформы α, β, δ), конститутивно ассоциированной с регуляторной субъединицей, которая может представлять собой ρ85α, р55а, р50а, ρ85β или ρ55γ. Подкласс, представляющий собой класс 1В, состоит из одного представителя семейства, а именно гетеродимера, который включает каталитическую субъединицу ρ110γ, ассоциированную с двумя регуляторными субъединицами р101 или р84 (Ргитап е( а1., Аппи Вех. Вюсйет. 67:481 (1998); 8ште е( а1., Сигг. Βίο1. 15:566 (2005)). Модулярные домены субъединиц р85/55/50 включают домены, гомологичные Згс (ЗН2), которые связывают остатки фосфотирозина в контексте специфической последовательности на активированном рецепторе и цитоплазматических тирозинкиназах, что приводит к активации и локализации ΡΙ3Κ класса 1 А. ΡΙ3Κ класса 1В активируются непосредственно сшитыми с протеином О рецепторами, с которыми связывается широкое разнообразие пептидных и непептидных лигандов (81ерйеп5 е( а1., Се11 89:105 (1997)); ΙΚιΝο е( а1., Аппи. Веу. Се11 Эех. Βίο1. 17:615-675 (2001)). В результате образовавшиеся фосфолипидные продукты ΡΙ3Κ класса 1 связывают рецепторы, расположенные выше в пути передачи сигнала с расположенными ниже в пути передачи сигнала клеточными элементами, оказывающими воздействие на пролиферацию, выживание, хемотаксис, направленную миграцию клеток, подвижность, метаболизм, воспалительные и аллергические ответы, транскрипцию и трансляцию (Сапбеу е( а1., Се11 64:281 (1991); Εδ^άο апб №1Шат8, Ма(иге 335:85 (1988); Рапб е( а1., Се11 69:413 (1992)).
Во многих случаях ΡΙΡ2 и ΡΙΡ3 приводят к рекрутменту Ак1, человеческого продукта, гомологичного вирусному онкогену х-АкР на плазматической мембране, где он действует в качестве узловой точки для многих внутриклеточных путей передачи сигналов, важных для роста и выживания (Рапб е( а1., Се11 69:413-423(1992); Вабег е( а1., №11 Веу. Сапсег 5:921 (2005); ΥίχΗίκο апб За^уег, №11. Веу. Сапсег 2:489 (2002)). Аномальная регуляция ΡΙ3Κ, которая часто повышает выживание благодаря активации Акр является одним из наиболее превалирующих явлений при раке у человека и, как установлено, происходит на нескольких уровнях. У гена-супрессора опухолей ΡΤΕΝ, который дефосфорилирует фосфоинозитиды в 3'-положении инозитного кольца и поэтому обладает способностью антагонизировать активность ΡΙ3Κ, во многих типах опухолей отсутствует функциональная активность. В других типах опухолей происходит амплификация генов, кодирующих изоформу р110а, ΡIΚ3СА и Акр и повышенный уровень экспрессии белковых продуктов этих генов был продемонстрирован при некоторых видах рака человека. Кроме того, для некоторых видов рака человека описаны мутации и транслокации субъединицы р85а, которая служит для повышающей регуляции комплекса р85-р110. И, наконец, установлено, что соматические миссенс-мутации ΡIΚ3СА, которые активируют пути дальнейшей передачи сигнала, достаточно часто встречаются при многих видах рака человека (1<апд е( а1., Ггос. Νη(1. Асаб. 8ск И8А 102:802 (2005); Затиек е! а1., Зс1епсе 304:554 (2004); Затиек е! а1., Сапсег Се11 7:561-573(2005)). Эти данные свидетельствуют о том, что нарушение регуляции фосфоинозит-3-киназы и компонентов, находящихся выше и ниже в этом пути передачи сигнала, является одним из наиболее распространенных видов нарушения регуляции, ассоциированных с раком и пролиферативными заболеваниями человека (Танющ е( а1., №ш.1ге 436:792(2005); Неппеккеу е! а1., №ш.1ге Веу. Эгид Эк. 4:988-1004 (2005)).
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам фосфатидилинозит 3-киназы (ΡΙ3Κ), к фармацевтическим композициям, которые включают эти соединения, к способам ингибирования фосфатидилинозит 3-киназы (ΡΙ3Κ) и к способам лечения пролиферативных заболеваний.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым ингибиторам фосфатидилинозит 3-киназы (ΡΙ3Κ), которые являются соединениями на основе пиримидина и к их фармацевтически приемлемым солям. Пиримидины и их фармацевтически приемлемые соли являются ингибито
- 1 018083 рами ΡΙ3Κ и применимы для лечения клеточных пролиферативных заболеваний.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I
I или его стереоизомеру, таутомеру или фармацевтически приемлемой соли, в которой выбран из СН и Ν;
Κι выбран из группы, включающей:
(1) замещенный и незамещенный гетероциклил, представляющий собой 3-или 4-членное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы, где любое из указанных гетероциклических колец может быть сконденсировано с бензольным кольцом;
(2) -ΝΚ1αΗ, где К1а представляет собой замещенный и незамещенный гетероциклил, представляющий собой 3- или 4-членное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы, где любое из указанных гетероциклических колец может быть сконденсировано с бензольным кольцом;
К2 представляет собой Н;
К3 выбран из Н и СР3;
К4 представляет собой Н;
где замещенный означает замещение водорода одним или несколькими одновалентными или двухвалентными радикалами, выбранными из гидроксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, иминогруппы, цианогруппы, галогена, тиогруппы, сульфонила, тиоамидной группы, амидиновой группы, имидиновой группы, оксогруппы, оксамидиновой группы, метоксамидиновой группы, имидиновой группы, гуанидиновой группы, сульфонамидной группы, карбоксигруппы, формила, С1-6алкила, замещенного С1-6алкила, галоген-С1-6алкила, С1-6алкиламиногруппы, галоген-С1-6алкиламиногруппы, С1-6алкоксигруппы, галоген-С1-6алкоксигруппы, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, фенилкарбонила, фенил-С1-6алкилкарбонила, С1-6алкилтиогруппы, С1-6аминоалкила, С1-6цианоалкила, фенила, бензила, пиридила, пиразолила, пиррола, тиофена, имидазолила, где заместители замещенного алкила выбраны из -СН3, -С2Н5, -СН2ОН, -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОСР3, -ОС(=О)СН3, -ОС(=О)ЦН2, -ОС(=ОМСН3)2, -ΟΝ, -ΝΟ2, -С(=О)СН3, -СО2Н, -СО2СН3, -СО1МН2, -ΝΗ2,-Ν(ΟΗ3)2, -ΝΗδΟζΟΗΒ, -ΝΗΟΟΟΗ3, -\НС( О)ОСН;. -\Н8О;СН;. -8О;СН;. -8О.-ХН, галогена.
В более предпочтительном варианте осуществления обозначает СН.
В другом варианте осуществления обозначает Ν.
В другом варианте осуществления Κ1 обозначает замещенный или незамещенный морфолинил; еще более предпочтительно, если Κ1 обозначает незамещенный присоединенный по атому Ν морфолинил.
В другом варианте осуществления Κ1 обозначает замещенный или незамещенный тетрагидропиран.
В другом варианте осуществления Κ1 обозначает замещенный или незамещенный тетрагидрофуран. В другом варианте осуществления К3 обозначает трифторметил.
Другой вариант осуществления относится к способу ингибирования фосфорилирования Лк1 у человека или животного, включающему введение человеку или животному эффективного количества соединения, соответствующего любому из вариантов осуществления, предлагаемых в настоящем изобретении.
Другой вариант осуществления относится к композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и такое количество соединения, соответствующего любому из вариантов осуществления, предлагаемых в настоящем изобретении, которое при введении эффективно для ингибирования активности ΡΙ3-Κ у человека или животного. В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция при введении эффективна для ингибирования активности Р13-К-альфа у человека или животного.
Другой вариант осуществления относится к композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель, такое количество соединения, соответствующего любому из вариантов осуществления, предлагаемых в настоящем изобретении, которое при введении эффективно для ингибирования активности ΡΙ3-Κ у человека или животного, и по меньшей мере одно дополнительное средство для лечения рака. В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одним дополнительным средством для лечения рака является ваталаниб (РТК-787), иматиниб или гефитиниб. Альтернативно, по меньшей мере одно дополнительное средство для лечения рака может быть выбрано
- 2 018083 из группы, включающей ингибиторы киназы, антиэстрогены, антиандрогены, другие ингибиторы, химиотерапевтические противораковые лекарственные средства, алкилирующие средства, хелатные средства, модификаторы биологического ответа, противораковые вакцины и средства антисмысловой терапии (группы А-1), перечисленные ниже. Кроме того, по меньшей мере одно дополнительное средство для лечения рака выбрано из группы, включающей лучевую терапию, аналоги нуклеозидов и антимитотические средства.
Другой вариант осуществления относится к способу лечения патологического состояния путем модуляции активности ΡΙ3-Κ, включающему введение человеку или животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения, соответствующего любому из вариантов осуществления, предлагаемых в настоящем изобретении. В более предпочтительном варианте осуществления соединение обладает значением 1С5о, характеризующим ингибирование ΡΙ3Κ, равным менее 1 мкМ. В другом более предпочтительном варианте осуществления патологическим состоянием является рак.
Другой вариант осуществления относится к способу ингибирования активности ΡΙ3-Κ у человека или животного, включающему введение человеку или животному композиции, включающей такое количество соединения, соответствующего любому из вариантов осуществления, предлагаемых в настоящем изобретении, которое эффективно для ингибирования активности ΡΙ3-Κ у человека или животного.
Другой вариант осуществления относится к способу лечения ракового заболевания у человека или животного, включающему введение человеку или животному композиции, включающей такое количество соединения, соответствующего любому из вариантов осуществления, предлагаемых в настоящем изобретении, которое эффективно для ингибирования активности ΡΙ3-Κ у человека или животного. Более предпочтительный вариант осуществления дополнительно включает введение человеку или животному по меньшей мере одного дополнительного средства для лечения рака. В другом варианте осуществления по меньшей мере одним дополнительным средством для лечения рака является ваталаниб, иматиниб или гефитиниб. Альтернативно, по меньшей мере одно дополнительное средство для лечения рака может быть выбрано из группы, включающей ингибиторы киназы, антиэстрогены, антиандрогены, другие ингибиторы, химиотерапевтические противораковые лекарственные средства, алкилирующие средства, хелатные средства, модификаторы биологического ответа, противораковые вакцины и средства антисмысловой терапии (группы А-1), перечисленные ниже.
В другом варианте осуществления любого из указанных выше вариантов раком является рак молочной железы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, глиома, глиобластома, рак легких, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, меланома, рак щитовидной железы, рак эндометрия, рак почек, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак предстательной железы, рак головного мозга или рак яичников.
Другой вариант осуществления относится к способу ингибирования фосфорилирования Ак1. включающему взаимодействие соединения, соответствующего любому из вариантов осуществления, предлагаемых в настоящем изобретении, с клеткой. В более предпочтительном варианте осуществления соединение обладает значением ЕС50, характеризующим ингибирование рАк1, равным менее примерно 1 мкМ. Предпочтительно соединение обладает значением ЕС50, характеризующим ингибирование рАк1, равным менее примерно 0,5 мкМ. Предпочтительно соединение обладает значением ЕС50, характеризующим ингибирование рАк1, равным менее примерно 0,1 мкМ.
Другой вариант осуществления относится к применению соединения, соответствующему любому из вариантов осуществления, предлагаемых в настоящем изобретении, для лечения рака.
Другой вариант осуществления относится к применению соединения, соответствующего любому из вариантов осуществления, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.
Настоящее изобретение также относится к композициям, наборам, способам применения и способам получения, описанным в подробном описании настоящего изобретения.
Краткое описание чертежей
Указанные выше варианты осуществления и многие из дополнительных преимуществ настоящего изобретения станут понятнее, когда само изобретение станет понятнее после рассмотрения приведенного ниже подробного описания совместно с прилагаемыми чертежами, на которых представлено следующее:
на фиг. 1 приведена зависимость, иллюстрирующая подавление роста опухоли типичным соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, при использовании двух доз и проведено сопоставление с растворителем в качестве контроля;
на фиг. 2 приведена зависимость, иллюстрирующая подавление роста опухоли типичным соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, при использовании трех доз и проведено сопоставление с растворителем в качестве контроля;
на фиг. 3 приведена зависимость, иллюстрирующая подавление роста опухоли типичным соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, при использовании двух доз и проведено сопоставление с растворителем в качестве контроля;
на фиг. 4 приведена зависимость, иллюстрирующая подавление роста опухоли типичным соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, при использовании двух доз и проведено сопоставление с
- 3 018083 растворителем в качестве контроля;
на фиг. 5 приведена зависимость, иллюстрирующая подавление роста опухоли типичным соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, и проведено сопоставление с растворителем в качестве контроля.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
Фосфотидилинозит-3-киназа (ΡΙ3Κ) опосредует сигнал от различных факторов роста, регулируя пролиферацию и выживание клеток. Установлено, что сериновая/треониновая (8ег/Тйг, или 8/Т) протеинкиназа, обозначенная, как Ак!, является расположенной ниже в пути передачи сигнала мишенью ΡΙ3киназы. Рекрутмент этой протеинкиназы на клеточной мембране происходит в результате взаимодействия ее гомологичного плекстрину домена с Р13К-продуктами, такими как фосфатидилинозит-3,4,5трифосфат (ΡΙΡ3) и фосфатидилинозит-3,4-бифосфат (ΡΙΡ2), при этом она активируется путем фосфорилирования ее каталитического домена с помощью зависящей от 3-фосфоинозитида киназы-1 (ΡΌΚ-1). Лк! дополнительно активируется в результате фосфорилирования серина в ее С-концевом гидрофобном мотиве, вероятно, другой киназой (ΡΌΚ-2). Активация Ак! приводит к оказанию действия ниже в пути передачи сигнала, приводящего к регулировке дополнительных киназ, многие из которых участвуют в клеточных процессах, контролирующих выживание, пролиферацию, метаболизм и рост, а также трансляцию. ΡΙ3Κ может регулировать также клеточные процессы, которые воздействуют на трансформацию, клеточную пролиферацию, перегруппировку цитосклета и выживание, благодаря параллельному пути, в котором не участвует Ак! (Неппекку е! а1., Να!. Кеу. Эгид Όίκε. 4:988-1004 (2005)). Два из этих путей представляют собой пути активации низкомолекулярных ГТФ-связывающих (ГТФ - гуанозинтрифосфат) белков Сбс42 и Кас1 и активацию сывороточной и индуцируемой глюкокортикоидом киназы (8СК). Сбс42 и Кас1, которые регулируют движение цитоскелета и клеточную подвижность и могут функционировать в качестве онкогенов при их сверхэкспресии, также связаны с путем КА8. Таким образом, активность ΡΙ3Κ приводит к образованию 3'-фосфатидилинозитсодержащих липидов, которые являются узловой точкой, стимулирующей разнообразие расположенных ниже путей передачи сигналов.
То, что эти пути, в частности, влияют на такие характеристики клеток, как пролиферация, выживание, подвижность и морфология, нарушение которых часто происходит при раке, пролиферативных заболеваниях, тромбоцитарных заболеваниях и воспалении, показывает, что соединения, ингибирующие ΡΙ3Κ (и их изоформы), применимы в виде отдельного средства или в комбинации для лечения этих заболеваний. Для рака в литературе имеется много публикаций, посвященных нарушениям регуляции пути ΡΙ3Κ/Α1<1. в том числе о сверхэкспрессировании гена ΡIΚ3СА, активирующих мутациях гена ΡIΚ3СА, сверхэкспрессировании Ак!, мутациях ΡΌΚ-1 и делециям/инактивации ΡΤΕΝ (Тагеощ е! а1., №!иге 436:792 (2005); Неппекку е! а1., №11. Кеу. Эгид ИЦс. 4:988 (2005); 8!ерйеп5 е! а1., Сигг. Ορίη. ΡΗπ^π^Ι. 5:1 (2005); Воппеаи апб Ьопду, Нитап Ми!абоп 16:109 (2000) и Ай е! а1., 1. №11. Сап. ИъЕ 91:1922 (1999)). Последние данные показывают, что ΡIΚ3СА часто (>30%) мутирует в различных солидных опухолях у людей (8атие1§ апб Епскоп, Сигг. Орш. Опсо1оду 18:77 (2005)) и наиболее частые из этих мутаций стимулируют рост клеток и инвазию (8атие1§ е! а1., Сапсег Се11 7:561 (2005) и подвергаются трансформации (1<апд е! а1., Ρ^ос. Νι6. Асаб. 8ск И8А 102:802 (2005), /Као е! а1., Ρ^ос. Νι6. Асаб. 8ά. И8А 102:18443 (2005)). Таким образом, ингибиторы ΡΙ3Κ, в особенности изоформа ρ110α, кодируемая ΡIΚ3СА, и ее мутантные формы должны быть применимы для лечения раковых заболеваний, связанных с этими мутациями и нарушениями регуляции.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые действуют в качестве ингибиторов серинтреонинкиназ, липидкиназ и более предпочтительно в качестве ингибиторов функции фосфатидилинозит 3-киназы (ΡΙ3Κ). Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно включить в фармацевтические композиции, которые применимы для лечения пациентов, нуждающихся в ингибиторе ΡΙ3Κ, в особенности в предпочтительных вариантах осуществления изобретение относится к композициям и способам уменьшения пролиферации клеток и усиления гибели клеток при лечении рака.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к новым ингибиторам фосфатидилинозит 3-киназы (ΡΙ3Κ) и к их фармацевтически приемлемым солям. Ингибиторами ΡΙ3Κ являются соединения на основе пиримидина. Пиримидины и их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами ΡΙ3Κ и применимы для лечения клеточных пролиферативных заболеваний.
- 4 018083
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются ингибиторы фосфатидилинозит 3-киназы (ΡΙ3Κ) формулы (I)
или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, в которой выбран из СН и Ν;
Я! выбран из группы, включающей:
(1) замещенный и незамещенный гетероциклил, представляющий собой 3-или 4-членное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы, где любое из указанных гетероциклических колец может быть сконденсировано с бензольным кольцом;
(2) -ΝΚ13Η, где Я1а представляет собой замещенный и незамещенный гетероциклил, представляющий собой 3- или 4-членное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы, где любое из указанных гетероциклических колец может быть сконденсировано с бензольным кольцом;
Я2 представляет собой Н;
Я3 выбран из Н и СР3;
Я4 представляет собой Н;
где замещенный означает замещение водорода одним или несколькими одновалентными или двухвалентными радикалами, выбранными из гидроксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, иминогруппы, цианогруппы, галогена, тиогруппы, сульфонила, тиоамидной группы, амидиновой группы, имидиновой группы, оксогруппы, оксамидиновой группы, метоксамидиновой группы, имидиновой группы, гуанидиновой группы, сульфонамидной группы, карбоксигруппы, формила, С1-6алкила, замещенного С1-6алкила, галоген-С1-6алкила, С1-6алкиламиногруппы, галоген-С1-6алкиламиногруппы, С1-6алкоксигруппы, галоген-С1-6алкоксигруппы, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, фенилкарбонила, фенил-С1-6алкилкарбонила, С1-6алкилтиогруппы, С1-6аминоалкила, С1-6цианоалкила, фенила, бензила, пиридила, пиразолила, пиррола, тиофена, имидазолила, где заместители замещенного алкила выбраны из -СН3, -С2Н5, -СН2ОН, -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОСР3, -ОС(=О)СН3, -ОС(=О)1ЧН2, -ОС(=О)^СН3)2, -ΟΝ, -ЛО2, -С(=О)СН3, -СО2Н, -СО2СН3, -СО\Н;. -ΝΗ2,-Ν(€Η3)2, -1ЧН§О2СН3, -ЫНСОСНэ, -ННС(=О)ОСН3, -\Н5О;СН;. -5О;СН;. -5ΟΛΊΡ. галогена.
В одном варианте осуществления обозначает СН.
В другом варианте осуществления обозначает Ν.
В другом варианте осуществления Я1 обозначает замещенный или незамещенный морфолинил; еще более предпочтительно, если Я1 обозначает незамещенный присоединенный по атому Ν морфолинил.
В другом варианте осуществления Я1 обозначает замещенный или незамещенный тетрагидропиран.
В другом варианте осуществления Я1 обозначает замещенный или незамещенный тетрагидрофуран. В одном варианте осуществления Я1 обозначает замещенный или незамещенный пиперидин.
В одном варианте осуществления Я1 обозначает замещенный или незамещенный пирролидин.
В одном варианте осуществления Я3 обозначает трифторметил.
Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой
или их фармацевтически приемлемые соли.
Следует понимать, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать таутомерией. Поскольку химические структуры в настоящей заявке могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, следует понимать, что настоящее изобретение включает любую таутомер
- 5 018083 ную форму изображенной структуры.
Синтез типичных ингибиторов ΡΙ3Κ, предлагаемых в настоящем изобретении, описан в методиках, приведенных в представленном ниже разделе, посвященном примерам, а получение типичных соединений описано в примерах 1-31.
Типичные ингибиторы ΡΌΚ, предлагаемые в настоящем изобретении, приведены в табл. 1.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу ингибирования фосфорилирования Ак1, включающему введение соединения формулы I нуждающемуся в нем человеку. Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака, реагирующего на ингибирование фосфорилирования Лк1. включающему введение соединения формулы I. Другой вариант осуществления относится к способу ингибирования фосфорилирования Лк! включающему взаимодействие клетки с соединением формулы I.
Другой вариант осуществления относится к способу ингибирования фосфорилирования Лк! включающему пероральное введение соединения формулы I нуждающемуся в нем человеку. В более предпочтительном варианте осуществления человек страдает от рака. В более предпочтительном варианте осуществления рак реагирует на лечение соединением, которое ингибирует фосфорилирование Ак1. В другом варианте осуществления соединение является биологически доступным при пероральном введении.
Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака, включающему пероральное введение соединения формулы I, в котором указанное соединение способно ингибировать активность Лк1.
В некоторых вариантах осуществления способа ингибирования ΡΙ3Κ с применением ингибитора ΡΟΚ, предлагаемого в настоящем изобретении, значение Κ.'50 соединения, характеризующее ингибирование ΡΟΚ, меньше или равно 1 мМ. Предпочтительно значение Κ.'50 меньше или равно 100 мкМ, меньше или равно 25 мкМ, меньше или равно 10 мкМ, меньше или равно 1 мкМ, меньше или равно 0,1 мкМ, меньше или равно 0,050 мкМ или меньше или равно 0,010 мкМ.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы в исследованиях, в которых оценивают относительную активность при ингибировании киназы ΡΚ. При таких исследованиях соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать для определения относительной ингибирующей активности при сопоставлении со вторым соединением. При таком применении соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, используется в количестве, достаточном для того, чтобы специалист в данной области техники смог обнаружить ингибирование киназы ΡΚ. Такое количество в настоящем изобретении иногда называется эффективным ингибирующим количеством. Предпочтительно ингибирующее количество является количеством, которое уменьшает активность киназы ΡΚ примерно на 50% по сравнению с активностью при отсутствии соединения. Затем другие соединения можно оценить как обеспечивающие большее или меньшее ингибирование при такой же концентрации и установить порядок относительной активности. Такая информация полезна для определения изменений структуры и других изменений при изучении исследуемого соединения с целью улучшения его активности. Соответственно настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности киназы ΡΚ, который включает взаимодействие указанной киназы ΡΚ с эффективным ингибирующим количеством соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, раскрытого в настоящем изобретении.
Некоторые варианты осуществления относятся к способам ингибирования фосфорилирования Ак1 с использованием соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, обладающего значением ЕС50, характеризующим ингибирование рАк1, равным менее примерно 1 мкМ. Предпочтительно соединение обладает значением ЕС50, характеризующим ингибирование рАк1, равным менее примерно 0,5 мкМ. Предпочтительно соединение обладает значением ЕС50, характеризующим ингибирование рАк1, равным менее примерно 0,1 мкМ.
В некоторых вариантах осуществления компоненты, предлагаемые в настоящем изобретении, способны ингибировать фосфорилирование Ак1. В некоторых вариантах осуществления компоненты, предлагаемые в настоящем изобретении, способны ингибировать фосфорилирование Ак1 у человека или животного (т.е. ίη νίνο).
Один вариант осуществления относится к способу уменьшения активности рАк1 у человека или животного. В этом способе соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят в количестве, эффективном для уменьшения активности рА1<1.
В некоторых вариантах осуществления способа ингибирования ΡΙ3Κ с применением ингибитора ΡΟΚ, предлагаемого в настоящем изобретении, значение ЕС50 для соединения равно от 1 до 10 нМ. Предпочтительно значение ЕС50 равно от 10 до 50 нМ, от 50 до 100 нМ, от 100 нМ до 1 мкМ, от 1 до 25 мкМ или от 25 до 100 мкМ.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы в исследованиях, в которых оценивают относительную активность при ингибировании фосфорилирования Акр При таких исследованиях соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать для определения относительной ингибирующей активности при сопоставлении со вторым соединением. При таком применении соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, используется в количестве, достаточном для того, чтобы специалист в данной области техники смог обнаружить ингибирование фосфорилирова
- 6 018083 ния Ак! Такое количество в настоящем изобретении иногда называется эффективным ингибирующим количеством. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибирущее количество является количеством, которое уменьшает активность при фосфорилировании Лк! примерно на 50% по сравнению с активностью при отсутствии соединения. Затем другие соединения можно оценить, как обеспечивающие большее или меньшее ингибирование при такой же концентрации, и установить порядок относительной активности. Такая информация полезна для определения изменений структуры и других изменений при изучении исследуемого соединения с целью улучшения его активности. Соответственно настоящее изобретение относится к способу ингибирования фосфорилирования Ак!, который включает взаимодействие клетки с эффективным ингибирующим количеством соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, описанного в настоящем изобретении. Активность киназы ΡΙ3 также можно ингибировать в клетке, что включает взаимодействие указанной клетки с эффективным ингибирующим количеством соединения, заявленного в настоящем изобретении.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения, опосредуемого с помощью ΡΙ3Κ нарушения. В одном способе эффективное количество ингибитора ΡΙ3Κ вводят нуждающемуся в нем пациенту (например, человеку или животному) для опосредования (или модуляции) активности ΡΙ3Κ.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в фармацевтических композициях, предназначенных для использования в медицине и ветеринарии, когда показано ингибирование ΡΙ3Κ, например, для лечения клеточных пролиферативных заболеваний, таких как опухолевые и/или рост раковых клеток, опосредуемых с помощью ΡΙ3Κ. В частности, эти соединения применимы для лечения раковых заболеваний человека или животного (например, мыши), включая, например, раковые заболевания легких и бронхов, предстательной железы, молочной железы, поджелудочной железы, прямой кишки, щитовидной железы, печени и внутрипеченочных желчных протоков, гепатоцеллюлярные заболевания, желудка, глиому/глиобластому, эндометрия, меланому, почек и почечных лоханок, мочевого пузыря, тела матки, шейки матки, яичников, множественную миелому, пищевода, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, лимфолейкоз, миелолейкоз головного мозга, полости рта и глотки, гортани, тонкого кишечника, неходжкинскую лимфому, меланому и ворсинчатую аденому ободочной кишки.
Средства, которые характеризуются селективным ингибированием ΡΙ3 киназы гамма, являются особенно подходящими для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, приводящих, например, к уменьшению поражения ткани, воспаления дыхательных путей, бронхиальной гиперреактивности, ремоделирования или прогрессирования заболевания. Воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей включают астму любого типа и генеза, включая наследственную астму (неаллергическую) и приобретенную (аллергическую) астму, слабую астму, астму средней тяжести, тяжелую астму, бронхиальную астму, астму напряжения, профессиональную астму и астму, вызванную бактериальной инфекцией. Лечение астмы также следует понимать, как включающее лечение субъектов, например, в возрасте менее 4 или 5 лет, у которых наблюдается свистящее дыхание и которым поставлен или может быть поставлен диагноз бронхит младенцев, установившейся категории пациентов, вызывающих большую обеспокоенность медиков, которых в настоящее время часто называют страдающими от зарождающейся астмы или ранней стадии астмы (синдром бронхита младенцев).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые более селективны по отношению к одной изоформе киназы ΡΙ3 (α, β, γ, δ), чем по отношению к другой изоформе, представляют собой соединения, которые предпочтительно ингибируют одну изоформу. Например, соединение может ингибировать изоформу альфа более предпочтительно, чем изоформу гамма. Альтернативно, соединение может ингибировать изоформу гамма более предпочтительно, чем изоформу альфа. Для определения селективности соединения проводят определение активности соединения с помощью биологических методик, описанных в настоящем изобретении. Например, значение ΙΟ50 или значение ЕС50 соединения определяют для двух или большего количества изоформ киназы ΡΙ3, например альфа и гамма, с помощью биологических методик 1 и 2 соответственно. Затем полученные данные сопоставляют для определения селективности исследуемого соединения. Предпочтительно, если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, селективнее по отношению к одной изоформе по меньшей мере в 2, 5 или 10 раз, чем по отношению ко второй изоформе. Еще более предпочтительно, если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, селективнее по отношению к одной изоформе по меньшей мере в 50 или 100 раз, чем по отношению ко второй изоформе. Еще более предпочтительно, если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, селективнее по отношению к одной изоформе по меньшей мере в 1000 раз, чем по отношению ко второй изоформе.
Воспалительные или обструктивные заболевания и патологические состояния дыхательных путей также включают острое поражение легких у взрослых (ОПЛ), острый респираторный дистресс синдром взрослых (ОРДС), кистозный фиброз, хроническое обструктивное легочное заболевание, заболевание дыхательных путей или легких (ХОЛЗ, ХОЗД, ХОЗЛ), включая фиброз легких, хронический бронхит или связанную с ним одышку, эмфизему, а также обострение гиперреактивности дыхательных путей, явившееся следствием лечения другим лекарственным средством, в частности другим средством ингаляционной терапии, бронхит любого типа и генеза, включая, например, острый, арахиновый, катаральный, кру
- 7 018083 позный, хронический или гнойный туберкулезный бронхит. Другие воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей включают пневмокониоз (воспалительное, обычно профессиональное, заболевание легких, часто сопровождающееся обструкцией дыхательных путей, хронической или острой, и вызываемое повторяющимся вдыханием пыли) любого типа или генеза, например алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.
Средства, которые характеризуются селективным ингибированием ΡΙ3Κ, также применимы для лечения связанных с эозинофилами нарушений, например эозинофилии, в частности, связанных с эозинофилами нарушений дыхательных путей (например, включающих болезненную инфильтрацию эозинофилов тканей легких), включая гиперэозинофилию, поскольку она влияет на дыхательные пути и/или легкие, а также, например, связанных с эозинофилами нарушений дыхательных путей, следующих за синдромом Леффлера или одновременных с ним, эозинофильной пневмонии, заражения паразитами (в частности, многоклеточными) (включая тропическую эозинофилию), бронхолегочного аспергиллеза, нодозного полиартериита (включая синдром Черджа-Строса), эозинофильной гранулемы и связанных с эозинофилами нарушений, влияющих на дыхательные пути, вызванных реакцией на лекарственное средство.
Средства, которые характеризуются селективным ингибированием ΡΙ3Κ, также применимы для лечения воспалительных или аллергических патологических состояний кожи, например псориаза, контактного дерматита, атопического дерматита, гнездной алопеции, многоформной эритемы, герпетриформного дерматита, склеродермы, витилиго, аллергического васкулита, уртикарии, буллезного пемфигоида, красной волчанки, пузырчатки, врожденного буллезного эпидермолиза и других воспалительных или аллергических патологических состояний кожи.
Такие средства также можно применять для лечения других заболеваний или патологических состояний, в частности заболеваний или патологических состояний, включающих воспалительный компонент, например, для лечения заболеваний и патологических состояний глаз, таких как конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит и весенний конъюнктивит, заболеваний, влияющих на нос, включая аллергический ринит, и воспалительного заболевания с участием аутоиммунных реакций или обладающих аутоиммунным компонентом или этиологией, включая аутоиммунные заболевания крови (например, гемолитической анемии, апластической анемии, истинной эритроцитарной анемии и идиопатической тромбоцитопении), системной красной волчанки; полихондрии, склеродермы, гранулематоза Вегенера, дерматомиозита, хронического активного гепатита, злокачественной миастении, синдрома Стивенса-Джонсона, идиопатического спру, аутоиммунного воспалительного заболевания кишечника (например, язвенного колита и болезни Крона), эндокринной офтальмопатии, диффузного токсического зоба, саркоидоза, альвеолита, хронического гиперчувствительного пневмонита, рассеянного склероза, первичного биллиарного цирроза, увеита (переднего и заднего), интерстициального фиброза легких, псориатического артрита и гломерулонефрита (с нефротическим синдромом и без него, например, включая идиопатический нефротический синдром или нефропатию с минимальными изменениями).
Такие средства могут подавлять образование лейкоцитов, предпочтительно нейтрофилов и В- и Тлимфоцитов. Типичные патологические состояния, которые можно лечить, включают патологические состояния, характеризующиеся нежелательной функцией нейтрофилов, выбранные из группы, включающей стимулированную выработку супероксидных радикалов, стимулированный экзоцитоз и хемотаксическую миграцию, предпочтительно без подавления фагоцитарной активности или уничтожения бактерий нейтрофилами.
Такие средства могут нарушать функцию остеокластов и ослаблять нарушения, связанные с резорбцией кости, например остеопороз.
Такие средства применимы для лечения заболеваний, которые включают септический шок, отторжение аллотрансплантата после трансплантации, заболевания костей, такие как, но не ограничиваясь только ими, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, остеоартрит, ожирение, рестеноз, диабет, например сахарный диабет типа Ι (юношеский диабет) и сахарный диабет типа ΙΙ, диарейные заболевания.
Опосредуемое ΡΙ3Κ патологическое состояние или нарушение может быть выбрано из группы, включающей сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, гипертензию, тромбоз глубоких вен, удар, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, тромбоэмболию, эмболию легких, тромболитические заболевания, острую артериальную ишемию, тромботические окклюзии периферийных сосудов и ишемическую болезнь сердца, реперфузионные поражения, ретинопатию, такую как диабетическая ретинопатия или вызванная кислородом гипербарическая ретинопатия, и патологические состояния, характеризующиеся повышенным внутриглазным давлением или секрецией внутриглазной жидкости, такие как глаукома.
Как отмечено выше, поскольку ΡΙ3Κ выступают в качестве узла вторых мессенджеров, который объединяет параллельные пути передачи сигналов, появляется все больше данных о том, что комбинация ингибитора ΡΙ3Κ с ингибиторами других путей будет применима для лечения рака и пролиферативных заболеваний у людей.
Примерно у 20-30% людей, страдающих раком молочной железы, сверхэкспрессируется Нег-2/пеиЕтЬВ2, мишень для лекарственного препарата трастузумаб. Хотя показано, что трастузумаб приводит к
- 8 018083 длительным реакциям у некоторых пациентов, у которых экспрессируется Нег2/пеи-ЕгЬВ2, реакция наблюдается только у части этих пациентов. Последние исследования показали, что такую ограниченную реакцию можно существенно улучшить с помощью комбинации трастузумаба с ингибиторами пути ΡΙ3Κ или Р13К/Ак! (Скал е! а1., Вгеак! Сап. Век. Тгеа!. 91:187 (2005), ^оойк 1дпа!окк1 е! а1., Вгй. I. Сапсег 82:666 (2000), Ыада!а е! а1., Сапсег Се11 6:117 (2004)).
При различных злокачественных заболеваниях людей происходят активирующие мутации или наблюдается повышенное содержание Нег1/ЕСЕК и для воздействия на эту рецепторную тирозинкиназу разработан целый ряд антител и небольших молекул-ингибиторов, в том числе тарцева, гефитиниб и эрбитукс. Однако, хотя ингибиторы ЕСЕК проявляют противоопухолевую активность по отношению к некоторым опухолям человека (например, Ы8СЕС), они не увеличивают общую выживаемость для всех пациентов, у которых имеются опухоли, экспрессирующие ЕСЕК. Это можно объяснить тем, что для многих мишеней Нег1/ЕСЕК, расположенных ниже в пути передачи сигнала, включая путь Р13К/Ак!, с высокой частотой происходят мутации или нарушения регуляции при различных злокачественных проявлениях. Например, по данным исследований ш νίΐτο гефитиниб подавляет рост линии клеток аденокарциномы. Однако можно выбрать субклоны этих линий клеток, которые резистентны к воздействию гефитиниба и у которых наблюдается усиленная активация пути Р13/Ак!. Дезактивация или ингибирование этого пути делает резистентные субклоны чувствительными к гефитинибу (КокиЬо е! а1., Вгй. I. Сапсег 92:1711 (2005)). Кроме того, в модели рака молочной железы ш νίΙΐΌ с использованием линии клеток, у которых скрыта мутация РТЕЫ и происходит сверэкспрессирование ЕСЕК, ингибирование и пути Р13К/Ак!, и ЕСЕК приводит к синергетическому эффекту (8йе е! а1., Сапсег Се11 8:287-297(2005)). Эти результаты показывают, что комбинация гефитиниба и ингибиторов пути Р13К/Ак! должна быть привлекательной для лечения рака.
В модели ксенотрансплантата глиобластомы комбинация АЕЕ778 (ингибитор Нег-2/пеи/ЕгЬВ2, УЕСЕК и ЕСЕК) и КАЭ001 (ингибитор тТОК, расположенной ниже в пути передачи сигнала мишени Ак!) приводит к большей суммарной эффективности, чем при использовании этих средств по отдельности (Соийаг е! а1., Мо1. Сапсег. Т11ег. 4:101-112 (2005)).
Антиэстрогены, такие как тамоксифен, подавляют рост рака молочной железы, вызывая остановку клеточного цикла, для которой необходимо воздействие ингибитора р27К1р клеточного цикла. Недавно показано, что активация пути киназы Как-КаЕ-МАР меняет состояние фосфорилирования р27К1р, так что ослабляется его ингибирующее воздействие при остановке клеточного цикла, что способствует резистентности к антиэстрогенам (Эопоуап. е! а1., 1. Вю1. С1ет. 276:40888, 2001). Как показано в публикации Эопоуап е! а1., ингибирование сигнального пути МАРК путем лечения ингибитором МЕК обращает аномальное состояние фосфорилирования р27 в случае стойких к гормону линий клеток рака молочной железы и тем самым восстанавливает чувствительность к гормону. Аналогичным образом, фосфорилирование р27К1р посредством Ак! устраняет его воздействие при остановке клеточного цикла (У1д11е!!о е! а1., №11 Мей. 8:1145 (2002)). В соответствии с этим в одном варианте осуществления соединения формулы (I) можно использовать для лечения зависящих от гормонов типов рака, таких как рак молочной и предстательной железы, путем устранения стойкости к гормонам, обычно наблюдающейся для этих типов рака при использовании обычных противораковых средств.
При раковых заболеваниях крови, таких как хронический миелолейкоз (ХМЛ), транслокация хромосом ответственна за конститутивно активированную ВСК-АЬ1 тирозинкиназу. Страдающие этими заболеваниями пациенты реагируют на иматиниб, небольшую молекулу ингибитор тирозинкиназы, вследствие ингибирования активности киназы АЬ1. Однако на прогрессирующей стадии заболевания многие пациенты сначала реагируют на иматиниб, но затем происходит рецидив вследствие приводящих к резистентности мутаций в домене киназы АЬ1. Исследования ш νίΙΐΌ показали, что для оказания воздействия ВСК-АЬ1 использует пути киназы Как-КаЕ. Кроме того, ингибирование на том же пути более одной киназы приводит к дополнительной защите от мутаций, приводящих к резистентности. Поэтому в одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) применяют в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным средством, таким как иматиниб (С1ееνес®), для лечения раковых заболеваний крови, таких как хронический миелолейкоз (ХМЛ), с целью обращения или предупреждения резистентности по меньшей мере к одному дополнительному средству.
Поскольку активация пути Р13К/Ак! способствует выживанию клеток, ингибирование этого пути в сочетании со средствами, которые способствуют апоптозу раковых клеток, включая лучевую терапию и химиотерапию, приведет к улучшенному ответу (С1юЬпа1 е! а1., СА Сапсег I. С1ш 55:178-194 (2005)). Примером является комбинации ингибитора киназы Р13 с карбоплатином, которая обнаруживает синергетический эффект при исследованиях пролиферации и апоптоза ш Х11го, а также при исследованиях эффективности воздействия на опухоль ш νί\Ό с использованием модели ксенотрансплантата рака яичников (\Уек1Еа11 и 8кшпег, Мо1. Сапсег Т1ег 4:1764-1771 (2005)).
Появляется все больше данных о том, что ингибиторы Р13-киназ классов 1А и 1В могут иметь терапевтическую ценность не только при раке и пролиферативных заболеваниях, но и при других типах заболеваний. Установлено, что ингибирование р110Ц, изоформы Р13К, являющейся продуктом гена
- 9 018083
Р1К3СВ, может участвовать в индуцируемой сдвигом активации тромбоцитов (Эасккои е! а1., Ыа1иге Ме41С1ие 11:507-514 (2005)). Таким образом, ингибитор Р13К, который ингибирует ρ110β, можно применять в качестве единственного средства или в сочетании с антитромботической терапией. Изоформа ρ110δ, которая является продуктом гена Р1К3СЭ, является важной для В-клеточной функции и дифференцировки (С1ау!оп е! а1., 1. Εχρ. Меб. 196:753-763 (2002)), а также для зависящих и независящих от Тклеток иммунных ответов (1ои е! а1., Мо1. Се11 В1о1. 22:8580-8590 (2002)) и дифференцировки мастоцитов (Ай е! а1., Иа1иге 431:1007-1011 (2004)). Таким образом, можно ожидать, что ингибиторы ρ110δ могут оказаться ценными при лечении связанных с В-клетками аутоиммунных заболеваний и астмы. И, наконец, ингибирование ρ110γ, изоформы, являющейся продуктом гена Р13КСС, приводит к пониженному Тклеточному, но не В-клеточному ответу (Ве|Г е! а1., 1. 1ттипо1. 173:2236-2240 (2004)), и эффективность ингибирования этой изоформы продемонстрирована на созданных на животных моделях аутоиммунных заболеваний (Сатρκ е! а1., Иа1иге МеЛете 11:936-943 (2005), ВагЬег е! а1., Иа1иге Мебюше 11:933-935 (2005)).
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим по меньшей мере один ингибитор ΡΙ3Κ (например, соединение формулы I) совместно с фармацевтически приемлемым носителем, пригодным для введения человеку или животному, по отдельности или вместе с другими противораковыми средствами.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения людей или животных, страдающих от клеточного пролиферативного заболевания, такого как рак. Настоящее изобретение относится к способам лечения человека или животного, нуждающегося в таком лечении, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора ΡΙ3Κ (например, соединение формулы I), по отдельности или в комбинации с другими противораковыми средствами.
В частности, композиции можно приготовить совместно в виде комбинированного лекарственного средства или вводить по отдельности. Противораковые средства включают, но не ограничиваются только ими, одно или большее количество средств, приведенных ниже.
A. Ингибиторы киназы.
Ингибиторы киназы, предназначенные для применения в качестве противораковых средств, включают ингибиторы киназ рецептора эпидермального фактора роста (ЕСЕВ), такие как небольшие молекулы хиналозинов, например гефитиниб (И8 5457105, И8 5616582 и И8 5770599), ΖΌ-6474 (АО 01/32651), эрлотиниб (тарцева®, И8 5747498 и АО 96/30347) и лапатиниб (И8 6727256 и АО 02/02552); ингибиторы киназ рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСЕВ), включая 8И-11248 (АО 01/60814), 8И-5416 (И8 5883113 и АО 99/61422), 8И-6668 (И8 5883113 и АО 99/61422), СН1В-258 (И8 6605617 и И8 6774237), ваталаниб или РТК-787 (И8 6258812), \ΤΧ.,1;-Τϊ;ιρ (АО 02/57423), В43-6епк!еш (АО 09606116), фенретинид (п-гидроксифениламиноретиноевая кислота И8 4323581), 1М-862 (АО 02/62826), бевацизумаб или Авастин® (АО 94/10202), ΚΒΝ-951, 3-[5(метилсульфонилпиперидинметил)индолил]хинолон, АС-13736 и АС-13925, пирроло[2,1Г][1,2,4]триазины, ΖΚ-304709, Веглин®, УМОА-3601, ЕС-004, СЕР-701 (И8 5621100), Сапб5 (АО 04/09769); ингибиторы ЕгЬ2 тирозинкиназы, такие как пертузумаб (АО 01/00245), трастузумаб и ритуксимаб; ингибиторы Ак! протеинкиназы, такие как ВХ-0201; ингибиторы протеинкиназы С (РКС), такие как ЬУ-317615 (АО 95/17182) и перифосин (И8 2003/171303); ингибиторы киназы ВаГ/Маρ/МΕΚ/Ва8, включая сорафениб (ВАУ 43-9006), АВО-350КР, ЬЕгаГАОН ВМ8-354825 АМС-548 и другие, раскрытые в АО 03/82272; ингибиторы киназ рецептора фактора роста фибробластов (ЕСЕВ); ингибиторы клеточно-зависимых киназ, включая СУС-202 и росковитин (АО 97/20842 и АО 99/02162); ингибиторы киназ рецептора тромбоцитарного фактора роста (РСЕВ), такие как СН1В-258, 3С3 тАЬ, АС-13736, 8И-11248 и 8И6668; и ингибиторы киназы Всг-АЬ1 и белков слияния, такие как 8ΤΙ-571 или Глеевек® (иматиниб).
B. Антиэстрогены.
Воздействующие на эстрогены средства, предназначенные для применения в противораковой терапии, включают селективные модуляторы эстрогенного рецептора (СМЭР), включая тамоксифен, торемифен, ралоксифен; ингибиторы ароматазы, включая Аримидекс® или анастрозол; негативные регуляторы эстрогенного рецептора (НРЭ), включая Фаслодекс® или фульвестрант.
C. Антиандрогены.
Воздействующие на андрогены средства, предназначенные для применения в противораковой терапии, включают флутамид, бикалутамид, финастерид, аминоглютетамид, кетоконазол и кортикостероиды.
Ό. Другие ингибиторы.
Другие ингибиторы, предназначенные для применения в качестве противораковых средств, включают ингибиторы протеинфарнезилтрансферазы, включая типифарниб или В-115777 (И8 2003/134846 и АО 97/21701), ВМ8-214662, ΧΖΩ-3409 и ΕΤΙ-277; ингибиторы топоизомеразы, включая мербарон и дифломотекан (ΕΝ-80915); ингибиторы митотических кинезиновых белков шпильки (КБШ), включая 8В743921 и МК1-833; модуляторы протеазы, такие как бортезомиб или Велкаде® (И8 5780454), ХЬ-784; и ингибиторы циклооксигеназы 2 (СОХ-2), включая нестероидные противовоспалительные лекарственные средства I (НСПВЛС).
- 10 018083
Е. Химиотерапевтические противораковые лекарственные средства.
Конкретные противораковые химиотерапевтические средства включают анастрозол (Аримидекс®), бикалутамид (Казодекс®), блеомицин сульфат (Бленоксан®), бусульфан (Милеран®), бусульфан для инъекций (Бусульфекс®), капецитабин (Кселода®), Х4-пентоксикарбонил-5-дезокси-5-фторцитидин, карбоплатин (Параплатин®), кармустин (Βίί,’Νυ®). хлорамбуцил (Лейкеран®), цисплатин (Платинол®), кладрибин (Лейстатин®), циклофосфамид (Цитоксан® или Неосар®), цитарабин, цитозинарабинозид (Цитосар-и®), липосомный цитарабин для инъекций (ОероСу!®), дакарбазин (ОТЮ-Ооте®), дактиномицин (актиномицин Ό, космеган), даунорубицингидрохлорид (Церубидин®), липосомный даунорубицинцитрат для инъекций (ОаипоХоте®), дексаметазон, доцетаксел (Таксотер®, И8 2004/073044), доксорубицингидрохлорид (Адриамицин®, Рубекс®), этопозид (Верезид®), флударабинфосфат (Флудара®), 5-фторурацил (Адруцил®, Эфудекс®), флутамид (Эйлексин®), тезацитибин, гемцитабин (дифтордезоксицитидин), гидроксимочевина (Гидреа®), идарубицин (Идамицин®), ифосфамид (1БЕХ®), иринотекан (Камптосар®), Ь-аспарагиназа (ЭЛСПАР®), лейковорин кальций, мелфалан (Алкеран®), 6меркаптопурин (Пуринэтол®), метотрексат (Фолекс®), митоксандрон (Новантрон®), миотарг, паклитаксел (Таксол®), феникс (иттрий-/МХ-ЭТРА), пентостатин, полифепросан 20 с имплантатом кармустина (Глиадел®), тамоксифен цитрат (Нолвадекс®), тенипозид (Вумон®), 6-тиогуанин, тиотепа, трирапазамин (Тиразон®), топотекангидрохлорид для инъекций (Гикамптин®), винбластин (Велбан®), винкристин (Онковин®) и винорелбин (Навелбин®).
Б. Алкилирующие средства.
Алкилирующие средства, предназначенные для применения в качестве противораковых средств, включают νΝΡ-40101Μ или клоретизин, оксалиплатин (И8 4169846, АО 03/24978 и АО 03/04505), глуфосфамид, мафосфамид, этопофос (И8 5041424), преднимустин, треосульфан, бусульфан, ирофлувен (ацилфульвен), пенкломедин, пиразолоакридин (ΡΌ-115934), О6-бензилгуанин, децитабин (5-аза-2дезоксицитидин), бросталлицин, митомицин С (МйоЕхйа), ТЬК-286 (Телцита®), темозоломид, трабектедин (И8 5478932), АР-5280 (композиция на основе платины - цисплатин), порфиромицин и клеаразид (меклоретамин).
О. Хелатные средства.
Хелатные средства, предназначенные для применения в качестве противораковых средств, включают тетратиомолибдат (АО 01/60814), ВР-697, химерик Т84.66 (сТ84.66), гадофосвесет (Вазовист®), дефероксамин и блеомицин необязательно в сочетании с электропорацией (ЭПР).
H. Модификаторы биологического ответа.
Модификаторы биологического ответа, такие как иммунномодуляторы, предназначенные для применения в качестве противораковых средств, включают стауроспорин и его макроциклические аналоги, включая ИШ-01, СЕР-701 и мидостаурин (см. АО 02/30941, АО 97/07081, АО 89/07105, И8 5621100, АО 93/07153, АО 01/04125, АО 02/30941, АО 93/08809, АО 94/06799, АО 00/27422, АО 96/13506 и АО 88/07045), скваламин (АО 01/79255), ΌΑ-9601 (АО 98/04541 и И8 6025387), алемтузумаб, интерфероны (например, 1Б№а, !ΤΝ-β и т.п.), интерлейкины, предпочтительно 1Ь-2 или алдеслейкин, а также 1Ь1, 1Ь-3, 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-6, 1Ь-7, 1Ь-8, 1Ь-9, 1Б-10, 1Б-11, 1Б-12 и их активные биологические варианты, содержащие аминокислотные последовательности, составляющие более 70% от нативной последовательности человека, алтретамин (Гексален®), 8И 101 или лефлумонид (АО 04/06834 и И8 6331555), имидазохинолины, такие как ресихимод и имихимод (И8 4689338, И8 5389640, И8 5268376, И8 4929624, И8 5266575, И8 5352784, И8 5494916, И8 5482936, И8 5346905, И8 5395937, И8 5238944 и И8 5525612), и небольшие молекулы, модулирующие иммунофармацевтические средства, включая бензазолы, антрахиноны, тиосемикарбазоны и триптантрины (АО 04/87153, АО 04/64759 и АО 04/60308).
I. Противораковые вакцины.
Противораковые вакцины включают Авицин® (Тейайебтоп Ьейетк 26, 1974 2269-70), ореговомаб (ОуаКех®), Тератоп® (8Тп-КЕН), вакцины против мелатомы, серия 01-4000 (01-4014, 01-4015 и О14016), нацеленные на 5 мутаций белка Вак, ΟΙωνη-χΟ, Μе1аVаx, Адвексин® или ΙΝ0Ν-201 (АО 95/12660), 81§/Е7/ЬАМР-1, кодирующий НРА16 Е7, вакцину МАОЕ-3 или М3ТК (АО 94/05304), НЕВ2νΑΧ, ΑΟΠνΈ, который стимулирует Т-клетки, специфические для опухолей, противораковую вакцину ОМ-С8Б и вакцины на основе моноцитогенов Ык1ет1а.
1. Средства антисмысловой терапии.
Противораковые средства также включают антисмысловые композиции, такие как АЕО-35156 (ОЕМ-640), АР-12009 и АР-11014 (ТОБ-бета-2-специфические антисмысловые олигонуклеотиды), Ανί4126, Ανΐ-4557, Ανΐ-4472, облимерсен (Генасенсе®), 1Б82, апринокарсен (АО 97/29780), ОТ1-2040 (антисмысловой олигонуклеотид, воздействующий на В2 рибонуклеотид-редуктазы мРНК) (АО 98/05769), ОТ1-2501 (АО 98/05769), капсулированные в липосомах антисмысловые олигодезоксинуклеотиды с-ВаГ (ЕЕта1А.ОЩ (АО 98/43095) и 81тпа-027 (основанные на иммунной РНК лекарственные средства, воздействующие на УЕОБВ-1 мРНК).
Соединения, которые характеризуются ингибированием ΡΙ3Κ, также можно объединить в фарма
- 11 018083 цевтической композиции с бронхолитическими или антигистаминными лекарственными веществами. Такие бронхолитические лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые средства, в частности ипратропийбромид, окситропийбромид и тиотропийбромид, и агонисты β-2адренорецептора, такие как салбутамол, тербуталин, салметерол и предпочтительно формотерол. Совместно применяющиеся терапевтические антигистаминные лекарственные вещества включают цетиризингидрохлорид, клемастинфумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенилгидрамин и фексофенадингидрохлорид.
Эффективность средства при подавлении воспалительных патологических состояний, например воспалительных заболеваний дыхательных путей, можно продемонстрировать на моделях животных, например модели мышей или крыс, предназначенных для исследования воспаления дыхательных путей или других воспалительных патологических состояний, например, как это описано в публикациях 8хагка е! а1., 1. 1ттипо1. МеШобк (1997) 202:49-57; Κ^ηζί е! а1., Ат. Кеу. Кекрш Όίκ. (1993) 148:932-939; Ткиуик1 е! а1., 1. С1т. !пуек1. (1995) 96:2924-2931 и Сегпабак е! а1. (1999) Ат. 1. Кекр1г. Се11 Мо1. Вю1. 20:1-8.
Средства, ингибирующие ΡΙ3Κ, также применимы в качестве совместно применяющихся терапевтических средств, предназначенных для использования в комбинации с другими лекарственными веществами, такими как противовоспалительные, бронхорасширяющие или антигистаминные лекарственные вещества, предпочтительно для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, такими как указанные выше, например, в качестве средств, усиливающих терапевтическую активность таких лекарственных средств, или в качестве средств, обеспечивающих снижение необходимой дозы или ослабление возможных побочных эффектов таких лекарственных средств. Такое средство можно смешивать с другим лекарственным веществом в фиксированной фармацевтической композиции или можно вводить отдельно, до, одновременно или после другого лекарственного вещества. Поэтому средство, ингибирующее ΡΙ3Κ, можно применять в комбинации с противовоспалительным, бронхорасширяющим или антигистаминным лекарственным веществом, причем указанное средство и указанное лекарственное вещество находятся в одной или в разных фармацевтических композициях. Такие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности глюкокортикостероиды, такие как будезонид, бекламетазон, флутиказон, циклезонид или мометазон, антагонисты ЬТВ4, такие как описанные в И8 5451700, антагонисты ЬТО4, такие как монтелукаст и зафирлукаст, агонисты допаминового рецептора, такие как каберголин, бромокриптин, ропинирол и 4-гидрокси-7-[2-[[2-[[3-(2фенилэтокси)пропил]сульфонил]этил]амино]этил]-2(3Н)-бензотиазолон и их фармацевтически приемлемые соли (гидрохлоридом является Виозан® Ак1га2епеса) и ингибиторы ΡΌΕ4, такие как арифло (С1ахо8тйй К1те), рофрумиласт (Вук Си1беп),У-11294А (Ыарр), ΒΑΥ19-8004 (Вауег), 8СН-351591 (8сйегтд-Р1оидй), арофиллин (А1тпа11 РгобекГагта) и ΡΌ189659 (Рагке-Эаущ). Такие бронхорасширяющие лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые средства, в частности ипратропийбромид, окситропийбромид и тиотропийбромид, и агонисты бета-2 адренорецептора, такие как салбутамол, тербуталин, салметерол и предпочтительно формотерол и их фармацевтически приемлемые соли и соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы Ι, описанного в публикации международной заявки νθ 00/75114, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки, предпочтительно соединения, указанные в примерах в этой публикации, предпочтительно соединение формулы
О
он и его фармацевтически приемлемые соли. Совместно применяющиеся терапевтические антигистаминные лекарственные вещества включают цетиризингидрохлорид, ацетаминофен, клемастинфумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенилгидрамин и фексофенадингидрохлорид. Комбинации средств, ингибирующих ΡΙ3Κ, и стероидов, агонистов бета-2, ингибиторов ΡΌΕ4 или антагонистов ЬТО4 можно использовать, например, для лечения ХОЗЛ или предпочтительно астмы. Комбинации средств, ингибирующих ΡΙ3Κ, и антихолинергических или антимускариновых средств, ингибиторов ΡΌΕ4, агонистов допаминового рецептора или антагонистов ЬТВ4 можно использовать, например, для лечения астмы или предпочтительно ХОЗЛ.
Другими полезными комбинациями средств, ингибирующих ΡΙ3Κ, с противовоспалительными лекарственными средствами являются комбинации с антагонистами хемокиновых рецепторов, например ССК-1, ССК-2, ССК-3, ССК-4, ССК-5, ССК-6, ССК-7, ССК-8, ССК-9 и ССК10, СХСК1, СХСК2, СХСК3, СХСК4, СХСК5, предпочтительно с антагонистами ССР-5, такие как выпускающиеся фирмой 8сйегтдΡ^^Φ антагонисты 8С-351125, 8СН-55700 и 8СН-Э, выпускающиеся фирмой Такеба антагонисты, такие как Ы-[[4-[[[6,7-дигидро-2-(4-метилфенил)-5Н-бензоциклогептен-8-ил]карбонил]амино]фенил]метил]тетрагидро-Ы,Х-диметил-2Н-пиран-4-аминийхлорид (ТА1<-770) и антагонисты ССК-5, описанные в И8 6166037 (в особенности в пп.18 и 19 формулы изобретения), νθ 00/66558 (в особенности в п.8 формулы
- 12 018083 изобретения) и νθ 00/66559 (в особенности в п.9 формулы изобретения).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно объединить в фармацевтической композиции с соединениями, которые применимы для лечения тромболитического заболевания, заболевания сердца, удара и т.п. (например, аспирин, стрептокиназа, активатор плазминогена ткани, урокиназа, атикоагулянты, лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов (например, плавикс, клопидогрелбисульфат), статин (например, липитор или кальциевая соль аторвастатина), злкор (симвастатин), крестор (росувастатин и т.п.), бета-блокаторами (например, атенолол), норваск (амлодипинбезилат) и ингибитором ацтилхолинэстеразы (АХЭ) (например, лизиноприл).
Соединения, ингибирующие ΡΙ3Κ, также можно объединить в фармацевтической композиции с соединениями, которые применимы для лечения гипертензии, такими как, ингибиторы АХЭ, средства, снижающие содержание липидов, такие как статины, липитор (кальциевая соль аторвастатина), блокаторы кальциевых каналов, такие как норваск (амлодипинбезилат). Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать в комбинации с фибратами, бета-блокаторами, ингибиторами ΝΕΡΙ, антагонистами ангиотензинового рецептора 2 и средствами, препятствующими агрегации тромбоцитов.
Для лечения воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит, соединения, ингибирующие ΡΙ3Κ, можно комбинировать с такими средствами, как ингибиторы ΤΝΕ-α, такие как анти-ΤΝΕα моноклональные антитела (такие как ремикаде, СЭР-870) и Э2Е7 (НиМШЛ) и молекулы иммуноглобулина слияния рецептора ΤΝΕ (такие как эмбрел), ингибиторы 1Ь-1, антагонисты рецептора растворимого 1Ь-1Ка (например, кинерет или ингибиторы 1СЕ), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС), пироксикам, диклофенак, напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен, ибупрофен, фенаматы, мефенаминовая кислота, индометацин, сулиндак, апазон, пиразолоны, фенилбутазон, аспирин, ингибиторы СОХ-2 (такие как целебрекс (целекоксиб), прексиг (лумиракоксиб)), ингибиторы металлопротеазы (предпочтительно селективные ингибиторы ММР-13), р2х7 ингибиторы, α, β, δ ингибиторы, нейротин, прегабалин, применяющийся в низкой дозе метотрексат, лефлуномид, гидроксихлорхин, б-пеницилламин, ауранофин или вводимые парентерально или перорально препараты золота.
Соединения, ингибирующие ΡΙ3Κ, также можно использовать в комбинации с имеющимися терапевтическими средствами, предназначенными для лечения остеоартрита. Средства, подходящие для использования в комбинации, включают стандартные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства Ι (далее НСПВЛС), такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенаминовая кислота, индометацин, сулиндак, апазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин, ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб, валдекоксиб, лумиракоксиб и эторикоксиб, анальгетики и средства для внутриглазной терапии, такие как кортикостероиды и гиалуроновые кислоты, такие как гиаглан и синвиск.
Соединения, ингибирующие ΡΙ3Κ, также можно использовать в комбинации с противовирусными средствами, такими как вирацепт, ΑΖΤ, ацикловир и фамцикловир, и антисептиками, такими как валант.
Соединения, ингибирующие ΡΙ3Κ, также можно использовать в комбинации со средствами, действующими на центральную нервную систему (ЦНС), такими как антидепрессанты (сертралин), лекарственные средства для лечения болезни Паркинсона (такие как депренил, Ь-дора, реквип, мирапекс, ингибиторы МАОВ, такие как селегин и расагилин, ингибиторы сοтΡ, такие как тасмар, ингибиторы А-2, ингибиторы повторного всасывания допамина, антагонисты ΝΜΌΑ, агонисты никотина, агонисты допамина и ингибиторы нейронной синтазы оксида азота) и лекарственные средства для лечения болезни Альцгеймера, такие как донеперил, такрин, α, β, δ ингибиторы, нейротин, прегабалин, ингибиторы СОХ2, пропентофиллин или метрифонат.
Соединения, ингибирующие ΡΙ3Κ, также можно использовать в комбинации со средствами для лечения остеопороза, такими как эвиста (ралоксифенгидрохлорид), дролоксифен, лазофоксифен или фосамакс, и иммунодепрессантными средствами, такими как ΕΚ-506 и рапамицин.
Предлагаемые соединения можно использовать в виде наборов, которые включают одно или большее количество соединений согласно настоящему изобретению. Типичные наборы включают ингибитор ΡΙ3Κ, предлагаемый в настоящем изобретении (например, соединение формулы Ι), и листок-вкладыш или другую маркировку, содержащую указания для лечения клеточного пролиферативного заболевания путем введения ингибирующего ΡΙ3Κ количества соединения.
Приведенные ниже определения предназначены для того, чтобы лучше понять изобретение.
Алкил означает алкильные группы, которые не содержат гетероатомы. Этот термин включает алкильные группы с линейной цепью, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п. Термин также включает обладающие разветвленной цепью изомеры линейных алкильных групп, включая, но не ограничиваясь только ими, следующие, приведенные в качестве примеров: -СН(СН3)2, -СН(СН3)(СН2СН3), -СН(СН2СН3)2, -С(СН3)3, -С(СН2СН3)3, -СН2СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)(СН2СН3), -СН2СН(СН2СН3)2, -СН2С(СН3)з, -СН2С(СН2СН3)3, -СН(СН3)- 13 018083
СН(СНз)(СН2СНз), -СНзСНзСНССНзЦ -СНзСНзСНССНзХСНзСНз), -СНзСНзСНССНзСНзЦ
-СНзСНзСССНзЪ, -СН2СН2С(СН2СНз)з, -СН(СНз)СН2-СН(СН3)2, -СН(СНз)СН(СНз)СН(СНз)2,
-СН(СН2СНз)СН(СНз)СН(СНз)(СН2СНз) и др. Таким образом, выражение алкильные группы включает первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Предпочтительные алкильные группы включают обладающие линейной и разветвленной цепью алкильные группы, содержащие от 1 до 12 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода.
Алкильные группы могут быть замещенными. Замещенный алкил означает алкильную группу, определенную выше, в которой одна или большее количество связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменены на связь с атомом, не являющимся атомом водорода и атомом углерода. Примерами заместителей замещенного алкила являются: -СНз, -С2Н5, -СН2ОН, -ОН, -ОСНз, -ОС2Н5, -ОСТз, -ОС(=О)СНз, -ОС( О)\Н, -ОС(=О)Ы(СНз)2, -ΟΝ, -ΝΟ2, -С(=О)СН3, -СО2Н, -СО2С1Я -СО\Н;. -ЛЩ, -Ы(СНз)2, -Ν ЯО2С1К -Ν1СОС1К ЛПС( О)ОСН;. -\'Н8О-;СН;. -8О;СН;. -8ОЛН, галоген.
Алкоксигруппа означает КО-, в которой Я обозначает алкил. Типичные примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, трет-бутоксигруппу, трифторметоксигруппу и т.п.
Галоген означает хлоридную, бромидную, фторидную и йодидную группы. Термин галогеналкил означает алкильный радикал, замещенный одним или большим количеством атомов галогенов.
Аминогруппа в настоящем изобретении означает группу -ΝΉ2. Термин алкиламиногруппа в настоящем изобретении означает группу -ΝΚΚ', в которой Я обозначает алкил и Я' обозначает водород или алкил.
Алкоксиалкил означает группу - а1к1-О-а1к2, в которой а1к1 и а1к2 означают алкил.
Аминокарбонил в настоящем изобретении означает группу -С(О)-ЛН2.
Карбонил означает двухвалентную группу -С(О)-.
Гуанидиновая группа или гуанидил означает фрагменты, образованные из гуанидина, Н2ЛС(=NН)-NН2. Такие фрагменты включают присоединенные по атому азота, обладающему формальной двойной связью (положение 2 гуанидина, например диаминометиленаминогруппу, (Н2Ц)2С=МН-)), и присоединенные по атому азота, обладающему формальной ординарной связью (положения 1 и/или з гуанидина, например Н2N-С(=NН)-NН-)). Атомы водорода, присоединенные к одному или большему количеству атомов азота, могут быть заменены на подходящий заместитель, такой как алкил, арил или арилалкил.
Амидиновая группа означает фрагменты Я-С(=Ц)-ЛЯ'- (радикал присоединен к атому азота Ν1) и Я(NЯ')С=N- (радикал присоединен к атому азота Ν2), в которых Я и Я' могут обозначать водород, алкил, арил или арилалкил.
Замещенный гетероцикл, гетероциклическая группа, гетероцикл или гетероциклил при использовании в настоящем изобретении означают любое з-или 4-членное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, или 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до з гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу; где 5-членное кольцо содержит 0-2 двойных связей и 6-членное кольцо содержит 0-з двойных связей; где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены; где атомы азота и серы необязательно могут кватернизованы; и включает любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются только ими, ненасыщенные з-8-членные кольца, содержащие 1-4 атома азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, пирролил, дигидропиридил, пиримидил, пиразинил, тетразолил (например, 1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил); конденсированные ненасыщенные гетероциклические группы, содержащие 1-4 атома азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, изоиндолил, индолинил, индолизинил, хинолил, индазолил; ненасыщенные з-8-членные кольца, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-з атома азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,з,4оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил); насыщенные з-8-членные кольца, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-з атома азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, морфолинил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-з атома азота, например бензоксадиазолил, бензоксазинил (например, 2Н-1,4-бензоксазинил); ненасыщенные з-8-членные кольца, содержащие 1-з атома серы и 1-з атома азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, тиадиазолил (например, 1,2,з-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,з,4-тиадиазолил, 1,2-тиадиазолил); насыщенные з-8членные кольца, содержащие 1-2 атома серы и 1-з атома азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, тиазолодинил; насыщенные и ненасыщенные з-8-членные кольца, содержащие 1-2 атома серы, такие как, но не ограничиваясь только ими, дигидродитиенил, дигидродитионил, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие 1-2 атома серы и 1-з атома азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, бензотиадиазолил, бензотиазинил (например, 2Н-1,4-бензотиазинил), дигидробензотиазинил (например, 2Н-з,4-дигидробензотиазинил), ненасыщенные з-8-членные кольца, содержащие атомы кислорода, такие как, но не ограничиваясь только ими, фурил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие 1-2 атома кислорода, такие как бензодиоксолил (например, 1,з-бензодиоксолил); ненасыщенные з-8-членные кольца, содержащие атом кислорода и 1-2 атома серы, такие как, но не ограничиваясь только ими, дигидроокса
- 14 018083 тиенил; насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-2 атома серы, такие как 1,4-оксатиан; ненасыщенные конденсированные кольца, содержащие 1-2 атома серы, такие как бензодитиенил; и ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие атом кислорода и 12 атома кислорода, такие как бензоксатиенил. Предпочтительные гетероциклические группы включают, например, диазепинил, пиррил, пирролинил, пирролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинил, пиразинил, пиперазинил, Ν-метил пиперазинил, азетидинил, Ν-метилазетидинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тиенил, триазолил и бензотиенил. Гетероциклильные группы также включают описанные выше, в которых один или большее количество атомов 8 кольца связан двойной связью с одним или двумя атомами кислорода (сульфоксиды и сульфоны). Например, гетероциклильные группы включают тетрагидротиофен, тетрагидротиофеноксид и тетрагидротиофен-1,1-диоксид. Предпочтительные гетероциклильные группы содержат 5 или 6 элементов кольца. Более предпочтительные гетероциклильные группы включают пиперазин, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тиоморфолин, гомопиперазин, оксазолидин-2-он, пирролидин2-он, хинуклидин и тетрагидрофуран.
Гетероциклические группы могут быть присоединены в разных положениях, как это должно быть очевидно специалистам в области органической и медицинской химии в связи с раскрытием в настоящем изобретении
где Я обозначает Н или гетероциклический заместитель, описанный в настоящем изобретении.
Типичные гетероциклические группы включают, например, имидазолил, пиридил, пиперазинил, азетидинил, тиазолил, фуранил, триазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, индолил, нафтпиридинил, индазолил и хинолизинил.
Необязательно замещенный или замещенный означает замещение водорода одним или большим количеством одновалентных или двухвалентных радикалов. Подходящие замещающие группы включают, например, гидроксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, иминогруппу, цианогруппу, галоген, тиогруппу, сульфонил, тиоамидную группу, амидиновую группу, имидиновую группу, оксогруппу, оксамидиновую группу, метоксамидиновую группу, имидиновую группу, гуанидиновую группу, сульфонамидную группу, карбоксигруппу, формил, алкил, замещенный алкил, галогеналкил, алкиламиногруппу, галогеналкиламиногруппу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксиалкил, алкилкарбонил, аминокарбонил, фенилкарбонил, фениллакилкарбонил, алкилтиогруппу, аминоалкил, цианоалкил, фенил, бензил, пиридил, пиразолил, пиррол, тиофен, имидазолил и т.п.
Если замещенный заместитель включает группу, обладающую линейной цепью, то замещение может происходить внутри цепи (например, 2-гидроксипропил, 2-аминобутил и т.п.) или в конце цепи (например, 2-гидроксиэтил, 3-цианопропил и т.п.). Замещенные заместители могут представлять собой обладающую линейной цепью, разветвленную или циклическую группировку ковалентно связанных атомов углерода или гетероатомов.
Термин защищенная для гидроксигрупп, аминогрупп и сульфгидрильных групп означает формы этих функциональных групп, которые защищены от нежелательных реакций защитными группами, известными специалистам в данной области техники, такими как указанные в публикации Рго1ес11уе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1Ьек15, Сгеепе, Т.^.; ХУиК Р.С.М., 1обп ХУПеу & 8опк, Уе> Уогк, ΝΥ, (3гб Εάίΐίοη, 1999), которые можно вводить или удалять по приведенным в них методикам. Примеры защищенных гидроксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, силиловые простые эфиры, такие как получаемые по реакции гидроксигруппы с реагентом, таким как, но не ограничиваясь только ими, третбутилдиметилхлорсилан, триметилхлорсилан, триизопропилхлорсилан, триэтилхлорсилан; замещенные метиловые и этиловые простые эфиры, такие как, но не ограничиваясь только ими, метоксиметиловый эфир, метилтиометиловый эфир, бензилоксиметиловый эфир, трет-бутоксиметиловый эфир, 2метоксиэтоксиметиловый эфир, тетрагидропираниловые простые эфиры, 1-этоксиэтиловый эфир, аллиловый эфир, бензиловый эфир; сложные эфиры, такие как, но не ограничиваясь только ими, бензоил
- 15 018083 формиат, формиат, ацетат, трихлорацетат и трифторацетат. Примеры защищенных аминогрупп включают, но не ограничиваются только ими, амиды, такие как формамид, ацетамид, трифторацетамид и бензамид; имиды, такие как фталимид и дитиосукцинимид; и др. Примеры защищенных сульфгидрильных групп включают, но не ограничиваются только ими, простые тиоэфиры, такие как 8-бензиловый тиоэфир и 8-4-пиколиловый тиоэфир; замещенные 8-метилпроизводные, такие как гемитио-, дитио- и аминотиоацетали; и др.
Защищенная карбоксигруппа означает карбонильную группу, которая ^тарифицирована одной из обычно применяющихся сложноэфирных групп, использующихся для блокирования или защиты карбоксигруппы, когда проводят реакции, в которых участвуют другие функциональные группы соединения. Кроме того, карбоксигруппу для ее защиты можно связать с твердой подложкой и соединение остается связанным с твердой подложкой в виде карбоксилата, пока оно не будет отщеплено с помощью методик гидролиза с высвобождением соответствующей свободной кислоты. Типичные защищенные карбоксигруппы включают, например, алкиловые эфиры, вторичные амиды и т.п.
Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат асимметрично замещенные атомы углерода. Такие асимметрично замещенные атомы углерода могут привести к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, представляющим собой смеси стереоизомеров по конкретному асимметрично замещенному атому углерода или отдельный стереоизомер. Поэтому рацемические смеси, смеси диастереоизомеров, а также отдельные диастереоизомеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включены в настоящее изобретение. Термины 8- и К- конфигурация при использовании в настоящем изобретении обладают значениями, определенными в публикации ШРЛС 1974 Кесоттеийайоив Гог 8есйои Е, Риийатеи1а1 8Гегеосйет15йу, Риге Арр1. Сйет. 45:13-30, 1976. Обозначения α и β используются для определения положений циклов в циклических соединениях.
α-Положение в рассматриваемой плоскости является положением, в котором предпочтительный заместитель расположен в положении с меньшим номером. Заместители, расположенные с противоположной стороны рассматриваемой плоскости, отмечают символом β. Следует отметить, что эти обозначения отличаются от обозначений циклических стереоизомеров, для которых α означает ниже плоскости и обозначает абсолютную конфигурацию. Термины α- и β-конфигурация при использовании в настоящем изобретении обладают значениями, определенными в публикации Сйетюа1 АЬвГгасГв 1ибех Сшйе, Арреий1х IV, рагадгарй 203, 1987.
При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемые соли означает соли нетоксичной кислоты или соли нетоксичного щелочно-земельного металла пиримидинов, предлагаемых в настоящем изобретении. Эти соли можно получить ίη вйи при окончательном выделении и очистке пиримидинов или путем раздельных реакций основных или кислотных групп с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием соответственно. Типичные соли включают, но не ограничиваются только ими, следующие: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы можно кватернизировать такими реагентами, как алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинными цепями, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды, арилалкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды и др. Таким образом получают растворимые или диспергирующиеся в воде или масле продукты.
Примеры кислот, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами, включают такие неорганические кислоты, как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, матеиновая кислота, метансульфоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, и аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.
Соли присоединения с основаниями можно получить ίη вйи при окончательном выделении и очистке пиримидинов или путем раздельных реакций кислотных групп карбоновых кислот с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, или с аммиаком либо с первичным, вторичным или третичным органическим амином. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются только ими, соли, содержащие катионы щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как соли натрия, лития, калия, кальция, магния, алюминия и т.п., а также нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и аминов, включая, но не ограничиваясь только ими, соли аммония, тетраметиламмония, тетраэтиламмония, метиламина, диметиламина, три
- 16 018083 метиламина, триэтиламина, этиламина и т.п. Другие типичные органические амины, применяющиеся для получения солей присоединения с основаниями, включают диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин, пиридин, пиколин, триэтаноламин и т.п. и основные аминокислоты, такие как аргинин, лизин и орнитин.
Термин фармацевтически приемлемый сложный эфир означает сложные эфиры, которые гидролизуются ίη νίνο, и включают такие, которые легко разрушаются в организме человека с высвобождением исходного соединения или его соли. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, образованные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, предпочтительно алканкарбоновых, алкенкарбоновых, циклоалканкарбоновых и алкандикарбоновых, в которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент предпочтительно содержит не более 6 атомов углерода. Типичные примеры предпочтительных сложных эфиров включают, но не ограничиваются только ими, формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.
Термин фармацевтически приемлемые пролекарства означает соединения, которые с медицинской точки зрения применимы для взаимодействия с тканями человека и низших животных без проявления нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., характеризуются разумным соотношением польза/риск и эффективные для применения по назначению, а также, когда это возможно, цвиттерионные формы соединений. Термин пролекарство означает соединения, которые быстро подвергаются превращению ίη νίνο и образуют исходные соединения указанной выше формулы, например, путем гидролиза в крови. Подробное обсуждение приведено в публикациях НГдисЫ Т. апб V. 81е11а, Ργοйги§5 а§ Nονе1 Эейуегу ЗуЧепъ, А.С.8. 8утро§шт 8епе§ 14 и ВюгеуеШЫе Сатегк ίη Эгид Эеыдп, ίη Ей\\агй В. ВосНе (ей.), Атепсао ЕНагтасеи11са1 Λ55οα;·ιΙίοη, Гегдатон ΡΐΌ55, 1987, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Лечение в контексте настоящего изобретения означает ослабление симптомов, связанных с нарушением или заболеванием, или остановку дальнейшего развития или ухудшения этих симптомов, или предупреждение или профилактику заболевания или нарушения. Например, при лечении пациентов, которым необходим ингибитор ΡΙ3Κ, успешное лечение может включать уменьшение пролиферации капилляров, питающих опухоль или пораженную ткань, ослабление симптомов, связанных с ростом рака или опухоли, пролиферацией капилляров или пораженной ткани, остановку пролиферации капилляров или остановку прогрессирования заболевания, такого как рак, или роста раковых клеток. Лечение также может включать введение фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, в сочетании с другими методиками лечения. Например, соединения и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить до, во время или после хирургического вмешательства и/или лучевой терапии. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно вводить совместно с другими противораковыми лекарственными средствами, включая применяющиеся при антисмысловой и генной терапии.
При использовании в настоящем изобретении ограничение и лечение заменяют термины ограничивать и лечить и при использовании в настоящем изобретении они включают предупредительное (например, профилактическое) и паллиативное лечение или проведение предупредительного или паллиативного лечения.
Термин нарушение, опосредуемое ΡΙ3Κ означает нарушение, которое можно эффективно лечить путем ингибирования ΡΙ3Κ.
Термин клеточные пролиферативные заболевания означает заболевания, включающие, например, рак, опухоль, гиперплазию, рестеноз, гипертрофию сердца, иммунное нарушение и воспаление.
Термин рак означает раковые заболевания, которые можно эффективно лечить путем ингибирования ΡΙ3Κ, включая, например, раковые заболевания легких и бронхов, предстательной железы, молочной железы, поджелудочной железы, ободочной и прямой кишки, щитовидной железы, печени и внутрипеченочных желчных протоков, гепатоцеллюлярные заболевания, желудка, глиому/глиобластому, эндометрия, меланому, почек и почечных лоханок, мочевого пузыря, тела матки, шейки матки, яичников, множественную миелому, пищевода, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, лимфолейкоз, миелолейкоз головного мозга, полости рта и глотки, гортани, тонкого кишечника, неходжкинскую лимфому, меланому и ворсинчатую аденому ободочной кишки.
Ингибиторы ΡΙ3Κ, предлагаемые в настоящем изобретении, описанные в настоящем изобретении, можно вводить в виде солей присоединения с кислотами. Эти соли обычно получают по реакции соединения, если оно является основанием, с подходящей кислотой, такой как описана выше. Соли быстро получают с высокими выходами при умеренных температурах и часто их получают просто выделением соединения из подходящего кислого промывочного раствора на заключительной стадии синтеза. Солеобразующую кислоту растворяют в подходящем органическом растворителе или смеси воды и органического растворителя, такого как алканол, кетон или сложный эфир. С другой стороны, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, необходимо получить в виде свободного основания, то его выделяют на заключительной стадии из щелочного промывочного раствора в соответствии с обычной практикой. Предпочтительной методикой получения гидрохлоридов является растворение свободного основания в подходящем растворителе и тщательная сушка раствора, например, над молекулярными ситами,
- 17 018083 с последующим пропусканием газообразного хлорида водорода. Также следует понимать, что можно вводить аморфные формы ингибиторов ΡΙ3Κ.
Изотопно-меченые ингибиторы ΡΙ3Κ представляют собой соединения, которые по структуре идентичны раскрытым выше, но в которых один или большее количество атомов заменены на атом, обладающий атомной массой или атомным номером, отличным от обычно встречающегося в природе. При меры изотопов, которые можно вводить в соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 35Б, 18Р и 36С1 соответственно. Некоторые изотопно-меченые соединения, например, такие, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, применимы в лекарственных средствах и/или при анализах распределения в тканях. Тритированные, т.е. содержащие изотоп 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, являются особенно предпочтительными, поскольку их легко приготовить и обнаружить. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например увеличенной длительностью полувыведения или возможностью использования меньших доз, и поэтому при некоторых условиях они могут быть предпочтительными. Изотопно-меченые соединения и их пролекарства обычно можно полу чить по известным или стандартным методикам и путем замены не содержащего изотопа реагента на легкодоступный изотопно-меченый реагент.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для подавления роста раковых клеток ίη νίΐΓΟ или ίη νίνο. Соединения можно использовать по отдельности или в композициях совместно с фармацевтически приемлемым носителем или инертным наполнителем. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают терапевтически эффективное количество ингибитора фосфатидилинозит 3-киназы, описанного в настоящем изобретении, приготовленного совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей. При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемый носитель означает нетоксичный, инертный твердый, полужидкий или жидкий носитель, разбавитель, капсулирующее вещество или вспомогательное вещество любого типа, использующееся для приготовления композиций. Некоторыми примерами веществ, которые могут выступать в качестве фармацевтически приемлемых носителей, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза; порошкообразная трагакантовая камедь; солод; желатин; тальк; инертные на полнители, такие как масло какао и воска для изготовления суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаутрат; агар-агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также окрашивающие агенты, агенты, обеспечивающие отделение от пресс-форм, агенты для нанесения покрытий, подсластители, вкусовые добавки и отдушки, консерванты и антиоксиданты, которые также могут содержаться в композиции в соответствии с решением составителя композиции. Другие подходящие фармацевтически приемлемые инертные наполнители описаны в публикации Кет1пд1оп'8 Ρйа^тасеиΐ^са1 Бшепсек, Маск ΡιΦ. Со., Νον 1ег5еу, 1991, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить людям и другим животным перорально, парентерально, сублингвально, с помощью аэрозоля или ингаляции спрея, ректально, интрацистернально, вагинально, внутрибрюшинно, трансбуккально или местно в виде разовых доз композиций, при необходимости содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и растворители. Местное введение также может включать применение средств чрескожного введения, таких как чрескожные пластыри или устройства для ионофореза. Термин парентерально при использовании в настоящем изобретении включает подкожные инъекции, внутри венные, внутримышечные, надчревные инъекции и вливание.
Технологии приготовления композиций хорошо известны в данной области техники и описаны, например, в публикации Кеттдоп: ТНе Баепсе апб ОглсНсе οί Ρΐιαπηικ}·, Маск Ρι,ιΝίκΙιίιι^ Сотрапу, ЕаЛоп, Ρα., 19111 Еббюп (1995). Фармацевтические композиции, предлагаемые для применения в настоящем изобретении, могут представлять собой стерильные апирогенные жидкие растворы или суспензии, капсулы с покрытием, суппозитории, лиофилизированные порошки, чрескожные пластыри и другие формы, известные в данной области техники.
Препараты для инъекции, например стерильные водные или масляные суспензии для инъекции, можно приготовить с использованием известных в данной области техники подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекции также может представлять собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекции в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-пропандиоле или 1,3бутандиоле. В число приемлемых носителей и разбавителей, которые можно использовать, входят вода,
- 18 018083 раствор Рингера, соответствующий ФСША (Фармакопея США) и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое жидкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для приготовления средств для инъекции используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Композиции для инъекции можно стерилизовать, например, фильтрованием через задерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих средств и получить стерильные твердые композиции, которые перед использованием можно растворить или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекции.
Для продления воздействия лекарственного средства часто желательно замедлить всасывание лекарственного средства, введенного с помощью подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно выполнить путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, плохо растворимого в воде. В этом случае скорость всасывания лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и использующейся кристаллической формы. Альтернативно, замедлить всасывание введенного парентерально лекарственного средства можно путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном носителе. Вводимые путем инъекции формы-депо готовят путем формирования микрокапсулирующих матриц лекарственного средства в биологически разлагающихся полимерах, таких как полилактид-полигликолид. Путем подбора отношения количества лекарственного средства к количеству матрицы и конкретного использующегося полимера можно регулировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биологически разлагающихся полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Вводимые путем инъекции композиции-депо также можно приготовить путем включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно приготовить путем смешивания соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с подходящими не оказывающими раздражающее воздействие инертными наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела, и поэтому плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.
Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым инертным наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или а) наполнителями или средствами, увеличивающими объем, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, Ь) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и камедь акации, с) влагоудерживающими веществами, такими как глицерин, ά) агентами, обеспечивающим распадаемость, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин, ί) ускорителями впитывания, такими как четвертичные аммониевые соединения, д) смачивающими агентами, такими как, например, пропанол и моностеарат гликоля, 11) впитывающими средствами, такими как каолин и бентонитовая глина и ί) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированная форма также может включать буферные агенты.
Твердые композиции аналогичного типа также можно использовать в качестве наполнителей в заполненных капсулах из мягкого или твердого желатина с применением таких инертных наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также обладающие большой молекулярной массой полиэтиленгликоли и т.п.
Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно изготовить с покрытиями или оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в технологии приготовления фармацевтических средств. Они необязательно могут содержать агенты, придающие непрозрачность, а также могут обладать таким составом, чтобы активный ингредиент (ингредиенты) высвобождался только или предпочтительно на определенном участке кишечника, необязательно в замедленном режиме. Примеры веществ, которые можно использовать для таких целей, включают полимерные вещества и воска.
Активные соединения также можно использовать в микрокапсулированном виде с одним или большим количеством инертных наполнителей, указанных выше. Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно изготовить с покрытиями или оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, регулирующие высвобождение, и другие покрытия, хорошо известные в технологии приготовления фармацевтических средств. В таких твердых дозированных формах активное соединение можно смешать по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы могут включать, что является обычной практикой, дополнительные вещества, не являющиеся инертными разбавителями, например смазывающие
- 19 018083 вещества для таблеток и другие средства, использующиеся в таблетках, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы также могут включать буферные агенты. Они необязательно могут содержать агенты, придающие непрозрачность, а также могут обладать таким составом, чтобы активный ингредиент (ингредиенты) высвобождался только или предпочтительно на определенном участке кишечника, необязательно в замедленном режиме. Примеры веществ, которые можно использовать для таких целей, включают полимерные вещества и воска.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно использующиеся в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, Е1ОЛс, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, из зародышей, оливковое, касторовое, кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, и сложные эфиры сорбита и жирных кислот и их смеси. Кроме инертных разбавителей композиции для перорального введения также могут содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и отдушки.
Дозированные формы для местного или чрескожного введения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, формы для ингаляции и пластыри. Активный компонент в стерильных условиях смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и любыми консервантами или буферными веществами, которые могут потребоваться. Офтальмологические композиции, глазные капли и т.п. также входят в объем настоящего изобретения.
Мази, пасты, кремы и гели в дополнение к активному соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, могут содержать инертные наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воска, парафины, крахмал, трагакантовую камедь, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.
Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно приготовить для введения в виде жидкого аэрозоля или сухого порошка для вдыхания. Жидкие аэрозольные композиции можно измельчать до частиц такого размера, чтобы они могли попадать в концевые и дыхательные бронхиолы.
Аэрозольные композиции можно вводить с помощью устройств, формирующих аэрозоли, таких как струйное устройство, колеблющаяся пористая пластинка или ультразвуковое распыляющее устройство, предпочтительно выбранное из числа способных формировать частицы аэрозоля, обладающие средним диаметром, в основном находящимся в диапазоне от 1 до 5 мкм. Кроме того, предпочтительно, чтобы композиция обладала сбалансированной осмоляльностью, ионной силой и концентрацией хлорида и наименьшим объемом, из которого в инфицированное положение можно ввести эффективную дозу соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Кроме того, предпочтительно, чтобы аэрозольная композиция не оказывала неблагоприятное воздействие на функционирование дыхательных путей и не приводила к нежелательным побочным эффектам.
Формирующие аэрозоли устройства, пригодные для введения аэрозольных композиций, включают, например, струйные, содержащие колеблющуюся пористую пластинку, или ультразвуковые распыляющие устройства и ингаляторы для сухих порошков с электропитанием, которые способны распылять композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, с образованием частиц аэрозоля, обладающих размером, в основном находящимся в диапазоне 1-5 мкм. Выражение в основном означает, что не менее 70%, но предпочтительно более 90% всех образовавшихся частиц аэрозоля обладают размером, находящимся в диапазоне 1-5 мкм. Струйное распыляющее устройство действует за счет давления воздуха, который разделяет жидкий раствор на капельки аэрозоля. Распыляющие устройства, содержащие колеблющуюся пористую пластинку, действуют за счет звуковой волны, образуемой колеблющейся пористой пластинкой, которая экструдирует капельки растворителя через пористую пластинку. Ультразвуковое распыляющее устройство действует с помощью пьезоэлектрического кристалла, который с помощью сдвигового усилия разделяет жидкость на капельки аэрозоля. Имеются различные подходящие устройства, включая, например, содержащие колеблющуюся пористую пластинку распыляющие устройства АЕКОИЕВ и АЕВОПО8Е (АсгоСеп, Ечс., 8иппууа1с, СайЕогша), распыляющие устройства ЗГОЕЗТРЕАМ (Меб1с-А1б Иб., \Уе51 8и55сх, Епд1апб), струйные распыляющие устройства ΡАΚI ЬС и ΡЛΚI ЬС 8ТАК (Гап Рс5р1га1огу Ес-циртет, Ечс., Шсйтопб, У1гд1ша) и ультразвуковые распыляющие устройства ЛЕΒО8ОNIС (ОсУПЫ^ Меб|/1Ш5с11С Ριό6ιι1<Κ (ИеийсШапб) СшЬН, Нс1бсп, Сегшапу) и иЕ-ТИААЩЕ (Отгоп НеаИКсаге, Ечс., Уетоп НШ§, Штощ).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно приготовить для использования в виде порошков и спреев местного действия, которые в дополнение к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, могут содержать инертные наполнители, такие как лактозу, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошкообразный полиамид или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды.
- 20 018083
Чрескожные пластыри обладают тем дополнительным преимуществом, что обеспечивают регулируемое введение соединения в организм. Такие дозированные формы можно приготовить путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Для увеличения потока соединения через кожу также можно использовать средства, улучшающие впитывание. Скорость можно регулировать путем использования регулирующей скорость мембраны или путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно вводить в виде липосом. Как известно в данной области техники, липосомы обычно получают из фосфолипидов или других липидов. Липосомы формируются моно- или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергированы в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный физиологически приемлемый и подвергающийся метаболизму липид, способный образовывать липосомы. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, в дополнение к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, могут содержать стабилизаторы, консерванты, инертные наполнители и т.п. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхлориды (лецитины), натуральные и синтетические. Методики приготовления липосом известны в данной области техники; см., например, публикацию Ριόκ^ΙΙ (еб.), Мебюбк ш Се11 Вю1оду, Уо1ите ΧΙν, Асабетю Ριόκκ, №\ν Уогк, 1976, р. 33 е! кед.
Эффективные количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, обычно представляют собой любые количества, достаточные для ингибирования активности ΡΙ3Κ, обнаруживаемого с помощью любой из методик исследования, описанных в настоящем изобретении, с помощью других методик исследования активности ΡΙ3Κ, известных специалистам с общей подготовкой в данной области техники, или обнаруживаемого по подавлению или ослаблению симптомов рака. Количество активного ингредиента, которое можно объединить с носителями с получением разовой дозированной формы, будет меняться в зависимости от подвергающегося лечению реципиента и конкретного пути введения. Однако следует понимать, что точная доза для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного использующегося соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, пути введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, подвергающегося лечению. В каждом случае терапевтически эффективное количество можно легко определить с помощью стандартных исследований и на основании своей профессиональной подготовки решение принимает лечащий врач.
В способах лечения, предлагаемых в настоящем изобретении, рост опухоли ослабляется или предупреждается у пациента, такого как человек или низшее млекопитающее, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в таких количествах и в течение такого времени, которые необходимы для получения необходимого результата. Терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество соединения, достаточное для борьбы с ростом опухоли при разумном соотношении польза/риск, относящемся к любому медикаментозному лечению. Однако следует понимать, что полную суточную дозу соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, будет определять лечащий врач на основании тщательного медицинского анализа. Конкретная терапевтически эффективная доза для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая подвергающееся лечению нарушение и тяжесть нарушения, активность конкретного использующегося соединения, конкретную использующуюся композицию, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента, время введения, путь введения и скорость выведения конкретного использующегося соединения, длительность лечения, лекарственные средства, использующиеся в комбинации или совместно с конкретным использующимся соединением, и аналогичные факторы, хорошо известные в медицине.
Терапевтически эффективная доза обычно представляет собой полную суточную дозу, вводимую реципиенту в виде одной или разделенных доз в количествах, которые могут составлять, например, от 0,001 до 1000 мг/(кг массы тела) в сутки и более предпочтительно от 1,0 до 30 мг/(кг массы тела) в сутки. Разовая доза композиции может составлять доли таких количеств, так чтобы в сумме они образовывали суточную дозу. Обычно режимы лечения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, от примерно 10 до примерно 2000 мг в сутки соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, в виде одной или нескольких доз.
Соединения могут быть использованы в виде набора, который включает одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Типичные наборы включают ингибитор ΡΙ3Κ, предлагаемый в настоящем изобретении (например, соединение формулы Ι) и листок-вкладыш или другую маркировку, содержащую указания по лечению клеточного пролиферативного заболевания путем введения ингибирующего ΡΙ3Κ количества соединения.
Термин набор означает контейнер для размещения фармацевтических композиций и также может включать разделенные контейнеры, такие как разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Контейнер может обладать любой обычной формой, известной в данной области техники, и может быть изготовлен из любого фармацевтически приемлемого материала, например из бумаги, или представлять собой картонную коробку, стеклянный или пластмассовый флакон или банку, повторно закрывающийся пакет (например, для помещения таблеток, укладываемых в другой контейнер) или блистерную упаков
- 21 018083 ку, содержащую отдельные дозированные формы, выдавливаемые в соответствии с режимом лечения. То, какой контейнер применяют, зависит от конкретной использующейся дозированной формы, например стандартную картонную коробку обычно не используют для жидкой суспензии. Для продажи одной дозированной формы можно использовать более одного контейнера в одной упаковке. Например, таблетки могут находиться во флаконе, который сам помещен в коробку.
Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в области упаковок и широко используются для упаковки разовых фармацевтических дозированных форм (таблеток, капсул и т.п.). Блистерные упаковки обычно представляют собой лист относительно жесткого материала, покрытого фольгой, предпочтительно состоящей из прозрачной пластмассы. Во время изготовления упаковки в пластмассовой фольге формируют углубления. Размер и форма углублений соответствуют размеру и форме отдельных упаковываемых таблеток или капсул или они могут обладать размерами и формой, позволяющими поместить в них несколько упаковываемых таблеток и/или капсул. Затем таблетки или капсулы помещают в углубления и лист относительно жесткого материала прикрепляют к пластмассовой фольге со стороны, противоположной направлению, в котором формируют углубления. В результате таблетки или капсулы по отдельности или по несколько штук, в зависимости от того, что необходимо, герметизированы в углублениях между пластмассовой фольгой и листом. Предпочтительно, чтобы прочность листа была такой, чтобы таблетки или капсулы можно было извлечь из блистерной упаковки, нажимая пальцами на углубления, так чтобы в листе на месте углубления образовывалось отверстие. Таблетку или капсулу можно извлечь через это отверстие.
Может быть желательным предоставление письменной памятки, которая содержит информацию и/или инструкции для врача, фармацевта или другого медицинского работника, или субъекта, например, в виде номеров, расположенных рядом с таблеткой или капсулой, и номера соответствуют дням, в которые следует принимать отмеченные таким образом таблетки или капсулы, или в виде карточки, которая содержит информацию такого же типа. Другим примером такой памятки является календарь, напечатанный на карточке, например, такой как Первая неделя, понедельник, вторник, Вторая неделя, понедельник, вторник, Очевидны другие варианты памятки. Суточной дозой может быть одна таблетка или капсула или несколько таблеток или капсул, которые следует принимать в течение суток. Если набор содержит отдельные композиции, то суточная доза одной или большего количества композиций набора может включать одну таблетку или капсулу, а суточная доза другой одной или большего количества композиций набора может включать несколько таблеток или капсул.
Предпочтительно набор представляет собой раздаточное устройство, предназначенное для выдачи суточных доз по одной в порядке их применения. Предпочтительно, чтобы раздаточное устройство содержало памятку, чтобы облегчить соблюдение режима. Примером такой памятки является механический счетчик, который показывает количество выданных суточных доз. Другим примером такой памятки является работающая от батарейки память на микросхеме, соединенная с жидкокристаллическим дисплеем или с устройством, выдающим звуковой напоминающий сигнал, которое, например, выводит дату приема последней дозы и/или напоминает о том, когда необходимо принять следующую дозу.
Наборы в дополнение к ингибитору ΡΙ3Κ могут содержать одно или большее количество дополнительных фармацевтически активных соединений. Предпочтительно, если дополнительным соединением является другой ингибитор ΡΙ3Κ или другое соединение, применимое для лечения рака, ангиогенеза или борьбы с ростом опухоли. Дополнительные соединения можно вводить в той же дозированной форме, что и ингибитор ΡΙ3Κ, или в разных дозированных формах. Аналогичным образом, дополнительные соединения можно вводить в то же время, что и ингибитор ΡΙ3Κ, или в разные моменты времени.
Настоящее изобретение будет лучше понято с помощью представленных ниже примеров, которые приведены для иллюстрации, а не для ограничения настоящего изобретения.
Примеры
В приведенных ниже примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, синтезировали по методикам, описанным в настоящем изобретении, или по другим методикам, которые известны в данной области техники.
Соединения и/или промежуточные продукты характеризовали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хроматографической системы \Уа1егк МШешиш с модулем разделения 2695 8ерага1юп Моби1е (МбГогб, МА). Для анализа использовали колонки А11бта С18 с обращенной фазой, 4,6x50 мм, скорость потока 2,5 мл/мин, выпускающиеся фирмой А111ес11 (БеегПе1б, 1Ь). Использовали элюирование в градиентном режиме, обычно начиная от смеси 5% ацетонитрил/95% вода и заканчивая 100% ацетонитрилом с длительностью режима, составляющей 40 мин. Все растворители, содержащие 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФК). Соединения детектировали по поглощению в ультрафиолетовой (УФ) области спектра при длине волны 220 или 254 нм. Использовали растворители для ВЭЖХ, выпускающиеся фирмами Вигбюк апб 1асккоп (Миккедап, М1) или ИкЬег 8с1еп(1Пс (ΡίΙΙκόιΐΓβΙι, ΡΑ). В некоторых случаях чистоту определяли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием стеклянных или пластмассовых пластин, покрытых силикагелем, таких как, например, гибкие пластины Вакег-Р1ех 8Шса Се1 1В2-Р. Данные ТСХ легко получали путем визуального детектирования при ультрафиолетовом освещении или путем использования хорошо известной методики
- 22 018083 окрашивания парами йода или различных других методик окрашивания.
Масс-спектрометрические исследования проводили на одном из двух приборов для ЖХ/МС: \Уа1ег5 8у§(ет (АШапсе НТ НГБС и Мюготахх Ζ0 масс-спектрометр; колонка: ЕсБрке ХОВ-С18, 2,1x50 мм; система растворителей: 5-95% (или 35-95%, или 65-95%, или 95-95%) ацетонитрил в воде с прибавлением 0,05% ТФК; скорость потока 0,8 мл/мин; диапазон молекулярных масс 200-1500; разность потенциалов на конусе 20 В; температура колонки 40°С), или Не\у1е11 Баскагб Зу51ет (Зепех 1100 НГБС; колонка: ЕсНрке ХЭВ-С18, 2,1x50 мм; система растворителей: 1-95% ацетонитрил в воде с прибавлением 0,05% ТФК; скорость потока 0,8 мл/мин; диапазон молекулярных масс 150-850; разность потенциалов на конусе 50 В; температура колонки 30°С). Приведенные массы относятся к протонированным исходным ионам.
Исследования с помощью ЖХ/МС проводили на приборе Не\\!е11 Баскагб (НР6890 Зепех газовый хроматограф с селективным по массе детектором 5973; инжектируемый объем: 1 мкл; начальная температура колонки: 50°С; конечная температура колонки: 250°С; время линейного повышения: 20 мин; скорость потока газа: 1 мл/мин; колонка: 5% фенилметилсилоксан, Μοбе1 Νο. ΗΡ 190915-443, размеры: 30,0x25x0,25 м).
Исследования с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводили для некоторых соединений на приборе Уапап 300 МГц NΜВ (Ρι1ο АЮ, СА). В качестве стандарта использовали триметилсилан или известный химический сдвиг растворителя. Некоторые образцы соединений исследовали при повышенных температурах (например, 75°С), чтобы повысить растворимость образца.
Чистоту некоторых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, исследовали с помощью элементного анализа (ЭехеП АпаРТсх, ΤΓ^δοιτ, ЛΖ).
Температуры плавления определяли на приборе ^аЬο^аΐο^у Эеткех Ме1-Тетр аррага(и8 (Ηο11кΐοη, МА).
Препаративные разделения проводили с помощью хроматографической системы Р1аз11 40 и ΚΡ-311, 60А (Вю(аде, Сйа^1οΐΐе8ν^11е, УА) или с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием силикагеля (230-400 меш) в качестве насадки, или с помощью ВЭЖХ с использованием \Уа1ег5 2767 Затр1е Мападег, С-18 колонки с обращенной фазой, 30x50 мм, скорость потока 75 мл/мин. Типичными растворителями, использованными для системы Р1а511 40 ВЮаде и колоночной флэш-хроматографии, являлись дихлорметан, метанол, этилацетат, гексан, ацетон, водный раствор аммиака (или гидроксид аммония) и триэтиламин. Типичными растворителями, использованными для ВЭЖХ с обращенной фазой, являлись ацетонитрил в разных концентрациях и вода с прибавлением 0,1% трифторуксусной кислоты.
Следует понимать, что органические соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать таутомерией. Поскольку химические структуры в настоящей заявке могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, следует понимать, что настоящее изобретение включает любую таутомерную форму изображенной структуры.
Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается вариантами осуществления, представленными в настоящем изобретении для иллюстрации, а включает все его формы, соответствующие объему приведенного выше описания.
Аббревиатура
АСN - ацетонитрил,
БИНАФ - 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил;
ДИЭА - диизопропилэтиламин;
ДМЭ - 1,2-диметоксиэтан;
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид;
ДФФФ - 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен;
ЕЮАс - этилацетат;
ЕЮН - этанол;
МХПБ - метахлорпероксибензойная кислота;
NΒЗ - Ν-бромсукцинимид;
ΝΜΡ - №метил-2-пирролидон;
КТ - комнатная температура;
ТГФ - тетрагидрофуран.
Общие методики синтеза ингибиторов ΡΙ3Κ
Приведены методики получения соединений формулы Ι. Эти методики включают реакцию 4галоген-2-морфолинопиримидина с замещенной пиридинильной или пиримидинильной группой, содержащей реакционноспособный сложноэфирный бороновый заместитель, в присутствии палладиевого катализатора. В одном варианте осуществления замещенная пиридинильная или пиримидинильная группа, содержащая реакционноспособный сложноэфирный бороновый заместитель, содержит группу -Ν№ в пара-положении к сложноэфирной бороновой группе. В другом варианте осуществления замещенная пиридинильная или пиримидинильная группа, содержащая реакционноспособный сложноэфирный боро- 23 018083 группу. группа группу.
группа представляет собой варианте собой варианте
В другом представляет В другом другом варианте осуществления
4-галоген-6-гетероциклилокси-2осуществления 4-галоген-24-галоген-6-гетероариламино-2осуществления 4-галоген-2новый заместитель, содержит группу -ΝΉ2 в пара-положении к сложноэфирной бороновой группе и другой не являющийся водородом заместитель - в орто-положении к сложноэфирной бороновой группе. В некоторых вариантах осуществления не являющийся водородом заместитель представляет собой -СР3, -СК, -ΝΉ2, галоген или замещенный или незамещенный С1-С3-алкил.
В другом варианте осуществления 4-галоген-2-морфолинопиримидиновая группа представляет собой 4-галоген-6-гетероциклил-2-морфолинопиримидиновую группу. В 4-галоген-2-морфолинопиримидиновая морфолинопиримидиновую морфолинопиримидиновая морфолинопиримидиновую морфолинопиримидиновая группа представляет собой 4-хлор-2,6-диморфолинопиримидин.
В другом варианте осуществления пиридинилбороновый сложный эфир представляет собой 4(трифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин. В другом варианте осуществления палладиевым катализатором является аддукт Ρά(άρρί)α2 с дихлорметаном.
В другом варианте осуществления 4-галоген-6-гетероциклил-2-морфолинопиримидиновую группу получают по реакции гетероциклильной группы с 4,6-дигалоген-2-морфолинопиримидиновой группой. В другом варианте осуществления 4-хлор-2,6-диморфолинопиримидиновую группу получают по реакции
4.6- дихлор-2-морфолинопиримидин с морфолином. В другом варианте осуществления 4,6-дихлор-2морфолинопиримидиновую группу получают по реакции 2-морфолинопиримидин-4,6-диола с ΡΘα3. В другом варианте осуществления 2-морфолинопиримидин-4,6-диол получают по реакции морфолин-4карбоксамидина с диэтилмалонатом в присутствии основания, такого как этоксид натрия.
В другом варианте осуществления замещенную пиридинильную или пиримидинильную группу, содержащую реакционноспособный сложноэфирный бороновый заместитель, получают по реакции замещенной пиридинильной или пиримидинильной группы, содержащей бромидный заместитель, с дибороновым сложным эфиром, таким как 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-
1,3,2-диоксаборолан. В другом варианте осуществления замещенную пиридинильную или пиримидинильную группу, содержащую бромидный заместитель, получают по реакции замещенной пиридинильной или пиримидинильной группы с Ν-бромсукцинимидом (ΝΒ8).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения 4-хлор-
2.6- диморфолинопиримидина, включающему реакцию морфолина с 2,4,6-трихлорпиримидином в подходящем растворителе. В более предпочтительном варианте осуществления растворителем является полярный апротонный растворитель. Еще более предпочтительно, если растворителем является ТГФ. В другом более предпочтительном варианте осуществления 4-хлор-2,6-диморфолинопиримидин прибавляют в течение не менее 10 мин, или не менее 20 мин, или 30 мин к раствору, содержащему морфолин. Альтернативно, морфолин прибавляют к раствору, содержащему 4-хлор-2,6-диморфолинопиримидин. Еще более предпочтительно, если раствор охлаждают до температуры ниже 20°С, или ниже 10°С, или ниже 5°С, или ниже 0°С. Более предпочтительно, если во время или после прибавления 4-хлор-2,6диморфолинопиримидина раствору дают нагреться до температуры выше 20°С, или выше 25°С, или выше 30°С. В другом варианте осуществления после объединения морфолина и 4-хлор-2,6диморфолинопиримидина реакцию останавливают путем прибавления водного раствора. Более предпочтительно, если не менее чем через 10 ч, или не менее чем через 20 ч, или не менее чем через 30 ч, или не менее чем через 40 ч, или не менее чем через 50 ч, или примерно через 64 ч после объединения морфолина и 4-хлор-2,6-диморфолинопиримидина реакцию останавливают путем прибавления водного раствора. Более предпочтительно, если после остановки реакции раствор очищают с помощью колоночной хроматографии. Еще более предпочтительно, если колонка содержит силикагель. В другом варианте осуществления 4-хлор-2,6-диморфолинопиримидин вводят в реакцию с 2-аминопиридильным или 2аминопиримидильным фрагментом и получают соединение формулы ΙΙΙ. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержащие пиримидиновое ядро, такие как соединения формулы Ι, можно получить с помощью целого ряда методик, известных специалисту в данной области техники. В одной методике содержащие подходящие функциональные группы амины можно ввести в реакцию сочетания с
4.6- дихлор-2-морфолинопиримидином по реакциям нуклеофильного ароматического замещения или по реакции кросс-сочетания Бухвальда-Хартвига (Наг1\\щ с1 а1., ΤοΙπιΙιοάΐΌΠ Ьейегз 36, (1995) 3609), и Аг обозначает арильные или гетероарильные фрагменты. Затем для получения конечного продукта можно провести сочетание по Судзуки (4ιζι.ι1<ί е1 а1., СНет. Соттип. (1979) 866) при известных условиях, например путем обработки содержащих функциональные группы бороновых эфиров по следующим схемам:
- 24 018083
Из 2,4,6-трибромпиримидина: реакция 8ЫАг (или Бухвальда), содержащих функциональные группы ариламинов с 2,4,6-трибромпиримидином предпочтительно дает 4-замещенные продукты. Замещение морфолином в положение 2 после реакции Судзуки дает конечные аналоги пиримидина
Альтернативно, можно использовать несколько сочетаний по Судзуки и получить арильные или гетероарильные группы, присоединенные непосредственно к пиримидиновому ядру в положениях 4 и 6; или можно сначала провести сочетание по Судзуки и затем провести реакцию нуклеофильного ароматического замещения или реакцию кросс-сочетания Бухвальда-Хартвига, как это показано на следующей схеме:
С1 х N Аг->—В(О₽Ь
АГз~В(ОгЧ)2
Более предпочтительные методики синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в особенности соединений формулы I, приведены в представленных ниже методиках и примерах.
Методика 1. Синтез 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламина
В сухую колбу объемом 500 мл прибавляли 2-амино-5-бромпиримидин (10 г, 57,5 ммоль), ацетат калия (16,9 г, 172 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2диоксаборолан (16,1 г, 63,0 ммоль) и диоксан (300 мл). Через раствор в течение 15 мин пропускали аргон и затем прибавляли аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) с дихлорметаном (Рй(йрр£)С12СН2С12) (2,34 г, 2,87 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 115°С на масляной бане в течение 4 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры прибавляли Е!ОАс (500 мл) и полученную взвесь обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Дополнительное количество Е!ОАс (500 мл) использовали для промывки твердого вещества. Объединенные органические экстракты промывали с помощью Н2О (2x300 мл), насыщенным раствором ЫаС1 (300 мл), сушили над Ыа28О4 и фильтровали через слой силикагеля толщиной 5 см. Дополнительное количество Е!ОАс использовали для промывки продукта. После концентрирования растворителя неочищенное вещество обрабатывали смесью 1:3 дихлорметана с гексаном (40 мл), фильтровали, промывали гексаном и получали светло-желтое твердое вещество (8,5 г, 75%). ЖХ/МС (т/ζ): 140 (МН+ бороновой кислоты, образовавшийся при гидролизе продукта во время ЖХ). 'Н ЯМР (СИС13): δ 8,58 (к, 2Н), 5,74 (к, 2Н), 1,32 (к, 12Н).
Методика 2. Синтез 2-аминометил-5-бромпиримидина
Метиламин (2,0 М в метаноле, 40 мл, 80 ммоль) прибавляли к 5-бром-2-хлорпиримидину (5,6 г, 29,0 ммоль) в герметизируемом сосуде для проведения реакции. После выпускания газа в течение нескольких минут сосуд герметизировали, помещали позади защитного экрана и нагревали при 115°С на масляной бане в течение 48 ч. После охлаждения летучие вещества удаляли в вакууме. Вещество растворяли в СН2С12 (200 мл) и промывали с помощью 1 М ЫаОН (40 мл). Водный слой дополнительно экстрагирова
- 25 018083 ли с помощью СН2С12 (2x50 мл). Объединенные органические вещества сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали и получали почти белое твердое вещество (5,1 г, 93%). ЖХ/МС (т/ζ): 188,0/190,0 (МН+).
Синтез метил[5-(4,4,5,5-тетраметил(1,3,2-диоксаборолан-2-ил))пиримидин-2-ил]амина
В сухую колбу объемом 500 мл прибавляли 2-метиламино-5-бромпиримидин (9,5 г, 50,5 ммоль), ацетат калия (15,1 г, 154,4 ммоль), 4,4,5,5,-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-
1,3,2-диоксаборолан (14,1 г, 55,5 ммоль) и диоксан (280 мл). Через раствор пропускали аргон в течение 15 мин и затем прибавляли аддукт 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11)хлорида с дихлорметаном (2,05 г, 2,51 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 115°С на масляной бане в течение 4 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры прибавляли Е10Ле (500 мл) и полученную взвесь обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Дополнительное количество Е10Ле (500 мл) использовали для промывки твердого вещества. Объединенные органические вещества промывали с помощью Н20 (2x300 мл), насыщенным раствором ЫаС1 (300 мл), сушили над №ь804. фильтровали и растворители удаляли в вакууме. Очистка с помощью хроматографии на δί02 (50% ЕЮАс/гексаны) давала почти белое твердое вещество (7,66 г, 64%). ЖХ/МС (т/ζ): 154 (МН+ бороновой кислоты, образовавшийся при гидролизе продукта ίη 8Йи во время ЖХ). 1Н ЯМР (СЭСР): δ 8,58 (8, 2Н), 5,56 (8, 1Н), 3,02 (б, 3Н), 1,32 (8, 12Н).
Методика 3. Синтез 5-бром-4-метилпиримидин-2-иламина
К раствору 4-метилпиримидин-2-иламина (10,9 г, 100 ммоль) в хлороформе (400 мл) прибавляли Νбромсукцинимид (17,8 г, 100 ммоль). Раствор перемешивали в темноте в течение 15 ч и затем его прибавляли к СН2С12 (1400 мл), промывали с помощью 1н. №ЮН (3x200 мл) и насыщенным раствором №1С1 (100 мл), сушили над №ь804. фильтровали и концентрировали и получали 5-бром-4-метилпиримидин-2иламин (18,8 г, 99%). ЖХ/МС (т/ζ): 188,0/190,0 (МН+). Ή ЯМР (СБС13): δ 8,22 (8, 1Н), 5,02 (Ь8, 2Н), 2,44 (8, 3Н).
Синтез 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил(1,3,2-диоксаборолан-2-ил))пиримидин-2-иламина
В сухую колбу объемом 1 л прибавляли 5-бром-4-метилпиримидин-2-иламин (18,8 г, 100 ммоль), ацетат калия (29,45 г, 300 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-
1,3,2-диоксаборолан (26,7 г, 105 ммоль) и диоксан (500 мл). Через раствор в течение 15 мин пропускали аргон и затем прибавляли аддукт 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11) хлорида с дихлорметаном (4,07 г, 5 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 115°С на масляной бане в течение 18 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры прибавляли Е10Ле (500 мл) и полученную взвесь обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Дополнительное количество Е10Ле (500 мл) использовали для промывки твердого вещества. Объединенные органические экстракты промывали с помощью Н20 (2x300 мл), насыщенным раствором №1С1 (300 мл), сушили над №ь804. концентрировали и очищали с помощью хроматографии на δί02 (ЕЮАс в качестве элюента) и получали 18,1 г почти белого твердого вещества. По данным 1Н ЯМР вещество представляло собой смесь состава 5:1 боронатного сложного эфира и 4-метилпиримидин-2-иламина в качестве побочного продукта. Вещество использовали в последующих реакциях Судзуки. ЖХ/МС (т/ζ): 154 (МН+ бороновой кислоты, образовавшийся при гидролизе продукта ίη 8Йи во время ЖХ). 1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,52 (8, 1Н), 5,14 (Ь8, 2Н), 2,56 (б, 3Н), 1,32 (8, 12Н).
Методика 4. Синтез 5-бром-4-(трифторметил)-2-пиридиламина
К раствору 2-амино-4-трифторметилпиридина (10,0 г, 62,1 ммоль) в хлороформе (200 мл) прибав
- 26 018083 ляли Ν-бромсукцинимид (12,0 г, 67,4 ммоль). Раствор перемешивали в темноте в течение 2 ч и затем его прибавляли к СН2С12 (200 мл) и 1н. №ЮН (200 мл). После перемешивания слои разделяли и органический слой промывали насыщенным раствором №1С1 (100 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на δίθ2 (0-5% Е!ОАс/ СН2С12) и получали 12,0 г (80%) 5-бром-4-(трифторметил)-2-пиридиламина, ЖХ/МС (т/ζ): 241/243 (МН+). !Н ЯМР (СОС13): δ 8,28 (к, 1Н), 6,77 (к, 1Н), 4,78 (Ьк, 2Н).
Синтез 5-(4,4,5,5-тетраметил(1,3,2-диоксаборолан-2-ил))-4-(трифторметил)-2-пиридиламина
В сухую колбу объемом 500 мл прибавляли 5-бром-4-(трифторметил)-2-пиридиламин (11,8 г, 49,0 ммоль), ацетат калия (14,4 г, 146,9 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (13,6 г, 53,9 ммоль) и диоксан (300 мл). Через раствор в течение 15 мин пропускали аргон и затем прибавляли аддукт 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П) хлорида с дихлорметаном (2,0 г, 2,45 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 115°С на масляной бане в течение 8 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры диоксан удаляли в вакууме. Прибавляли ЕЮАс (500 мл) и полученную взвесь обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Дополнительное количество ЕЮАс (500 мл) использовали для промывки твердого вещества. Объединенные органические экстракты концентрировали и неочищенное вещество частично очищали с помощью хроматографии на 8Ю2 (30-40% ЕЮАс/гексаны). После удаления растворителя прибавляли гексаны (75 мл); после обработки ультразвуком полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в высоком вакууме в течение 3 дней и получали 2,4 г почти белого твердого вещества. По данным 1Н ЯМР вещество представляло собой смесь состава 5:1 боронатного сложного эфира и 2-амино-4трифторметилпиридина в качестве побочного продукта. Вещество использовали в последующих реакциях Судзуки. ЖХ/МС (т/ζ): 207 (МН4 бороновой кислоты, образовавшийся при гидролизе продукта ш кйи во время ЖХ). !Н ЯМР (СПС13): δ 8,50 (к, 1Н), 6,72 (к, 1Н), 4,80 (Ьк, 2Н), 1,34 (к, 12Н).
Методика 5. Синтез 5-бром-4-(трифторметил)пиримидин-2-амина
К раствору 2-амино-4-трифторметилпиримидина (8,0 г, 49,1 ммоль) в хлороформе (300 мл) прибавляли Ν-бромсукцинимид (8,9 г, 50 ммоль). Раствор перемешивали в темноте в течение 16 ч и затем прибавляли дополнительное количество Ν-бромсукцинимида (4,0 г, 22,5 ммоль). После перемешивания в течение еще 4 ч раствор прибавляли к СН2С12 (200 мл) и 1н. №ЮН (200 мл). После перемешивания слои разделяли и органический слой промывали насыщенным раствором №С1 (100 мл), сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и получали 10,9 г (82%) 5-бром-4-(трифторметил)-2-пиримидиламина. ЖХ/МС (т/ζ): 242/244 (МН4). Ή ЯМР (СПС13): δ 8,52 (к, 1Н), 5,38 (Ьк, 2Н).
Синтез 5-(4,4,5,5-тетраметил(1,3,2-диоксаборолан-2-ил))-4-(трифторметил)пиримидин-2-иламина
В сухую колбу объемом 500 мл прибавляли 5-бром-4-(трифторметил)-2-пиримидиламин (10,1 г, 41,7 ммоль), ацетат калия (12,3 г, 125,2 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (11,6 г, 45,9 ммоль) и диоксан (150 мл). Через раствор в течение 15 мин пропускали аргон и затем прибавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П) хлорид (1,7 г, 2,1 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 115°С на масляной бане в течение 6 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры диоксан удаляли в вакууме. Прибавляли ЕЮАс (500 мл), полученную взвесь обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Дополнительное количество ЕЮАс (500 мл) использовали для промывки твердого вещества. Объединенные органические экстракты концентрировали и неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на 8Ю2 (30-40% ЕЮАс/гексаны) и получали 4,40 г почти белого твердого вещества. По данным 1Н ЯМР вещество представляло собой смесь состава 1:1 боронатного сложного эфира и 2-амино-4трифторметилпиримидина в качестве побочного продукта. Вещество использовали в последующих реакциях Судзуки. ЖХ/МС (т/ζ): 208 (МН4 бороновой кислоты, образовавшийся при гидролизе продукта ш кип во время ЖХ). Ή ЯМР (СПС13): δ 8,72 (к, 1Н), 5,50 (Ьк, 2Н), 1,34 (к, 12Н).
- 27 018083
Методика 6. Синтез 5-бром-4-хлор-2-пиридиламина
С1
К раствору 4-хлор-2-пиридиламина (6,0 г, 46,7 ммоль) в хлороформе (180 мл) прибавляли Νбромсукцинимид (8,3 г, 46,7 ммоль). Раствор перемешивали в темноте в течение 2 ч и затем его прибавляли к СН2С12 (800 мл) и 1н. №ЮН (100 мл). После перемешивания слои разделяли и органический слой промывали с помощью насыщенного раствора №1С1 (100 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на 81О2 (25-35% ЕЮАс/гексаны) и получали 3,63 г (38%) 5-бром-4-хлор-2-пиридиламина. ЖХ/МС (т/ζ): 206,9/208,9 (МН+). 1Н ЯМР (СОС13): δ 8,18 (в, 1Н), 6,62 (в, 1Н), 4,52 (Ьв, 2Н).
Синтез 4-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил(1,3,2-диоксаборолан-2-ил))-2-пиридиламина
В сухую колбу объемом 500 мл прибавляли 5-бром-4-хлор 2-пиридиламин (7,3 г, 35,8 ммоль), ацетат калия (10,3 г, 105 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2диоксаборолан (10,1 г, 39,8 ммоль) и диоксан (150 мл). Через раствор в течение 15 мин пропускали аргон и затем прибавляли аддукт 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11) хлорида с дихлорметаном (0,85 г, 1,04 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 115°С на масляной бане в течение 6 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры диоксан удаляли в вакууме. Затем прибавляли ЕЮАс (500 мл) и полученную взвесь обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Дополнительное количество ЕЮАс (500 мл) использовали для промывки твердого вещества. Объе диненные органические экстракты концентрировали и неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на 8Ю2 (ЕЮАс в качестве элюента). После удаления растворителя прибавляли смесь 3:1 гексаны/СН2С12 (100 мл). После обработки ультразвуком полученное твердое вещество отфильтровывали и концентрировали в вакууме и получали 2,8 г белого твердого вещества. По данным 1Н ЯМР вещество представляло собой смесь состава 10:1 боронатного сложного эфира и 2-амино-4-хлорпиридина в качестве побочного продукта. Вещество использовали в последующих реакциях Судзуки. ЖХ/МС (т/ζ): 173 (МН+ бороновой кислоты, образовавшийся при гидролизе продукта ίη в11и во время ЖХ). 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,36 (в, 1Н), 6,46 (в, 1Н), 4,70 (Ьв, 2Н), 1,38 (в, 12Н).
Методика 7. Синтез 5-бромпиримидин-2,4-диамина
К раствору 2,4-диаминопиримидина (1,0 г, 9,1 ммоль) в хлороформе (30 мл) прибавляли Νбромсукцинимид (1,62 г, 9,08 ммоль). Раствор перемешивали в темноте в течение 12 ч и затем его прибавляли к СН2С12 (150 мл) и 1н. №ЮН (50 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, концентрировали в вакууме и получали 1,4 г (74%) 5-бромпиримидин-2,4-диамина. ЖХ/МС (т/ζ): 189/191 (МН+). !Н ЯМР (ДМСО-й6) (ДМСО-диметилсульфоксид): δ 7,78 (в, 1Н), 6,58 (Ьв, 2Н), 6,08 (Ьв, 2Н).
Синтез 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2,4-диамина
В сухую колбу объемом 1 л прибавляли 5-бромпиримидин-2,4-диамин (30,0 г, 158,7 ммоль), ацетат калия (45,8 г, 466,7 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2диоксаборолан (51,2 г, 202,2 ммоль) и диоксан (500 мл). Через раствор в течение 15 мин пропускали аргон и затем прибавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11)хлорид (2,5 г, 3,11 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 115°С на масляной бане в течение 16 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры твердое неорганическое вещество отфильтровывали, промывали с помощью ЕЮАс (1 л). Органический фильтрат концентрировали в вакууме и к полученному твердому веществу прибавляли дихлорметан (1 л). После обработки ультразвуком твердое вещество отфильтровывали. Твердое вещество представляло собой дебромированный 2,4
- 28 018083 диаминопиримидин. Фильтрат, содержащий искомый боронатный сложный эфир, концентрировали в вакууме. К этому остатку прибавляли диэтиловый эфир (100 мл). После обработки ультразвуком раствор фильтровали, промывали дополнительным количеством диэтилового эфира (50 мл), полученное твердое вещество сушили в высоком вакууме и получали искомый 2,4-диаминопиримидил-5-боронатный сложный эфир (10,13 г, 27%). По данным 'Н ЯМР вещество представляло собой смесь состава 4:1 2,4диаминопиримидил-5-боронатного сложного эфира и 2,4-диаминопиримидина в качестве побочного продукта. Вещество использовали в последующих реакциях Судзуки. ЖХ/МС (т/ζ): 155 (МН+ бороновой кислоты, образовавшийся при гидролизе продукта ίη 8ίΙιι во время ЖХ). 1Н ЯМР (СОС13+СО3ОО): δ 8,16 (8, 1Н), 1,34 (8, 12Н).
Методика 8. Синтез 4-метоксипиримидин-2-иламина
К раствору 4,6-дихлор-2-аминопиримидина (5,0 г, 30,5 ммоль) в метаноле (100 мл) прибавляли 25% метоксид натрия (6,59 г, 30,5 ммоль). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч и затем метанол удаляли в вакууме. Остаток растворяли в Е!ОАс (350 мл), промывали с помощью Н2О (100 мл) и насыщенным раствором №1С1 (100 мл), сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и получали 4,4 г (90%) 4-хлор-6-метоксипиримидин-2-иламина.
К раствору 4-хлор-6-метоксипиримидин-2-иламина (4,4 г, 27,7 ммоль) в Е!ОАс (200 мл) и этаноле (150 мл), прибавляли диизопропилэтиламин (9,6 мл, 55,3 ммоль) и 10% палладия на угле (2,9 г, 2,77 ммоль). Гетерогенный раствор перемешивали в атмосфере подаваемого из баллона Н2 в течение 14 ч, затем раствор фильтровали через слой целита и летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток растворяли в Е!ОАс (200 мл), промывали насыщенным раствором №13СО3 (100 мл) и насыщенным раствором №1С1 (100 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали и получали 3,1 г (90%) 4метоксипиримидин-2-иламина. ЖХ/МС (т/ζ): 126 (МН+). 1Н ЯМР (СОС13): δ 8,00 (б, 1=5,7 Гц, 1Н), 6,08 (б, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,98 (Ь8, 2Н), 3,84 (8, 3Н).
Синтез 5-бром-4-метоксипиримидин-2-иламина
Ό <3
К раствору 4-метоксипиримидин-2-иламина (1,84 д, 14,7 ммоль) в хлороформе (600 мл) прибавляли Ν-бромсукцинимид (2,62 г, 14,7 ммоль). После перемешивания в темноте в течение 5 ч раствор прибавляли к СН2С12 (200 мл) и 1н. №ЮН (100 мл). После перемешивания слои разделяли и органический слой промывали насыщенным раствором №1С1 (100 мл), сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и получали 2,88 г (96%) 5-бром-4-метоксипиримидин-2-иламина. ЖХ/МС (т/ζ): 204/206 (МН+). 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,10 (8, 1Н), 4,93 (Ь8, 2Н), 3,96 (8, 3Н).
Синтез 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил(1,3,2-диоксаборолан-2-ил))пиримидин-2-иламина
В сухую колбу объемом 200 мл прибавляли 5-бром-4-метоксипиримидин-2-иламин (2,88 г, 14,1 ммоль), ацетат калия (4,16 г, 42,4 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (3,76 г, 14,8 ммоль) и диоксан (75 мл). Через раствор в течение 15 мин пропускали аргон и затем прибавляли аддукт 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11) хлорида с дихлорметаном (0,58 г, 0,71 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 115°С на масляной бане в течение 21 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры диоксан удаляли в вакууме. Прибавляли Е!ОАс (500 мл) и полученную взвесь обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Дополнительное количество Е!ОАс (500 мл) использовали для промывки твердого вещества. Объединенные органические вещества концентрировали и неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на 81О2 (Е!ОАс в качестве элюента) и получали 2,4 г почти белого твердого вещества. По данным 1Н ЯМР вещество представляло собой смесь состава 1: 1 боронатного сложного эфира и 4-метоксипиримидин-2-иламина. Вещество использовали в последующих реакциях Судзуки. ЖХ/МС (т/ζ): 170 (МН+ бороновой кислоты, образовавшийся при гидролизе продукта ίη 8Йи во время ЖХ). 1Н ЯМР (СОС13): δ 8,42 (8, 1Н), 5,22 (Ь8, 2Н), 3,90 (8, 3Н), 1,34 (8, 12Н).
- 29 018083
Методика 9. Синтез 5-бром-6-фтор-2-пиридиламина
К раствору 6-фтор-2-пиридиламина (1,0 г, 8,93 ммоль) в хлороформе (55 мл) прибавляли Νбромсукцинимид (1,59 г, 8,93 ммоль). Раствор перемешивали в темноте в течение 15 ч и затем его прибавляли к СН2С12 (200 мл) и 1н. №1ОН (50 мл). После перемешивания слои разделяли и органический слой промывали насыщенным раствором Ν;·ιΟ1 (50 мл), сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на 8Ю2 (25% ЕЮАс/гексаны) и получали 5-бром-6-фтор-2-пиридиламин (386 мг, 22%). ЖХ/МС (т/ζ): 190,9/192,9 (МН+); 1Н ЯМР (СОС13): δ 7,59 (ΐ, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,25 (άά, 1=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 4,58 (Ьз, 1Н).
Синтез 6-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил(1,3,2-диоксаборолан-2-ил))-2-пиридиламин
В сухую колбу объемом 50 мл прибавляли 5-бром-6-фтор-2-пиридиламин (370 мг, 1,93 ммоль), ацетат калия (569 мг, 5,8 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2диоксаборолан (538 мг, 2,12 ммоль) и диоксан (15 мл). Через раствор пропускали аргон в течение 15 мин и затем прибавляли аддукт 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П) хлорида с дихлорметаном (79 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 115°С на масляной бане в течение 4 ч в атмосфере аргона. После удаления летучих веществ в вакууме прибавляли ЕЮАс (150 мл) и раствор промывали с помощью Н2О (3x40 мл), насыщенным раствором ЫаС1 (300 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на 8Ю2 (30% ЕЮАс/гексаны) давала боронатный сложный эфир (161 мг, 35%). ЖХ/МС (т/ζ): 157 (МН+ бороновой кислоты, образовавшийся при гидролизе продукта ίη κίΐι,ι во время ЖХ); 1Н ЯМР (СЮСЬ): δ 7,86 (ΐ, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,29 (άά, 1=8,1, 2,7 Гц, 1Н), 4,70 (Ьз, 1Н), 1,32 (8, 12Н).
Методика 10. Синтез 5-бром-4-фторпиридин-2-амина
Ν-Бромсукцинимид (126 мг, 0,71 ммоль) прибавляли к раствору соли 4-фторпиридин-2-амина с ТФК (162 мг, 0,72 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) в колбе, обернутой алюминиевой фольгой, в затемненном вытяжном шкафу. Раствор реакционной смеси перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение 2 ч. После выпаривания растворителя неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью ЕЮАс, и получали 5-бром-4-фторпиридин-2-амин в виде твердого вещества цвета слоновой кости (92 мг, 67%). ЖХ/МС (т/ζ): 190,9/192,9 (МН+), Κΐ 1,02 мин.
Синтез 4-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина
В герметизируемом сосуде высокого давления из пирекса смесь 5-бром-4-фторпиридин-2-амина (25 мг, 0,13 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2диоксаборолана (40 мг, 0,16 ммоль), ацетата калия (51 мг, 0,52 ммоль) и аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П)дихлорметан (16 мг, 0,019 ммоль) суспендировали в диоксане (1,7 мл) в атмосфере аргона. Сосуд высокого давления герметизировали и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. После того как по данным ЖХ/МС реакция закончилась, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и 4-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-амин использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки, принимая, что выход являлся количественным (0,13 ммоль). ЖХ/МС (т/ζ): 157,0 (МН+ бороновой кислоты, образовавшийся при гидролизе продукта во время ЖХ), Κΐ 0,34 мин.
Методика 11. Синтез 2-амино-5-бром-изоникотинонитрила
В колбе, обернутой алюминиевой фольгой, в затемненном вытяжном шкафу соль 2-амино
- 30 018083 изоникотинонитрила с ТФК (125 мг, 0,54 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3,5 мл). При перемешивании при КТ к раствору одной порцией прибавляли твердый Ν-бромсукцинимид (89,2 мг, 0,501 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение 90 мин. После выпаривания растворителя неочищенное вещество дополнительно очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали 2-амино-5-бром-изоникотинонитрил (53 мг, 49%). ЖХ/МС (т/ζ): 197,9 (МН+), В 2,92 мин.
Синтез 2-амино-5-боронового сложного эфира изоникотинонитрила
В стеклянном сосуде высокого давления смесь 2-амино-5-бром-изоникотинонитрил (25 мг, 0,126 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (38 мг, 0,151 ммоль) и ацетат калия (49 мг, 0,504 ммоль) суспендировали в диоксане (1,8 мл). После продувки смеси аргоном в течение 1-2 мин одной порцией прибавляли аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (16 мг, 0,019 ммоль). Сосуд для проведения реакции герметизировали и нагревали при 120°С при перемешивании в течение 2 ч. Неочищенный раствор реакционной смеси охлаждали до комнатной температуры и использовали без дополнительной очистки, принимая, что выход боронового сложного эфира являлся количественным (0,126 ммоль). ЖХ/МС (т/ζ): 164,0 (МН+ бороновой кислоты, образовавшийся при гидролизе продукта во время ЖХ), В, 0,37 мин.
Методика 12. Синтез 3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина.
Синтез N -аллил-3 -фторпиридин-2 -амина
Ν XI
ΡςΙ(άρρΐ)0ΐ2, εΙρρί ЫаСМВи
К предварительно полученному ярко-желтому комплексу Вй(йррГ)С12 СН2С12 (41 мг, 0,05 ммоль), йррГ (83 мг, 0,15 ммоль) и Ν;·ιϋΙ-Βι.ι (1,4 г, 15 ммоль) в ТГФ (20 мл) прибавляли 2-хлор-3-фторпиридин (1,32 г, 10 ммоль) и аллиламин (1,2 мл, 15 ммоль). Смесь продували азотом и сосуд высокого давления закрывали и герметизировали. Реакционную смесь нагревали при 65-70°С в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через слой целита и слой промывали с помощью ЕЮАс (30 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали густое коричневое масло. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 5% МеОН в ЕЮАс. Фракции, содержащие продукт, разбавляли с помощью ЕЮАс (100 мл) и экстрагировали с помощью 1 М НС1 (2x50 мл), водный раствор кислого продукта лиофилизировали с образованием светло-коричневого твердого вещества и получали №аллил-3-фторпиридин-2-амин в виде соли с НС1 (1,6 г, 85%). ЖХ/МС (т/ζ): 153,1 (МН+), В 0,5 мин.
Синтез 3-фторпиридин-2-амин
этанол
Ν ΝΗΖ
Одной порцией 10% Ρά/С (1,23 г) прибавляли к раствору №аллил-3-фторпиридин-2-амина (1,62 г, 7,18 ммоль) и ВЕ3-ЕеО (900 мкл, 7,18 ммоль) в ЕЮН (20 мл) при КТ в атмосфере азота. После перемешивания при 80°С в течение 2 дней реакционную смесь фильтровали через слой целита и слой промывали с помощью ЕЮН (20 мл). 6н. НС1 прибавляли к светло-желтому фильтрату до кислой реакции раствора. Соль НС1 3-фторпиридин-2-амина с НС1 является намного менее летучей, чем свободное основание. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток, представляющий собой соль, сушили в вакууме и получали 3-фторпиридин-2-амин в виде светло-желтого стеклообразного твердого вещества (1,66 г, количественный выход). ЖХ/МС (т/ζ): 113,0 (МН+), В, 0,41 мин.
Синтез 5-бром-3-фторпиридин-2-амина и 3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-амина
О' бисЕлинаколятсЛдибор
Твердый ΝΒ8 (750 мг, 4,2 ммоль) при КТ при перемешивании прибавляли к раствору соли 3фторпиридин-2-амина с НС1 (1,66 г, 7,18 ммоль) в ΛСN (30 мл). Реакционную смесь закрывали от воздействия света и перемешивали в атмосфере азота. Через 1 ч к реакционной смеси прибавляли дополнительное количество ΝΒ8 (250 мг, 1,4 ммоль). Через 1 ч растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 70% ЕЮАс/гексан, а затем с помощью 100% ЕЮАс, и получали 5-бром-3-фторпиридин-2-амин в виде желто-коричневого
- 31 018083 твердого вещества (1,26 г, 92% выход). ЖХ/МС (т/ζ): 191,0/193,0 (МН+), В! 1,18 мин.
Бромид превращали в пинаколборановый сложный эфир при условиях, описанных в методике 1. ЖХ/МС (т/ζ): 157,0 (МН+), В 0,36 мин.
Методика 13. Синтез 4-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина. Синтез N -аллил-4-фторпиридин-2 -амина
К предварительно полученному красно-коричневому комплексу Рб(бррГ)С12 (817 мг, 1,0 ммоль), бррГ (1,66 г, 3,0 ммоль) и №О®и (2,9 г, 30 ммоль) в толуоле (30 мл) прибавляли 2-хлор-4-фторпиридин (2,16 г, 20 ммоль) и аллиламин (1,2 мл, 15 ммоль). Смесь продували азотом и сосуд высокого давления закрывали и герметизировали. Реакционную смесь нагревали при 120-125°С в течение 18 ч. Охлажденную темно-коричневую реакционную смесь фильтровали через слой целита и слой промывали с помощью ЕΐОΑс (60 мл). Растворитель осторожно удаляли при пониженном давлении и получали густое коричневое масло, которое могло возгоняться в вакууме. Неочищенную смесь подкисляли с помощью 6н. НС1 (10 мл) и лиофилизировали досуха и получали коричневое порошкообразное вещество в виде соли с НС1. Неочищенный продукт подвергали распределению между ЕΐОΑс (100 мл) и насыщенным раствором NаНСОз (80 мл). Слои разделяли и водный слой повторно экстрагировали с помощью ЕΐОΑс (100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали коричневый твердый №аллил-4фторпиридин-2-амин (690 мг, 25%). ЖХ/МС (т/ζ): 153,0 (МН+), В! 1,13 мин.
Синтез 4-фторпиридин-2-амина
Одной порцией 10% Рб/С (552 мг) при КТ в атмосфере азота прибавляли к раствору №аллил-4фторпиридин-2-амина (690 мг, 3,07 ммоль) и ВБ3-ЕьО (0,386 мл, 3,07 ммоль) в абсолютном ЕЮН (12 мл). После перемешивания при 80°С в течение 24 ч реакционную смесь фильтровали через слой целита и слой промывали с помощью МеОН (100 мл). К темному фильтрату прибавляли 6н. НС1 (2 мл) до кислой реакции раствора. Соль фторпиридин-2-амина с НС1 является намного менее летучей, чем свободное основание. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 4-фторпиридин-2-амин в виде коричневой порошкообразной соли с ТФК (162 мг, 23%). ЖХ/МС (т/ζ): 113,0 (МН+), В! 0,40 мин.
Синтез 5-бром-4-фторпиридин-2-амина и 4-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-амина
Твердый ΝΒ8 (78 мг, 0,43 ммоль) прибавляли к раствору соли 3-фторпиридин-2-амина с НС1 (162 мг, 0,72 ммоль) в ΑСN (4 мл) при КТ при перемешивании. Реакционную смесь закрывали от воздействия света и перемешивали в атмосфере азота. Через 1,5 ч к реакционной смеси прибавляли дополнительное количество ΝΒ8 (15 мг, 0,084 ммоль). После проверки степени протекания реакции через 1,5 ч к реакционной смеси прибавляли дополнительное количество ΝΒ8 (15 мг, 0,084 ммоль), пока по данным ЖХ/МС не происходило полного израсходования исходного вещества. Через 1 ч растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 50% этилацетат/гексан, и получали 5-бром-4-фторпиридин-2-амин в виде твердого вещества цвета слоновой кости (92 мг, 68%). ЖХ/МС (т/ζ): 190,9/192,9 (МН+), В 1,02 мин.
Бромид превращали в пинаколборан при условиях, описанных в методике 1. ЖХ/МС (т/ζ): 157,0 (МН+), В 0,34 мин.
Методика 14. Синтез 2-(5-нитропиридин-2-илокси)-^№диметилэтанамина
Нагревание микроволновым излучением. К раствору 2-(диметиламино)этанола (339 мг, 3,80 ммоль) в ДМФ (5 мл) прибавляли бис-(триметилсилил)амид натрия (4,75 мл, 1 М раствор в ТГФ, 4,75 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем прибавляли 2-хлор-5нитропиридин (500 мг, 3,16 ммоль). Сосуд закрывали и обрабатывали микроволновым излучением (150°С в течение 10 мин). Смесь разбавляли водой (250 мл) и ЕΐОΑс (250 мл). Эти два слоя разделяли и
- 32 018083 водный слой еще 2 раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические экстракты объединяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и выпаривали и получали неочищенное вещество в виде коричневого масла. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси 5% метанол/метиленхлорид давала 2-(5-нитропиридин-2-илокси)-^№диметилэтанамин в виде светло-желтого твердого вещества (295 мг, 44%).
Гидрид натрия и нагревание на масляной бане. К смеси гидрида натрия (189 мг, 4,73 ммоль) с без водным тетрагидрофураном (2 мл) при 0°С по каплям прибавляли раствор 2-хлор-5-нитропиридина (500 мг, 3,16 ммоль) и 2-(диметиламино)этанола (353 мг, 3,96 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. ТГФ выпаривали и прибавляли воду (100 мл) и ЕЮАс (200 мл). Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс (200 мл) и органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали коричневое масло. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси 5% метанол/метиленхлорид давала 2-(5-нитропиридин-2-илокси)-^№ диметилэтанамин в виде светло-желтого твердого вещества (233 мг, 35%). ЖХ/МС (т/ζ): 212,2 (МН4), В, 1,28 мин.
Синтез 6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3 -амина
2-(5-Нитропиридин-2-илокси)-^№диметилэтанамин (295 мг, 1,40 ммоль) растворяли в 5 мл метанола и помещали в атмосферу азота. Прибавляли каталитическое количество 10% палладия на угле и к колбе для проведения реакции присоединяли баллон с водородом. Колбу пять раз продували водородом и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 16 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали метанолом. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали 6-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-3-амин в виде коричневого масла (250 мг, 99%). ЖХ/МС (т/ζ): 182,1 (МН4), В 0,36 мин.
Методика 15. Синтез 2-(1-метилпиперидин-4-илокси)-5-нитропиридина
К смеси гидрида натрия (189 мг, 4,73 ммоль) с безводным тетрагидрофураном (2 мл) при 0°С по каплям прибавляли раствор 2-хлор-5-нитропиридина (500 мг, 3,16 ммоль) и 1-метилпиперидин-4-ола (455 мг, 3,96 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. ТГФ выпаривали и прибавляли воду (100 мл) и ЕЮАс (200 мл). Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс (200 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали коричневое масло. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси 3% метанол/метиленхлорид давала 2-(1метилпиперидин-4-илокси)-5-нитропиридин в виде желтого твердого вещества (367 мг, 49%). ЖХ/МС (т/ζ): 238,0 (МН4), В 1,59 мин.
Синтез 6-(1 -метилпиперидин-4-илокси)пиридин-3 -амина
2-(1-Метилпиперидин-4-илокси)-5-нитропиридин (100 мг, 0,42 ммоль) растворяли в 5 мл метанола и помещали в атмосферу азота. Прибавляли каталитическое количество 10% палладия на угле и к колбе для проведения реакции присоединяли баллон с водородом. Колбу пять раз продували водородом и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердое вещество отфильтровывали и промывали метанолом. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали 6-(1метилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-амин в виде коричневого твердого вещества (85 мг, 98%). ЖХ/МС (т/ζ): 208,2 (МН4), В 0,34 мин.
Методика 16. Синтез трет-бутил-4-(5-нитропиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоксилата
К раствору трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (1 экв.) в ДМФ прибавляли бистриметилсилиламид калия (1,5 экв., 1 М раствор в тетрагидрофуране). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и прибавляли 2-хлор-5-нитропиридин (1,2 экв.). Реакционную смесь обрабатывали микроволновым излучением в течение 600 с при 145°С. К реакционной смеси прибавляли ЕЮАс и воду и слои разделяли. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали коричневое неочищенное вещество. Очистка с помощью ко
- 33 018083 лоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси 10% Е!ОАс/гексан давала продукт в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ): 324,3 (МН+), К! 3,33 мин.
Синтез 5-нитро-2-(пиперидин-4-илокси)пиридина
Трифторуксусную кислоту (5 экв.) прибавляли к раствору трет-бутил-4-(5-нитропиридин-2илокси)пиперидин-1-карбоксилата (1 экв.) в дихлорметане, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем растворитель выпаривали, значение рН остатка доводили до 10 насыщенным водным раствором №ьС'О3 и экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали продукт в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ): 224,3 (МН+), К! 1,64 мин.
Синтез 2-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-5-нитропиридина
Ацетон________
АсОН,
Ν3ΟΝΒΗ3. МеОН
К 10% раствору уксусной кислоты в метаноле прибавляли 5-нитро-2-(пиперидин-4-илокси)пиридин (1 экв.) и безводный ацетон (5 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С в бане со льдом и прибавляли цианоборогидрид натрия (1,5 экв.). Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Растворитель выпаривали, значение рН остатка доводили до 10 карбонатом натрия и экстрагировали с помощью Е!ОАс.
Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали неочищенное вещество. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси 2% метанол/дихлорметан давала продукт в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ): 266,3 (МН+), К! 1,85 мин.
Синтез 6-(1 -изопропилпиперидин-4-илокси)пиридин-3 -амина
2-(1-Изопропилпиперидин-4-илокси)-5-нитропиридин (1 экв.) растворяли в метаноле и помещали в атмосферу азота. Прибавляли каталитическое количество 10% палладия на угле и к колбе для проведения реакции присоединяли баллон с водородом. Колбу пять раз продували водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере водорода. Твердое вещество отфильтровывали и промывали метанолом. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали продукт в виде коричневого масла. ЖХ/МС (т/ζ): 236,3 (МН+), К! 0,38 мин.
Методика 17. Синтез 7-метилтио-3-нитрохинолина
о
При кипячении с обратным холодильником к смеси 3-[(3-метилтиофенил)амино]-2-нитропроп-2еналя (2,3 г, 9,6 ммоль) и соли 3-метилтиофениламина с НС1 (2,7 г, 19,3 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) прибавляли тиофенол (0,2 г, 1,9 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 18 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляли при пониженном давлении. К оставшемуся темному твердому веществу при перемешивании прибавляли Е!ОАс (50 мл). Фильтрование давало желто-зеленое твердое вещество и темный фильтрат. При выдерживании продукт кристаллизовался из раствора в Е!ОАс. Фильтрование и промывка холодным Е!ОАс давали 330 мг кристаллического продукта.
Желто-зеленое твердое вещество промывали с помощью 3x250 мл порций дихлорметана. Дихлорметановые промывочные растворы концентрировали и получали еще 150 мг продукта (23%). ЖХ/МС (т/ζ): 221,1 (МН+), К! 2,54 мин.
Синтез 7-(метилсульфонил) -3 -нитрохинолина
К охлаждаемому в бане со льдом раствору 7-метилтио-3-нитрохинолина (141 мг, 0,6 ммоль) в дихлорметане (6 мл) прибавляли МХПБК (м-хлорпероксибензойная кислота) (221 мг, 1,3 ммоль) в дихлорметане (3 мл). После нагревания до комнатной температуры образовавшийся белый осадок отфильтровывали, промывали с помощью еще 10 мл дихлорметана и получали чистый продукт (85 мг, 53%).
- 34 018083
ЖХ/МС (т/ζ): 252,9 (МН4), Я1 1,82 мин.
Синтез 7-(метилсульфонил) -з -хинолиламина
К суспензии 7-(метилсульфонил)-з-нитрохинолина (85 мг, 0,4 ммоль) в ЕЮАс (6 мл) в атмосфере аргона прибавляли 10% Рй/С (22 мг, 0,04 ммоль). К колбе для проведения реакции присоединяли баллон с Н2, колбу трижды продували с помощью Н2 и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Наблюдалось осаждение непрореагировавшего исходного вещества вместе с катализатором на дно колбы. Твердое вещество удаляли из раствора в ЕЮАс фильтрованием. Выпаривание ЕЮАс при пониженном давлении давало 7-(метилсульфонил)-з-хинолиламин (22 мг, з0%). ЖХ/МС (т/ζ): 22з,0 (МН+), Я1 1,10 мин.
Методика 18. Синтез 6-метоксихинолин-з-амина
Смесь 6-метокси-з-нитрохинолина (Мадпик, Р. е! а1., 1. Ат. СИет. 8ос. 119, 5591, 1997; 0,17 г, 0,8з ммоль) и Рй/С (10%, 80 мг) в ЕЮАс (15 мл) гидрировали водородом из баллона и получали 6метоксихинолин-з-амин с количественным выходом. ЖХ/МС (т/ζ): 175,1 (МН4), Я! 1,54 мин.
Методика 19. Синтез 6-гидрокси-з-нитрохинолина
6-Метокси-з-нитрохинолин (Мадпик, Р. е! а1., 1. Ат. СИет. 8ос. 119, 5591, 1997; 100 мг, 0,49 ммоль) растворяли в растворе бромида водорода (47% водный раствор, 2,5 мл, 0,2 М), нагревали и перемешивали при 120 °С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовывали с помощью 6н. №ЮН, затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (150 мл). Органический слой сушили над №28О4, очищали с помощью флэш-хроматографии (81О2, 40-50% ЕЮАс/гексаны) и получали 7з мг (78%) 6-гидрокси-з-нитрохинолина. ЖХ/МС (т/ζ): 190,9 (МН4), Я! 1,97 мин.
Синтез з -нитро-6-(2-(пирролидин-1 -ил)этокси)хинолина
6-Гидрокси-з-нитрохинолин (148 мг, 0,78 ммоль) растворяли в ТГФ (18 мл). Прибавляли 2(пирролидин-1-ил)этанол (0,091 мл, 0,78 ммоль) и трифенилфосфин (з06 мг, 1,17 ммоль). Затем прибавляли диэтилазодикарбоксилат (0,184 мл, 1,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем растворитель концентрировали в вакууме, остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (8Ю2) и получали 1Э4 мг (60%) з-нитро-6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолина. ЖХ/МС (т/ζ): 288,1 (МН4), Я 1,80 мин.
Синтез з-амино-6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолина
з-Нитро-6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин (1з4 мг, 0,46 ммоль) растворяли в ЕЮАс (10 мл) и раствор в течение нескольких минут продували с помощью Ν2. Затем прибавляли триэтиламин (0,065 мл, 0,46 ммоль) и после этого каталитическое количество 10% Рй/С. Продувку с помощью Ν2 повторяли после каждого прибавления. К колбе для проведения реакции присоединяли баллон с Н2 и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 48 ч. Затем смесь фильтровали через слой целлита, концентрировали и получали неочищенный з-амино-6-(2-(пирролидин1-ил)этокси)хинолин, который использовали в следующей реакции без обработки. ЖХ/МС (т/ζ): 258,1 (МН4), Я 0,зз мин.
Методика 20. Синтез 5-метокси-з-нитрохинолина
Синтез з -(з -метоксифениламино)-2-нитропропеналя.
К соли з-метоксифениламина с НС1 (4,6 г, 28,9 ммоль) в 1н. НС1 (з00 мл) прибавляли раствор 2нитромалонового альдегида (2,7 г, 19,з ммоль) в 150 мл воды. Через з0 мин осадок отфильтровывали и
- з5 018083 промывали с помощью 0,1н. НС1. Сушка воздухом в воронке Бюхнера в течение 18 ч давала 3,36 г (78%) светло-желто/зеленого порошкообразного вещества. ЖХ/МС (т/ζ): 245,1 (МН++Ыа), К! 2,21 мин.
Синтез 5-метокси-3-нитрохинолина и 7-метокси-3-нитрохинолина.
К соли 3-метоксифениламина с НС1 (4,7 г, 29,7 ммоль) в 30 мл уксусной кислоты прибавляли 3-(3метоксифениламино)-2-нитропропеналь (3,3 г, 14,9 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и прибавляли тиофенол (0,3 мл, 2,98 ммоль). Через 22 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Прибавление 70 мл Е!ОАс и фильтрование давало твердый побочный продукт, 7-метокси-3-нитрохинолин, и фильтрат, который содержал неочищенный 5-метокси-3-нитрохинолин. Фильтрат вводили в колонку с диоксидом кремния и элюировали смесью 5-25% Е!ОАс в гексанах со скоростью 85 мл/мин в течение 30 мин. Фракции, обогащенные продуктом, концентрировали и использовали на следующей стадии в виде смеси 5- и 7-метоксизамещенных 3-нитрохинолинов. ЖХ/МС (т/ζ): 205,1 (МН+), К! 2,26 мин.
Синтез 5-метоксихинолин-3-амина
Смесь 5- и 7-метоксизамещенных 3-нитрохинолинов (780 мг, 3,82 ммоль) растворяли в Е!ОАс (75 мл) и реакционную смесь в течение нескольких минут продували с помощью Ν2. Затем прибавляли 10% Рй/С (54 мг) и баллон с Н2 присоединяли к колбе для проведения реакции. Реакционную смесь продували с помощью Н2 и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Удаление растворителя в вакууме и очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100% Е!ОАс) давали два разделенных изомера - 5-метоксихинолин-3-амин и 7-метоксихинолин-3-амин. Искомый продукт, 5-метоксихинолин-3-амин (80 мг, 12%), получали в виде желтого порошкообразного вещества. Отнесение структуры проводили по данным 1Н ЯМР (СО3ОЭ): δ 8,40 (й, 1Н), 7,69 (й, 1Н), 7,40 (й, 1Н), 7,30 (!, 1Н), 6,85 (й, 1Н). ЖХ/МС (желательный изомер) (т/ζ): 175,0 (МН+), К! 1,54 мин; ЖХ/МС (нежелательный изомер) (т/ζ): 175,0 (МН+), К! 1,53 мин.
Методика 21. Синтез 2-(метилсульфонил)пиридин-4-амина
Синтез 2-(метилтио)пиридин-4-амина.
Твердый тиометоксид (140 мг, 1,98 ммоль) прибавляли к раствору 2-хлорпиридин-4-амина (150 мг,
1,17 ммоль) в NМΡ (0,65 мл) в сосуде высокого давления. Сосуд герметизировали и нагревали микроволновым излучением при 200°С в течение 800 с. Очистка с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью 8% МеОН/ДХМ давала 2-(метилтио)пиридин-4-амин (435 мг, выход 50%). ЖХ/МС (т/ζ): 140,9 (МН+), К! 0,59 мин.
Твердый МХПБК (780 мг, 2-3 ммоль) небольшими порциями при перемешивании медленно прибавляли к раствору 2-(метилтио)пиридин-4-амина (435 мг, 1,17 ммоль) в ТГФ (7 мл) при КТ. За протеканием реакции следили с помощью ЖХ/МС и за расходом исходного вещества - путем титрования с помощью МХПБК. К реакционной смеси прибавляли диоксид кремния и затем ее концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенное вещество на подложке из диоксида кремния очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 5% МеОН/ДХМ, и получали 2(метилсульфонил)пиридин-4-амин (220 мг, количественный выход). ЖХ/МС (т/ζ): 173,0 (МН+), К! 0,34 мин.
Методика 22. Синтез 2-морфолинопиримидин-4,6-диола мн2
Вг-н 1^0
ΝβΟΗ
СН2(СО2Е1)2 он
Натрий (17,25 г, 150 ммоль) нарезали не небольшие кусочки и медленно прибавляли к Е!ОН (500 мл) в круглодонной колбе объемом 1 л в атмосфере Ν2 и охлаждали водой. После растворения всего натрия прибавляли морфолиноформамидингидробромид (52,5 г, 50 ммоль) и диэтилмалонат (40 г, 50 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и этанол удаляли в вакууме. К белому твердому веществу при комнатной температуре прибавляли водный раствор НС1 (1н., 800 мл). Твердое вещество сначала растворялось с образованием прозрачного раствора, затем продукт осаждался в виде белого твердого вещества. Через 1 ч при комнатной температуре твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (3х), сушили (на воздухе и затем над Р2О5) и получали 2-морфолинопиримидин-4,6-диол (42,5 г, 86%). ЖХ/МС (т/ζ): 198,1 (МН+), К!0,51 мин.
- 36 018083
Синтез 4,6-дихлор-2-морфолинопиримидина он С1
Смесь 2-морфолинопиримидин-4,6-диола (30 г, 0,15 моль) и РОС13 (150 мл, 1,61моль) нагревали при 120°С в течение 16 ч, затем охлаждали до КТ. Избыток РОС13 удаляли и получали полужидкое вещество. Твердое вещество при перемешивании постепенно прибавляли к смеси воды (700 мл) и ЕЮН (100 мл), периодически охлаждая водой. Образовавшееся белое твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, 10% ЕЮН в воде и сушили над Р2О5 и получали 4,6-дихлор-2-морфолинопиримидин (17,82 г, 50%). ЖХ/МС (т/ζ): 233,9 (МН+), КГ 2,95 мин.
Методика 23. Синтез 4,6-дихлор-5-метил-2-морфолинопиримидина
С1
4,6-Дихлор-5-метил-2-морфолинопиримидин получали по методике, аналогичной использованной для 4,6-дихлор-2-морфолинопиримидина (в методике 22) с использованием диметил-2-метилмалоната вместо диэтилмалоната. ЖХ/мС (т/ζ): 248,1 (МН+).
Методика 24. Синтез 4,6-дихлор-5-этил-2-морфолинопиримидина
4,6-Дихлор-5-этил-2-морфолинопиримидин получали по методике, аналогичной использованной для 4,6-дихлор-2-морфолинопиримидина (в методике 22) с использованием диметил-2-этилмалоната вместо диэтилмалоната. ЖХ/МС (т/ζ): 262,1 (МН+), КГ 3,59 мин.
Методика 25. Синтез 5-фтор-2-морфолинопиримидин-4,6-диола νη2
ΗΝ^Ν^
НВг №ΟΕί
СЕН(СО2Е()2
Гидрид натрия (60% в масле, 3,9 г, 96,5 ммоль) промывали гексанами в круглодонной колбе в атмосфере аргона и охлаждали в бане из воды со льдом. Медленно прибавляли ЕЮН (100 мл). Полученную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 30 мин. К щелочной смеси прибавляли диэтил-2фтормалонат (5,7 г, 32,2 ммоль), а затем морфолиноформамидингидробромид (6,8 г, 32,2 ммоль). Смесь нагревали при 90-95°С при перемешивании в атмосфере аргона. Через 12 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и ЕЮН удаляли в вакууме. Полученное белое твердое вещество растворяли в воде (25 мл) и концентрированной НС1 подкисляли до рН 3-4. Образовавшийся белый осадок собирали на фильтре Бюхнера, промывали водой (2x50 мл), на фильтре сушили воздухом, сушили в вакууме и получали 5-фтор-2-морфолинопиримидин-4,6-диол (0,87 г, 12%). ЖХ/МС (т/ζ): 216,0 (МН+), КГ 0,63 мин.
Синтез 4-(4,6-дихлор-5 -фторпиримидин-2-ил)морфолина
ОН С1
Смесь 5-фтор-2-морфолинопиримидин-4,6-диола (0,87 г, 4,0 ммоль) и РОС13 (10 мл) нагревали при 120°С в течение 16 ч, затем охлаждали до КТ. Избыток РОС13 удаляли при пониженном давлении и получали полужидкое вещество, которое дополнительно сушили в вакууме. После 12 ч сушки в вакууме твердое вещество растворяли в ЕЮАс (150 мл) и промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 (60 мл). Твердое вещество, образовавшееся при промывке, отбрасывали с водным слоем. Органический слой повторно промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 (2x30 мл), рассолом (30 мл), сушили над №28О4, фильтровали, выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью 25% ЕЮАс/гексан, и получали 4-(4,6-дихлор-5фторпиримидин-2-ил)морфолин (418 мг, 42%). ЖХ/МС (т/ζ): 251,9 (МН+), КГ 3,22 мин.
- 37 018083
Методика 26. Синтез 2,4,6-трибромпиримидина
Вг
К смеси пиримидин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-триона (2,66 г, 20,87 ммоль) и ГОВг3 (25 г, 87,2 ммоль) в толуоле (35 мл) в колбе объемом 200 мл прибавляли Ν,Ν-диметиланилин (4,52 мл, 35,7 ммоль). Кирпичнокрасную взвесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. За это время образовывался двухфазный раствор с красной смолой на дне колбы и находящейся над ней желтой прозрачной жидкостью. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и желтый органический слой сливали. Красную смолу один раз промывали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 (3ж или до прекращения выделения СО2), Н2О (3ж), рассолом (2ж) и сушили над №ьЗО.-|. Затем раствор концентрировали, сушили в высоком вакууме и получали 2,4,6трибромпиримидин (5,40 г, 82%), который использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС (т/ζ): 316,8/318,7 (МН+), В 2,78 мин.
Методика 27
Раствор морфолина (100 г; 1,15 моль; 5,3 экв.) в ТГФ (450 мл) охлаждали в бане со льдом. В течение 30 мин прибавляли раствор 2,4,6-трихлорпиримидина (39,9 г; 217 ммоль; 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл). После прибавления 2,4,6-трихлорпиримидина образовывалось большое количество белого осадка и реакционная смесь быстро загустевала. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и ее механически перемешивали в течение 64 ч (кипячение реакционной смеси с обратным холодильником после прибавления 2,4,6-трихлорпиримидина приводило к завершению реакции за 60 мин. Соотношение а:Ь не менялось). Затем смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали дополнительным количеством ТГФ (2x100 мл). Фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Прибавляли воду (600 мл) и полученную взвесь перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали дополнительным количеством воды (2x100 мл) и сушили в течение ночи в вакууме. Выход а+Ь: 61,3 г (99%). По данным ВЭЖХ продукт на 87% состоял из а, а остальное представляло собой Ь.
г неочищенного твердого вещества растворяли в 200 мл СН2С12 и вносили в 600 г сухого диоксида кремния в воронке с пористым стеклянным фильтром. Диоксид кремния элюировали смесью 1:1 гексан:ЕЮАс и собирали 300 мл фракций. Анализ с помощью ТСХ показывал, что вещество а содержалось во фракциях 1-7 и 4,6-диморфолино-2-хлорпиримидин - во фракциях 6-10. Фракции 1-5 объединяли, концентрировали и получали белое твердое вещество. Выход: 28,2 г (по данным ВЭЖХ продукт содержал 98% вещества а).
Методика 28. Синтез 4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-3-метоксианилина.
Синтез трет-бутил-4-(2-метокси-4-нитрофенокси)пиперидин-1-карбоксилата
К смеси трифенилфосфина (3,10 г, 11,8 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (2,06 г, 11,8 ммоль) в атмосфере Ν2 в ТГФ (40 мл) прибавляли трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (2,00 г, 9,94 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин прибавляли 2-метокси-4-нитрофенол (1,00 г, 5,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали оранжевое масло. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси 25% ЕЮАс/гексан и получали трет-бутил-4-(2-метокси-
4-нитрофенокси)пиперидин-1-карбоксилат в виде бежевого твердого вещества (1,70 г, 82%). ЖХ/МС (М/Ζ): 353,2 (МН+), В 3,23 мин.
Синтез 4-(2-метокси-4-нитрофенокси)пиперидина
Трифторуксусную кислоту (5 экв.) прибавляли к раствору трет-бутил-4-(2-метокси-4нитрофенокси)пиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,57 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане, перемешивали при
- 38 018083 комнатной температуре в течение 1 ч. Затем растворитель выпаривали, значение рН остатка доводили до 10 насыщенным водным раствором №13СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали продукт 4-(2-метокси-4нитрофенокси)пиперидин в виде светло-желтого твердого вещества (137,3 мг, 96%). ЖХ/МС (т/ζ): 253,2(МН+), Κΐ 1,81 мин.
Синтез 1-изопропил-4-(2-метокси-4-нитрофенокси)пиперидина
К 10% раствору уксусной кислоты в метаноле прибавляли 4-(2-метокси-4-нитрофенокси)пиперидин (148 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.), безводный ацетон (5 экв.) и цианоборогидрид натрия (1,5 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Прибавляли дополнительное количество безводного ацетона (5 экв.) и цианоборогидрида натрия (1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Растворитель выпаривали, значение рН остатка доводили до 10 водным раствором карбоната натрия и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом магния, выпаривали и получали 1-изопропил-4-(2-метокси-4-нитрофенокси)пиперидин в виде желтого масла (163 мг, 97%). ЖХ/МС (т/ζ): 295,2 (МН+), Р, 1,96 мин.
Синтез 4-(1 -изопропилпиперидин-4-илокси)-3 -метоксианилина
1-Изопропил-4-(2-метокси-4-нитрофенокси)пиперидин (167 мг, 0,57 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и помещали в атмосферу азота. Прибавляли каталитическое количество 20% гидроксида палладия на угле и к колбе для проведения реакции присоединяли баллон с водородом. Колбу пять раз продували водородом и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали метанолом. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении. К остатку прибавляли ацетонитрил (10 мл), взбалтывали в течение 10 мин и сливали с пленки. Ацетонитриловый слой выпаривали при пониженном давлении и получали 4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-3метоксианилин в виде коричневого масла (131 мг, 87%). ЖХ/МС (т/ζ): 265,2 (МН+), Р, 0,33 мин.
Методика 30. Синтез Ы-(6-хлор-2-морфолинопиримидин-4-ил)-4-фенилтиазол-2-амина
К раствору 4-фенилтиазол-2-амина (374 мг, 2,1 ммоль) в 10 мл Ν,Ν-диметилацетамида при комнатной температуре прибавляли гидрид натрия (50 мг, 2,1 ммоль). После перемешивания смеси при этой температуре в течение 10 мин к реакционной смеси прибавляли дихлорид (470 мг, 2,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч к реакционной смеси прибавляли дополнительное количество гидрида натрия (50 мг, 2,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч и реакцию останавливали с помощью 5 мл водного раствора хлорида аммония. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), рассолом (10 мл), затем сушили над МдЗО4, фильтровали, выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который очищали на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом и гексаном, и получали Ν-(6хлор-2-морфолинопиримидин-4-ил)-4-фенилтиазол-2-амин. ЖХ/МС (т/ζ): 374 и 376 (МН+), Κΐ 3,40 мин.
Пример 1. Получение №(6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-морфолинопиримидин-4-ил)хинолин-3амина
4,6-Дихлор-2-морфолинопиримидин (получен, как в методике 22; 3,0 г, 12,9 ммоль) и 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (3,43 г, 15,5 ммоль) растворяли в ДМЭ (130 мл). Затем прибавляли водный раствор №13СО3 (2 М, 32 мл, 64 ммоль) и реакционную смесь в течение нескольких минут продували с помощью Ν2. Затем прибавляли Ρб(ОЛс)2 (145 мг, 0,65 ммоль) и ΡΡ1ι3 (339 мг, 1,29 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, раствор сливали с твердого остатка и концентрировали. Образовавшееся твердое вещество отделяли от водной фазы. Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс и
- 39 018083 этот органический слой объединяли с осадком. Удаление растворителя в вакууме давало твердый остаток, который растирали примерно с 20 мл ЕЮАс, фильтровали, выпаривали при пониженном давлении и получали искомый продукт. Дополнительное количество продукта получали путем концентрирования маточного раствора и очистки твердого осадка путем растирания с ЕЮАс. Две порции объединяли и получали 1,98 г (52%) искомого продукта. ЖХ/МС (т/ζ): 293,1 (МН+), Я, 1,92 мин.
№(6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-морфолинопиримидин-4-ил)хинолин-3-амин
Ρб(ΟΑс)2, БИНАФ, карбонат цезия, ТГФ (0,8 мл) смешивали с 5-(6-хлор-2-морфолинопиримидин-4ил)пиримидин-2-амином (1 экв.) и хинолин-3-амином (2 экв.). Смесь нагревали микроволновым излучением в течение 10 мин при 110°С. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. ЖХ/МС (т/ζ): 401,4 (МН+).
Пример 2. Получение [6-(6-аминопиридин-3-ил)-2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]-(6метоксипиридин-3-ил)амина.
5-(6-Хлор-2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)пиридин-2-иламин
ТГФ (130 мл) и водный раствор №ьСО3 (2 М, 40 мл, 80 ммоль) прибавляли в сосуд высокого давления, содержащий 4,6-дихлор-2-морфолинопиримидин (получен, как в методике 22; 4,5 г, 19,2 ммоль) и 5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (4,7 г, 21,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали и продували аргоном в течение 1-2 мин. Затем одной порцией прибавляли катализатор, аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) с дихлорметаном (1,26 г, 1,54 ммоль). После герметизации сосуда для проведения реакции реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 1 ч при перемешивании. После охлаждения до КТ ТГФ удаляли при пониженном давлении и получали вязкий остаток. Прибавляли ЕЮАс (450 мл) и воду (50 мл). После энергичного перемешивания в течение 1-2 мин твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью ЕЮАс (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс (100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором №1С1 (1x50 мл), сушили над №28О4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество дополнительно очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали 5-(6-хлор-2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)пиридин-2-иламин (2,48 г, 44%). ЖХ/МС (т/ζ): 292,1 (МН+), Я 2,06 мин.
[6-(6-Аминопиридин-3 -ил)-2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил] -(6-метоксипиридин-3 -ил)амин
В стеклянном сосуде высокого давления Ρб(ΟΑс)2 (2,0 мг, 0,0082 ммоль), БИНАФ (6,4 мг, 0,0102 ммоль), карбонат цезия (20,0 мг, 0,0615 ммоль) и ТГФ (0,8 мл) смешивали и перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3 мин. К полученной смеси прибавляли 5-(6-хлор-2-морфолин-4илпиримидин-4-ил)пиридин-2-иламин (12,0 мг, 0,041 ммоль), а затем 6-метоксипиридин-3-иламин (10,2 мг, 0,082 ммоль). Стеклянный сосуд высокого давления герметизировали и перемешивали при 95°С в течение 90 мин. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали [6-(6-аминопиридин-3ил)-2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]-(6-метоксипиридин-3-ил)амин (5,0 мг, 32%). ЖХ/МС (т/ζ): 380,1 (МН+), Я 1,82 мин.
- 40 018083
Пример 3. Получение 5-(6-[2-(метилсульфонамид)пиридин]-3-ил)-2-морфолинопиримидин-4ил)пиридин-2-амина.
5-[6-(2 -Фторпиридин-3 -ил)-2 -морфолин-4 -илпиримидин-4 -ил] пиридин-2 -иламин
К раствору 5-(6-хлор-2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)пиридин-2-иламина, полученному, как в примере 2 (252 мг, 0,87 ммоль), и 2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридина (183 мг, 1,30 ммоль) в ДМЭ (4 мл) прибавляли водный раствор №ьСО3 (2 М, 1 мл), а затем дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П)дихлорметан (71 мг, 0,087 ммоль). Смесь нагревали микроволновым излучением в течение 20 мин при 120°С. Водную фазу отделяли от ДМЭ и экстрагировали с помощью Е!ОАс. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили, фильтровали, концентрировали и получали неочищенный искомый продукт, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС (т/ζ): 353,3 (МН4), 1,84 мин.
№{3-[6-(6-Аминопиридин-3-ил)-2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]пиридин-2-ил}метансульфонамид
К раствору 5-[6-(2-фторпиридин-3-ил)-2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]пиридин-2-иламина (200 мг, 0,57 ммоль) и метансульфонамид (216 мг, 2,3 ммоль) в ΝΜΡ (8 мл) прибавляли Ск2СО3 (372 мг, 1,1 ммоль). Раствор нагревали при 125°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали искомое соединение. ЖХ/МС (т/ζ): 428,3 (МН4), К! 1,80 мин.
Пример 4. Получение №(6-(6-амино-4-фторпиридин-3-ил)-2-морфолинопиримидин-4-ил)хинолин-
3-амина.
№(6-Бром-2-морфолинопиримидин-4-ил)хинолин-3-амин
К раствору 2,4,6-трибромпиримидина (5,40 г, 17,2 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) прибавляли хинолин-3-амин, а затем ДИЭА (8,99 мл, 51,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 45°С в течение ночи. Затем прибавляли морфолин (1,50 мл, 17,2 ммоль) и реакционную смесь продолжали нагревать в течение 4 ч. Реакционную затем смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и растворяли в ЕЮАс (примерно 500 мл), органический раствор промывали насыщенным раствором NаНСО3 (3х), Н2О (2х), рассолом (1х) и сушили над №128О4. Затем раствор выпаривали в присутствии силикагеля, очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 15-25% ЕЮАс/гексаны) и получали Ю(6-бром-2морфолинопиримидин-4-ил)хинолин-3-амин. ЖХ/МС (т/ζ): 386,1 (МН4).
№(6-(6-Амино-4-фторпиридин-3-ил)-2-морфолинопиримидин-4-ил)хинолин-3-амин
К раствору 4-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (получен, как показано в методике 10) в диоксане (1,7 мл, 0,13 ммоль) в атмосфере аргона прибавляли Ю(6-бром-2морфолинопиримидин-4-ил)хинолин-3-амин (20 мг, 0,052 ммоль), аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П)дихлорметан (11 мг, 0,013 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (0,6 мл, 1,2 ммоль). Сосуд высокого давления герметизировали и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 15 мин. Неочищенный продукт подвергали распределению между ЕЮАс (30 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой
- 41 018083 отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали №(6-(6-амино-4фторпиридин-3-ил)-2-морфолинопиримидин-4-ил)хинолин-3-амин в виде желтого порошкообразного вещества (14 мг, 26%). ЖХ/МС (т/ζ): 418,0 (МН+), В 2,31 мин.
Пример 5. Получение 2-амино-5-[2-морфолин-4-ил-6-(хинолин-3-иламино)пиримидин-4ил] изоникотинонитрила
К раствору неочищенного 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-4карбонитрила (получен, как в методике 11) (25 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (1,8 мл) в сосуде высокого давления прибавляли (6-бром-2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)хинолин-3-иламин (19,4 мг, 0,05 ммоль) и водный раствор №ьС'О3 (2 М, 0,6 мл, 1,2 ммоль). После продувки реакционной смеси аргоном одной порцией прибавляли аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (10,3 мг, 0,01 ммоль). Сосуд высокого давления герметизировали и смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 900 с. Неочищенную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-амино-5-[2-морфолин-4-ил-6-(хинолин-3-иламино)пиримидин-4-ил]изоникотинонитрил (4,4 мг, 20%). ЖХ/МС (т/ζ): 425,0 (МН+), В, 2,03 мин.
Пример 6. Получение ^-метил-2-морфолино-^-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5'-бипиримидин2',6-диамина
N -Метилтетрагидро -2Н -пиран-4 -амин.
Тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (90 мг, 0,9 ммоль) прибавляли к раствору формальдегида (37% водный раствор, 0,091 мл, 1,13 ммоль) и уксусной кислоты (0,162 мл) в АСN (0,8 мл). После перемешивания в течение 5 мин при КТ одной порцией прибавляли №(СН)ВН3 (60 мг, 1,13 ммоль). Через 1 ч к реакционной смеси прибавляли избыток Сз2СО3 до щелочной реакции. После перемешивания в течение 15 мин реакционную смесь фильтровали для удаления твердых веществ и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт №метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин использовали для последующего замещения без дополнительной очистки. ЖХ/МС (т/ζ): 116,1 (МН+), В, 0,34 мин.
6-Хлор-№метил-2-морфолино-№(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-4-амин.
Неочищенный №метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин (104 мг, 0,9 ммоль) растворяли в ΝΜΡ (0,8 мл). К этому раствору при комнатной температуре прибавляли Сз2СО3 (366 мг, 1,13 ммоль) и 4-(4,6дихлорпиримидин-2-ил)морфолин (получен, как в методике 22) (80 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 95°С. Через 90 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 24 мг (23%) чистого 6хлор-№метил-2-морфолино-№(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-4-амина. ЖХ/МС (т/ζ): 313,2 (МН+), В 2,61 мин.
^-Метил-2-морфолино-^-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5'-бипиримидин-2',6-диамин.
К продуваемой аргоном смеси 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (42 мг, 0,19 ммоль), 6-хлор-№метил-2-морфолино-№(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-4-амина (12 мг, 0,038 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) и водного раствора №2СО3 (2 М, 0,27 мл) в сосуде высокого давления одной порцией прибавляли аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (8 мг, 0,0095 ммоль). Сосуд высокого давления герметизировали и смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 600 с. Неочищенную смесь фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали Ν6метил-2-морфолино-^-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5'-бипиримидин-2',6-диамин (4,6 мг, 32%). ЖХ/МС (т/ζ): 372,2 (МН+), В 1,76 мин.
- 42 018083
Пример 7. Получение №(6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-морфолинопиримидин-4-ил)-5-
Искомое соединение получали, как описано в примере 2: Рб(0Ас)2, БИНАФ, карбонат цезия, ТГФ (0,8 мл) смешивали с 5-(6-хлор-2-морфолинопиримидин-4-ил)пиримидин-2-амином (1 экв.) и 5метоксихинолин-3-амином (2 экв.), который получали, как показано в методике 20. Смесь нагревали микроволновым излучением в течение 10 мин при 110°С. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. ЖХ/МС (т/ζ): 431,2 (МН+), Κί 2,03 мин.
Пример 8. Получение 5-(2-морфолино-6-(пиридин-3-илокси)пиримидин-4-ил)пиримидин-2-амина
5-(6-Хлор-2-морфолинопиримидин-4-ил)пиримидин-2-амин (10 мг, 0,034 ммоль, получен, как в примере 1), трет-бутоксид калия (6 мг, 0,051 ммоль), пиридин-3-ол (5 мг, 0,051 ммоль) и ДМСО (0,5 мл) объединяли и нагревали при 110°С в течение 2 дней. Неочищенный продукт непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 5-(2-морфолино-6-(пиридин-3илокси)пиримидин-4-ил)пиримидин-2-амин (5,1 мг, 32%). ЖХ/МС (т/ζ): 352,1 (МН+), К1 1,83 мин.
Пример 9. Получение 6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-морфолино-№(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-
К трет-бутил-4-(5-(6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-морфолинопиримидин-4-иламино)пиридин-2ил)пиперазин-1-карбоксилату (получен, как описано в примере 1 из 5-(6-хлор-2-морфолинопиримидин-4ил)пиримидин-2-амин и имеющегося в продаже трет-бутил-4-(5-аминопиридин-2-ил)пиперазин-1карбоксилата, 30 мг, 0,06 ммоль) прибавляли 5 мл 4 н. НС1 в диоксане. После перемешивания в течение 1 ч раствор концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси 3:1 ацетонитрила и воды, лиофилизировали и получали искомый продукт ЖХ/МС (т/ζ): 435,2 (МН+), К1 1,52 мин.
Пример 10. Получение 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина
К взвеси 2-морфолино-4,6-дихлорпиримидина (получен, как в методике 22, 2,0 г, 8,54 ммоль) в ΝΜΡ (14 мл) прибавляли триэтиламин (1,43 мл, 10,25 ммоль). Гетерогенную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем обрабатывали морфолином (0,75 мл, 8,54 ммоль). После кипячения с обратным холодильником при 85°С в атмосфере аргона в течение 2 ч раствор охлаждали, затем прибавляли к ЕЮАс (160 мл). Органический раствор промывали с помощью 25 мл насыщенного раствора NаНС03 (2х), водой (2х) и рассолом, сушили над Ν;·ι280.·|. фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в 200 мл ЕЮАс и фильтровали через слой 8Ю2, затем элюировали с помощью ЕЮАс и получали 2,2 г (93%) 2,4-диморфолино-6-хлорпиримидина в виде почти белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ): 285,0 (МН+), !Н ЯМР (СБС13): δ 5,86 (8, 1Н), 3,71-3,76 (т, 12Н), 3,52-3,56 (т, 4Н).
- 43 018083
-(Трифторметил)-5 -(2,6-димор фолинопиримидин-4 -ил) пиридин-2 -амин
Через гетерогенную смесь 2,4-диморфолино-6-хлорпиримидина (4,1 г, 14,3 ммоль) и 4(трифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (16,5 г, 57,3 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане и 2 М №ьСО3 (3:1) в течение 20 мин пропускали аргон. Прибавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)хлорид (292 мг, 0,36 ммоль) и стеклянный сосуд высокого дав ления, содержащий смесь, герметизировали. Затем реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 15 ч, охлаждали и разбавляли с помощью ЕЮАс (300 мл). Органический раствор промывали с помощью 300 мл смеси вода:насыщенный раствор Nа2СОз:NН4ОН(конц.)=5:4:1, затем насыщенным раствором ΝΉ4α и рассолом (2х), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на δίθ2 (50-90% ЕЮАс/гексаны с прибавлением 0,1% ТЭА (триэтиламин)) и получали 5,62 г (95%) 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина в виде почти белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ): 411,3 (МН+); 'Н ЯМР (СЭС13): δ 8,27 (з, 1Н), 6,78 (з, 1Н), 5,97 (з, 1Н), 4,77 (Ьз, 2Н), 3,59-3,80 (т, 12Н), 3,58-3,61 (т, 4Н).
Пример 11. Получение Ы-(6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил)-6-(6-амино-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-морфолинопиримидин-4-амина
Ы-(6-(1-Изопропилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил)-6-(6-амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)2-морфолинопиримидин-4-амин синтезировали по общей методике проведения реакции Бухвальда, описанной в примере 2, по реакции 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-амина (получен, как в методике 16) с 5-(6-хлор-2-морфолинопиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амином. ЖХ/МС (т/ζ): 559,2 (МН4), Κί 1,92 мин. '11 ЯМР (ДМСО): δ 10,27 (1Н, Ьз, ΝΉ), 8,41 (1Н, Ьз), 8,17 (1Н, з), 7,98 и 7,94 (1Н, 2 широких дублета, 1=9,0 Гц, 2 конформера), 6,97 (1Н, з), 6,90 и 6,84 (1Н, 2 дублета, 1=9,0 Гц, 2 конформера), 6,23 (1Н, Ьз), 5,25 и 5,15 (1Н, 2 мультиплета, 2 конформера), 3,66 (8Н, Ьз), 3,44 (1Н, т), 3,35 (2Н, т), 3,10 (2Н, т), 2,22 (2Н, т), 2,03 (2Н, т), 1,27 (6Н, перекрывающиеся дублеты вследствие наличия конформеров, кажущийся триплет, 1=5,7 Гц).
Пример 12. Получение Ы-(5-((диэтиламино)метил)тиазол-2-ил)-6-(6-амино-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-морфолинопиримидин-4-амина.
5-((Диэтиламино)метил)тиазол-2-амин онс νη2
Ди эти ламин
ИаСЫВНз МеОН
2-Аминотиазол-5-карбальдегид (1 экв.) при перемешивании прибавляли к раствору диэтиламина (4 экв.) в безводном МеОН при 0°С. Затем при 0°С порциями прибавляли цианоборогидрид натрия (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 10 ч. Затем реакцию останавливали с помощью Н2О и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили над №ь8О4. концентрировали и получали вязкое коричневое масло. ЖХ/МС (т/ζ): 186,2 (МН+), Κί 0,33 мин.
Искомое соединение синтезировали по общей методике, приведенной в примере 2. ЖХ/МС (т/ζ): 509,2 (МН+), Κί 1,98 мин. Ή ЯМР (ДМСО): δ 11,0, (2Н, Ьз, ΝΉ2), 8,17 (1Н, з), 7,63 (1Н, з), 7,08 (1Н, Ьз), 6,40 (1Н, з), 4,48 (2Н, Ьб, 1=4,2 Гц), 3,80 (4Н, т), 3,68 (4Н, т), 3,03 (4Н, Ьд, 1=6,9 Гц), 1,30 (6Н, ί, 1=6,9 Гц).
- 44 018083
Пример 13. Синтез 6-(6-амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-Ы-(4-(2-(диэтиламино)этил)тиазол2-ил)-2-морфолинопиримидин-4-амина.
2-(2 - Аминотиазол-4 -ил) -Ν,Ν-диэтилацетамид
Смесь 2-(2-аминотиазол-4-ил)уксусной кислоты (1 экв.), ГАБТ (1 экв.), ЭДХ (этилендихлорид) (1,1 экв.), ТЭА (1 экв.) и НИЕ!2 (1 экв.) в ДМА (диметилацетамид) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем реакцию останавливали с помощью Н2О и концентрировали. Остаток при перемешивании растворяли в 4:1 смеси Е!ОАс и насыщенного раствора NаНСΟз. Эти две фазы разделяли и органический раствор промывали рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали досуха. Полученное твердое вещество дважды промывали с помощью Е!2О, сушили и получали искомый продукт в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ): 214,0 (МН+), К! 1,13 мин.
4-(2-(Диэтиламино)этил)тиазол-2-амин
ТГФ
Суспензию 2-(2-аминотиазол-4-ил)-И,№диэтилацетамида (1 экв.) в ТГФ при энергичном перемешивании при 0°С по каплям прибавляли к суспензии АГЛ (алюмогидрид лития) (1 экв.) в ТГФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем полученную смесь охлаждали до 0°С и по каплям прибавляли 1 ч. Н2О, а затем 1 ч. 10% №ОН и в заключение 3 ч. Н2О. Смесь перемешивали в течение 10 мин, фильтровали и твердый остаток промывали с помощью ТГФ. Фильтрат собирали и концентрировали досуха. Полученное неочищенное вещество дважды промывали с помощью Е!2О, сушили и получали вязкое коричневое масло. ЖХ/МС (т/ζ): 200,1, (МН+), К! 0,34 мин.
Искомое соединение синтезировали по общей методике, приведенной в примере 2. ЖХ/МС (т/ζ): 523,1 (МН+), К! 2,11 мин. Ή ЯМР (ДМСО): δ 8,15 (1Н, к), 7,08 (1Н, к), 6,96 (1Н, к), 6,38 (1Н, к), 3,78 (4Н, т), 3,65 (4Н, т), 3,31 (2Н, т), 3,13 (4Н, ф 1=7,2 Гц), 3,02 (2Н, т), 1,20 (6Н, !, 1=7,2 Гц).
Пример 14. Получение ^-(2-метоксиэтил)-2-морфолино-4,5'-бипиримидин-2',6-диамина
Продуваемую аргоном смесь 6-хлор-2-морфолино-4,5'-бипиримидин-2'-амина (10 мг, 0,03 ммоль) и 2-метоксиэтанамина (0,018 мл, 0,20 ммоль) в ΝΜΡ (0,8 мл), находящуюся в сосуде высокого давления, в течение 1000 с нагревали микроволновым излучением при 155°С. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^-(2-метоксиэтил)-2морфолино-4,5'-бипиримидин-2',6-диамин в виде соли с ТФК (4,0 мг, 30%). ЖХ/МС (т/ζ): 332,2 (МН+), К! 1,44 мин.
Пример 15. Получение 2-морфолино-6-(2-фенилморфолино)-4,5'-бипиримидин-2'-амина
Продуваемую аргоном смесь 6-хлор-2-морфолино-4,5'-бипиримидин-2'-амина (10 мг, 0,03 ммоль), Ск2СО3 (27 мг, 0,09 ммоль) и 2-фенилморфолина (11 мг, 0,068 ммоль) в ΝΜΡ (0,5 мл), находящуюся в сосуде высокого давления, в течение 600 с нагревали микроволновым излучением при 170°С. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2морфолино-6-(2-фенилморфолино)-4,5'-бипиримидин-2'-амин в виде соли с ТФК (7,2 мг, 45%). ЖХ/МС (т/ζ): 420,1 (МН+), К! 2,20 мин.
- 45 018083
Пример 16. Получение ^-трет-бутил-2-морфолино-4,5'-бипиримидин-2',6-диамина
Продуваемую аргоном смесь 6-хлор-2-морфолино-4,5'-бипиримидин-2'-амина (10 мг, 0,03 ммоль) и трет-бутиламина (12,5 мг, 0,17 ммоль) в NΜΡ (0,5 мл), находящуюся в сосуде высокого давления, в течение 800 с нагревали микроволновым излучением при 175°С. К реакционной смеси прибавляли дополнительное количество трет-бутиламина (50 мг, 0,68 ммоль). Реакционную смесь повторно нагревали микроволновым излучением при 175°С в течение 800 с и еще раз при 175°С в течение 800 с до израсходования исходного вещества. Неочищенную смесь фильтровали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^-трет-бутил^-морфолиноМД'-бипиримидин2',6-диамин в виде соли с ТФК (0,9 мг, 7%). ЖХ/МС (т/ζ): 330,2 (МН'), В! 1,96 мин.
Пример 17. Получение 1-(2-(6-амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-6-морфолинопиримидин-4ил)пиперидин-2-она.
5-(2-Хлор-6-морфолинопиримидин-4-иламино)пентановая кислота
5-Аминопентановую кислоту (140 мг, 1,19 ммоль), 4-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)морфолин (получен, как в методике 22; 234 мг, 1,0 ммоль) и ДИЭА (0,530 мл, 3,0 ммоль) растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (6 мл). Раствор реакционной смеси перемешивали при 40°С в течение 40 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕΐОΑс (100 мл) и промывали с помощью 0,5 М НС1 (40 мл), водой (40 мл), рассолом (40 мл), сушили над №28О4, фильтровали, выпаривали и получали твердое вещество. Неочищенный продукт хроматографировали на колонке с силикагелем при элюировании с помощью 80% ЕΐОΑс в гексане и получали 5-(2-хлор-6-морфолинопиримидин-4-иламино)пентановую кислоту в виде белого твердого вещества (190 мг, 60%). ЖХ/МС (т/ζ): 315,0 (МН+), ВГ 1,79 мин.
1-(2-Хлор-6-морфолинопиримидин-4-ил)пиперидин-2-он о
ОН ΗΑΤΙΙ, ГАБТ, ДИЭА хлороформ
К раствору НΑТυ (304 мг, 0,8 ммоль), ГАБТ (82 мг, 0,6 ммоль) и ДИЭА (0,209 мл, 1,2 ммоль) в хлороформе (20 мл) в атмосфере аргона медленно прибавляли раствор 5-(2-хлор-6морфолинопиримидин-4-иламино)пентановой кислоты (190 мг, 0,6 ммоль) в хлороформе (10 мл). Раствор реакционной смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции раствор выпаривали досуха и получали белое твердое вещество, которое хроматографировали на колонке с силикагелем при элюировании смесью 40% ЕΐОΑс/гексан и получали 1-(2-хлор-6морфолинопиримидин-4-ил)пиперидин-2-он в виде белого твердого вещества (62 мг, 35%). ЖХ/МС (т/ζ): 297,0 (МН+), В 2,74 мин.
1-(2-(6-Амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-6-морфолинопиримидин-4-ил)пиперидин-2-он
К суспензии 1-(2-хлор-6-морфолинопиримидин-4-ил)пиперидин-2-она (16 мг, 0,05 ммоль), 5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина (получен, как в методике 4; 23 мг, 0,08 ммоль) и аддукта дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) с дихлорметаном (8 мг, 0,009 ммоль) в диоксане (1,1 мл) в атмосфере аргона прибавляли 2 М водный раствор карбоната натрия (0,4 мл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 1000 с. Неочищенный продукт подвергали распределению между ЕΐОΑс (30 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 1-(2-(6-амино-4
- 46 018083 (трифторметил)пиридин-3-ил)-6-морфолинопиримидин-4-ил)пиперидин-2-он в виде желтого порошкообразного вещества (8,8 мг, 42%). ЖХ/МС (т/ζ): 423,0 (МН+), В! 2,25 мин.
Пример 18. Получение 1-(6-(6-амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-морфолинопиримидин-4ил)-3-фенилимидазолидин-2-она.
№-(6-Хлор-2-морфолинопиримидин-4-ил)-^-фенилэтан-1,2-диамин
С1
+ η2ν.
О
н
К раствору 4-(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)морфолина (получен, как описано в методике 22; 932 мг, 4,0 ммоль) и ДИЭА (0,7 мл, 4,0 ммоль) в АСN (40 мл) медленно прибавляли неразбавленный Ν1фенилэтан-1,2-диамин (0,523 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70-80°С в атмосфере азота. Через 20 ч реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт подвергали распределению между Е!ОАс (120 мл) и 0,1 М №1НСО3 (50 мл). Органический слой промывали дополнительным количеством 0,1 М NаНСО3 (2x50 мл), рассолом (50 мл), сушили, фильтровали и концентрировали и получали №-(6-хлор-2-морфолинопиримидин-4-ил)-^фенилэтан-1,2-диамин, в виде почти белого твердого вещества (1,29 г, 96%). ЖХ/МС (т/ζ): 334,0 (МН+), В! 1,94 мин.
-(6-Хлор-2-морфолинопиримидин-4-ил)-3 -фенилимидазолидин-2-он
К раствору №-(6-хлор-2-морфолинопиримидин-4-ил)-^-фенилэтан-1,2-диамина (100 мг, 0,3 ммоль) в ДХМ (15 мл) при 0°С в атмосфере азота медленно прибавляли раствор фосгена в толуоле (1,89 М, 0,32 мл, 0,6 ммоль). Через 20 мин реакционной смеси давали нагреться до КТ. Через 18 ч прибавляли ДИЭА (0,42 мл, 2,4 ммоль) и раствор реакционной смеси нагревали при 40-50°С в течение 40 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 70% Е!ОАс/гексан, и получали 1-(6-хлор-2морфолинопиримидин-4-ил)-3-фенилимидазолидин-2-он в виде белого твердого вещества (94 мг, 87%). ЖХ/МС (т/ζ): 360,1 (МН+), В! 3,41 мин.
1-(6-(6-Амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-морфолинопиримидин-4-ил)-3-фенилимидазолидин-2-он
К суспензии 1-(6-хлор-2-морфолинопиримидин-4-ил)-3-фенилимидазолидин-2-она (18 мг, 0,05 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина (получен, как описано в методике 4; 18 мг, 0,06 ммоль) и аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) с дихлорметаном (3,2 мг, 0,004 ммоль) в ДМЭ (1,2 мл) в атмосфере аргона прибавляли 2 М водный раствор карбоната натрия (0,4 мл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 5 ч. Неочищенный продукт подвергали распределению между Е!ОАс (30 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 1-(6-(6-амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2морфолинопиримидин-4-ил)-3-фенилимидазолидин-2-он в виде бледно-желтого порошкообразного вещества (8,4 мг, полный выход 35%). ЖХ/МС (т/ζ): 448,1 (МН+), В! 3,29 мин.
- 47 018083
Пример 19. Получение 1-(4-(6-(6-амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-морфолинопиримидин4-илокси)пиперидин-1-ил)этанона.
Стадия 1. Алкоксилирование 2-морфолино-4,6-дихлорпиримидина
К раствору №Вос-4-гидроксипиперидина (2,58 г, 12,81 ммоль) в тетрагидрофуране при 0°С в атмосфере аргона прибавляли гидрид натрия (60%, 512 мг, 12,81 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин шприцем прибавляли раствор 2-морфолино-4,6-дихлорпиримидина (2,0 г, 8,54 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Раствор перемешивали в течение 14 ч и в это время баня со льдом нагревалась до комнатной температуры. Затем реакцию останавливали водой (2 мл), реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮАс (350 мл) и насыщенным раствором №13С'О3 (75 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (50 мл), сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на 8Ю2 (15-20% ЕЮАс в гексанах) и получали трет-бутил-4-(6-хлор-2морфолинопиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат в виде белого твердого вещества (2,64 г, 77%). ЖХ/МС (т/ζ): 399,1 (МН4). !Н ЯМР (СЭС13): δ 6,00 (8, 1Н), 5,18 (т, 1Н), 3,74 (8, 8Н), 3,64-3,74 (т, 2Н), 3,28-3,38 (т, 2Н), 1,86-1,96 (т, 2Н), 1,68-1,78 (т, 2Н), 1,44 (8, 9Н).
Стадия 2. Реакция Судзуки 2-морфолино-4-алкоксизамещенного 6-хлорпиримидина
Смесь трет-бутил-4-(6-хлор-2-морфолинопиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (250 мг, 0,63 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина (получен, как в методике 4, 325 мг, 1,13 ммоль) и Ρб(бррί)С12-СН2С12 (25,6 мг, 0,031 ммоль) в смеси диметоксиэтан/2 М №13С'О3 (3:1, 8 мл) нагревали микроволновым излучением в течение 15 мин при 120°С. Реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮАс (200 мл) и насыщенным раствором №13С'О3 (50 мл), органический слой отделяли, промывали рассолом (50 мл), сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на δίθ2 (50-75% ЕЮАс/гексаны) и получали продукт в виде белого твердого вещества (207 мг, 63%). ЖХ/МС (т/ζ): 525,2 (МН4).
Стадия 3. Гидролиз защитной группы Ν-Вос
Смесь трет-бутил-4-(6-(6-амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-морфолинопиримидин-4илокси)пиперидин-1-карбоксилата (649 мг, 1,24 ммоль) и 4 М НС1/диоксан (15 мл, 60 ммоль) выдерживали при комнатной температуре в течение 14 ч. После удаления летучих веществ в вакууме прибавляли диэтиловый эфир (50 мл), вещество обрабатывали ультразвуком, концентрировали и получали бис-НС1 соль искомого продукта в виде почти белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ): 425,1 (МН4).
Стадия 4. Ацилирование
К раствору 4-(трифторметил)-5-(2-морфолино-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил)пиридин-2амина в ΝΜΡ прибавляли диизопропилэтиламин (5 экв.) и ацетилхлорид (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали соль продукта с ТФК. Альтернативно, после обработки с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой свободное основание продукта можно было выделить после экстракции с помощью ЕЮАс, подщелачивания, последующей сушки над №138О4 и удаления ле
- 48 018083 тучих веществ в вакууме. ЖХ/МС (т/ζ): 467,1 (МН4).
Пример 20. Получение 5-(6-((8)-пиперидин-Э-илокси)-2-морфолинопиримидин-4-ил)-4(трифторметил)пиридин-2 -амина
(8)-трет-бутил з-(6-хлор-2-морфолинопиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат получали, как в примере 19 стадия 1, путем алкоксилирования 2-морфолино-4,6-дихлорпиримидина (87%). ЖХ/МС (т/ζ): з99,1 (МН4). Содержащий защитную группу Вос промежуточный продукт получали по реакции Судзуки, как показано на стадии 2 примера 19, и очищали с помощью хроматографии на 81О2 (з0-60% ЕЮАс/гексаны; 78%). ЖХ/МС (т/ζ): 526,0 (МН4). Искомое соединение получали путем отщепления защитной группы Ν-Вос, как показано на стадии з примера 19. ЖХ/МС (т/ζ): 425,1 (МН4).
Пример 21. Получение 5-(6-((Я)-пиперидин-з-илокси)-2-морфолинопиримидин-4-ил)-4(трифторметил)пиридин-2 -амина
(Я)-трет-Бутил з -(6-хлор-2-морфолинопиримидин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилат получали, как в примере 19 стадия 1, путем алкоксилирования 2-морфолино-4,6-дихлорпиримидина (82%). ЖХ/МС (т/ζ): з99,1 (МН4). Содержащий защитную группу Вос промежуточный продукт получали по реакции Судзуки, как показано на стадии 2 примера 19, и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (з060% ЕЮАс/гексаны, 54%). ЖХ/МС (т/ζ): 526,0 (МН4). Искомое соединение получали путем отщепления защитной группы Ν-Вос, как показано на стадии з примера 19. ЖХ/МС (т/ζ): 425,1 (МН4).
Пример 22. Получение 1-((Я)-з-(6-(6-амино-4-(трифторметил)пиридин-з-ил)-2морфолинопиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)этанона
(Я)-трет-Бутил з-(6-хлор-2-морфолинопиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоксилат получали, как в примере 19 стадия 1, путем алкоксилирования 2-морфолино-4,6-дихлорпиримидина (41%). ЖХ/МС (т/ζ): з85,0 (МН4).
Содержащий защитную группу Вос промежуточный продукт получали по реакции Судзуки, как показано на стадии 2 примера 19, очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и выделяли в виде свободного основания после экстракции с помощью ЕЮАс, проводимой после подщелачивания (71%). ЖХ/МС (т/ζ): 511,0 (МН4). Отщепление защитной группы Ν-Вос проводили, как показано на стадии з примера 19. ЖХ/МС (т/ζ): 411,0 (МН4). Искомое соединение получали, как на стадии 4 примера 19. ЖХ/МС (т/ζ): 45з,1 (МН4), Я 2,18.
Пример 2з. Получение 1-((8)-з-(6-(6-амино-4-(трифторметил)пиридин-з-ил)-2морфолинопиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)этанона
(8)-трет-Бутил з-(6-хлор-2-морфолинопиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоксилат получали в соответствии с примером 19 стадия 1, путем алкоксилирования 2-морфолино-4,6-дихлорпиримидина (99%). ЖХ/МС (т/ζ): з85,0 (МН4). Содержащий защитную группу Вос промежуточный продукт получали по реакции Судзуки, как показано на стадии 2 примера 19, очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и выделяли в виде свободного основания после экстракции с помощью ЕЮАс, проводимой после подщелачивания (72%). ЖХ/МС (т/ζ): 511,0 (МН4). Защитную группу Ν-Вос отщепляли, как показано на стадии з примера 19. ЖХ/МС (т/ζ): 411,0 (МН4). Искомое соединение получали, как на стадии 4 примера 19. ЖХ/МС (т/ζ): 45з,1 (МН4), Я 2,18.
- 49 018083
Пример 24. Получение 4-(трифторметил)-5-(2-морфолино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4илокси)пиримидин-4-ил)пиридин-2-амина
4-(4-Хлор-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)пиримидин-2-ил)морфолин получали в соответствии с примером 19 стадия 1, путем алкоксилирования 2-морфолино-4,6-дихлорпиримидина 4гидрокситетрагидропираном (80%). ЖХ/МС (т/ζ): 300,1 (МН+). Искомое соединение получали по реакции Судзуки, как показано на стадии 2 примера 19. ЖХ/МС (т/ζ): 426,1 (МН+), К! 2,26 мин.
Пример 25. Получение 5-(6-((К)-тетрагидрофуран-3-илокси)-2-морфолинопиримидин-4-ил)-4(трифторметил)пиридин-2 -амина
(К)-4-(4-Хлор-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиримидин-2-ил)морфолин получали в соответствии с примером 19 стадия 1, путем алкоксилирования 2-морфолино-4,6-дихлорпиримидина (К)-3гидрокситетрагидрофураном (81%). ЖХ/МС (т/ζ): 286,1 (МН+). Искомое соединение получали по реакции Судзуки, как показано на стадии 2 примера 19. ЖХ/МС (т/ζ): 412,1 (МН+).
Пример 26. Получение 5-(6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)-2-морфолинопиримидин-4-ил)-4(трифторметил)пиридин-2 -амина
(8)-4-(4-Хлор-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиримидин-2-ил)морфолин получали в соответствии с примером 19 стадия 1, путем алкоксилирования 2-морфолино-4,6-дихлорпиримидина (8)-3гидрокситетрагидрофураном (85%). ЖХ/МС (т/ζ): 286,1 (МН+). Искомое соединение получали по реакции Судзуки, как показано на стадии 2 примера 19. ЖХ/МС (т/ζ): 412,1 (МН+).
Пример 27. Получение 4-(трифторметил)-5-(2-морфолино-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4ил)пиримидин-2-амина
трет-Бутил-4-(6-(2-амино-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2-морфолинопиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат получали по реакции Судзуки трет-бутил-4-(6-хлор-2-морфолинопиримидин-4илокси)пиперидин-1-карбоксилата, как показано на стадии 2 примера 19, с 5-(4,4,5,5-тетраметил(1,3,2диоксаборолан-2-ил))-4-(трифторметил)пиримидин-2-иламином (получен, как в методике 5). Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30-50% Е!ОАс/гексаны) (63%). ЖХ/МС (т/ζ): 526,0 (МН+). Искомое соединение получали путем отщепления защитной группы Ν-Вос, как показано на стадии 3 примера 19. ЖХ/МС (т/ζ): 426,0 (МН').
Пример 28. Получение 5-(2-морфолино-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил)пиримидин-2,4диамина
трет-Бутил-4-(6-(2,4-диаминопиримидин-5-ил)-2-морфолинопиримидин-4-илокси)пиперидин-1карбоксилат получали по реакции Судзуки трет-бутил-4-(6-хлор-2-морфолинопиримидин-4илокси)пиперидин-1-карбоксилата, как показано на стадии 2 примера 19, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2,4-диамином (получен, как в методике 7). Неочищенный продукт очи
- 50 018083 щали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и выделяли в виде свободного основания после экстракции с помощью ЕЮАс, проводимой после подщелачивания (70%). ЖХ/МС (т/ζ): 473,1 (МН+). Искомое соединение получали путем отщепления защитной группы Ν-Βο^ как показано на стадии 3 примера 19. ЖХ/МС (т/ζ): 373,0 (МН+).
Пример 29. Получение 1-((В)-3-(6-(2,4-диаминопиримидин-5-ил)-2-морфолинопиримидин-4илокси)пиперидин-1 -ил)этанона
(В)-трет-Бутил 3-(6-(2,4-диаминопиримидин-5-ил)-2-морфолинопиримидин-4-илокси)пиперидин-1карбоксилат получали по реакции Судзуки 4-(6-хлор-2-морфолинопиримидин-4-илокси)пиперидин-1карбоксилата, как показано на стадии 2 примера 19, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиримидин-2,4-диамином. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и выделяли в виде свободного основания после экстракции с помощью ЕЮАс, проводимой после подщелачивания (77%). ЖХ/МС (т/ζ): 473,1 (МН+). Защитную группу N-Βοс отщепляли, как показано на стадии 3 примера 19. ЖХ/МС (т/ζ): 373,0 (МН+). Искомое соединение синтезировали, как показано на стадии 4 примера 19. ЖХ/МС (т/ζ): 460,1 (МН+), В 2,51.
Пример 30. Получение 2-амино-5-(2-морфолино-6-(№ацилпиперидин-4-илокси)пиримидин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Смесь трет-бутил-4-(6-хлор-2-морфолинопиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг,
1,26 ммоль), 4-метокси-2-аминопиримидилборонатного сложного эфира (получен, как в методике 8, 630 мг, 2,51 ммоль) и Ρά(άррГ)С12-СН2С12 (51 мг, 0,063 ммоль) в диметоксиэтане и 2 М Ν;·ι3ίΌ3 (3:1, 12 мл) в течение 15 мин нагревали микроволновым излучением при 120°С. Реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮАс (200 мл) и насыщенным раствором Ν;·ι3ί.Ό3 (50 мл), органический слой отделяли и промывали рассолом (50 мл). Объединенные водные слои дополнительно экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x100 мл) и объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. К этому веществу прибавляли смесь 4 М НС1/диоксан (20 мл) для удаления группы Βο^ После выдерживания в течение 12 ч летучие вещества удаляли в вакууме и остаток подвергали распределению между СН2С12 (200 мл) и 1н. №ЮН (50 мл). После разделения водный слой дополнительно экстрагировали с помощью СН2С12 (200 мл) и затем СНС13 (2x150 мл). Объединенные органические слои концентрировали и получали 1,6-дигидро-6-метокси-5-(2-морфолино-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4ил)пиримидин-2-амин (464 мг). Неочищенное соединение и морфолин (0,9 мл, 10,45 ммоль) в ΝΜΡ (10 мл) в течение 15 мин нагревали микроволновым излучением при 200°С для превращения метоксипиримидина в пиримидон. Прибавляли дополнительное количество морфолина (0,9 мл, 10,45 ммоль) и раствор нагревали микроволновым излучением в течение 15 мин и затем в течение 10 мин при 200°С. После охлаждения вещество непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. После лиофилизации бис-соль с ТФК 2-амино-5-(2-морфолино-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил)пиримидин4(3Н)-она выделяли в виде почти белого твердого вещества (325 мг, 45%). ЖХ/МС (т/ζ): 374,1 (МН+). Искомое соединение получали ацилированием вторичной аминогруппы, как показано в примере 19, стадия 4. ЖХ/МС (т/ζ): 416,0 (МН+), В 1,67.
Пример 31. Получение 2-амино-5-(2-морфолино-6-(№метоксикарбонилпиперидин-4илокси)пиримидин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она
Искомое соединение получали, как в примере 30, но с использованием метилхлорформиата вместо ацетилхлорида на последней стадии. ЖХ/МС (т/ζ): 432,0 (МН+), В, 2,05.
- 51 018083
Пример 32. Получение 6-[6-амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]-Ы-[4-(1-изопропилпиперидин-4илокси)фенил]-2-морфолинопиримидин-4-амина
В стеклянном сосуде высокого давления Рб(ОАс)2 (5,0 мг, 0,022 ммоль), БИНАФ (17,0 мг, 0,028 ммоль), карбонат цезия (72,0 мг, 0,22 ммоль) и ТГФ (2,0 мл) смешивали и перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3 мин. К полученной смеси прибавляли 5-(6-хлор-2-морфолин-4-илпиримидин4-ил)пиридин-2-иламин (40,0 мг, 0,11 ммоль), а затем 4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)анилин (37,0 мг, 0,16 ммоль). Стеклянный сосуд высокого давления герметизировали, перемешивали и в течение 10 мин нагревали микроволновым излучением при 110°С. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 6-[6-амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]-Ы-[4-(1-изопропилпиперидин-4илокси)фенил]-2-морфолинопиримидин-4-амин (3,0 мг, 5%). ЖХ/МС (т/ζ): 558,3(МН+), КГ 1,90 мин.
Пример 33. Получение 6-(6-амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-Ы-(4-(1-изопропилпиперидин-4илокси)-3-метоксифенил)-2-морфолинопиримидин-4-амина
В стеклянном сосуде высокого давления Рб(ОАс)2 (5,0 мг, 0,02 ммоль), БИНАФ (17,0 мг, 0,028 ммоль), карбонат цезия (72,0 мг, 0,22 ммоль) и ТГФ (2,0 мл) смешивали и перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3 мин. К полученной смеси прибавляли 5-(6-хлор-2-морфолин-4-илпиримидин4-ил)пиридин-2-иламин (40,0 мг, 0,11 ммоль), а затем 4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-3метоксианилин (46,6 мг, 0,16 ммоль). Стеклянный сосуд высокого давления герметизировали, перемешивали и в течение 10 мин нагревали микроволновым излучением при 120°С. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 6-(6-амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-Ы-(4-(1изопропилпиперидин-4-илокси)-3-метоксифенил)-2-морфолинопиримидин-4-амин (6,6 мг, 10%). ЖХ/МС (т/ζ): 588,3(МН+), КГ 1,92 мин.
Пример 34. Синтез №(6-(6-амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-морфолинопиримидин-4-ил)4-фенилтиазол-2-амина
Раствор №(6-хлор-2-морфолинопиримидин-4-ил)-4-фенилтиазол-2-амина (15 мг, 0,040 ммоль), 5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина (23 мг, 0,080 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11)хлорида (6,6 мг, 0,0080 ммоль) в 0,5 мл 1,4-диоксана и 0,05 мл 2 М водного раствора карбоната натрия в течение 600 с нагревали микроволновым излучением при 120°С. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали №(6-(6-амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-морфолинопиримидин-4-ил)-4-фенилтиазол2-амин. ЖХ/МС (т/ζ): 500 (МН+), КГ 2,46 мин.
Пример 35. Получение №(6-(6-амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5-метил-2морфолинопиримидин-4-ил)-4-фенилтиазол-2-амина
- 52 018083 №(6-(6-Амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5-метил-2-морфолинопиримидин-4-ил)-4-фенилтиазол-2-амин получали в соответствии с примером 35. ЖХ/МС (т/ζ): 514 (МН+), В1 2,62 мин.
Таблица 1
СОЕДИНЕНИЕ СТРУКТУРА ЖХ/МС (Μ+Η, КТ мин) ВЭЖХ 10 мин (Ь-45 мин) РГЗ киназа альфа, 1С50 Р8ег473 АКТ, ес50 Пролиферация клеток, ЕС5о
1 ίι Ν 401,4, 2,00 ++4-+ ++++ ++++
2 380,1, 1,82 9,67 ί ++++ но но
3 0 кИЧ ^0 Η I 428,2, 2,09 11,50 Ь ++++ ++++ ++++
4 Ρ Ν 418,0 1,99 ++++ ++++ ++++
5 ϊ ΛΝ У 425,0 11,16 Ь ++++ +++ ++++
6 «у/ Ιΐ Ν „ζ/ 372,2 8,74 Ь ++++ но +++
7 Ιι Ν °’СН. сЛ'Лр ηΖ»γ №° 431,2, 2,03 11,11 Ь ++++ ++++ ++++
8 Д) Αν Ν'ΑΑΑν'Λ ’-θ 352,1, 1,83 7,96 Ь ++++ ++++ ++++
9 ΗχΑα 435,2, 1,52 6,45 Ь ++++ ++++ ++++
10 2 Χίϊ ίΥ·Ν ο 411,3, 1,88 ++++ ++++ ++++
- 53 018083
и ψ Д, Б, 11ц Π*ΤΪ цнЛ|? <о 559,2, 1,92 ++-Н- ++++ ++++
12 Г-сн, , М УМ Ιψ^ίΓ А° 509,0, 1,72 1,98 ++++ ++++ +++
13 р нЛК/^ Е-|-Р г^Ы ^-СНз ίΊ νΛΟ 1! А Со КД N 523,1, 2,02 2,11 ++++ ++++ ++ +
14 НН'^<0'СН! Ад Ν'^γ^Ν'^'Ν·^ нгы^гг 332,2 7,50 Е ++++ но +++
15 Αν н-'4у'ЧАн'''1 ν,ιΑΑ 420,1 13,14 К ++++ ++++ ++++
16 НЛ-СНЭ и^Ън, Α'Ν Η^ν о 330,2 10,83 Е ++++ но +++
17 , 0, ΨΑ #Λο 423,1 2,57 ++++ но +++
18 Ρ Ро X, Гд+Д н/ЛО №° 486 3,23 ++4-+ но +++
- 54 018083
19 0 ρ·ψρ [Αν Γ|-φ ο 467,1, 2,36 ++++ но +++
20 ψΧ ΑΑ„ανλ Н-к'-Щ*' 525,0, 3,42 ++++ но +++
21 0 « ψ Α„ о СН, · ЦЯ'-ТГ 525,0, 3,42 ++-Η+ но но
22 Оуен®* Г-Ν Ρ А ρΑθ. тт 453,1, 2,18 ++++ но +++
23 Усн,0 1 1 <-Ν ρ Α ΑΠ ΑΑΑρ руА? А0 453,1, 2,18 ++++ но но
24 νΛ° ρΛΑρ руА|Г %° 426,1, 2,26 2,54 ++++ ++++ ++++
25 ^-0 α·πι Ρ χ° ΧΛ Λρ ό η2ν'α'ν'^ ^° 412,1, 2,47 ++++ ++++ }++
26 -О СЬга ρ ϊ° ΧΑ χΥ4 Αί НгКТтГ ^° 412,1, 2,19 2,47, (12,34) ++++ но +++
- 55 018083
27 Ρ ϊ-0 ФА 526,0, 4,30 ++++ ++++ ++++
28 Α-ν^ο-^сн, *Μ Αν Ν'Α^Ν^Ν'^ η,ν'Μ 473,1, 3,02 ++++ ++++ ++++
29 А^снэ ΝΗ8 ι^Ν ° ν·\ΑνΛνλ ΗΧν Μ 415,1, 2,06 ++++ ++4-+ +++
30 0 рЛн, 1Λ η,λΦ ο 416,0, 1,67 ++++ ++++ ++++
31 /А· αΧλ ΗΝ |ρ ΝΛΝ'^>| Η/ΐΑτ 432,0, 2,05 ++++ ++++ ++++
32 О СИ, д‘’А|'’^о',1'^сн3 ϊ Λ* ΗΝ |Α“Ν Ν'4] η/ΑιΤ 460,1, 2,51 ++++ ++++ ++++
33 ιΡϊ ρ ΗΝ^ Α« Μ··ΐγ7Ν»1.Ν^..| 419,0, 2,17 ++++ ++++
34 .χΛό .Ά 508,0, 2,17 2,96, (14,82) ++++ ++++ ++++
- 56 018083
35 |Ι Ν «•'‘Ли’1'»'·', „Ζ»'7 450,2, 1,61 ++++ ++++ ++++
36 ρΝγ.α^χΗ. нХ ό„, Ηχ и 438,1, 1,61 ++++ ++++ ++++
37 χηχ, Χν Ν'^ϊ>ΓΝί>'4Ν'Λ>| нЛ/ 464,4, 1,53 ++++ ++++ ++++
38 ΧΦ Λ „ζ/ 402,2, 1,88 ηιίη ++++ ++++ ++++
39 -О оа ο-Ο ι χ5ι ΗΝ Χτ'Ν νΛ дд ο 361,0, 1,44 1,73, (8,13) ++++ ++++ ++++
40 у—СНз ΗΝ Ν Γ-4-₽ Χν н,дУло 510,1, 1,98 2,18 ++++ ++++ ++++
41 Н|Д/ Όγ€Η. ρ+Α Н^ьГ У° 560,2, 1,93 1,98 +++-¼ ++++ ++++
42 ΗΧΧκ Χ'Α, Ν'^γ'^Ν^Ν'Λ 478,4, 1,59 ++++ ++++ ++++
43 γΧν ΗΝ-Χ^ X Н-^ТХЧУ'^| НщАг φζ° 419,1 9,23 Γ. ++++ ++++ ++++
- 57 018083
44 М-О X к-^гААн··''! ,.,,Λ/ 351,1 8,23 ί. ++++ ++++ ++++
45 Гг°сн· Ι«Γ-^ ίι Ν π,ν и 375,0, 2,11 2,41 ++++ ++++ +++
46 „со Ха 401,1, 1,70 1,70 ++++ ++++ ++++
47 ^0·'’ι’,'θ нлХ/Ц „дЛД <,о 486,1, 2,11 2,76, (14,49) ++++ ++++ ++++
48 χΛο иДу Ш® 478,0, 1,79 2,23, (11,48) ++++ ++++ ++++
49 хЛг На 444,1, 1,70 2,06, (10,23) ++++ ++++ ++++
50 о 0 || к нмАААнд N49 ,ν Х-'0 375,1, 1,80 1,82, (8,95) ++++ ++++ ++++
51 Ι^'Ν'04^ Ηχν 449,1, 1,51 6,56 Ь ++++ ++++ ++++
52 сн, р ныХ^ ХХъ 433,0, 2,30 ++++ ++++ ++++
- 58 018083
53 У НЛУ“ О 380,1, 1,65 ++++ ++++ ++++
54 . +9 ρψρ А 111 Ν'^γ'Ν'^Κ'^ι нХ^кг 498,9, 2,55 ++++ ++++ ++++
55 р нм+Н-/^- Ρ-Ι-Ε ι^Ν ^снз Ηχ^ίΓ 524,1, 2,10 2,37 ++++ ++++ ++++
56 -О о» 0 ιΡ’Ν ΗΝ'^+'μ+ι·^, н^Аг А» 361,0, 1,45 1,64, (8,18) ++++ ++++ ++++
57 Ы^у°'СН, η Ν ιτνΛ'χ 366,1, 1,85 1,95 ++++ ++++ ++++
58 0 ο <'ν'®Όη3 Υ ДТ Ο 452,0, 1,65 ++++ ++++ ++++
59 Γ7“· 7 457,2 ,1,72 1,71 ++++ ++++ ++++
60 Αν Η/Ι^ΡΓ 431,2, 1,95 10,48 I, ++++ ++++ ++++
61 α+Ο ΗΝ δ Η,ΟγΑ νν ο 447,4, 2,85 ++++ ++++ ++++
- 59 018083
62 е „Л°п.СН1 Р0Р Η/Ι'^'Ν5* 532,0, 1,85 ++4-+ ++++ ++++
63 ,ον.<0 ►ч X» ° Ν'^ν^ίΝ'Α'Ν'Ρ> и 431,2, 2,43 ++++ ++++ ++++
64 0ГО Ν'Λν^Ν,^·Ν·Λ\ Η^ν Μ 444,4, 1,66 ++++ ++++ ++++
65 Ιΐ Ν ,νΑΛ Π 392,3, 2,55 ++++ ++++ ++++
66 ,·Ρ НгЛ^ 427,1, 3,21 ++++ ++++ +++
67 χ/Χ нм-'^^сг /½. Νχ>χ4Ν^'Ν'*4 1 „,/Х м 408,1, 1,98 2,16 ++++ ++++ ++++
68 ΗΝΖΧΌνΗ. гЛ Η· ηΖΧ η 507,2, 1,79 1,78 ++++ ++++ ++++
69 0 /χχ4 ^4 X 496,9, 2,40 3,39, (16,57) ++++ ++++ ++++
70 ΧΧο 484,0, 3,36 ++++ ++++ ++++
- 60 018083
71 Η/ιΑτ %ο 396,3, 2,32 ++++ ++++ ++++
72 ΛΑ“ ΝΗ, Αν ° νΑΑ^ν^νΆ Η^ν ο 443,2, 2,45 ++++ ++++ +++
73 4)'°^ Η1Α^ ΝΗ8 Αν Η^Ατ 396,1, 1,58 1,89, (9,53) ++++ ++++ +++
74 ο ? Ρ ΑΛ Η/ΑΑ Α-° 504,0, 3,19 ++++ ++++ ++++
75 - Ο*^ΝΥ СИэ νκ Αν 0 ΐ 1 ιϊ Λ νΆίΛνΥ и 431,2, 2,38 ++++ ++++ +++
76 0 мн, Αν νΑυ^Α н^М Ο 359,1, 1,42 ++++ ++++ +++
77 0 0 ΡΝ АА Η_Α/ Α° 360,0, 1,47 1,79, (8,61) ++++ ++++ ++++
78 Ν %° £Υ ‘сн’ ρ ΗΝχ4^ Αΐ'''! 496,9, 2,42 ++++ ++++ ++++
79 ΠΑ <Α ю'-^сн 3 ρ 1 ι ₽ψρ Αν сн3 γΑ νΆ н/А»г Α° 544,2, 1,97 2,04 ++++ ++++ +++
- 61 018083
80 Λ АА А 410,1, 1,91 10,36 ί ++++ ++++ ++++
81 χΑ γΔ К'У'ЧаА нД7 Α 431,0, 2,45 ++++ +++4- ++++
82 χο Χλ |/4^Ν н/Ζ Ο 400,0, 1,74 1,76 ++++ ++++ ++++
83 , Δθ „дХо 529,2, 2,98 ++++ ++++ +++
84 ο-Ο γΆ η/Α< 374,1, 2,13 ++++ +-Η-+ ++++
85 0 χΔ Τ ί ϊ ΓρΥ, ΑΑ Α 412,0, 2,03 ++++ ++++ ++++
86 -ν 0^ Ρ«.™ ρ ,ί/ χχ ϊΤχ ί|7 η/ι^ν^ Δ-ο 545,6, 1,78 ++++ ++++ ++++
87 ₽Β ην'4^ Χχ Χ7' П Η,Αί Α 368,1, 2,05 2,26 ++++ ++++ 4-++
88 ςηα ψΧ Γί ηΛΟ Η,Ν'*-,,- Α 502,1, 1,89 1,95 ++++ ++++ +++
- 62 018083
89 ϊ ό' СМз ο. 451,1, 2,30 ++++ ++++ ++++
90 Γ^Ν к ΐ ρ ρ ΧΎκ, 496 2,29 ++++ ++++ ++++
91 Ν1ίΧϊι-^Ν1^ΧΝ'Λ> ηΑΓ 381,4, 1,95 ++++ ++++ ++++
92 °ν^ Гд*с №№ -° 437,1, 2,33 2,8 ++++ ++++ +++
93 , .χΑοΑ, ΡΨΡ γΑν ίΤ'1''1''’'! С1 545,6, 1,78 ++++ ++++ +++
94 Ьз Μο Υο 443,1 2,07 ++++ ++++ ++++
95 5^. (Ύ ‘° ±Λ ΓΤ Η2Ν'Α'Ν*μ χΑ·* 480,4, 2,13 2,85, (14,41) ++++ ++++ +++
96 ..£ο си, ί(^Ν Ν ιΓ “^Α Η,-ιΑζ №° 415,3, 1,90 ++++ ++++ ++++
- 63 018083
97 η,Λζ Μ 485,1, 3,04 ++++ ++++ +++
98 ..ώθ Ν м'ДЛ'''. Ο 429,2 8,99 ί ++++ ++++ ++++
99 ο д^у‘^сн» ГчтЬ лУо 415,1, 1,97 ++++ ++++ +++
100 0 Λ Ν-^γ^Ν^Ν·^ Η^ΙΓ 344,1 7,58 Ь ++++ ++++ ++++
101 0 ~ ίι Н^ГГ 360,1, 2,05 ++++ ++++ +++
102 394,2, 1,85 1,92 ++++ ++++ ++++
103 -νγ% ,,.,Λχ1 О 415,3, 1,68 ++4-+ ++++ ++++
104 Ρϊ Ζ^° Ιι Ν (υΆλ 394,4, 1,62 ++++ ++++ +++
105 ^8-= ΙΠΓ 0 5^τ Ό Η/Α^ ^ο 428,9, 1,72 2,25, (10,78) ++++ ++++ ++++
- 64 018083
106 , хА? 496,0, 3,28 +4-++ ++++ ++++
107 Ιι Ν нА/ и 443,4, 2,70 ++++ ++++ +++
108 «Иг р« н-Мэ/р Н/Л1Г 360,1, 2,05 ++++ ++++ ++++
109 0=350 50 ,Ж> 496,0, 2,07 2,39 ++++ ++++ +++
110 сн3 |^Ν р ΗΝ-^ΡψΓ ΧΝ Η,ΛΓΖΟ 432,1 1,97 ++++ ++++ ++++
111 ™-ό Ν'Χ'Ν^Ί'Χ η,νΑτ 368,0; 2,15 2,48 ++++ ++++ +++
112 Ч..ОН, ΧΠ> ΗΝ-^4^ .,Αο 427,1 2,08 ++++ ++++ +++
113 СиО Жн о 501,1, 2,34 14,12 Ь ++++ ++++ +++
114 0 ϊ Ха ррм^р Н/Г^Г 377,0, 1,54 ++++ ++++ +++
- 65 018083
115 0 СИ, л II 1 ъ +А ГгАх η,ΑΑ <+> 512,0, 3,96 ++++ ++++ +++
116 , ...ΟΧ'···, 531,5, 1,77 ++++ ++++ +++
117 , χΑ“’ Ρα 483,1, 2,37 2,82, (14,09) ++++ ++++ +++
118 0Ο Α»Ν гАЛ1р я?Л? 383,0, 2,76 2,53 ++4-4- ++++ ++++
119 , ρ·' .,λΊ^ο 468,0, 2,70 ++++ ++++ ++++
120 ο 9 ΟΌ^ МНг ϊΨΑχ н/Аг/ Α° 451,0, 2,28 ++++ ++++ +++
121 νη2 νΆ ρ—|-ρ Αν ρ ГУЧА 487,9 3,45 ++++ ++++ ++++
122 Αό Αχ ρΑο 477,1, 2,60 ++++ ++++ ++++
123 ,ρ г4 νΎ'ν ν'^ н/ιΑι^ Α-° 368,1, 2,09 2,34 ++++ ++++ +++
- 66 018083
124 г χΛ) 530,0, 3,53 ++++ ++++ ++++
125 ^>сн’ СГ'° ΝΗ, |А*М 00® Η/1-^Ν* к-0 428,0, 2,38 ++++ ++++ ++++
126 °=(н Н ч-О^ 466,1, 2,25 2,62 ++++ 4-4-++ +++
127 О “ О А-- -®. 1 6' сн^ 1 ! ΝΑψ'\|··Λ·'ΝΗ-4. н/Аг С-О 451,1, 2,25 ++++ ++++ +++
128 о,.О НиХ-М ΡΨΓ Α^Ν Гу-А»® 496,1 2,26 ++++ ++++ +++
129 _ о Снз О' Т>о ф X ААА® η-ΙΓΑΑ 530,1, 1,93 1,99 ++++ ++++ +++
130 л а:/'с 364,1, 1,69 1,76 ++++ ++++ ++++
131 о сн, д^М^оАсН, ΝΗ, ί^Ν Η,Ν-ν <-«· 459,1, 2,82 ++++ ++++ ++++
132 ιΧΝ Ν^Ά'-Ν^'Ν'^'ί η2νΧΑ Μ1 259,2, 1,27 1,34, (6,23) ++++ ++++ +++
- 67 018083
133 ныАЛл._.,/“сн= ΝΗ, ρΝ ^~СН, Н/АлТ 'Ά 471,2, 1,79 1,88 ++++ ++++ ++++
134 охАг 443,2, 2,37 ++++ ++++ ++++
135 ™ХК> НггАгГ 390,1, 1,85 9,52 1. ++++ ++++ ++++
136 453,0, 2,29 2,76 ++++ ++++ ++++
137 .ОЛ НН, А <> η,νΑτ 443,2, 2,38 ++++ ++++ +++
138 /=\ 5^Ν АА рЛ Ό нРХ <-° 409,0, 2,95 ++++ ++-Н- +++
139 XX о РЧ, 1 о с+ Хл Ч?Д А' О 427,1 2,03 ++++ ++++ +++
140 , .л? Ха. РГ р η2ν'λ'ν<> 498,5, 2,36 ++++ ++++ +++
141 «ί·/ _ £О .А+ 427 2,38 ++++ ++++ +++
- 68 018083
142 ίο ιτΧ? μ,νΑτ Х° 418,1, 1,78 8,81 Ь ++++ ++++ ++++
143 -СИ- аХЪ 480,9, 2,46 3,50, (17,16) ++++ ++++ ++++
144 XXρ Ηϊ Ха Н/Аг Χθ 448,9, 2,76 ++++ ++++ +++
145 Гл ς· 0 рХр Д .ХДАид НЛД/ Ά 496,0, 2,35 2,75 ++++ ++++ +++
146 χΑό л-όα Н,|Д1Г Х° 507,2, 3,12 +-Н-+ Ч-Ч-++ ++++
147 ХЭ Н, || N ϊ'ί о И.Н'М А° 416,0, 1,98 ++++ ++++ ++++
148 о'сн> X 380,1 1,78 ++++ ++++ н-
149 хД- ΧΑί 478,9, 1,75 ++++ ++++ +++
150 XX ФА, ΓνΥ'’ „.-А/ 517,5, 1,78 ++++ ++++ ++++
- 69 018083
151 Х1°'сНа Р0£Х Н^^ГТ 449,0, 2,42 ++++ ++++ +++
152 Ν А ηνΑγ Λχ ΠΧΝ ο 375,0 2,22 ++++ ++++ +++
153 .ί» ж? Η/ΓΊ·Γ <.Ο 486,4, 2,12 ++++ ++++ ++++
154 XXI ί-Η Αν ί ’ ί 1 Ν^Χχ^Ν'Λ'Ν'^Χ η,ηΑ/ 445,3, 2,02 ++++ +-Н-+ ++++
155 ί^Ν ηνΆΑο хДАх Η,Η-Μ 384,0, 2,04 2,28 ++++ ++++ +++
156 ..Да гАн °'сн^ X ¢1 ί ο Η^ Ν 430,2, 2,05 11,18 Е ++++ ++++ ++++
157 6 ίτ ЙВЛ нДД о 478,1, 2,40 14,67 Ь ++++ ++++ ++
158 г + „аХ и 486,9, 2,48 ++++ ++++ ++++
- 70 018083
159 ιΤΧ Чч о _ γ\χΗ1 Ψλ ΧΧΧ-ί нА; А° 495,0, 2,57 3,13 ++++ ++++ +++
160 Г^° ΗΝ'%^ Л ΗχΜ о 358,1 8,00 Ь ++++ ++++ +++
161 .оэ М*% У=‘М νΑΑνΑн?А·’ А° 431,4, 1,96 ++++ ++++ ++++
162 Ν 0 ΧΧΧ'ί 368,2 1,84 ++++ ++++ ++++
163 Ύθ'ϋ X λΑΆ, нХХ Ао 416,1 2,23 ++++ ++++ +++
164 Όό XX ХХХа н/Г>Г ---° 475,9, 2,69 ++++ ++++ ++++
165 о° ϊ Л гХ X Н^Хс X-0 445,9, 1,95 2,57, (12,84) ++++ ++++ ++++
166 ΗΝ'ΧΧθ Хл ’ гХХа η/ιαι? А0 392,1 1,62 ++++ ++++ +++
167 Άχ~ νη2 X * ΝΧϊΛχ Η^ν Ο 459,2, 2,71 ++++ ++++ +++
- 71 018083
168 МЛ 389,1 2,38 ++++ ++++ ++++
169 ..<ό ίί Η.,Λ'τ 3-° 418,3, 1,70 2,16, (10,66) ++++ ++++ ++++
170 Ον* Е'Й Са ϊ А # ο 462,9, 2,41 ++++ ++++ ++++
171 . Λ·? ’ΤΛ ΡοΥ Η,Ν-'^Ύ 498,1 1,92 ++++ ++++ ++++
172 0 ΗνΎ1 αΧο 391,2 2,62 ++++ ++++ +++
173 γ· ρ χτ ν ρφρ ίΤ“'Λ,Γ'ι 495,0 2,32 ++++ ++++ +++
174 ην'Ό^0 αΧο' 391,1 2,14 ++++ ++++ +++
175 ϊ 11 Α-- Ο н/АА №ο 434,3, 1,95 ++++ ++++ ++++
176 χΥυ Μο Η,ΐΛ*1 Υ0 560,0, 4,28 ++++ ++++ +++
- 72 018083
177 ..ώο., Я|РчХ СИ, II нДР О 445,3, 1,79 ++++ ++++ ++++
178 НС-^О , А р-кг Αν ЖАо 462,0, 1,98 2,19 ++++ ++++ +++
179 м XX “ О 374,0, 2,16 2,48 ++++ ++++ +++
180 О Аэ 434,1 2,4 ++++ ++++ +++
181 ДХ10,...+7 Αν 513,1, 1,76 1,72 ++++ ++++ ++++
182 497,2, 1,90 9,89 Ь ++++ ++++ ++++
183 АХ) || 14 <<γΑ-^| Н,»Л|/ С-0 400,4, 2,03 ++++ ++++ ++++
184 Γ^Ν ηνΧ^1 χΗ* рА ρ ндЛА А-0 350,1 7,65 Γ. ++++ ++++ ++++
185 ..оз νΧΡν^ιιΛ Ж ρ 429,4, 1,67 ++++ ++++ ++++
- 73 018083
186 ΧγЫН; иААДн'-'ч „X εϊ 485,1, 2,91 ++++ ++++ +++
187 Ί& χΑ> 428,1 2,17 ++++ ++4-+ +++
188 ρν™ г ΗΝα ο-ς Χο 545,2, 1,84 1,89 ++++ ++++ +++
189 αΧ κ-ΑΑ-, „X 379,4, 1,42 ++++ ++++ +++
190 %.ΝΗ3 X Н.Х X 428,1 1,85 ++++ ++++ +++
191 Α. нА- Χν ΧΥί Η,ΧιΑ Χ° 375,1, 1,75 1,74 ++++ ++++ +++
192 , ХЭ А А ΑνΑ „гА'Л и 469,4, 2,44 ++++ ++++ ++++
193 ХЭ ιιΖ-ν ха ПАА ыА.-1 А° 468,4, 2,26 ++++ ++++ ++++
194 „ДАЭ У Хо 524,5, 2,44 3,44 ++++ ++++ +++
- 74 018083
195 ΐι Ν Πγ 'ό 434,3, 2,06 ++++ ++++ ++++
196 ρΥ^ν рААм'Э Н/АлГ 368,1, 1,69 1,63 ++++ ++++ ++++
197 392,1 1,68 ++++ ++++ +++
198 0Η, χ/Α?ο Η/1Ν 437,2, 1,60 1,45 ++++ ++++ ΗΟ
199 Гг°'сн- ρ Η·<--> 448,4, 2,24 ++++ +++
200 ..ώο Н.С.* Α.. ϊ Ια ΡΓΝ Ο 3! Λ 1 .ο Η2Ν Ν 430,1, 1,84 9,55 Ь ++++ ++++ ++++
201 ..-00 СН3 ίΤΆ ΑΑΑ'-χ н/Λ/ Ά 414,1, 1,85 9,53 Ь ++++ ++++ ++++
202 Λ Ο 418,3 2,16 Ι· 1 Ί Ί ++++ ++++
203 •кА 6нз Ίλ .„V ο 490,1, 1,85 1,83 ++++ ++++ +++
- 75 018083
204 нэс ;\Х) ГрАр нрАгг А° 476,1, 2,42 2,86 ++++ ++++ ++
205 0 X ΗΝ СН3 || Ν 316,2, 1,45 ++++ ++++ +++
206 Αν ν·^>ΑνΑνλ 431,0, 1,91 2,16 ++++ ++++ ++++
207 ηνΑ/ ί α όΑ% +д и Рг Ν О ыА <,0 564,1 3,08 ++++ +++ ++++
208 о. 0 ХА «ДХ+т А Со 445,0, 1,50 1,78, (8,91) ++++ +++ ++
209 N ηι ФА „V ло 351,0, 2,12 2,88, (14,36) ++++ +++ +++
210 Р ω хЛ гр р η,νΆ А-0 459,4, 2,80 ++++ +++ +++
211 „„ХХА^ Αν ρΑγ·-·, нл-ν 1-° 430,2, 2,02 2.14 ++++ +++ ++++
212 ΛΊΑ НЫ^·^ он Н£-ДМ II 7 кААо „X А 455,5, 1,53 ++++ +++ ++
- 76 018083
213 Αν 428,2, 1,74 8,55 Ь ++++ +++ ++++
214 %Ο исн* нА·^ ΝΗ, ίΑΝ ΑΑΑνΆ ν° 444,0, 2,06 ++++ +++ ++
215 СЙУО ν-Х уу Ο 524,5, 2,44 3,36 ++++ +++ +++
216 ρ ™5 ИДУ“ЛО 487,9, 3,60 ++++ но +++
217 Χύ Φ ίι Ν „дд и 469,1, 2,01 2,13 ++++ но +++
218 ρ Н{Аун'~СН· Ρ-_|_Ρ Αν ο ''“•οη, 1 к 11 ΑΛν νΛ Д. 1___,ο Η^Ν Ν 537,1, 2,27 2,53 ++++ но +++
219 & οι Αμ Лгло ΗΛιΛΝ*) νο 452,0, 1,85 1,89 ++++ но +++
220 Сго ₽ 1 ρ—1— ρ Αν АА-А НхЧг 494,1, 1,67 1,59 +++ но ++
221 Ο-, -9 Ρ_ΗΡ г Ν ААА Η^Μ %° 425,0, 1,66 1,98 4-+++ но +++
- 77 018083
222 ..ЛЭ °-ί° 1 ϊ κ/χΥΑθ 479,1, 1,98 2,20 +++ но но
223 94 2 .мА? и 423,2, 1,83 1,99 ++++ но +++
224 Ζ'νη ΟγΝ^Ι Αν ιίν“ΛΖ 370,3, 1,25 1,39 +++ но но
225 X Η,Ζ'Γ 422,2, 1,84 1,86 ++++ но но
226 О“’ Υ .,χΥχΐ 448,3, 1,93 1,94 ++++ но но
227 £Ύ> Χα χΑ Ο Μ,Μ Ν 389,2, 1,93 1,93 ++++ но +++
228 Ρ Αν ίγ+γΊ η,Αιτ 353,1, 2,25 2,55 ++++ но но
229 °<УМН2 ίι Ν Μ 302,1, 1,68 1,74 ++++ но но
230 χο Ν'νΎΑ Н2лД +° 379,1, 1,73 1,74 ++++ но +++
- 78 018083
231 ουΧν XV нА,? 379,1, 1,75 1,78 ++++ ΗΟ +++
232 θγΑκ, ίχ Ν'ΐνϊΙ Ν''''! η^α/ μ 316,1, 1,84 2,24 ++++ ΗΟ ++
233 ΡΗ II “ «Агу·, ν 371,2, 1,49 1,39 ++++ ΗΟ +++
234 ο ο ° ο—' 370,0, 2,12 2,37 ++++ ΗΟ ++
235 1ι Ν »уАл η,νΑ? 385,2, 1,50 1,40 ++++ ΗΟ +++
236 Ο^-ΟΗ χ4 Η/<ν X 303,1, 1,65 1,70 ++++ ΗΟ ΗΟ
237 Ν Ί1 ΐι Ν μΆνΑιΛ „л/ ο 284,1, 2,12 2,56 ++++ ΗΟ +++
238 ,, Α ΑΑ 495,0 2,3 ++++ ΗΟ +++
239 ,...2 Η,Ν·^^ Ο 443,1 2,63 ++++ ΗΟ +++
- 79 018083
240 495, 2,20 3,29 ++++ но но
241 г »4 Н^АА Ά 452,0 2,57 ++++ но +++
242 ΧίΑ «л? и 461,1 1,85 ++++ но +++
243 ην'ίγ л 486, 2,01 2,26 ++++ но но
244 о ,0 V [ГУ Чм» Ам рААг^ η,ΑΑ <·° 413, 2,13 2,41 ++++ но +++
245 Н-Лк^-ч. ^ч,НН. ΝγΝ 0 350, 1,72 1,66 ++++ но +++
246 ^'ΌψψΟ ΝγΝ 0 335, 1,66 1,57 ++++ но +++
247 ΝγΝ 0 338, 1,92 2,02 ++++ но +++
248 н^Оу-^С’ ΝγΝ 0 324, 1,79 1,82 ++++ но +++
- 80 018083
249 Β>ΝΆι Αι υυψϋΐΛ0 Г) 427, 2,15 2,40 ++++ но +++
250 π^'Α'ΐι Αϊ ° 0 391, 2,07 2,30 ++++ но 4-++
251 %% η Ν ΔΔχχΑΑΑν- νη2 Λγΐίι & 0 377, 1,98 2,14 ++++ но +++
252 ΆΑΑ Νγ,Ν 0 0 376, 2,31 2,66 ++++ НО +++
253 Ό Ν.^Ν ΗΝ. .СН. τ τ 0 0 391, 2,13 2,56 ++++ но +++
254 Κ^--γΑ> Α% X οΔ 0 377, 1,76 1,81 ++++ но ++
255 ΗιΝτΔ Ηι ХДА 0 376, 2,14 2,39 ++++ но ++
256 ηνΥ^ν 11 д. ν<Ύ*'ν^ν'Δ нч-М %° 316, 1,44 1,32 ++++ но но
257 ο мэс-^ ΗΝΧΧ η2ν·Ά Αο 315, 1,46 1,30 +++ но но
- 81 018083
258 11 А η,νΧγ Χ° 274, 1,40 1,22 ++++ но ++
259 Η>Νγ® Л Α (^УЛ'Л/Х АЛ Со η2ν ν 273, 1,40 1,23 +++ но ++
260 ΟΑ° Τι снкН. ιί^Ν η/Λ^ 444,1, 2,02 2,24 ++++ но +++
261 ,ΧτΥν τ=Δ ° ο 507,2, 1,92 1,98 ++++ но +++
262 ρ ™χτυνΗ. Ύ λ ° ргА® '-° 559,2, 2,07 2,25 ++++ но +++
263 СТО ΨΛ „.V ο 500,2, 1,66 2,03 ++++ но +++
264 0~0 А Д. Τ ί л ΓΓΚ α 486,1, 1,61 1,94 ++++ но +++
265 ο ο γ'γ3--''™ ψ Г ιτΥ-Αν® НаН-'Чг Χ-° 511,1, 2,09 2,44 ++++ но +++
266 ®3;-° Ν СНЭ ХХ\® Ν·° 481,1, 2,23 2,59 ++++ но +++
- 82 018083
267 Ж1» ф г» О 518,2, 2,18 ++++ НО +++
268 Ж Ф д 1 1 д гф-Др н,Л0 А° 504,1, 2,13 4—Ι-++ но +++
269 ηνΧχ°Αη· ТД, шЛ0 о 505,2, 1,76 ++++ но +++
270 Е 0 ^уХ„ н.к Л/ 437,1, 1,56 1,44 ++4-+ но ++
271 Ху°г* ОН Аы фо 440,1, 1,59 1,45 ++++ но ++
272 •СЕ χο % Αν Α^ΑνΤ ^аД Ο 529,1, 1,64 1,72 ++++ но но
273 X Ж Д Ιΐ'Τ +1 ,ν,-Μ С.0 447,2, 1,61 1,54 ++++ но +++
274 Ι-Η^γθΉ Αν ηΖΧ ο 352,2, 1,81 1,77 ++++ но +++
275 Ν'Τ^°Όη3 п^чД-м^м'^'4) 365,2, 1,88 1,90 ++++ но +++
- 83 018083
276 II Ν Γγ'Α'τ η,ιΛγ 463,3, 1,72 ++++ но +++
277 X иЛуло 449,2, 2,00 2Д1 ++++ но +++
278 Ρ Α II Ν 17 νΛΠ η,ν-'ΑΡ 354,2, 2,32 2,12 ++++ но ++++
279 νΑν ϊ ν->ΑνΑν-> 352,1, 1,81 1,48 ++++ но +++А
280 -^.ν. Χα ηΡΧ Μ 386,1, 1,83 1,91 ++++ но +++
281 (Д г χΑ 485,1, 2,17 ++++ но ++
282 , Д.А ΧΧα 486,0, 1,69 ++++ но ++
283 ж ϊΑο Ηχ-ν <·° 442,0, 2,02 ++++ но +++
284 χΑ ρ ΗΚ'^Χ ΦΔ (Ρτ'Ν'^'Ν'Χ нД~ ο 443,1, 2,22 ++++ но +++
- 84 018083
285 Р I Η Ρ-Ι—Ρ || Ν ιΑΑΑν^ η^Μ Ο 462,1, 1,95 ++++ но +++
286 <ΑΧ0 513,1, 2,46 +++ но но
287 сн, Αο 430,1, 2,98 ++++ но +++
288 ρκ, СЦЗ ΑΧ Α/Γ Μ 434,4, 1,97 +++ но но
289 инХр Αν Ν'^’Αν’^Ν'Α Η,νΑ? 399,4, 1,50 ++++ но +++
290 О С1ига1 ηνΑ^ο. Αν ΰ Д. Ν'^ν^Ν'^Ν'^ι нЖ Ο 372,3, 1,74 ++++ но +++
291 Αθ Αν ν'^Α'ν’^ν нДТ ο 393,4, 1,32 ++++ но ++
292 №\ ϊ. ΝΗ ε^Ν Α« г/ло ΗψΊ^Ν 357,2, 1,78 +++ но но
293 Ν-Ν Α I сн, Η Ν 5 λ·-<-νΟ·ν--·- Ρ 371,4, 1,68 +++ но но
- 85 018083
294 з-О || Ν „V 'Ό 367,3, 1,65 ++++ НО +++
295 Ό ί'7 Η.,Α'ν1 1—° 367,2, 2,17 ++++ но +++
296 ΧΛ £>“Ν Αν Γτ Λ<Ί 356,3, 1,22 +++ но но
297 0 ΗΝ·Αρ?Ν 99 у9 ο 378,4, 1,72 +-Η-+ но но
298 0 Αν ΟΟ £ΟνΛΟ Κ.Ν Ν 383,4, 2,69 ++++ но но
299 „ Ο ΟΙ ΗχςΑχα 434,5, 1,41 ++++ но +++
300 Гр Α 448,4, 1,44 ++++ но +++
301 νη2 χ5* νΆοΑιΑ ηΧΟ ο 274,2, 0,46 ++++ но ++
302 λ,οη, „АО Λχ ΙΙΊ 4?Γ-ν <-° 407,2, 2,04 3,73 +++ но ++
- 86 018083
303 ДД 407,2, 2,02 3,77 ++++ но +++
304 Ч..Г-ХЛ Δ %Η’ 'Η''-. 407,1; 2,10 2,25 ++++ но ++
305 ГГ Χα (ί^ν^Ν^Ν-^Ί Η,Ν^'Ν^ 367,0; 2,07 2,28 ++++ но +++
306 Н,С.Л X [Αν ч-^АнАд Η^ιΑτ 380,1; 2,07 2,29 ++++ но +++
307 X αΑ> 375,0; 2,09 2,39 ++++ но +++
308 X кА7 380,1; 2,07 2,32 ++++ но +++
309 Ν = Ν Ν. ΝΗ <Ά ХАа А® -'Ό 326,1, 1,79 2,99 ++++ но но
310 Ν-Й Ο Λα ΐΡγ^Ν^Ν·^ η/ΑΑ Χδ 325,0, 1,51 1,88 ++++ но но
311 „„АЛАо-снз Хх ΙίΎ Ο ΗχΜ '-'° 460,1, 1,96 2,09 ++++ но ++++
- 87 018083
312 О Хо у.0 445,1, 2,30 2,7 ++++ но но
313 О р Υ хТаХ ХГ О Η31Ν — 429,1 2,32 но ++
314 р ηνΌαΟ Ε —I—Ε Χν ггЛа нуЛЛ Юо 516,1 1,78 ++++ но ++
315 XX .о нн'^А' л ί X о | 3 а.о ^.сн> (ΥθΊ А / У 579,1 2,09 ++++ но +++
316 ηνΌ-/ _Е Α °'Ό РТРГ 1 У0 АЛак-Х нА/ о 566 2,64 ++++ но +++
317 ΝΗ. Ν пгХ нуЛЛ А 400,1, 2,02 2,27 ++++ но +++
318 XX .о Р Ηϊ 0^он е—|—ε Αν гА“ла н/ЛЛ А» 525,1 2,15 ++++ но +++
319 X Хо 465,1, 2,28 2,5 ++++ но но
320 ^°^Аынг ₽-ί-₽ Αν Лр<Лр 454,1, 1,74 1,74 ++++ но +++
- 88 018083
321 , .о ΈΔ Η,νΑγ 426,1 2,08 ++++ но +++
322 , .л Ρ-Ι-Ρ Αν ιΓΥΛΟ 11 φ Со Η/Ι Ν 425,1, 1,92 1,97 ++++ но ++
323 ./. η/ΥΥ %,0 425,0, 1,78 1,83 ++++ но ++
324 ο Υ ΖΑο 423,0, 1,82 1,79 ++++ но +++
325 г 0*0 ΧΑο 524,1, 1,88 1,96 ++++ но ++
326 ον 482,1, 1,88 1,93 ++++ но ++
327 ВС^О^дСН, Ρ ? ρ—I—ρ Αν Χνο ηΖΧ Сл> 439,2, 2,15 2,38 ++++ но +++
328 οΌ° ? ιό ΛΑΟ ηΖΧ <-° 392,0, 2,08 2,26 ++++ но +++
329 φΑτθ χΑο 538,2, 1,90 1,98 ++++ но +4-
- 89 018083
330 0 сн3 496,2, 2,04 2,2 ++++ но ++
331 0 о .2 459,1, 1,83 1,89 ++++ но ++
332 Р С1*га1 р 9 Ε-Ι-Ρ || Ν (ААнА.'Ч η,ν-% 413,1, 2,04 2,21 ++++ но Н-++
333 »γ«Λι-Γ 455,1, 1,77 1,79 ++++ но ++
334 ,Х' /5% 555,1, 2,76 3,36 ++++ но ++4-
335 , 5° „У-У 505,1 2,94 ++++ но +++
336 .<% 521,1, 2,66 3,18 ++++ но +++
337 ¢5 521,1 3,1 ++++ но ++
338 ,γΟ Ρ Υ ΧίΑ·^ „.-АЙ 488,1, 1,73 1,67 +4-++ но +++
- 90 018083
339 Ά 387,1, 1,55 1,44 +++ но но
340 аа 420,1, 1,57 1,44 ++++ но но
341 А АА 444,1 2,84 ++++ но +++
342 О0 α Хы ΑΑ 453,1 2,51 ++++ но +++
343 А ρ-Ιρ |Αν ΑΑ 488,1 3,02 ++++ но ++
344 А Φ Αν 487,2 2,86 ++++ но +++
345 <я ίι Ν Η,Ν-ν 389,1, 2,06 2,28 ++++ но +++
346 ρΛΑ'-'η 389,1, 1,92 1,94 ++++ но но
347 Ν-й А ΑΑ 389,1 1,83 ++++ но +++
- 91 018083
348 сунн, А 393,1 1,57 ++++ но ++
349 А ни м 384,1 2,13 ++++ но ++
350 ΚΝ'^Ν'3 ихА> 418,1 2,77 ++++ но ++
351 μνΌ Ан рАА'Ф н,нЛн^ Ф-° 368,2 1,77 ++++ но ++
352 0 ΗνΆ> 392,1, 1,89 1,94 ++++ но +++
353 Ао нн'^ ,-Αο 406,1, 1,78 1,77 +++ но но
354 Αό ХАа 432,2, 2,05 2,25 ++++ но но
355 хо лАз 415,0, 1,73 1,61 ++++ но но
356 Хю [ί% Н,С ίτ н/Агг А° 432,0 2,0 ++++ но +++
- 92 018083
357 0-¾ .χΑΝ гАлО ня-Ф 416,0, 2,05 2,21 ++++ но ++
358 о ь/ „XX’ „лУо 481,1, 2,64 3,27 ++++ но +++
359 о Ау-Чн, νΧο 391,1, 2,06 2,28 ++++ но ++++
360 „ХХГ хУ^о „„ЛХ <-« 406,1, 1,71 1,71 ++++ но +++
361 XX %-сн· Г! XX о Η^Ν N 442,1 1,89 ++++ но +++
362 XX ,р Λ X'1 Ах Г'А’А „ΑΧ %0 428,1 1,77 ++++ но +++
363 „ХАίι Ν АХ А 406,1 1,77 ++++ но +++
364 у .Ао 375,1, 1,93 2,04 +++ но ++
365 ж> Ιι Ν νγγΆ ρ, η,Αγ 414,1, 1,94 10,78 Ь +++ но но
- 9з 018083
366 „Л5 Ха Н/:гГ 425,1, 2,14 12,06 Ь +++ но но
367 ннХХХон χΧ ΪΊ 416,1 9,23 Ь ++++ но +++
368 Н.%-0 χΧ ГГ о Η.Ν Ν 371,2, 1,69 7,86 1, ++++ но +++
369 а χ5ι нкМ О 292,1, 2,07 11,31 Г. ++++ но ++
370 н,%-сн, Ха АХ <-° 301,2, 1,57 6,77 Ь +++ но но
371 о^) .хХо 419,2 12,26 Ь ++++ но +++
372 η.%Ό χΧΑρ Η,Ν-Μ А 369,2, 2,15 11,91 Ь +++ но но
373 А хХ\) ινΔίτ Δ-° 355,2, 2,07 11,27 Ь +++ но но
374 τ хХ рр ρ н,ΑΑ --° 357,2, 1,62 7,19 Ь +++ но но
- 94 018083
375 389,2, 2,13 12,07 ί. ++++ но но
376 °т5 Ϊ Ан Ро МЛ—N 356,2, 1,40 5,75 Ь +++ но но
377 дУ^С1 ΗΝ-Μ А» 401,1 10,23 Ь ++++ но +++
378 Ό ΗΝ'^Χ όχ IX Ο η2ιτΧ·γ X 350,2, 1,66 7,63 1. ++++ но +++
379 ίο ,Λ 417,1, 2,28 13,32 Ь ++++ но но
380 Хл ΗΝ ιΧί ΑΧρ' «ΛΖ Α° 468,1, 2,16 11,42 Ь ++++ но +++
381 ΧΧ°Ι 4Ί·ΧΧο χ5ι ррОА η,Χ Αο 420,1, 1,81 9,41 Ь ++++ но но
382 со χΐ Αθ 389,2, 2,28 13,47 Ь: ++++ но но
383 χχ > ΗΚ ΙΙΓ ₽ Αν ХухАкр н^Аг %° 468,2, 2,13 11,64 Ь ++++ но +++
- 95 018083
384 гхУ Ж η/ιΑγ 4° 420,1, 1,68 8,71 Ь ++++ но +++
385 Х'» «Α-·“ хА^о ндА-А А° 418,1, 1,98 11,04 Ь ++++ но но
386 ХХ°) Αν 1рААр πχΜ С-0 407,1, 1,95 10,57 Ь ++++ но +++
387 ¢0 Αν λΑΎ] η.ΧΎ Α·» 391,1, 2,25 13,62 ί ++++ но +++
388 нНАА0.сн, Αν χγΑρ 409,1, 1,87 9,91 Ь ++++ но но
389 ™ХрС л,°-> Л/Чн-'··. ΑΧ ‘Χ 407,1, 2,08 11,36 Ь ++++ но но
390 Ж ж X о 419,1 10,41 Ь ++++ но +++
391 ν'^ΑΑν-'’Ч Ж 410,1, 2,20 12,63 Ь ++++ но но
392 И 0 Λ н-ртРн^ X о 357,1 5,96 Ь ++++ но +++
- 96 018083
393 Η·Ο> Ж 418,1 13,00 Ь ++++ но +++
394 А-Р ΚΝ-4ι ϊΆΑ® Η,Ν'Μ '--° 404,2 10,64 Ь ++++ но +++
395 сц/ η-^γζ'^'ηΎ нД^ <* 462,2, 2,38 14,83 Ь ++++ но но
396 /=-. сига % .0*0 448,2 14,53 Ь -Н-++ но +++
397 °со“ Ν-^γζΐ'^'Ν'Α НщА-Г 462,2, 2,40 14,82 Ь ++++ но но
398 гиг.. сьга % >7*0 448,2, 2,38 14,52 Ь ++++ но но
399 Ω Λ но/ 328,2 9,63 Ь ++++ но +++
400 Η3%ΧΗ3 '/Α'ΐΑΐ'Ο Η,Ν-ν 'Ν 302,2 7,77 Ь ++++ но +н—ь
401 ΗΝ'0Η’ нуЛ/ θ 288,2 6,92 Ь ++++ но ++
- 97 018083
402 Λ ΗΝ Αν м'-^ЧАм''^ 314,2 8,39 Ь ++++ но +++
403 С? уУ 390,1 13,44 Ь ++++ но +++
404 ν·ΝΌ ж+ί 370,2 13,71 Ь ++++ но +++
405 Ρ) Α руЛ7 V 356,2 12,73 Ь ++++ но +++
406 .9 .лАз 370,2 14,24 Ь ++++ но ++
407 Λ Ν'^ρϊ'Ν>4Ν'Ρ рурАг %° 418,2 14,81 Ь +-Н-+ но +++
408 ρ ν ΧΧΡ и-чуЧА руАД 469,1 12,14 Ь ++-Н- но +++
409 Αχ ΐί-'νΑΑ»'''. ο 469,1 12,17 Ь ++++ но ++++
410 №. Λρ ς руАрХ μ 469,1 12,17 Г ++++ но +++
- 98 018083
411 ОТ Λ „ОТ о 390,1 13,47 Ь ++++ но +++
412 гОТ СрД'''! 421,1 8,70 Ь ++++ но ++++
413 ΧΧ°λ ΗΝ-^-^Ν-^Ο ν'χΑϊΛ'ν''', ,от χ 421,1 9,60 Ь ++++ но +++
414 9' _сн3 р-Ч X Ύ ιΓ^Ν ΠΓηΛΓί Η,Μ^Ν^ ОТ 480,0, 1,98 2,19 ++++ но но
415 Ν Ί1 ОТн ПГЛО 283,2, 1,95 ++++ но ++
416 Ρ , X 500,0, 1,83 2,36 ++++ НО но
417 Ν'''**] % X ΑΑΑ»^ .А Л ι___,ο η2ν ν 378,0, 3,02 2,79 ++++ но ++
418 к 1 Ν'Υ'Ν Ν''''·] η2ΧιΓ Χ° 284,2, 1,94 2,2 +4—Е+ но ++
419 ^.ОТ Ν ОТ1 Η/Λ-Γ к-θ 356,2, 1,77 1,86 +++ но но
- 99 018083
420 СН3 0 N л. X Н.С' *ί 1 1 л НггАА Αθ 373,2, 1,37 1,23 +++ ΗΟ ΗΟ
421 Ν^/ΆνΑ О 386,2, 1,57 1,73 +++ ΗΟ ΗΟ
422 0 н3с 1 л н,с: ί ϊ л м'^аААы'А Η2ΐΆίΓ Ах* 330,2, 1,47 1,58 +++ ΗΟ ΗΟ
423 ° а.ЛА---· н,л7 О 387,2, 1,47 1,32 +++ ΗΟ ΗΟ
424 0 Н.С'°---'Ν'ν^'Ν н к ]ϊ Ν Η'*'] ►цА ГГ 360,2, 1,57 1,47 +++ ΗΟ ΗΟ
425 0 11 Ν'^5Υ^Ν'^Νχ^ι нЛ/ Ф> 356,2, 1,79 1,83 +++ ΗΟ ΗΟ
426 0^ о н к И _ Ν'-^Α'Ν Ν^ нггАкг 386,2, 1,61 1,56 +++ ΗΟ ΗΟ
427 °ьЪ. ΗΝ^__ ο 385,2, 1,48 1,4 +++ ΗΟ ++
428 0 Η-Ο-Ν7 νΆ^Ν φ-Χ к £ Λ νΦΦν ν'Ά нЛ/ Ά 385,2, 0,5 1,34 +++ ΗΟ ++
- 100 018083
429 О хх ί ΐ нА/ Α 372,3, 1,39 1,69 +++ но но
430 ο ΗΟ’^ψ^Ν «'ААр Η,ΑΧ ιΆ 303,1, 1,66 1,66 +++ но но
431 0 η>%Α^ν Ν'νΜ'ιΡ ΗχΜ Ο 317,2, 1,59 2,02 ++++ но ++
432 Α . -* Χο 476,1, 2,16 2,46 ++++ но -н-+
433 Νρ Уа ίΧΥ'ΝΑΝ'Χ X Α 378,1, 1,31 1,13 +++ но но
434 Кк ην-~ΆΑ Λ ρρ ο н-гГ'гг <-° 378,2, 1,46 1,14 +++ но но
435 Ρί ΗΜ^ΑΑ ΐι Ν ρΛΑ'Ί η,Α*1 378,2, 1,44 1,13 +++ но но
436 χι ΗΝ'^'Χ Λτ ρρ ρ 385,1, 2,25 2,58 ++++ но +++
437 X αΑο 374,0, 2,14 2,42 ++++ но +++
- 101 018083
438 ηνΌΟ Αν η)·Α/ 400,0, 1,90 2,04 ++++ но +++
439 Α 367.1, 2,20 2,47 ++++ но +++
440 Αν ,ϊτο 367,1, 2,07 2,29 ++++ но +++
441 V ΗΝ^Α Αν (Υ1Ατ> 374,1, 2,07 2,26 ++++ но +++
442 χχθ-ен, НК'-- Αν Γί Χύ ηΖΧ 379,1, 1,94 2,19 ++++ но +++
443 9 ΗΝ 364,1, 1,41 1,10 +++ но но
444 φ Н(Г α/Αδ н^-ν 364,1, 1,33 1,16 +++ но но
445 .9 Α-Αν^ν'Λ κιΛ* Μ> 364,1, 1,37 1,10 +++ но но
446 ρ ηΧΟ ΥΔ ΑΑν-'^Ν''·'·'! цДХ Ο 475,4, 1,99 2,52 ++++ но ++
- 102 018083
447 ρΑΑχ 418,3, 1,54 1,93 ++++ но ++
448 ?Η, X) 380,1, 1,98 2,06 ++++ но +++
449 X) ΗΗ'^'Ά /χ ,ΡΡ %° 375,0, 2,00 2,21 ++++ но +++
450 ΚΝ£ΓΝ Хл ΑτΑΑΑ нЛ/ и 380,1, 2,01 2,19 4—Ы~+ но ++
451 сн, н/АА Αο 381,0, 1,30 1,48, (7,22) ++Ч-+ но +++
452 ο'Ι^^γθΧΗ, χΔ ΡΡΡνΛ κχΜ 483,0, 2,83 ++++ но +++
453 ·Ογ». χΔ ρρ Αχ η/ι'^'κγ Α--0 467,0, 2,87 ++++ но +++
454 О'О'у^сн, χΔ 0 ΛΝ ο Η,Η Ν 4— 483,0, 2,83 ++++ но +++
455 « χΔ 0 ρρΑχ Α-° 467,0, 2,87 ++++ но
- 103 018083
456 χ ,Ά1 р;лолсн, Ап 525,1, 2,90 ++++ но +++
457 хУо Ф А ΑΑί 599,2, 3,60 ++++ но +++
458 βΆ ОА> сн, 495,1, 2,77 ++++ но +++
459 о ЛО Η/Ι Ν Ф' 425,1, 1,80 ++++ но но
460 , ОУХ- 511,1, 3,28 ++++ но +++
461 0 о° Αν'8·οη, , У ф А лУ Η/ΑίΓ ν° 503,1, 2,66 ++++ но +++
462 о Αν I II л ΗΝ νΝ Ν'''''] η2ν4γ Х° 275,0, 1,16 1,23, (5,79) ++++ но +++
463 νη, (Αν ϊ 2 II Λ ν-ΑΆΆ''''-, η2νΆ Ά 274,0, 1,36 ++++ но ++
464 С1 νη2 ΑΝ Λνρ η,νΆ Α° 307,9, 2,09 ++++ но ++
- 104 018083
465 р К 352,0, 2,46 3,57, (17,04) ++++ но +++
466 η ЛААа Н2К-Х Ао 326,2, 1,66 2,04, (10,20) ++++ но ++
467 ιρ А АЛАм-д 360,2, 2,18 2,92, (14,71) ++++ но ++
468 С1 НзСх5к λΧ'νΌ Η2Ν N СН3 321,2, 1,84 2,35, 11,87 4-1-++ но ++
469 «ЛЦ № 482,4, 1,70 2,08, (10,76) ++++ но но
470 .АО 0 Αν Нглг 417,3, 1,58 1,83, (9,39) ++++ но +++
471 рЛр Αν ххло 326,3, 1,98 2,53, (13,21) ++++ но но
472 рЛА (Αν 1 Ιί кОАЛа Η,Ν'^Ν*' Α° 327,2, 2,21 3,13, (15,01) ++++ но +++
473 Υ ε-'ο^'ν ι π χΑ Ο 326,3, 1,76 2,24, (11,11) +++ но но
- 105 018083
474 к Ιί Αν1 Α 327,3, 1,97 2,69, (12,81) ++++ но ++
475 ν'^'°Χη1 ϊΠτ “Ά ДО --° 380,3, 1,49 1,76, (8,70) ++++ но +++
476 А°'сн> сн3 Αν η/Ατ 395,3, 1,89 ++++ но +++
477 ХЙ ην-'^ΎΓ сн. Αν 1 Ιί Δ ИдДДгД. Д+ С-° 422,3, 2,15 ++++ но +++
478 сн, |Дм Т 3 В л νΑΖ'ν Д Ж 273,2, 1,55 1,44, (6,80) ++++ но ++
479 С1 сн, γΑν Ϊ 3 II I Νρ-'^Ν^Νρ Η/ί^Ι'Γ 307,1, 2,05 2,33, <11,43) ++++ но но
480 /ЧАн ί Т нгт-Х^ И3СуА Ν'^Α'-'Αν'^ί дх и 395,3, 1,79 ++++ но +++
481 /СО ην-ΧΑΖ Н>Д дХ и 422,3, 2,10 ++++ но ++++
482 Αν νΆ|ΧΝ'^'ν ί ДД Х° 273,2, 1,29 1,43, (6,78) ++++ но +++
- 106 018083
483 С) 1 1ϊ Η,νΑΧ Το 307,2, 1,96 2,58, (12,75) ++++ но ++
484 γ ό '«У'н Жо 366,3, 1,39 1,63, (7,75) ++++ но +++
485 .0. ф/Ж ίΥΑΊ Д’ 505,1, 2,35 14,35 Ь ++++ но но
486 ,0. ψ До #Λο 487,2, 2,31 13,84 ί ++++ но но
487 ,,,φ .Λ*ο 427,1, 2,12 11,841. ++++ но но
488 ' 544,2, 1,76 1,67 ++++ но +++
489 ρ „„ДХДФЭ ΧΑχ η/Αρ 581,2, 1,82 1,90 ++++ но +++
490 ηνΆ^ Χ*ο η/ΑΑ 4χ° 491,1, 1,70 1,59 ++++ но но
491 Η 0 сн> ρ /Фо 547,1, 2,09 11,59 ί ++++ но ++
- 107 018083
492 аСн3 θ'5'ΝΗ Αν „А о 492,9, 1,78 2,24 +++ но но
493 α . х а„д Xо 561,1, 2,20 2,46 ++++ но но
494 Ха4 || Ν ргАл 430,2, 1,97 10,65 Ь ++++ но +++
495 /щ, ΡΝ 1Г---Ан9-„нА/ а 485,0, 2,47 15,16 Ь ++++ но ++
496 Ζγη. Г кыАХчД-0Ар /х рА лр Η/Ρΐ-Γ У° 484,1, 2,47 15,14 Ь +++ но но
497 рА нАа/А 462,4, 1,29 7,09 Ь ++++ но +++
498 ν^ι ι^·»Ύ НО—-·4··/ Дн гаАл н/ЛЛ А 463,2, 1,77 8,92 Ь +++ но но
499 7 Хо 463,2, 1,72 8,24 £. ++++ но +++
500 А'А (А/А УА а 428,4, 1,63 10,17 ++++ но +++
- 108 018083
501 χΧΧγ ΑΑ -° 462,4, 1,28 1,51 ++++ но +++
502 Ν'Λψ гут Η,€γΝ^> Λ„ ν,,Ύ ο 511,3, 2,08 11,82 Ь +++ но но
503 ,Α· 428,2, 1,93 10,1 ί ++++ но +++
504 кА ΑΉ ρΑΑρ А 378,2, 1,66 7,72 Ь +++ но но
505 н,с ли, ΐ ρΑΑ-γ 378,2, 1,76 8,73 Ь ++++ но +++
506 уО XX 447,3, 1,78 8,02 ++++ но но
507 Ινρ, 0 ,χχ 461,2, 1,8 8,93 Ь ++++ но но
508 Η γτ II Μ Δι/Γ 1-Χ 353,1, 2,16 2,34 ++++ но +++
509 ΥΑ. ΑΔ υΧχι 476,3, 1,65 7,27 Ь ++++ но +++
- 109 018083
510 О> ΝΗ Αν 351,1, 1,74 1,70 +++ но но
511 0 / ϊ ΐ А'э 402,2, 1,65 7,51 Ь ++++ но +++
512 ρ Αν Ρ~ -’γ , ,=ί ' Ν Α 351,2, 1,66 7,85 ί ++++ но +++
513 ΐΡ^Ν Л л ^Μ Χ° 258,2, 1,48 6,33 Ь ++++ но но
514 0О'сн’ (¼ ηΖν^ Ό 372,2, 1,65 7,49 ++++ но +++
515 οΟ Χα 359,2, 2,05 11,16 Ь ++++ но ++++
516 Ιι Ν хт^хД. ηλΑα ο° 387,2, 1,54 6,71 Ь ++++ но +++
517 ^Ам сн’ дАа 373,2, 0,71 5,93 +++ но но
518 о Αν ν-^Ιν^ν-Α ,Αν'' Α° 336,2, 1,61 8,11 Ь ++++ но ++4-+
- 110 018083
519 А “ йА ни'Ч|*' С-° 383,2, 1,44 2,04 ++++ но но
520 - Ан 12 и 383,2, 1,53 2,09 ++++ но +++
521 £0 цМ-'^Чх'-н ,,Ао 390,1, 1,59 7,15 Ь ++++ но +++
522 1л νύΆΆ ι^Ατ С.0 390,1, 1,75 8,62 Ь ++++ но +++
523 С1 Ха νΑ^νΑΑ нгЛА А 293,1, 1,93 2,20 ++++ но +++
524 п р Ог«< ?~сн5 А 489,1, 2,47 ++++ но +++
525 .о®· ΛΙΗ, Ам 1 к ч η,λΧ о 495,2, 2,49 4-+++ но но
526 о п “ Λ-ΥΌ мн2 ηΖΧ 485,1, 2,90 ++++ но +++
527 кС^ч-ОуСн, А о сч ЫНЯ Γ^Ν н,мА^ А° 459,2, 2,75 ++++ но +++
- 111 018083
528 ххсг' г А 8 X О 495,2, 2,47 ++++ но +++
529 о» рА^-М^СНз Г гΪ 415,1, 2,06 4-+++ но +++
530 А “ Е ? Р—1—Е Α-Ν 111 η,νΑΑ 413,1, 3,09 ++++ но +++
531 _.О ста • А ρ-1-ρ Αν 111 ΗΝ^ίΤ А-0 413,1, 3,07 ++++ но +++
532 л «βχ СМИ уО 515,1, 2,74 ++++ но +++
533 %-( ’ Н сиа И^А 481,1, 2,54 +++ но но
534 Аз 497,1, 3,01 ++++ но +++
535 А^а 545,1, 3,37 ++++ но но
536 А0” А^А 515,1, 2,79 ++++ но но
- 112 018083
537 0 РН,™ N СН» АА 481,1, 2,55 ++++ ΗΟ ΗΟ
538 У УУ 497,1, 2,54 3,00, (15,55) ++++ ΗΟ ΗΟ
539 О ри£·** У° г № АА 469,1, 2,56 ++++ ΗΟ +++
540 -ДД” р ,„АА 489,1, 2,47 ++++ ΗΟ +++
541 Λ°ν° ΝΗ, |ϊ№ν ГТ>Лр НдХгГ V-0 417,0, 1,51 1,84, (8,78) ++++ ΗΟ ++
542 Ρ Α°Ό° рк-р Χή ιΑΑΑν'υ η,,-Χν^ Х-О 469,0, 1,76 2,27, (10,99) ++++ ΗΟ ΗΟ
543 СуА '° ΐ X /'νη> Χχζ Ο ρ Η/Γ ГГ №-0 481,1, 1,93 2,57, (12,58) ++++ ΗΟ +++
544 ΟΡν™, Ρ I /ίΛη Р-кр || Ν Η 3 ΑΑΑν^ Η,ΑΐΓ Χ° 536,9, 2,47 3,38, (17,30) ++++ ΗΟ ++
545 н-г, и ν-=Ν - нгХ-& ΧΡ Αν 111 Ν'ΧΛ'Ν·Α'Ν'λ>1 ηΑ^ Ο 449,9, 3,44 +-Η-+ ΗΟ ++
- 113 018083
546 р Со 460,0, 3,00 ++++ но +++
547 СНз Δ о 484,5, 2,28 3,12, (15,46) +++ но но
548 о' ]ГД А-0 427,3, 1,83 2,49, (11,84) ++++ но +++
549 сн, О₽8«О 427,3, 1,82 2,51, (11,79) +·+++ но +++
550 0 х5? ΠΛΡ цоСт N° 360,9, 1,56 но но +++
551 0 Αν Н.^АгА0 Δ-° 358,9, 1,63 ++++ но +++
552 ΟΎν, ΗΝ^^ Υ * У Αν СНэ хАА 558,3, 1,90 ++++ ++++ +++
553 Αν сн* Η,ΙΓ 'Ά ''—° 588,3, 1,92 ++++ ++++ ++++
554 χΡ , ₽₽ I ’ ζΑό 500,0; 2,46 ++++ но +++
555 χΧ ΗΝ δ ι'Λρ 514,0; 2,62 +++ но но
НО - не определено
СЬ1га1 - хиральный
Соединения, приведенные в табл. 1, синтезировали по методикам 1-30 и методикам, приведенным в представленных выше примерах 1-35. Значения ΡΙ3Κ 1С50 и рЗег473 Ак1 ЕС50 для ингибирования фосфорилирования Ак1 определяли по биологическим методикам 1 и 2 соответственно. Значения ЕС50 для пролиферации клеток, приведенные в табл. 1, определяли по биологической методике 3.
В табл. 1 приведены значения 1С50 и ЕС50, определенные по биологическим методикам 1-4, описанным в настоящем изобретении. В табл. 1 + показывает, что соединение обладает значением 1С50 или ЕС50, составляющим >25 мкМ; ++ показывает, что соединение обладает значением 1С50 или ЕС50, составляющим <25 мкМ; +++ показывает, что соединение обладает значением 1С50 или ЕС50, составляющим >10 мкМ; и ++++ показывает, что соединение обладает значением 1С50 или ЕС50, составляющим >1 мкМ. Обозначение НО в табл. 1 показывает, что значение не определено.
Каждое из соединений, приведенных в табл. 1, обладает значениями 1С50, характеризующими ингибирование ΡΙ3Κ, равными менее 10 мкМ. Многие из соединений, приведенных в табл. 1, обладают значениями 1С50, характеризующими ингибирование ΡΙ3Κ, равными менее 1 и даже менее 0,1 мкМ. Поэтому
- 114 018083 каждое из соединений является предпочтительным по отдельности и является предпочтительным, как группа. Значения 1С50 для Р13 киназы альфа, приведенные в табл. 1, определяли путем исследования расхода АТФ (аденозинтрифосфат), описанного в настоящем изобретении в биологической методике 1.
Кроме того, многие из соединений, приведенных в табл. 1, обладают значениями ЕС50, характеризующими фосфорилирование р8ег473 Ак!, равными менее 10 мкМ. Многие из этих соединений обладают значениями ЕС50, характеризующими ингибирование рАк!, равными менее 1 и даже менее 0,1 мкМ. В табл. 1 приведены значения ЕС50 для ингибирования фосфорилирования р8ЕВ473 Ак!. Исследования проводили по биологической методике 2, описанной в настоящем изобретении.
Кроме того, многие из соединений, приведенных в табл. 1, исследованы для определения их активности по отношению к подавлению пролиферации клеток по биологической методике 4. Многие из этих соединений обладают значениями ЕС50, равными менее 1 и даже менее 0,1 мкМ, что свидетельствует об их активной способности подавлять пролиферацию клеток. В табл. 1 приведены значения ЕС50 для подавления пролиферации линии клеток рака яичника А2780.
Биологическая методика 1. Исследования фосфорилирования.
Исследование 1. Исследование гомогенной растворенной фазы.
Исследуемые соединения растворяют в ДМСО и сразу же распределяют по лункам 384-луночных флэш-планшетов по 1,25 мкл/лунка. Для инициирования реакции в каждую лунку прибавляют 20 мкл 6 нМ Р13 киназы, а затем 20 мкл 400 нМ АТФ, содержащего следовое количество радиоактивной метки АТФ и 900 нМ 1-альфа-фосфатидилинозита (Р1). Планшеты непродолжительное время центрифугируют для удаления воздуха. Реакцию проводят в течение 15 мин и затем ее останавливают путем прибавления 20 мкл 100 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота). После остановки реакции смесь инкубируют в течение ночи при КТ, чтобы за счет гидрофобного взаимодействия липидный субстрат связался с поверхностью флэш-планшета. Затем жидкость смывают из лунок и меченый субстрат исследуют с помощью сцинтилляционного счетчика.
Исследование 2. Одностадийное исследование твердой фазы.
Методика, аналогично использованной в исследовании 1, за тем исключением, что липидный субстрат (1-альфа-фосфатидилинозит (Р1Р)) сначала растворяют в буфере, образующем покрытие, и инкубируют во флэш-планшета при комнатной температуре в течение ночи, чтобы за счет гидрофобного взаимодействия липидный субстрат связался с поверхностью флэш-планшета. Затем несвязанный субстрат смывают. В день проведения исследования в каждую лунку прибавляют 20 мкл 6 нМ Р13 киназы, а затем 20 мкл 400 нМ АТФ, содержащего следовое количество радиоактивной метки АТФ. Вместе с ферментом и АТФ соединения прибавляют в планшеты, покрытые липидом. Планшеты непродолжительное время центрифугируют для удаления воздуха. Реакцию проводят в течение 2-3 ч. Реакцию останавливают путем прибавления 20 мкл 100 мМ ЭДТК или путем сразу же проводимой промывки. Фосфорилированный липидный субстрат исследуют с помощью сцинтилляционного счетчика.
Исследование 3. Исследование расхода АТФ.
Исследуемые соединения растворяют в ДМСО и сразу же распределяют по лункам 384-луночных планшетов по 1,25 мкл/лунка. Для инициирования реакции в каждую лунку прибавляют 25 мкл 10 нМ Р13 киназы и 5 мкг/мл 1-альфа-фосфатидилинозита (Р1), а затем 25 мкл 2 мкМ АТФ. Реакцию проводят до израсходования примерно 50% АТФ и затем реакцию останавливают путем прибавления 25 мкл раствора киназы С1о, приобретенной у фирмы Рготеда. После остановки реакции смесь инкубируют в течение 5 мин и затем содержание оставшегося АТФ определяют с помощью люминесценции.
Биологическая методика 2. Исследования р8ег473 Ак! для изучения пути Р13К.
В этой методике описано исследование состояния р8ег473-Ак!, опосредуемого с помощью Р13К, после лечения типичными ингибиторами, предлагаемыми в настоящем изобретении.
Клетки А2780 культивируют в МДСИ (модифицированная по способу Дульбекко среда игла), к которой прибавлены 10% ФБС (фетальная бычья сыворотка), Ь-глутамин, пируват натрия и антибиотики. Клетки в этой же среде при плотности 15000 клеток/лунка помещают в 96-луночные планшеты для выращивания культур тканей, в которых наружные лунки являются пустыми, и дают им связываться с лунками в течение ночи.
Исследуемые соединения, получаемые в ДМСО, дополнительно разбавляют до 500-кратных необходимых конечных концентраций, а затем разбавляют в культуральной среде до 2-кратных конечных концентраций. Одинаковые объемы 2х соединений прибавляют в лунки 96-луночных планшетов и инкубируют при 37°С в течение 1 ч. Затем среды и соединения удаляют, планшеты охлаждают и клетки подвергают лизису в литическом буфере (150 мМ №С1, 20 мМ Тпк [трис-(гидроксиметиламинометан)] рН 7,5, 1 мМ ЭДТК, 1 мМ ЭГТУ (этиленгликольтетрауксусная кислота), 1% Тгкои Х-100), к которому прибавлены ингибиторы фосфатазы и протеазы. После тщательного перемешивания лизаты помещают в планшеты, предназначенные для определения содержания р8ег473Ак! и полного содержания Ак!, выпускающиеся фирмой Меко 8са1е ИЦсоуегу (М8И), и при встряхивании инкубируют в течение ночи при 4°С. Планшеты промывают промывочным буфером 1 х М8Э и связанные анализируемые вещества регистрируют с помощью вторичных антител. После инкубации со вторичными антителами при комнатной тем
- 115 018083 пературе в течение 1-2 ч планшеты повторно промывают и в лунки прибавляют буфер считывания Т (Μ8Ό) при концентрациях 1,5 х.
Определение проводят с помощью прибора для считывания 8ЕСТОВ 1тадег 6000 (Мезо 8са1е И1зсоуегу). Отношения сигналов р8ег473Ак1 и полного Ак! используют для коррекции нестабильностей и путем сопоставления полных сигналов для клеток, обработанных соединением и только посредством ДМСО, определяют выраженное в процентах ингибирование р8ег473Ак! и его используют для определения значений ЕС50 для каждого соединения.
Биологическая методика 3. Исследование фармакологической модуляции мишени и эффективности с использованием модели ксенотрансплантата рака яичников.
Клетки А2780 рака яичников, полученные от фирмы Сеогде Соикоз (Рох Сказе Сапсег Сеп!ег, Ишуегзйу о! Ρеηηзу1νаη^а, ΡЫ1аάе1рк^а, ΡА) держат в МДСИ (1пуйгодеп, 1пс.), к которым прибавляют 10% термически активированной фетальной бычьей сыворотки, содержащей 1% глутамина. Клетки размножают по методике, рекомендованной Иг. Соикоз с коллегами. Для всех фармакологических исследований 1п у1уо используют самок мышей пи/пи (в возрасте 8-12 недель, 20-25 г, Скаг1ез В1уег). Мышей содержат и используют в соответствии с руководством штата и федеральным руководством по гуманному использованию и содержанию подопытных животных и им в неограниченном количестве предоставляют корм и воду. Раковые клетки собирают со стадии середины логарифмического роста культур с использованием смеси трипсин-ЭДТК (1пу1!годеп, 1пс.). В правый бок каждой мыши подкожно вводят 5 млн клеток. Лечение соединением начинают, когда объем опухоли достигает 300-400 мм при исследовании ΡΚ/ΡΌ и 200-300 мм при исследовании эффективности. Все исследуемые соединения вводят перорально. Объемы опухолей определяют с помощью программного обеспечения 8и.ЛуО|гесЮг.
Для исследования ш угуо изменения модуляции мишени ΡΚ/ΡΌ во времени опухолевые ткани вырезают у каждой мыши в разные моменты времени, составляющие от 30 мин до 36 ч после перорального введения однократной дозы соединения (60 или 100 мг/кг) или растворителя. При исследовании зависимости от дозы для ΡΚ/ΡΌ мышам, у которых имеется опухоль, однократно перорально вводят соединение при разных концентрациях (10, 30, 60 и 100 мг/кг или растворитель) и опухоли вырезают через 10 или 24 ч после введения. Пробы крови берут путем пункции сердца с помощью шприца, покрытого сульфатом гепарина. Вырезанные опухоли быстро замораживают твердым диоксидом углерода и измельчают в криогенной ступке, охлаждаемой жидким азотом, а затем подвергают лизису в холодном буфере для экстракции (Вюзоигсе), к которому прибавлена таблетка ингибитора протеазы (полный; без ЭДТК, Атегзкат). После центрифугирования лизатов опухолей при 300хд в течение 10 мин при 4°С собирают надосадочные жидкости и с помощью ВСА (ВюКай) в каждой надосадочной жидкости определяют концентрацию белка. Одинаковые количества белка, взятые из каждого лизата, вводят в гели 10% трис-глицин (1пуйгодеп) и подвергают электрофорезу в геле додецилсульфат натрия-полиакриламид (8Ο8-ΡΛ6Ρ) и затем белки переносят из геля на мембрану из поливинилиденфторида. На мембраны наносят антитела, которые распознают ркозркоАк!8ег473 или ркозркоАк™08 (Се11 81дпа1тд), а затем козий антикроличий 1дС конъюгированный с НВБ (Атегзкат). Соответствующие положительной реакции полосы выявляют по усиленной хемилюминесценции с использованием рентгеновской пленки. Аналогичные методики используют при определении полного содержания Ак! в тех же лизатах опухолей для применения с целью нормировки при определении полного содержания белка в каждом исследовании. Сканируют плотность полосы, соответствующей положительной реакции, на рентгеновской пленке, модуляцию мишени для каждого соединения представляют в виде выраженного в процентах ингибирования каждым соединением и проводят сопоставление с данными для лечения растворителем. Для описания активности модуляции мишени соединением устанавливают диапазоны ингибирования мишени (<50%, 50-75%, >75% по сравнению с лечением растворителем).
Для исследования эффективности клетки А2780 рака яичников (5x10 в 100 мкл культуральной среды МДСИ) вводят подкожно в правый бок каждой мыши пи/пи. Когда объем опухоли достигает примерно 200 мм, мышам ежедневно или два раза в сутки вводят соединения при трех концентрациях (обычно 10, 30 и 100 мг/кг) в 100 мкл. Рост опухоли и массу тела животного определяют два раза в неделю и ежедневно проводят клинические исследования для выявления возможной токсичности, связанной с лечением. Исследования обычно завершают, когда в группе животных, которых лечат растворителем, опухоль достигает 2500 мм или наблюдаются неблагоприятные клинические проявления. Активация пути передачи сигнала ΡΙ3Κ приводит к фосфорилированию расположенной ниже в пути передачи сигнала молекулы Ак!8ег473 и/или Ткг308. Модуляцию фосфорилирования Ак!8ег473 соединением в ксеротрансплантатах опухоли А2780 исследуют в разные моменты времени, составляющие от 30 мин до 36 ч после введения одной дозы соединения, равной 60 или 100 мг/кг. В табл. 2 приведены данные по модуляции фосфорилирования Ак!8ег473 типичными соединениями через 8 или 10 ч. Устанавливают выраженные в процентах диапазоны ингибирования, составляющие <50%, 50-75% и >75% по сравнению с лечением растворителем.
- 116 018083
Таблица 2
Модуляция фосфорилирования Лк18ег473 типичными пиримидинами, предлагаемыми в настоящем изобретении
Соединение 60 мг/кг 100 мг/кг
91 в течение 8 ч >50%
183 в течение 8 ч 50-75%
103 в течение 8 ч <50%
10 в течение 10 ч >75% >75%
84 в течение 10 ч 50-75%
76 в течение 10 ч >75% >75%
66 в течение 10 ч <50%
Эффективность соединения 91 исследуют с использованием модели ксенотрансплантата опухоли А2780. Мышам, у которых имеются опухоли А2780, два раза в сутки перорально вводят соединение 91 по 10 и 60 мг/кг. Подавление роста опухолей (50%) наблюдается при лечении с использованием дозы, равной 60 мг/кг, а при использовании дозы, равной 10 мг/кг, подавление роста не наблюдается (фиг. 1).
Умеренное подавление роста опухолей соединением 91 при дозе, равной 60 мг/кг, при ежедневном введении обусловлено его кратковременным модулирующим воздействием на мишень (составляющее 50% ингибирование продолжается в течение 8 ч). Поэтому на модели А2780 исследована противоопухолевая эффективность других соединений (соединение 10, соединение 76 и соединение 66), которые обнаруживают более длительное ингибирование Лк18ег473 (составляющее >50% ингибирование в течение >10 ч) в опухолях А2780. Соединения вводят перорально ежедневно, когда объем опухоли достигает примерно 200 мм. Соединение 10 обнаруживает зависящее от дозы подавление роста опухолей: 40% при 30 мг/кг, 70% при 60 мг/кг и остановку роста опухолей при 100 мг/кг (фиг. 2). Аналогичное зависящее от дозы подавление роста опухолей для модели опухоли А2780 обнаруживается при лечении соединением 76 в дозе, равной 30 и 60 мг/кг (фиг. 3), и обнаружено, что соединение 84 обладает меньшей противоопухолевой активностью (<50% ТС1 при 60 мг/кг) (фиг. 4).
Противоопухолевая активность соединения 10 также исследована в режиме более частого введения (два раза в сутки). Как показано на фиг. 5, соединение 10 проявляет значительную противоопухолевую активность при проводимом два раза в сутки введении дозы, равной 30 мг/кг. Примечательно, что подавление роста опухолей при проводимом два раза в сутки введении дозы, равной 30 мг/кг, является более значительным, чем при одноразовом введении эквивалентной суточной дозы (60 мг/кг, фиг. 2). В этом исследовании соединения хорошо переносятся. Этот результат показывает, что пролонгированное, но менее сильное ингибирование мишени (охватывающее весь период введения, но при ингибировании мишени, составляющем <75%) в опухолях А2780 соединением 10 может обеспечить значительную противоопухолевую эффективность.
Хотя описан и проиллюстрирован предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения, следует понимать, что без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения в него можно внести различные изменения.
Биологическая методика 4. Исследования пролиферации клеток А2780.
Способность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, подавлять пролиферацию клеток определяют с помощью реагента Се11 Тйег С1о, продающегося фирмой Рготеда Согрогайои. Клетки А2780 рака яичников высевают в обработанные тетрациклином 96-луночные планшеты при плотности 1000 клеток/лунка в среде МДСИ, к которой прибавлены 10% ФБС, 1% пируват натрия и 1% смеси пенициллина со стрептомицином, не менее чем за 2 ч до прибавления соединения. Для каждой концентрации исследуемого соединения аликвоты по 2 мкл (500х) соединения или 100% ДМСО разводят в 500 мкл культуральной среды до концентрации 2х и затем разводят до концентрации 1х вместе с клетками. Клетки инкубируют в течение 72 ч при 37°С, 5% СО2. После инкубации в течение 72 ч прибавляют реагент Се11 Тйег С1о, определяют количество жизнеспособных клеток, оставшихся после воздействия соединения, и рассчитывают значение ЕС50. Исследование проводят в соответствии с инструкциями изготовителя (Рготеда Согрогайои, Майкоп, ΑΙ. И8Л). Для каждых экспериментальных условий исследования проводят дважды. Результаты приведены в табл. 1.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    I или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, в которой выбран из СН и Ν;
    Я! выбран из группы, включающей:
    (1) замещенный и незамещенный гетероциклил, представляющий собой 3- или 4-членное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы, где любое из указанных гетероциклических колец может быть сконденсировано с бензольным кольцом;
  2. (2) -ΝΕι,Ή, где К.|,, представляет собой замещенный и незамещенный гетероциклил, представляющий собой 3- или 4-членное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы, где любое из указанных гетероциклических колец может быть сконденсировано с бензольным кольцом;
    Я2 представляет собой Н;
    Я3 выбран из Н и СЕ3;
    Я4 представляет собой Н;
    где замещенный означает замещение водорода одним или несколькими одновалентными или двухвалентными радикалами, выбранными из гидроксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, иминогруппы, цианогруппы, галогена, тиогруппы, сульфонила, тиоамидной группы, амидиновой группы, имидиновой группы, оксогруппы, оксамидиновой группы, метоксамидиновой группы, гуанидиновой группы, сульфонамидной группы, карбоксигруппы, формила, С1-6алкила, замещенного С1-6алкила, галоген-СЦ 6алкила, С1-6алкиламиногруппы, галоген-С1-6алкиламиногруппы, С1-6алкоксигруппы, галоген-С1 6алкоксигруппы, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, фенилкарбонила, фенилС1-6алкилкарбонила, С1-6алкилтиогруппы, С1-6аминоалкила, С1-6цианоалкила, фенила, бензила, пиридила, пиразолила, пиррола, тиофена, имидазолила, где заместители замещенного алкила выбраны из -СН3, С2Н5, -СН2ОН, -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОСЕ3, -ОС(=О)СН3, -ОС(=О^Н2, -ОС(=О)^СН3)2, -ΟΝ, -ИО2, С(=О)СН3, -СО2Н, -СО2СН3, -СОИН2, -ΝΉ2, -Ы(СНз)2, -ИН8О2СН3, -ЫНСОСНз, -ИНС(=О)ОСН3, ИН8О2СН3, -8О2СНз, -§О2ИН2, галогена.
    2. Соединение по п.1 структуры или его фармацевтически приемлемая соль.
    3. Соединение по п. 1 структуры или его фармацевтически приемлемая соль.
    4. Соединение по п.1 структуры
    - 118 018083 или его фармацевтически приемлемая соль.
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    6. Соединение по п.1 структуры или его фармацевтически приемлемая соль.
    7. Способ ингибирования фосфорилирования Лк1 у человека или животного, включающий введение человеку или животному соединения по любому из пп.1-6 в эффективном количестве.
    8. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
    9. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-6 в количестве, эффективном для ингибирования активности ΡΙ3-Κ при введении человеку или животному.
    10. Фармацевтическая композиция по п.9, эффективная для ингибирования активности ΡΙ3-Κ-α при введении человеку или животному.
    11. Фармацевтическая композиция по п.9, дополнительно включающая по меньшей мере одно до полнительное средство для лечения рака.
    12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой по меньшей мере одним дополнительным средством для лечения рака является ваталаниб, иматиниб, гефитиниб, эрлотиниб, пертузумаб, трастузумаб, капецитабин, иринотекан, паклитаксел, цисплатин, карбоплатин, фульвестрант, дексаметазон, бевацизумаб и доцетаксел.
    13. Способ лечения патологического состояния путем ингибирования активности ΡΙ3-Κ, включающий введение человеку или животному, нуждающемуся в таком лечении, соединения по любому из пп.16 в эффективном количестве.
    14. Способ по п.13, в котором соединение обладает значением 1С50, характеризующим ингибирование ΡΙ3-Κ, равным менее 1 мкМ.
    15. Способ по п.13, в котором патологическим состоянием является рак.
    16. Способ ингибирования активности ΡΙ3-Κ у человека или животного, включающий введение человеку или животному фармацевтической композиции, включающей соединение по любому из пп.1-6 в количестве, эффективном для ингибирования активности ΡΙ3-Κ у человека или животного.
    17. Способ лечения ракового заболевания у человека или животного, включающий введение человеку или животному фармацевтической композиции, включающей соединение по любому из пп.1-6 в количестве, эффективном для ингибирования активности ΡΙ3-Κ у человека или животного.
    18. Способ по п.17, дополнительно включающий введение человеку или животному по меньшей мере одного дополнительного средства для лечения рака.
    19. Способ по п.18, в котором по меньшей мере одним дополнительным средством для лечения рака является ваталаниб, иматиниб, гефитиниб, эрлотиниб, пертузумаб, трастузумаб, капецитабин, иринотекан, паклитаксел, цисплатин, карбоплатин, фульвестрант, дексаметазон, бевацизумаб и доцетаксел.
    20. Способ по п.17, в котором раком является рак молочной железы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, глиома, глиобластома, рак легких, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, меланома, рак щитовидной железы, рак эндометрия, рак почек, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак предстательной железы, рак головного мозга или рак яичников.
    21. Способ ингибирования фосфорилирования Ак,, включающий взаимодействие соединения по
    - 119 018083 любому из пп.1-6 с клеткой.
    22. Способ по п.21, в котором соединение обладает значением ЕС50, характеризующим ингибирование рАк!, равным менее примерно 1 мкМ.
    23. Применение соединения по любому из пп.1-6 для лечения рака.
    24. Применение соединения по любому из пп.1-6 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.
    25. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве фармацевтического средства.
EA200801680A 2006-01-20 2007-01-22 Производные пиримидина, применимые в качестве ингибиторов pi3 киназы, и способы их применения EA018083B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76078906P 2006-01-20 2006-01-20
PCT/US2007/001708 WO2007084786A1 (en) 2006-01-20 2007-01-22 Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801680A1 EA200801680A1 (ru) 2008-12-30
EA018083B1 true EA018083B1 (ru) 2013-05-30

Family

ID=37951939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801680A EA018083B1 (ru) 2006-01-20 2007-01-22 Производные пиримидина, применимые в качестве ингибиторов pi3 киназы, и способы их применения

Country Status (41)

Country Link
US (2) US8217035B2 (ru)
EP (2) EP1984350B1 (ru)
JP (1) JP5161110B2 (ru)
KR (1) KR101353829B1 (ru)
CN (1) CN101389622B (ru)
AR (2) AR059087A1 (ru)
AT (1) ATE478064T1 (ru)
AU (1) AU2007206048B2 (ru)
BR (1) BRPI0707189B1 (ru)
CA (1) CA2636993C (ru)
CR (1) CR10163A (ru)
CY (1) CY1111091T1 (ru)
DE (1) DE602007008529D1 (ru)
DK (2) DK2261223T3 (ru)
EA (1) EA018083B1 (ru)
EC (1) ECSP088630A (ru)
ES (2) ES2351172T3 (ru)
GE (1) GEP20115147B (ru)
GT (1) GT200800143A (ru)
HK (1) HK1122031A1 (ru)
HN (1) HN2008001144A (ru)
HR (2) HRP20100603T1 (ru)
IL (1) IL192763A (ru)
JO (1) JO2660B1 (ru)
MA (1) MA30208B1 (ru)
ME (2) ME00012B (ru)
MY (1) MY144233A (ru)
NO (1) NO342183B1 (ru)
NZ (1) NZ569771A (ru)
PE (1) PE20071322A1 (ru)
PL (2) PL1984350T3 (ru)
PT (2) PT1984350E (ru)
RS (2) RS52928B (ru)
SI (2) SI2261223T1 (ru)
SM (1) SMP200800048B (ru)
SV (1) SV2008002984A (ru)
TN (1) TNSN08305A1 (ru)
TW (2) TW201315723A (ru)
UA (1) UA96284C2 (ru)
WO (1) WO2007084786A1 (ru)
ZA (1) ZA200806017B (ru)

Families Citing this family (333)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AR060358A1 (es) 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
JP5534811B2 (ja) 2006-08-24 2014-07-02 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性疾患の治療に有用なモルホリノピリミジン誘導体
NZ578162A (en) 2006-12-07 2011-12-22 Genentech Inc Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
KR20090108124A (ko) * 2007-02-06 2009-10-14 노파르티스 아게 Ｐｉ 3-키나제 억제제 및 그의 사용 방법
JP5676249B2 (ja) * 2007-04-20 2015-02-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのアミノピリジン誘導体
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
AU2008273891B2 (en) 2007-07-09 2012-01-12 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives used in diseases linked to mTOR kinase and/or PI3K
WO2009017838A2 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
US20100311736A1 (en) * 2007-10-22 2010-12-09 Glaxosmithkline Llc Pyridosulfonamide derivatives as p13 kinase inhibitors
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
WO2009093981A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 S Bio Pte Ltd Triazine compounds as kinase inhibitors
AU2009221164B2 (en) * 2008-03-05 2012-07-26 Novartis Ag Use of pyrimidine derivatives for the treatment of EGFR dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target EGFR family members
AU2012203914C1 (en) * 2008-03-26 2013-11-28 Novartis Ag 5imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of VEGF-driven angiogenic processes
US20110020338A1 (en) * 2008-03-26 2011-01-27 Carlos Garcia-Echeverria 5Imidazoquinolines and Pyrimidine Derivatives as Potent Modulators of VEGF-Driven Angiogenic Processes
US20110053907A1 (en) * 2008-03-27 2011-03-03 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
MX353308B (es) 2008-05-21 2018-01-08 Ariad Pharma Inc Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa.
WO2009157880A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 S*Bio Pte Ltd Pyrazine substituted purines
MX336723B (es) * 2008-07-11 2016-01-28 Novartis Ag Combinacion de (a) un inhibidor de fosfoinositido 3-cinasa y (b) un modulador de la ruta de ras/raf/mek.
EP2323992B1 (en) * 2008-07-29 2016-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH 5-alkynyl-pyrimidines
WO2010030967A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Wyeth Llc 4-aryloxyquinolin-2(1h)-ones as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, for use as anti-cancer agents
EP2617414A3 (en) * 2008-10-01 2013-11-06 Novartis AG Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
KR20110090911A (ko) * 2008-10-31 2011-08-10 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨-3-키나아제 (ｐｉ3ｋ) 억제제 및 ｍｔｏｒ 억제제의 조합물
EP2356117B1 (en) * 2008-11-20 2012-09-26 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine pi3k inhibitor compounds and methods of use
PE20120061A1 (es) 2008-12-19 2012-02-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como antagonistas del receptor ccr2
SG172469A1 (en) 2009-03-05 2011-08-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Pyridine derivative
WO2010110685A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Pathway Therapeutics Limited Pyrimddinyl and 1,3,5-triazinyl benzimtoazole sulfonamides and their use in cancer therapy
KR20120018761A (ko) * 2009-04-09 2012-03-05 온코타이레온, 인코포레이티드 섬유증을 치료하기 위한 방법 및 ｐｉ-3 키나제 억제제의 조성물
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
JP2012526772A (ja) * 2009-05-15 2012-11-01 ノバルティス アーゲー ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤および抗糖尿病性化合物の組合せ剤
EP2435438A1 (en) * 2009-05-27 2012-04-04 Genentech, Inc. Bicyclic pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
EP2451802A1 (en) 2009-07-07 2012-05-16 Pathway Therapeutics, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
US20120065166A1 (en) * 2009-08-12 2012-03-15 Virginia Espina Bone Modulators And Methods Therewith
CN101993416B (zh) * 2009-08-27 2013-09-11 中国科学院上海药物研究所 喹啉类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及该化合物的用途
BR112012008385A2 (pt) * 2009-09-09 2019-09-24 Avila Therapeutics Inc inibidores de p13 cinase e uso dos mesmos.
ES2683311T3 (es) 2009-10-16 2018-09-26 Melinta Therapeutics, Inc. Compuestos antimicrobianos y métodos para fabricar y usar los mismos
EA023350B1 (ru) * 2009-10-16 2016-05-31 Мелинта Терапьютикс, Инк. Противомикробные соединения, способы их получения и применение
BR112012015873B1 (pt) 2009-12-17 2021-06-01 Centrexion Therapeutics Corporation Antagonistas de receptores ccr2
GB201004200D0 (en) 2010-03-15 2010-04-28 Univ Basel Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
EP2569295B1 (en) 2010-05-12 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
US8877745B2 (en) 2010-05-12 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP5647339B2 (ja) 2010-05-17 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２アンタゴニスト及びこれらの使用
EP2576542B1 (en) 2010-05-25 2015-04-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic amide derivatives of pyridazine-3-carboxylic acids and their use in the treatment of pulmonary, pain, immune related and cardiovascular diseases
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
CN103209955A (zh) 2010-09-07 2013-07-17 第一三共株式会社 制备安息香酸酯的方法
ES2699951T3 (es) * 2010-10-01 2019-02-13 Novartis Ag Formas cristalinas de 5-(2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina, un inhibidor PIK3
MX2013004086A (es) * 2010-10-14 2013-07-05 Ariad Pharma Inc Metodos para inhibir proliferacion celular en cancers accionados por egfr.
BR112013011728A2 (pt) 2010-11-12 2016-08-16 Univ Texas terapia de combinação com dexametasona
MX2013005041A (es) * 2010-11-12 2013-06-03 Bayer Ip Gmbh Procedimiento para la preparacion de 2,2-difluoroetilamina partiendo de prop-2-en-1-amina.
JP2014500308A (ja) * 2010-12-21 2014-01-09 ノバルティス アーゲー Ｖｐｓ３４阻害剤としてのビヘテロアリール化合物
RU2013141559A (ru) * 2011-02-11 2015-03-20 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Способ ингибирования клеток опухоли гамартомы
CZ305457B6 (cs) 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
JP6042406B2 (ja) 2011-03-28 2016-12-14 メイ プハルマ，インコーポレーテッド （α−置換アラルキルアミノ及びヘテロアリールアルキルアミノ）ピリミジニル及び１，３，５−トリアジニルベンズイミダゾール、それらを含む医薬組成物、並びに増殖性疾患の治療で使用するためのこれらの化合物
CA2832504C (en) 2011-05-04 2019-10-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
KR20140040770A (ko) * 2011-07-01 2014-04-03 노파르티스 아게 암 치료에 사용하기 위한 cdk4/6 억제제 및 pi3k 억제제를 포함하는 조합 요법
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
KR20140072028A (ko) 2011-08-31 2014-06-12 노파르티스 아게 Pi3k- 및 mek-억제제의 상승작용적 조합물
US20140213583A1 (en) * 2011-09-01 2014-07-31 Novartis Ag PI3K Inhibitor for Use in the Treatment of Bone Cancer or for Preventing Metastatic Dissemination Primary Cancer Cells into the Bone
CU24269B1 (es) 2011-09-27 2017-08-08 Novartis Ag 3- pirimidin- 4-il- oxazolidin- 2- onas inhibidores de la idh mutante
WO2013049581A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Beth Israel Deaconess Medical Center Inc. Compositions and methods for the treatment of proliferative diseases
BR112014009993A2 (pt) 2011-10-28 2017-04-25 Novartis Ag método para o tratamento de tumores do estroma gastrointestinal
RU2014124184A (ru) * 2011-11-15 2015-12-27 Новартис Аг Комбинация ингибитора фосфоинозитид-3-киназы и модулятора пути янус-киназы 2 - проводника сигнала и активатора транскрипции 5
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
DK3459942T3 (da) 2012-04-24 2021-03-08 Vertex Pharma DNA-PK-hæmmere
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
BR112014028420A2 (pt) * 2012-05-16 2017-09-19 Novartis Ag regime de dosagem para um inibidor de quinase pi-3
EP2852661A1 (en) 2012-05-23 2015-04-01 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods of obtaining and using endoderm and hepatocyte cells
EP2858631A1 (en) 2012-06-06 2015-04-15 Novartis AG Combination of a 17 -alpha -hydroxylase (c17, 20 - lyase) inhibitor and a specific pi-3k inhibitor for treating a tumor disease
WO2013192367A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
EP2869818A1 (en) 2012-07-06 2015-05-13 Novartis AG Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction
WO2014016849A2 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Novel triazine compounds
EP2885003B1 (en) * 2012-08-16 2021-09-29 Novartis AG Combination of pi3k inhibitor and c-met inhibitor
CN102952086B (zh) * 2012-09-28 2013-08-28 天津科创医药中间体技术生产力促进有限公司 一种2-吗啉基取代嘧啶类化合物的制备方法
WO2014062838A2 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
CA2885471C (en) * 2012-10-23 2021-02-23 Dietmar Flubacher Improved process for manufacturing 5-(2,6-di-4-morpholinyl-4-pyrimidinyl)-4-trifluoromethylpyridin-2-amine
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
BR112015011147A8 (pt) 2012-11-16 2019-10-01 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso do referido composto
WO2014093230A2 (en) * 2012-12-10 2014-06-19 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
EP3251673A1 (en) 2012-12-13 2017-12-06 IP Gesellschaft für Management mbH Combination therapy comprising a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer
CN104245693B (zh) * 2012-12-14 2016-08-24 上海恒瑞医药有限公司 嘧啶类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
WO2014130657A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor
GB201303109D0 (en) * 2013-02-21 2013-04-10 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
PE20151607A1 (es) 2013-03-06 2015-11-26 Novartis Ag Formulaciones de compuestos organicos
EP3985003B1 (en) 2013-03-12 2023-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
EA028033B1 (ru) 2013-03-14 2017-09-29 Новартис Аг 3-пиримидин-4-ил-оксазолидин-2-оны в качестве ингибиторов мутантного idh
PL2970205T3 (pl) 2013-03-14 2019-10-31 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibitory jak2 i alk2 oraz sposoby ich zastosowania
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
EP3514178A1 (en) 2013-03-15 2019-07-24 Novartis AG Antibody drug conjugates
PL2976106T3 (pl) * 2013-03-21 2021-10-25 Array Biopharma Inc. Terapia kombinowana obejmująca inhibitor B-Raf i drugi inhibitor
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
MY182082A (en) * 2013-05-01 2021-01-18 Hoffmann La Roche Biheteroaryl compounds and uses thereof
CN105164114B (zh) * 2013-05-01 2018-03-23 豪夫迈·罗氏有限公司 C‑连接的杂环烷基取代的嘧啶类和它们的用途
PT2994126T (pt) 2013-05-07 2018-10-22 Novartis Ag Combinação de um inibidor de pi3 quinase com paclitaxel para utilização no tratamento ou prevenção de um cancro da cabeça e do pescoço
BR112015030664A2 (pt) 2013-06-11 2017-07-25 Novartis Ag combinação farmacêutica de um inibidor de pi3k e um agente desestabilizador de microtúbulos
KR20160020502A (ko) 2013-06-18 2016-02-23 노파르티스 아게 제약 조합물
RU2016107813A (ru) 2013-08-08 2017-09-14 Новартис Аг Комбинации ингибиторов киназы pim
EP3033086B1 (en) 2013-08-14 2021-09-22 Novartis AG Combination therapy for the treatment of cancer
WO2015022657A1 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
JP2016529325A (ja) 2013-09-09 2016-09-23 メリンタ セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗微生物化合物ならびにそれの製造方法および使用方法
EP3039025A4 (en) 2013-09-09 2017-05-31 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
CN103483345B (zh) * 2013-09-25 2016-07-06 中山大学 Pi3k激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
SI3424920T1 (sl) 2013-10-17 2020-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kokristali (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-(4,5'-bipirimidin)-6-il)amino)propan-2-il) kinolin-4-karboksamida in devterirani derivati le-teh kot inhibitorji dna-pk
CN105916515A (zh) 2014-01-15 2016-08-31 诺华股份有限公司 药物组合
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CN106661039B (zh) 2014-02-28 2019-09-13 林伯士拉克许米公司 酪氨酸蛋白质激酶2(tyk2)抑制剂和其用途
AU2015229103C9 (en) 2014-03-14 2020-11-26 Immutep S.A.S Antibody molecules to LAG-3 and uses thereof
KR102472711B1 (ko) * 2014-04-22 2022-12-01 우니페르시테트 바젤 트리아진, 피리미딘 및 피리딘 유도체의 신규한 제조방법
WO2016001789A1 (en) * 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2016001341A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonylaminopyridine compounds, compositions and methods of use
US10786578B2 (en) 2014-08-05 2020-09-29 Novartis Ag CKIT antibody drug conjugates
JP6749890B2 (ja) 2014-08-12 2020-09-02 モナッシュ ユニバーシティ リンパ指向プロドラッグ
CA2954599A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates
CN105330699B (zh) * 2014-08-13 2018-12-04 山东汇睿迪生物技术有限公司 一种含磷吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用
CN104151256B (zh) * 2014-08-14 2016-08-24 西安交通大学 二取代苯甲酰胺类化合物及其合成方法和应用
US11344620B2 (en) 2014-09-13 2022-05-31 Novartis Ag Combination therapies
CN105461714B (zh) * 2014-09-29 2017-11-28 山东轩竹医药科技有限公司 并环类pi3k抑制剂
CN107106687A (zh) 2014-10-03 2017-08-29 诺华股份有限公司 组合治疗
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
MA40035A (fr) 2014-10-14 2016-04-21 Dana Farber Cancer Inst Inc Molécules d'anticorps de pd-l1 et leurs utilisations
MA40933A (fr) 2014-11-11 2017-09-19 Piqur Therapeutics Ag Difluorométhyl-aminopyridines et difluorométhyl-aminopyrimidines
EA201791050A1 (ru) 2014-11-14 2017-09-29 Новартис Аг Конъюгаты антител и лекарственных средств
CN105085476B (zh) * 2014-11-24 2018-03-09 苏州晶云药物科技有限公司 5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺二盐酸盐的晶型及其制备方法
EP3229803B1 (en) * 2014-12-12 2020-01-29 Massachusetts General Hospital Treatment of breast cancer brain metastases
CA2971118C (en) * 2014-12-17 2020-07-14 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. 2-morpholin-4,6-disubstituted pyrimidine derivative, and preparation method and pharmaceutical use thereof
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
EP3237418B1 (en) 2014-12-23 2019-01-30 Novartis AG Triazolopyrimidine compounds and uses thereof
CN105832741A (zh) * 2015-01-16 2016-08-10 复旦大学 Pi3k抑制剂与紫杉醇的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
TWI744225B (zh) 2015-02-27 2021-11-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶２（ｔｙｋ２）抑制劑及其用途
CN107530304A (zh) 2015-02-27 2018-01-02 科泰纳制药公司 Olig2活性的抑制
US10449211B2 (en) 2015-03-10 2019-10-22 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating “stimulator of interferon gene”—dependent signalling
AU2016228584A1 (en) 2015-03-11 2017-10-05 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US9481665B2 (en) * 2015-03-13 2016-11-01 Yong Xu Process for preparing PI3K inhibitor buparsilib
US10130629B2 (en) 2015-03-25 2018-11-20 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
CN107667092B (zh) 2015-03-25 2021-05-28 诺华股份有限公司 作为fgfr4抑制剂的甲酰化n-杂环衍生物
EP3310813A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antibody drug conjugates
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
JP6917910B2 (ja) 2015-07-02 2021-08-11 セントレクシオン セラピューティクス コーポレイション （４−（（３ｒ，４ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−６−（（（２ｒ，６ｓ）−６−（ｐ−トリル）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４イル）メタノンクエン酸塩
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
EP3964528A1 (en) 2015-07-29 2022-03-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
CA2992221C (en) 2015-08-28 2023-06-27 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof
CN105001151B (zh) * 2015-08-28 2017-07-14 苏州明锐医药科技有限公司 布帕尼西中间体及其制备方法
TWI707852B (zh) 2015-09-02 2020-10-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2 抑制劑及其用途
CN114031658A (zh) 2015-09-08 2022-02-11 莫纳什大学 定向淋巴的前药
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
EP3364958B1 (en) 2015-10-23 2023-01-04 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
RU2018119085A (ru) 2015-11-02 2019-12-04 Новартис Аг Схема введения ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы
BR112018008867A8 (pt) 2015-11-03 2019-02-26 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a pd-1 e seus usos
US20180353515A1 (en) 2015-12-03 2018-12-13 Novartis Ag Treatment of cancer with a pi3k inhibitor in a patient presselected for having a pik3ca mutation in the ctdna
WO2017106352A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Raze Therapeutics, Inc. Caffeine inhibitors of mthfd2 and uses thereof
CN106883185B (zh) * 2015-12-15 2021-07-09 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种4-氯-2-三氟甲基嘧啶的制备方法
AU2016369537B2 (en) 2015-12-17 2024-03-14 Novartis Ag Antibody molecules to PD-1 and uses thereof
LT3426243T (lt) 2016-03-09 2021-08-10 Raze Therapeutics, Inc. 3-fosfogliceratdehidrogenazės inhibitoriai ir jų panaudojimas
US11014882B2 (en) * 2016-03-09 2021-05-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
JP2019510785A (ja) 2016-04-08 2019-04-18 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌を処置する方法
EP3231799A1 (en) * 2016-04-14 2017-10-18 Universität Basel 4-(azetidin-1-yl)pyrimidine derivatives with anti-mitotic and anti-proliferative activity
EP3452479A1 (en) 2016-05-06 2019-03-13 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobials and methods of making and using same
EP3458067B1 (en) * 2016-05-18 2020-12-30 PIQUR Therapeutics AG Treatment of neurological disorders
KR102483630B1 (ko) 2016-05-18 2023-01-02 토르쿠르 아게 피부 병변의 치료
CN108430987B (zh) * 2016-06-02 2021-06-18 上海海雁医药科技有限公司 Pi3k抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用
WO2017221092A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Triazolopyridine compounds and uses thereof
CN109790166A (zh) 2016-06-20 2019-05-21 诺华股份有限公司 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
CA3027246A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
CA3027498A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CN109641838A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
JP7084624B2 (ja) 2016-06-21 2022-06-15 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
CN106905294A (zh) * 2016-07-08 2017-06-30 苏州科睿思制药有限公司 5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺的晶型及其制备方法
CN110036033B (zh) 2016-09-27 2023-12-08 森罗治疗公司 嵌合吞噬受体分子
MX2019003317A (es) 2016-09-27 2019-08-05 Vertex Pharma Metodo para tratar cancer usando una combinacion de agentes que dañan adn e inhibidores de proteina cinasa dependiente de adn (adn-pk).
TWI763722B (zh) 2016-10-14 2022-05-11 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2抑制劑及其用途
CA3040286A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
EP4035659A1 (en) 2016-11-29 2022-08-03 PureTech LYT, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
WO2018106636A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Raze Therapeutics, Inc. Shmt inhibitors and uses thereof
CN110603261A (zh) 2016-12-23 2019-12-20 拜斯科阿迪有限公司 具有新型键结构的肽衍生物
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
WO2018163051A1 (en) 2017-03-06 2018-09-13 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression
EP3592746B1 (en) 2017-03-08 2024-01-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
GB201705263D0 (en) * 2017-03-31 2017-05-17 Probiodrug Ag Novel inhibitors
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
US11339144B2 (en) 2017-04-10 2022-05-24 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof
AU2018258355B2 (en) 2017-04-26 2024-05-30 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
EP3615550A1 (en) 2017-04-27 2020-03-04 BicycleTx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CA3063976A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
CN111107868A (zh) 2017-05-24 2020-05-05 诺华股份有限公司 抗体细胞因子移植蛋白及使用方法
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
BR112019024556A2 (pt) 2017-05-24 2020-06-23 Novartis Ag Proteínas enxertadas com citocina de anticorpo e métodos para uso no tratamento de câncer
JP7433910B2 (ja) 2017-06-22 2024-02-20 ノバルティス アーゲー Ｃｄ７３に対する抗体分子及びその使用
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
EP3645549A1 (en) 2017-06-26 2020-05-06 BicycleRD Limited Bicyclic peptide ligands with detectable moieties and uses thereof
AU2018306444B2 (en) 2017-07-28 2022-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
ES2926195T3 (es) 2017-08-04 2022-10-24 Bicycletx Ltd Ligandos peptídicos bicíclicos específicos de CD137
EP3668550A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
WO2019034866A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF
AU2018318129A1 (en) 2017-08-14 2020-03-26 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
EP3668839B1 (en) * 2017-08-17 2023-04-12 Board of Regents, The University of Texas System Heterocyclic inhibitors of atr kinase
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
WO2019046491A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Ariya Therapeutics, Inc. LIPIDIC PRODRUGS DIRECTING TO THE LYMPHATIC SYSTEM
CN111373055B (zh) 2017-09-08 2024-07-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019060742A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc AGENTS FOR DEGRADING PROTEINS AND USES THEREOF
JP7286658B2 (ja) 2017-09-26 2023-06-05 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド キメラエンガルフメント受容体分子および使用方法
CN109651341A (zh) * 2017-10-11 2019-04-19 上海医药工业研究院 二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物及作为抗肿瘤药物应用
EP3694511A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination treatment of pancreatic cancer
WO2019101871A1 (en) 2017-11-23 2019-05-31 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) A new marker for predicting the sensitivity to pi3k inhibitors
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
EP3727362A4 (en) 2017-12-19 2021-10-06 PureTech LYT, Inc. MYCOPHENOLIC ACID LIPID MEDICINAL PRODUCTS AND THEIR USES
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
BR112020012635A2 (pt) 2017-12-22 2020-12-01 Ravenna Pharmaceuticals, Inc. derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol fosfato quinase
IL275522B2 (en) 2017-12-22 2024-02-01 Petra Pharma Corp Amine derivatives of ARYL–BIPYRIDINE as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
BR112020012997A2 (pt) 2017-12-26 2020-12-01 Kymera Therapeutics, Inc. degradadores de irak e usos dos mesmos
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
AU2019211485A1 (en) 2018-01-29 2020-08-06 Merck Patent Gmbh GCN2 inhibitors and uses thereof
CA3089769A1 (en) 2018-01-29 2019-08-01 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
KR20200140262A (ko) 2018-02-27 2020-12-15 아텍스 바이오파마 인코포레이티드 Tcr-nck 상호 작용의 억제제로서의 크로멘 유도체
CN112218887A (zh) 2018-03-28 2021-01-12 森罗治疗公司 细胞免疫疗法组合物及其用途
JP7549533B2 (ja) 2018-03-28 2024-09-11 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド キメラ貪食受容体のための発現ベクター、遺伝子改変宿主細胞およびそれらの使用
EP3774906A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2019195753A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Axl kinase inhibitors and use of the same
BR112020019732A2 (pt) * 2018-04-06 2021-02-17 Nippon Soda Co., Ltd. composto, formulações para controlar organismos nocivos e para controlar ou exterminar endoparasitas, e, formulações inseticida ou acaricida e nematicida.
SG11202008851UA (en) 2018-04-10 2020-10-29 Neuropore Therapies Inc Morpholine derivates as inhibitors of vps34
CA3094714A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Neuropore Therapies, Inc. Tri-substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of pi3-kinase and autophagy pathways
AR114828A1 (es) 2018-04-24 2020-10-21 Vertex Pharma Compuestos de pteridinona y sus usos
HUE058746T2 (hu) 2018-04-24 2022-09-28 Merck Patent Gmbh Antiproliferációs vegyületek és felhasználásuk
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
IL314362A (en) 2018-06-15 2024-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and their uses
CN108864067B (zh) * 2018-06-20 2020-05-12 郑州大学 一种2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
EP3826684A4 (en) 2018-07-26 2022-04-06 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. METHODS FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH ABNORMAL ACVR1 EXPRESSION AND ACVR1 INHIBITORS FOR USE THEREOF
KR20210047313A (ko) 2018-08-17 2021-04-29 노파르티스 아게 Smarca2/brm atp분해효소 저해제로서의 우레아 화합물 및 조성물
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
CN113164419A (zh) 2018-09-07 2021-07-23 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂和其用途
EP3866789A4 (en) 2018-10-15 2022-07-06 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
CN112955459A (zh) 2018-10-23 2021-06-11 拜斯科技术开发有限公司 双环肽配体和其用途
CN113164414A (zh) 2018-10-24 2021-07-23 纳维托制药有限公司 多晶型化合物和其用途
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
JP7530360B2 (ja) 2018-11-30 2024-08-07 武田薬品工業株式会社 Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
BR112021010484A2 (pt) 2018-11-30 2021-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. Degradadores de irak e usos dos mesmos
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
WO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2020-06-25 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
PE20211296A1 (es) 2018-12-21 2021-07-20 Novartis Ag Anticuerpos anti-pmel17 y conjugados de los mismos
CN109705033B (zh) * 2019-01-22 2021-03-30 杭州壹瑞医药科技有限公司 N-杂芳基磺酰胺类衍生物及制备和应用
CN109651297B (zh) * 2019-01-22 2022-05-27 杭州壹瑞医药科技有限公司 一种n-苄基-n-芳基磺酰胺类衍生物及制备和应用
EP3914357A4 (en) 2019-01-23 2022-10-12 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND THEIR USES
CN113412262A (zh) 2019-02-12 2021-09-17 大日本住友制药肿瘤公司 包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
US20220184222A1 (en) 2019-04-02 2022-06-16 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
AU2020253633A1 (en) 2019-04-05 2021-11-04 Kymera Therapeutics, Inc. STAT degraders and uses thereof
CN114502540A (zh) 2019-05-31 2022-05-13 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂和其用途
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
EP3993786A1 (en) 2019-07-02 2022-05-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prophylactic treatment of cancer in patients suffering from pancreatitis
WO2021001431A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pi3ka-selective inhibitors for treating metastatic disease in patients suffering from pancreatic cancer
WO2021001426A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of ultrafast elasticity imaging for detecting pancreatic cancers
AU2020300619A1 (en) 2019-07-03 2022-01-27 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
TW202110485A (zh) 2019-07-30 2021-03-16 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
AU2020345962A1 (en) 2019-09-11 2022-03-31 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
AU2020347274A1 (en) 2019-09-13 2022-03-31 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
US20220280509A1 (en) 2019-09-26 2022-09-08 Novartis Ag Aza-quinoline compounds and uses thereof
US20240058446A1 (en) 2019-10-03 2024-02-22 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
IL292612A (en) 2019-11-01 2022-07-01 Navitor Pharm Inc Treatment methods using mtorc1 modulator
EP4069223A4 (en) 2019-12-05 2023-12-20 Janssen Pharmaceutica NV RAPAMYCIN ANALOGS AND THEIR USES
MX2022007576A (es) 2019-12-17 2022-09-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
CA3162502A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Yi Zhang Smarca degraders and uses thereof
AU2021217172A1 (en) 2020-02-05 2022-09-22 Monash University Lipid prodrugs of neurosteroids
CN115151534B (zh) * 2020-02-14 2024-02-06 南京药石科技股份有限公司 白细胞介素-1受体相关激酶(irak)/fms样受体酪氨酸激酶(flt3)的抑制剂、其药物产品及其方法
CN115515685A (zh) 2020-03-03 2022-12-23 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂及其用途
KR20230005160A (ko) 2020-03-19 2023-01-09 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Mdm2 분해제 및 이의 용도
KR20230005844A (ko) * 2020-03-27 2023-01-10 동아에스티 주식회사 아미노피리미딘 유도체 및 이의 아릴 탄화수소 수용체 조절제로서의 용도
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
KR20210158019A (ko) 2020-06-23 2021-12-30 주식회사 온코빅스 포스파티딜이노시톨 3-키나제(pi3k) 억제제로써 pten 과오종 증후군에 의한 종양 세포의 성장 또는 증식을 억제하는데 유용한 신규한 피리미딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
MX2023001588A (es) 2020-08-17 2023-05-03 Bicycletx Ltd Conjugados biciclo específicos para nectina-4 y usos de estos.
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
TW202227089A (zh) 2020-11-30 2022-07-16 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 用於治療ｐｉｋ３ｃａ突變癌症的組合療法
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
EP4255895A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
US20230113202A1 (en) 2021-02-02 2023-04-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
MX2023009059A (es) 2021-02-02 2023-09-15 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 y usos de estos.
CA3207380A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Haojing RONG Irak4 degraders and uses thereof
BR112023017213A2 (pt) 2021-02-26 2023-11-21 Kelonia Therapeutics Inc Vetores lentivirais direcionados a linfócitos
US11926625B2 (en) 2021-03-05 2024-03-12 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
EP4310081A1 (en) * 2021-03-18 2024-01-24 Suzhou Guokuang Pharmtech. Co., Ltd. Ctla-4 small molecule degradation agent and application thereof
US12071442B2 (en) 2021-03-29 2024-08-27 Nimbus Saturn, Inc. Substituted pyrrolo[3,4-c]pyridines as HPK1 antagonists
MX2023012060A (es) 2021-04-13 2024-01-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr.
KR20230170738A (ko) 2021-04-16 2023-12-19 노파르티스 아게 항체 약물 접합체 및 이의 제조 방법
WO2022221866A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023010097A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
US20230150997A1 (en) 2021-08-25 2023-05-18 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2023028238A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
AU2022407039A1 (en) * 2021-12-08 2024-07-25 Kineta, Inc. Pyrimidines and methods of their use
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US12091411B2 (en) 2022-01-31 2024-09-17 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
CN114213340B (zh) 2022-02-22 2022-06-07 北京蓝晶微生物科技有限公司 2,4-二氨基嘧啶氧化物的制备方法
CN114591326B (zh) * 2022-02-28 2024-02-27 上海筛杰生物医药有限公司 Cct-251921的中间体及其制备方法
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
TW202416972A (zh) 2022-08-02 2024-05-01 英商利米那生物科技有限公司 經取代之吡啶酮gpr84拮抗劑及其用途
TW202416950A (zh) 2022-08-02 2024-05-01 英商利米那生物科技有限公司 雜芳基甲醯胺及相關gpr84拮抗劑及其用途
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024112894A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004048365A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-10 Chiron Corporation 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
WO2005028444A1 (en) * 2003-09-24 2005-03-31 Novartis Ag 1,4-disubstituted isoquinilone derivatives as raf-kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
WO2006005914A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-19 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer

Family Cites Families (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB581334A (en) 1943-09-29 1946-10-09 Francis Henry Swinden Curd New pyrimidine compounds
AT340933B (de) * 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6041077B2 (ja) 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
US4323581A (en) 1978-07-31 1982-04-06 Johnson & Johnson Method of treating carcinogenesis
US4329726A (en) * 1978-12-01 1982-05-11 Raychem Corporation Circuit protection devices comprising PTC elements
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
WO1988007045A1 (en) 1987-03-09 1988-09-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of physiologically active substance k-252
US4994386A (en) 1987-07-13 1991-02-19 Pharmacia Diagnostics, Inc. Production of HBLV virus in the HSB-2 cell line
US4904768A (en) 1987-08-04 1990-02-27 Bristol-Myers Company Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives
WO1989007105A1 (en) 1988-02-04 1989-08-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Staurosporin derivatives
US4929726A (en) 1988-02-09 1990-05-29 Georgia State University Foundation, Inc. Novel diazines and their method of preparation
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
GB9012311D0 (en) 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US6410010B1 (en) 1992-10-13 2002-06-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant P53 adenovirus compositions
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
WO1993007153A1 (en) 1991-10-10 1993-04-15 Schering Corporation 4'-(n-substituted-n-oxide)staurosporine derivatives
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
WO1993008809A1 (en) 1991-11-08 1993-05-13 The University Of Southern California Compositions containing k-252 compounds for potentiation of neurotrophin activity
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5948898A (en) 1992-03-16 1999-09-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methoxyethoxy oligonucleotides for modulation of protein kinase C expression
US5756494A (en) 1992-07-24 1998-05-26 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
US5621100A (en) 1992-07-24 1997-04-15 Cephalon, Inc. K-252a derivatives for treatment of neurological disorders
AU668772B2 (en) 1992-08-31 1996-05-16 Ludwig Institute For Cancer Research Isolated nonapeptide derived from mage-3 gene and presented by HLA-A1, and uses thereof
CA2123895A1 (en) 1992-09-21 1994-03-31 Tatsuya Tamaoki A therapeutic agent for thrombocytopenia
HU225646B1 (en) 1992-10-28 2007-05-29 Genentech Inc Hvegf receptors as vascular endothelial cell growth factor antagonists
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
EP0708772B1 (en) 1993-07-15 2000-08-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5478932A (en) 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
DK0817627T3 (da) 1993-12-23 2005-06-06 Lilly Co Eli Inhibitorer af proteinkinase C
US5587459A (en) 1994-08-19 1996-12-24 Regents Of The University Of Minnesota Immunoconjugates comprising tyrosine kinase inhibitors
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
ES2332984T3 (es) 1995-03-30 2010-02-16 Pfizer Products Inc. Derivados de quinazolinas.
CA2190973C (en) * 1995-04-13 2001-06-19 Yasuo Konno Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
WO1997007081A2 (en) 1995-08-11 1997-02-27 Yale University Glycosylated indolocarbazole synthesis
FR2741881B1 (fr) 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
EP1162201B1 (en) 1995-12-08 2006-03-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives
KR100447918B1 (ko) 1996-07-25 2005-09-28 동아제약주식회사 대장을포함한위장관보호작용을갖는플라본및플라바논화합물
CA2262776C (en) 1996-08-02 2005-03-08 Jim A. Wright Antitumor antisense sequences directed against r1 and r2 components of ribonucleotide reductase
JP3734907B2 (ja) * 1996-12-19 2006-01-11 富士写真フイルム株式会社 現像処理方法
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6126965A (en) 1997-03-21 2000-10-03 Georgetown University School Of Medicine Liposomes containing oligonucleotides
CA2294244A1 (en) 1997-07-12 1999-01-21 Cancer Research Campaign Technology Limited Cyclin dependent kinase inhibiting purine derivatives
ES2213286T3 (es) * 1997-07-24 2004-08-16 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Compuestos heterociclicos y agente antitumoral que los contiene como ingredientes activos.
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
US6150362A (en) * 1997-12-12 2000-11-21 Henkin; Jack Triazine angiogenesis inhibitors
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
ES2193607T3 (es) * 1998-01-16 2003-11-01 Hoffmann La Roche Derivados de benzosulfona .
CO5031249A1 (es) 1998-05-29 2001-04-27 Sugen Inc Pirrol substituido-2-indolinonas inhibidoras de proteinci-nasas
WO1999065897A1 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US20030083242A1 (en) 1998-11-06 2003-05-01 Alphonse Galdes Methods and compositions for treating or preventing peripheral neuropathies
US6495558B1 (en) * 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
EP1144390A2 (en) 1999-01-22 2001-10-17 Amgen Inc., Kinase inhibitors
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
PL203116B1 (pl) 1999-05-04 2009-08-31 Schering Corp Piperazynopiperydynowa pochodna użyteczna jako antagonista CCR5, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
PL203117B1 (pl) 1999-05-04 2009-08-31 Schering Corp Piperydynopiperydynowa pochodna użyteczna jako antagonista CCR5, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
BRPI0012198B8 (pt) 1999-06-25 2021-05-25 Genentech Inc anticorpos humanizados, composição e imunoconjugado
EP1194152A4 (en) 1999-06-30 2002-11-06 Merck & Co Inc SIN KINASE INHIBITOR COMPOUNDS
EP1206260A4 (en) 1999-06-30 2002-10-30 Merck & Co Inc SRC-KINASE INHIBITING COMPOUNDS
CA2383546A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 William H. Parsons Src kinase inhibitor compounds
AU6014900A (en) 1999-07-13 2001-01-30 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Staurosporin derivatives
JP2003505384A (ja) 1999-07-15 2003-02-12 ファーマコピーア，インコーポレーティッド ブラジキニンｂ１受容体アンタゴニスト
ES2265998T3 (es) 1999-11-05 2007-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de quizazolina como inhibidores de vegf.
EA005996B1 (ru) 2000-02-15 2005-08-25 Сьюджен, Инк. Пирролзамещенный 2-индолинон, фармацевтическая композиция (варианты), способ модулирования каталитической активности протеинкиназы, способ лечения или профилактики нарушения в организме, связанного с протеинкиназой
NZ521068A (en) 2000-03-29 2005-04-29 Cyclacel Ltd 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatment of proliferative disorders
CA2406847C (en) 2000-04-12 2009-11-17 Genaera Corporation Regioselective and stereoselective oxidation of fused ring systems useful for the preparation of aminosterols
AU5261001A (en) 2000-04-27 2001-11-12 Imperial Cancer Research Technology Ltd Condensed heteroaryl derivatives
NZ522217A (en) 2000-04-28 2004-04-30 Tanabe Seiyaku Co Cyclic compounds
WO2002000647A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
DE60126611T2 (de) 2000-06-30 2007-11-22 Glaxo Group Ltd., Greenford Ditosylatsalze von chinazolinverbindungen
KR100816769B1 (ko) 2000-09-06 2008-03-26 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 글리코겐 합성효소 키나아제 3의 억제제
SG129306A1 (en) 2000-09-11 2007-02-26 Chiron Corp Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors
ATE326458T1 (de) 2000-09-15 2006-06-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer
US6677450B2 (en) 2000-10-06 2004-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Topoisomerase inhibitors
SE0004053D0 (sv) 2000-11-06 2000-11-06 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
DK1353916T3 (da) 2000-12-21 2007-01-29 Vertex Pharma Pyrazolforbindelser der er egnede som proteinkinaseinhibitorer
JP4323167B2 (ja) 2001-01-16 2009-09-02 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 分泌タンパク質を発現する細胞の単離
WO2002062766A2 (en) 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
WO2002062826A1 (fr) 2001-02-07 2002-08-15 Vadim Viktorovich Novikov Procede de fabrication des peptides
EP1395561A1 (en) * 2001-05-25 2004-03-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
WO2002102313A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
US20040186172A1 (en) 2001-07-02 2004-09-23 Houssam Ibrahim Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid
US6603000B2 (en) * 2001-07-11 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis for heteroarylamine compounds
KR100484504B1 (ko) 2001-09-18 2005-04-20 학교법인 포항공과대학교 쿠커비투릴 유도체를 주인 분자로서 포함하고 있는 내포화합물 및 이를 포함한 약제학적 조성물
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
US20030134846A1 (en) 2001-10-09 2003-07-17 Schering Corporation Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors
AU2002316231A1 (en) 2002-02-19 2003-09-29 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
EP1485100B1 (en) * 2002-03-15 2010-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases
ATE433973T1 (de) * 2002-03-15 2009-07-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als inhibitoren von proteinkinasen
AU2003220300A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Binch, Hayley Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US20040009981A1 (en) * 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
AU2003226211B2 (en) 2002-03-29 2008-05-29 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted benzazoles and use thereof as RAF kinase inhibitors
US6900342B2 (en) 2002-05-10 2005-05-31 Dabur India Limited Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof
US6727272B1 (en) 2002-07-15 2004-04-27 Unitech Pharmaceuticals, Inc. Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis
US7148342B2 (en) 2002-07-24 2006-12-12 The Trustees Of The University Of Pennyslvania Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis
EP1562605A4 (en) 2002-10-08 2006-07-12 Massachusetts Inst Technology COMPOUNDS FOR MODULATING CHOLESTER INTRANSPORT
WO2004060308A2 (en) 2002-12-27 2004-07-22 Chiron Corporation Thiosemicarbazones as anti-virals and immunopotentiators
ES2391770T3 (es) 2003-01-21 2012-11-29 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos de triptantrina para la potenciación inmune
WO2004084824A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted 6-membered heterocyles as sodium channel blockers
EP1608369B1 (en) 2003-03-28 2013-06-26 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2005009977A1 (en) 2003-07-15 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyrimidin-4-ylamina analogues as vanilloid receptor ligands
CA2531619A1 (en) 2003-07-16 2005-01-27 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
GB0415364D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
CA2635997A1 (en) 2006-01-11 2007-07-19 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives and their use in therapy
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
KR20090108124A (ko) * 2007-02-06 2009-10-14 노파르티스 아게 Ｐｉ 3-키나제 억제제 및 그의 사용 방법
RU2013141559A (ru) 2011-02-11 2015-03-20 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Способ ингибирования клеток опухоли гамартомы

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004048365A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-10 Chiron Corporation 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
WO2005028444A1 (en) * 2003-09-24 2005-03-31 Novartis Ag 1,4-disubstituted isoquinilone derivatives as raf-kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
WO2006005914A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-19 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
PE20071322A1 (es) 2008-01-27
SI1984350T1 (sl) 2010-12-31
US8563549B2 (en) 2013-10-22
MA30208B1 (fr) 2009-02-02
ZA200806017B (en) 2009-12-30
ES2351172T3 (es) 2011-02-01
SMP200800048B (it) 2009-07-14
JP2009527464A (ja) 2009-07-30
MEP3908A (xx) 2010-02-10
HN2008001144A (es) 2011-04-08
NO20083389L (no) 2008-09-19
BRPI0707189A8 (pt) 2018-01-02
IL192763A0 (en) 2009-02-11
GT200800143A (es) 2009-06-11
PL1984350T3 (pl) 2011-02-28
DK1984350T3 (da) 2010-11-15
KR20080096776A (ko) 2008-11-03
JP5161110B2 (ja) 2013-03-13
EA200801680A1 (ru) 2008-12-30
US8217035B2 (en) 2012-07-10
EP2261223A1 (en) 2010-12-15
ECSP088630A (es) 2008-08-29
US20100249126A1 (en) 2010-09-30
DE602007008529D1 (de) 2010-09-30
AR059087A1 (es) 2008-03-12
TW201315723A (zh) 2013-04-16
HK1122031A1 (en) 2009-05-08
TWI385170B (zh) 2013-02-11
SMAP200800048A (it) 2008-08-13
US20120225859A1 (en) 2012-09-06
NZ569771A (en) 2011-07-29
AU2007206048A1 (en) 2007-07-26
CY1111091T1 (el) 2015-06-11
RS52928B (en) 2014-02-28
CN101389622B (zh) 2013-04-17
PT2261223E (pt) 2013-09-16
CA2636993C (en) 2014-02-25
KR101353829B1 (ko) 2014-01-21
TW200808786A (en) 2008-02-16
ES2427624T3 (es) 2013-10-31
EP1984350B1 (en) 2010-08-18
ME00012B (me) 2010-02-10
JO2660B1 (en) 2012-06-17
SI2261223T1 (sl) 2013-10-30
AU2007206048B2 (en) 2011-04-21
UA96284C2 (ru) 2011-10-25
ATE478064T1 (de) 2010-09-15
IL192763A (en) 2013-04-30
MY144233A (en) 2011-08-15
DK2261223T3 (da) 2013-09-23
CA2636993A1 (en) 2007-07-26
AR112118A2 (es) 2019-09-25
GEP20115147B (en) 2011-01-25
EP2261223B1 (en) 2013-06-12
CR10163A (es) 2008-09-17
RS51548B (en) 2011-06-30
BRPI0707189B1 (pt) 2021-12-21
HRP20130796T1 (en) 2013-09-30
TNSN08305A1 (en) 2009-12-29
SV2008002984A (es) 2010-08-17
PL2261223T3 (pl) 2013-12-31
CN101389622A (zh) 2009-03-18
EP1984350A1 (en) 2008-10-29
HRP20100603T1 (hr) 2010-12-31
NO342183B1 (no) 2018-04-09
PT1984350E (pt) 2010-11-11
WO2007084786A1 (en) 2007-07-26
BRPI0707189A2 (pt) 2011-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018083B1 (ru) Производные пиримидина, применимые в качестве ингибиторов pi3 киназы, и способы их применения
JP7015059B2 (ja) 置換複素環式基を含む２－置換キナゾリン化合物およびその使用方法
JP6559123B2 (ja) Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤
US20230242505A1 (en) Process, compositions, and crystalline forms of substituted pyridinone-pyridinyl compounds
US20180273519A1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
CA3150689A1 (en) Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
JP6611358B2 (ja) 癌治療のためのｆａｓｎ阻害剤として有用なベンズアミド誘導体
JP2017536369A (ja) Ｉｒａｋインヒビターとしてのヘテロアリール化合物及びその使用
EP3168219A1 (en) Pyridone derivative having tetrahydropyranyl methyl group
CA2987179A1 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
CA2729745A1 (en) Oxindole compounds
KR20240026948A (ko) 황 함유 헤테로방향족 트리사이클릭 kras 억제제
NZ719076B2 (en) Inhibitors of kras g12c

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ MD

MA4A Surrender of the eurasian patent at the request of the proprietor in the following designated state(s)

Designated state(s): TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KG

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ