NO342183B1 - Pyrimidinderivat, anvendelse derav som legemiddel og sammensetning inneholdende derivatet - Google Patents

Pyrimidinderivat, anvendelse derav som legemiddel og sammensetning inneholdende derivatet Download PDF

Info

Publication number
NO342183B1
NO342183B1 NO20083389A NO20083389A NO342183B1 NO 342183 B1 NO342183 B1 NO 342183B1 NO 20083389 A NO20083389 A NO 20083389A NO 20083389 A NO20083389 A NO 20083389A NO 342183 B1 NO342183 B1 NO 342183B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cancer
compound
pharmaceutically acceptable
treatment
pi3k
Prior art date
Application number
NO20083389A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20083389L (no
Inventor
Teresa E Pick
Matthew Burger
Zhi-Jie Ni
Sabine Pecchi
Gordana Atallah
Sarah Bartulis
Kelly Frazier
Aaron Smith
Joelle Verhagen
Yanchen Zhang
Allan Wagman
Simon Ng
Keith Pfister
Daniel Poon
Alicia Louie
Paul Barsanti
Edwin Iwanowicz
Wendy Fantl
Thomas Hendrickson
Mark Knapp
Hanne Meritt
Charles Voliva
Marion Wiesmann
Xiahua Xin
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37951939&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO342183(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20083389L publication Critical patent/NO20083389L/no
Publication of NO342183B1 publication Critical patent/NO342183B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Fosfatidylinositol (PI) 3-kinaseinhibitorforbindelser (I), deres farmasøytisk akseptable salter og prodrug derav; sammensetninger av de nye forbindelsene, enten alene, eller i kombinasjon med minst et ytterligere terapeutisk middel, med en farmasøytisk akseptabel bærer; og anvendelser av de nye forbindelsene, enten alene eller i kombinasjon med minst et ytterligere terapeutisk middel, for profylakse eller behandling av proliferative sykdommer kjennetegnet ved abnormal aktivitet til vekstfaktorer, protein serin/treoninkinaser og fosfolipidkinaser.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fosfatidylinositol (PI) 3-kinaseinhibitorforbindelse og farmasøytisk akseptable salter derav; sammensetningerav den nye forbindelsen, enten alene eller i kombinasjon med minst et ytterligere terapeutisk middel, med en farmasøytisk akseptabel bærer; og anvendelser av den nye forbindelsen, enten alene eller i kombinasjon med minst et ytterligere terapeutisk middel, for profylakse eller behandling av et antall sykdommer, særlig de kjennetegnet ved abnormal aktivitet til vekstfaktorer, reseptortyrosinkinaser, proteinserin/treoninkinaser, G-proteinkoblede reseptorer og fosfolipidkinaser ogfosfataser.
Fosfatidylinositol 3-kinaser (PI3K’er) innbefatter en familie av lipid ogserin/treoninkinaser som katalyserer overføring av fosfat til D-3’-posisjonen iinositollipider for å produsere fosfoinositol-3-fosfat (PIP), fosfoinositol-3,4-difosfat(PIP2) og fosfoinositol-3,4,5-trifosfat (PIP3), som i sin tur virker som andre messengerei signalliseringskaskaden ved å gi havn til proteiner som inneholder plekstrinhomologi, FYVE, Phox og andre fosfolipidbindingsdomener inn i et antall signalliseringskomplekser ofte ved plasmamembranen ((Vanhaesebroeck et al., Annu. rev. Biochem. 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)). Av de to klassene 1 PI3K’ene er klasse IA PI3K’ene heterodimerer bestående av en katalytisk pl 10-underenhet (a, 0, 5 isoformer) konstitutivt assosiert med enreguleringsunderenhet som kan være p85a, p55a, p50a, p850 eller p55y. Klasse 1Bunderklassen har en familiemedlem, en heterodimer bestående av en katalytisk pl 10yunderenhet assosiert med en eller to reguleringsunderenheter, plOl eller p85 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)). Moduleringsdomenene til p85/55/50-underenhetene inkluderer Src-homologi (SH2) domener som binder fosfotyrosinrester i en spesifikk sekvenskontekst på aktiverte reseptor- og cytoplasmatyrosinkinaser, som resulterer i aktivering og lokalisering avklasse IA PI3K’er. Klasse IB PI3K blir aktivert direkte av G-proteinkoblede reseptorersom binder et omfattende repertoar av peptid- og ikke-peptidligander (Stephens et al.,Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)). Somen konsekvens binder de resulterende fosfolipidproduktene i klasse IPI3K oppstrømsreseptorer med nedstrøms cellulære aktiviteter som inkluderer proliferasjon, overlevelse, kjemotoksi, cellulær trafikkering, motilitet, metabolisme, inflammatoriske og allergiske responser, transkripsjon og translasjon (Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo og Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Ce//:413 (1992)).
I mange tilfeller rekrutterer PIP2 og PIP3 Akt, produktet til den humane homologen til det virale onkogenet v-Akt, til plasmamembranen hvor det virker som et nodalt punktfor mange intracellulære signalliseringsreaksjonsveier viktige for vekst og overlevelse (Fantl et al., Cell 69:413-423 (1992); Bader et al., Nat. Rev. Cancer 5:921 (2005);Vivanco og Sawyer, Nat. Rev. Cancer 2:489 (2002)). Aberrant regulering av PI3K, som ofte øker overlevelse gjennom aktivering, er en av de mest forekommende hendelsene ved human kreft og har vist seg å forekomme ved multiple nivåer.
Tumorsuppressorgenet PTEN, som defosforylererer fosfoinositider ved 3’-posisjonen tilinositolringen og ved å gjøre det, antagoniserer PI3K-aktivitet, blir funksjonelt fjernet iet antall tumorer. I andre tumorer, blir genene til pllOa-isoformen, PIK3CA, og for Akt,amplifisert og økt proteinekspresjon av deres genprodukter har blitt demonstrert i flere humane kreftformer. Videre, har mutasjoner og translokasjon av p85a som tjener til å regulere p85-pl 10-komplekset blitt beskrevet i noen humane kreftformer. Til slutt harsomatiske missensmutasjoner i PIK3CA som aktiverer nedstrømssignalliseringsreaksjonsveier blitt beskrevet ved signifikant hyppighet i et bredt spekter av humane kreftformer (Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573(2005)). Disse observasjonene viser at deregulering av fosfoinositol-3-kinase og deoppstrøms og nedstrøms komponentene til denne signalliseringsreaksjonsveien er en av de vanligste dereguleringer assosisert med humane kreftformer og proliferative sykdommer (Parsons et al., Nature 436:792(2005); Hennessey et al., Nature Rev. Drugs. Dis. 4:988-1004 (2005)).
Internasjonal patentsøknad WO 2004/048365 beskriver 2,4,6-trisubstituerte pyrimidinersom PI3-kinase inhibitorer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)inhibitorforbindelse, farmasøytiske formuleringer som inkluderer forbindelsen, forbindelsen for bruk som et legemiddel, for inhibering av fosfatidylinositol 3-kinase(PI3K) og for behandling av proliferative sykdommer som kreft.
En utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse 4-(trifluormetyl)-5(2,6-dimorfolinopyrimidin-4-yl)pyridin-2-amin, med struktur:
eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En annen utførelsesform tilveiebringer forbindelsen ifølge utførelsesformen beskrevet over eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for bruk som et legemiddel.Det beskrives heri en fremgangsmåte for inhibering av fosforylering av Akt hos et menneske eller dyresubjekt, som innbefatter administrering til et menneske eller dyresubjekt en effektiv mengde av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene tilveiebragt heri.
En annen utførelsesform tilveiebringer en sammensetning som innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en mengde av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene tilveiebragt heri effektiv til å inhibere PI3-K-aktivitetet hos etmenneske eller dyresubjekt når den administreres til disse. I en mer særlig utførelsesform derav, er sammensetningen effektiv til å inhibere PI3-Ka aktivitet hos et menneske eller dyresubjekt når den administreres til disse.
En annen utførelsesform tilveiebringer en sammensetning som innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer, en mengde av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene tilveiebragt heri effektiv til å inhibere PI3-K-aktivitet hos et menneske ellerdyresubjekt når den administreres til disse, og minst et ytterligere middel for behandling av kreft. I en mer særlig utførelsesform derav, er det minst ene ytterligere midlet for behandling av kreft vatalanib (PTK-787), imatinib eller gefitinib. Alternativt, er det idetminste ene ytterligere midlet for behandling av kreft valgt fra kinaseinhibitorer, antiøstrogener, antiandrogener, andre inhibitorer, kreftkjemoterapeutiske legemidler, alkyleringsmidler, gelatineringsmidler, biologisk responsmodifiserere, kreftvaksiner eller antisensebehandinger (gruppe A-J) listet nedenfor. Videre, er det idet minste eneytterligere midlet for behandling av kreft valgt fra bestråling, nukleosidanaloger eller antimitotiske midler.
En annen utførelsesform tilveiebringer forbindelsen ifølge utførelsesformen over for bruk ved behandling av en tilstand ved modulering av PI3-K-aktivitet, der tilstanden erkreft.
Det beskrives heri en fremgangsmåte for inhibering av PI3-K-aktivitet hos et menneskeeller dyresubjekt, som innbefatter administrering til mennesket eller dyresubjektet en sammensetning som innbefatter en mengde av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene tilveiebragt heri effektiv til å inhibere PI3-K-aktivitet hosmennesket eller dyresubjektet.
En annen utførelsesform tilveiebringer en forbindelse ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene tilveiebragt heri eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, for bruk sammen med minst et ytterligere middel valgt blant vatalanib, imatinib, gefitinib, lapatinib, gemcitabin, temozolomid, erlotinib, pertuzumab, trastuzumab, capecitabin, irinotekan, paclitaxel, cisplatin, carboplatin, fulvestrant, dexametason, bevacizumab og docetaxel, ved behandling av en cellulær proliferativ sykdom.
I en annen utførelsesform ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene nevnt ovenfor, er kreftformen brystkreft, blærekreft, kolonkreft, gliom, glioblastom, lungekreft, hepatocellulær kreft, magekreft, melanom, tyroidkreft, endometrialkreft, renalkreft, cervikalkreft, pankreatisk kreft, spiserørkreft, prostatakreft, hjernekreft, eggstokkreft, bronkiekreft, endetarmskreft, leverkreft, intrahepatisk gallekanalkreft, uterin korpus kreft, multippel myelom, akutt myelogen leukemi, kronisk myelogen leukemi, lymfocyttisk leukemi, myeloid leukemi, oralt hulrom kreft, fanrynks kreft, larynks kreft, tynntarmkreft, ikke-Hodgkin’s lymfom, melanom eller villøskolonadenom.
Det beskrives en fremgangsmåte for modulering av fosforylering av Akt som innbefatter å bringe forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene beskrevet heri
I kontakt med en celle. Det beskrives også en fremgangsmåte for modulering av fosforylering av Akt som innbefatter å bringe en celle i kontakt med forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene beskrevet heri. I en mer særlig utførelsesform derav, er nevnte modulering inhibering. I en mer særlig utførelsesform har forbindelsen en EC50-verdi på mindre enn ca. 1 pM med hensyn til inhibering av pAKT. I en mersærlig utførelsesform ytterligere, har forbindelsen en EC50-verdi på mindre enn ca. 0,5
Ii M med hensyn til inhibering av pAKT. I en ytterligere mer særlig utførelsesform har forbindelsen en EC50-verdi på mindre enn ca. 0,1 pM med hensyn til inhibering avpAKT.
En annen utførelsesform tilveiebringer forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene beskrevet heri for anvendelse ved behandling av kreft.
En annen utførelsesform tilveiebringer anvendelse av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene beskrevet heri for fremstilling av et medikament for behandling av kreft.
Det beskrives heri en fremgangsmåte for modulering av fosforylering av Akt som innbefatter å bringe forbindelsen ifølge oppfinnelsen i kontakt med en celle. I en mer særlig utførelsesform derav, har forbindelsen en EC50-verdi på mindre enn ca. 1 pMmed hensyn til inhibering av pAKT.
Det beskrives også en forbindelse ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene beskrevet heri og et pakningsinnlegg eller annet merke som inkluderer retningslinjer for behandling av en cellulær proliferativ sykdom ved administrering av en PI3-Kinhiberende mengde av forbindelsen.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre sammensetninger som innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en mengde av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene beskrevet heri eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det beskrives også kitt, fremgangsmåter for anvendelse og fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen .
De foregående aspektene og mange av de ledsagende fordelene ved oppfinnelsen vil lettere forstås med referanse til følgende detaljerte beskrivelse, når den tas sammen med ledsagende tegninger, hvori:
Figur 2 er en graf som illustrerer tumorvekstinhibering for forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved tre doseringer sammenlignet med en kontrollvehikkel; og Figur 5 er en graf som illustrerer tumorvekstinhibering for forbindelsen ifølge oppfinnelsen sammenlignet med en kontrollvehikkel.
Fosfotidylinositol-3-kinase (PI3K) medierer signalet fra forskjellige vekstfaktorer for åregulere celleproliferasjon og overlevelse. En serin/treonin (Ser/Thr, eller S/T) proteinkinase, navngitt Akt, identifiseres som et nedstrømsmål til PI 3-kinase. Denneproteinkinasen blir rekruttert til cellemembranen ved interaksjon med dens plekstrinhomologidomene med PI3K-produkter, fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfat (PIP3),og fosfatidylinositol-3,4-bifosfat (PIP2), hvor den aktiveres ved fosforylering av denskatalytiske domene med 3-fosfoinositid-avhengige kinase-1 (PDK-1). Akt blir
ytterligere aktivert ved fosforylering av et serin i dets C-terminale hydrofobe motiv meden annen kandidatkinase (PDK-2). Aktiveringen av Akt virker nedstrøms for å regulereytterligere kinaser, hvor mange av disse er implisert i cellulære prosesser som kontrollerer overlevelse, proliferasjon, metabolisme og veksttranslasjon. PI3K kan også drive cellulære prosesser som påvirker transformasjon, cellulær proliferasjon, cytoskjelettomleiring og overlevelse gjennom en parallell reaksjonsvei som ikke involverer Akt (Hennessy et al., Nat. Rev. Drug. Disc. 4:988-1004 (2005)). To av dissereaksjonsveiene er aktivering av små GTP-bindende proteiner Cdc42 og Racl ogaktivering av serum- og glukokortikoidinduserbar kinase (SGK). Cdc42 og Racl, somregulerer cytoskjelettbevegelse og cellemotilitet, og kan fungere som onkogener når de overuttrykkes er også bundet til RAS-reaksjonsveien. Således, genererer PI3K-aktivitet3’-fosfatidylinositollipider som virker som et nodalpunkt for å stimulere et antallnedstrøms signalliseringsreaksjonsveier.
At disse reaksjonsveiene påvirker cellulære egenskaper som proliferasjon, overlevelse, motilitet og morfologi som ofte forstyrres ved kreft, proliferative sykdommer, trombotiske sykdommer og inflammasjon, blant andre, viser at forbindelser som inhiberer PI3K (og isoformer derav) har anvendelse, enten som et enkelt middel eller i kombinasjon, ved behandling av disse sykdommene. Ved kreft, er deregulering av PI3K/Akt-reaksjonsveien inngående dokumentert, som inkluderer overuttrykking avPIK3CA-g,enet, aktiverende mutasjoner av PIK3CA-g,enet, overekspresjon av Akt,mutasjoner av PDK-1, og fjerninger/inaktivering av PTEN (Parsons et al., Nature436:'192 (2005); Hennessy et al., Nat. Rev. Drug. Disc. 4:988 (2005); Stephens et al., Curr. Opin. Pharmacol. 5:1 (2005); Bonneau og Longy, Human Mutation, 16:109 (2000) og Ali et al., J. Natl. Can. Inst. 91:1922 (1999)). Nylige funn indikerer at PIK3CA ofte muteres (>30%) i forskjellige faste tumorer hos mennesker (Samuels og Ericson, Curr. Opin. Oncology 18:77 (2005)) og den mest hyppige av disse mutasjonene fremmer cellevekst og invasjon (Samuels et al., Cancer Cell. 7:561 (2005), og er transformerende (Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005), Zhao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102:18443 (2005)). Således vil inhibitorer av PI3K, særlig av pl lOa-isoformen kodet av PIK3CA og dens mutasjoner, være anvendeligeved behandling av kreft drevet av disse mutasjonene og dereguleringene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny forbindelse som virker som inhibitorer av serintreoninkinaser, lipidkinaser og mer særlig som inhibitorer av fosfatidylinositol 3kinase (PI3K)-funksjon. Forbindelsen tilveiebragt heri kan formuleres til farmasøytiskeformuleringer som er anvendelige ved behandling av pasienter som trenger en inhibitor
av PI3K, særlig i spesielle utførelsesformer for å tilveiebringe sammensetninger og fremgangsmåter for å redusere cellulær proliferasjon og å øke celledød ved behandling av kreft.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er den nye fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)inhibitorforbindelsen og dens farmasøytisk akseptable salter derav tilveiebragt. PI3Kinhibitorforbindelsen er pyrimidinbasert forbindelse. Pyrimidinforbindelsen og farmasøytisk akseptable salter er PI3K-inhibitorer og er anvendelige ved behandling avcellulære proliferative sykdommer.
Det er å forstå at inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremvise fenomenet med tautomeri. Idet de kjemiske strukturene i foreliggende beskrivelse kun kan angi en av de mulige tautomere formene, er det å forstå at oppfinnelsen omfatter hvilke som helst tautomer form av den tegnede strukturen.
Syntesen av PI3K-inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen er beskrevet ifremgangsmåten angitt i eksempeldelen nedenfor og fremstilling av den forbindelsen er beskrevet i eksempele 10.
PI3K-inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 1.
Det beskrives en fremgangsmåte for inhibering av fosforylering av Akt som innbefatter administrering av forbindelse ifølge oppfinnelsen, til et menneske som trenger det. Det beskrives også en fremgangsmåte for behandling av kreft som responderer på inhibering av fosforylering av Akt, som innbefatter administrering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Det beskrives videre en fremgangsmåte for inhibering av fosforylering av Akt som innbefatter å bringe en celle i kontakt med forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Det beskrives en fremgangsmåte for inhibering av fosforylering av Akt som innbefatter oral administrering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen til et menneske som trenger det. I en mer særlig utførelsesform, lider mennesket av kreft. I en mer særlig utførelsesform er kreftformen responderende på behandling med en forbindelse som inhibererer fosforylering av Akt. I en annen utførelsesform, er forbindelsen oralt biotilgjengelig.
Det beskrives også en fremgangsmåte for behandling av kreft som innbefatter oral administrering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, hvori nevnte forbindelse er i stand til inhibere aktiviteten til pAkt.
Fremgangsmåten for inhibering av PI3K ved anvendelse av en PI3Kinhibitorforbindelse kan være IC50-verdien til forbindelsen mindre enn eller lik 1 mMmed hensyn til PI3K. IC50-verdien kan også være mindre enn eller lik 100 liM, ellermindre enn eller lik 25 gM, eller mindre enn eller lik 10 liM, eller mindre enn eller lik 1 jaM, eller mindre enn eller lik 0,1 liM, eller mindre enn eller lik 0,050 liM, eller mindre enn eller lik 0,010 liM.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er også anvendelige i undersøkelser som evaluerer relativ aktivitet av PI3-kinaseinhibering. I slike undersøkelser, kan forbindelsen ifølgeoppfinnelsen anvendes for å bestemme den relative inhiberingsaktiviteten til en forbindelse sammenlignet med en annen forbindelse. Når den anvendes, blir forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendt i en mengde tilstrekkelig til å muliggjøre for fagmannen å detektere inhibering av PI3-kinase. En slik mengde blir til tider referert tilheri som en "effektiv inhiberende mengde". I en foretrukket utførelsesform er den inhiberende mengden en mengde som vil redusere PI3-kinaseaktivitet med ca. 50%sammenlignet med aktiviteten under fraværet av en forbindelse. Andre forbindelser kan deretter evalueres i forhold til om de tilveiebringer større eller mindre inhibering ved samme konsentrasjon for å tilveiebringe en rangering av relativ aktivitet. Slik informasjon, er anvendelig ved bestemmelse av strukturforandringer og andre modifikasjoner av testforbindelsen for å forbedre dens aktivitet. Det beskrives følgelig en fremgangsmåte for inhibering av aktiviteten til PI3-kinase, hvilken fremgangsmåteinnbefatter å bringe nevnte PI3-kinase i kontakt med en effektiv inhiberende mengde avforbindelsen ifølge oppfinnelsen slik det er beskrevet heri. Også beskervet er en fremgangsmåte for inhibering av aktiviteten til PI3-kinaseaktivitet i en celle, hvilkenfremgangsmåte innbefatter å bringe nevnte celle i kontakt med en effektiv inhiberende mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Det beskrives fremgangsmåter for inhibering av fosforylering av Akt ved anvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som har en EC50-verdi på mindre enn ca. 10 pM medhensyn til inhibering av pAKT. Forbindelsen kan også ha en EC50-verdi på mindre ennca. 1 pM med hensyn til inhibering av pAKT. forbindelsen kan ha en EC50-verdi påmindre enn ca. 0,5 pM med hensyn til inhibering av pAKT. Forbindelsen kan videre ha en EC50-verdi på mindre enn ca. 0,1 pM med hensyn til inhibering av pAKT.
I visse utførelsesformer, er komponentene ifølge oppfinnelsen i stand til å inhibere fosforylering av Akt. I visse utførelsesformer, er komponentene ifølge oppfinnelsen i stand til å inhibere fosforylering av Akt hos et menneske eller dyresubjekt (dvs. in vivo).
I en utførelsesform, er en fremgangsmåte for å redusere pAkt-aktivitet hos et menneskeeller dyresubjekt tilveiebragt. I fremgangsmåten blir forbindelsen ifølge oppfinnelsen administrert i en mengde effektiv til å redusere pAkt-aktivitet.
I noen utførelsesformer av fremgangsmåten for inhibering av PI3K ved anvendelse av den PI3K-inhiberende forbindelsen ifølge oppfinnelsen, er EC50-verdien til forbindelsenmellom 1 nM og 10 nM. I andre slike utførelsesformer er EC50-verdien mellom 10 nMog 50 nM, mellom 50 nM og 100 nM, mellom 100 nM og 1 pM, mellom 1 pM og 25 pM, eller mellom 25 pM og 100 pM.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er også anvendelige i undersøkelser for å evaluere relativ aktivitet for inhibering av fosforylering av AKT. I slike undersøkelser kan forbindelse nifølge oppfinnelsen anvendes for å bestemme den relative inhiberingsaktiviteten til forbindelsen sammenlignet med en annen forbindelse. Når den anvendes slik, blir forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendt i en mengde tilstrekkelig til å muliggjøre for fagmannen å detektere inhibering av AKT-fosforylering. En slikmengde blir til tider referert til heri som en "effektiv inhiberende mengde". I en foretrukket utførelsesform, er den inhiberende mengden en mengde som vil redusere fosforylering av AKT-aktivitet med ca. 50% sammenlignet med aktiviteten underfraværet av forbindelsen. Andre forbindelser kan deretter evalueres i forhold til om de tilveiebringer større eller mindre inhibering ved samme konsentrasjon for å tilveiebringe en rangering av relativ aktivitet. Slik informasjon er anvendelig ved bestemmelse av strukturforandringer og andre modifikasjoner på testforbindelsen for å forbedre dens aktivitet. Det beskrives følgelig en fremgangsmåte for inhibering av AKTfosforyleringen, hvilken fremgangsmåte innbefatter å bringe en celle i kontakt med en effektiv inhiberende mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, slik det er beskrevet heri. Også beskrevet er en fremgangsmåte for inhibering av aktiviteten til PI3kinaseaktivitet i en celle, hvilken fremgangsmåte innbefatter å bringe nevnte celle i kontakt med en effektiv inhiberende mengde av forbindelsen beskrevet heri.
Det beskrives fremgangsmåter for behandling av en PI3K-mediert forstyrrelse. I enutførelsesform, blir en effektiv mengde av PI3K-inhibitorforbindelsen administrert til en
pasient (f.eks. et menneske eller dyresubjekt) som trenger det for å mediere (eller modulere) PI3K-aktivitet.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er anvendelige i farmasøytiske sammensetninger for human eller veterinær anvendelse, hvor inhibering av PI3K er indikert, f.eks. ved behandling av cellulære proliferative sykdommer slik som tumor og/eller kreftcellevekst mediert av PI3K. Særlig er forbindelsen anvendelige ved behandling av human eller dyre (f.eks. murin) kreft, som f.eks. inkluderer lunge og bronkier; prostata; bryst; pankreas; kolon og rektum; tyroid; lever og intrahepatisk gallekanal; hepatocellulær; gastrisk; gliom/glioblastom; endometrial; melanomer; nyre og renal pelvis; urinblære; uterin korpus; uterin cervix; eggstokk; multippel myelom; spiserør; akutt myelogen leukemi; kronisk myelogen leukemi; lymfocyttisk leukemi; myeloid leukemi; hjerne; oralt hulrom og fanrynks; larynks; tynntarm; ikke-Hodgkin’s lymfom; melanom ogvilløs kolonadenom.
Midler ifølge oppfinnelsen, særlig de som har selektivitet for PI3-kinase y-inhibering, ersærlig anvendelige ved behandling av inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer, som f.eks. resulterer i reduksjon av vevsskade, luftveisinflammasjon, bronkial hyperaktivitet, remodellering av sykdomsprogresjon. Inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer hvor foreliggende oppfinnelse er anvendbar inkluderer astma av en hvilken som helst type og opprinnelse som både inkluderer intrinsisk (ikke-allergisk) astma og ekstrinsisk (allergisk) astma, mild astma,moderat astma, alvorlig astma, bronkittastma, øvelsesindusert astma, arbeidsmiljøastma og astma indusert etterfølgende bakteriell infeksjon. Behandling av astma forstås også å omfatte behandling av subjekter, f.eks. på mindre enn 4 eller 5 års alder, som fremviser pipende pustesymptomer og diagnostiseres eller kan diagnostiseres som "bam med pipende pust", en etablert pasientkategori med betydelig medisinsk bekymring og nå ofte identifisert som insipient eller tidligfase astmatikere ("pipende pust barnesyndrom").
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er selektiv for en PI3-kinaseisoform (a, 0, y, 5) iforhold til en forskjellig isoform er en forbindelse som foretrukket inhiberer en isoform. For eksempel kan en forbindelse foretrukket inhibere a-isoformen i forhold til yisoformen. Alternativt, kan en forbindelse foretrukket inhibere y-isoformen i forhold tila-isoformen. For å bestemme en forbindelses selektivitet, blir forbindelsens aktivitetbestemt i henhold til de biologiske fremgangsmåtene beskrevet heri. For eksempel, blir IC50-verdien eller EC50-verdien, til en forbindelse bestemt for to eller flere PI3
kinaseisoformer, f.eks. ot og y, i henhold til biologiske fremgangsmåter 1 og 2, respektivt. De oppnådde verdiene blir deretter sammenlignet for å bestemme selektiviteten til den testede forbindelsen. Foretrukket er forbindelsen ifølge oppfinnelsen selektiv for en isoform i forhold til en andre isoform med minst to ganger, fem ganger eller ti ganger. Enda mer foretrukket er forbindelsen ifølge oppfinnelsen selektiv for en isoform i forhold til en andre isoform med minst femti ganger eller hundre ganger. Enda mer foretrukket er forbindelsen ifølge oppfinnelsen selektiv for en isoform i forhold til en andre isoform med minst tusen ganger.
Andre inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer og tilstander hvor foreliggende oppfinnelse er anvendbar, inkluderer akutt lungeskade (ALI), voksen respiratorisk stressyndrom (ARDS), kronisk obstruktiv pulmonær, luftveis- ellerlungesykdom (COPD, COAD eller COLD), som inkluderer pulmonær fibrose, kronisk bronkitt eller dyspne assosiert dermed, emfysem, så vel som forsterkning av luftveishyperaktivitet etterfølgende annen legemiddelbehandling, særlig annen inhallert legemiddelbehandling. Oppfinnelsen anvendes også for behandling av bronkitt av en hvilken som helst type eller opprinnelse som f.eks. inkluderer akutt, arakidisk, katarral, kroupus, kronisk eller ftinoid bronkitt. Andre inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer hvor foreliggende oppfinnelse er anvendbar inkluderer pneumokoniose (en inflammatorisk, vanlig arbeidsmiljømessig, sykdom i lungene, hyppig ledsaget av luftveisobstruksjon, om den er kronisk eller akutt, og som forekommer ved gjentatt inhallering av støv) av en hvilken som helst type, som f.eks. inkluderer aluminose, antrakose, abestose, kalikose, ptilose, siderose, silikose, tabakose og byssinose.
Med hensyn til deres antiinflammatoriske aktivitet, særlig i relasjon til inhibering av eosinofil aktivering, er midlene ifølge oppfinnelsen også anvendelige ved behandling av eosinofilrelaterte forstyrrelser, f.eks. eosinofili, særlig eosinofilrelaterte forstyrrelser vedrørende luftveiene (som f.eks. involverer morbid eosinofil infiltrering av pulmonært vev) som inkluderer hypereosinofili idet den berører luftveiene og/eller lungene i tillegg f.eks. til eosinofilrelaterte forstyrrelser i luftveiene som en konsekvens av eller ledsagende Loffler’s syndrom, eosinofilisk pneumoni, parasitisk (særlig metazoan) angrep (som inkluderer tropisk eosinofili), bronkopulmonær aspergillose, polyarterititt nodosa (som inkluderer Churg-Strauss syndrom), eosinofilisk granulom ogeosinfilrelaterte forstyrrelser som berører luftveiene assosiert med legemiddelreaksjon.
Midlene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige ved behandling av inflammatoriske eller allergiske tilstander vedrørende huden, f.eks. psoriasis, kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, alopeci areata, erytem multiforme, dermatitt herpitiformis, skleroderm, vitiligo, hypersensitivitetsangititt, urtikari, bolus pemfigoid, lupus erytematose, pemfisus, epidermolysis bullosa acquisita, og andre inflammatoriske eller allergiske tilstander vedrørende huden.
Midler ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for behandling av andre sykdommer eller tilstander, særlig sykdommer eller tilstander som har en inflammatorisk komponent, f.eks. ved behandling av sykdommer og tilstander vedrørende øyet, slik som konjunktivitt, keratokonjungitivitt sicca og vemal konjunktivitt, sykdommer som berører nesen som inkluderer allergisk rinitt og inflammatorisk sykdom, hvori autoimmune reaksjoner er implisert eller som har en autoimmun komponent eller etiologi, som inkluderer autoimmune hematologiske forstyrrelser (f.eks. hemolyttisk anemi, aplastisk anemi, ren rødcelleanemi og idiopatisk trombocytopeni), systemisk lupus erytematose, polykondritt, skleroderm, Wegeners granulomatose, dermatomyositt, kronisk aktiv hepatitt, myastenia gravis, Steven-Johnson syndrom, idiopatisk spillose,autoimmun inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. ulcerativ kolitt og Crohn’s sykdom), endokrin oftalmopati, Grave’s sykdom, sarkoidose, alveolititt, kronisk hypersensitivitetspneumonititt, multippel sklerose, primær biliær cirrhose, uveititt (anteriør og posteriør), interstitial lungefibrose, psoriatisk artritt og glomerulonefritt (med og uten nefrittisk syndrom, som f.eks. inluderer idiopatisk nefrittisk syndrom eller minimal forandring nefropati).
I en annen utførelsesform, beskrives en fremgangsmåte for å inhibere leukocytter, særlig neutrofiler og B- og T-lymfocytter. Eksempler på medisinske tilstander som kanbehandles inkluderer de tilstandene som er kjennetegnet ved en uønsket neutrofil funksjon valgt fra gruppen som består av stimulert superoksidfrigivelse, stimulert eksocytose og kjemotaktisk migrering, foretrukket uten inhibering av fagocyttaktivitet eller bakteriell avlivning av neutrofilene.
I en annen utførelsesform beskriver en fremgangsmåte for avbrytning av funksjonen til osteoklaster og lindring av en benresorpsjonsforstyrrelse, slik som osteoporose.
I en annen utførelsesform, kan sykdommene eller tilstandene som behandles med midler ifølge oppfinnelsen inkludere septisk sjokk, allograftrejeksjon etterfølgende transplantasjon, benforstyrrelser, slike som, men ikke begrenset til, reumatoid artritt,
ankyloserende spondylititt, osteoartritt, fedme, restenose, diabetes, f.eks. diabetes mellitus type I (ungdomsdiabetes) og diabetes mellitus type II, diarresykdommer.
I andre utførelsesformer, er den PI3K-medierte tilstanden eller forstyrrelsen valgt fragruppen som består av: kardiovaskulære sykdommer, aterosklerose, hypertensjon, dypvenetrombose, slag, myokardisk infarkt, ustabil angina, tromboembolisme, lungeembolisme, trombolyttiske sykdommer, akutt arterial iskemi, periferale trombotiske okklusjoner, og koronar arteriesykdom, reperfusjonsskader, retinopati, slike som diabetisk retinopati eller hyperbarisk oksygenindusert retinopati og tilstander kjennetegnet ved hevet intraokkulært trykk eller sekresjon av okkulær vandig humor, slik som glaukom.
Slik det er beskrevet ovenfor, siden PI3K tjener som en andre messengerknute som integrerer parallelle signalliseringsreaksjonsveier, hvor bevis fremkommer for at kombinasjonen av en PI3K-inhibitor med inhibitorer av andre reaksjonsveier vil væreanvendelige for behandling av kreft og proliferative sykdommer hos mennesker.
Ca. 20-30% av menneskebrystkrefttilfeller overuttrykker Her-2/neu-ErbB2, målet forlegemidlet trastuzumab. Selv om trastuzumab har demonstrert varige responser hos noen pasienter som uttrykker Her2/neu-ErbB2, responderer kun et undersett av dissepasientene. Nylige arbeider har indikert at denne begrensede responsgraden kan vesentlig forbedres ved kombinasjonen av trastuzumab med inhibitorer av PI3K eller PI3K/AKT-reaksjonsveien (Chan et al., Breast Can. Res. Treat. 91:187 (2005), WoodsIgnatoski et al., Brit. J. Cancer 82:666 (2000), Nagata et al., Cancer Cell 6:117 (2004)).
Et antall humane malignanser uttrykker aktiverende mutasjoner eller økte nivåer av Herl/EGFR og et antall antistoffer og småmolekylinhibitorer har blitt utviklet ovenfor denne reseptortyrosinkinasen som inkluderer tarceva, gefitinib og erbitux. Imidlertid, mens EGFR-inhibitorer demonstrerer antitumoraktivitet i visse humane kreftformer(f.eks. NSCLC), øker de ikke total pasientoverlevelse hos alle pasienter med EGFRuttrykkende tumorer. Dette kan skyldes det faktum at mange nedstrømsmål til Herl/EGFR muteres eller dereguleres ved høye frekvenser i et antall malignanser, som inkluderer PI3K/Akt-reaksjonsveien. For eksempel, inhiberer gefitinib veksten av enadenokarsinomcellelinje i in vitro undersøkelser. Uansett kan underkloner av disse cellelinjene velges som er resistente ovenfor gefitinib som viser økt aktivering av PI3/Akt-reaksjonsveien. Nedregulering eller inhibering av denne reaksjonsveien gjør deresistente underklonene sensitive ovenfor gefitinib (Kokubo et al., Brit. J. Cancer
92:1711 (2005)). Videre, i en in vitro modell basert på brystkreft med en cellelinje som bindes til en PTEN-mutasjon og overuttrykker EGFR-inhibering av både PI3K/Aktreaksjonsveien og EGFR og det oppnås en synergistisk effekt (She et al., Cancer Cell 8:287-297 (2005)). Disse resultatene indikerer at kombinasjonen av gefitinib ogPI3K/Akt-reaksjonsveiinhibitorer vil være en attraktiv terapeutisk strategi vedkreftbehandling.
Kombinasjonen av AEE778 (en inhibitor av Her-2/neu/ErbB2, VEGER og EGFR) ogRAD001 (en inhibitor av mTOR, et nedstrømsmål for Akt) gir større kombinert effektivitet enn hvert middel alene i en glioblastomxenograftmodell (Goudar et al., Mol. Cancer. Ther. 4:101-112 (2005)).
Antiøstrogener, slik som tamoksifen, inhiberer brystkreftvekst gjennom induksjon av cellesykelarrest som krever virkningen til cellesykelinhibitoren p27Kip. Nylig har det blitt vist at aktivering av Ras-Raf-MAP-kinasereaksjonsveien forandrerfosforyleringsstatusen til p27Kip slik at dens inhiberende aktivitet når det gjelder arrestering av cellesykelen attenueres, som derved bidrar til antiøstrogenresistens (Donovan, et al., J. Biol. Chem. 276:40888, 2001). Slik det er rapportert av Donovan et al., reverserer inhibering av MAPK-signallisering gjennom behandling med MEKinhibitor den aberrante fosforyleringsstatusen til p27 i hormonrefraktære brystkreftcellelinjer og ved å gjøre slik, blir hormonsensitivitet gjenopprettet. Tilsvarende motvirker fosforylering av p27Kip med Akt dens rolle når det gjelder å arrestere cellesykelen (Viglietto et al., Nat. Med. 8:1145 (2002)). Følgelig, i et aspekt, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendes ved behandling av hormonavhengig kreft, slik som bryst- og prostatakreft, for å reverse hormonresistens som vanligvisobserveres ved disse kreftformene med vanlige antikreftmidler.
Ved hematologiske kreftformer, slik som kronisk myelogen leukemi (CML), er kromosomal translokasjon ansvarlig for den konstitutivt aktiverte BCR-Abltyrosinkinasen. De berørte pasientene responderer på imatinib, en liten molekyl tyrosinkinaseinhibitor, som resultat av inhibering av Ab 1-kinaseaktivitet. Imidlertid,responderer mange pasienter med fremskredet stadiesykdom på imatinib initielt, men faller senere tilbake p.g.a. resistensgivende mutasjoner i Abl-kinasedomenet. In vitrostudier har demonstrert at BCR-Abl anvender Ras-Raf-kinasereaksjonsveien for åfremvise dens effekter. I tillegg, tilveiebringer inhibering av mer enn en kinase i den samme reaksjonsveien ytterligere beskyttelse ovenfor resistensgivende mutasjoner. Følgelig, i et annet aspekt ifølge oppfinnelsen, blir forbindelsen anvendt i kombinasjon
med minst et ytterligere middel, slik som Gleevec®, ved behandling av hematologiske kreftformer, slike som kronisk myelogen leukemi (CML), for å reversere eller hindre resistens ovenfor minst et ytterligere middel.
På grunn av at aktivering av PI3K/Akt-reaksjonsveien driver celleoverlevelse, vilinhibering av reaksjonsveien i kombinasjon med behandlinger som driver apoptose i kreftceller, som inkluderer strålebehandling og kjemoterapi, resultere i forbedrede responser (Ghobrial et al., CA Cancer J. Clin. 55:178-194 (2005)). Som et eksempel,viser kombinasjon av PI3-kinaseinhibitor og karboplatin synergistiske effekter i både invitro proliferasjon og apoptoseundersøkelser så vel som i in vivo tumoreffektivitet i en xenograftmodell vedrørende eggstokkreft (Westfall og Skinner, Mol. Cancer Ther. 4:1764-1771 (2005)).
I tillegg til kreft og proliferative sykdommer, er det et økende antall bevis for at inhibitorer av klasse IA og IB PI3-kinaser vil være terapeutisk anvendelige innenforandre sykdomsområder. Inhiberingen av pl 10n, PI3K-isoformproduktet til PIK3CBgenet, har vist seg å være involvert i skjærindusert blodplateaktivering (Jackson et al., Nature Medicine 11:507-514 (2005)). Således, vil en PI3K-inhibitor som inhibererpl 10n være anvendelig som et enkelt middel eller i kombinasjon i antitrombotisk behandling. Isoformen pl 10n, produktet til PIK3CD-genet, er viktig i B-cellefunksjonog differensiering (Clayton et al., J. Exp. Med. 196:753-763 (2002)), T-celleavhengigeog uavhengige antigenresponser (Jou et al., Mol. Cell. Biol. 22:8580-8590 (2002)) ogmastcelledifferensiering (Ali et al., Nature 431:1007-1011 (2004)). Således forventesdet at pl 10n-inhibitorer vil være anvendelige ved behandling av B-celledrevneautoimmune sykdommer og astma. Til slutt, resulterer inhibering av pl 10n, isoformproduktet til PI3KCG-genet, i redusert T, men ingen B-celle, respons (Reif etal., J. Immunol. 173:2236-2240 (2004)) og dens inhibering viser effektivitet idyremodeller vedrørende autoimmune sykdommer (Camps et al., Nature Medicine 11:926-943 (2005), Barber et al., Nature Medicine 11:933-935 (2005)).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer farmasøytiske sammensetninger som innbefatter PI3K-inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen sammen med enfarmasøytisk akseptabel bærer egnet for administrasjon til et menneske eller dyresubjekt, enten alene eller sammen med andre antikreftmidler.
Det beskrives heri fremgangsmåter for behandling av menneske- og dyresubjekter somlider av en cellulær proliferativ sykdom, slik som kreft. Det beskrives også
16 fremgangsmåter for behandling av et humant eller dyresubjekt som trenger slik behandling, som innbefatter administrering til subjektet en terapeutisk effektiv mengde av PI3K-inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen, enten alene eller i kombinasjon medandre antikreftmidler.
Særlig vil sammensetninger enten formuleres sammen som et kombinert terapeutisk middel eller administreres separat. Antikreftmidler for anvendelse med oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, en eller flere av følgende fremsatt neenfor:
A. Kinaseinhibitorer
Kinaseinhibitorer for anvendelse som antikreftmidler i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer inhibitorer av epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) -kinaser slike som småmolekylquinazoliner, f.eks. gefitinib(US 5457105, US 5616582, og US 5770599), ZD-6474 (WO 01/32651), erlotinib(Tarceva®, US 5,747,498 og WO 96/30347), og lapatinib (US 6,727,256 og WO 02/02552); vaskulær endotel vekstfaktorreseptor (VEGFR) -kinaseinhibitorer, sominkluderer SU-11248 (WO 01/60814), SU 5416 (US 5,883,113 og WO 99/61422), SU6668 (US 5,883,113 og WO 99/61422), CHIR-258 (US 6,605,617 og US 6,774,237),vatalanib eller PTK-787 (US 6,258,812), VEGF-Trap (WO 02/57423), B43-Genistein(WO-09606116), fenretinid (retinonsyre p-hydroksyfenylamin) (US 4,323,581), IM-862(WO 02/62826), bevacizumab eller Avastin® (WO 94/10202), KRN-951, 3-[5(metylsulfonylpiperazinmetyl)-indolyl]-quinolon, AG-13736 og AG-13925,pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triaziner, ZK-304709, Veglin®, VMDA-3601, EG-004, CEP-701(US 5,621,100), Cand5 (WO 04/09769); Erb2-tyrosinkinaseinhibitorer slike sompertuzumab (WO 01/00245), trastuzumab, og rituximab; Akt-proteinkinaseinhibitorer,slike som RX-0201; proteinkinase C (PKC) -inhibitorer, slike som LY-317615 (WO95/17182), og perifosin (US 2003171303); Raf/Map/MEK/Ras-kinaseinhibitorer sominkluderer sorafenib (BAY 43-9006), ARQ-350RP, LErafAON, BMS-354825 AMG548, og andre beskrevet i WO 03/82272; fibroblastvekstfaktorreseptor (EGFR) -kinaseinhibitorer; celleavhengige (CDK) -inhibitorer, inkludert CYC-202 ellerroskovitin (WO 97/20842 og WO 99/02162); blodplateavledet vekstfaktorreseptor (PGFR) -kinaseinhibitorer slike som CHIR-258, 3G3 mAb, AG-13736, SU-11248 ogSU6668; og Bcr-Abl-kinaseinhibitorer og fusjonsproteiner slike som STI-571 ellerGleevec® (imatinib).
B. Antiøstrogener
Østrogenmålrettende midler for anvendelse ved antikreftbehandling i forbindelse med sammensetningen ifølge oppfinnelsen inkluderer selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM’er) som inkluderer tamoksifen, toremifen, raloksifen; aromataseinhibitorer som inkluderer Arimidex® eller anastrozol; østrogenreseptomedregulatorer (ERD’er) som inkluderer Faslodex® eller fluvestrant.
C. Antiandrogener
Androgenmålrettende midler for anvendelse ved antikreftbehandling i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer flutamid, bikalutamid, finasterid, aminoglutetamid, ketokonazol og kortikosteroider.
D. Andre inhibitorer
Andre inhibitorer for anvendelse som antikreftmidler i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer proteinfamesyltransferaseinhibitorer som inkluderer tipifarnib eller R-l 15777 (US 2003134846 og WO 97/21701), BMS214662, AZD-3409 og FTI-277; topoisomeraseinhibitorer som inkluderer merbaron ogdiflomotekan (BN-80915); mitotiske kinesinspindelprotein (KSP) -inhibitorer sominkluderer SB-743921 og MKI-833; proteasemodulatorer slike som bortezomib ellerVelcade® (US 5,780,454), XL-784; og cyklooksygenase 2 (COX-2) -inhibitorer sominkluderer ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler I (NSAID’er).
E. Kreftkjemoterapeutiske legemidler
Særlige kreftkjemoterapeutiske midler for anvendelse som antikreftmidler i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer anastrozol (Arimidex®), bikalutamid (Casodex®), bleomycinsulfat (Blenoxane®), busulfan (Myleran®), busulfaninjeksjon (Busulfex®), kapecitabin (Xeloda®), N4-pentoksykarbonyl-5deoksy-5-fluorcytidin, karboplatin (Paraplatin®), karmustin (BiCNU®), klorambucil(Leukeran®), cisplatin (Platinol®), kladribin (Leustatin®), cyklofosfamid (Cytoxan® eller Neosar®), cytarabin, cytosinarabinosid (Cytosar-U®), cytarabinliposominjeksjon(DepoCyt®), dakarbazin (DTIC-Dome®), daktinomycin (Actinomycin D, Cosmegan),daunorubicinhydroklorid (Cerubidin®), daunorubicinsitratliposominjeksjon (DaunoXome®), deksametason, doketaksel (Taxotere®, US 2004073044), doksorubicinhydroklorid (Adriamycin®, Rubex®), etoposid (Vepesid®), fludarabinfosfat (Fludara®), 5-fluoruracil (Adrucil®, Efudex®), flutamid (Eulexin®),tezacitibin, gemcitabin (difluordeoksycitidin), hydroksyurea (Hydrea®), Idarubicin (Idamycin®), ifosfamid (IFEX®), irinotekan (Camptosar®), E-asparaginase
(ELSPAR®), leukovorinkalsium, melfalan (Alkeran®), 6-merkaptopurin (Purinethol®),metotreksat (Folex®), mitoksantron (Novantron®), mylotarg, paklitaksel (Taxol®), føniks (Ytrium90/MX-DTPA), pentostatin, polifeprosean 20 med karmustinimplantat(Gliadel®), tamoksifensitrat (Nolvadex®), teniposid (Vumon®), 6-tioguanin, tiotepa,tirapazamin (Tirazone®), topotekanhydroklorid for injeksjon (Hycamptin®), vinblastin (Velban®), vinkristin (ONcovin®), og vinorelbin (Navelbine®).
F. Alkyleringsmidler
Alkyleringsmidler for anvendelse i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen for antikreftbehandlinger inkluderer VNP-40101M eller kloretizin,oksaliplatin (US 4,169,846, WO 03/24978 og WO 03/04505), glufosfamid, mafosfamid, etopofos (US 5,041,424), prednimustin; treosulfat; busulfat; irofluven (acylfulven); penklomedin; pyrazolakridin (PD-115934); O6-benzylguanin; decitabin (5-aza-2deoksycytidin); brostallicin; mitomycin C (MitoExtra); TLK-286 (Telcyta®);temozolomid; trabektedin (US 5,478,932); AP-5280 (platinatformulering av cisplatin);porfiromycin; og klearazid (mekloretamin).
G. Gelatineringsmidler
Gelatineringsmidler for anvendelse i forbindelse med sammensetningen ifølge oppfinnelsen for antikreftbehandlinger inkluderer tetratiomolybdat (WO 01/60814); RP697; kimerisk T84.66 (cT84.66); gadofosveset (Vasovist®); deferoksamin; og bleomycin eventuelt i kombinasjon med elektroporasjon (EPT).
H. Biologiske responsmodifiserere
Biologiske responsmodifiserere, slike som immunmodulatorer, for anvendelse i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen for antikreftterapeutiske midler inkluderer staurosprin og makrocyliske analoger derav, som inkluderer UCN-01, CEP701 og midostaurin (se WO 02/30941, WO 97/07081, WO 89/07105, US 5,621,100, WO 93/07153, WO 01/04125, WO 02/30941, WO 93/08809, WO 94/06799, WO 00/27422, WO 96/13506 og WO 88/07045); squalamin (WO 01/79255); DA-9601 (WO98/04541 og US 6,025,387); alemtuzumab; interferoner (f.eks. INF-a, IFN-b, etc.);interleukiner, spesifikt IL-2 eller aldesleukin så vel som IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, og aktive biologiske varianter derav som haraminosyresekvenser større enn 70% i forhold til den opprinnelige humane sekvensen; altretamin (Hexalen®); SU 101 eller leflunomid (WO 04/06834 og US 6,331,555); imidazoquinoliner slike som resiquimod og imiquimod (US 4,689,338, 5,389,640, 5,268,376, 4,929,624, 5,266,575, 5,352,784, 5,494,916, 5,482,936, 5,346,905,
5,395,937, 5,238,944 og 5,525,612); og SMIP’er, som inkluderer benzazoler, antraquinoner, tiosemikarbazoner og tryptantriner (WO 04/87153, WO 04/64759, og WO 04/60308).
I. Kreftvaksiner
Antikreftvaksiner for anvendelse i forbindelse med sammensetningene i følge oppfinnelsen inkluderer Avicin® (Tetrahedron Letters 26, 1974, 2269-70); oregovomab(OvaRex®); Theratope® (STn-KLH); melanomavaksiner; GI-4000-serier (GI-4014, GI4015 og GI-4016), som er rettet mot fem mutasjoner i Ras-proteinet; GlioVax-1;MelaVax; Advexin® eller INGN-201 (WO 95/12660); Sig/E7/LAMP-1, som koderHPV-16 E7; MAGE-3-vaksine eller M3TK (WO 94/05304); HER-2VAX, ACTIVE,som stimulerer T-celler spesifikke for tumorer; GM-CSF-kreftvaksine og Listeriamonocytogenbaserte vaksiner.
J. Antisensebehandling
Antikreftmidler for anvendelse i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer også antisensesammensetninger, slike som AEG-35156 (GEM640); AP-12009 og AP-11014 (TGF-p2-spesifikke antisenseoligonukleotider); AVI4126; AVI-4557; AVI-4472; oblimersen (Genasense®); JFS2; aprinokarsen (WO97/29780); GTI-2040 (R2-ribonukleotidreduktase mRNA-antisenseoligo) (WO98/05769); GTI-2501 (WO 98/05769); liposominnkapslede c-Rafantisenseoligodeoksynukleotider (LErafAON) (WO 98/43095); og Sirna-027 (RNAibaserte terapeutiske midler som målrettes mot VEGER-1 mRNA).
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også kombineres i en farmasøytisk sammensetning med bronkiodilatoriske eller antihistaminlegemiddelsubstanser. Slike bronkiodilatoriske legemidler inkluderer antikolinergiske midler eller antimuskarine midler, særlig ipratropiumbromid, oksitropiumbromid og tiotropiumbromid og □-2adrenoreseptoragonister slike som salbutamol, terbutalin, salmeterol og, særlig, formoterol. Koterapeutiske antihistaminlegemiddelsubstanser inkluderer ceterizinhydroklorid, klemastinfumarat, prometazin, loratadin, desloratadin, difenylhydramin og feksofenadinhydroklorid.
Effektiviteten til et middel ifølge oppfinnelsen når det gjelder inhiering av inflammatoriske tilstander, f.eks. ved inflammatoriske luftveissykdommer, kan demonstreres i en dyremodell, f.eks. en muse- eller rottemodell, omfattendeluftveisinflammasjon eller andre inflammatoriske tilstander, f.eks. slik det er beskrevet
av Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al., Am. Rev. Respir.Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; ogCemadas et al. (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Midlene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige som koterapeutiske midler for anvendelse i kombinasjon med andre legemiddelsubstanser slike som antiinflammatoriske, bronkodilatoriske eller antihistaminlegemiddelsubstanser, særlig ved behandling av obstruktive eller inflammatoriske luftveissykdommer, slike som de som er nevnt tidligere, f.eks. som potensiatorer av terapeutisk aktivitet av slike legemidler eller som en måte for å redusere påkrevet dosering eller potensielle bivirkninger av slike legemidler. Et middel ifølge oppfinnelsen kan blandes med den andre legemiddelsubstansen i en fiksert farmasøytisk sammensetning eller den kan administreres separat, før, simultant med eller etter den andre legemiddelsubstansen. Følgelig inkluderer oppfinnelsen en kombinasjon av et middel ifølge oppfinnelsen som tidligere beskrevet med en antiinflammatorisk, bronkodilatorisk eller antihistaminlegemiddelsubstans, nevnte middel ifølge oppfinnelsen og nevnte legemiddelsubstans er i samme eller forskjellig farmasøytisk sammensetning. Slike antiinflammatoriske legemidler inkluderer steroider, særlig glukokortikosteroider, slike som budesonid, beklametason, flutikason, ciklesonid eller mometason, LTB4antagonister slike som de som er beskrevet i US 5451700, LTD4-antagonister slike sommontelukast og zafirlukast, dopaminreseptoragonister slike som kabergolin, bromkriptin, ropinirol og 4-hydroksy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenyletoksy)propyl]-sulfonyl]etyl]amino]etyl]-2(3H)-benzotiazolon og farmasøytisk akseptable salter derav (hydroklorideter Viozan® - AstraZeneca), og PDE4-inhibitorer slike som Ariflo® (GlaxoSmithKline),roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591(Schering-Plough), aryfyllin (Almirall Prodesfarma) og PD189659 (Parke-Davis). Slikebronkodilatoriske legemidler inkluderer antikolinergiske eller antimuskarine midler, særlig ipratropiumbromid, oksitropiumbromid og tiotropiumbromid, og fl-2adrenoseptoragonister slike som salbutamol, terbutalin, salmeterol og spesifikt formoterol og farmasøytisk akseptable salter derav og forbindelser (i fri eller salt eller solvatform) av formel I i PCT internasjonal patentpublikasjonnr. WO 00/75114, hvilket dokument er innbefattet heri med referanse, foretrukket forbindelser i eksemplene derav, særlig en forbindelse med formelen
o
■CHj
CH.
H
OH
og et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Koterapeutiske antihistaminlegemiddelsubstanser inkluderer cetirizinhydroklorid, acetaminofen, klemastinfumarat, prometazin, loratidin, desloratidin, difenhydramin og feksofenadinhydroklorid. Kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen og steroider, 02-agonister, PDE4-inhibitorer eller LTD4-antagonister kan f.eks. anvendes vedbehandling av COPD eller, særlig, astma. Kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen og antikolinergiske eller antimuskarine midler, PDE4-inhibitorer,dopaminreseptoragonister eller LTB4-antagonister kan f.eks. anvendes ved behandlingav astma eller særlig COPD.
Andre anvendelige kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen med antiinflammatoriske legemidler er de med antagonister av kjemoterapeutiske reseptorer, f.eks. CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 ogCCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, særlig CCR-5-antagonister sliksom Schering-Plough-antagonister SC-351125, SCH-55700 og SCH-D, Takedaantagonister slike som N-[[4-[[[6,7-dihydro-2-(4-metylfenyl)-5H-benzocyklohepten-8yl]karbonyl]amino]fenyl]-metyl]-tetrahydro-N,N-dimetyl-2H-pyran-4-aminiumklorid(TAK-770), og CCR-5-antagonister beskrevet i US 6166037 (særlig kravene 18 og 19),WO 00/66558 (særlig krav 8), og WO 00/66559 (særlig krav 9).
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også kombineres i en farmasøytisk sammensetning med forbindelser som er anvendelige for behandling av en trombolyttisk sykdom, hjertesykdom, slag, etc. (f.eks. aspirin, streptokinase, vevsplasminogenaktivator, urokinase, antikoagulanter, antiblodplatelegemidler (f.eks. PLAVIX; klopidogrelbisulfat), et statin (f.eks. LIPITOR eller atorvastatinkalsium), ZOCOR (simvastatin), CRESTOR (rusuvastatin), etc.), en betablokker (f.eks. atenolol), NORVASC (amlodipinbesylat), og en ACE-inhibitor (f.eks. lisinopril).
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også kombineres i en farmasøytisk sammensetning med forbindelser som er anvendelige for behandling av antihypertensjonmidler slik som ACE-inhibitorer, lipidreduserende midler slike somstatiner, LIPITOR (atorvastatinkalsium), kalsiumkanalblokkerere dush som NORVASC
(amlodipinbesylat). Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med fibrater, betablokkere, NEPI-inhibitorer, angiotensin-2-reseptorantagonister ogblodplateaggregeringsinhibitorer.
For behandling av inflammatoriske sykdommer, som inkluderer reumatoid artritt, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen kombineres med midler slike som TNF-n-inhibitorerslik som anti-TNF-n-monoklonale antistoffer (slik som REMICADE, CDP-870) ogD2E7 (HUMIRA) og TNF-reseptorimmunoglobulinfusjonsmolekyler (slik somENBREL), IL-l-inhibitorer, reseptorantagonister eller løselige IL-lRn (f.eks.KINERET eller ICE-inhibitorer), ikke-steroidale antiinflammatoriske midler(NSAID’er), piroksikam, diklofenak, naproksen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen, ibuprofen, fenamater, mefenamsyre, indometacin, sulindak, apazon, pyrazoloner, fenylbutazon, asprin, COX-2-inhibitorer (slike som CELEBREX (celekoksib),PREXIGE (lumirakoksib)), metalloproteaseinhibitorer (foretrukket MMP-13-selektiveinhibitorer), p2x7-inhibitorer, □□□-inhibitorer, NEUROTIN, pregabalin,lavdosemetotreksat, leflunomid, hydroksyekskloroquin, d-penicillamin, auranofin ellerparenteralt eller oralt gull.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med de eksisterende terapeutiske midlene for behandling av osteoartritt. Egnede midler som anvendes i kombinasjon inkluderer standard ikke-steroidale antiinflammatoriske midler (i detfølgende NSAID’er), slike som piroksikam, diklofenak, propionsyrer slike som naproksen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen og ibuprofen, fenamater slike som mefenamsyre, indometacin, sulindak, apazon, pyrazoloner slike som fenylbutazon, salicylater slike som aspirin, COX-2-inhibitorer slike som celekoksib, valdekoksib,lumirakoksib og eteroikoksib, analgesiske midler og intraartikulære behandlinger slike som kortikosteroider og hyaluronsyrer slike som hyalgan og synvisk.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med antivirale midler slike som viracept, AZT, acyklovir og famciklovir, og antisepsisforbindelser slik som Valant.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med CNS-midlerslike som antidepressive midler (sertralin), anti-Parkinson-legemidler (slike somdeprenyl, L-dopa, requip, mirapeks, MAOB-inhibitorer slike som selegin og rasagilin,comP-inhibitorer slike som tasmar, A-2-inhibitorer,dopamingjenopptakningsinhibitorer, NMDA-antagonister, nikotinagonister,
23 dopaminagonister, og inhibitorer av neuronal nitrogenoksidsyntase), og antiAlzheimer’s legemidler, slike som donepezil, takrin, □□□-inhibitorer, NEUROTIN,pregabalin, COX-2-inhibitorer, propentofyllin eller metryfonat.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med osteoporosemidler slike som EVISTA (raloksifenhydroklorid), droloksifen, lasofoksifen eller fosomaks og immunoundertrykkende midler slike som FK-506 og rapamycin.
Det beskrives også kitt som inkluderer en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Representative kitt inkluderer PI3K-inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen og etpakningsinnlegg eller annet merke som inkluderer retningslinjer for behandling av en cellulær proliferativ sykdom ved å administrere en PI3K-inhiberende mengde avforbindelsen.
Følgende definisjoner er tilveiebragt for å oppnå bedre forståelse av oppfinnelsen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen innbefatter asymmetrisk substituerte karbonatomer. Slike asymmetrisk substituerte karbonatomer kan resultere i forbindelsen ifølge oppfinnelsen som innbefatter blandinger av stereoisomerer ved et bestemt asymmetrisk substituert karbonatom eller en enkel stereoisomer. Som et resultat, er rasemiske blandinger, blandinger av diastereomerer, så vel som enkel diastereomerer av forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkludert i foreliggende oppfinnelse. Begrepene "S"og "R"-konfigurasjon, slik det anvendes heri, er slik det er definert av IUPAC 1974"RECOMMENDATIONS FOR SECTION F, FUNDAMENTAE STEREOCHEMISTRY", Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976. Begrepene a og 0anvendes for ringposisjoner til cykliske forbindelser, a-siden til referanseplanet er densiden på hvilken den foretrukne substituenten ligger ved den lavere nummererte posisjonen. De substituentene som ligger på motsatt side av referanseplanet angis med 0-beskrivelse. Det er å forstå at denne anvendelsen er forskjellig fra cykliskestereomorforbindelser, hvori "a" betyr "under planet" og betegner absolutt konfigurasjon. Begrepene a- og 0-konfigurasjon, slik det anvendes heri, er slik det erdefinert av "Chemical Abstract Index Guide", appendiks IV, avsnitt 203, 1987.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "farmasøyisk akseptable salter" til de ikketoksiske syre- eller jordalkalimetallsaltene av pyridinforbindelsen ifølge oppfinnelsen.Disse saltene kan fremstilles in situ i løpet av den siste isoleringen og rensingen av pyrimidinforbindelsen, eller ved separat å omsette base- eller syrefunksjonene med en
passende organisk eller uorganisk syre eller base, respektivt. Representative salter inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, kamforat, kamfersulfonat, diglukonat, cyklopentanpropionat, dodecylsulfat, etansulfonat, glukoheptanoat, glyserofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat,oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, pikrat, pivalat, propionat,suksinat, sulfat, tartrat, tiocyanat, p-toluensulfonat og undekanoat. I tillegg kan debasiske nitrogeninneholdende gruppene være kvaternærisert med slike midler som alkylhalider, slik som metyl, etyl, propyl og butylklorid, bromider og jodider; dialkylsulfater som dimetyl, dietyl, dibutyl og diamylsulfater, langkjedede halider slike som decyl, lauryl, myristyl og stearylklorid, bromider og jodider, aralkylhalider som benzyl og fenetylbromider, og andre. Vann eller oljeløselige eller dispergerbare produkter blir således oppnådd.
Eksempler på syrer som kan anvendes for å danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer slike uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre og slike organiske syrer som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre, vinsyre, oksalsyre, maleinsyre, metansulfonsyre, ravsyre, eplesyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, og p-toluensulfonsyre, sitronsyre og sureaminosyrer slike som aspartamsyre og glutamsyre.
Basiske addisjonssalter kan fremstilles in situ i løpet av den siste isoleringen og rensingen av pyrimidinforbindelsen eller separat ved omsetning av karboksylsyrebestanddelene med en passende base slik som hydroksidet, karbonatet eller bikarbonatet til et farmasøytisk akseptabelt metallkation eller med ammoniakk, eller et organisk primært, sekundært eller tertiært amin. Farmasøytisk akseptable salter inkluderer, men er ikke begrenset til, katoner basert på alkali- og jordalkalimetallene,slike som natrium-, litium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, aluminiumsalter oglignende, så vel som ikke-toksiske ammonium-, kvaternære ammonium- ogaminkationer, som inkluderer, men er ikke begrenset til, ammonium, tetrametylammonium, tetraetylammonium, metylamin, dimetylamin, trietylamin, etylamin og lignende. Andre representative organiske aminer anvendelige for dannelsen av baseaddisjonssaltene inkluderer dietylamin, etylendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin, pyridin, pikolin, trietanolamin og lignende, og basiske aminosyrer som arginin, lysin og ornitin.
"Behandling" i sammenheng med foreliggende oppfinnelse betyr en lindring av symptomer assosiert med en forstyrrelse eller sykdom, eller en stopping av videre progressjon eller forværring av de symptomene, eller hindring eller profylakse av sykdommen eller forstyrrelsen. For eksempel, i sammenheng med behandling av pasienter som trenger en inhibitor av PI3K, kan vellykket behandling inkludere en reduksjon i proliferasjonen av kapillærer som mater en tumor eller sykdomsvev, en lindring av symptomer relatert til kreftvekst eller tumor, proliferasjon av kapillærer, eller sykdomsvev, en stopping i kapillærproliferasjon eller en stopping i progressjon av en sykdom, slik som kreft eller i vekst av kreftceller. Behandling kan også inkludere administrering av de farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med andre behandlinger. For eksempel kan forbindelsen og de farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen administreres før, i løpet av eller etter kirurgisk inngrep og/eller strålebehandling. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også administreres i forbindelse med andre anti-kreftlegemidler som inkluderer de somanvendes i antisense og genbehandling.
Slik det anvendes heri, er "begrense", "behandle" og "behandling" innbyrdes utbyttbare begreper i tillegg til "begrensning" og "behandling" og, slik det anvendes heri, inkluderer preventiv (f.eks. profylaktisk) og palliativ behandling eller handlingen med å tilveiebringe preventiv eller palliativ behandling.
Begrepet "PI3K-mediert forstyrrelse" refererer til en forstyrrelse som kan fordelaktigbehandles ved inhibering av PI3K.
Begrepet "cellulære proliferative sykdommer" refererer til sykdommer som f.eks. inkluderer kreft, tumor, hyperplasmi, restenose, hjertehypertrofi, immunforstyrrelse og inflammasjon.
Begrepet "kreft" refererer til kreftsykdommer som kan fordelaktig behandles ved inhibering av PI3K, som f.eks. inkluderer lunge og bronkier; prostata; bryst; pankreas; lunge og rektum; tyroid; lever og intrahepatisk gallekanal; hepatocellulær; gastrisk; gliom/glioblastom; endometrial; melanom; nyre og renal pelvis; urinblære, uterin korpus; uterin cervix; eggstokk; multippel myelom; spiserør; akutt myelogen leukemi; kronisk myologen leukemi; lymfocyttisk leukemi; myeloid leukemi; hjerne; oralt hulrom og farynks; larynks; tynntarm; ikke-Hodgkin lymfom; melanom; og villøskolonadenom.
PI3K-inhibitoren ifølge oppfinnelsen, slik de er beskrevet heri, kan administreres i formav syreaddisjonssalter. Saltene blir hensiktsmessig dannet ved omsetning av en forbindelse, hvis basisk, med en passende syre, slik det er beskrevet ovenfor. Saltene blir raskt dannet i høye utbytter ved moderate temperaturer, og blir ofte fremstilt kun for isolering av forbindelsen fra en passende sur vask som det siste trinnet i syntesen. Den saltdannende syren løses opp i et passende organisk løsemiddel, eller vandig organisk løsemiddel, slik som en alkohol, keton eller ester. På den annen side, hvis forbindelsen ifølge oppfinnelsen er ønsket i fri baseform, blir den isolert fra et basisk siste vasketrinn, i henhold til vanlig praksis. En foretrukket teknikk for fremstilling av hydroklorider er å løse opp den frie basen i et passende løsemiddel og tørke løsningen godt, som over molekylsikter, før bobling av hydrogenkloridgass gjennom den. Det vil også være å forstå at det er mulig å administrere amorfe former av PI3K-inhibitoren.
Oppfinnelsen tilveiebringer også isotopmerkede PI3K-inhibitorer, som er struktureltidentiske med den som er beskrevet ovenfor, bortsett fra det faktum at et eller flere atomer er erstattet med et atom som har en atommasse eller massetall forskjellig fra atommassen eller massetallet som vanligvis finnes i naturen. Eksempler på isotoper som kan inkorporeres i forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, svovel, fluor og klor, slike som 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170,31P, 32P, 35S, 18F og 36C1, respektivt. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelse som inneholder de ovenfor nevnte isotopene og/eller andre isotoper av andre atomer er innenfor omfanget av oppfinnelsen. Isotopmerkede forbindelser ifølge oppfinnelsen, f.eks. de inn i hvilke radioaktive isotoper slike som 3H og 14C er inkorporert, er anvendelige i legemiddel og/eller substratvevfordelingsundersøkelser. Triterte, dvs. 3H, og karbon-14, dvs. 14C, isotoperer særlig foretrukket p.g.a. deres enkle fremstilling og detekterbarhet. Videre, kan substitusjon med tyngre isotoper, slike som deuterium, dvs. H, gi visse terapeutiske fordeler som resultat av større metabolittisk stabilitet, f.eks. økt in vivo halveringstid eller reduserte dosekrav og kan således være foretrukket under noen omstendigheter. Isotopmerkede forbindelser ifølge oppfinnelsen kan generelt fremstilles ved utføring av kjente og refererte fremgangsmåter og ved å anvende et lett tilgjengelig isotopmerket reagens istedenfor et ikke-isotopmerket reagens.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er anvendelige in vitro eller in vivo når det gjelder å inhibere vekst av kreftceller. Forbindelsen kan anvendes alene eller i kombinasjoner sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient. Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en
fosfatidylinositol 3-kinaseinhibitorforbindelse beskrevet heri formulert sammen med eneller flere farmasøytisk akseptable bærere. Slik det anvendes heri, betyr begrepet "farmasøytisk akseptabel bærer" et ikke-toksisk, inert faststoff, delvis faststoff ellerflytende fyllstoff, fortynningsmiddel, innkapslingsmateriale eller formuleringshjelpesubstans av en hvilken som helst type. Noen eksempler på materialer som kan tjene som farmasøytisk akseptable bærere er sukkere slike som laktose, glukose og sukrose; stivelser slik som maisstivelse og potetstivelse; cellulose og dens derivater slike som natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose og celluloseacetat; pulverisert tragakant; malt; gelatin; talkum; eksipienter slike som kakaosmør og stikkpillevokser; oljer slike som peanøttolje, bomullsfrøolje; tistelolje; sesamolje; olivenolje; maisolje og søyabønneolje; glykoler; slik som en propylenglykol; estere slik som etyloleat og etyllaurat; agar; buffere slike som magnesiumhydrkosid og aluminiumhydroksid; algininsyre; pyrogenfritt vann; isotont saltvann, Ringer’s løsnikng; etylalkohol, og fosfatbufrede løsninger, så vel som andre ikke-toksiskkompatible smøremidler slike som natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat, så vel som farvestoffer, frigivningsmidler, belegningsmidler, søtningsstoffer, smaksstoffer og parfyme, konserveringsmidler og antioksidanter som også kan være tilstede i sammensetningen, i henhold til vurdering av personen som forestår formuleringen. Andre egnede farmasøytisk akseptable eksipienter er beskrevet i "Remington’s Pharmaceutical Science", Mack Pub. Co., New Jersey, 1991, innbefattet heri med referanse.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres til mennesker og andre dyr oralt, parenteralt, sublingualt, ved aerosolisering eller inhalleringsspray, rektalt, intrasisternalt, intravaginalt, intraperitonealt, bukalt eller topisk i doseringsenhetsformuleringer som inneholder vanlige ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser ogvehikler hvis ønskelig. Topisk administrasjon kan også involvere anvendelsene av transdermal administrasjon slik som transdermale plastere eller ionoforeseinnretninger. Begrepet parenteral, slik det anvendes heri, inkluderer subkutane injeksjoner, intravenøse, intramuskulære, intrasternal injeksjon eller infusjonsteknikker.
Fremgangsmåter for formulering er godt kjent i litteraturen og er f.eks. beskrevet i Reming: "The Science and Practice of Pharmacy", Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19. utgave (1995). Farmasøytiske sammensetninger for anvendelse ifølge oppfinnelsen kan være i form av sterile, ikke-pyrogene væskeløsninger ellersuspensjoner, belagte kapsler, stikkpiller, lyofiliserte pulvere, transdermale plastere eller andre former kjente i litteraturen.
Injiserbare preparater, f.eks. sterile injiserbare vandige eller oljesuspensjoner kan formuleres i henhold til kjent litteratur ved anvendelse av egnede dispergerings- ellerfuktemidler og suspenderingsmidler. Det sterile injiserbare preparatet kan også være en steril injiserbar løsning, suspensjon eller emulsjon i et ikke-toksisk parenteraltakseptabelt fortynningsmiddel eller løsemiddel, f.eks. som en løsning i 1,3-propandioleller 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehiklene og løsemidlene som anvendes ervann, Ringer’s løsning, U.S.P. og isoton natriumkloridløsning. I tillegg, blir sterile, fikserte oljer vanligvis anvendt som et løsemiddel eller suspenderingsmedium. For dette formålet kan en hvilken som helst blandet fiksert olje anvendes som inkluderer syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg kan fettsyrer slike som oljesyre anvendesved fremstilling av injiserbare løsninger. De injiserbare formuleringene kan steriliseres f.eks. ved filtrering gjennom et bakterietilbakeholdende filter eller ved inkorporering av steriliseringsmidler i form av sterile faste sammensetninger som kan løses opp eller dispergeres i sterilt vann eller annet sterilt injiserbart medium før anvendelse.
For å forlenge effekten av et legemiddel, er det ofte ønskelig å sette ned absorpsjonshastigheten på legemidlet fra subkutant eller intramuskulær injeksjon. Dette kan utføres ved anvendelse av en flytende suspensjon av krystallinsk eller amorft materiale med dårlig vannløselighet. Absorpsjonshastigheten til legemidlet avhenger da av oppløsningshastigheten som i sin tur kan avhenge av krystallstørrelsen og krystallformen. Alternativt, kan forsinket absorpsjon av en parenteralt administrert legemiddelform utføres ved å løse opp eller suspendere legemidlet i en oljevehikkel. Injiserbare depotformer fremstilles ved å danne mikroinnkapslingsmatrikser av legemidlet i bionedbrytbare polymerer slike som polylaktid-polyglykolid. Avhengig avforholdet mellom legemiddel og polymer og typen av den bestemte polymeren som anvendes, kan legemiddelfrigivelseshastigheten kontrolleres. Eksempler på andre bionedbrytbare polymerer inkluderer poly(ortoestere) og poly(anhydrider). Depotinjiserbare formuleringer kan også fremstilles ved å fange inn legemidlet i liposomer eller mikroemulsjoner, som er kompatible med kroppsvev.
Sammensetninger for rektal eller vaginal administrasjon er foretrukket stikkpiller som kan fremstilles ved å blande forbindelsen ifølge oppfinnelsen med egnede ikkeirriterende eksipienter eller bærere slike som kakaosmør, polyetylenglykol eller en stikkpillevoks som er fast ved omgivelsestemperatur, men flytende ved kroppstemperatur og smelter derfor i rektum eller det vaginale hulrommet og frigir den aktive forbindelsen.
Faste doseringsformer for oral administrasjon inkluderer kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I slike faste doseringsformer, blir den aktive forbindelsen blandet med minst en inert, farmasøytisk akseptabel eksipient eller bærer slik som natriumsitrat eller dikalsiumfosfat og/eller a) fyllstoffer eller drøyemidler slike som stivelser, laktose, sukrose, glukose, mannitol og silisiumsyre, b) bindemidler slike som f.eks. karboksymetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinylpyrrolidon, sukrose og akasia, c) fuktighetsgivende midler slike som glyserol, d) disintegreringsmidler slike som agaragar, kalsiumkarbonat, potet- eller tapiokastivelse, algininsyre, visse silikater ognatriumkarbonat, e) løsningsretarderende midler slike som paraffin, f) absorpsjonsakselleratorer slike som kvaternære ammoniumforbindelser, g) fuktemidler slike som f.eks. acetylalkohol og glyserolmonostearat, h) absorbenter slike som kaolin og bentonittleire, og i) smøremidler slike som talkum, kalsiumstearat, magnesiumstearat, faste polyetylenglykoler, natriumlaurylsulfat og blandinger derav. I tilfelle kapsler, tabletter og piller, kan doseringsformen også innbefatte buffere.
Faste sammensetninger av tilsvarende type kan også anvendes som fyllstoffer i myke og hardtfylte gelatinkapsler ved anvendelse av slike eksipienter som laktose eller melkesukker, så vel som høymolekylvekts polyetylenglykoler og lignende.
De faste doseringsformene av tabletter, drageer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med belegg og skjell slik som enteriske belegg og andre belegg godt kjente innen farmasøytisk formuleringslitteratur. De kan eventuelt inneholde opasitetsfremmende midler og kan også være av en sammensetning hvor de kun frigir den aktive forbindelsen, eller foretrukket, i en viss del av intestinaltrakten, eventuelt på en forsinket måte. Eksempler på omsluttede sammensetninger som kan anvendes inkluderer polymere substanser og vokser.
Den aktive forbindelsen kan også være i mikroinnkapslet form med en eller flere eksipienter slik det er angitt ovenfor. De faste doseringsformene av tabletter, drageer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med belegg og skjell slik som enteriske belegg, frigivelseskontrollerende belegg og andre belegg godt kjente innen farmasøytisk formuleringslitteratur. I slike faste doseringsformer, kan den aktive forbindelsen være blandet med minst et inert fortynningsmiddel slik som sukrose, laktose eller stivelse. Slike doseringsformer kan også innbefatte, slik det er normal praksis, ytterligere substanser forskjellige fra inerte fortynningsmidler, f.eks. tabletteringssmøremidler og andre tabletteringshjelpemidler slike som et magnesiumstearat og mikrokrystallinsk
cellulose. I tilfelle kapsler, tabletter og piller kan doseringsformene også innbefate buffere. De kan eventuelt inneholde opasitetsfremmende midler og kan også være av en sammensetning hvor de frigir de aktive ingrediensene kun, eller foretrukket, i en viss del av intestinaltrakten, eventuelt på en forsinket måte. Eksempler på omsluttede sammensetninger som kan anvendes inkluderer polymere substanser og vokser.
Flytende doseringsformer for oral administrasjon inkluderer farmasøytisk akseptable emulsjoner, mikroemulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer. I tillegg til den aktive forbindelsen, kan de flytende doseringsformene inneholde inerte fortynningsmidler som vanligvis anvendes i litteraturen slike som f.eks. vann eller andre løsemidler, solubiliserende midler og emulgeringsmidler slike som etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, EtOAc, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, oljer (særlig bomullsfrø-, jordnøtt-, mais-, germ-,oliven-, kastor- og sesamoljer), glyserol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykolerog fettsyreesere av sorbitan, og blandinger derav. I tillegg til inerte fortynningsmidler kan de orale sammensetningene også inkludere adjuvanter slike som fuktemidler, emulgerings- og suspenderingsmidler, søtningsstoffer, smaksstoffer og parfyme.
Doseringsformer for topisk eller transdermal administrasjon av forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer salver, pastaer, kremer, lotioner, geler, pulvere, løsninger, sprayer, inhallanter eller plastere. Den aktive komponenten blandes under sterile betingelser med en farmasøytisk akseptabel bærer og et hvilket som helst nødvendig konserveringsmiddel eller buffer slik det er påkrevet. Oftalmiske formuleringer, øredråper og lignende er også omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Salvene, pastaene, kremene og gelene kan i tillegg til den aktive forbindelse ifølge oppfinnelsen inneholde eksipienter slike som animalsk og vegetabilsk fett, oljer, vokser, paraffiner, stivelse, tragakant, cellulosederivater, polyetylenglykoler, silikoner, bentonitter, silisiumsyre, talkum og sinkoksid, eller blandinger derav.
Sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan også formuleres for levering av en flytende aerosol eller inhallerbart tørt pulver. Flytende aerosolformuleringer kan bli forstøvet først og fremst i partikkelstørrelser som kan leveres til de terminale og respiratoriske bronkiolene.
Aerosoliserte formuleringer ifølge oppfinnelsen kan leveres ved anvendelse av en aerosoldannende innretning, slik som en jet, vibrerende porøs plate eller
31 ultralydsforstøver, foretrukket valgt for å muliggjøre dannelse av en aerosolpartikkel som har en massemiddels gjennomsnittlig diameter først og fremst mellom 1 og 5 pm. Videre, har formuleringen foretrukket balansert osmolaritetsionestyrke og kloridkonsentrasjon, og det minste aerosoliserbare volumet i stand til å levere effektiv dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved setet som er rammet. I tillegg gir den aerosoliserte formuleringen foretrukket ikke negativ innflytelse på luftveiene og forårsaker ikke uønskede bivirkninger.
Aerosoliseringsinnretninger egnet for administrering av aerosolformuleringer ifølge oppfinnelsen inkluderer f.eks. jet, vibrerende porøs plate, ultralydsforstøvere og energitørrpulverinhallerere, som er i stand til å forstøve formuleringen ifølge oppfinnelsen til aerosolpartikkelstørrelse først og fremst i størrelsesområdet fra 1-5 pm.Først og fremst i foreliggende søknad betyr at minst 70%, men foretrukket mer enn 90% av alle genererte aerosolpartikler er innenfor 1-5 pm området. En jetforstøver arbeidermed lufttrykk for å bryte ned en væskeløsning til aerosoldråper. Vibreringsporøse plateforstøvere arbeider ved anvendelse av et lydvakuum produsert ved en raskt vibrerende porøs plate for å ekstrudere en løsemiddeldråpe gjennom en porøs plate. En ultralydsforstøver arbeider med en piezoelektrisk krystall som skjærer en væske i små aerosoldråper. Et antall egnede innretninger er tilgjengelige, som f.eks. inkluderer AERONEB og AERODOSE vibrerende porøs plateforstøvere (AeroGen, Inc., Sunnyvale, California), SIDESTREAM-forstøvere (Medic-Aid Etc., West Sussex,England), PARI LC- og PARI LC STAR-jetforstøvere (Pari Respiratory Equipment,Inc., Richmond, Virginia), og AEROSONIC (DeVilbiss Medizinische Produkte (Tyskland) GmbH, Heiden, Tyskland) og ULTRAAIRE (Omron Healthcare, Inc., Vemon Hills, Illinois) -ultralydsforstøvere.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også formuleres for anvendelse som topiske pulvere og sprayer som kan inneholde, i tillegg til forbindelsen ifølge oppfinnelsen, eksipienter slike som laktose, talkum, silisiumsyre, aluminiumhydroksid, kalsiumsilikater og polyamidpulver, eller blandinger av disse substansene. Sprayer kan i tillegg inneholde vanlige drivmidler slik som klorfluorhydrokarboner.
Transdermale plastere har den ytterligere fordelen ved å tilveiebringe kontrollert levering av en forbindelse til kroppen. Slike doseringsformer kan fremstilles ved å løse opp eller dispergere forbindelsen i et passende medium. Absorpsjonsforsterkere kan også anvendes for å øke fluksen av forbindelsen gjennom huden. Hastigheten kan kontrolleres ved enten å tilveiebringe en hastighetskontrollerende membran eller ved å
dispergere forbindelsen i en polymer matriks eller gel. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av liposomer. Slik det er kjent i litteraturen, blir liposomer generelt avledet fra fosfolipider eller andre lipidsubstanser. Liposomer dannes av mono- eller multilamellære hydratiserte flytende krystaller som dispergeres iet vandig medium. Et hvilket som helst ikke-toksisk, fysiologisk akseptabelt ogmetabolittisk lipid i stand til å danne liposomer kan anvendes. De foreliggende sammensetningene i liposomform kan inneholde, i tillegg til forbindelsen ifølge oppfinnelsen, stabilisatorer, konserveringsmidler, eksipienter og lignende. De foretrukne lipidene er fosfolipider og fosfatidylkoliner (lecitiner), både naturlige og syntetiske. Fremgangsmåter for å danne liposomer er kjente i litteraturen. Se f.eks. Prescott (red.), "Methods in Cell Biology", bind XIV, Academic Press, New York, 1976, s. 33 et seq.
Effektive mengder av forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkludere generelt en hvilken som helst mengde tilstrekkelig til detekterbart å inhibere PI3K-aktivitet ved en hvilkensom helst av undersøkelsene beskrevet heri, ved anvedre PI3K-aktivitetsundersøkelserkjente for fagmannen eller ved å detektere en inhibering eller lindring av symptomene på kreft. Mengden av den aktive ingrediensen som kan kombineres med bærermaterialene for å gi en enkel doseringsform vil variere avhengig av verten som behandles og den bestemte administrasjonsmåten. Det vil imidlertid være å forstå at det spesifikke doseringsnivået for en hvilken som helst bestemt pasient vil avhenge av et antall faktorer som inkluderer aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som anvendes, alderen, kroppsvekten, den generelle helsen, kjønn, diett, adminstrasjonstid, administrasjonsrute, ekskresjonshastighet, legemiddelkombinasjon og alvorligheten til den bestemte sykdommen som behandles. Den terapeutisk effektive mengden for en gitt situasjon kan lett bestemmes ved rutineeksperimentering og vil kunne bestemmes av fagmannen.
I henhold til fremgangsmåtene for behandling, blir tumorvekst redusert eller hindret hos en pasient slik som et menneske eller lavere dyr ved å administrere til pasienten en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, i slike mengder og i slik tidsperiode som er nødvendig for å oppnå det ønskede resultatet. Med en "terapeutisk effektiv mengde" av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er det ment en tilstrekkelig mengde av forbindelsen for å behandle tumorvekst, ved et rimelig fordel/risikoforhold i forbindelse med eventuell medisinsk behandling. Det vil imidlertid være å forstå at den totale daglige anvendelsen av forbindelsen og sammensetningene ifølge oppfinnelsen vil bestemmes av ansvarlig lege innenfor
omfanget av rimelig medisinsk vurdering. Det spesifikke terapeutisk effektive doseringsnivået for en hvilken som helst bestemt pasient vil avhenge av et antall faktorer som inkluderer forstyrrelsen som behandles og alvorligheten av forstyrrelsen; aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som anvendes; den spesifikke sammensetningen som anvendes; alderen, kroppsvekten, den generelle helsen, kjønnet og dietten til pasienten; administrasjonstiden, administrasjonsruten og ekskresjonshastigheten av den spesifikke forbindelsen som anvendes; varigheten på behandlingen; legemidler som anvendes i kombinasjon eller samtidig med den spesifikke forbindelsen som anvendes; og lignende faktorer godt kjente innen medisinsk litteratur.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse vil en terapeutisk effektiv dose generelt være en total daglig dose administrert til en vert i enkle eller oppdelte doser som kan være i mengder f.eks. fra 0,001 til 1000 mg/kg kroppsvekt daglig og mer foretrukket fra 1,0 til 30 mg/kg kroppsvekt daglig. Doseringsenhetssammensetningene kan inneholde slike mengder av undermultipler derav for å utgjøre den daglige dosen. Generelt innbefatter behandlingsregimer ifølge oppfinnelsen administrasjon til en pasient som trenger slik behandling fra ca. 10 mg til ca. 2000 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen pr. dag i enkle eller multiple doser.
Kitt som inkluderer forbindelsen ifølge oppfinnelsen er beskrevet. Representative kitt inkluderer en PI3K-inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen og et pakningsinnleggeller annet merke som inkluderer retningslinjer for behandling av en cellulær proliferativ sykdom ved å administrere en PI3K-inhiberende mengde av forbindelsen.
Begrepet "kitt" slik det anvendes heri, innbefatter en beholder for å oppbevare de farmasøytiske sammensetningene og kan også inkludere oppdelte beholdere slik som en oppdelt flaske eller en oppdelt foliepakke. Beholderen kan være i en hvilken som helst vanlig form slik det er kjent i litteraturen som fremstilles av et farmasøytisk akseptabelt materiale, f.eks. en papir- eller pappboks, en glass- eller plastflaske eller -krukke, enengangspose (f.eks. for å holde på en "refill" av tabletter for plassering i en forskjellig beholder), eller en blemmepakke med individuelle doser for å bli presset ut av pakken i henhold til et terapeutisk regime. Beholderen som anvendes kan avhenge av den eksakte doseringsformen som er involvert, f.eks. en vanlig kartongboks vil ikke generelt anvendes for å holde på en væskesuspensjon. Det er mulig at mer enn en beholder kan anvendes sammen med en enkel pakke for å markedsføre en enkel doseringsform. For eksempel kan tabletter innbefattes i en flaske som i sin tur er innbefattet i en boks.
Et eksempel på et slikt kitt er den såkalte blemmepakken. Blemmepakker er godt kjente innen pakningsindustri og blir i stor grad anvendt for pakning av farmasøytiske enhetsdoseringsformer (tabletter, kapsler og lignende). Blemmepakker består generelt av et ark av relativt stivt materiale dekket med en folie av et foretrukket transparent plastmateriale. I løpet av pakkeprosessen blir nedsenkninger dannet i plastfolien. Nedsenkningene har størrelsen og formen til individuelle tabletter eller kapsler som skal pakkes eller kan ha størrelsen og formen til flere tabletter og/eller kapsler som skal pakkes. Deretter blir tablettene eller kapslene plassert i nedsenkningene i henhold til dette og arket av relativt stivt materiale forsegles mot plastfolien mot åpningen av folien som i motsatt retning til der nedsenkningene er dannet. Som et resultat, blir tablettene eller kapslene individuelt forseglet eller samlet forseglet, slik det er ønskelig, i nedsenkningene mellom plastfolien og arket. Foretrukket er styrken av arket slik at tablettene eller kapslene kan fjernes fra blemmepakken ved manuelt å pålegge trykk på nedsenkningene hvorved en åpning dannes i arket ved nedsenkningsstedet. Tabletten eller kapselen kan deretter fjernes via nevnte åpning.
Det kan være ønskelig å tilveiebringe et skrevet huskehjelpemiddel, hvor det skrevne huskehjelpemidlet er av en type som inneholder informasjon og/eller instruksjoner for legen, farmasøyten eller annet helsepleiepersonale, eller subjekt, f.eks. i form av tall ved siden av tablettene eller kapslene, hvorved tallene korresponderer til dagene i regimet hvor tablettene eller kapslene således spesifisert skal tas inn eller et kort som inneholder samme type informasjon. Et annet eksempel på et slikt huskehjelpemiddel er en kalender trykket på kortet, f.eks. som følger "Første uke, mandag, tirsdag", "Andre uke, mandag, tirsdag, ...". Andre variasjoner av huskehjelpemidler vil være nærliggende. En "daglig dose" kan være en enkel tablett eller kapsel eller flere tabletter eller kapsler som tas på en gitt dag. Når kittet inneholder separate sammensetninger, kan en daglig dose av en eller flere sammensetninger av kittet bestå av en tablett eller kapsel, mens en daglig dose av en annen en eller flere sammensetninger av kittet kan bestå av flere tabletter eller kapsler.
Det beskrives også et spesifikt kitt der en dispenser er designet for å slippe ut de daglige dosene på et tidspunkt i rekkefølge for deres tiltenkte anvendelse. Foretrukket er dispenseren utstyrt med et huskehjelpemiddel, for ytterligere å lette etterlevelse av regimet. Et eksempel på et slikt huskehjelpemiddel er en mekanisk teller, som indikerer antallet daglige doser som har blitt sluppet ut. Et annet eksempel på et slikt huskehjelpemiddel er en batteridrevet mikrochiphukommelse koblet med en flytende
krystallavlesning, eller hørbart påminnelsessignal som f.eks. avleser datoen hvor den siste daglige dosen har blitt tatt og/eller påminner en når den neste dose skal tas.
Kittene kan også innbefatte, i tillegg til PI3K-inhibitoren, en eller flere ytterligerefarmasøytisk aktive forbindelser. Foretrukket er den ytterligere forbindelsen en annen PI3K-inhibitor eller en annen forbindelse anvendelig for behandling av kreft,angiogenese eller tumorvekst. De ytterligere forbindelsene kan administreres i samme doseringsform som PI3K-inhibitoren eller i forskjellige doseringsformer. På sammemåte kan de ytterligere forbindelsene administreres samtidig som PI3K-inhibitoren ellerpå forskjellige tidspunkter.
Foreliggende oppfinnelse vil lettere forstås med referanse til følgende eksempler, som er tilveiebragt som illustrasjon og er ikke tiltenkt å begrense omfanget av foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPLER
Med referanse til eksemplene som følger, ble forbindelsen ifølge oppfinnelsen syntetisert ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet heri, eller andre fremgangsmåter, som er kjente i litteraturen.
Forbindelsen og/eller intermediatene ble karakterisert ved høyytelses væskekromatografi (HPLC) ved anvendelse av et Waters Millenium kromatografisystem med en 2695 separasjonsmodul (Milford, MA). De analyttisk kolonnene var Alltima C-18 omvendtfase, 4,6 x 50 mm, strømningshastighet 2,5ml/min., fra Alltech (Deerfield, IL). En gradienteluering ble anvendt, som typisk starter med 5% acetonitril/95% vann og som går videre til 100% acetonitril i løpet av en periode på 40 minutter. Alle løsemidler inneholder 0,1% trifluoreddiksyre (TEA). Forbindelser ble detektert med ultrafiolett lys (UV) absorpsjon ved enten 220 eller 254 nm. HPLC-løsemidler var fra Burdick og Jackson (Muskegan, MI), eller FisherScientific (Pittsburgh, PA). I noen tilfeller, ble renhet bestemt med tynnsjiktkromatografi (TLC) ved anvendelse av glass- eller plastpakket silikagelplater,slik som f.eks. Baker-Flex silikagel 1B2-F fleksible plater. TLC-resultater ble lettdetektert visuelt under ultrafiolett lys eller ved anvendelse av godt kjent joddamp og andre forskjellige farveteknikker.
Massespektrometrisk analyse ble utført på en av to LCMS-instrumenter: et WatersSystem (Alliance HT HPLC og et Micromass ZQ massespektrometer; kolonne: Eclipse
XDB-C18, 2,1 x 50 mm; løsemiddelsystem: 5-95% (eller 35-95%, eller 65-95%, eller95-95%) acetonitril i vann med 0,05% TFA; strømningshastighet 0,8 ml/min.;molekylvektområde 200-1500; konusspenning 20 V; kolonnetemperatur 40°C) eller etHewlett Packard Ssytem (Serie 1100 HPLC; kolonne: Eclipse XDB-C18, 2,1 x 50 mm;løsemiddelsystem: 1-95% acetonitril i vann med 0,05% TFA; strømningshastighet 0,8ml/min.; molekylvektområde 150-850; konusspenning 50 V; kolonnetemperatur 30°C).Alle masser ble rapportert som de til de protonerte morionene.
GCMS-analyse ble utført på en Hewlett Packard instrument (HP6890 seriegasskromatograf med en masseselektiv detektor 5973; injektorvolum: 1 pl; initiell kolonnetemperatur: 50°C; sluttkolonnetemperatur: 250°C; trinntid: 20 minutter; gasstrømningshastighet: 1 ml/min.; kolonne: 5% fenylmetylsiloksan, modell nr. HP 190915-443, dimensjoner: 30,0 m x 25 m x 0,25 m).
Kjernemagnetisk resonans (NMR) -analyse ble utført på forbindelsen med et Varian 300MHz NMR-instrument (Palo Alto, CA). Spektralreferansen var enten TMS eller detkjente kjemiske skiftet til løsemidlet. Noen forbindelsesprøver ble kjørt ved hevede temperaturer (f.eks. 75°C) for å fremme økt prøveløselighet.
Renheten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble bestemt med elementanalyse (Desert Analytics, Tucson, AZ).
Smeltepunkter bestemmes på en Laboratory Devices Mel-Temp-apparatur (Holliston,MA).
Preparative separasjoner ble utført ved anvendelse av et Flash 40 kromatografisystem og KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA), eller med flashkolonnekromatografi vedanvendelse av silikagel (230-400 mesh) pakkemateriale, eller med HPLC vedanvendelse av en Waters 2767 prøvehåndterer, C-18 omvendtfasekolonne, 30 x 50 mm,strømningshastighet 7 5 ml/min. Typiske løsemidler anvendt for Flash 40 Biotagesystemet og flashkolonnekromatografi var diklormetan, metanol, etylacetat, heksan, aceton, vandig ammoniakk (eller ammoniumhydroksid) og trietylamin. Typiske løsemidler anvendt for omvendtfase HPLC var forskjellige konsentrasjoner av acetonitril og vann med 0,1% trifluoreddiksyre.
Det er å forstå at dne organiske forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremvise fenomenet med tautomeri. Idet de kjemiske strukturene i denne beskrivelsen kun angir
en av de mulige tautomere formene, er det å forstå at oppfinnelsen omfatter en hvilken som helst tautomer form av en tegnet struktur.
Det er å forstå at oppfinnelsen ikke er begrenset til utførelsesformene fremsatt heri for 5 illustrasjon, men omfatter alle slike former derav, som ville være nærliggende fra foreliggende beskrivelse.
Forkortelser
ACN
acetonitril
io BINAP
2,2’ -bis(difenylfosfino)-1,1’ -binaftyl
DIEA
diisopropyletylamin
DME
1,2-dimetoksyetan
DMF
N,N-dimetylformamid
DPPF
1,1’ -bis(difenylfosfino)ferrocen
is EtOAc
etylacetat
EtOH
etanol
MCPBA
meto-klorperoksybenzosyre
NBS
N-bromsuksinimid
NMP
N-metyl-2-pyrrolidon
20 RT
romtemperatur
THE
tetrahydrofuran
Generell fremgangsmåte for syntese av PI3K-inhibitorforbindelsen
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er tilveiebragt.
25 Fremgangsmåtene inkluderer: omsetting av et 4-halo-2-morfolinopyrimidin med ensubstituert pyridinylgruppe som inneholder en reaktiv borsyreestersubstituent, under nærvær av en palladiumkatalysator. I en utførelsesform, har den substituerte pyridinylgruppen som inneholder en reaktiv borsyreestersubstituent en -NH2-gruppeposisjonert para til borsyreesteren. I en annen utførelsesform, har den substituerte
30 pyridinylgruppe som inneholder en reaktiv borsyreestersubstituent en -NH2-gruppeposisjoner para til borsyreesteren og en annen ikke-hydrogensubstituent posisjonertorto til borsyreesteren. I visse utførelsesformer, er ilkke-hydrogensubstituenten -CF3, CN, -NH2, halo eller substituert eller usubstituert C|-Cvalkyl.
35 I en annen utførelsesform er 4-halo-2-morfolinylpyrimidingruppen en 4-halo-6heterocyklyl-2-morfolinopyrimidingruppe. I en annen utførelsesform, er 4-halo-2morfolinopyrimidingruppen en 4-halo-6-heterocyklyloksy-2-morfolinopyrimidingruppe.
I en annen utførelsesform er 4-halo-2-morfolinopyrimidingruppen en 4-halo-6heteroarylamino-2-morfolino-4-pyrimidingruppe. I en annen utførelsesform er 4-halo-2morfolinopyrimidingruppen 4-klor-2,6-dimorfolinopyrimidin.
I en annen utførelsesform, er pyridinylborsyreesteren 4-(trifluormetyl)-5-(4,4,5,5tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin. I en annen utførelsesform, erpalladiumkatalysatoren Pd(dppf)C12-diklormetanaddukt.
I en annen utførelsesform, blir 4-halo-6-heterocyklyl-2-morfolinopyrimidingruppenfremstilt ved omsetning av en heterocyklylgruppe med en 4,6-dihalo-2morfolinopyrimidingruppe. I en annen utførelsesform, blir 4-klor-2,6dimorfolinopyrimidingruppen fremstilt ved omsetning av 4,6-diklor-2morfolinopyrimidin med morfolin. I en annen utførelsesform, blir 4,6-diklor-2morfolinopyrimidingruppen fremstilt ved omsetning av 2-morfolinopyrimidin-4,6-diolmed POCI3.1 en annen utførelsesform blir 2-morfolinopyrimidin-4,6-diolet fremstiltved omsetning av morfolin-4-karboksamidin med dietylmalonat under nærvær av enbase, slik som natriumetoksid.
I en annen utførelsesform, blir den substituerte pyridinylgruppen som inneholder en reaktiv borsyreestersubstituent fremstilt ved omsetning av en substituert pyridinylgruppe som inneholder en bromsubstituent med en diborsyreester, slik som 4,4,5,5-tetrametyl-2-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-l,3,2-dioksaborolan.
I en annen utførelsesform, blir den substituerte pyridinylgruppen som inneholder en bromsubstituent fremstilt ved omsetning av den substituerte pyridinylgruppen med Nbromsuksinimid (NBS).
En annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av et 4-klor-2,6-dimorfolinopyrimidin som innbefatter omsetning avmorfolin med 2,4,6-triklorpyrimidin i et passende løsemiddel. I en mer særligutførelsesform, er løsemidlet et polart aprotisk løsemiddel. Ytterligere mer særlig er løsemidlet THE. I en annen mer særlig utførelsesform, blir 4-klor-2,6dimorfolinopyrimidinet tilsatt i løpet av en periode på minst 10 minutter, eller minst 20 minutter eller 30 minutter til en løsning som innbefatter morfolin. Alternativt, blir morfolinet tilsatt til en løsning som innbefatter 4-klor-2,6-dimorfolinopyrimidin.
Ytterligere mer særlig blir løsningen avkjølt til under 20°C eller under 10°C eller under 5°C eller under 0°C. Mer særlig, i løpet av eller etter tilsetning av 4-klor-2,6dimorfolinopyrimidinet, blir løsningen varmet opp til mer enn 20°C eller mer enn 25°C
eller mer enn 30°C. I en annen utførelsesform, etter at morfolinet og 4-klor-2,6dimorfolinopyrimidinet er kombinert, blir reaksjonen stoppet ved tilsetning av en vandig løsning. Mer særlig, blir etter minst 10 timer, eller minst 20 timer, eller minst 30 timer, eller minst 40 timer, eller minst 50 timer, eller minst 64 timer at morfolinet og 4klor-2,6-dimorfolinopyrimidinet er kombinert, reaksjonen stoppet ved tilsetning av envandig løsning. Mer særlig, etter stopping av reaksjonen, blir løsningen renset med kolonnekromatografi. Ytterligere mer særlig er kolonnen silikagel. I en annen utførelsesform, blir 4-klor-2,6-dimorfolinopyrimidinet omsatt med en 2aminopyridylbestanddel for å danne forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen som inneholder en pyrimidinkjerne, og kan fremstilles ved anvendelse av et antall fremgangsmåter kjente for fagmannen. I en utførelsesform, kan passende funksjonaliserte aminer kobles med 4,6-diklor-2-morfolinopyrimidin vednukleofile aromatiske substitusjonsreaksjoner eller ved en Buchwald-Hartwigkrysskoblingsreaksjon (Hartwig et al., Tetrahedron Lett. 36 (1995) 3609), hvori Ar representerer aryl- eller heteroarylbestanddeler. Deretter kan Suzuki-kobling utføres(Suzuki et al., Chem. Commun. (1979), 866) for å danne sluttproduktet under kjente betingelser slik som ved behandling med funksjonaliserte borsyreestere som i følgende skjemaer:
ci
H2N'Ari
BUChwald-reaksjon
Ar2—B(OR)2
Suzuki-kobling
N
N
N
N
L_.o
cr
Cl
N
NR‘R'
Ar2-B(OR)z
Suzuki-kobling
N
N
R*R"NH
SNAr
cr N N
N
Fra 2,4,6-tribrompyrimidin: SNAr (eller Buchwald) -reaksjon mellom funksjonaliserte
arylaminer og 2,4,6-tribrompyrimidin ga foretrukket 4-substituerte produkter.
Morfolinsubstitusjon i 2-posisjon fulgt av Suzuki-reaksjon gir de endelige
pyrimidinanalogene:
jfx Br^N^Br
Br
H2N'Ar1
SN Ar eller Buchwaldreaksjon
Ar2-B(OR)2
"[Pdi '
Suzuki-kobling
N ^Br
N‘
•N
Alternativt, kan multiple Suzuki-koblinger anvendes for å gi aryl- ellerheteroarylgrupper bundet direkte til pyrimidinkjernen ved 4- og 6-posisjonene; eller eninitiell Suzuki-kobling kan utføres fulgt av en nukleofil aromatisk substitusjonsreaksjoneller en Buchwald-Hartwig-krysskoblingsreaksjon, slik det er vist i følgende skjema:
Cl
ci
Buchwald-reaksjon
Ar2-BfORfe
Suzuki-kobling
N
N
N
cr
N
Suzuki-kobling
Ar3-B(OR)2
R‘R"NH SNAr
<^C NR,R"
Mer særlig, er syntesene av forbindelsen ifølge oppfinnelsen tilveiebragt i følgende fremgangsmåte og eksempel:
Fremgangsmåte 22
Syntese av 2-morfolinopyrimidin-4,6-diol
OH
N
NaOEt
HN N A
Br—H l
HO'
N I
CH2(CO2Et)2
Natrium (17,25 g, 150 mmol) ble kuttet i små stykker og tilsatt sakte til EtOH (500 ml) i en 1 liters rundkolbe under N2 og avkjølt med vann. Etter at alt natriumet var løst opp, ble morfolinoformamidinhydrobromid (52,5 g, 50 mmol) og dietylmalonat (40 g, 50 mmol) tilsatt. Blandingen ble varmet opp til refluks i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og etanolen ble fjernet i vakuum. Vandig HC1 (IN, 800 ml) ble tilsatt til det hvite faste stoffet, ved romtemperatur. Det faste stoffet ble først løst opp, som ga en klar løsning, og produktet falt ut som et hvitt fast stoff. Etter 1 time ved romtemperatur, ble det faste stoffet filtrert, vasket med vann (3x), tørket (luft og deretter over P2O5) som ga 2-morfolinopyrimidin-4,6-diol (42,5 g, 86%).
LC/MS (m/z): 198.1 (MH+), Rt 0.51 minutter.
Syntese av 4,6-diklor-2-morfolinopyrimidin
OH
Cl
N
N
POCI3
HO'
N I
Cl
N I
En blanding av 2-morfolinopyrimidin-4,6-diol (30 g, 0,15 mol) og POCI3 (150 ml, 1,61mol) ble varmet opp til 120°C i 16 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Overskudd POCI3 ble fjernet som ga et delvis fast stoff. Det faste stoffet ble gradvis overført til en rørt løsning av vann (700 ml) og EtOH (100 ml) forbigående avkjølt med vann. Hvitt fast stoff ble dannet og ble deretter filtrert, vasket med vann, 10% EtOH i vann og tørket over P2O5 som ga 4,6-diklor-2-morfolinopyrimidin (17,82 g, 50%).LC/MS (m/z): 233.9 (MH+), Rt 2.95 minutter.
Eksempel 10
Fremstilling av 4-(trifuormetvl)-5-(2,6-dimorfolinopvrimidin-4-vl)pvridin-2-amin
Cl
Cl
cr N N
N N
Til en slurry av 2-morfolino-4,6-diklorpyrimidin (fremstilt som i fremgangsmåte 22, 2,0g, 8,54 mmol) i NMP (14 ml), ble trietylamin (1,43 ml, 10,25 mmol) tilsatt. Den heterogene blandingen ble rørt i 15 minutter og deretter behandlet med morfolin (0,75 ml, 8,54 mmol). Etter refluksering ved 85°C under argon i 2 timer, ble løsningen avkjølt og deretter tilsatt til EtOAc (160 ml). Den organiske løsningen ble vasket med 25 ml NaHCOstmettet) (2x), vann (2x) og saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Det urene materialet ble løst i 200 ml EtOAc og filtrert gjennom en SiO2-pute, ogytterligere eluert med EtOAc, som ga 2,2 g (93%) av 2,4-dimorfolino-6-klorpyrimidinsom et off-white faststoff.
LCMS (m/z): 285.0 (MH+), NMR (CDC13): 6 5.86 (s, 1H), 3.71-3.76(m, 12H), 3.523.56(m, 4H).
N
N
N N
Cl
M
O'
Argongass ble boblet gjennom en heterogen blanding av 2,4-dimorfolino-6klorpyrimidin (4,1 g, 14,3 mmol) og 4-(trifluormetyl)-5-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin (16,5 g, 57,3 mmol) i 1,2-dimetoksyetan og 2MNa2CO3 (3:1) i 20 minutter. l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen palladium(II)klorid (292mg, 0,36 mmol) ble tilsatt og høytrykksglasskaret som inneholder blandingen ble forseglet. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til 90°C i 15 timer, avkjølt og fortynnet med EtOAc (300 ml). Den organiske løsningen ble vasket med 300 ml av en blanding av vann:Na2CO3(mettet):NH4OH(kOns.) = 5:4:1, deretter NH3Cl(mettet), og saltvann (2x), tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Det urene materialet ble renset med SiO2-kromatografi (50-90% EtOAc/heksan med 0,1% TEA) som resulterte i 5,62 g(95%) 4-(trifluormetyl)-5-(2,6-dimorfolinopyrimidin-4-yl)pyridin-2-amin som et offwhite faststoff.
LCMS (m/z): 411.3 (MH+); NMR (CDC13): 6 8.27 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.77 (bs, 2H), 3.59-3.80(m, 12H), 3.58-3.61(m, 4H).
TABELL 1
Forb.
Struktur
LC/MS (M+H, Rt min.)
hplc 10 min. (L = 45 min.)
PI3
Kinase
Alpha,
IC50
PSer473
AKT,
EC50
Cellulær proliferasjon, EC50
, 0
h2nAn^
411.3, 1.88
++-1-1
++-1-1
++++
Forbindelsen i tabell 1 ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte 22 og eksempel 10 tilveiebragt ovenfor. PI3K ICso-verdier og pSer473 Akt ECso-verdier for inhibering av
Akt-fosforylering ble bestemt i henhold til biologiske fremgangsmåter 1 og 2,respektivt. De cellulære proliferasj ons-ECsq-verdiene vist i tabell 1 ble bestemt ihenhold til biologisk fremgangsmåte 3.
Tabell 1 viser IC50- og ECsø-verdier til forbindelsen slik de ble bestemt ved biologiskefremgangsmåter 1, 2, 3 og 4 som beskrevet heri. I tabell 1 indikerer "++++" at forbindelsen hadde en IC50- eller EC50-verdi på >1 pM.
Tabell 1 viser ECTø-verdiene for inhibering av cellulær proliferasjon i eneggstokkreftcellelinje, A2780/.
Biologisk fremgangsmåte 1: Fosforyleringsundersøkelser
Undersøkelse 1: Homolog løsningsfaseundersøkelse
Forbindelsen som skal testes løses i DMSO og fordeles direkte i 384 brønns flashplater ved 1,25 pl pr. brønn. For å starte reaksjonen, ble 20 pl 6 nM PI3-kinase tilsatt til hverbrønn fulgt av 20 pl 400 nM ATP som inneholder spor av radiomerket ATP og 900 nM 1-a-fosfatidylinositol (PI). Platene ble kort sentrifugert for å fjerne eventueltluftmellomrom. Reaksjonen ble utført i 15 minutter og deretter stoppet ved tilsetning av 20 pl 100 mM EDTA. Den stoppede reaksjonen ble inkubert over natten ved romtemperatur for å muliggjøre at væskesubstratet ble bundet ved hydrofob interaksjon til overflaten av flashplaten. Væsken i brønnene ble deretter vasket bort og det merkede substratet ble detektert med scintillasjonstelling.
Undersøkelse 2: Entrinnsfastfaseundersøkelse
Denne fremgangsmåten er tilsvarende undersøkelse 1, untatt at væskesubstratet (1-afosfatidylinositol (PIP)) først ble løst i en beleggbuffer og inkubert på flashplaten ved romtemperatur over natten for å muliggjøre at lipidsubstråtet ble bundet ved hydrofob interaksjon til overflaten til flashplaten. Ikke-bundet substrat ble deretter vasket bort. Påundersøkelsesdagen ble 20 pl 6 nM PI3-kinase tilsatt til hver brønn fulgt av 20 pl 400nM ATP som inneholder spor av radiomerket ATP. Forbindelser ble tilsatt sammen med enzym og ATP til de lipidbelagte platene. Platene ble kort sentrifugert for å fjeme eventuelt luftmellomrom. Reaksjonen ble utført i 2 til 3 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 20 pl 100 mM EDTA eller ved umiddelbar platevasking. Fosforylert lipidsubstrat detekteres ved scintillasjonstelling.
Undersøkelse 3: ATP-utarmingsundersøkelseForbindelsen som skal testes løses i DMSO og fordeles direkte i en svart 384 brønns plate ved 1,25 pl pr. brønn. For å starte reaksjonen, ble 25 pl 10 nM PI3-kinase og 5pg/ml 1-a-fosfatidylinositol (PI) tilsatt til hver brønn fulgt av 25 pl 2 pM ATP.Reaksjonen ble utført til ca. 50% av ATP var utarmet, og ble deretter stoppet ved tilsetning av 25 pl KinaseGlo-løsning kjøpt fra Promega. Reaksjonsblandingen sominneholder den stoppede reaksjonen ble inkubert i 5 minutter og resten av ATP ble deretter detektert via luminiscens.
Biologisk fremgangsmåte 2: pSer473 Akt-undersøkelser for å overvåke PI3K-reaksionsvei
I denne fremgangsmåten er en undersøkelse for å måle PI3K-mediert pSer473-Aktstatus etter behandling med inhibitorforbindelsem ifølge oppfinnelsen beskrevet.
A2780-celler ble dyrket i DMEM supplementert med 10% FBS. L-glutamin,natriumpyruvat og antibiotiske midler. Cellene ble tilsatt plater i samme medium ved en tetthet på 15 000 celler pr. brønn i 96 brønns vevsdyrkningsplater, med utsidebrønnene ledige, og fikk feste seg over natten.
Testforbindelsen levert i DMSO ble fortynnet ytterligere i DMSO ved 500 ganger ønsket sluttkonsentrasjon før fortynning i dyrkningsmedia til 2 ganger sluttkonsentrasjonene. Hvert volum av 2x forbindelse ble tilsatt til cellene i 96 brønnsplatene og inkubert ved 37°C i 1 time. Mediet og forbindelsen ble deretter fjernet, platene avkjølt og cellene lysert i en lysisbuffer (150 mM NaCl, 20 mM Tris pH 7,1, 1 mM EDTA, 1 mM EGTAø, 1% Triton X-100) supplementert med fosfatase ogproteaseinhibitorer. Etter inngående sammenblanding, ble lysatene overført til både pSer473Akt og total Akt-undersøkelsesplater fra Meso Scale Discovery (MSD), oginkubert over natten med risting ved 4°C. Platene ble vasket med 1 x MSD vaskebuffer og de oppfangede analysesubstansene detektert med sekundære antistoffer. Etter inkubering med det sekundære antistoffet ved romtemperatur i 1-2 timer, ble platenevasket igjen og l,5x konsentrasjon avlesningsbuffer T (MSD) ble tilsatt til brønnene.
Undersøkelsene ble avlest på en SECTOR Imager 600 instrument (Meso Scale Discovery). Andel av signalet fra pSer473Akt og totalt Akt-undersøkelser, ble anvendtfor å korrigere for eventuell variasjon og prosent inhibering av pSer473Akt fra det totale signalet observert i cellene behandlet med forbindelse versus DMSO alene ble beregnet og anvendt for å bestemme ECsø-verdier for forbindelsen.
Biologisk fremgangsmåte 3:
Farmakologimålmodulering og effektivitetsstudie i eggstokkreftxenograftmodell A2780-eggstokkreftceller oppnådd fra George Goukos (Fox Chase Cancer Center,University of Pennsylvania, Philadelphia, PA), ble holdt i DMEM (Invitrogen, Inc.) supplementert med 10% varmeinaktivert fosterbovineserum med 1% glutamin. Cellene ble propagert slik det anbefales av Dr. Coukos og kolleger. Hunnkjønn nu/nu-mus (8-12uker gamle, 20-25 g, Charles River) ble anvendt for alle in vivo farmakologiske studier.Musene ble innlosjert og oppbevart i henhold til statlige og føderale retningslinjer for human behandling og pleie av laboratoriedyr og dyrene mottok mat og vann ad libitum. Kreftceller ble høstet fra midtlogfasekulturer ved anvendelse av trypsin-EDTA(Invitrogen, Inc.). Fem millioner celler ble subkutant injisert inn i høyre flanke til hver mus. Forbindelsebehandling ble initiert når tumorstørrelse nådde 300-400 mm3 forPK/PD-studier og 200-300 mm for effektivitetsstudier. All forbindelsebehandling bleadministrert oralt. Tumorvolumer ble bestemt ved anvenelse av StudyDirector-software.
For in vivo målmodulering PK/PD-tidsforløpssstudier ble tumorvev skåret bort fraindividuelle mus ved forskjellige tidspunkter varierende fra 30 minutter til 36 timer etter en enkel dose av forbindelse (60 eller 100 mg/kg) eller vehikkel ble administrert oralt. For PK/PD-doseavhengige studier, ble tumorbærende mus gitt en enkel oral dose avforbindelse ved forskjellige konsentrasjoner (10, 30, 60 og 100 mg/kg eller vehikkel) og tumorer ble skåret bort ved 10 timer eller 24 timer etter dosering. Blodprøver ble tatt ved hjertepunktering ved anvendelse av en sprøyte primet med heparinsulfat. Bortskårede tumorer ble raskt frosset ned på tørris og pulverisert ved anvendelse av en flytende nitrogenavkjølt kryomorter og støter, og lysert i kald celleekstraksjonsbuffer (Biosource) som inneholder proteaseinhibitortablett (Complete; EDTA-fri, Amersham).Supernatanter ble tatt etter sentrifugering av tumorlysater ved 300 x g i 10 minutter ved 4°C og proteinkonsentrasj onen i hver supernatant ble bestemt med BCA (Biorad). En lik mengde protein fra hvert tumorlysat ble tilsatt til 10% Tris-glycingeler (Invitrogen), fornatriumdodecylsulfat-polyakrylamidgelelektroforese (SDS-PAGE) hvoretter proteinerble overført fra gelen til PVDF-membran. Membraner ble probet med antistoffer somgjenkjenner phosphoAktSer473 eller phosphoAkt lhl V)8 (Cell Signaling) fulgt av sekundær geiteantikanin IgG konjugert til HRP (Amersham). Positive bånd ble visualisert ved forsterket kjemiluminiscens med røntgenfilm. Tilsvarende prosedyrer ble anvendt for å bestemme total AKT i samme tumorlysater for å tjene som normalisering for total protein i hver bestemmelse. Tettheten til det positive båndet på røntgenfilmen ble skannet og målmoduleringen for forbindelsen ble uttrykt som prosent inhibering av
forbindelsen sammenlignet med vehikkelbehandling. En rangordning (<50%, 50-75%,>75% sammenlignet med vehikkelbehandling) til målinhibering anvendes for å presentere forbindelsemålmoduleringaktivitet.
For effektivitetsstudier, ble A2780-kreftceller (5 x 106 i 100 pl DMEMdyrkningsmedium) injisert subkutant til høyre flanke til hver nu/nu-mus. Nårgjennomsnittlige tumorstørrelser nådde ca. 200 mm3, ble mus dosert oralt daglig (q.d.) eller to ganger daglig (b.i.d.) ved tre forskjellige forbindelseskonsentrasjoner (typisk ved 10, 30 og 100 mg/kg) i 100 pl insipient. Tumorvekst og dyrekroppsvekt ble målt to ganger ukentlig med daglig klinisk observasjon for å overvåke potensielle toksisiteter relatert til behandlingen. Typisk ble studiene terminert når tumorer i vehikkelbehandlet gruppe nådde 2 500 mm3 eller uheldige kliniske effekter ble observert. Aktivering av PI3K-signalliseringsreaksjonsveien resulterer i fosforyleringen avnedstrømssignalliseringsmolekylet Akt ved Ser og/eller Thr .
Forbindelsesmodulering av AktSer473-fosforylering ble undersøkt i A2780xenografttumorer på tidspunkter varierende fra 30 minutter til 36 timer etter en enkelforbindelse dosert ved 60 eller 100 mg/kg. Tabell 2 summerer moduleringen av AKTSer473-fosforyiering yed forbindelsen ved 8 timer eller 10 timer tidspunkter. Prosentinhibering ble rangert som <50%, 50-75%, og >75%, sammenlignet medvehikkelbehandling.
Tabell 2.
Modulering av AktSer473-fosforylering ved pyrimidinforbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Forbindelse
60 mg/kg
100 mg/kg
10 ved 10 timer
>75%
>75%
Forbindelsen ble oralt administrert daglig når tumorstørrelser nådde ca. 200 mm3. Forbindelse 10 demonstrerte en doseavhengig tumorvekstinhibering: 40% ved 30 mg/kg, 70% ved 60 mg/kg og tumorvekststaser ved 100 mg/kg (figur 2).
Antitumoraktivitet til forbindelse 10 ble også evaluert ved mer hyppig doseringsregime (b.i.d.). Slik det er vist i figur 5, viste forbindelse 10 en signifikant anti-tumoraktivitetved 30 mg/kg ved oral dosering b.i.d. Verdt å merke seg, er at tumorvekstinhibering ved 30 mg/kg b.i.d. var mer potent enn når dosering ble foretatt på et regime med ekvivalent daglig dose (60 mg/kg, figur 2). Forbindelsen ble godt tolerert i denne studien. Dette resultatet indikerer at en vedvarende, med mindre uttalt, målinhibering (som dekker hele
doseringsperioden, men med <75% målinhibering) i A2780-tumorer med forbindelse 10var i stand til å indusere signifikant anti-tumoreffektivitet.
Biologisk fremgangsmåte 4:
5 Cellulære proliferasjonsstudier i A2780-celle
Evnen til forbindelsen ifølge oppfinnelsen til å inhibere cellulær proliferasjon ble bestemt ved anvendelse av Cell Titer Glo, en kommersielt tilgjengelig undersøkelse fra Promega Corporation. A2780-eggstokkreftceller ble sådd i TC-behandlede 96-brønnsplater ved en tetthet på 1 000 pr. brønn i DMEM, 10% FBS, 1% natriumpyruvat og 1%
io penicillinstreptomycin i minimum 2 timer før tilsetning av forbindelse. For hver konsentrasjon av testforbindelse, ble 2 pl (500x) alikvoter av forbindelse eller 100% DMSO fortynnet i 500 pl dyrkningsmedium i 2x konsentrasjon og deretter fortynnet lx på cellene. Celler ble inkubert i 72 timer ved 37°C, 5% CO2. Etter 72 timers inkubering, ble Cell Titer Glo-reagens tilsatt for å bestemme antallet levedyktige celler tilbake etter
15 eksponering for forbindelsen, og EC50-verdien ble beregnet. Undersøkelsen ble utført ihenhold til produsentens instruksjoner (Promega Corporation, Madison, WI, USA). Hver eksperimentbetingelse ble utført i duplikat. Resultatet er tilveiebragt i tabell 1.
NO20083389A 2006-01-20 2008-08-01 Pyrimidinderivat, anvendelse derav som legemiddel og sammensetning inneholdende derivatet NO342183B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76078906P 2006-01-20 2006-01-20
PCT/US2007/001708 WO2007084786A1 (en) 2006-01-20 2007-01-22 Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20083389L NO20083389L (no) 2008-09-19
NO342183B1 true NO342183B1 (no) 2018-04-09

Family

ID=37951939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20083389A NO342183B1 (no) 2006-01-20 2008-08-01 Pyrimidinderivat, anvendelse derav som legemiddel og sammensetning inneholdende derivatet

Country Status (41)

Country Link
US (2) US8217035B2 (no)
EP (2) EP1984350B1 (no)
JP (1) JP5161110B2 (no)
KR (1) KR101353829B1 (no)
CN (1) CN101389622B (no)
AR (2) AR059087A1 (no)
AT (1) ATE478064T1 (no)
AU (1) AU2007206048B2 (no)
BR (1) BRPI0707189B1 (no)
CA (1) CA2636993C (no)
CR (1) CR10163A (no)
CY (1) CY1111091T1 (no)
DE (1) DE602007008529D1 (no)
DK (2) DK1984350T3 (no)
EA (1) EA018083B1 (no)
EC (1) ECSP088630A (no)
ES (2) ES2351172T3 (no)
GE (1) GEP20115147B (no)
GT (1) GT200800143A (no)
HK (1) HK1122031A1 (no)
HN (1) HN2008001144A (no)
HR (2) HRP20100603T1 (no)
IL (1) IL192763A (no)
JO (1) JO2660B1 (no)
MA (1) MA30208B1 (no)
ME (2) ME00012B (no)
MY (1) MY144233A (no)
NO (1) NO342183B1 (no)
NZ (1) NZ569771A (no)
PE (1) PE20071322A1 (no)
PL (2) PL1984350T3 (no)
PT (2) PT1984350E (no)
RS (2) RS51548B (no)
SI (2) SI2261223T1 (no)
SM (1) SMP200800048B (no)
SV (1) SV2008002984A (no)
TN (1) TNSN08305A1 (no)
TW (2) TWI385170B (no)
UA (1) UA96284C2 (no)
WO (1) WO2007084786A1 (no)
ZA (1) ZA200806017B (no)

Families Citing this family (333)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
TW200808739A (en) 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
AU2007287428B2 (en) 2006-08-24 2011-08-11 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
NZ578162A (en) 2006-12-07 2011-12-22 Genentech Inc Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
AU2008213808B2 (en) * 2007-02-06 2011-11-10 Novartis Ag PI 3-kinase inhibitors and methods of their use
JP5676249B2 (ja) * 2007-04-20 2015-02-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのアミノピリジン誘導体
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
US8138183B2 (en) 2007-07-09 2012-03-20 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives used in diseases linked to mTOR kinase and/or PI3K
WO2009017838A2 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
US20100311736A1 (en) * 2007-10-22 2010-12-09 Glaxosmithkline Llc Pyridosulfonamide derivatives as p13 kinase inhibitors
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
WO2009093981A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 S Bio Pte Ltd Triazine compounds as kinase inhibitors
BRPI0908049A2 (pt) * 2008-03-05 2015-08-11 Novartis Ag Uso de derivados de pririmidina para o tratamento de doenças dependentes de egfr ou de doenças que possuem resistência adquirida a agentes que são direcionados aos membros da família de egfr
AU2012203914C1 (en) * 2008-03-26 2013-11-28 Novartis Ag 5imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of VEGF-driven angiogenic processes
MX2010010505A (es) * 2008-03-26 2010-10-26 Novartis Ag Imidazoquinolinas y derivados de pirimidina como moduladores potentes de los procesos angiogenicos impulsados por el factor de crecimiento endotelial vascular (vegf).
WO2009120094A2 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
MX2010012703A (es) 2008-05-21 2010-12-21 Ariad Pharma Inc Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa.
EP2310391A1 (en) * 2008-06-27 2011-04-20 S*BIO Pte Ltd Pyrazine substituted purines
EP2310050A1 (en) * 2008-07-11 2011-04-20 Novartis AG Combination of (a) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and (b) a modulator of ras/raf/mek pathway
DK2323992T3 (en) * 2008-07-29 2016-10-31 Boehringer Ingelheim Int 5-alkynyl pyrimidines
US20100068204A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Wyeth 4-aryloxyquinolin-2(1h)-ones as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, for use as anti-cancer agents
BRPI0920533A2 (pt) 2008-10-01 2020-12-15 Novartis Ag Antagonismo de estabilizado para o tratamento de distúrbios relacionados à trilha de porco-espinho
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
KR20110090911A (ko) * 2008-10-31 2011-08-10 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨-3-키나아제 (ｐｉ3ｋ) 억제제 및 ｍｔｏｒ 억제제의 조합물
ES2392488T3 (es) * 2008-11-20 2012-12-11 Genentech, Inc. Compuestos inhibidores de PI3K de tipo pirazolopiridina y sus procedimientos de uso
BRPI0923051B1 (pt) 2008-12-19 2022-07-19 Centrexion Therapeutics Corporation Pirimidin-4-carboxamidas cíclicas como antagonistas do receptor de ccr2 para o tratamento de inflamação, asma e copd, seu uso, formulação e combinação farmacêutica que os compreende
CA2754446A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyridine derivative
CA2756067A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Pathway Therapeutics, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
JP2012523429A (ja) * 2009-04-09 2012-10-04 オンコシレオン，インコーポレイテッド 線維症を処置するための方法およびｐｉ−３キナーゼインヒビターの組成物
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
MX2011012201A (es) * 2009-05-15 2011-12-08 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de cinasa de fosfoinositida-3 y un compuesto anti-diabetico.
CA2761445A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Genentech, Inc. Bicyclic pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
WO2011005119A1 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Pathway Therapeutics Limited Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
US20120065166A1 (en) * 2009-08-12 2012-03-15 Virginia Espina Bone Modulators And Methods Therewith
CN101993416B (zh) * 2009-08-27 2013-09-11 中国科学院上海药物研究所 喹啉类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及该化合物的用途
CA2773848A1 (en) * 2009-09-09 2011-03-17 Avila Therapeutics, Inc. Pi3 kinase inhibitors and uses thereof
CA2777741A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
AU2010306647B9 (en) 2009-10-16 2016-11-17 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
KR101530234B1 (ko) 2009-12-17 2015-06-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 신규한 ｃｃｒ２ 수용체 길항제 및 이의 용도
GB201004200D0 (en) 2010-03-15 2010-04-28 Univ Basel Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
EP2569298B1 (en) 2010-05-12 2015-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP5646736B2 (ja) 2010-05-12 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、これらの製造方法、及び薬物としてのこれらの使用
WO2011144501A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 antagonists and uses thereof
JP5636094B2 (ja) 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
JP5721242B2 (ja) 2010-06-01 2015-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２アンタゴニスト
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
CA2810361A1 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for preparing benzoic acid esters
BR112013007123B1 (pt) * 2010-10-01 2021-11-09 Novartis Ag Forma cristalina do sal de monocloridrato de um composto a, seu uso, e composição farmacêutica
EP2627179A4 (en) * 2010-10-14 2014-04-02 Ariad Pharma Inc METHODS OF INHIBITING CELL PROLIFERATION IN EGFR-INDUCED CANCERS
CN103313714A (zh) * 2010-11-12 2013-09-18 得克萨斯州大学系统董事会 地塞米松组合治疗
BR112013011533A2 (pt) * 2010-11-12 2016-08-09 Bayer Ip Gmbh processo para a preparação de 2, 2 - difluoroetilamina a partir de prop-2-en-1-amina
CN103270026A (zh) * 2010-12-21 2013-08-28 诺瓦提斯公司 作为vps34抑制剂的联-杂芳基化合物
KR20140063509A (ko) * 2011-02-11 2014-05-27 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 과오종 종양 세포의 억제 방법
CZ305457B6 (cs) * 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
US9056852B2 (en) 2011-03-28 2015-06-16 Mei Pharma, Inc. (Alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases
AU2012250517B2 (en) 2011-05-04 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
ES2676180T3 (es) * 2011-07-01 2018-07-17 Novartis Ag Terapia de combinación que comprende un inhibidor de CDK4/6 y un inhibidor de PI3K para el uso en el tratamiento de cáncer
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
EP3409278B8 (en) 2011-07-21 2020-11-04 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
BR112014004587A2 (pt) 2011-08-31 2017-03-14 Novartis Ag combinações sinérgicas de inibidores de pi3k- e de mek
US20140213583A1 (en) * 2011-09-01 2014-07-31 Novartis Ag PI3K Inhibitor for Use in the Treatment of Bone Cancer or for Preventing Metastatic Dissemination Primary Cancer Cells into the Bone
MX342326B (es) 2011-09-27 2016-09-26 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
WO2013049581A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Beth Israel Deaconess Medical Center Inc. Compositions and methods for the treatment of proliferative diseases
EP2770999A1 (en) * 2011-10-28 2014-09-03 Novartis AG Method of treating gastrointestinal stromal tumors
BR112014011645A2 (pt) 2011-11-15 2017-05-02 Novartis Ag combinação de um inibidor da fosfoinositida 3-quinase e um modulador da quinase janus 2-transdutor de sinal e ativador da via de transcrição 5
UY34632A (es) * 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
RS61664B1 (sr) 2012-04-24 2021-04-29 Vertex Pharma Inhibitori dna-pk
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
WO2013173283A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
KR20160027218A (ko) 2012-05-23 2016-03-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 내배엽 및 간세포를 수득하고 사용하는 조성물 및 방법
MX2014014969A (es) * 2012-06-06 2015-03-13 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de la 17-alfa-hidroxilasa (c17,20-liasa) y un inhibidor especifico de la pi-3k para tratar una enfermedad tumoral.
WO2013192367A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
WO2014006115A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Novartis Ag Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction
US9630958B2 (en) 2012-07-23 2017-04-25 Sphaera Pharma Pte. Ltd. Triazine compounds
EP2885003B1 (en) * 2012-08-16 2021-09-29 Novartis AG Combination of pi3k inhibitor and c-met inhibitor
CN102952086B (zh) * 2012-09-28 2013-08-28 天津科创医药中间体技术生产力促进有限公司 一种2-吗啉基取代嘧啶类化合物的制备方法
ES2644758T3 (es) 2012-10-16 2017-11-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de PKM2 y métodos para su uso
JP6267213B2 (ja) * 2012-10-23 2018-01-24 ノバルティス アーゲー ５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミンを製造するための改良された方法
US9296733B2 (en) * 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
CA2891013A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Abdelghani Abe Achab Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
WO2014093230A2 (en) * 2012-12-10 2014-06-19 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
EP3251673A1 (en) 2012-12-13 2017-12-06 IP Gesellschaft für Management mbH Combination therapy comprising a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer
CN104245693B (zh) * 2012-12-14 2016-08-24 上海恒瑞医药有限公司 嘧啶类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
PL2958943T3 (pl) 2013-02-20 2020-04-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Leczenie nowotworu złośliwego za pomocą humanizowanego chimerycznego receptora antygenowego anty-egfrviii
GB201303109D0 (en) * 2013-02-21 2013-04-10 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
JO3256B1 (ar) * 2013-03-06 2018-09-16 Novartis Ag صياغات من مركبات عضوية
RS58374B1 (sr) 2013-03-12 2019-03-29 Vertex Pharma Inhibitori dnk-pk
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
CN105308033B (zh) 2013-03-14 2018-08-24 特雷罗药物股份有限公司 Jak2和alk2抑制剂及其使用方法
MX355945B (es) 2013-03-14 2018-05-07 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
MA38396B1 (fr) 2013-03-15 2019-05-31 Novartis Ag Anticorps medicamenteux conjugues et leurs compositions pharmaceutiques pour traiter un cancer positif a ckit
NZ712184A (en) 2013-03-21 2020-01-31 Array Biopharma Inc Combination therapy comprising a b-raf inhibitor and a second inhibitor
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
AR096151A1 (es) 2013-05-01 2015-12-09 Hoffmann La Roche Compuestos de biheteroarilo y usos de los mismos
WO2014177524A1 (en) * 2013-05-01 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses
SI2994126T1 (sl) * 2013-05-07 2018-10-30 Novartis Ag Kombinacija PI3 kinaznega inhibitorja s paklitakselom za uporabo v zdravljenju ali preprečevanju raka glave in vratu
KR20160018531A (ko) 2013-06-11 2016-02-17 노파르티스 아게 Pi3k 억제제 및 미세관 탈안정화제의 제약 조합물
CA2914310A1 (en) 2013-06-18 2014-12-24 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
MX2016001683A (es) 2013-08-08 2016-05-02 Novartis Ag Combinaciones de inhibidores de quinasa pim.
EP3033086B1 (en) 2013-08-14 2021-09-22 Novartis AG Combination therapy for the treatment of cancer
WO2015022657A1 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
WO2015035426A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compunds and methods of making and using the same
US9937183B2 (en) 2013-09-09 2018-04-10 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
CN103483345B (zh) * 2013-09-25 2016-07-06 中山大学 Pi3k激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
EP3057953B1 (en) 2013-10-17 2018-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
US20160331755A1 (en) * 2014-01-15 2016-11-17 Samit Hirawat Pharmaceutical Combinations
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CN106661039B (zh) 2014-02-28 2019-09-13 林伯士拉克许米公司 酪氨酸蛋白质激酶2(tyk2)抑制剂和其用途
WO2015138920A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
AU2015250994B2 (en) 2014-04-22 2018-12-20 Torqur Ag Novel manufacturing process for triazine, pyrimidine and pyridine derivatives
WO2016001789A1 (en) * 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2016001341A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonylaminopyridine compounds, compositions and methods of use
US10786578B2 (en) 2014-08-05 2020-09-29 Novartis Ag CKIT antibody drug conjugates
AU2015303835B2 (en) 2014-08-12 2020-04-09 Monash University Lymph directing prodrugs
AU2015302959B2 (en) 2014-08-12 2018-09-20 Novartis Ag Anti-CDH6 antibody drug conjugates
CN105330699B (zh) * 2014-08-13 2018-12-04 山东汇睿迪生物技术有限公司 一种含磷吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用
CN104151256B (zh) * 2014-08-14 2016-08-24 西安交通大学 二取代苯甲酰胺类化合物及其合成方法和应用
US20170281624A1 (en) 2014-09-13 2017-10-05 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
CN105461714B (zh) * 2014-09-29 2017-11-28 山东轩竹医药科技有限公司 并环类pi3k抑制剂
EA201790737A1 (ru) 2014-10-03 2017-08-31 Новартис Аг Комбинированная терапия
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
EP4245376A3 (en) 2014-10-14 2023-12-13 Novartis AG Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
MA40933A (fr) 2014-11-11 2017-09-19 Piqur Therapeutics Ag Difluorométhyl-aminopyridines et difluorométhyl-aminopyrimidines
MA40913A (fr) 2014-11-14 2017-09-20 Novartis Ag Conjugués anticorps-médicament
CN105085476B (zh) * 2014-11-24 2018-03-09 苏州晶云药物科技有限公司 5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺二盐酸盐的晶型及其制备方法
JP6847835B2 (ja) * 2014-12-12 2021-03-24 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 乳がん脳転移の処置
WO2016095833A1 (zh) * 2014-12-17 2016-06-23 上海海雁医药科技有限公司 2-吗啉-4,6-二取代的嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
CN107108637B (zh) 2014-12-23 2019-10-29 诺华股份有限公司 三唑并嘧啶化合物及其用途
CN105832741A (zh) * 2015-01-16 2016-08-10 复旦大学 Pi3k抑制剂与紫杉醇的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
EP3262049B1 (en) 2015-02-27 2022-07-20 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
MX2017011018A (es) 2015-02-27 2018-01-18 Curtana Pharmaceuticals Inc Inhibicion de la actividad de olig2.
KR20170129802A (ko) 2015-03-10 2017-11-27 아두로 바이오테크, 인코포레이티드 ＂인터페론 유전자의 자극인자＂-의존적 신호전달을 활성화하는 조성물 및 방법
US10947237B2 (en) 2015-03-11 2021-03-16 BioVersys AG Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US9481665B2 (en) * 2015-03-13 2016-11-01 Yong Xu Process for preparing PI3K inhibitor buparsilib
WO2016151499A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Novartis Ag Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors
CN107787226A (zh) * 2015-03-25 2018-03-09 诺华股份有限公司 药物组合
WO2016203432A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CN108026087B (zh) 2015-07-02 2021-06-04 中枢疗法公司 氨基嘧啶甲酮衍生物的柠檬酸盐
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
PT3317301T (pt) 2015-07-29 2021-07-09 Novartis Ag Terapias de associação compreendendo moléculas de anticorpo contra lag-3
EP3340989B1 (en) 2015-08-28 2023-08-16 Novartis AG Mdm2 inhibitors and combinations thereof
CN105001151B (zh) * 2015-08-28 2017-07-14 苏州明锐医药科技有限公司 布帕尼西中间体及其制备方法
EP3344624B8 (en) 2015-09-02 2023-11-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
CA2997106C (en) 2015-09-08 2024-06-04 Monash University Lymph directing prodrugs
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
FI3364958T3 (fi) 2015-10-23 2023-04-06 Navitor Pharm Inc Sestriinin ja gator2:n vuorovaikutuksen modulaattoreita ja niiden käyttötapoja
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
WO2017077445A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
HRP20220436T1 (hr) 2015-11-03 2022-05-27 Janssen Biotech, Inc. Protutijela koja se specifično vežu na pd-1 i njihove uporabe
US20180353515A1 (en) 2015-12-03 2018-12-13 Novartis Ag Treatment of cancer with a pi3k inhibitor in a patient presselected for having a pik3ca mutation in the ctdna
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEIN INHIBITORS AND USES THEREOF
CN106883185B (zh) * 2015-12-15 2021-07-09 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种4-氯-2-三氟甲基嘧啶的制备方法
WO2017106656A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
PL3884939T3 (pl) 2016-03-09 2024-02-26 Raze Therapeutics, Inc. Inhibitory dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej i ich zastosowania
US11014882B2 (en) * 2016-03-09 2021-05-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
EP3440112A4 (en) 2016-04-08 2019-10-09 X4 Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP3231799A1 (en) * 2016-04-14 2017-10-18 Universität Basel 4-(azetidin-1-yl)pyrimidine derivatives with anti-mitotic and anti-proliferative activity
CN110312722A (zh) 2016-05-06 2019-10-08 生物验证系统股份公司 抗微生物剂及其制备和使用方法
MX2018014168A (es) * 2016-05-18 2019-04-29 Piqur Therapeutics Ag Tratamiento de transtornos neurologicos.
CN109414415B (zh) 2016-05-18 2023-05-02 拓客股份有限公司 皮肤病变的治疗
EP3441387A1 (en) * 2016-06-02 2019-02-13 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co. Ltd. Pi3k inhibitor, and pharmaceutically acceptable salt, polycrystalline form, and application thereof
MX2018016331A (es) 2016-06-20 2019-05-20 Novartis Ag Formas cristalinas de compuesto de triazolopirimidina.
EP3472161B1 (en) 2016-06-20 2020-03-25 Novartis AG Triazolopyridine compounds and uses thereof
US10676479B2 (en) 2016-06-20 2020-06-09 Novartis Ag Imidazolepyridine compounds and uses thereof
EP3471726A4 (en) 2016-06-21 2019-10-09 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 INHIBITORS AND USES THEREOF
JP7054529B2 (ja) 2016-06-21 2022-04-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
US11332470B2 (en) 2016-06-21 2022-05-17 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
CN106905294A (zh) * 2016-07-08 2017-06-30 苏州科睿思制药有限公司 5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺的晶型及其制备方法
JP2019536471A (ja) 2016-09-27 2019-12-19 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣＥＲＯ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． キメラエンガルフメント受容体分子
TW201815418A (zh) 2016-09-27 2018-05-01 Vertex Pharma 使用dna破壞劑及dna-pk抑制劑之組合治療癌症的方法
ES2930198T3 (es) 2016-10-14 2022-12-07 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
WO2018075937A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
JP2019535839A (ja) 2016-11-29 2019-12-12 ピュアテック ヘルス エルエルシー 治療剤の送達のためのエクソソーム
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
CN110603261A (zh) 2016-12-23 2019-12-20 拜斯科阿迪有限公司 具有新型键结构的肽衍生物
EP3565638B8 (en) 2017-01-06 2024-04-10 BicycleRD Limited Bicycle conjugate for treating cancer
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
EP3592868B1 (en) 2017-03-06 2022-11-23 Novartis AG Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression
TWI783978B (zh) 2017-03-08 2022-11-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2抑制劑、其用途及生產方法
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
GB201705263D0 (en) * 2017-03-31 2017-05-17 Probiodrug Ag Novel inhibitors
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
WO2018200625A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
EP3630118A4 (en) 2017-05-23 2021-03-31 MEI Pharma, Inc. POLYTHERAPY
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
WO2018215936A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
WO2018215938A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
JP7433910B2 (ja) 2017-06-22 2024-02-20 ノバルティス アーゲー Ｃｄ７３に対する抗体分子及びその使用
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
CN111032678A (zh) 2017-06-26 2020-04-17 拜西克尔德有限公司 具有可检测部分的双环肽配体和其用途
US11046698B2 (en) 2017-07-28 2021-06-29 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
JP2020529427A (ja) 2017-08-04 2020-10-08 バイスクルテクス・リミテッド Ｃｄ１３７に対して特異的な二環式ペプチドリガンド
US20200283482A1 (en) 2017-08-14 2020-09-10 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
WO2019034866A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF
CN111212643A (zh) 2017-08-14 2020-05-29 梅制药公司 联合疗法
EP3668839B1 (en) * 2017-08-17 2023-04-12 Board of Regents, The University of Texas System Heterocyclic inhibitors of atr kinase
CA3077739A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
CA3073073A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
IL295603B2 (en) 2017-09-22 2024-03-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
JP7286658B2 (ja) 2017-09-26 2023-06-05 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド キメラエンガルフメント受容体分子および使用方法
CN109651341A (zh) * 2017-10-11 2019-04-19 上海医药工业研究院 二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物及作为抗肿瘤药物应用
US11351156B2 (en) 2017-10-13 2022-06-07 Inserm Combination treatment of pancreatic cancer
EP3713963A1 (en) 2017-11-23 2020-09-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A new marker for predicting the sensitivity to pi3k inhibitors
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
EP3727362A4 (en) 2017-12-19 2021-10-06 PureTech LYT, Inc. MYCOPHENOLIC ACID LIPID MEDICINAL PRODUCTS AND THEIR USES
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
BR112020012651A2 (pt) 2017-12-22 2020-12-01 Ravenna Pharmaceuticals, Inc. compostos derivados de aril-bipiridina amina como inibidores da fosfatidilinositol fosfato quinase, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos terapêuticos dos ditos compostos
BR112020012635A2 (pt) 2017-12-22 2020-12-01 Ravenna Pharmaceuticals, Inc. derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol fosfato quinase
AU2018396142A1 (en) 2017-12-26 2020-07-16 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND THEIR USES
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
TW201940481A (zh) 2018-01-29 2019-10-16 美商維泰克斯製藥公司 Gcn2抑制劑及其用途
IL301089A (en) 2018-01-29 2023-05-01 Vertex Pharma GCN2 inhibitors and their uses
AU2019229258B2 (en) 2018-02-27 2023-09-14 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of TCR-Nck interaction
US20210087251A1 (en) 2018-03-28 2021-03-25 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
CN112218886A (zh) 2018-03-28 2021-01-12 森罗治疗公司 嵌合吞噬受体的表达载体、基因修饰的宿主细胞及其用途
WO2019191340A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
CA3096984A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Axl kinase inhibitors and use of the same
KR20200140261A (ko) * 2018-04-06 2020-12-15 닛뽕소다 가부시키가이샤 (헤테로)아릴술폰아미드 화합물 및 유해 생물 방제제
WO2019199864A1 (en) * 2018-04-10 2019-10-17 Neuropore Therapies, Inc. Tri-substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of pi3-kinase and autophagy pathways
EA202092446A1 (ru) * 2018-04-10 2021-01-26 Нейропор Терапиз, Инк. ТИАЗОЛ- ИЛИ ТИАДИАЗОЛЗАМЕЩЕННЫЕ АРИЛЬНЫЕ И ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ Vps34
MX2020011089A (es) 2018-04-24 2020-11-06 Merck Patent Gmbh Compuestos antiproliferacion y usos de los mismos.
US11059826B2 (en) 2018-04-24 2021-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pteridinone compounds and uses thereof
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
LT3813946T (lt) 2018-06-15 2024-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamicino analogai ir jų panaudojimas
CN108864067B (zh) * 2018-06-20 2020-05-12 郑州大学 一种2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
PT3837256T (pt) 2018-08-17 2023-05-23 Novartis Ag Compostos e composições de ureia como inibidores de smarca2/brm-atpase
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
EP3866789A4 (en) 2018-10-15 2022-07-06 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
US10919937B2 (en) 2018-10-23 2021-02-16 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
CN113164414A (zh) 2018-10-24 2021-07-23 纳维托制药有限公司 多晶型化合物和其用途
WO2020089811A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN113271938A (zh) 2018-11-30 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
CN113195000A (zh) 2018-12-21 2021-07-30 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合
CN118420766A (zh) 2018-12-21 2024-08-02 诺华股份有限公司 针对pmel17的抗体及其缀合物
CN109651297B (zh) * 2019-01-22 2022-05-27 杭州壹瑞医药科技有限公司 一种n-苄基-n-芳基磺酰胺类衍生物及制备和应用
CN109705033B (zh) * 2019-01-22 2021-03-30 杭州壹瑞医药科技有限公司 N-杂芳基磺酰胺类衍生物及制备和应用
CN113348021A (zh) 2019-01-23 2021-09-03 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
AU2020253990A1 (en) 2019-04-02 2021-10-28 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
CA3135802A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Kymera Therapeutics, Inc. Stat degraders and uses thereof
MX2021014441A (es) 2019-05-31 2022-01-06 Ikena Oncology Inc Inhibidores del dominio asociado mejorador de la transcripcion (tead) y usos de los mismos.
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
WO2021001426A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of ultrafast elasticity imaging for detecting pancreatic cancers
US20220354863A1 (en) 2019-07-02 2022-11-10 Inserm (Institut National De La Santè Et De La Recherch Médicale) Methods for the prophylactic treatment of cancer in patients suffering from pancreatitis
WO2021001431A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pi3ka-selective inhibitors for treating metastatic disease in patients suffering from pancreatic cancer
KR20220028075A (ko) 2019-07-03 2022-03-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도
TW202110485A (zh) 2019-07-30 2021-03-16 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
US11845724B2 (en) 2019-09-11 2023-12-19 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
AU2020347274A1 (en) 2019-09-13 2022-03-31 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
US20220280509A1 (en) 2019-09-26 2022-09-08 Novartis Ag Aza-quinoline compounds and uses thereof
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP4051259A4 (en) 2019-11-01 2023-11-22 Navitor Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT METHODS USING AN MTORC1 MODULATOR
EP4069223A4 (en) 2019-12-05 2023-12-20 Janssen Pharmaceutica NV RAPAMYCIN ANALOGS AND THEIR USES
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
JP2023509366A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
CA3162502A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Yi Zhang Smarca degraders and uses thereof
KR20220149534A (ko) 2020-02-05 2022-11-08 퓨어테크 엘와이티, 아이엔씨. 신경스테로이드의 지질 전구약물
WO2021159993A1 (en) * 2020-02-14 2021-08-19 Pharmablock Sciences (Nanjing) , Inc. Inhibitors of interleukin-1 receptor associated kinase (irak) /fms-like receptor tyrosine kinase (flt3), pharmaceutical products thereof, and methods thereof
CN115515685A (zh) 2020-03-03 2022-12-23 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂及其用途
BR112022018678A2 (pt) 2020-03-19 2022-11-01 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de mdm2 e usos dos mesmos
MX2022011826A (es) * 2020-03-27 2022-10-18 Dong A St Co Ltd Derivados de aminopirimidina y su uso como moduladores del receptor de hidrocarburos de arilo.
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
KR20210158019A (ko) 2020-06-23 2021-12-30 주식회사 온코빅스 포스파티딜이노시톨 3-키나제(pi3k) 억제제로써 pten 과오종 증후군에 의한 종양 세포의 성장 또는 증식을 억제하는데 유용한 신규한 피리미딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
CN116234931A (zh) 2020-08-17 2023-06-06 拜斯科技术开发有限公司 对nectin-4具有特异性的双环缀合物及其用途
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
TW202227089A (zh) 2020-11-30 2022-07-16 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 用於治療ｐｉｋ３ｃａ突變癌症的組合療法
CN117015531A (zh) 2020-12-02 2023-11-07 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂及其用途
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
MX2023009060A (es) 2021-02-02 2023-09-29 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 y usos de estos.
KR20230152692A (ko) 2021-02-02 2023-11-03 리미널 바이오사이언시스 리미티드 Gpr84 길항제 및 이의 용도
CA3207380A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Haojing RONG Irak4 degraders and uses thereof
MX2023009910A (es) 2021-02-26 2023-11-09 Kelonia Therapeutics Inc Vectores lentivirales dirigidos a los linfocitos.
JP2024509192A (ja) 2021-03-05 2024-02-29 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
CN117157284A (zh) * 2021-03-18 2023-12-01 苏州国匡医药科技有限公司 Ctla-4小分子降解剂及其应用
US12071442B2 (en) 2021-03-29 2024-08-27 Nimbus Saturn, Inc. Substituted pyrrolo[3,4-c]pyridines as HPK1 antagonists
WO2022221227A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
US20240252668A1 (en) 2021-04-16 2024-08-01 Anne-Sophie BLUEMMEL Antibody drug conjugates and methods for making thereof
JP2024514879A (ja) 2021-04-16 2024-04-03 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤及びその使用
WO2023010097A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP4392422A1 (en) 2021-08-25 2024-07-03 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2023028238A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
CA3240381A1 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 Kineta, Inc. Pyrimidines and methods of their use
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
IL314437A (en) 2022-01-31 2024-09-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and their uses
CN114213340B (zh) 2022-02-22 2022-06-07 北京蓝晶微生物科技有限公司 2,4-二氨基嘧啶氧化物的制备方法
CN114591326B (zh) * 2022-02-28 2024-02-27 上海筛杰生物医药有限公司 Cct-251921的中间体及其制备方法
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
TW202415650A (zh) 2022-08-02 2024-04-16 英商利米那生物科技有限公司 芳基-三唑基及相關gpr84拮抗劑及其用途
TW202416972A (zh) 2022-08-02 2024-05-01 英商利米那生物科技有限公司 經取代之吡啶酮gpr84拮抗劑及其用途
WO2024112894A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004048365A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-10 Chiron Corporation 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer

Family Cites Families (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB581334A (en) 1943-09-29 1946-10-09 Francis Henry Swinden Curd New pyrimidine compounds
DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AT340933B (de) 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
JPS6041077B2 (ja) 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
US4323581A (en) 1978-07-31 1982-04-06 Johnson & Johnson Method of treating carcinogenesis
US4329726A (en) * 1978-12-01 1982-05-11 Raychem Corporation Circuit protection devices comprising PTC elements
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
EP0303697B1 (en) 1987-03-09 1997-10-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of physiologically active substance k-252
US4994386A (en) 1987-07-13 1991-02-19 Pharmacia Diagnostics, Inc. Production of HBLV virus in the HSB-2 cell line
US4904768A (en) 1987-08-04 1990-02-27 Bristol-Myers Company Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives
JP2766360B2 (ja) 1988-02-04 1998-06-18 協和醗酵工業株式会社 スタウロスポリン誘導体
US4929726A (en) 1988-02-09 1990-05-29 Georgia State University Foundation, Inc. Novel diazines and their method of preparation
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
GB9012311D0 (en) 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US6410010B1 (en) 1992-10-13 2002-06-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant P53 adenovirus compositions
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
WO1993007153A1 (en) 1991-10-10 1993-04-15 Schering Corporation 4'-(n-substituted-n-oxide)staurosporine derivatives
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
JPH07505124A (ja) 1991-11-08 1995-06-08 ザ ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア ニューロトロフィン活性増強のためのｋ−２５２化合物を含む組成物
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5948898A (en) 1992-03-16 1999-09-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methoxyethoxy oligonucleotides for modulation of protein kinase C expression
US5756494A (en) 1992-07-24 1998-05-26 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
US5621100A (en) 1992-07-24 1997-04-15 Cephalon, Inc. K-252a derivatives for treatment of neurological disorders
EP0658113B1 (en) 1992-08-31 2004-10-20 Ludwig Institute For Cancer Research Isolated nonapeptide derived from mage-3 gene and presented by hla-a1, and uses thereof
US5674867A (en) 1992-09-21 1997-10-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Indolocarbazole derivatives and therapeutic method for stimulating megakaicyocyte production
ATE348110T1 (de) 1992-10-28 2007-01-15 Genentech Inc Hvegf rezeptor als vegf antagonist
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
WO1995002597A1 (en) 1993-07-15 1995-01-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5478932A (en) 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
PT817627E (pt) 1993-12-23 2005-07-29 Lilly Co Eli Inibidores da proteina cinase c
US5587459A (en) 1994-08-19 1996-12-24 Regents Of The University Of Minnesota Immunoconjugates comprising tyrosine kinase inhibitors
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
PT817775E (pt) 1995-03-30 2002-01-30 Pfizer Derivados de quinazolina
US5786355A (en) 1995-04-13 1998-07-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
WO1997007081A2 (en) 1995-08-11 1997-02-27 Yale University Glycosylated indolocarbazole synthesis
FR2741881B1 (fr) 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
AU711142B2 (en) 1995-12-08 1999-10-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-YL)methyl-2-quinolinone derivatives
KR100447918B1 (ko) 1996-07-25 2005-09-28 동아제약주식회사 대장을포함한위장관보호작용을갖는플라본및플라바논화합물
NZ333802A (en) 1996-08-02 2001-09-28 Genesense Technologies Inc Antitumor antisense sequences directed against R1 and R2 components of ribonucleotide reductase
JP3734907B2 (ja) 1996-12-19 2006-01-11 富士写真フイルム株式会社 現像処理方法
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6126965A (en) 1997-03-21 2000-10-03 Georgetown University School Of Medicine Liposomes containing oligonucleotides
DE69832715T2 (de) 1997-07-12 2007-01-11 Cancer Research Technology Ltd. Cyclin-abhängige-kinase inhibierende purinderivate
US6251900B1 (en) 1997-07-24 2001-06-26 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
US6150362A (en) 1997-12-12 2000-11-21 Henkin; Jack Triazine angiogenesis inhibitors
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
PT930302E (pt) 1998-01-16 2003-07-31 Hoffmann La Roche Derivados de benzo-sulfona
CO5031249A1 (es) 1998-05-29 2001-04-27 Sugen Inc Pirrol substituido-2-indolinonas inhibidoras de proteinci-nasas
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
EP1087963B1 (en) 1998-06-19 2004-08-25 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US20030083242A1 (en) 1998-11-06 2003-05-01 Alphonse Galdes Methods and compositions for treating or preventing peripheral neuropathies
US6495558B1 (en) 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
CA2359680A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 David M. Armistead Kinase inhibitors
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
CZ20013940A3 (cs) 1999-05-04 2002-04-17 Schering Corporation Piperazinové deriváty uľitečné jako CCR5 antagonisté
RU2266281C2 (ru) 1999-05-04 2005-12-20 Шеринг Корпорейшн Производные пиперидина, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения инфекции вирусом hiv
DE10084743T1 (de) 1999-06-25 2002-08-14 Genentech Inc Humanisierte Anti-ErbB2-Antikörper und Behandlung mit Anti-ErbB2-Antikörpern
WO2001000213A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
WO2001000207A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
EP1194152A4 (en) 1999-06-30 2002-11-06 Merck & Co Inc SIN KINASE INHIBITOR COMPOUNDS
CA2379035A1 (en) 1999-07-13 2001-01-18 Shiro Akinaga Staurosporin derivatives
AU777735B2 (en) 1999-07-15 2004-10-28 Pharmacopeia, Inc. Bradykinin B1 receptor antagonists
UA72946C2 (uk) 1999-11-05 2005-05-16 Астразенека Аб Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf)
SK287142B6 (sk) 2000-02-15 2010-01-07 Sugen, Inc. Inhibítory proteínkináz na báze pyrolom substituovaného 2-indolinónu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
NZ521068A (en) 2000-03-29 2005-04-29 Cyclacel Ltd 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatment of proliferative disorders
EP1274718B1 (en) 2000-04-12 2006-10-18 Genaera Corporation A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group
JP3649395B2 (ja) 2000-04-27 2005-05-18 山之内製薬株式会社 縮合ヘテロアリール誘導体
NZ522217A (en) 2000-04-28 2004-04-30 Tanabe Seiyaku Co Cyclic compounds
EP1296977A1 (en) 2000-06-23 2003-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
BR0111947A (pt) 2000-06-30 2003-05-06 Glaxo Group Ltd Composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de um distúrbio em um mamìfero, uso de um composto e processo para preparar, um composto
KR100816769B1 (ko) 2000-09-06 2008-03-26 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 글리코겐 합성효소 키나아제 3의 억제제
EP1317442B1 (en) 2000-09-11 2005-11-16 Chiron Corporation Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US6638926B2 (en) 2000-09-15 2003-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6677450B2 (en) 2000-10-06 2004-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Topoisomerase inhibitors
SE0004053D0 (sv) 2000-11-06 2000-11-06 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
CN100436452C (zh) 2000-12-21 2008-11-26 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
JP4323167B2 (ja) 2001-01-16 2009-09-02 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 分泌タンパク質を発現する細胞の単離
WO2002062766A2 (en) 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
WO2002062826A1 (fr) 2001-02-07 2002-08-15 Vadim Viktorovich Novikov Procede de fabrication des peptides
EP1395561A1 (en) 2001-05-25 2004-03-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
JP2005500294A (ja) 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
EP1404689A1 (en) 2001-07-02 2004-04-07 Debiopharm S.A. Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid
US6603000B2 (en) 2001-07-11 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis for heteroarylamine compounds
KR100484504B1 (ko) 2001-09-18 2005-04-20 학교법인 포항공과대학교 쿠커비투릴 유도체를 주인 분자로서 포함하고 있는 내포화합물 및 이를 포함한 약제학적 조성물
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
US20030134846A1 (en) 2001-10-09 2003-07-17 Schering Corporation Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors
AU2002316231A1 (en) 2002-02-19 2003-09-29 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
ES2289279T3 (es) 2002-03-15 2008-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composiciones utiles como inhibidores de proteinquinasas.
AU2003225800A1 (en) 2002-03-15 2003-09-29 Hayley Binch Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
EP1485380B1 (en) 2002-03-15 2010-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
ATE466580T1 (de) 2002-03-15 2010-05-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
IL164302A0 (en) 2002-03-29 2005-12-18 Chiron Corp Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors
US6900342B2 (en) 2002-05-10 2005-05-31 Dabur India Limited Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof
US6727272B1 (en) 2002-07-15 2004-04-27 Unitech Pharmaceuticals, Inc. Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis
US7148342B2 (en) 2002-07-24 2006-12-12 The Trustees Of The University Of Pennyslvania Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis
AU2003288925A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
CA2511646A1 (en) 2002-12-27 2004-07-22 Chiron Corporation Thiosemicarbazones as anti-virals and immunopotentiators
CA2513655C (en) 2003-01-21 2011-11-22 Chiron Corporation Use of tryptanthrin compounds for immune potentiation
JP2006521357A (ja) 2003-03-24 2006-09-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ナトリウムチャンネル遮断薬としてのビアリール置換６員複素環化合物
CA2520124A1 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Chiron Corporation Use of benzazole compounds for immunopotentiation
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1651619A1 (en) 2003-07-15 2006-05-03 Neurogen Corporation Substituted pyrimidin-4-ylamin analogues as vanilloid receptor ligands
CA2531619A1 (en) 2003-07-16 2005-01-27 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
PE20050952A1 (es) * 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
GB0415364D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0415365D0 (en) * 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
AU2007204208A1 (en) 2006-01-11 2007-07-19 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives and their use in therapy
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AU2008213808B2 (en) 2007-02-06 2011-11-10 Novartis Ag PI 3-kinase inhibitors and methods of their use
KR20140063509A (ko) 2011-02-11 2014-05-27 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 과오종 종양 세포의 억제 방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004048365A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-10 Chiron Corporation 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
AR059087A1 (es) 2008-03-12
US20100249126A1 (en) 2010-09-30
TWI385170B (zh) 2013-02-11
PL2261223T3 (pl) 2013-12-31
HRP20100603T1 (hr) 2010-12-31
HRP20130796T1 (en) 2013-09-30
HN2008001144A (es) 2011-04-08
ES2427624T3 (es) 2013-10-31
SI2261223T1 (sl) 2013-10-30
JO2660B1 (en) 2012-06-17
US8563549B2 (en) 2013-10-22
IL192763A (en) 2013-04-30
WO2007084786A1 (en) 2007-07-26
DK2261223T3 (da) 2013-09-23
KR20080096776A (ko) 2008-11-03
NO20083389L (no) 2008-09-19
JP5161110B2 (ja) 2013-03-13
BRPI0707189A2 (pt) 2011-04-26
ZA200806017B (en) 2009-12-30
BRPI0707189B1 (pt) 2021-12-21
UA96284C2 (ru) 2011-10-25
US8217035B2 (en) 2012-07-10
PT1984350E (pt) 2010-11-11
GT200800143A (es) 2009-06-11
TW201315723A (zh) 2013-04-16
CN101389622B (zh) 2013-04-17
DE602007008529D1 (de) 2010-09-30
CA2636993C (en) 2014-02-25
SV2008002984A (es) 2010-08-17
BRPI0707189A8 (pt) 2018-01-02
ME00012B (me) 2010-02-10
PL1984350T3 (pl) 2011-02-28
MEP3908A (xx) 2010-02-10
US20120225859A1 (en) 2012-09-06
EP2261223B1 (en) 2013-06-12
NZ569771A (en) 2011-07-29
CR10163A (es) 2008-09-17
RS52928B (en) 2014-02-28
EP1984350A1 (en) 2008-10-29
MA30208B1 (fr) 2009-02-02
AR112118A2 (es) 2019-09-25
SMAP200800048A (it) 2008-08-13
GEP20115147B (en) 2011-01-25
JP2009527464A (ja) 2009-07-30
EP1984350B1 (en) 2010-08-18
CA2636993A1 (en) 2007-07-26
DK1984350T3 (da) 2010-11-15
HK1122031A1 (en) 2009-05-08
CN101389622A (zh) 2009-03-18
ES2351172T3 (es) 2011-02-01
TW200808786A (en) 2008-02-16
TNSN08305A1 (en) 2009-12-29
RS51548B (en) 2011-06-30
AU2007206048A1 (en) 2007-07-26
ECSP088630A (es) 2008-08-29
IL192763A0 (en) 2009-02-11
EP2261223A1 (en) 2010-12-15
MY144233A (en) 2011-08-15
EA200801680A1 (ru) 2008-12-30
PT2261223E (pt) 2013-09-16
ATE478064T1 (de) 2010-09-15
KR101353829B1 (ko) 2014-01-21
SMP200800048B (it) 2009-07-14
AU2007206048B2 (en) 2011-04-21
CY1111091T1 (el) 2015-06-11
PE20071322A1 (es) 2008-01-27
SI1984350T1 (sl) 2010-12-31
EA018083B1 (ru) 2013-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO342183B1 (no) Pyrimidinderivat, anvendelse derav som legemiddel og sammensetning inneholdende derivatet
JP6182592B2 (ja) アミノ−インドリル−置換イミダゾリル−ピリミジン及び医薬としてのその使用
US8173647B2 (en) PI 3-kinase inhibitors and methods of their use
JP6599884B2 (ja) 新規なヘテロアリール化合物及び医薬としてのその使用
US20100075965A1 (en) Pi3 kinase inhibitors and methods of their use
JP6868011B2 (ja) ピラゾリル置換ヘテロアリール及び医薬としてのその使用
JP2014507417A (ja) 置換ピリジニル−ピリミジン及び医薬としてのその使用
CN101384586A (zh) Pi-3激酶抑制剂及其应用方法
CA3226908A1 (en) Multi-cyclic irak and flt3 inhibiting compounds and uses thereof
WO2023250431A2 (en) Multi-cyclic irak and flt3 inhibiting compounds and uses thereof