NO342183B1 - Pyrimidinderivat, anvendelse derav som legemiddel og sammensetning inneholdende derivatet - Google Patents

Pyrimidinderivat, anvendelse derav som legemiddel og sammensetning inneholdende derivatet Download PDF

Info

Publication number
NO342183B1
NO342183B1 NO20083389A NO20083389A NO342183B1 NO 342183 B1 NO342183 B1 NO 342183B1 NO 20083389 A NO20083389 A NO 20083389A NO 20083389 A NO20083389 A NO 20083389A NO 342183 B1 NO342183 B1 NO 342183B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cancer
compound
pharmaceutically acceptable
treatment
pi3k
Prior art date
Application number
NO20083389A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20083389L (no
Inventor
Teresa E Pick
Matthew Burger
Zhi-Jie Ni
Sabine Pecchi
Gordana Atallah
Sarah Bartulis
Kelly Frazier
Aaron Smith
Joelle Verhagen
Yanchen Zhang
Allan Wagman
Simon Ng
Keith Pfister
Daniel Poon
Alicia Louie
Paul Barsanti
Edwin Iwanowicz
Wendy Fantl
Thomas Hendrickson
Mark Knapp
Hanne Meritt
Charles Voliva
Marion Wiesmann
Xiahua Xin
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37951939&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO342183(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20083389L publication Critical patent/NO20083389L/no
Publication of NO342183B1 publication Critical patent/NO342183B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Fosfatidylinositol (PI) 3-kinaseinhibitorforbindelser (I), deres farmasøytisk akseptable salter og prodrug derav; sammensetninger av de nye forbindelsene, enten alene, eller i kombinasjon med minst et ytterligere terapeutisk middel, med en farmasøytisk akseptabel bærer; og anvendelser av de nye forbindelsene, enten alene eller i kombinasjon med minst et ytterligere terapeutisk middel, for profylakse eller behandling av proliferative sykdommer kjennetegnet ved abnormal aktivitet til vekstfaktorer, protein serin/treoninkinaser og fosfolipidkinaser.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fosfatidylinositol (PI) 3-kinaseinhibitorforbindelse og farmasøytisk akseptable salter derav; sammensetningerav den nye forbindelsen, enten alene eller i kombinasjon med minst et ytterligere terapeutisk middel, med en farmasøytisk akseptabel bærer; og anvendelser av den nye forbindelsen, enten alene eller i kombinasjon med minst et ytterligere terapeutisk middel, for profylakse eller behandling av et antall sykdommer, særlig de kjennetegnet ved abnormal aktivitet til vekstfaktorer, reseptortyrosinkinaser, proteinserin/treoninkinaser, G-proteinkoblede reseptorer og fosfolipidkinaser ogfosfataser.
Fosfatidylinositol 3-kinaser (PI3K’er) innbefatter en familie av lipid ogserin/treoninkinaser som katalyserer overføring av fosfat til D-3’-posisjonen iinositollipider for å produsere fosfoinositol-3-fosfat (PIP), fosfoinositol-3,4-difosfat(PIP2) og fosfoinositol-3,4,5-trifosfat (PIP3), som i sin tur virker som andre messengerei signalliseringskaskaden ved å gi havn til proteiner som inneholder plekstrinhomologi, FYVE, Phox og andre fosfolipidbindingsdomener inn i et antall signalliseringskomplekser ofte ved plasmamembranen ((Vanhaesebroeck et al., Annu. rev. Biochem. 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)). Av de to klassene 1 PI3K’ene er klasse IA PI3K’ene heterodimerer bestående av en katalytisk pl 10-underenhet (a, 0, 5 isoformer) konstitutivt assosiert med enreguleringsunderenhet som kan være p85a, p55a, p50a, p850 eller p55y. Klasse 1Bunderklassen har en familiemedlem, en heterodimer bestående av en katalytisk pl 10yunderenhet assosiert med en eller to reguleringsunderenheter, plOl eller p85 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)). Moduleringsdomenene til p85/55/50-underenhetene inkluderer Src-homologi (SH2) domener som binder fosfotyrosinrester i en spesifikk sekvenskontekst på aktiverte reseptor- og cytoplasmatyrosinkinaser, som resulterer i aktivering og lokalisering avklasse IA PI3K’er. Klasse IB PI3K blir aktivert direkte av G-proteinkoblede reseptorersom binder et omfattende repertoar av peptid- og ikke-peptidligander (Stephens et al.,Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)). Somen konsekvens binder de resulterende fosfolipidproduktene i klasse IPI3K oppstrømsreseptorer med nedstrøms cellulære aktiviteter som inkluderer proliferasjon, overlevelse, kjemotoksi, cellulær trafikkering, motilitet, metabolisme, inflammatoriske og allergiske responser, transkripsjon og translasjon (Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo og Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Ce//:413 (1992)).
I mange tilfeller rekrutterer PIP2 og PIP3 Akt, produktet til den humane homologen til det virale onkogenet v-Akt, til plasmamembranen hvor det virker som et nodalt punktfor mange intracellulære signalliseringsreaksjonsveier viktige for vekst og overlevelse (Fantl et al., Cell 69:413-423 (1992); Bader et al., Nat. Rev. Cancer 5:921 (2005);Vivanco og Sawyer, Nat. Rev. Cancer 2:489 (2002)). Aberrant regulering av PI3K, som ofte øker overlevelse gjennom aktivering, er en av de mest forekommende hendelsene ved human kreft og har vist seg å forekomme ved multiple nivåer.
Tumorsuppressorgenet PTEN, som defosforylererer fosfoinositider ved 3’-posisjonen tilinositolringen og ved å gjøre det, antagoniserer PI3K-aktivitet, blir funksjonelt fjernet iet antall tumorer. I andre tumorer, blir genene til pllOa-isoformen, PIK3CA, og for Akt,amplifisert og økt proteinekspresjon av deres genprodukter har blitt demonstrert i flere humane kreftformer. Videre, har mutasjoner og translokasjon av p85a som tjener til å regulere p85-pl 10-komplekset blitt beskrevet i noen humane kreftformer. Til slutt harsomatiske missensmutasjoner i PIK3CA som aktiverer nedstrømssignalliseringsreaksjonsveier blitt beskrevet ved signifikant hyppighet i et bredt spekter av humane kreftformer (Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573(2005)). Disse observasjonene viser at deregulering av fosfoinositol-3-kinase og deoppstrøms og nedstrøms komponentene til denne signalliseringsreaksjonsveien er en av de vanligste dereguleringer assosisert med humane kreftformer og proliferative sykdommer (Parsons et al., Nature 436:792(2005); Hennessey et al., Nature Rev. Drugs. Dis. 4:988-1004 (2005)).
Internasjonal patentsøknad WO 2004/048365 beskriver 2,4,6-trisubstituerte pyrimidinersom PI3-kinase inhibitorer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)inhibitorforbindelse, farmasøytiske formuleringer som inkluderer forbindelsen, forbindelsen for bruk som et legemiddel, for inhibering av fosfatidylinositol 3-kinase(PI3K) og for behandling av proliferative sykdommer som kreft.
En utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse 4-(trifluormetyl)-5(2,6-dimorfolinopyrimidin-4-yl)pyridin-2-amin, med struktur:
eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En annen utførelsesform tilveiebringer forbindelsen ifølge utførelsesformen beskrevet over eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for bruk som et legemiddel.Det beskrives heri en fremgangsmåte for inhibering av fosforylering av Akt hos et menneske eller dyresubjekt, som innbefatter administrering til et menneske eller dyresubjekt en effektiv mengde av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene tilveiebragt heri.
En annen utførelsesform tilveiebringer en sammensetning som innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en mengde av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene tilveiebragt heri effektiv til å inhibere PI3-K-aktivitetet hos etmenneske eller dyresubjekt når den administreres til disse. I en mer særlig utførelsesform derav, er sammensetningen effektiv til å inhibere PI3-Ka aktivitet hos et menneske eller dyresubjekt når den administreres til disse.
En annen utførelsesform tilveiebringer en sammensetning som innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer, en mengde av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene tilveiebragt heri effektiv til å inhibere PI3-K-aktivitet hos et menneske ellerdyresubjekt når den administreres til disse, og minst et ytterligere middel for behandling av kreft. I en mer særlig utførelsesform derav, er det minst ene ytterligere midlet for behandling av kreft vatalanib (PTK-787), imatinib eller gefitinib. Alternativt, er det idetminste ene ytterligere midlet for behandling av kreft valgt fra kinaseinhibitorer, antiøstrogener, antiandrogener, andre inhibitorer, kreftkjemoterapeutiske legemidler, alkyleringsmidler, gelatineringsmidler, biologisk responsmodifiserere, kreftvaksiner eller antisensebehandinger (gruppe A-J) listet nedenfor. Videre, er det idet minste eneytterligere midlet for behandling av kreft valgt fra bestråling, nukleosidanaloger eller antimitotiske midler.
En annen utførelsesform tilveiebringer forbindelsen ifølge utførelsesformen over for bruk ved behandling av en tilstand ved modulering av PI3-K-aktivitet, der tilstanden erkreft.
Det beskrives heri en fremgangsmåte for inhibering av PI3-K-aktivitet hos et menneskeeller dyresubjekt, som innbefatter administrering til mennesket eller dyresubjektet en sammensetning som innbefatter en mengde av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene tilveiebragt heri effektiv til å inhibere PI3-K-aktivitet hosmennesket eller dyresubjektet.
En annen utførelsesform tilveiebringer en forbindelse ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene tilveiebragt heri eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, for bruk sammen med minst et ytterligere middel valgt blant vatalanib, imatinib, gefitinib, lapatinib, gemcitabin, temozolomid, erlotinib, pertuzumab, trastuzumab, capecitabin, irinotekan, paclitaxel, cisplatin, carboplatin, fulvestrant, dexametason, bevacizumab og docetaxel, ved behandling av en cellulær proliferativ sykdom.
I en annen utførelsesform ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene nevnt ovenfor, er kreftformen brystkreft, blærekreft, kolonkreft, gliom, glioblastom, lungekreft, hepatocellulær kreft, magekreft, melanom, tyroidkreft, endometrialkreft, renalkreft, cervikalkreft, pankreatisk kreft, spiserørkreft, prostatakreft, hjernekreft, eggstokkreft, bronkiekreft, endetarmskreft, leverkreft, intrahepatisk gallekanalkreft, uterin korpus kreft, multippel myelom, akutt myelogen leukemi, kronisk myelogen leukemi, lymfocyttisk leukemi, myeloid leukemi, oralt hulrom kreft, fanrynks kreft, larynks kreft, tynntarmkreft, ikke-Hodgkin’s lymfom, melanom eller villøskolonadenom.
Det beskrives en fremgangsmåte for modulering av fosforylering av Akt som innbefatter å bringe forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene beskrevet heri
I kontakt med en celle. Det beskrives også en fremgangsmåte for modulering av fosforylering av Akt som innbefatter å bringe en celle i kontakt med forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene beskrevet heri. I en mer særlig utførelsesform derav, er nevnte modulering inhibering. I en mer særlig utførelsesform har forbindelsen en EC50-verdi på mindre enn ca. 1 pM med hensyn til inhibering av pAKT. I en mersærlig utførelsesform ytterligere, har forbindelsen en EC50-verdi på mindre enn ca. 0,5
Ii M med hensyn til inhibering av pAKT. I en ytterligere mer særlig utførelsesform har forbindelsen en EC50-verdi på mindre enn ca. 0,1 pM med hensyn til inhibering avpAKT.
En annen utførelsesform tilveiebringer forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene beskrevet heri for anvendelse ved behandling av kreft.
En annen utførelsesform tilveiebringer anvendelse av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene beskrevet heri for fremstilling av et medikament for behandling av kreft.
Det beskrives heri en fremgangsmåte for modulering av fosforylering av Akt som innbefatter å bringe forbindelsen ifølge oppfinnelsen i kontakt med en celle. I en mer særlig utførelsesform derav, har forbindelsen en EC50-verdi på mindre enn ca. 1 pMmed hensyn til inhibering av pAKT.
Det beskrives også en forbindelse ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene beskrevet heri og et pakningsinnlegg eller annet merke som inkluderer retningslinjer for behandling av en cellulær proliferativ sykdom ved administrering av en PI3-Kinhiberende mengde av forbindelsen.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre sammensetninger som innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en mengde av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene beskrevet heri eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det beskrives også kitt, fremgangsmåter for anvendelse og fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen .
De foregående aspektene og mange av de ledsagende fordelene ved oppfinnelsen vil lettere forstås med referanse til følgende detaljerte beskrivelse, når den tas sammen med ledsagende tegninger, hvori:
Figur 2 er en graf som illustrerer tumorvekstinhibering for forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved tre doseringer sammenlignet med en kontrollvehikkel; og Figur 5 er en graf som illustrerer tumorvekstinhibering for forbindelsen ifølge oppfinnelsen sammenlignet med en kontrollvehikkel.
Fosfotidylinositol-3-kinase (PI3K) medierer signalet fra forskjellige vekstfaktorer for åregulere celleproliferasjon og overlevelse. En serin/treonin (Ser/Thr, eller S/T) proteinkinase, navngitt Akt, identifiseres som et nedstrømsmål til PI 3-kinase. Denneproteinkinasen blir rekruttert til cellemembranen ved interaksjon med dens plekstrinhomologidomene med PI3K-produkter, fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfat (PIP3),og fosfatidylinositol-3,4-bifosfat (PIP2), hvor den aktiveres ved fosforylering av denskatalytiske domene med 3-fosfoinositid-avhengige kinase-1 (PDK-1). Akt blir
ytterligere aktivert ved fosforylering av et serin i dets C-terminale hydrofobe motiv meden annen kandidatkinase (PDK-2). Aktiveringen av Akt virker nedstrøms for å regulereytterligere kinaser, hvor mange av disse er implisert i cellulære prosesser som kontrollerer overlevelse, proliferasjon, metabolisme og veksttranslasjon. PI3K kan også drive cellulære prosesser som påvirker transformasjon, cellulær proliferasjon, cytoskjelettomleiring og overlevelse gjennom en parallell reaksjonsvei som ikke involverer Akt (Hennessy et al., Nat. Rev. Drug. Disc. 4:988-1004 (2005)). To av dissereaksjonsveiene er aktivering av små GTP-bindende proteiner Cdc42 og Racl ogaktivering av serum- og glukokortikoidinduserbar kinase (SGK). Cdc42 og Racl, somregulerer cytoskjelettbevegelse og cellemotilitet, og kan fungere som onkogener når de overuttrykkes er også bundet til RAS-reaksjonsveien. Således, genererer PI3K-aktivitet3’-fosfatidylinositollipider som virker som et nodalpunkt for å stimulere et antallnedstrøms signalliseringsreaksjonsveier.
At disse reaksjonsveiene påvirker cellulære egenskaper som proliferasjon, overlevelse, motilitet og morfologi som ofte forstyrres ved kreft, proliferative sykdommer, trombotiske sykdommer og inflammasjon, blant andre, viser at forbindelser som inhiberer PI3K (og isoformer derav) har anvendelse, enten som et enkelt middel eller i kombinasjon, ved behandling av disse sykdommene. Ved kreft, er deregulering av PI3K/Akt-reaksjonsveien inngående dokumentert, som inkluderer overuttrykking avPIK3CA-g,enet, aktiverende mutasjoner av PIK3CA-g,enet, overekspresjon av Akt,mutasjoner av PDK-1, og fjerninger/inaktivering av PTEN (Parsons et al., Nature436:'192 (2005); Hennessy et al., Nat. Rev. Drug. Disc. 4:988 (2005); Stephens et al., Curr. Opin. Pharmacol. 5:1 (2005); Bonneau og Longy, Human Mutation, 16:109 (2000) og Ali et al., J. Natl. Can. Inst. 91:1922 (1999)). Nylige funn indikerer at PIK3CA ofte muteres (>30%) i forskjellige faste tumorer hos mennesker (Samuels og Ericson, Curr. Opin. Oncology 18:77 (2005)) og den mest hyppige av disse mutasjonene fremmer cellevekst og invasjon (Samuels et al., Cancer Cell. 7:561 (2005), og er transformerende (Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005), Zhao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102:18443 (2005)). Således vil inhibitorer av PI3K, særlig av pl lOa-isoformen kodet av PIK3CA og dens mutasjoner, være anvendeligeved behandling av kreft drevet av disse mutasjonene og dereguleringene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny forbindelse som virker som inhibitorer av serintreoninkinaser, lipidkinaser og mer særlig som inhibitorer av fosfatidylinositol 3kinase (PI3K)-funksjon. Forbindelsen tilveiebragt heri kan formuleres til farmasøytiskeformuleringer som er anvendelige ved behandling av pasienter som trenger en inhibitor
av PI3K, særlig i spesielle utførelsesformer for å tilveiebringe sammensetninger og fremgangsmåter for å redusere cellulær proliferasjon og å øke celledød ved behandling av kreft.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er den nye fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)inhibitorforbindelsen og dens farmasøytisk akseptable salter derav tilveiebragt. PI3Kinhibitorforbindelsen er pyrimidinbasert forbindelse. Pyrimidinforbindelsen og farmasøytisk akseptable salter er PI3K-inhibitorer og er anvendelige ved behandling avcellulære proliferative sykdommer.
Det er å forstå at inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremvise fenomenet med tautomeri. Idet de kjemiske strukturene i foreliggende beskrivelse kun kan angi en av de mulige tautomere formene, er det å forstå at oppfinnelsen omfatter hvilke som helst tautomer form av den tegnede strukturen.
Syntesen av PI3K-inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen er beskrevet ifremgangsmåten angitt i eksempeldelen nedenfor og fremstilling av den forbindelsen er beskrevet i eksempele 10.
PI3K-inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 1.
Det beskrives en fremgangsmåte for inhibering av fosforylering av Akt som innbefatter administrering av forbindelse ifølge oppfinnelsen, til et menneske som trenger det. Det beskrives også en fremgangsmåte for behandling av kreft som responderer på inhibering av fosforylering av Akt, som innbefatter administrering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Det beskrives videre en fremgangsmåte for inhibering av fosforylering av Akt som innbefatter å bringe en celle i kontakt med forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Det beskrives en fremgangsmåte for inhibering av fosforylering av Akt som innbefatter oral administrering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen til et menneske som trenger det. I en mer særlig utførelsesform, lider mennesket av kreft. I en mer særlig utførelsesform er kreftformen responderende på behandling med en forbindelse som inhibererer fosforylering av Akt. I en annen utførelsesform, er forbindelsen oralt biotilgjengelig.
Det beskrives også en fremgangsmåte for behandling av kreft som innbefatter oral administrering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, hvori nevnte forbindelse er i stand til inhibere aktiviteten til pAkt.
Fremgangsmåten for inhibering av PI3K ved anvendelse av en PI3Kinhibitorforbindelse kan være IC50-verdien til forbindelsen mindre enn eller lik 1 mMmed hensyn til PI3K. IC50-verdien kan også være mindre enn eller lik 100 liM, ellermindre enn eller lik 25 gM, eller mindre enn eller lik 10 liM, eller mindre enn eller lik 1 jaM, eller mindre enn eller lik 0,1 liM, eller mindre enn eller lik 0,050 liM, eller mindre enn eller lik 0,010 liM.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er også anvendelige i undersøkelser som evaluerer relativ aktivitet av PI3-kinaseinhibering. I slike undersøkelser, kan forbindelsen ifølgeoppfinnelsen anvendes for å bestemme den relative inhiberingsaktiviteten til en forbindelse sammenlignet med en annen forbindelse. Når den anvendes, blir forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendt i en mengde tilstrekkelig til å muliggjøre for fagmannen å detektere inhibering av PI3-kinase. En slik mengde blir til tider referert tilheri som en "effektiv inhiberende mengde". I en foretrukket utførelsesform er den inhiberende mengden en mengde som vil redusere PI3-kinaseaktivitet med ca. 50%sammenlignet med aktiviteten under fraværet av en forbindelse. Andre forbindelser kan deretter evalueres i forhold til om de tilveiebringer større eller mindre inhibering ved samme konsentrasjon for å tilveiebringe en rangering av relativ aktivitet. Slik informasjon, er anvendelig ved bestemmelse av strukturforandringer og andre modifikasjoner av testforbindelsen for å forbedre dens aktivitet. Det beskrives følgelig en fremgangsmåte for inhibering av aktiviteten til PI3-kinase, hvilken fremgangsmåteinnbefatter å bringe nevnte PI3-kinase i kontakt med en effektiv inhiberende mengde avforbindelsen ifølge oppfinnelsen slik det er beskrevet heri. Også beskervet er en fremgangsmåte for inhibering av aktiviteten til PI3-kinaseaktivitet i en celle, hvilkenfremgangsmåte innbefatter å bringe nevnte celle i kontakt med en effektiv inhiberende mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Det beskrives fremgangsmåter for inhibering av fosforylering av Akt ved anvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som har en EC50-verdi på mindre enn ca. 10 pM medhensyn til inhibering av pAKT. Forbindelsen kan også ha en EC50-verdi på mindre ennca. 1 pM med hensyn til inhibering av pAKT. forbindelsen kan ha en EC50-verdi påmindre enn ca. 0,5 pM med hensyn til inhibering av pAKT. Forbindelsen kan videre ha en EC50-verdi på mindre enn ca. 0,1 pM med hensyn til inhibering av pAKT.
I visse utførelsesformer, er komponentene ifølge oppfinnelsen i stand til å inhibere fosforylering av Akt. I visse utførelsesformer, er komponentene ifølge oppfinnelsen i stand til å inhibere fosforylering av Akt hos et menneske eller dyresubjekt (dvs. in vivo).
I en utførelsesform, er en fremgangsmåte for å redusere pAkt-aktivitet hos et menneskeeller dyresubjekt tilveiebragt. I fremgangsmåten blir forbindelsen ifølge oppfinnelsen administrert i en mengde effektiv til å redusere pAkt-aktivitet.
I noen utførelsesformer av fremgangsmåten for inhibering av PI3K ved anvendelse av den PI3K-inhiberende forbindelsen ifølge oppfinnelsen, er EC50-verdien til forbindelsenmellom 1 nM og 10 nM. I andre slike utførelsesformer er EC50-verdien mellom 10 nMog 50 nM, mellom 50 nM og 100 nM, mellom 100 nM og 1 pM, mellom 1 pM og 25 pM, eller mellom 25 pM og 100 pM.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er også anvendelige i undersøkelser for å evaluere relativ aktivitet for inhibering av fosforylering av AKT. I slike undersøkelser kan forbindelse nifølge oppfinnelsen anvendes for å bestemme den relative inhiberingsaktiviteten til forbindelsen sammenlignet med en annen forbindelse. Når den anvendes slik, blir forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendt i en mengde tilstrekkelig til å muliggjøre for fagmannen å detektere inhibering av AKT-fosforylering. En slikmengde blir til tider referert til heri som en "effektiv inhiberende mengde". I en foretrukket utførelsesform, er den inhiberende mengden en mengde som vil redusere fosforylering av AKT-aktivitet med ca. 50% sammenlignet med aktiviteten underfraværet av forbindelsen. Andre forbindelser kan deretter evalueres i forhold til om de tilveiebringer større eller mindre inhibering ved samme konsentrasjon for å tilveiebringe en rangering av relativ aktivitet. Slik informasjon er anvendelig ved bestemmelse av strukturforandringer og andre modifikasjoner på testforbindelsen for å forbedre dens aktivitet. Det beskrives følgelig en fremgangsmåte for inhibering av AKTfosforyleringen, hvilken fremgangsmåte innbefatter å bringe en celle i kontakt med en effektiv inhiberende mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, slik det er beskrevet heri. Også beskrevet er en fremgangsmåte for inhibering av aktiviteten til PI3kinaseaktivitet i en celle, hvilken fremgangsmåte innbefatter å bringe nevnte celle i kontakt med en effektiv inhiberende mengde av forbindelsen beskrevet heri.
Det beskrives fremgangsmåter for behandling av en PI3K-mediert forstyrrelse. I enutførelsesform, blir en effektiv mengde av PI3K-inhibitorforbindelsen administrert til en
pasient (f.eks. et menneske eller dyresubjekt) som trenger det for å mediere (eller modulere) PI3K-aktivitet.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er anvendelige i farmasøytiske sammensetninger for human eller veterinær anvendelse, hvor inhibering av PI3K er indikert, f.eks. ved behandling av cellulære proliferative sykdommer slik som tumor og/eller kreftcellevekst mediert av PI3K. Særlig er forbindelsen anvendelige ved behandling av human eller dyre (f.eks. murin) kreft, som f.eks. inkluderer lunge og bronkier; prostata; bryst; pankreas; kolon og rektum; tyroid; lever og intrahepatisk gallekanal; hepatocellulær; gastrisk; gliom/glioblastom; endometrial; melanomer; nyre og renal pelvis; urinblære; uterin korpus; uterin cervix; eggstokk; multippel myelom; spiserør; akutt myelogen leukemi; kronisk myelogen leukemi; lymfocyttisk leukemi; myeloid leukemi; hjerne; oralt hulrom og fanrynks; larynks; tynntarm; ikke-Hodgkin’s lymfom; melanom ogvilløs kolonadenom.
Midler ifølge oppfinnelsen, særlig de som har selektivitet for PI3-kinase y-inhibering, ersærlig anvendelige ved behandling av inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer, som f.eks. resulterer i reduksjon av vevsskade, luftveisinflammasjon, bronkial hyperaktivitet, remodellering av sykdomsprogresjon. Inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer hvor foreliggende oppfinnelse er anvendbar inkluderer astma av en hvilken som helst type og opprinnelse som både inkluderer intrinsisk (ikke-allergisk) astma og ekstrinsisk (allergisk) astma, mild astma,moderat astma, alvorlig astma, bronkittastma, øvelsesindusert astma, arbeidsmiljøastma og astma indusert etterfølgende bakteriell infeksjon. Behandling av astma forstås også å omfatte behandling av subjekter, f.eks. på mindre enn 4 eller 5 års alder, som fremviser pipende pustesymptomer og diagnostiseres eller kan diagnostiseres som "bam med pipende pust", en etablert pasientkategori med betydelig medisinsk bekymring og nå ofte identifisert som insipient eller tidligfase astmatikere ("pipende pust barnesyndrom").
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er selektiv for en PI3-kinaseisoform (a, 0, y, 5) iforhold til en forskjellig isoform er en forbindelse som foretrukket inhiberer en isoform. For eksempel kan en forbindelse foretrukket inhibere a-isoformen i forhold til yisoformen. Alternativt, kan en forbindelse foretrukket inhibere y-isoformen i forhold tila-isoformen. For å bestemme en forbindelses selektivitet, blir forbindelsens aktivitetbestemt i henhold til de biologiske fremgangsmåtene beskrevet heri. For eksempel, blir IC50-verdien eller EC50-verdien, til en forbindelse bestemt for to eller flere PI3
kinaseisoformer, f.eks. ot og y, i henhold til biologiske fremgangsmåter 1 og 2, respektivt. De oppnådde verdiene blir deretter sammenlignet for å bestemme selektiviteten til den testede forbindelsen. Foretrukket er forbindelsen ifølge oppfinnelsen selektiv for en isoform i forhold til en andre isoform med minst to ganger, fem ganger eller ti ganger. Enda mer foretrukket er forbindelsen ifølge oppfinnelsen selektiv for en isoform i forhold til en andre isoform med minst femti ganger eller hundre ganger. Enda mer foretrukket er forbindelsen ifølge oppfinnelsen selektiv for en isoform i forhold til en andre isoform med minst tusen ganger.
Andre inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer og tilstander hvor foreliggende oppfinnelse er anvendbar, inkluderer akutt lungeskade (ALI), voksen respiratorisk stressyndrom (ARDS), kronisk obstruktiv pulmonær, luftveis- ellerlungesykdom (COPD, COAD eller COLD), som inkluderer pulmonær fibrose, kronisk bronkitt eller dyspne assosiert dermed, emfysem, så vel som forsterkning av luftveishyperaktivitet etterfølgende annen legemiddelbehandling, særlig annen inhallert legemiddelbehandling. Oppfinnelsen anvendes også for behandling av bronkitt av en hvilken som helst type eller opprinnelse som f.eks. inkluderer akutt, arakidisk, katarral, kroupus, kronisk eller ftinoid bronkitt. Andre inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer hvor foreliggende oppfinnelse er anvendbar inkluderer pneumokoniose (en inflammatorisk, vanlig arbeidsmiljømessig, sykdom i lungene, hyppig ledsaget av luftveisobstruksjon, om den er kronisk eller akutt, og som forekommer ved gjentatt inhallering av støv) av en hvilken som helst type, som f.eks. inkluderer aluminose, antrakose, abestose, kalikose, ptilose, siderose, silikose, tabakose og byssinose.
Med hensyn til deres antiinflammatoriske aktivitet, særlig i relasjon til inhibering av eosinofil aktivering, er midlene ifølge oppfinnelsen også anvendelige ved behandling av eosinofilrelaterte forstyrrelser, f.eks. eosinofili, særlig eosinofilrelaterte forstyrrelser vedrørende luftveiene (som f.eks. involverer morbid eosinofil infiltrering av pulmonært vev) som inkluderer hypereosinofili idet den berører luftveiene og/eller lungene i tillegg f.eks. til eosinofilrelaterte forstyrrelser i luftveiene som en konsekvens av eller ledsagende Loffler’s syndrom, eosinofilisk pneumoni, parasitisk (særlig metazoan) angrep (som inkluderer tropisk eosinofili), bronkopulmonær aspergillose, polyarterititt nodosa (som inkluderer Churg-Strauss syndrom), eosinofilisk granulom ogeosinfilrelaterte forstyrrelser som berører luftveiene assosiert med legemiddelreaksjon.
Midlene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige ved behandling av inflammatoriske eller allergiske tilstander vedrørende huden, f.eks. psoriasis, kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, alopeci areata, erytem multiforme, dermatitt herpitiformis, skleroderm, vitiligo, hypersensitivitetsangititt, urtikari, bolus pemfigoid, lupus erytematose, pemfisus, epidermolysis bullosa acquisita, og andre inflammatoriske eller allergiske tilstander vedrørende huden.
Midler ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for behandling av andre sykdommer eller tilstander, særlig sykdommer eller tilstander som har en inflammatorisk komponent, f.eks. ved behandling av sykdommer og tilstander vedrørende øyet, slik som konjunktivitt, keratokonjungitivitt sicca og vemal konjunktivitt, sykdommer som berører nesen som inkluderer allergisk rinitt og inflammatorisk sykdom, hvori autoimmune reaksjoner er implisert eller som har en autoimmun komponent eller etiologi, som inkluderer autoimmune hematologiske forstyrrelser (f.eks. hemolyttisk anemi, aplastisk anemi, ren rødcelleanemi og idiopatisk trombocytopeni), systemisk lupus erytematose, polykondritt, skleroderm, Wegeners granulomatose, dermatomyositt, kronisk aktiv hepatitt, myastenia gravis, Steven-Johnson syndrom, idiopatisk spillose,autoimmun inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. ulcerativ kolitt og Crohn’s sykdom), endokrin oftalmopati, Grave’s sykdom, sarkoidose, alveolititt, kronisk hypersensitivitetspneumonititt, multippel sklerose, primær biliær cirrhose, uveititt (anteriør og posteriør), interstitial lungefibrose, psoriatisk artritt og glomerulonefritt (med og uten nefrittisk syndrom, som f.eks. inluderer idiopatisk nefrittisk syndrom eller minimal forandring nefropati).
I en annen utførelsesform, beskrives en fremgangsmåte for å inhibere leukocytter, særlig neutrofiler og B- og T-lymfocytter. Eksempler på medisinske tilstander som kanbehandles inkluderer de tilstandene som er kjennetegnet ved en uønsket neutrofil funksjon valgt fra gruppen som består av stimulert superoksidfrigivelse, stimulert eksocytose og kjemotaktisk migrering, foretrukket uten inhibering av fagocyttaktivitet eller bakteriell avlivning av neutrofilene.
I en annen utførelsesform beskriver en fremgangsmåte for avbrytning av funksjonen til osteoklaster og lindring av en benresorpsjonsforstyrrelse, slik som osteoporose.
I en annen utførelsesform, kan sykdommene eller tilstandene som behandles med midler ifølge oppfinnelsen inkludere septisk sjokk, allograftrejeksjon etterfølgende transplantasjon, benforstyrrelser, slike som, men ikke begrenset til, reumatoid artritt,
ankyloserende spondylititt, osteoartritt, fedme, restenose, diabetes, f.eks. diabetes mellitus type I (ungdomsdiabetes) og diabetes mellitus type II, diarresykdommer.
I andre utførelsesformer, er den PI3K-medierte tilstanden eller forstyrrelsen valgt fragruppen som består av: kardiovaskulære sykdommer, aterosklerose, hypertensjon, dypvenetrombose, slag, myokardisk infarkt, ustabil angina, tromboembolisme, lungeembolisme, trombolyttiske sykdommer, akutt arterial iskemi, periferale trombotiske okklusjoner, og koronar arteriesykdom, reperfusjonsskader, retinopati, slike som diabetisk retinopati eller hyperbarisk oksygenindusert retinopati og tilstander kjennetegnet ved hevet intraokkulært trykk eller sekresjon av okkulær vandig humor, slik som glaukom.
Slik det er beskrevet ovenfor, siden PI3K tjener som en andre messengerknute som integrerer parallelle signalliseringsreaksjonsveier, hvor bevis fremkommer for at kombinasjonen av en PI3K-inhibitor med inhibitorer av andre reaksjonsveier vil væreanvendelige for behandling av kreft og proliferative sykdommer hos mennesker.
Ca. 20-30% av menneskebrystkrefttilfeller overuttrykker Her-2/neu-ErbB2, målet forlegemidlet trastuzumab. Selv om trastuzumab har demonstrert varige responser hos noen pasienter som uttrykker Her2/neu-ErbB2, responderer kun et undersett av dissepasientene. Nylige arbeider har indikert at denne begrensede responsgraden kan vesentlig forbedres ved kombinasjonen av trastuzumab med inhibitorer av PI3K eller PI3K/AKT-reaksjonsveien (Chan et al., Breast Can. Res. Treat. 91:187 (2005), WoodsIgnatoski et al., Brit. J. Cancer 82:666 (2000), Nagata et al., Cancer Cell 6:117 (2004)).
Et antall humane malignanser uttrykker aktiverende mutasjoner eller økte nivåer av Herl/EGFR og et antall antistoffer og småmolekylinhibitorer har blitt utviklet ovenfor denne reseptortyrosinkinasen som inkluderer tarceva, gefitinib og erbitux. Imidlertid, mens EGFR-inhibitorer demonstrerer antitumoraktivitet i visse humane kreftformer(f.eks. NSCLC), øker de ikke total pasientoverlevelse hos alle pasienter med EGFRuttrykkende tumorer. Dette kan skyldes det faktum at mange nedstrømsmål til Herl/EGFR muteres eller dereguleres ved høye frekvenser i et antall malignanser, som inkluderer PI3K/Akt-reaksjonsveien. For eksempel, inhiberer gefitinib veksten av enadenokarsinomcellelinje i in vitro undersøkelser. Uansett kan underkloner av disse cellelinjene velges som er resistente ovenfor gefitinib som viser økt aktivering av PI3/Akt-reaksjonsveien. Nedregulering eller inhibering av denne reaksjonsveien gjør deresistente underklonene sensitive ovenfor gefitinib (Kokubo et al., Brit. J. Cancer
92:1711 (2005)). Videre, i en in vitro modell basert på brystkreft med en cellelinje som bindes til en PTEN-mutasjon og overuttrykker EGFR-inhibering av både PI3K/Aktreaksjonsveien og EGFR og det oppnås en synergistisk effekt (She et al., Cancer Cell 8:287-297 (2005)). Disse resultatene indikerer at kombinasjonen av gefitinib ogPI3K/Akt-reaksjonsveiinhibitorer vil være en attraktiv terapeutisk strategi vedkreftbehandling.
Kombinasjonen av AEE778 (en inhibitor av Her-2/neu/ErbB2, VEGER og EGFR) ogRAD001 (en inhibitor av mTOR, et nedstrømsmål for Akt) gir større kombinert effektivitet enn hvert middel alene i en glioblastomxenograftmodell (Goudar et al., Mol. Cancer. Ther. 4:101-112 (2005)).
Antiøstrogener, slik som tamoksifen, inhiberer brystkreftvekst gjennom induksjon av cellesykelarrest som krever virkningen til cellesykelinhibitoren p27Kip. Nylig har det blitt vist at aktivering av Ras-Raf-MAP-kinasereaksjonsveien forandrerfosforyleringsstatusen til p27Kip slik at dens inhiberende aktivitet når det gjelder arrestering av cellesykelen attenueres, som derved bidrar til antiøstrogenresistens (Donovan, et al., J. Biol. Chem. 276:40888, 2001). Slik det er rapportert av Donovan et al., reverserer inhibering av MAPK-signallisering gjennom behandling med MEKinhibitor den aberrante fosforyleringsstatusen til p27 i hormonrefraktære brystkreftcellelinjer og ved å gjøre slik, blir hormonsensitivitet gjenopprettet. Tilsvarende motvirker fosforylering av p27Kip med Akt dens rolle når det gjelder å arrestere cellesykelen (Viglietto et al., Nat. Med. 8:1145 (2002)). Følgelig, i et aspekt, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendes ved behandling av hormonavhengig kreft, slik som bryst- og prostatakreft, for å reverse hormonresistens som vanligvisobserveres ved disse kreftformene med vanlige antikreftmidler.
Ved hematologiske kreftformer, slik som kronisk myelogen leukemi (CML), er kromosomal translokasjon ansvarlig for den konstitutivt aktiverte BCR-Abltyrosinkinasen. De berørte pasientene responderer på imatinib, en liten molekyl tyrosinkinaseinhibitor, som resultat av inhibering av Ab 1-kinaseaktivitet. Imidlertid,responderer mange pasienter med fremskredet stadiesykdom på imatinib initielt, men faller senere tilbake p.g.a. resistensgivende mutasjoner i Abl-kinasedomenet. In vitrostudier har demonstrert at BCR-Abl anvender Ras-Raf-kinasereaksjonsveien for åfremvise dens effekter. I tillegg, tilveiebringer inhibering av mer enn en kinase i den samme reaksjonsveien ytterligere beskyttelse ovenfor resistensgivende mutasjoner. Følgelig, i et annet aspekt ifølge oppfinnelsen, blir forbindelsen anvendt i kombinasjon
med minst et ytterligere middel, slik som Gleevec®, ved behandling av hematologiske kreftformer, slike som kronisk myelogen leukemi (CML), for å reversere eller hindre resistens ovenfor minst et ytterligere middel.
På grunn av at aktivering av PI3K/Akt-reaksjonsveien driver celleoverlevelse, vilinhibering av reaksjonsveien i kombinasjon med behandlinger som driver apoptose i kreftceller, som inkluderer strålebehandling og kjemoterapi, resultere i forbedrede responser (Ghobrial et al., CA Cancer J. Clin. 55:178-194 (2005)). Som et eksempel,viser kombinasjon av PI3-kinaseinhibitor og karboplatin synergistiske effekter i både invitro proliferasjon og apoptoseundersøkelser så vel som i in vivo tumoreffektivitet i en xenograftmodell vedrørende eggstokkreft (Westfall og Skinner, Mol. Cancer Ther. 4:1764-1771 (2005)).
I tillegg til kreft og proliferative sykdommer, er det et økende antall bevis for at inhibitorer av klasse IA og IB PI3-kinaser vil være terapeutisk anvendelige innenforandre sykdomsområder. Inhiberingen av pl 10n, PI3K-isoformproduktet til PIK3CBgenet, har vist seg å være involvert i skjærindusert blodplateaktivering (Jackson et al., Nature Medicine 11:507-514 (2005)). Således, vil en PI3K-inhibitor som inhibererpl 10n være anvendelig som et enkelt middel eller i kombinasjon i antitrombotisk behandling. Isoformen pl 10n, produktet til PIK3CD-genet, er viktig i B-cellefunksjonog differensiering (Clayton et al., J. Exp. Med. 196:753-763 (2002)), T-celleavhengigeog uavhengige antigenresponser (Jou et al., Mol. Cell. Biol. 22:8580-8590 (2002)) ogmastcelledifferensiering (Ali et al., Nature 431:1007-1011 (2004)). Således forventesdet at pl 10n-inhibitorer vil være anvendelige ved behandling av B-celledrevneautoimmune sykdommer og astma. Til slutt, resulterer inhibering av pl 10n, isoformproduktet til PI3KCG-genet, i redusert T, men ingen B-celle, respons (Reif etal., J. Immunol. 173:2236-2240 (2004)) og dens inhibering viser effektivitet idyremodeller vedrørende autoimmune sykdommer (Camps et al., Nature Medicine 11:926-943 (2005), Barber et al., Nature Medicine 11:933-935 (2005)).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer farmasøytiske sammensetninger som innbefatter PI3K-inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen sammen med enfarmasøytisk akseptabel bærer egnet for administrasjon til et menneske eller dyresubjekt, enten alene eller sammen med andre antikreftmidler.
Det beskrives heri fremgangsmåter for behandling av menneske- og dyresubjekter somlider av en cellulær proliferativ sykdom, slik som kreft. Det beskrives også
16 fremgangsmåter for behandling av et humant eller dyresubjekt som trenger slik behandling, som innbefatter administrering til subjektet en terapeutisk effektiv mengde av PI3K-inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen, enten alene eller i kombinasjon medandre antikreftmidler.
Særlig vil sammensetninger enten formuleres sammen som et kombinert terapeutisk middel eller administreres separat. Antikreftmidler for anvendelse med oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, en eller flere av følgende fremsatt neenfor:
A. Kinaseinhibitorer
Kinaseinhibitorer for anvendelse som antikreftmidler i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer inhibitorer av epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) -kinaser slike som småmolekylquinazoliner, f.eks. gefitinib(US 5457105, US 5616582, og US 5770599), ZD-6474 (WO 01/32651), erlotinib(Tarceva®, US 5,747,498 og WO 96/30347), og lapatinib (US 6,727,256 og WO 02/02552); vaskulær endotel vekstfaktorreseptor (VEGFR) -kinaseinhibitorer, sominkluderer SU-11248 (WO 01/60814), SU 5416 (US 5,883,113 og WO 99/61422), SU6668 (US 5,883,113 og WO 99/61422), CHIR-258 (US 6,605,617 og US 6,774,237),vatalanib eller PTK-787 (US 6,258,812), VEGF-Trap (WO 02/57423), B43-Genistein(WO-09606116), fenretinid (retinonsyre p-hydroksyfenylamin) (US 4,323,581), IM-862(WO 02/62826), bevacizumab eller Avastin® (WO 94/10202), KRN-951, 3-[5(metylsulfonylpiperazinmetyl)-indolyl]-quinolon, AG-13736 og AG-13925,pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triaziner, ZK-304709, Veglin®, VMDA-3601, EG-004, CEP-701(US 5,621,100), Cand5 (WO 04/09769); Erb2-tyrosinkinaseinhibitorer slike sompertuzumab (WO 01/00245), trastuzumab, og rituximab; Akt-proteinkinaseinhibitorer,slike som RX-0201; proteinkinase C (PKC) -inhibitorer, slike som LY-317615 (WO95/17182), og perifosin (US 2003171303); Raf/Map/MEK/Ras-kinaseinhibitorer sominkluderer sorafenib (BAY 43-9006), ARQ-350RP, LErafAON, BMS-354825 AMG548, og andre beskrevet i WO 03/82272; fibroblastvekstfaktorreseptor (EGFR) -kinaseinhibitorer; celleavhengige (CDK) -inhibitorer, inkludert CYC-202 ellerroskovitin (WO 97/20842 og WO 99/02162); blodplateavledet vekstfaktorreseptor (PGFR) -kinaseinhibitorer slike som CHIR-258, 3G3 mAb, AG-13736, SU-11248 ogSU6668; og Bcr-Abl-kinaseinhibitorer og fusjonsproteiner slike som STI-571 ellerGleevec® (imatinib).
B. Antiøstrogener
Østrogenmålrettende midler for anvendelse ved antikreftbehandling i forbindelse med sammensetningen ifølge oppfinnelsen inkluderer selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM’er) som inkluderer tamoksifen, toremifen, raloksifen; aromataseinhibitorer som inkluderer Arimidex® eller anastrozol; østrogenreseptomedregulatorer (ERD’er) som inkluderer Faslodex® eller fluvestrant.
C. Antiandrogener
Androgenmålrettende midler for anvendelse ved antikreftbehandling i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer flutamid, bikalutamid, finasterid, aminoglutetamid, ketokonazol og kortikosteroider.
D. Andre inhibitorer
Andre inhibitorer for anvendelse som antikreftmidler i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer proteinfamesyltransferaseinhibitorer som inkluderer tipifarnib eller R-l 15777 (US 2003134846 og WO 97/21701), BMS214662, AZD-3409 og FTI-277; topoisomeraseinhibitorer som inkluderer merbaron ogdiflomotekan (BN-80915); mitotiske kinesinspindelprotein (KSP) -inhibitorer sominkluderer SB-743921 og MKI-833; proteasemodulatorer slike som bortezomib ellerVelcade® (US 5,780,454), XL-784; og cyklooksygenase 2 (COX-2) -inhibitorer sominkluderer ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler I (NSAID’er).
E. Kreftkjemoterapeutiske legemidler
Særlige kreftkjemoterapeutiske midler for anvendelse som antikreftmidler i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer anastrozol (Arimidex®), bikalutamid (Casodex®), bleomycinsulfat (Blenoxane®), busulfan (Myleran®), busulfaninjeksjon (Busulfex®), kapecitabin (Xeloda®), N4-pentoksykarbonyl-5deoksy-5-fluorcytidin, karboplatin (Paraplatin®), karmustin (BiCNU®), klorambucil(Leukeran®), cisplatin (Platinol®), kladribin (Leustatin®), cyklofosfamid (Cytoxan® eller Neosar®), cytarabin, cytosinarabinosid (Cytosar-U®), cytarabinliposominjeksjon(DepoCyt®), dakarbazin (DTIC-Dome®), daktinomycin (Actinomycin D, Cosmegan),daunorubicinhydroklorid (Cerubidin®), daunorubicinsitratliposominjeksjon (DaunoXome®), deksametason, doketaksel (Taxotere®, US 2004073044), doksorubicinhydroklorid (Adriamycin®, Rubex®), etoposid (Vepesid®), fludarabinfosfat (Fludara®), 5-fluoruracil (Adrucil®, Efudex®), flutamid (Eulexin®),tezacitibin, gemcitabin (difluordeoksycitidin), hydroksyurea (Hydrea®), Idarubicin (Idamycin®), ifosfamid (IFEX®), irinotekan (Camptosar®), E-asparaginase
(ELSPAR®), leukovorinkalsium, melfalan (Alkeran®), 6-merkaptopurin (Purinethol®),metotreksat (Folex®), mitoksantron (Novantron®), mylotarg, paklitaksel (Taxol®), føniks (Ytrium90/MX-DTPA), pentostatin, polifeprosean 20 med karmustinimplantat(Gliadel®), tamoksifensitrat (Nolvadex®), teniposid (Vumon®), 6-tioguanin, tiotepa,tirapazamin (Tirazone®), topotekanhydroklorid for injeksjon (Hycamptin®), vinblastin (Velban®), vinkristin (ONcovin®), og vinorelbin (Navelbine®).
F. Alkyleringsmidler
Alkyleringsmidler for anvendelse i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen for antikreftbehandlinger inkluderer VNP-40101M eller kloretizin,oksaliplatin (US 4,169,846, WO 03/24978 og WO 03/04505), glufosfamid, mafosfamid, etopofos (US 5,041,424), prednimustin; treosulfat; busulfat; irofluven (acylfulven); penklomedin; pyrazolakridin (PD-115934); O6-benzylguanin; decitabin (5-aza-2deoksycytidin); brostallicin; mitomycin C (MitoExtra); TLK-286 (Telcyta®);temozolomid; trabektedin (US 5,478,932); AP-5280 (platinatformulering av cisplatin);porfiromycin; og klearazid (mekloretamin).
G. Gelatineringsmidler
Gelatineringsmidler for anvendelse i forbindelse med sammensetningen ifølge oppfinnelsen for antikreftbehandlinger inkluderer tetratiomolybdat (WO 01/60814); RP697; kimerisk T84.66 (cT84.66); gadofosveset (Vasovist®); deferoksamin; og bleomycin eventuelt i kombinasjon med elektroporasjon (EPT).
H. Biologiske responsmodifiserere
Biologiske responsmodifiserere, slike som immunmodulatorer, for anvendelse i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen for antikreftterapeutiske midler inkluderer staurosprin og makrocyliske analoger derav, som inkluderer UCN-01, CEP701 og midostaurin (se WO 02/30941, WO 97/07081, WO 89/07105, US 5,621,100, WO 93/07153, WO 01/04125, WO 02/30941, WO 93/08809, WO 94/06799, WO 00/27422, WO 96/13506 og WO 88/07045); squalamin (WO 01/79255); DA-9601 (WO98/04541 og US 6,025,387); alemtuzumab; interferoner (f.eks. INF-a, IFN-b, etc.);interleukiner, spesifikt IL-2 eller aldesleukin så vel som IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, og aktive biologiske varianter derav som haraminosyresekvenser større enn 70% i forhold til den opprinnelige humane sekvensen; altretamin (Hexalen®); SU 101 eller leflunomid (WO 04/06834 og US 6,331,555); imidazoquinoliner slike som resiquimod og imiquimod (US 4,689,338, 5,389,640, 5,268,376, 4,929,624, 5,266,575, 5,352,784, 5,494,916, 5,482,936, 5,346,905,
5,395,937, 5,238,944 og 5,525,612); og SMIP’er, som inkluderer benzazoler, antraquinoner, tiosemikarbazoner og tryptantriner (WO 04/87153, WO 04/64759, og WO 04/60308).
I. Kreftvaksiner
Antikreftvaksiner for anvendelse i forbindelse med sammensetningene i følge oppfinnelsen inkluderer Avicin® (Tetrahedron Letters 26, 1974, 2269-70); oregovomab(OvaRex®); Theratope® (STn-KLH); melanomavaksiner; GI-4000-serier (GI-4014, GI4015 og GI-4016), som er rettet mot fem mutasjoner i Ras-proteinet; GlioVax-1;MelaVax; Advexin® eller INGN-201 (WO 95/12660); Sig/E7/LAMP-1, som koderHPV-16 E7; MAGE-3-vaksine eller M3TK (WO 94/05304); HER-2VAX, ACTIVE,som stimulerer T-celler spesifikke for tumorer; GM-CSF-kreftvaksine og Listeriamonocytogenbaserte vaksiner.
J. Antisensebehandling
Antikreftmidler for anvendelse i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer også antisensesammensetninger, slike som AEG-35156 (GEM640); AP-12009 og AP-11014 (TGF-p2-spesifikke antisenseoligonukleotider); AVI4126; AVI-4557; AVI-4472; oblimersen (Genasense®); JFS2; aprinokarsen (WO97/29780); GTI-2040 (R2-ribonukleotidreduktase mRNA-antisenseoligo) (WO98/05769); GTI-2501 (WO 98/05769); liposominnkapslede c-Rafantisenseoligodeoksynukleotider (LErafAON) (WO 98/43095); og Sirna-027 (RNAibaserte terapeutiske midler som målrettes mot VEGER-1 mRNA).
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også kombineres i en farmasøytisk sammensetning med bronkiodilatoriske eller antihistaminlegemiddelsubstanser. Slike bronkiodilatoriske legemidler inkluderer antikolinergiske midler eller antimuskarine midler, særlig ipratropiumbromid, oksitropiumbromid og tiotropiumbromid og □-2adrenoreseptoragonister slike som salbutamol, terbutalin, salmeterol og, særlig, formoterol. Koterapeutiske antihistaminlegemiddelsubstanser inkluderer ceterizinhydroklorid, klemastinfumarat, prometazin, loratadin, desloratadin, difenylhydramin og feksofenadinhydroklorid.
Effektiviteten til et middel ifølge oppfinnelsen når det gjelder inhiering av inflammatoriske tilstander, f.eks. ved inflammatoriske luftveissykdommer, kan demonstreres i en dyremodell, f.eks. en muse- eller rottemodell, omfattendeluftveisinflammasjon eller andre inflammatoriske tilstander, f.eks. slik det er beskrevet
av Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al., Am. Rev. Respir.Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; ogCemadas et al. (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Midlene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige som koterapeutiske midler for anvendelse i kombinasjon med andre legemiddelsubstanser slike som antiinflammatoriske, bronkodilatoriske eller antihistaminlegemiddelsubstanser, særlig ved behandling av obstruktive eller inflammatoriske luftveissykdommer, slike som de som er nevnt tidligere, f.eks. som potensiatorer av terapeutisk aktivitet av slike legemidler eller som en måte for å redusere påkrevet dosering eller potensielle bivirkninger av slike legemidler. Et middel ifølge oppfinnelsen kan blandes med den andre legemiddelsubstansen i en fiksert farmasøytisk sammensetning eller den kan administreres separat, før, simultant med eller etter den andre legemiddelsubstansen. Følgelig inkluderer oppfinnelsen en kombinasjon av et middel ifølge oppfinnelsen som tidligere beskrevet med en antiinflammatorisk, bronkodilatorisk eller antihistaminlegemiddelsubstans, nevnte middel ifølge oppfinnelsen og nevnte legemiddelsubstans er i samme eller forskjellig farmasøytisk sammensetning. Slike antiinflammatoriske legemidler inkluderer steroider, særlig glukokortikosteroider, slike som budesonid, beklametason, flutikason, ciklesonid eller mometason, LTB4antagonister slike som de som er beskrevet i US 5451700, LTD4-antagonister slike sommontelukast og zafirlukast, dopaminreseptoragonister slike som kabergolin, bromkriptin, ropinirol og 4-hydroksy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenyletoksy)propyl]-sulfonyl]etyl]amino]etyl]-2(3H)-benzotiazolon og farmasøytisk akseptable salter derav (hydroklorideter Viozan® - AstraZeneca), og PDE4-inhibitorer slike som Ariflo® (GlaxoSmithKline),roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591(Schering-Plough), aryfyllin (Almirall Prodesfarma) og PD189659 (Parke-Davis). Slikebronkodilatoriske legemidler inkluderer antikolinergiske eller antimuskarine midler, særlig ipratropiumbromid, oksitropiumbromid og tiotropiumbromid, og fl-2adrenoseptoragonister slike som salbutamol, terbutalin, salmeterol og spesifikt formoterol og farmasøytisk akseptable salter derav og forbindelser (i fri eller salt eller solvatform) av formel I i PCT internasjonal patentpublikasjonnr. WO 00/75114, hvilket dokument er innbefattet heri med referanse, foretrukket forbindelser i eksemplene derav, særlig en forbindelse med formelen
o
■CHj
CH.
H
OH
og et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Koterapeutiske antihistaminlegemiddelsubstanser inkluderer cetirizinhydroklorid, acetaminofen, klemastinfumarat, prometazin, loratidin, desloratidin, difenhydramin og feksofenadinhydroklorid. Kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen og steroider, 02-agonister, PDE4-inhibitorer eller LTD4-antagonister kan f.eks. anvendes vedbehandling av COPD eller, særlig, astma. Kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen og antikolinergiske eller antimuskarine midler, PDE4-inhibitorer,dopaminreseptoragonister eller LTB4-antagonister kan f.eks. anvendes ved behandlingav astma eller særlig COPD.
Andre anvendelige kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen med antiinflammatoriske legemidler er de med antagonister av kjemoterapeutiske reseptorer, f.eks. CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 ogCCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, særlig CCR-5-antagonister sliksom Schering-Plough-antagonister SC-351125, SCH-55700 og SCH-D, Takedaantagonister slike som N-[[4-[[[6,7-dihydro-2-(4-metylfenyl)-5H-benzocyklohepten-8yl]karbonyl]amino]fenyl]-metyl]-tetrahydro-N,N-dimetyl-2H-pyran-4-aminiumklorid(TAK-770), og CCR-5-antagonister beskrevet i US 6166037 (særlig kravene 18 og 19),WO 00/66558 (særlig krav 8), og WO 00/66559 (særlig krav 9).
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også kombineres i en farmasøytisk sammensetning med forbindelser som er anvendelige for behandling av en trombolyttisk sykdom, hjertesykdom, slag, etc. (f.eks. aspirin, streptokinase, vevsplasminogenaktivator, urokinase, antikoagulanter, antiblodplatelegemidler (f.eks. PLAVIX; klopidogrelbisulfat), et statin (f.eks. LIPITOR eller atorvastatinkalsium), ZOCOR (simvastatin), CRESTOR (rusuvastatin), etc.), en betablokker (f.eks. atenolol), NORVASC (amlodipinbesylat), og en ACE-inhibitor (f.eks. lisinopril).
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også kombineres i en farmasøytisk sammensetning med forbindelser som er anvendelige for behandling av antihypertensjonmidler slik som ACE-inhibitorer, lipidreduserende midler slike somstatiner, LIPITOR (atorvastatinkalsium), kalsiumkanalblokkerere dush som NORVASC
(amlodipinbesylat). Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med fibrater, betablokkere, NEPI-inhibitorer, angiotensin-2-reseptorantagonister ogblodplateaggregeringsinhibitorer.
For behandling av inflammatoriske sykdommer, som inkluderer reumatoid artritt, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen kombineres med midler slike som TNF-n-inhibitorerslik som anti-TNF-n-monoklonale antistoffer (slik som REMICADE, CDP-870) ogD2E7 (HUMIRA) og TNF-reseptorimmunoglobulinfusjonsmolekyler (slik somENBREL), IL-l-inhibitorer, reseptorantagonister eller løselige IL-lRn (f.eks.KINERET eller ICE-inhibitorer), ikke-steroidale antiinflammatoriske midler(NSAID’er), piroksikam, diklofenak, naproksen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen, ibuprofen, fenamater, mefenamsyre, indometacin, sulindak, apazon, pyrazoloner, fenylbutazon, asprin, COX-2-inhibitorer (slike som CELEBREX (celekoksib),PREXIGE (lumirakoksib)), metalloproteaseinhibitorer (foretrukket MMP-13-selektiveinhibitorer), p2x7-inhibitorer, □□□-inhibitorer, NEUROTIN, pregabalin,lavdosemetotreksat, leflunomid, hydroksyekskloroquin, d-penicillamin, auranofin ellerparenteralt eller oralt gull.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med de eksisterende terapeutiske midlene for behandling av osteoartritt. Egnede midler som anvendes i kombinasjon inkluderer standard ikke-steroidale antiinflammatoriske midler (i detfølgende NSAID’er), slike som piroksikam, diklofenak, propionsyrer slike som naproksen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen og ibuprofen, fenamater slike som mefenamsyre, indometacin, sulindak, apazon, pyrazoloner slike som fenylbutazon, salicylater slike som aspirin, COX-2-inhibitorer slike som celekoksib, valdekoksib,lumirakoksib og eteroikoksib, analgesiske midler og intraartikulære behandlinger slike som kortikosteroider og hyaluronsyrer slike som hyalgan og synvisk.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med antivirale midler slike som viracept, AZT, acyklovir og famciklovir, og antisepsisforbindelser slik som Valant.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med CNS-midlerslike som antidepressive midler (sertralin), anti-Parkinson-legemidler (slike somdeprenyl, L-dopa, requip, mirapeks, MAOB-inhibitorer slike som selegin og rasagilin,comP-inhibitorer slike som tasmar, A-2-inhibitorer,dopamingjenopptakningsinhibitorer, NMDA-antagonister, nikotinagonister,
23 dopaminagonister, og inhibitorer av neuronal nitrogenoksidsyntase), og antiAlzheimer’s legemidler, slike som donepezil, takrin, □□□-inhibitorer, NEUROTIN,pregabalin, COX-2-inhibitorer, propentofyllin eller metryfonat.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med osteoporosemidler slike som EVISTA (raloksifenhydroklorid), droloksifen, lasofoksifen eller fosomaks og immunoundertrykkende midler slike som FK-506 og rapamycin.
Det beskrives også kitt som inkluderer en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Representative kitt inkluderer PI3K-inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen og etpakningsinnlegg eller annet merke som inkluderer retningslinjer for behandling av en cellulær proliferativ sykdom ved å administrere en PI3K-inhiberende mengde avforbindelsen.
Følgende definisjoner er tilveiebragt for å oppnå bedre forståelse av oppfinnelsen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen innbefatter asymmetrisk substituerte karbonatomer. Slike asymmetrisk substituerte karbonatomer kan resultere i forbindelsen ifølge oppfinnelsen som innbefatter blandinger av stereoisomerer ved et bestemt asymmetrisk substituert karbonatom eller en enkel stereoisomer. Som et resultat, er rasemiske blandinger, blandinger av diastereomerer, så vel som enkel diastereomerer av forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkludert i foreliggende oppfinnelse. Begrepene "S"og "R"-konfigurasjon, slik det anvendes heri, er slik det er definert av IUPAC 1974"RECOMMENDATIONS FOR SECTION F, FUNDAMENTAE STEREOCHEMISTRY", Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976. Begrepene a og 0anvendes for ringposisjoner til cykliske forbindelser, a-siden til referanseplanet er densiden på hvilken den foretrukne substituenten ligger ved den lavere nummererte posisjonen. De substituentene som ligger på motsatt side av referanseplanet angis med 0-beskrivelse. Det er å forstå at denne anvendelsen er forskjellig fra cykliskestereomorforbindelser, hvori "a" betyr "under planet" og betegner absolutt konfigurasjon. Begrepene a- og 0-konfigurasjon, slik det anvendes heri, er slik det erdefinert av "Chemical Abstract Index Guide", appendiks IV, avsnitt 203, 1987.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "farmasøyisk akseptable salter" til de ikketoksiske syre- eller jordalkalimetallsaltene av pyridinforbindelsen ifølge oppfinnelsen.Disse saltene kan fremstilles in situ i løpet av den siste isoleringen og rensingen av pyrimidinforbindelsen, eller ved separat å omsette base- eller syrefunksjonene med en
passende organisk eller uorganisk syre eller base, respektivt. Representative salter inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, kamforat, kamfersulfonat, diglukonat, cyklopentanpropionat, dodecylsulfat, etansulfonat, glukoheptanoat, glyserofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat,oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, pikrat, pivalat, propionat,suksinat, sulfat, tartrat, tiocyanat, p-toluensulfonat og undekanoat. I tillegg kan debasiske nitrogeninneholdende gruppene være kvaternærisert med slike midler som alkylhalider, slik som metyl, etyl, propyl og butylklorid, bromider og jodider; dialkylsulfater som dimetyl, dietyl, dibutyl og diamylsulfater, langkjedede halider slike som decyl, lauryl, myristyl og stearylklorid, bromider og jodider, aralkylhalider som benzyl og fenetylbromider, og andre. Vann eller oljeløselige eller dispergerbare produkter blir således oppnådd.
Eksempler på syrer som kan anvendes for å danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer slike uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre og slike organiske syrer som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre, vinsyre, oksalsyre, maleinsyre, metansulfonsyre, ravsyre, eplesyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, og p-toluensulfonsyre, sitronsyre og sureaminosyrer slike som aspartamsyre og glutamsyre.
Basiske addisjonssalter kan fremstilles in situ i løpet av den siste isoleringen og rensingen av pyrimidinforbindelsen eller separat ved omsetning av karboksylsyrebestanddelene med en passende base slik som hydroksidet, karbonatet eller bikarbonatet til et farmasøytisk akseptabelt metallkation eller med ammoniakk, eller et organisk primært, sekundært eller tertiært amin. Farmasøytisk akseptable salter inkluderer, men er ikke begrenset til, katoner basert på alkali- og jordalkalimetallene,slike som natrium-, litium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, aluminiumsalter oglignende, så vel som ikke-toksiske ammonium-, kvaternære ammonium- ogaminkationer, som inkluderer, men er ikke begrenset til, ammonium, tetrametylammonium, tetraetylammonium, metylamin, dimetylamin, trietylamin, etylamin og lignende. Andre representative organiske aminer anvendelige for dannelsen av baseaddisjonssaltene inkluderer dietylamin, etylendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin, pyridin, pikolin, trietanolamin og lignende, og basiske aminosyrer som arginin, lysin og ornitin.
"Behandling" i sammenheng med foreliggende oppfinnelse betyr en lindring av symptomer assosiert med en forstyrrelse eller sykdom, eller en stopping av videre progressjon eller forværring av de symptomene, eller hindring eller profylakse av sykdommen eller forstyrrelsen. For eksempel, i sammenheng med behandling av pasienter som trenger en inhibitor av PI3K, kan vellykket behandling inkludere en reduksjon i proliferasjonen av kapillærer som mater en tumor eller sykdomsvev, en lindring av symptomer relatert til kreftvekst eller tumor, proliferasjon av kapillærer, eller sykdomsvev, en stopping i kapillærproliferasjon eller en stopping i progressjon av en sykdom, slik som kreft eller i vekst av kreftceller. Behandling kan også inkludere administrering av de farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med andre behandlinger. For eksempel kan forbindelsen og de farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen administreres før, i løpet av eller etter kirurgisk inngrep og/eller strålebehandling. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også administreres i forbindelse med andre anti-kreftlegemidler som inkluderer de somanvendes i antisense og genbehandling.
Slik det anvendes heri, er "begrense", "behandle" og "behandling" innbyrdes utbyttbare begreper i tillegg til "begrensning" og "behandling" og, slik det anvendes heri, inkluderer preventiv (f.eks. profylaktisk) og palliativ behandling eller handlingen med å tilveiebringe preventiv eller palliativ behandling.
Begrepet "PI3K-mediert forstyrrelse" refererer til en forstyrrelse som kan fordelaktigbehandles ved inhibering av PI3K.
Begrepet "cellulære proliferative sykdommer" refererer til sykdommer som f.eks. inkluderer kreft, tumor, hyperplasmi, restenose, hjertehypertrofi, immunforstyrrelse og inflammasjon.
Begrepet "kreft" refererer til kreftsykdommer som kan fordelaktig behandles ved inhibering av PI3K, som f.eks. inkluderer lunge og bronkier; prostata; bryst; pankreas; lunge og rektum; tyroid; lever og intrahepatisk gallekanal; hepatocellulær; gastrisk; gliom/glioblastom; endometrial; melanom; nyre og renal pelvis; urinblære, uterin korpus; uterin cervix; eggstokk; multippel myelom; spiserør; akutt myelogen leukemi; kronisk myologen leukemi; lymfocyttisk leukemi; myeloid leukemi; hjerne; oralt hulrom og farynks; larynks; tynntarm; ikke-Hodgkin lymfom; melanom; og villøskolonadenom.
PI3K-inhibitoren ifølge oppfinnelsen, slik de er beskrevet heri, kan administreres i formav syreaddisjonssalter. Saltene blir hensiktsmessig dannet ved omsetning av en forbindelse, hvis basisk, med en passende syre, slik det er beskrevet ovenfor. Saltene blir raskt dannet i høye utbytter ved moderate temperaturer, og blir ofte fremstilt kun for isolering av forbindelsen fra en passende sur vask som det siste trinnet i syntesen. Den saltdannende syren løses opp i et passende organisk løsemiddel, eller vandig organisk løsemiddel, slik som en alkohol, keton eller ester. På den annen side, hvis forbindelsen ifølge oppfinnelsen er ønsket i fri baseform, blir den isolert fra et basisk siste vasketrinn, i henhold til vanlig praksis. En foretrukket teknikk for fremstilling av hydroklorider er å løse opp den frie basen i et passende løsemiddel og tørke løsningen godt, som over molekylsikter, før bobling av hydrogenkloridgass gjennom den. Det vil også være å forstå at det er mulig å administrere amorfe former av PI3K-inhibitoren.
Oppfinnelsen tilveiebringer også isotopmerkede PI3K-inhibitorer, som er struktureltidentiske med den som er beskrevet ovenfor, bortsett fra det faktum at et eller flere atomer er erstattet med et atom som har en atommasse eller massetall forskjellig fra atommassen eller massetallet som vanligvis finnes i naturen. Eksempler på isotoper som kan inkorporeres i forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, svovel, fluor og klor, slike som 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170,31P, 32P, 35S, 18F og 36C1, respektivt. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelse som inneholder de ovenfor nevnte isotopene og/eller andre isotoper av andre atomer er innenfor omfanget av oppfinnelsen. Isotopmerkede forbindelser ifølge oppfinnelsen, f.eks. de inn i hvilke radioaktive isotoper slike som 3H og 14C er inkorporert, er anvendelige i legemiddel og/eller substratvevfordelingsundersøkelser. Triterte, dvs. 3H, og karbon-14, dvs. 14C, isotoperer særlig foretrukket p.g.a. deres enkle fremstilling og detekterbarhet. Videre, kan substitusjon med tyngre isotoper, slike som deuterium, dvs. H, gi visse terapeutiske fordeler som resultat av større metabolittisk stabilitet, f.eks. økt in vivo halveringstid eller reduserte dosekrav og kan således være foretrukket under noen omstendigheter. Isotopmerkede forbindelser ifølge oppfinnelsen kan generelt fremstilles ved utføring av kjente og refererte fremgangsmåter og ved å anvende et lett tilgjengelig isotopmerket reagens istedenfor et ikke-isotopmerket reagens.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er anvendelige in vitro eller in vivo når det gjelder å inhibere vekst av kreftceller. Forbindelsen kan anvendes alene eller i kombinasjoner sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient. Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en
fosfatidylinositol 3-kinaseinhibitorforbindelse beskrevet heri formulert sammen med eneller flere farmasøytisk akseptable bærere. Slik det anvendes heri, betyr begrepet "farmasøytisk akseptabel bærer" et ikke-toksisk, inert faststoff, delvis faststoff ellerflytende fyllstoff, fortynningsmiddel, innkapslingsmateriale eller formuleringshjelpesubstans av en hvilken som helst type. Noen eksempler på materialer som kan tjene som farmasøytisk akseptable bærere er sukkere slike som laktose, glukose og sukrose; stivelser slik som maisstivelse og potetstivelse; cellulose og dens derivater slike som natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose og celluloseacetat; pulverisert tragakant; malt; gelatin; talkum; eksipienter slike som kakaosmør og stikkpillevokser; oljer slike som peanøttolje, bomullsfrøolje; tistelolje; sesamolje; olivenolje; maisolje og søyabønneolje; glykoler; slik som en propylenglykol; estere slik som etyloleat og etyllaurat; agar; buffere slike som magnesiumhydrkosid og aluminiumhydroksid; algininsyre; pyrogenfritt vann; isotont saltvann, Ringer’s løsnikng; etylalkohol, og fosfatbufrede løsninger, så vel som andre ikke-toksiskkompatible smøremidler slike som natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat, så vel som farvestoffer, frigivningsmidler, belegningsmidler, søtningsstoffer, smaksstoffer og parfyme, konserveringsmidler og antioksidanter som også kan være tilstede i sammensetningen, i henhold til vurdering av personen som forestår formuleringen. Andre egnede farmasøytisk akseptable eksipienter er beskrevet i "Remington’s Pharmaceutical Science", Mack Pub. Co., New Jersey, 1991, innbefattet heri med referanse.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres til mennesker og andre dyr oralt, parenteralt, sublingualt, ved aerosolisering eller inhalleringsspray, rektalt, intrasisternalt, intravaginalt, intraperitonealt, bukalt eller topisk i doseringsenhetsformuleringer som inneholder vanlige ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser ogvehikler hvis ønskelig. Topisk administrasjon kan også involvere anvendelsene av transdermal administrasjon slik som transdermale plastere eller ionoforeseinnretninger. Begrepet parenteral, slik det anvendes heri, inkluderer subkutane injeksjoner, intravenøse, intramuskulære, intrasternal injeksjon eller infusjonsteknikker.
Fremgangsmåter for formulering er godt kjent i litteraturen og er f.eks. beskrevet i Reming: "The Science and Practice of Pharmacy", Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19. utgave (1995). Farmasøytiske sammensetninger for anvendelse ifølge oppfinnelsen kan være i form av sterile, ikke-pyrogene væskeløsninger ellersuspensjoner, belagte kapsler, stikkpiller, lyofiliserte pulvere, transdermale plastere eller andre former kjente i litteraturen.
Injiserbare preparater, f.eks. sterile injiserbare vandige eller oljesuspensjoner kan formuleres i henhold til kjent litteratur ved anvendelse av egnede dispergerings- ellerfuktemidler og suspenderingsmidler. Det sterile injiserbare preparatet kan også være en steril injiserbar løsning, suspensjon eller emulsjon i et ikke-toksisk parenteraltakseptabelt fortynningsmiddel eller løsemiddel, f.eks. som en løsning i 1,3-propandioleller 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehiklene og løsemidlene som anvendes ervann, Ringer’s løsning, U.S.P. og isoton natriumkloridløsning. I tillegg, blir sterile, fikserte oljer vanligvis anvendt som et løsemiddel eller suspenderingsmedium. For dette formålet kan en hvilken som helst blandet fiksert olje anvendes som inkluderer syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg kan fettsyrer slike som oljesyre anvendesved fremstilling av injiserbare løsninger. De injiserbare formuleringene kan steriliseres f.eks. ved filtrering gjennom et bakterietilbakeholdende filter eller ved inkorporering av steriliseringsmidler i form av sterile faste sammensetninger som kan løses opp eller dispergeres i sterilt vann eller annet sterilt injiserbart medium før anvendelse.
For å forlenge effekten av et legemiddel, er det ofte ønskelig å sette ned absorpsjonshastigheten på legemidlet fra subkutant eller intramuskulær injeksjon. Dette kan utføres ved anvendelse av en flytende suspensjon av krystallinsk eller amorft materiale med dårlig vannløselighet. Absorpsjonshastigheten til legemidlet avhenger da av oppløsningshastigheten som i sin tur kan avhenge av krystallstørrelsen og krystallformen. Alternativt, kan forsinket absorpsjon av en parenteralt administrert legemiddelform utføres ved å løse opp eller suspendere legemidlet i en oljevehikkel. Injiserbare depotformer fremstilles ved å danne mikroinnkapslingsmatrikser av legemidlet i bionedbrytbare polymerer slike som polylaktid-polyglykolid. Avhengig avforholdet mellom legemiddel og polymer og typen av den bestemte polymeren som anvendes, kan legemiddelfrigivelseshastigheten kontrolleres. Eksempler på andre bionedbrytbare polymerer inkluderer poly(ortoestere) og poly(anhydrider). Depotinjiserbare formuleringer kan også fremstilles ved å fange inn legemidlet i liposomer eller mikroemulsjoner, som er kompatible med kroppsvev.
Sammensetninger for rektal eller vaginal administrasjon er foretrukket stikkpiller som kan fremstilles ved å blande forbindelsen ifølge oppfinnelsen med egnede ikkeirriterende eksipienter eller bærere slike som kakaosmør, polyetylenglykol eller en stikkpillevoks som er fast ved omgivelsestemperatur, men flytende ved kroppstemperatur og smelter derfor i rektum eller det vaginale hulrommet og frigir den aktive forbindelsen.
Faste doseringsformer for oral administrasjon inkluderer kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I slike faste doseringsformer, blir den aktive forbindelsen blandet med minst en inert, farmasøytisk akseptabel eksipient eller bærer slik som natriumsitrat eller dikalsiumfosfat og/eller a) fyllstoffer eller drøyemidler slike som stivelser, laktose, sukrose, glukose, mannitol og silisiumsyre, b) bindemidler slike som f.eks. karboksymetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinylpyrrolidon, sukrose og akasia, c) fuktighetsgivende midler slike som glyserol, d) disintegreringsmidler slike som agaragar, kalsiumkarbonat, potet- eller tapiokastivelse, algininsyre, visse silikater ognatriumkarbonat, e) løsningsretarderende midler slike som paraffin, f) absorpsjonsakselleratorer slike som kvaternære ammoniumforbindelser, g) fuktemidler slike som f.eks. acetylalkohol og glyserolmonostearat, h) absorbenter slike som kaolin og bentonittleire, og i) smøremidler slike som talkum, kalsiumstearat, magnesiumstearat, faste polyetylenglykoler, natriumlaurylsulfat og blandinger derav. I tilfelle kapsler, tabletter og piller, kan doseringsformen også innbefatte buffere.
Faste sammensetninger av tilsvarende type kan også anvendes som fyllstoffer i myke og hardtfylte gelatinkapsler ved anvendelse av slike eksipienter som laktose eller melkesukker, så vel som høymolekylvekts polyetylenglykoler og lignende.
De faste doseringsformene av tabletter, drageer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med belegg og skjell slik som enteriske belegg og andre belegg godt kjente innen farmasøytisk formuleringslitteratur. De kan eventuelt inneholde opasitetsfremmende midler og kan også være av en sammensetning hvor de kun frigir den aktive forbindelsen, eller foretrukket, i en viss del av intestinaltrakten, eventuelt på en forsinket måte. Eksempler på omsluttede sammensetninger som kan anvendes inkluderer polymere substanser og vokser.
Den aktive forbindelsen kan også være i mikroinnkapslet form med en eller flere eksipienter slik det er angitt ovenfor. De faste doseringsformene av tabletter, drageer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med belegg og skjell slik som enteriske belegg, frigivelseskontrollerende belegg og andre belegg godt kjente innen farmasøytisk formuleringslitteratur. I slike faste doseringsformer, kan den aktive forbindelsen være blandet med minst et inert fortynningsmiddel slik som sukrose, laktose eller stivelse. Slike doseringsformer kan også innbefatte, slik det er normal praksis, ytterligere substanser forskjellige fra inerte fortynningsmidler, f.eks. tabletteringssmøremidler og andre tabletteringshjelpemidler slike som et magnesiumstearat og mikrokrystallinsk
cellulose. I tilfelle kapsler, tabletter og piller kan doseringsformene også innbefate buffere. De kan eventuelt inneholde opasitetsfremmende midler og kan også være av en sammensetning hvor de frigir de aktive ingrediensene kun, eller foretrukket, i en viss del av intestinaltrakten, eventuelt på en forsinket måte. Eksempler på omsluttede sammensetninger som kan anvendes inkluderer polymere substanser og vokser.
Flytende doseringsformer for oral administrasjon inkluderer farmasøytisk akseptable emulsjoner, mikroemulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer. I tillegg til den aktive forbindelsen, kan de flytende doseringsformene inneholde inerte fortynningsmidler som vanligvis anvendes i litteraturen slike som f.eks. vann eller andre løsemidler, solubiliserende midler og emulgeringsmidler slike som etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, EtOAc, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, oljer (særlig bomullsfrø-, jordnøtt-, mais-, germ-,oliven-, kastor- og sesamoljer), glyserol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykolerog fettsyreesere av sorbitan, og blandinger derav. I tillegg til inerte fortynningsmidler kan de orale sammensetningene også inkludere adjuvanter slike som fuktemidler, emulgerings- og suspenderingsmidler, søtningsstoffer, smaksstoffer og parfyme.
Doseringsformer for topisk eller transdermal administrasjon av forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer salver, pastaer, kremer, lotioner, geler, pulvere, løsninger, sprayer, inhallanter eller plastere. Den aktive komponenten blandes under sterile betingelser med en farmasøytisk akseptabel bærer og et hvilket som helst nødvendig konserveringsmiddel eller buffer slik det er påkrevet. Oftalmiske formuleringer, øredråper og lignende er også omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Salvene, pastaene, kremene og gelene kan i tillegg til den aktive forbindelse ifølge oppfinnelsen inneholde eksipienter slike som animalsk og vegetabilsk fett, oljer, vokser, paraffiner, stivelse, tragakant, cellulosederivater, polyetylenglykoler, silikoner, bentonitter, silisiumsyre, talkum og sinkoksid, eller blandinger derav.
Sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan også formuleres for levering av en flytende aerosol eller inhallerbart tørt pulver. Flytende aerosolformuleringer kan bli forstøvet først og fremst i partikkelstørrelser som kan leveres til de terminale og respiratoriske bronkiolene.
Aerosoliserte formuleringer ifølge oppfinnelsen kan leveres ved anvendelse av en aerosoldannende innretning, slik som en jet, vibrerende porøs plate eller
31 ultralydsforstøver, foretrukket valgt for å muliggjøre dannelse av en aerosolpartikkel som har en massemiddels gjennomsnittlig diameter først og fremst mellom 1 og 5 pm. Videre, har formuleringen foretrukket balansert osmolaritetsionestyrke og kloridkonsentrasjon, og det minste aerosoliserbare volumet i stand til å levere effektiv dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved setet som er rammet. I tillegg gir den aerosoliserte formuleringen foretrukket ikke negativ innflytelse på luftveiene og forårsaker ikke uønskede bivirkninger.
Aerosoliseringsinnretninger egnet for administrering av aerosolformuleringer ifølge oppfinnelsen inkluderer f.eks. jet, vibrerende porøs plate, ultralydsforstøvere og energitørrpulverinhallerere, som er i stand til å forstøve formuleringen ifølge oppfinnelsen til aerosolpartikkelstørrelse først og fremst i størrelsesområdet fra 1-5 pm.Først og fremst i foreliggende søknad betyr at minst 70%, men foretrukket mer enn 90% av alle genererte aerosolpartikler er innenfor 1-5 pm området. En jetforstøver arbeidermed lufttrykk for å bryte ned en væskeløsning til aerosoldråper. Vibreringsporøse plateforstøvere arbeider ved anvendelse av et lydvakuum produsert ved en raskt vibrerende porøs plate for å ekstrudere en løsemiddeldråpe gjennom en porøs plate. En ultralydsforstøver arbeider med en piezoelektrisk krystall som skjærer en væske i små aerosoldråper. Et antall egnede innretninger er tilgjengelige, som f.eks. inkluderer AERONEB og AERODOSE vibrerende porøs plateforstøvere (AeroGen, Inc., Sunnyvale, California), SIDESTREAM-forstøvere (Medic-Aid Etc., West Sussex,England), PARI LC- og PARI LC STAR-jetforstøvere (Pari Respiratory Equipment,Inc., Richmond, Virginia), og AEROSONIC (DeVilbiss Medizinische Produkte (Tyskland) GmbH, Heiden, Tyskland) og ULTRAAIRE (Omron Healthcare, Inc., Vemon Hills, Illinois) -ultralydsforstøvere.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også formuleres for anvendelse som topiske pulvere og sprayer som kan inneholde, i tillegg til forbindelsen ifølge oppfinnelsen, eksipienter slike som laktose, talkum, silisiumsyre, aluminiumhydroksid, kalsiumsilikater og polyamidpulver, eller blandinger av disse substansene. Sprayer kan i tillegg inneholde vanlige drivmidler slik som klorfluorhydrokarboner.
Transdermale plastere har den ytterligere fordelen ved å tilveiebringe kontrollert levering av en forbindelse til kroppen. Slike doseringsformer kan fremstilles ved å løse opp eller dispergere forbindelsen i et passende medium. Absorpsjonsforsterkere kan også anvendes for å øke fluksen av forbindelsen gjennom huden. Hastigheten kan kontrolleres ved enten å tilveiebringe en hastighetskontrollerende membran eller ved å
dispergere forbindelsen i en polymer matriks eller gel. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av liposomer. Slik det er kjent i litteraturen, blir liposomer generelt avledet fra fosfolipider eller andre lipidsubstanser. Liposomer dannes av mono- eller multilamellære hydratiserte flytende krystaller som dispergeres iet vandig medium. Et hvilket som helst ikke-toksisk, fysiologisk akseptabelt ogmetabolittisk lipid i stand til å danne liposomer kan anvendes. De foreliggende sammensetningene i liposomform kan inneholde, i tillegg til forbindelsen ifølge oppfinnelsen, stabilisatorer, konserveringsmidler, eksipienter og lignende. De foretrukne lipidene er fosfolipider og fosfatidylkoliner (lecitiner), både naturlige og syntetiske. Fremgangsmåter for å danne liposomer er kjente i litteraturen. Se f.eks. Prescott (red.), "Methods in Cell Biology", bind XIV, Academic Press, New York, 1976, s. 33 et seq.
Effektive mengder av forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkludere generelt en hvilken som helst mengde tilstrekkelig til detekterbart å inhibere PI3K-aktivitet ved en hvilkensom helst av undersøkelsene beskrevet heri, ved anvedre PI3K-aktivitetsundersøkelserkjente for fagmannen eller ved å detektere en inhibering eller lindring av symptomene på kreft. Mengden av den aktive ingrediensen som kan kombineres med bærermaterialene for å gi en enkel doseringsform vil variere avhengig av verten som behandles og den bestemte administrasjonsmåten. Det vil imidlertid være å forstå at det spesifikke doseringsnivået for en hvilken som helst bestemt pasient vil avhenge av et antall faktorer som inkluderer aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som anvendes, alderen, kroppsvekten, den generelle helsen, kjønn, diett, adminstrasjonstid, administrasjonsrute, ekskresjonshastighet, legemiddelkombinasjon og alvorligheten til den bestemte sykdommen som behandles. Den terapeutisk effektive mengden for en gitt situasjon kan lett bestemmes ved rutineeksperimentering og vil kunne bestemmes av fagmannen.
I henhold til fremgangsmåtene for behandling, blir tumorvekst redusert eller hindret hos en pasient slik som et menneske eller lavere dyr ved å administrere til pasienten en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, i slike mengder og i slik tidsperiode som er nødvendig for å oppnå det ønskede resultatet. Med en "terapeutisk effektiv mengde" av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er det ment en tilstrekkelig mengde av forbindelsen for å behandle tumorvekst, ved et rimelig fordel/risikoforhold i forbindelse med eventuell medisinsk behandling. Det vil imidlertid være å forstå at den totale daglige anvendelsen av forbindelsen og sammensetningene ifølge oppfinnelsen vil bestemmes av ansvarlig lege innenfor
omfanget av rimelig medisinsk vurdering. Det spesifikke terapeutisk effektive doseringsnivået for en hvilken som helst bestemt pasient vil avhenge av et antall faktorer som inkluderer forstyrrelsen som behandles og alvorligheten av forstyrrelsen; aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som anvendes; den spesifikke sammensetningen som anvendes; alderen, kroppsvekten, den generelle helsen, kjønnet og dietten til pasienten; administrasjonstiden, administrasjonsruten og ekskresjonshastigheten av den spesifikke forbindelsen som anvendes; varigheten på behandlingen; legemidler som anvendes i kombinasjon eller samtidig med den spesifikke forbindelsen som anvendes; og lignende faktorer godt kjente innen medisinsk litteratur.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse vil en terapeutisk effektiv dose generelt være en total daglig dose administrert til en vert i enkle eller oppdelte doser som kan være i mengder f.eks. fra 0,001 til 1000 mg/kg kroppsvekt daglig og mer foretrukket fra 1,0 til 30 mg/kg kroppsvekt daglig. Doseringsenhetssammensetningene kan inneholde slike mengder av undermultipler derav for å utgjøre den daglige dosen. Generelt innbefatter behandlingsregimer ifølge oppfinnelsen administrasjon til en pasient som trenger slik behandling fra ca. 10 mg til ca. 2000 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen pr. dag i enkle eller multiple doser.
Kitt som inkluderer forbindelsen ifølge oppfinnelsen er beskrevet. Representative kitt inkluderer en PI3K-inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen og et pakningsinnleggeller annet merke som inkluderer retningslinjer for behandling av en cellulær proliferativ sykdom ved å administrere en PI3K-inhiberende mengde av forbindelsen.
Begrepet "kitt" slik det anvendes heri, innbefatter en beholder for å oppbevare de farmasøytiske sammensetningene og kan også inkludere oppdelte beholdere slik som en oppdelt flaske eller en oppdelt foliepakke. Beholderen kan være i en hvilken som helst vanlig form slik det er kjent i litteraturen som fremstilles av et farmasøytisk akseptabelt materiale, f.eks. en papir- eller pappboks, en glass- eller plastflaske eller -krukke, enengangspose (f.eks. for å holde på en "refill" av tabletter for plassering i en forskjellig beholder), eller en blemmepakke med individuelle doser for å bli presset ut av pakken i henhold til et terapeutisk regime. Beholderen som anvendes kan avhenge av den eksakte doseringsformen som er involvert, f.eks. en vanlig kartongboks vil ikke generelt anvendes for å holde på en væskesuspensjon. Det er mulig at mer enn en beholder kan anvendes sammen med en enkel pakke for å markedsføre en enkel doseringsform. For eksempel kan tabletter innbefattes i en flaske som i sin tur er innbefattet i en boks.
Et eksempel på et slikt kitt er den såkalte blemmepakken. Blemmepakker er godt kjente innen pakningsindustri og blir i stor grad anvendt for pakning av farmasøytiske enhetsdoseringsformer (tabletter, kapsler og lignende). Blemmepakker består generelt av et ark av relativt stivt materiale dekket med en folie av et foretrukket transparent plastmateriale. I løpet av pakkeprosessen blir nedsenkninger dannet i plastfolien. Nedsenkningene har størrelsen og formen til individuelle tabletter eller kapsler som skal pakkes eller kan ha størrelsen og formen til flere tabletter og/eller kapsler som skal pakkes. Deretter blir tablettene eller kapslene plassert i nedsenkningene i henhold til dette og arket av relativt stivt materiale forsegles mot plastfolien mot åpningen av folien som i motsatt retning til der nedsenkningene er dannet. Som et resultat, blir tablettene eller kapslene individuelt forseglet eller samlet forseglet, slik det er ønskelig, i nedsenkningene mellom plastfolien og arket. Foretrukket er styrken av arket slik at tablettene eller kapslene kan fjernes fra blemmepakken ved manuelt å pålegge trykk på nedsenkningene hvorved en åpning dannes i arket ved nedsenkningsstedet. Tabletten eller kapselen kan deretter fjernes via nevnte åpning.
Det kan være ønskelig å tilveiebringe et skrevet huskehjelpemiddel, hvor det skrevne huskehjelpemidlet er av en type som inneholder informasjon og/eller instruksjoner for legen, farmasøyten eller annet helsepleiepersonale, eller subjekt, f.eks. i form av tall ved siden av tablettene eller kapslene, hvorved tallene korresponderer til dagene i regimet hvor tablettene eller kapslene således spesifisert skal tas inn eller et kort som inneholder samme type informasjon. Et annet eksempel på et slikt huskehjelpemiddel er en kalender trykket på kortet, f.eks. som følger "Første uke, mandag, tirsdag", "Andre uke, mandag, tirsdag, ...". Andre variasjoner av huskehjelpemidler vil være nærliggende. En "daglig dose" kan være en enkel tablett eller kapsel eller flere tabletter eller kapsler som tas på en gitt dag. Når kittet inneholder separate sammensetninger, kan en daglig dose av en eller flere sammensetninger av kittet bestå av en tablett eller kapsel, mens en daglig dose av en annen en eller flere sammensetninger av kittet kan bestå av flere tabletter eller kapsler.
Det beskrives også et spesifikt kitt der en dispenser er designet for å slippe ut de daglige dosene på et tidspunkt i rekkefølge for deres tiltenkte anvendelse. Foretrukket er dispenseren utstyrt med et huskehjelpemiddel, for ytterligere å lette etterlevelse av regimet. Et eksempel på et slikt huskehjelpemiddel er en mekanisk teller, som indikerer antallet daglige doser som har blitt sluppet ut. Et annet eksempel på et slikt huskehjelpemiddel er en batteridrevet mikrochiphukommelse koblet med en flytende
krystallavlesning, eller hørbart påminnelsessignal som f.eks. avleser datoen hvor den siste daglige dosen har blitt tatt og/eller påminner en når den neste dose skal tas.
Kittene kan også innbefatte, i tillegg til PI3K-inhibitoren, en eller flere ytterligerefarmasøytisk aktive forbindelser. Foretrukket er den ytterligere forbindelsen en annen PI3K-inhibitor eller en annen forbindelse anvendelig for behandling av kreft,angiogenese eller tumorvekst. De ytterligere forbindelsene kan administreres i samme doseringsform som PI3K-inhibitoren eller i forskjellige doseringsformer. På sammemåte kan de ytterligere forbindelsene administreres samtidig som PI3K-inhibitoren ellerpå forskjellige tidspunkter.
Foreliggende oppfinnelse vil lettere forstås med referanse til følgende eksempler, som er tilveiebragt som illustrasjon og er ikke tiltenkt å begrense omfanget av foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPLER
Med referanse til eksemplene som følger, ble forbindelsen ifølge oppfinnelsen syntetisert ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet heri, eller andre fremgangsmåter, som er kjente i litteraturen.
Forbindelsen og/eller intermediatene ble karakterisert ved høyytelses væskekromatografi (HPLC) ved anvendelse av et Waters Millenium kromatografisystem med en 2695 separasjonsmodul (Milford, MA). De analyttisk kolonnene var Alltima C-18 omvendtfase, 4,6 x 50 mm, strømningshastighet 2,5ml/min., fra Alltech (Deerfield, IL). En gradienteluering ble anvendt, som typisk starter med 5% acetonitril/95% vann og som går videre til 100% acetonitril i løpet av en periode på 40 minutter. Alle løsemidler inneholder 0,1% trifluoreddiksyre (TEA). Forbindelser ble detektert med ultrafiolett lys (UV) absorpsjon ved enten 220 eller 254 nm. HPLC-løsemidler var fra Burdick og Jackson (Muskegan, MI), eller FisherScientific (Pittsburgh, PA). I noen tilfeller, ble renhet bestemt med tynnsjiktkromatografi (TLC) ved anvendelse av glass- eller plastpakket silikagelplater,slik som f.eks. Baker-Flex silikagel 1B2-F fleksible plater. TLC-resultater ble lettdetektert visuelt under ultrafiolett lys eller ved anvendelse av godt kjent joddamp og andre forskjellige farveteknikker.
Massespektrometrisk analyse ble utført på en av to LCMS-instrumenter: et WatersSystem (Alliance HT HPLC og et Micromass ZQ massespektrometer; kolonne: Eclipse
XDB-C18, 2,1 x 50 mm; løsemiddelsystem: 5-95% (eller 35-95%, eller 65-95%, eller95-95%) acetonitril i vann med 0,05% TFA; strømningshastighet 0,8 ml/min.;molekylvektområde 200-1500; konusspenning 20 V; kolonnetemperatur 40°C) eller etHewlett Packard Ssytem (Serie 1100 HPLC; kolonne: Eclipse XDB-C18, 2,1 x 50 mm;løsemiddelsystem: 1-95% acetonitril i vann med 0,05% TFA; strømningshastighet 0,8ml/min.; molekylvektområde 150-850; konusspenning 50 V; kolonnetemperatur 30°C).Alle masser ble rapportert som de til de protonerte morionene.
GCMS-analyse ble utført på en Hewlett Packard instrument (HP6890 seriegasskromatograf med en masseselektiv detektor 5973; injektorvolum: 1 pl; initiell kolonnetemperatur: 50°C; sluttkolonnetemperatur: 250°C; trinntid: 20 minutter; gasstrømningshastighet: 1 ml/min.; kolonne: 5% fenylmetylsiloksan, modell nr. HP 190915-443, dimensjoner: 30,0 m x 25 m x 0,25 m).
Kjernemagnetisk resonans (NMR) -analyse ble utført på forbindelsen med et Varian 300MHz NMR-instrument (Palo Alto, CA). Spektralreferansen var enten TMS eller detkjente kjemiske skiftet til løsemidlet. Noen forbindelsesprøver ble kjørt ved hevede temperaturer (f.eks. 75°C) for å fremme økt prøveløselighet.
Renheten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble bestemt med elementanalyse (Desert Analytics, Tucson, AZ).
Smeltepunkter bestemmes på en Laboratory Devices Mel-Temp-apparatur (Holliston,MA).
Preparative separasjoner ble utført ved anvendelse av et Flash 40 kromatografisystem og KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA), eller med flashkolonnekromatografi vedanvendelse av silikagel (230-400 mesh) pakkemateriale, eller med HPLC vedanvendelse av en Waters 2767 prøvehåndterer, C-18 omvendtfasekolonne, 30 x 50 mm,strømningshastighet 7 5 ml/min. Typiske løsemidler anvendt for Flash 40 Biotagesystemet og flashkolonnekromatografi var diklormetan, metanol, etylacetat, heksan, aceton, vandig ammoniakk (eller ammoniumhydroksid) og trietylamin. Typiske løsemidler anvendt for omvendtfase HPLC var forskjellige konsentrasjoner av acetonitril og vann med 0,1% trifluoreddiksyre.
Det er å forstå at dne organiske forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremvise fenomenet med tautomeri. Idet de kjemiske strukturene i denne beskrivelsen kun angir
en av de mulige tautomere formene, er det å forstå at oppfinnelsen omfatter en hvilken som helst tautomer form av en tegnet struktur.
Det er å forstå at oppfinnelsen ikke er begrenset til utførelsesformene fremsatt heri for 5 illustrasjon, men omfatter alle slike former derav, som ville være nærliggende fra foreliggende beskrivelse.
Forkortelser
ACN
acetonitril
io BINAP
2,2’ -bis(difenylfosfino)-1,1’ -binaftyl
DIEA
diisopropyletylamin
DME
1,2-dimetoksyetan
DMF
N,N-dimetylformamid
DPPF
1,1’ -bis(difenylfosfino)ferrocen
is EtOAc
etylacetat
EtOH
etanol
MCPBA
meto-klorperoksybenzosyre
NBS
N-bromsuksinimid
NMP
N-metyl-2-pyrrolidon
20 RT
romtemperatur
THE
tetrahydrofuran
Generell fremgangsmåte for syntese av PI3K-inhibitorforbindelsen
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er tilveiebragt.
25 Fremgangsmåtene inkluderer: omsetting av et 4-halo-2-morfolinopyrimidin med ensubstituert pyridinylgruppe som inneholder en reaktiv borsyreestersubstituent, under nærvær av en palladiumkatalysator. I en utførelsesform, har den substituerte pyridinylgruppen som inneholder en reaktiv borsyreestersubstituent en -NH2-gruppeposisjonert para til borsyreesteren. I en annen utførelsesform, har den substituerte
30 pyridinylgruppe som inneholder en reaktiv borsyreestersubstituent en -NH2-gruppeposisjoner para til borsyreesteren og en annen ikke-hydrogensubstituent posisjonertorto til borsyreesteren. I visse utførelsesformer, er ilkke-hydrogensubstituenten -CF3, CN, -NH2, halo eller substituert eller usubstituert C|-Cvalkyl.
35 I en annen utførelsesform er 4-halo-2-morfolinylpyrimidingruppen en 4-halo-6heterocyklyl-2-morfolinopyrimidingruppe. I en annen utførelsesform, er 4-halo-2morfolinopyrimidingruppen en 4-halo-6-heterocyklyloksy-2-morfolinopyrimidingruppe.
I en annen utførelsesform er 4-halo-2-morfolinopyrimidingruppen en 4-halo-6heteroarylamino-2-morfolino-4-pyrimidingruppe. I en annen utførelsesform er 4-halo-2morfolinopyrimidingruppen 4-klor-2,6-dimorfolinopyrimidin.
I en annen utførelsesform, er pyridinylborsyreesteren 4-(trifluormetyl)-5-(4,4,5,5tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin. I en annen utførelsesform, erpalladiumkatalysatoren Pd(dppf)C12-diklormetanaddukt.
I en annen utførelsesform, blir 4-halo-6-heterocyklyl-2-morfolinopyrimidingruppenfremstilt ved omsetning av en heterocyklylgruppe med en 4,6-dihalo-2morfolinopyrimidingruppe. I en annen utførelsesform, blir 4-klor-2,6dimorfolinopyrimidingruppen fremstilt ved omsetning av 4,6-diklor-2morfolinopyrimidin med morfolin. I en annen utførelsesform, blir 4,6-diklor-2morfolinopyrimidingruppen fremstilt ved omsetning av 2-morfolinopyrimidin-4,6-diolmed POCI3.1 en annen utførelsesform blir 2-morfolinopyrimidin-4,6-diolet fremstiltved omsetning av morfolin-4-karboksamidin med dietylmalonat under nærvær av enbase, slik som natriumetoksid.
I en annen utførelsesform, blir den substituerte pyridinylgruppen som inneholder en reaktiv borsyreestersubstituent fremstilt ved omsetning av en substituert pyridinylgruppe som inneholder en bromsubstituent med en diborsyreester, slik som 4,4,5,5-tetrametyl-2-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-l,3,2-dioksaborolan.
I en annen utførelsesform, blir den substituerte pyridinylgruppen som inneholder en bromsubstituent fremstilt ved omsetning av den substituerte pyridinylgruppen med Nbromsuksinimid (NBS).
En annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av et 4-klor-2,6-dimorfolinopyrimidin som innbefatter omsetning avmorfolin med 2,4,6-triklorpyrimidin i et passende løsemiddel. I en mer særligutførelsesform, er løsemidlet et polart aprotisk løsemiddel. Ytterligere mer særlig er løsemidlet THE. I en annen mer særlig utførelsesform, blir 4-klor-2,6dimorfolinopyrimidinet tilsatt i løpet av en periode på minst 10 minutter, eller minst 20 minutter eller 30 minutter til en løsning som innbefatter morfolin. Alternativt, blir morfolinet tilsatt til en løsning som innbefatter 4-klor-2,6-dimorfolinopyrimidin.
Ytterligere mer særlig blir løsningen avkjølt til under 20°C eller under 10°C eller under 5°C eller under 0°C. Mer særlig, i løpet av eller etter tilsetning av 4-klor-2,6dimorfolinopyrimidinet, blir løsningen varmet opp til mer enn 20°C eller mer enn 25°C
eller mer enn 30°C. I en annen utførelsesform, etter at morfolinet og 4-klor-2,6dimorfolinopyrimidinet er kombinert, blir reaksjonen stoppet ved tilsetning av en vandig løsning. Mer særlig, blir etter minst 10 timer, eller minst 20 timer, eller minst 30 timer, eller minst 40 timer, eller minst 50 timer, eller minst 64 timer at morfolinet og 4klor-2,6-dimorfolinopyrimidinet er kombinert, reaksjonen stoppet ved tilsetning av envandig løsning. Mer særlig, etter stopping av reaksjonen, blir løsningen renset med kolonnekromatografi. Ytterligere mer særlig er kolonnen silikagel. I en annen utførelsesform, blir 4-klor-2,6-dimorfolinopyrimidinet omsatt med en 2aminopyridylbestanddel for å danne forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen som inneholder en pyrimidinkjerne, og kan fremstilles ved anvendelse av et antall fremgangsmåter kjente for fagmannen. I en utførelsesform, kan passende funksjonaliserte aminer kobles med 4,6-diklor-2-morfolinopyrimidin vednukleofile aromatiske substitusjonsreaksjoner eller ved en Buchwald-Hartwigkrysskoblingsreaksjon (Hartwig et al., Tetrahedron Lett. 36 (1995) 3609), hvori Ar representerer aryl- eller heteroarylbestanddeler. Deretter kan Suzuki-kobling utføres(Suzuki et al., Chem. Commun. (1979), 866) for å danne sluttproduktet under kjente betingelser slik som ved behandling med funksjonaliserte borsyreestere som i følgende skjemaer:
ci
H2N'Ari
BUChwald-reaksjon
Ar2—B(OR)2
Suzuki-kobling
N
N
N
N
L_.o
cr
Cl
N
NR‘R'
Ar2-B(OR)z
Suzuki-kobling
N
N
R*R"NH
SNAr
cr N N
N
Fra 2,4,6-tribrompyrimidin: SNAr (eller Buchwald) -reaksjon mellom funksjonaliserte
arylaminer og 2,4,6-tribrompyrimidin ga foretrukket 4-substituerte produkter.
Morfolinsubstitusjon i 2-posisjon fulgt av Suzuki-reaksjon gir de endelige
pyrimidinanalogene:
jfx Br^N^Br
Br
H2N'Ar1
SN Ar eller Buchwaldreaksjon
Ar2-B(OR)2
"[Pdi '
Suzuki-kobling
N ^Br
N‘
•N
Alternativt, kan multiple Suzuki-koblinger anvendes for å gi aryl- ellerheteroarylgrupper bundet direkte til pyrimidinkjernen ved 4- og 6-posisjonene; eller eninitiell Suzuki-kobling kan utføres fulgt av en nukleofil aromatisk substitusjonsreaksjoneller en Buchwald-Hartwig-krysskoblingsreaksjon, slik det er vist i følgende skjema:
Cl
ci
Buchwald-reaksjon
Ar2-BfORfe
Suzuki-kobling
N
N
N
cr
N
Suzuki-kobling
Ar3-B(OR)2
R‘R"NH SNAr
<^C NR,R"
Mer særlig, er syntesene av forbindelsen ifølge oppfinnelsen tilveiebragt i følgende fremgangsmåte og eksempel:
Fremgangsmåte 22
Syntese av 2-morfolinopyrimidin-4,6-diol
OH
N
NaOEt
HN N A
Br—H l
HO'
N I
CH2(CO2Et)2
Natrium (17,25 g, 150 mmol) ble kuttet i små stykker og tilsatt sakte til EtOH (500 ml) i en 1 liters rundkolbe under N2 og avkjølt med vann. Etter at alt natriumet var løst opp, ble morfolinoformamidinhydrobromid (52,5 g, 50 mmol) og dietylmalonat (40 g, 50 mmol) tilsatt. Blandingen ble varmet opp til refluks i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og etanolen ble fjernet i vakuum. Vandig HC1 (IN, 800 ml) ble tilsatt til det hvite faste stoffet, ved romtemperatur. Det faste stoffet ble først løst opp, som ga en klar løsning, og produktet falt ut som et hvitt fast stoff. Etter 1 time ved romtemperatur, ble det faste stoffet filtrert, vasket med vann (3x), tørket (luft og deretter over P2O5) som ga 2-morfolinopyrimidin-4,6-diol (42,5 g, 86%).
LC/MS (m/z): 198.1 (MH+), Rt 0.51 minutter.
Syntese av 4,6-diklor-2-morfolinopyrimidin
OH
Cl
N
N
POCI3
HO'
N I
Cl
N I
En blanding av 2-morfolinopyrimidin-4,6-diol (30 g, 0,15 mol) og POCI3 (150 ml, 1,61mol) ble varmet opp til 120°C i 16 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Overskudd POCI3 ble fjernet som ga et delvis fast stoff. Det faste stoffet ble gradvis overført til en rørt løsning av vann (700 ml) og EtOH (100 ml) forbigående avkjølt med vann. Hvitt fast stoff ble dannet og ble deretter filtrert, vasket med vann, 10% EtOH i vann og tørket over P2O5 som ga 4,6-diklor-2-morfolinopyrimidin (17,82 g, 50%).LC/MS (m/z): 233.9 (MH+), Rt 2.95 minutter.
Eksempel 10
Fremstilling av 4-(trifuormetvl)-5-(2,6-dimorfolinopvrimidin-4-vl)pvridin-2-amin
Cl
Cl
cr N N
N N
Til en slurry av 2-morfolino-4,6-diklorpyrimidin (fremstilt som i fremgangsmåte 22, 2,0g, 8,54 mmol) i NMP (14 ml), ble trietylamin (1,43 ml, 10,25 mmol) tilsatt. Den heterogene blandingen ble rørt i 15 minutter og deretter behandlet med morfolin (0,75 ml, 8,54 mmol). Etter refluksering ved 85°C under argon i 2 timer, ble løsningen avkjølt og deretter tilsatt til EtOAc (160 ml). Den organiske løsningen ble vasket med 25 ml NaHCOstmettet) (2x), vann (2x) og saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Det urene materialet ble løst i 200 ml EtOAc og filtrert gjennom en SiO2-pute, ogytterligere eluert med EtOAc, som ga 2,2 g (93%) av 2,4-dimorfolino-6-klorpyrimidinsom et off-white faststoff.
LCMS (m/z): 285.0 (MH+), NMR (CDC13): 6 5.86 (s, 1H), 3.71-3.76(m, 12H), 3.523.56(m, 4H).
N
N
N N
Cl
M
O'
Argongass ble boblet gjennom en heterogen blanding av 2,4-dimorfolino-6klorpyrimidin (4,1 g, 14,3 mmol) og 4-(trifluormetyl)-5-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin (16,5 g, 57,3 mmol) i 1,2-dimetoksyetan og 2MNa2CO3 (3:1) i 20 minutter. l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen palladium(II)klorid (292mg, 0,36 mmol) ble tilsatt og høytrykksglasskaret som inneholder blandingen ble forseglet. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til 90°C i 15 timer, avkjølt og fortynnet med EtOAc (300 ml). Den organiske løsningen ble vasket med 300 ml av en blanding av vann:Na2CO3(mettet):NH4OH(kOns.) = 5:4:1, deretter NH3Cl(mettet), og saltvann (2x), tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Det urene materialet ble renset med SiO2-kromatografi (50-90% EtOAc/heksan med 0,1% TEA) som resulterte i 5,62 g(95%) 4-(trifluormetyl)-5-(2,6-dimorfolinopyrimidin-4-yl)pyridin-2-amin som et offwhite faststoff.
LCMS (m/z): 411.3 (MH+); NMR (CDC13): 6 8.27 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.77 (bs, 2H), 3.59-3.80(m, 12H), 3.58-3.61(m, 4H).
TABELL 1
Forb.
Struktur
LC/MS (M+H, Rt min.)
hplc 10 min. (L = 45 min.)
PI3
Kinase
Alpha,
IC50
PSer473
AKT,
EC50
Cellulær proliferasjon, EC50
, 0
h2nAn^
411.3, 1.88
++-1-1
++-1-1
++++
Forbindelsen i tabell 1 ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte 22 og eksempel 10 tilveiebragt ovenfor. PI3K ICso-verdier og pSer473 Akt ECso-verdier for inhibering av
Akt-fosforylering ble bestemt i henhold til biologiske fremgangsmåter 1 og 2,respektivt. De cellulære proliferasj ons-ECsq-verdiene vist i tabell 1 ble bestemt ihenhold til biologisk fremgangsmåte 3.
Tabell 1 viser IC50- og ECsø-verdier til forbindelsen slik de ble bestemt ved biologiskefremgangsmåter 1, 2, 3 og 4 som beskrevet heri. I tabell 1 indikerer "++++" at forbindelsen hadde en IC50- eller EC50-verdi på >1 pM.
Tabell 1 viser ECTø-verdiene for inhibering av cellulær proliferasjon i eneggstokkreftcellelinje, A2780/.
Biologisk fremgangsmåte 1: Fosforyleringsundersøkelser
Undersøkelse 1: Homolog løsningsfaseundersøkelse
Forbindelsen som skal testes løses i DMSO og fordeles direkte i 384 brønns flashplater ved 1,25 pl pr. brønn. For å starte reaksjonen, ble 20 pl 6 nM PI3-kinase tilsatt til hverbrønn fulgt av 20 pl 400 nM ATP som inneholder spor av radiomerket ATP og 900 nM 1-a-fosfatidylinositol (PI). Platene ble kort sentrifugert for å fjerne eventueltluftmellomrom. Reaksjonen ble utført i 15 minutter og deretter stoppet ved tilsetning av 20 pl 100 mM EDTA. Den stoppede reaksjonen ble inkubert over natten ved romtemperatur for å muliggjøre at væskesubstratet ble bundet ved hydrofob interaksjon til overflaten av flashplaten. Væsken i brønnene ble deretter vasket bort og det merkede substratet ble detektert med scintillasjonstelling.
Undersøkelse 2: Entrinnsfastfaseundersøkelse
Denne fremgangsmåten er tilsvarende undersøkelse 1, untatt at væskesubstratet (1-afosfatidylinositol (PIP)) først ble løst i en beleggbuffer og inkubert på flashplaten ved romtemperatur over natten for å muliggjøre at lipidsubstråtet ble bundet ved hydrofob interaksjon til overflaten til flashplaten. Ikke-bundet substrat ble deretter vasket bort. Påundersøkelsesdagen ble 20 pl 6 nM PI3-kinase tilsatt til hver brønn fulgt av 20 pl 400nM ATP som inneholder spor av radiomerket ATP. Forbindelser ble tilsatt sammen med enzym og ATP til de lipidbelagte platene. Platene ble kort sentrifugert for å fjeme eventuelt luftmellomrom. Reaksjonen ble utført i 2 til 3 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 20 pl 100 mM EDTA eller ved umiddelbar platevasking. Fosforylert lipidsubstrat detekteres ved scintillasjonstelling.
Undersøkelse 3: ATP-utarmingsundersøkelseForbindelsen som skal testes løses i DMSO og fordeles direkte i en svart 384 brønns plate ved 1,25 pl pr. brønn. For å starte reaksjonen, ble 25 pl 10 nM PI3-kinase og 5pg/ml 1-a-fosfatidylinositol (PI) tilsatt til hver brønn fulgt av 25 pl 2 pM ATP.Reaksjonen ble utført til ca. 50% av ATP var utarmet, og ble deretter stoppet ved tilsetning av 25 pl KinaseGlo-løsning kjøpt fra Promega. Reaksjonsblandingen sominneholder den stoppede reaksjonen ble inkubert i 5 minutter og resten av ATP ble deretter detektert via luminiscens.
Biologisk fremgangsmåte 2: pSer473 Akt-undersøkelser for å overvåke PI3K-reaksionsvei
I denne fremgangsmåten er en undersøkelse for å måle PI3K-mediert pSer473-Aktstatus etter behandling med inhibitorforbindelsem ifølge oppfinnelsen beskrevet.
A2780-celler ble dyrket i DMEM supplementert med 10% FBS. L-glutamin,natriumpyruvat og antibiotiske midler. Cellene ble tilsatt plater i samme medium ved en tetthet på 15 000 celler pr. brønn i 96 brønns vevsdyrkningsplater, med utsidebrønnene ledige, og fikk feste seg over natten.
Testforbindelsen levert i DMSO ble fortynnet ytterligere i DMSO ved 500 ganger ønsket sluttkonsentrasjon før fortynning i dyrkningsmedia til 2 ganger sluttkonsentrasjonene. Hvert volum av 2x forbindelse ble tilsatt til cellene i 96 brønnsplatene og inkubert ved 37°C i 1 time. Mediet og forbindelsen ble deretter fjernet, platene avkjølt og cellene lysert i en lysisbuffer (150 mM NaCl, 20 mM Tris pH 7,1, 1 mM EDTA, 1 mM EGTAø, 1% Triton X-100) supplementert med fosfatase ogproteaseinhibitorer. Etter inngående sammenblanding, ble lysatene overført til både pSer473Akt og total Akt-undersøkelsesplater fra Meso Scale Discovery (MSD), oginkubert over natten med risting ved 4°C. Platene ble vasket med 1 x MSD vaskebuffer og de oppfangede analysesubstansene detektert med sekundære antistoffer. Etter inkubering med det sekundære antistoffet ved romtemperatur i 1-2 timer, ble platenevasket igjen og l,5x konsentrasjon avlesningsbuffer T (MSD) ble tilsatt til brønnene.
Undersøkelsene ble avlest på en SECTOR Imager 600 instrument (Meso Scale Discovery). Andel av signalet fra pSer473Akt og totalt Akt-undersøkelser, ble anvendtfor å korrigere for eventuell variasjon og prosent inhibering av pSer473Akt fra det totale signalet observert i cellene behandlet med forbindelse versus DMSO alene ble beregnet og anvendt for å bestemme ECsø-verdier for forbindelsen.
Biologisk fremgangsmåte 3:
Farmakologimålmodulering og effektivitetsstudie i eggstokkreftxenograftmodell A2780-eggstokkreftceller oppnådd fra George Goukos (Fox Chase Cancer Center,University of Pennsylvania, Philadelphia, PA), ble holdt i DMEM (Invitrogen, Inc.) supplementert med 10% varmeinaktivert fosterbovineserum med 1% glutamin. Cellene ble propagert slik det anbefales av Dr. Coukos og kolleger. Hunnkjønn nu/nu-mus (8-12uker gamle, 20-25 g, Charles River) ble anvendt for alle in vivo farmakologiske studier.Musene ble innlosjert og oppbevart i henhold til statlige og føderale retningslinjer for human behandling og pleie av laboratoriedyr og dyrene mottok mat og vann ad libitum. Kreftceller ble høstet fra midtlogfasekulturer ved anvendelse av trypsin-EDTA(Invitrogen, Inc.). Fem millioner celler ble subkutant injisert inn i høyre flanke til hver mus. Forbindelsebehandling ble initiert når tumorstørrelse nådde 300-400 mm3 forPK/PD-studier og 200-300 mm for effektivitetsstudier. All forbindelsebehandling bleadministrert oralt. Tumorvolumer ble bestemt ved anvenelse av StudyDirector-software.
For in vivo målmodulering PK/PD-tidsforløpssstudier ble tumorvev skåret bort fraindividuelle mus ved forskjellige tidspunkter varierende fra 30 minutter til 36 timer etter en enkel dose av forbindelse (60 eller 100 mg/kg) eller vehikkel ble administrert oralt. For PK/PD-doseavhengige studier, ble tumorbærende mus gitt en enkel oral dose avforbindelse ved forskjellige konsentrasjoner (10, 30, 60 og 100 mg/kg eller vehikkel) og tumorer ble skåret bort ved 10 timer eller 24 timer etter dosering. Blodprøver ble tatt ved hjertepunktering ved anvendelse av en sprøyte primet med heparinsulfat. Bortskårede tumorer ble raskt frosset ned på tørris og pulverisert ved anvendelse av en flytende nitrogenavkjølt kryomorter og støter, og lysert i kald celleekstraksjonsbuffer (Biosource) som inneholder proteaseinhibitortablett (Complete; EDTA-fri, Amersham).Supernatanter ble tatt etter sentrifugering av tumorlysater ved 300 x g i 10 minutter ved 4°C og proteinkonsentrasj onen i hver supernatant ble bestemt med BCA (Biorad). En lik mengde protein fra hvert tumorlysat ble tilsatt til 10% Tris-glycingeler (Invitrogen), fornatriumdodecylsulfat-polyakrylamidgelelektroforese (SDS-PAGE) hvoretter proteinerble overført fra gelen til PVDF-membran. Membraner ble probet med antistoffer somgjenkjenner phosphoAktSer473 eller phosphoAkt lhl V)8 (Cell Signaling) fulgt av sekundær geiteantikanin IgG konjugert til HRP (Amersham). Positive bånd ble visualisert ved forsterket kjemiluminiscens med røntgenfilm. Tilsvarende prosedyrer ble anvendt for å bestemme total AKT i samme tumorlysater for å tjene som normalisering for total protein i hver bestemmelse. Tettheten til det positive båndet på røntgenfilmen ble skannet og målmoduleringen for forbindelsen ble uttrykt som prosent inhibering av
forbindelsen sammenlignet med vehikkelbehandling. En rangordning (<50%, 50-75%,>75% sammenlignet med vehikkelbehandling) til målinhibering anvendes for å presentere forbindelsemålmoduleringaktivitet.
For effektivitetsstudier, ble A2780-kreftceller (5 x 106 i 100 pl DMEMdyrkningsmedium) injisert subkutant til høyre flanke til hver nu/nu-mus. Nårgjennomsnittlige tumorstørrelser nådde ca. 200 mm3, ble mus dosert oralt daglig (q.d.) eller to ganger daglig (b.i.d.) ved tre forskjellige forbindelseskonsentrasjoner (typisk ved 10, 30 og 100 mg/kg) i 100 pl insipient. Tumorvekst og dyrekroppsvekt ble målt to ganger ukentlig med daglig klinisk observasjon for å overvåke potensielle toksisiteter relatert til behandlingen. Typisk ble studiene terminert når tumorer i vehikkelbehandlet gruppe nådde 2 500 mm3 eller uheldige kliniske effekter ble observert. Aktivering av PI3K-signalliseringsreaksjonsveien resulterer i fosforyleringen avnedstrømssignalliseringsmolekylet Akt ved Ser og/eller Thr .
Forbindelsesmodulering av AktSer473-fosforylering ble undersøkt i A2780xenografttumorer på tidspunkter varierende fra 30 minutter til 36 timer etter en enkelforbindelse dosert ved 60 eller 100 mg/kg. Tabell 2 summerer moduleringen av AKTSer473-fosforyiering yed forbindelsen ved 8 timer eller 10 timer tidspunkter. Prosentinhibering ble rangert som <50%, 50-75%, og >75%, sammenlignet medvehikkelbehandling.
Tabell 2.
Modulering av AktSer473-fosforylering ved pyrimidinforbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Forbindelse
60 mg/kg
100 mg/kg
10 ved 10 timer
>75%
>75%
Forbindelsen ble oralt administrert daglig når tumorstørrelser nådde ca. 200 mm3. Forbindelse 10 demonstrerte en doseavhengig tumorvekstinhibering: 40% ved 30 mg/kg, 70% ved 60 mg/kg og tumorvekststaser ved 100 mg/kg (figur 2).
Antitumoraktivitet til forbindelse 10 ble også evaluert ved mer hyppig doseringsregime (b.i.d.). Slik det er vist i figur 5, viste forbindelse 10 en signifikant anti-tumoraktivitetved 30 mg/kg ved oral dosering b.i.d. Verdt å merke seg, er at tumorvekstinhibering ved 30 mg/kg b.i.d. var mer potent enn når dosering ble foretatt på et regime med ekvivalent daglig dose (60 mg/kg, figur 2). Forbindelsen ble godt tolerert i denne studien. Dette resultatet indikerer at en vedvarende, med mindre uttalt, målinhibering (som dekker hele
doseringsperioden, men med <75% målinhibering) i A2780-tumorer med forbindelse 10var i stand til å indusere signifikant anti-tumoreffektivitet.
Biologisk fremgangsmåte 4:
5 Cellulære proliferasjonsstudier i A2780-celle
Evnen til forbindelsen ifølge oppfinnelsen til å inhibere cellulær proliferasjon ble bestemt ved anvendelse av Cell Titer Glo, en kommersielt tilgjengelig undersøkelse fra Promega Corporation. A2780-eggstokkreftceller ble sådd i TC-behandlede 96-brønnsplater ved en tetthet på 1 000 pr. brønn i DMEM, 10% FBS, 1% natriumpyruvat og 1%
io penicillinstreptomycin i minimum 2 timer før tilsetning av forbindelse. For hver konsentrasjon av testforbindelse, ble 2 pl (500x) alikvoter av forbindelse eller 100% DMSO fortynnet i 500 pl dyrkningsmedium i 2x konsentrasjon og deretter fortynnet lx på cellene. Celler ble inkubert i 72 timer ved 37°C, 5% CO2. Etter 72 timers inkubering, ble Cell Titer Glo-reagens tilsatt for å bestemme antallet levedyktige celler tilbake etter
15 eksponering for forbindelsen, og EC50-verdien ble beregnet. Undersøkelsen ble utført ihenhold til produsentens instruksjoner (Promega Corporation, Madison, WI, USA). Hver eksperimentbetingelse ble utført i duplikat. Resultatet er tilveiebragt i tabell 1.
NO20083389A 2006-01-20 2008-08-01 Pyrimidinderivat, anvendelse derav som legemiddel og sammensetning inneholdende derivatet NO342183B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76078906P 2006-01-20 2006-01-20
PCT/US2007/001708 WO2007084786A1 (en) 2006-01-20 2007-01-22 Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20083389L NO20083389L (no) 2008-09-19
NO342183B1 true NO342183B1 (no) 2018-04-09

Family

ID=37951939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20083389A NO342183B1 (no) 2006-01-20 2008-08-01 Pyrimidinderivat, anvendelse derav som legemiddel og sammensetning inneholdende derivatet

Country Status (41)

Country Link
US (2) US8217035B2 (no)
EP (2) EP1984350B1 (no)
JP (1) JP5161110B2 (no)
KR (1) KR101353829B1 (no)
CN (1) CN101389622B (no)
AR (2) AR059087A1 (no)
AT (1) ATE478064T1 (no)
AU (1) AU2007206048B2 (no)
BR (1) BRPI0707189B1 (no)
CA (1) CA2636993C (no)
CR (1) CR10163A (no)
CY (1) CY1111091T1 (no)
DE (1) DE602007008529D1 (no)
DK (2) DK2261223T3 (no)
EA (1) EA018083B1 (no)
EC (1) ECSP088630A (no)
ES (2) ES2427624T3 (no)
GE (1) GEP20115147B (no)
GT (1) GT200800143A (no)
HK (1) HK1122031A1 (no)
HN (1) HN2008001144A (no)
HR (2) HRP20100603T1 (no)
IL (1) IL192763A (no)
JO (1) JO2660B1 (no)
MA (1) MA30208B1 (no)
ME (2) ME00012B (no)
MY (1) MY144233A (no)
NO (1) NO342183B1 (no)
NZ (1) NZ569771A (no)
PE (1) PE20071322A1 (no)
PL (2) PL1984350T3 (no)
PT (2) PT1984350E (no)
RS (2) RS51548B (no)
SI (2) SI2261223T1 (no)
SM (1) SMP200800048B (no)
SV (1) SV2008002984A (no)
TN (1) TNSN08305A1 (no)
TW (2) TWI385170B (no)
UA (1) UA96284C2 (no)
WO (1) WO2007084786A1 (no)
ZA (1) ZA200806017B (no)

Families Citing this family (330)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AR060358A1 (es) 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
AU2007287428B2 (en) 2006-08-24 2011-08-11 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
KR101460816B1 (ko) 2006-12-07 2014-11-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 그의 사용 방법
EA200901065A1 (ru) 2007-02-06 2010-02-26 Новартис Аг Ингибиторы pi 3-киназы и способы их применения
EP2142536B1 (en) 2007-04-20 2015-10-21 Probiodrug AG Aminopyrimidine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
WO2008145681A2 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
JP5508260B2 (ja) 2007-07-09 2014-05-28 アストラゼネカ アクチボラグ ｍＴＯＲキナーゼおよび／またはＰ１３Ｋに関連する病気に用いられるモルホリノピリミジン誘導体
WO2009017838A2 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
WO2009055418A1 (en) * 2007-10-22 2009-04-30 Smithkline Beecham Corporation Pyridosulfonamide derivatives as pi3 kinase inhibitors
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
WO2009093981A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 S Bio Pte Ltd Triazine compounds as kinase inhibitors
EP2591805A1 (en) * 2008-03-05 2013-05-15 Novartis AG Use of pyrimidine derivatives for the treatment of egfr dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target EGFR family members
CA2717948C (en) * 2008-03-26 2016-09-06 Novartis Ag 5imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes
AU2012203914C1 (en) * 2008-03-26 2013-11-28 Novartis Ag 5imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of VEGF-driven angiogenic processes
JP2011515462A (ja) * 2008-03-27 2011-05-19 アウククランド ウニセルビセス リミテッド 置換されたピリミジン、及びトリアジン、並びに癌療法におけるこれらの使用
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
ES2645689T3 (es) 2008-05-21 2017-12-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Derivados de fósforo como inhibidores de quinasas
EP2310391A1 (en) * 2008-06-27 2011-04-20 S*BIO Pte Ltd Pyrazine substituted purines
CA2729914A1 (en) * 2008-07-11 2010-01-14 Novartis Ag Combination of (a) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and (b) a modulator of ras/raf/mek pathway
BRPI0916679A2 (pt) * 2008-07-29 2015-11-17 Boehringer Ingelheim Int 5-alquinil-pirimidinas
WO2010030967A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Wyeth Llc 4-aryloxyquinolin-2(1h)-ones as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, for use as anti-cancer agents
RU2519200C2 (ru) 2008-10-01 2014-06-10 Новартис Аг Применение антагонистов smoothened для лечения связанных с путем hedgehog нарушений
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
US20110195966A1 (en) * 2008-10-31 2011-08-11 Novartis Ag Combination of a phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor
SG171765A1 (en) * 2008-11-20 2011-07-28 Genentech Inc Pyrazolopyridine pi3k inhibitor compounds and methods of use
JP2012512834A (ja) 2008-12-19 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 炎症、喘息及びｃｏｐｄの処置のためのｃｃｒ２受容体アンタゴニストとしての環状ピリミジン−４−カルボキサミド
RU2480463C1 (ru) 2009-03-05 2013-04-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед Пиридилокси производные, полезные в качестве активатора/модулятора гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (ppar) гамма
EP2411387B1 (en) 2009-03-27 2015-08-19 VetDC, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
KR20120018761A (ko) * 2009-04-09 2012-03-05 온코타이레온, 인코포레이티드 섬유증을 치료하기 위한 방법 및 ｐｉ-3 키나제 억제제의 조성물
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
BRPI1010979A2 (pt) * 2009-05-15 2018-03-06 Novartis Ag "combinação de um inibidor de fosfoinositídeo 3- quinase e de uma composto antidiabético"
US8173650B2 (en) * 2009-05-27 2012-05-08 Genentech, Inc. Bicyclic pyrimidine PI3K inhibitor compounds selective for P110 delta, and methods of use
EP3072890B1 (en) 2009-07-07 2018-10-17 MEI Pharma, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
US20120065166A1 (en) * 2009-08-12 2012-03-15 Virginia Espina Bone Modulators And Methods Therewith
CN101993416B (zh) * 2009-08-27 2013-09-11 中国科学院上海药物研究所 喹啉类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及该化合物的用途
NZ626650A (en) * 2009-09-09 2015-12-24 Celgene Avilomics Res Inc Pi3 kinase inhibitors and uses thereof
CN102712657A (zh) 2009-10-16 2012-10-03 Rib-X制药公司 抗微生物化合物和其制备和使用方法
NZ599290A (en) 2009-10-16 2014-10-31 Melinta Therapeutics Inc Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
PL3091012T3 (pl) 2009-12-17 2018-08-31 Centrexion Therapeutics Corporation Antagoniści receptora CCR2 i ich zastosowanie
GB201004200D0 (en) 2010-03-15 2010-04-28 Univ Basel Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
US8946218B2 (en) 2010-05-12 2015-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
WO2011144501A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 antagonists and uses thereof
US9018212B2 (en) 2010-05-25 2015-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists
JP5721242B2 (ja) 2010-06-01 2015-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２アンタゴニスト
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
CA2810361A1 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for preparing benzoic acid esters
KR20130119928A (ko) * 2010-10-01 2013-11-01 노파르티스 아게 피리미딘 유도체의 제조 방법
JP2013539795A (ja) * 2010-10-14 2013-10-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖の阻害方法
US20130310352A1 (en) * 2010-11-12 2013-11-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Dexamethasone combination therapy
BR112013011533A2 (pt) * 2010-11-12 2016-08-09 Bayer Ip Gmbh processo para a preparação de 2, 2 - difluoroetilamina a partir de prop-2-en-1-amina
CA2822565A1 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 Novartis Ag Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors
MX2013009256A (es) * 2011-02-11 2013-12-09 Dana Farber Cancer Inst Inc Metodo para inhibir las celulas tumorales hamartoma.
CZ305457B6 (cs) * 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
RU2608742C2 (ru) 2011-03-28 2017-01-23 ЭмИАй ФАРМА, ИНК. (альфа-замещенные аралкиламино- и гетероарилалкиламино)пиримидинил- и 1, 3, 5-триазинилбензимидазолы, их фармацевтические композиции и их применение в лечении пролиферативных заболеваний
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
MX359406B (es) * 2011-07-01 2018-09-27 Novartis Ag Terapia de combinación que comprende un inhibidor de cdk4/6 y un inhibidor de pi3kpara usarse en el tratamiento de cáncer.
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
BR112014004587A2 (pt) 2011-08-31 2017-03-14 Novartis Ag combinações sinérgicas de inibidores de pi3k- e de mek
KR20140059786A (ko) * 2011-09-01 2014-05-16 노파르티스 아게 골암의 치료에 사용하기 위한 또는 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종을 예방하기 위한 pi3k 억제제
CA2849995A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
US20140235630A1 (en) * 2011-09-30 2014-08-21 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Compositions and methods for the treatment of proliferative diseases
MX2014005130A (es) * 2011-10-28 2014-08-27 Novartis Ag Metodo para tratar tumores del estroma gastrointestinal.
JP2014533294A (ja) * 2011-11-15 2014-12-11 ノバルティス アーゲー ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤およびヤヌスキナーゼ２−シグナル伝達兼転写活性化因子５経路の調節剤の組合せ
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
RS61664B1 (sr) 2012-04-24 2021-04-29 Vertex Pharma Inhibitori dna-pk
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
SG11201406550QA (en) 2012-05-16 2014-11-27 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
CA2868392A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Estelle DOUDEMENT Compositions and methods of obtaining and using endoderm and hepatocyte cells
BR112014030099A2 (pt) 2012-06-06 2017-06-27 Novartis Ag combinação de um inibidor 17-alfa-hidroxilase(c17,20-liase) e um inibidor pi-3 k específico para tratamento de uma doença de tumor
WO2013192367A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
WO2014006115A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Novartis Ag Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction
CN104582707B (zh) * 2012-07-23 2017-09-26 斯法尔制药私人有限公司 三嗪化合物
AU2013302702A1 (en) * 2012-08-16 2015-02-19 Novartis Ag Combination of Pl3K inhibitor and c-Met inhibitor
CN102952086B (zh) * 2012-09-28 2013-08-28 天津科创医药中间体技术生产力促进有限公司 一种2-吗啉基取代嘧啶类化合物的制备方法
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
RU2646760C2 (ru) 2012-10-23 2018-03-07 Новартис Аг Усовершенствованный способ получения 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина
US9296733B2 (en) * 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
RU2661896C2 (ru) 2012-11-16 2018-07-23 Мерк Шарп И Доум Корп. Пуриновые ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы дельта человека
WO2014093230A2 (en) * 2012-12-10 2014-06-19 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
EP2742940B1 (en) 2012-12-13 2017-07-26 IP Gesellschaft für Management mbH Fumarate salt of (R)-3-(6-(4-methylphenyl)-pyridin-3-yloxy)-l-aza-bicyclo-[2.2.2]octane for adminstration once daily, twice daily or thrice daily
CN104245693B (zh) * 2012-12-14 2016-08-24 上海恒瑞医药有限公司 嘧啶类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
DK2958943T3 (da) 2013-02-20 2019-12-09 Univ Pennsylvania Behandling af cancer ved anvendelse af humaniseret anti-EGFRvIII kimær antigenreceptor
GB201303109D0 (en) * 2013-02-21 2013-04-10 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
KR102233757B1 (ko) * 2013-03-06 2021-03-30 노파르티스 아게 유기 화합물의 제제
HUE041544T2 (hu) 2013-03-12 2019-05-28 Vertex Pharma DNS-PK inhibitorok
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
MX2015012062A (es) 2013-03-14 2016-05-05 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de jak2 y alk2 y metodos para su uso.
EA028033B1 (ru) 2013-03-14 2017-09-29 Новартис Аг 3-пиримидин-4-ил-оксазолидин-2-оны в качестве ингибиторов мутантного idh
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
EA035253B1 (ru) 2013-03-15 2020-05-21 Новартис Аг Лекарственные конъюгаты антител
US9913844B2 (en) 2013-03-21 2018-03-13 Novartis Ag Combination therapy
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
BR112015027055B1 (pt) 2013-05-01 2023-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Bi-heteroarilas, usos das mesmas, e composição farmacêutica
RU2015147601A (ru) * 2013-05-01 2017-06-05 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг С-связанные гетероциклоалкилзамещенные пиримидины и их применения
RU2672555C2 (ru) 2013-05-07 2018-11-16 Новартис Аг Комбинация ингибитора pi3 киназы с паклитакселом для использования при лечении или предотвращении рака головы и шеи
MX2015017058A (es) 2013-06-11 2016-04-13 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas de un inhibidor de pi3k y un agente de desestabilizacion de microtubulos.
WO2014203152A1 (en) 2013-06-18 2014-12-24 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
JP2016527305A (ja) 2013-08-08 2016-09-08 ノバルティス アーゲー Ｐｉｍキナーゼ阻害剤の組合せ
KR102529049B1 (ko) 2013-08-14 2023-05-08 노파르티스 아게 암의 치료를 위한 조합 요법
WO2015022657A1 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
SG10201801956SA (en) 2013-09-09 2018-04-27 Melinta Therapeutics Inc Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
EP3038623A4 (en) 2013-09-09 2017-04-19 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
CN103483345B (zh) * 2013-09-25 2016-07-06 中山大学 Pi3k激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
PT3424920T (pt) 2013-10-17 2020-07-07 Vertex Pharma Co-cristais de (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)quinolina-4-carboxamida e derivados deuterados dos mesmos como inibidores de adn-pk
CA2936783A1 (en) * 2014-01-15 2015-07-23 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
ES2921874T3 (es) 2014-02-28 2022-09-01 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
EP3116909B1 (en) 2014-03-14 2019-11-13 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
EP3134388B1 (en) 2014-04-22 2019-01-09 Universität Basel Novel manufacturing process for triazine, pyrimidine and pyridine derivatives
WO2016001789A1 (en) * 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2016001341A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonylaminopyridine compounds, compositions and methods of use
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
EP3180349A4 (en) 2014-08-12 2018-08-22 Monash University Lymph directing prodrugs
AU2015302959B2 (en) 2014-08-12 2018-09-20 Novartis Ag Anti-CDH6 antibody drug conjugates
CN105330699B (zh) * 2014-08-13 2018-12-04 山东汇睿迪生物技术有限公司 一种含磷吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用
CN104151256B (zh) * 2014-08-14 2016-08-24 西安交通大学 二取代苯甲酰胺类化合物及其合成方法和应用
EP3191126B1 (en) 2014-09-13 2020-05-13 Novartis AG Combination therapies of alk inhibitors
CN105461714B (zh) * 2014-09-29 2017-11-28 山东轩竹医药科技有限公司 并环类pi3k抑制剂
MX2017004360A (es) 2014-10-03 2017-06-26 Novartis Ag Terapias de combinacion.
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
WO2016061142A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
MA40933A (fr) 2014-11-11 2017-09-19 Piqur Therapeutics Ag Difluorométhyl-aminopyridines et difluorométhyl-aminopyrimidines
MA40913A (fr) 2014-11-14 2017-09-20 Novartis Ag Conjugués anticorps-médicament
CN105085476B (zh) * 2014-11-24 2018-03-09 苏州晶云药物科技有限公司 5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺二盐酸盐的晶型及其制备方法
CN108367003B (zh) * 2014-12-12 2022-01-21 麻省总医院 乳腺癌脑转移的治疗
CN107001348B (zh) * 2014-12-17 2019-10-11 上海海雁医药科技有限公司 2-吗啉-4,6-二取代的嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
SI3237418T1 (sl) 2014-12-23 2019-06-28 Novartis Ag Spojine triazolopirimidina in njihove uporabe
CN105832741A (zh) * 2015-01-16 2016-08-10 复旦大学 Pi3k抑制剂与紫杉醇的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2016138479A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of olig2 activity
TWI744225B (zh) 2015-02-27 2021-11-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶２（ｔｙｋ２）抑制劑及其用途
WO2016145102A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
US10947237B2 (en) 2015-03-11 2021-03-16 BioVersys AG Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US9481665B2 (en) * 2015-03-13 2016-11-01 Yong Xu Process for preparing PI3K inhibitor buparsilib
WO2016151501A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
MX2017012295A (es) 2015-03-25 2018-01-09 Novartis Ag Derivados formilados n-heterociclicos como inhibidores de fgfr4.
US20190194315A1 (en) 2015-06-17 2019-06-27 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
JP6917910B2 (ja) 2015-07-02 2021-08-11 セントレクシオン セラピューティクス コーポレイション （４−（（３ｒ，４ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−６−（（（２ｒ，６ｓ）−６−（ｐ−トリル）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４イル）メタノンクエン酸塩
WO2017009751A1 (en) * 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3317301B1 (en) 2015-07-29 2021-04-07 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
CN108025051B (zh) 2015-07-29 2021-12-24 诺华股份有限公司 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
WO2017037579A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof
CN105001151B (zh) * 2015-08-28 2017-07-14 苏州明锐医药科技有限公司 布帕尼西中间体及其制备方法
EP3344624B8 (en) 2015-09-02 2023-11-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN118063537A (zh) 2015-09-08 2024-05-24 莫纳什大学 定向淋巴的前药
WO2017044720A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
CN108289866A (zh) * 2015-10-23 2018-07-17 纳维托制药有限公司 Sestrin-gator2相互作用的调节剂和其用途
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
EP3370719A1 (en) 2015-11-02 2018-09-12 Novartis AG Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
EP4046655A1 (en) 2015-11-03 2022-08-24 Janssen Biotech, Inc. Antibodies specifically binding pd-1 and their uses
US20180353515A1 (en) 2015-12-03 2018-12-13 Novartis Ag Treatment of cancer with a pi3k inhibitor in a patient presselected for having a pik3ca mutation in the ctdna
US11370792B2 (en) 2015-12-14 2022-06-28 Raze Therapeutics, Inc. Caffeine inhibitors of MTHFD2 and uses thereof
CN106883185B (zh) * 2015-12-15 2021-07-09 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种4-氯-2-三氟甲基嘧啶的制备方法
WO2017106656A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
WO2017156165A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
EP3426244B1 (en) 2016-03-09 2023-06-07 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
CN109153722A (zh) 2016-04-08 2019-01-04 X4 制药有限公司 用于治疗癌症的方法
EP3231799A1 (en) * 2016-04-14 2017-10-18 Universität Basel 4-(azetidin-1-yl)pyrimidine derivatives with anti-mitotic and anti-proliferative activity
JP2019515041A (ja) 2016-05-06 2019-06-06 メリンタ セラピューティクス、 インコーポレイテッドＭｅｌｉｎｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 抗菌剤ならびにそれを作製および使用する方法
US10993947B2 (en) 2016-05-18 2021-05-04 Torqur Treatment of skin lesions
RU2765868C2 (ru) * 2016-05-18 2022-02-04 Торкур АГ Лечение неврологических расстройств
US10544137B2 (en) 2016-06-02 2020-01-28 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. PI3K inhibitor, and pharmaceutically acceptable salt, polycrystalline form, and application thereof
ES2798424T3 (es) 2016-06-20 2020-12-11 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina y usos de estos
EP3472166A1 (en) 2016-06-20 2019-04-24 Novartis AG Imidazopyrimidine compounds useful for the treatment of cancer
CN109563100B (zh) 2016-06-20 2021-08-27 诺华股份有限公司 三唑并嘧啶化合物的晶体形式
CN109641838A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
WO2017223229A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
CN106905294A (zh) * 2016-07-08 2017-06-30 苏州科睿思制药有限公司 5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺的晶型及其制备方法
CA3038657A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna-damaging agents and dna-pk inhibitors
CN110036033B (zh) 2016-09-27 2023-12-08 森罗治疗公司 嵌合吞噬受体分子
EP3848370A3 (en) 2016-10-14 2021-09-15 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN110300590A (zh) 2016-10-21 2019-10-01 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂及其用途
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
EP4035659A1 (en) 2016-11-29 2022-08-03 PureTech LYT, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
CN110603261A (zh) 2016-12-23 2019-12-20 拜斯科阿迪有限公司 具有新型键结构的肽衍生物
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
WO2018163051A1 (en) 2017-03-06 2018-09-13 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression
IL269036B2 (en) 2017-03-08 2023-03-01 Nimbus Lakshmi Inc tyk2 inhibitors, uses and methods for their production
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
GB201705263D0 (en) * 2017-03-31 2017-05-17 Probiodrug Ag Novel inhibitors
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
US11339144B2 (en) 2017-04-10 2022-05-24 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof
CN116370448A (zh) 2017-04-26 2023-07-04 纳维托制药有限公司 Sestrin-gator2相互作用的调节剂及其用途
EP3615550A1 (en) 2017-04-27 2020-03-04 BicycleTx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018217787A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
EA201992765A1 (ru) 2017-05-24 2020-03-25 Новартис Аг Белки на основе антител с привитым цитокином и способы их применения в лечении рака
EP3630162A1 (en) 2017-05-24 2020-04-08 Novartis AG Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
US20200172628A1 (en) 2017-06-22 2020-06-04 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
EA202090104A1 (ru) 2017-06-22 2020-04-09 Новартис Аг Молекулы антител к cd73 и пути их применения
US10899798B2 (en) 2017-06-26 2021-01-26 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands with detectable moieties and uses thereof
CN111194317A (zh) 2017-07-28 2020-05-22 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂与其用途
WO2019025811A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Bicycletx Limited SPECIFIC BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS OF CD137
EP3668507A4 (en) 2017-08-14 2021-05-12 MEI Pharma, Inc. COMBINATION THERAPY
US20200283482A1 (en) 2017-08-14 2020-09-10 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
US20200291096A1 (en) 2017-08-14 2020-09-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
EP3668839B1 (en) * 2017-08-17 2023-04-12 Board of Regents, The University of Texas System Heterocyclic inhibitors of atr kinase
EP4306524A2 (en) 2017-08-29 2024-01-17 PureTech LYT, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP3679159A1 (en) 2017-09-08 2020-07-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
IL295603B2 (en) 2017-09-22 2024-03-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
KR20200100598A (ko) 2017-09-26 2020-08-26 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 키메라 포식작용 수용체 분자 및 사용 방법
CN109651341A (zh) * 2017-10-11 2019-04-19 上海医药工业研究院 二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物及作为抗肿瘤药物应用
US11351156B2 (en) 2017-10-13 2022-06-07 Inserm Combination treatment of pancreatic cancer
EP3713963A1 (en) 2017-11-23 2020-09-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A new marker for predicting the sensitivity to pi3k inhibitors
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
WO2019126378A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Ariya Therapeutics, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
WO2019126731A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Petra Pharma Corporation Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
BR112020012651A2 (pt) * 2017-12-22 2020-12-01 Ravenna Pharmaceuticals, Inc. compostos derivados de aril-bipiridina amina como inibidores da fosfatidilinositol fosfato quinase, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos terapêuticos dos ditos compostos
MX2020006812A (es) 2017-12-26 2020-11-06 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
CN111867581B (zh) 2018-01-29 2023-12-26 默克专利股份有限公司 Gcn2抑制剂及其用途
CN118005640A (zh) 2018-01-29 2024-05-10 默克专利股份有限公司 Gcn2抑制剂及其用途
IL301120A (en) 2018-02-27 2023-05-01 Artax Biopharma Inc A history of novel chromium as TCR–NCK interaction inhibitors
EP3774865A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
EP3774906A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
AU2019243153A1 (en) 2018-03-28 2020-10-01 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
WO2019195753A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Axl kinase inhibitors and use of the same
CN111936469A (zh) * 2018-04-06 2020-11-13 日本曹达株式会社 (杂)芳基磺酰胺化合物和有害生物防除剂
EP3774783A1 (en) 2018-04-10 2021-02-17 Neuropore Therapies, Inc. Tri-substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of pi3-kinase and autophagy pathways
AU2019251363B2 (en) 2018-04-10 2024-03-07 Neuropore Therapies, Inc. Morpholine derivates as inhibitors of Vps34
TWI813673B (zh) 2018-04-24 2023-09-01 德商馬克專利公司 抗增生化合物及其用途
JP7479293B2 (ja) 2018-04-24 2024-05-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プテリジノン化合物およびその使用
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2019241789A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
CN108864067B (zh) * 2018-06-20 2020-05-12 郑州大学 一种2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
WO2020023910A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
LT3837256T (lt) 2018-08-17 2023-06-12 Novartis Ag Karbamido junginiai ir kompozicijos kaip smarca2 / brm atfazės inhibitoriai
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
JP2022500499A (ja) 2018-09-07 2022-01-04 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｅｉｆ４ｅ阻害剤およびその使用
AU2019360941A1 (en) 2018-10-15 2021-04-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
EP3870597A1 (en) 2018-10-23 2021-09-01 BicycleTx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
MX2021004710A (es) 2018-10-24 2021-06-04 Navitor Pharm Inc Compuestos polimorficos y usos de los mismos.
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
AU2019389174A1 (en) 2018-11-30 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
AU2019389025A1 (en) 2018-11-30 2021-06-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
CU20210047A7 (es) 2018-12-21 2022-01-13 Novartis Ag Anticuerpos anti-pmel 17 y conjugados de los mismos
CN109651297B (zh) * 2019-01-22 2022-05-27 杭州壹瑞医药科技有限公司 一种n-苄基-n-芳基磺酰胺类衍生物及制备和应用
CN109705033B (zh) * 2019-01-22 2021-03-30 杭州壹瑞医药科技有限公司 N-杂芳基磺酰胺类衍生物及制备和应用
WO2020154474A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
KR20210141621A (ko) 2019-03-22 2021-11-23 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
JP2022528887A (ja) 2019-04-02 2022-06-16 バイスクルテクス・リミテッド バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用
MA55565A (fr) 2019-04-05 2022-02-09 Kymera Therapeutics Inc Agents de dégradation de stat et leurs utilisations
MX2021014441A (es) 2019-05-31 2022-01-06 Ikena Oncology Inc Inhibidores del dominio asociado mejorador de la transcripcion (tead) y usos de los mismos.
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
US20220354452A1 (en) 2019-07-02 2022-11-10 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Rechrche Médical) Use of ultrafast elasticity imaging for detecting pancreatic cancers
WO2021001431A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pi3ka-selective inhibitors for treating metastatic disease in patients suffering from pancreatic cancer
EP3993786A1 (en) 2019-07-02 2022-05-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prophylactic treatment of cancer in patients suffering from pancreatitis
CA3145864A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
TW202110485A (zh) 2019-07-30 2021-03-16 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
AU2020345962A1 (en) 2019-09-11 2022-03-31 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
JP2022547719A (ja) 2019-09-13 2022-11-15 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニストおよびその使用
CN114502590A (zh) 2019-09-18 2022-05-13 诺华股份有限公司 Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法
US20220280509A1 (en) 2019-09-26 2022-09-08 Novartis Ag Aza-quinoline compounds and uses thereof
EP4038097A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
IL292612A (en) 2019-11-01 2022-07-01 Navitor Pharm Inc Treatment methods using mtorc1 modulator
CA3163680A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 David John O'neill Rapamycin analogs and uses thereof
KR20220145325A (ko) 2019-12-17 2022-10-28 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak 분해제 및 이의 용도
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
CA3162502A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Yi Zhang Smarca degraders and uses thereof
IL295362A (en) 2020-02-05 2022-10-01 Puretech Lyt Inc Lipid drug inhibitors of neurosteroids
CN115151534B (zh) * 2020-02-14 2024-02-06 南京药石科技股份有限公司 白细胞介素-1受体相关激酶(irak)/fms样受体酪氨酸激酶(flt3)的抑制剂、其药物产品及其方法
IL296139A (en) 2020-03-03 2022-11-01 Pic Therapeutics Inc eif4e inhibitors and uses thereof
IL296451A (en) 2020-03-19 2022-11-01 Kymera Therapeutics Inc mdm2 joints and their uses
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
KR20210158019A (ko) 2020-06-23 2021-12-30 주식회사 온코빅스 포스파티딜이노시톨 3-키나제(pi3k) 억제제로써 pten 과오종 증후군에 의한 종양 세포의 성장 또는 증식을 억제하는데 유용한 신규한 피리미딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
JP2023538906A (ja) 2020-08-17 2023-09-12 バイシクルティーエクス・リミテッド ネクチン－４に特異的な二環コンジュゲート及びその使用
US20230321285A1 (en) 2020-08-31 2023-10-12 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
TW202227089A (zh) 2020-11-30 2022-07-16 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 用於治療ｐｉｋ３ｃａ突變癌症的組合療法
EP4255895A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
US20230113202A1 (en) 2021-02-02 2023-04-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
CN116888116A (zh) 2021-02-02 2023-10-13 里米诺生物科学有限公司 Gpr84拮抗剂和其用途
IL304905A (en) 2021-02-15 2023-10-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK4 joints and their uses
AU2022227021A1 (en) 2021-02-26 2023-09-21 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
WO2022187856A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
WO2022194248A1 (zh) * 2021-03-18 2022-09-22 苏州国匡医药科技有限公司 Ctla-4小分子降解剂及其应用
BR112023021111A2 (pt) 2021-04-13 2023-12-19 Nuvalent Inc Composto, composição farmacêutica, método de tratamento de câncer, método para inibir seletivamente her2, método de regulação de um nível de her2, método para aumentar um nível de her2, método de diminuição da fosforilação de her2
IL307673A (en) 2021-04-16 2023-12-01 Ikena Oncology Inc MEK inhibitors and their use
KR20240054417A (ko) 2021-04-16 2024-04-25 노파르티스 아게 항체 약물 접합체 및 이의 제조 방법
KR20240119868A (ko) 2021-07-28 2024-08-06 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 키메라 tim4 수용체 및 이의 용도
WO2023028235A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
CN118019739A (zh) 2021-08-25 2024-05-10 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂及其用途
WO2023107603A1 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 Kineta, Inc. Pyrimidines and methods of their use
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN114213340B (zh) 2022-02-22 2022-06-07 北京蓝晶微生物科技有限公司 2,4-二氨基嘧啶氧化物的制备方法
CN114591326B (zh) * 2022-02-28 2024-02-27 上海筛杰生物医药有限公司 Cct-251921的中间体及其制备方法
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
TW202415650A (zh) 2022-08-02 2024-04-16 英商利米那生物科技有限公司 芳基-三唑基及相關gpr84拮抗劑及其用途
TW202416972A (zh) 2022-08-02 2024-05-01 英商利米那生物科技有限公司 經取代之吡啶酮gpr84拮抗劑及其用途
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024112894A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004048365A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-10 Chiron Corporation 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer

Family Cites Families (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB581334A (en) 1943-09-29 1946-10-09 Francis Henry Swinden Curd New pyrimidine compounds
DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AT340933B (de) * 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
JPS6041077B2 (ja) 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
US4323581A (en) 1978-07-31 1982-04-06 Johnson & Johnson Method of treating carcinogenesis
US4329726A (en) * 1978-12-01 1982-05-11 Raychem Corporation Circuit protection devices comprising PTC elements
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US4923986A (en) 1987-03-09 1990-05-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of physiologically active substance K-252
US4994386A (en) 1987-07-13 1991-02-19 Pharmacia Diagnostics, Inc. Production of HBLV virus in the HSB-2 cell line
US4904768A (en) 1987-08-04 1990-02-27 Bristol-Myers Company Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives
JP2766360B2 (ja) 1988-02-04 1998-06-18 協和醗酵工業株式会社 スタウロスポリン誘導体
US4929726A (en) 1988-02-09 1990-05-29 Georgia State University Foundation, Inc. Novel diazines and their method of preparation
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
GB9012311D0 (en) 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US6410010B1 (en) 1992-10-13 2002-06-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant P53 adenovirus compositions
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
EP0540185A1 (en) 1991-10-10 1993-05-05 Schering Corporation 4'-(N-substituted-N-oxide)staurosporine derivatives
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
AU3064992A (en) 1991-11-08 1993-06-07 University Of Southern California Compositions containing k-252 compounds for potentiation of neurotrophin activity
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5948898A (en) 1992-03-16 1999-09-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methoxyethoxy oligonucleotides for modulation of protein kinase C expression
US5621100A (en) 1992-07-24 1997-04-15 Cephalon, Inc. K-252a derivatives for treatment of neurological disorders
US5756494A (en) 1992-07-24 1998-05-26 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
ATE378406T1 (de) 1992-08-31 2007-11-15 Ludwig Inst Cancer Res Vom mage-3-gen en abgeleitetes und von hla-a1 präsentiertes, isoliertes nonapeptid und dessen anwendungen
DE69331228T4 (de) 1992-09-21 2002-09-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Heilmittel für thrombozytopenia
EP1167384B1 (en) 1992-10-28 2006-12-13 Genentech, Inc. HVEGF Receptor as Vascular endothelial cell growth factor antagonists
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
KR100341341B1 (ko) 1993-07-15 2002-11-25 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5478932A (en) 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
EP0817627B1 (en) 1993-12-23 2005-03-09 Eli Lilly And Company Protein kinase c inhibitors
US5587459A (en) 1994-08-19 1996-12-24 Regents Of The University Of Minnesota Immunoconjugates comprising tyrosine kinase inhibitors
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JP3088018B2 (ja) 1995-03-30 2000-09-18 ファイザー・インコーポレーテッド キナゾリン誘導体
CA2190973C (en) * 1995-04-13 2001-06-19 Yasuo Konno Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
AU6888196A (en) 1995-08-11 1997-03-12 Yale University Glycosylated indolocarbazole synthesis
FR2741881B1 (fr) 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
SI0865440T1 (en) 1995-12-08 2002-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives
KR100447918B1 (ko) 1996-07-25 2005-09-28 동아제약주식회사 대장을포함한위장관보호작용을갖는플라본및플라바논화합물
IL128124A0 (en) 1996-08-02 1999-11-30 Genesense Technologies Inc Antitumor antisense sequences directed against r1 and r2 components of ribonucleotide reductase
JP3734907B2 (ja) * 1996-12-19 2006-01-11 富士写真フイルム株式会社 現像処理方法
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6126965A (en) 1997-03-21 2000-10-03 Georgetown University School Of Medicine Liposomes containing oligonucleotides
ATE311884T1 (de) 1997-07-12 2005-12-15 Cancer Rec Tech Ltd Cyclin-abhängige-kinase inhibierende purinderivate
CN1129597C (zh) * 1997-07-24 2003-12-03 全药工业株式会社 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤剂
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
US6150362A (en) * 1997-12-12 2000-11-21 Henkin; Jack Triazine angiogenesis inhibitors
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
SI0930302T1 (en) * 1998-01-16 2003-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzosulfone derivatives
NZ508815A (en) 1998-05-29 2005-02-25 Sugen Inc Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
CN1312807A (zh) 1998-06-19 2001-09-12 希龙公司 糖元合成酶激酶3的抑制剂
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US20030083242A1 (en) 1998-11-06 2003-05-01 Alphonse Galdes Methods and compositions for treating or preventing peripheral neuropathies
US6495558B1 (en) * 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
EP1144390A2 (en) 1999-01-22 2001-10-17 Amgen Inc., Kinase inhibitors
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
EP1632479B1 (en) 1999-05-04 2011-01-12 Schering Corporation Pharmaceutical compositions comprising CCR5 antagonizing piperazine derivatives
IL145742A0 (en) 1999-05-04 2002-07-25 Schering Corp Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists
PT1189641E (pt) 1999-06-25 2009-11-04 Genentech Inc Anticorpos anti-erbb2 humanizados e tratamento com anticorpos anti-erbb2
CA2376951A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Peter J. Sinclair Src kinase inhibitor compounds
ATE253915T1 (de) 1999-06-30 2003-11-15 Merck & Co Inc Src-kinase hemmende verbindungen
CA2376957A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
US6806266B1 (en) 1999-07-13 2004-10-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Staurosporin derivatives
WO2001005783A1 (en) 1999-07-15 2001-01-25 Pharmacopeia, Inc. Bradykinin b1 receptor antagonists
EE05330B1 (et) 1999-11-05 2010-08-16 Astrazeneca Ab Kinasoliini derivaadid kui VEGF-i inhibiitorid
DE122010000004I1 (de) 2000-02-15 2010-04-15 Sugen Inc Pyrrol substituierte indolin-2-on protein kinase inhibitoren
CN100355751C (zh) 2000-03-29 2007-12-19 西克拉塞尔有限公司 2－取代的4－杂芳基－嘧啶、其组合物及其用途
DK1274718T3 (da) 2000-04-12 2007-02-12 Genaera Corp En fremgangsmåde til forberedelse af 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituerede steroler vee en ubeskyttet 7.alpha.-hydroxy gruppe
CN1186324C (zh) 2000-04-27 2005-01-26 山之内制药株式会社 稠合杂芳基衍生物
CN1657523A (zh) 2000-04-28 2005-08-24 田边制药株式会社 环状化合物
CA2409762A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-03 Donald J.P. Pinto Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
DE60126611T2 (de) 2000-06-30 2007-11-22 Glaxo Group Ltd., Greenford Ditosylatsalze von chinazolinverbindungen
WO2002020495A2 (en) 2000-09-06 2002-03-14 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
DK1317442T3 (da) 2000-09-11 2006-02-13 Chiron Corp Quinolinonderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
MXPA03002299A (es) 2000-09-15 2003-06-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasa.
US6677450B2 (en) 2000-10-06 2004-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Topoisomerase inhibitors
SE0004053D0 (sv) 2000-11-06 2000-11-06 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
MXPA03005605A (es) 2000-12-21 2003-10-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa.
EP1392859B1 (en) 2001-01-16 2006-05-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Isolating cells expressing secreted proteins
WO2002062766A2 (en) 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
WO2002062826A1 (fr) 2001-02-07 2002-08-15 Vadim Viktorovich Novikov Procede de fabrication des peptides
JP2004531571A (ja) * 2001-05-25 2004-10-14 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン生産のインヒビターとしてのカルバメート及びオキサミド化合物
CA2450934A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Marco Dodier Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
EP1404689A1 (en) 2001-07-02 2004-04-07 Debiopharm S.A. Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid
US6603000B2 (en) * 2001-07-11 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis for heteroarylamine compounds
KR100484504B1 (ko) 2001-09-18 2005-04-20 학교법인 포항공과대학교 쿠커비투릴 유도체를 주인 분자로서 포함하고 있는 내포화합물 및 이를 포함한 약제학적 조성물
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
US20030134846A1 (en) 2001-10-09 2003-07-17 Schering Corporation Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors
US6927036B2 (en) 2002-02-19 2005-08-09 Xero Port, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
US6846928B2 (en) * 2002-03-15 2005-01-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
DE60332604D1 (de) * 2002-03-15 2010-07-01 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
US7179826B2 (en) * 2002-03-15 2007-02-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1485100B1 (en) * 2002-03-15 2010-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases
EP1499311B1 (en) 2002-03-29 2009-11-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors
US6900342B2 (en) 2002-05-10 2005-05-31 Dabur India Limited Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof
US6727272B1 (en) 2002-07-15 2004-04-27 Unitech Pharmaceuticals, Inc. Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis
US7148342B2 (en) 2002-07-24 2006-12-12 The Trustees Of The University Of Pennyslvania Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis
EP1562605A4 (en) 2002-10-08 2006-07-12 Massachusetts Inst Technology COMPOUNDS FOR MODULATING CHOLESTER INTRANSPORT
EP1587473A4 (en) 2002-12-27 2008-08-13 Novartis Vaccines & Diagnostic THIOSEMICARBAZONES ANTIVIRAL AND IMMUNOSTIMULANTS
EP1594524B1 (en) 2003-01-21 2012-08-15 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of tryptanthrin compounds for immune potentiation
WO2004084824A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted 6-membered heterocyles as sodium channel blockers
US7893096B2 (en) 2003-03-28 2011-02-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Use of small molecule compounds for immunopotentiation
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AU2004259712A1 (en) 2003-07-15 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyrimidin-4-ylamine analogues
US7566712B2 (en) 2003-07-16 2009-07-28 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
PE20050952A1 (es) * 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
GB0415365D0 (en) * 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0415364D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
JP2009523161A (ja) 2006-01-11 2009-06-18 アストラゼネカ アクチボラグ モルホリノピリミジン誘導体と療法におけるその使用
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
EA200901065A1 (ru) * 2007-02-06 2010-02-26 Новартис Аг Ингибиторы pi 3-киназы и способы их применения
MX2013009256A (es) 2011-02-11 2013-12-09 Dana Farber Cancer Inst Inc Metodo para inhibir las celulas tumorales hamartoma.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004048365A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-10 Chiron Corporation 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CA2636993A1 (en) 2007-07-26
EP1984350A1 (en) 2008-10-29
CN101389622B (zh) 2013-04-17
ES2427624T3 (es) 2013-10-31
TWI385170B (zh) 2013-02-11
SMAP200800048A (it) 2008-08-13
EA200801680A1 (ru) 2008-12-30
HN2008001144A (es) 2011-04-08
RS52928B (en) 2014-02-28
US8563549B2 (en) 2013-10-22
AR112118A2 (es) 2019-09-25
SMP200800048B (it) 2009-07-14
MEP3908A (xx) 2010-02-10
SI2261223T1 (sl) 2013-10-30
WO2007084786A1 (en) 2007-07-26
CA2636993C (en) 2014-02-25
KR20080096776A (ko) 2008-11-03
PL2261223T3 (pl) 2013-12-31
PT1984350E (pt) 2010-11-11
ME00012B (me) 2010-02-10
BRPI0707189B1 (pt) 2021-12-21
TW201315723A (zh) 2013-04-16
US20120225859A1 (en) 2012-09-06
TNSN08305A1 (en) 2009-12-29
IL192763A0 (en) 2009-02-11
HRP20130796T1 (en) 2013-09-30
ES2351172T3 (es) 2011-02-01
PT2261223E (pt) 2013-09-16
BRPI0707189A8 (pt) 2018-01-02
BRPI0707189A2 (pt) 2011-04-26
IL192763A (en) 2013-04-30
EP2261223B1 (en) 2013-06-12
AR059087A1 (es) 2008-03-12
NZ569771A (en) 2011-07-29
CN101389622A (zh) 2009-03-18
JP2009527464A (ja) 2009-07-30
AU2007206048A1 (en) 2007-07-26
HK1122031A1 (en) 2009-05-08
US20100249126A1 (en) 2010-09-30
EP2261223A1 (en) 2010-12-15
PL1984350T3 (pl) 2011-02-28
JP5161110B2 (ja) 2013-03-13
DE602007008529D1 (de) 2010-09-30
ECSP088630A (es) 2008-08-29
MA30208B1 (fr) 2009-02-02
NO20083389L (no) 2008-09-19
KR101353829B1 (ko) 2014-01-21
MY144233A (en) 2011-08-15
HRP20100603T1 (hr) 2010-12-31
CY1111091T1 (el) 2015-06-11
JO2660B1 (en) 2012-06-17
CR10163A (es) 2008-09-17
DK1984350T3 (da) 2010-11-15
UA96284C2 (ru) 2011-10-25
TW200808786A (en) 2008-02-16
PE20071322A1 (es) 2008-01-27
SI1984350T1 (sl) 2010-12-31
ZA200806017B (en) 2009-12-30
GEP20115147B (en) 2011-01-25
EP1984350B1 (en) 2010-08-18
DK2261223T3 (da) 2013-09-23
GT200800143A (es) 2009-06-11
SV2008002984A (es) 2010-08-17
US8217035B2 (en) 2012-07-10
ATE478064T1 (de) 2010-09-15
AU2007206048B2 (en) 2011-04-21
EA018083B1 (ru) 2013-05-30
RS51548B (en) 2011-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO342183B1 (no) Pyrimidinderivat, anvendelse derav som legemiddel og sammensetning inneholdende derivatet
JP6182592B2 (ja) アミノ−インドリル−置換イミダゾリル−ピリミジン及び医薬としてのその使用
US8173647B2 (en) PI 3-kinase inhibitors and methods of their use
JP6599884B2 (ja) 新規なヘテロアリール化合物及び医薬としてのその使用
US20100075965A1 (en) Pi3 kinase inhibitors and methods of their use
JP6868011B2 (ja) ピラゾリル置換ヘテロアリール及び医薬としてのその使用
CN101384586A (zh) Pi-3激酶抑制剂及其应用方法
CA3226908A1 (en) Multi-cyclic irak and flt3 inhibiting compounds and uses thereof
WO2023250431A2 (en) Multi-cyclic irak and flt3 inhibiting compounds and uses thereof