NO342183B1 - Pyrimidinderivat, anvendelse derav som legemiddel og sammensetning inneholdende derivatet - Google Patents
Pyrimidinderivat, anvendelse derav som legemiddel og sammensetning inneholdende derivatet Download PDFInfo
- Publication number
- NO342183B1 NO342183B1 NO20083389A NO20083389A NO342183B1 NO 342183 B1 NO342183 B1 NO 342183B1 NO 20083389 A NO20083389 A NO 20083389A NO 20083389 A NO20083389 A NO 20083389A NO 342183 B1 NO342183 B1 NO 342183B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- pharmaceutically acceptable
- treatment
- pi3k
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 25
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 220
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 63
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 90
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 54
- -1 trastuzumab Chemical compound 0.000 claims description 27
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 14
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 13
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 11
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 9
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 9
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 7
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 5
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 4
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims description 3
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014899 intrahepatic bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims description 3
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 claims description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009825 uterine corpus cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 13
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 13
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 abstract description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 8
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 abstract description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- 102000054300 EC 2.7.11.- Human genes 0.000 abstract description 2
- 108700035490 EC 2.7.11.- Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 62
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 description 59
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 49
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 48
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 39
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 38
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 38
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 35
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 34
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 26
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 26
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 21
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- KIWUTYCMQNZUPX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl)morpholine Chemical compound N=1C(Cl)=CC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 KIWUTYCMQNZUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 9
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- OXCOCPRVQUEIOL-UHFFFAOYSA-N 4-(4,6-dichloropyrimidin-2-yl)morpholine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC(N2CCOCC2)=N1 OXCOCPRVQUEIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- XCHQPQVLYGBMFD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-morpholin-4-yl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(=O)NC(N2CCOCC2)=N1 XCHQPQVLYGBMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 5
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HKWJHKSHEWVOSS-OMDJCSNQSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phospho-(1D-myo-inositol-3,4-bisphosphate) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O HKWJHKSHEWVOSS-OMDJCSNQSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 101000605639 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 4
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 4
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 4
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 4
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 3
- 238000007125 Buchwald synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 3
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 3
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 3
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 3
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 3
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- NECZZOFFLFZNHL-XVGZVFJZSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-3-[2-[bis[bis(2-chloroethyl)amino]-oxidophosphaniumyl]oxyethylsulfonyl]-1-[[(r)-carboxy(phenyl)methyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)P(=O)(N(CCCl)CCCl)OCCS(=O)(=O)C[C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NECZZOFFLFZNHL-XVGZVFJZSA-N 0.000 description 2
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2r)-2-[2-[1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCC[C@@H]1CCOC(C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AHEYFWKLKMOHCI-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromopyrimidine Chemical compound BrC1=CC(Br)=NC(Br)=N1 AHEYFWKLKMOHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 2
- QDPVYZNVVQQULH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one 2-hydroxypropanoic acid hydrate Chemical compound O.CC(O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 QDPVYZNVVQQULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHNBKJSRXQDYEO-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical group O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(N)C=C1C(F)(F)F AHNBKJSRXQDYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 2
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011068 Cdc42 Human genes 0.000 description 2
- 108050001278 Cdc42 Proteins 0.000 description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065673 Nephritic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 102100032341 PCNA-interacting partner Human genes 0.000 description 2
- 101710196737 PCNA-interacting partner Proteins 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 108700011582 TER 286 Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 2
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 2
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 2
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011111 cardboard Substances 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 229960002689 clemastine fumarate Drugs 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960000354 fexofenadine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- PIZALBORPSCYJU-QSQMUHTISA-H gadofosveset Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Na+].[Gd+3].C1CC(OP([O-])(=O)OC[C@@H](CN(CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CC(=O)[O-])N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PIZALBORPSCYJU-QSQMUHTISA-H 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 210000003228 intrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 2
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 2
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 2
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 2
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 2
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 229950007283 oregovomab Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 2
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 2
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 2
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 2
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-bis(2-chloroethylamino)phosphoryloxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](OP(=O)(NCCCl)NCCCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloroethyl(methylsulfonyl)amino]-3-methyl-1-methylsulfonylurea Chemical compound CNC(=O)N(S(C)(=O)=O)N(S(C)(=O)=O)CCCl PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 description 1
- RQVKVJIRFKVPBF-VWLOTQADSA-N 2-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropyl]amino]-3-methyl-5-naphthalen-2-yl-6-pyridin-4-ylpyrimidin-4-one Chemical compound C([C@H](N)CNC=1N(C(C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N=1)=O)C)C1=CC=CC=C1 RQVKVJIRFKVPBF-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(O)=O.OCC(N)(CO)CO AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylazaniumyl]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-4-olate Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082078 3-Phosphoinositide-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003737 3-Phosphoinositide-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARCFMKMOFFIGZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dioxo-n-phenyl-2-sulfanylidene-1,3-diazinane-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(=S)NC(=O)C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 JARCFMKMOFFIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- CVAKNHIXTWLGJO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(1-methylimidazol-2-yl)sulfanylanilino]-6-methoxy-7-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(N3CCC(CC3)N3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1SC1=NC=CN1C CVAKNHIXTWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJIALGDLOLWBRQ-MRVPVSSYSA-N 4-[[5-bromo-4-[[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]pyrimidin-2-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Br)C(N[C@@H](CO)C)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)=N1 MJIALGDLOLWBRQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- MMBZCFJKAQZVNI-VPENINKCSA-N 4-amino-5,6-difluoro-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound FC1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 MMBZCFJKAQZVNI-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056508 Acquired epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 102100028116 Amine oxidase [flavin-containing] B Human genes 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 229940127398 Angiotensin 2 Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- OLCWFLWEHWLBTO-HSZRJFAPSA-N BMS-214662 Chemical compound C=1C=CSC=1S(=O)(=O)N([C@@H](C1)CC=2C=CC=CC=2)CC2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=CN=CN1 OLCWFLWEHWLBTO-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007596 Byssinosis Diseases 0.000 description 1
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031174 C-C chemokine receptor type 10 Human genes 0.000 description 1
- 101710109563 C-C chemokine receptor type 10 Proteins 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037853 C-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036302 C-C chemokine receptor type 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710149871 C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710149858 C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100036305 C-C chemokine receptor type 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710149872 C-C chemokine receptor type 8 Proteins 0.000 description 1
- 102100036303 C-C chemokine receptor type 9 Human genes 0.000 description 1
- 101710149857 C-C chemokine receptor type 9 Proteins 0.000 description 1
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091007958 Class I PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000684275 Homo sapiens ADP-ribosylation factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000768078 Homo sapiens Amine oxidase [flavin-containing] B Proteins 0.000 description 1
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101100352301 Homo sapiens PIK3CD gene Proteins 0.000 description 1
- 101001130437 Homo sapiens Ras-related protein Rap-2b Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000767631 Human papillomavirus type 16 Protein E7 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000004883 Lipoid Nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009324 Loeffler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710116782 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 241000867418 Morion Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 1
- 229960005524 O6-benzylguanine Drugs 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000028571 Occupational disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108010053291 Oncogene Protein v-akt Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116355 PI3 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150090933 PIK3CB gene Proteins 0.000 description 1
- 101150026284 PIK3CD gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 101150034459 Parpbp gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 102100030264 Pleckstrin Human genes 0.000 description 1
- 102000010995 Pleckstrin homology domains Human genes 0.000 description 1
- 108050001185 Pleckstrin homology domains Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N Propentofylline Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 102100031421 Ras-related protein Rap-2b Human genes 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N SCH-351591 Chemical compound C12=CC=C(C(F)(F)F)N=C2C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(Cl)C=[N+]([O-])C=C1Cl RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001117144 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241001130469 Tila Species 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 206010065258 Tropical eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N [3-(carbamoylamino)-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl] methanesulfonate Chemical compound O1C2=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C2C(NC(N)=O)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDKVKUWTCGYOA-URGPHPNLSA-N [4-[4-[(z)-c-(4-bromophenyl)-n-ethoxycarbonimidoyl]piperidin-1-yl]-4-methylpiperidin-1-yl]-(2,4-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)methanone Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(=N/OCC)\C(CC1)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)C=C[N+]([O-])=C1C ZGDKVKUWTCGYOA-URGPHPNLSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 208000028462 aluminosis Diseases 0.000 description 1
- QZNJPJDUBTYMRS-UHFFFAOYSA-M amfenac sodium hydrate Chemical compound O.[Na+].NC1=C(CC([O-])=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QZNJPJDUBTYMRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007131 anti Alzheimer effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003260 anti-sepsis Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940111136 antiinflammatory and antirheumatic drug fenamates Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004441 bcr-abl Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229950004271 brostallicin Drugs 0.000 description 1
- RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N brostallicin Chemical compound C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940111214 busulfan injection Drugs 0.000 description 1
- 229940112133 busulfex Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 229960004342 cetirizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003958 clopidogrel bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940077926 cytarabine liposome injection Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940052372 daunorubicin citrate liposome Drugs 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940107841 daunoxome Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229940070968 depocyt Drugs 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- LFQCJSBXBZRMTN-OAQYLSRUSA-N diflomotecan Chemical compound CC[C@@]1(O)CC(=O)OCC(C2=O)=C1C=C1N2CC2=CC3=CC(F)=C(F)C=C3N=C21 LFQCJSBXBZRMTN-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VDALIBWXVQVFGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl-[[4-[[3-(4-methylphenyl)-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-6-carbonyl]amino]phenyl]methyl]-(oxan-4-yl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(CCCC(=C2)C(=O)NC=3C=CC(C[N+](C)(C)C4CCOCC4)=CC=3)C2=C1 VDALIBWXVQVFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 229940099302 efudex Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001678 elastic recoil detection analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 229940073038 elspar Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000011114 epidermolysis bullosa acquisita Diseases 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 208000038004 exacerbated respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960003935 gadofosveset Drugs 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229950011595 glufosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036433 growing body Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 229940003183 hexalen Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000018819 hormone-resistant breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 229940018991 hyalgan Drugs 0.000 description 1
- 229940096120 hydrea Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N hydron;4-hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQPVPZTVJLXQAS-UHFFFAOYSA-N hydroxy-methyl-phenylsilicon Chemical class C[Si](O)C1=CC=CC=C1 PQPVPZTVJLXQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 208000013397 idiopathic acute eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000004001 inositols Chemical class 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940054136 kineret Drugs 0.000 description 1
- 201000004962 larynx cancer Diseases 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002293 leucovorin calcium Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GKFPROVOIQKYTO-UZLBHIALSA-N methyl (2s)-2-[[4-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropyl]amino]-2-phenylbenzoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)OC)NC(=O)C1=CC=C(NC[C@@H](N)CS)C=C1C1=CC=CC=C1 GKFPROVOIQKYTO-UZLBHIALSA-N 0.000 description 1
- HCLLOQLXKCCWLJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1N HCLLOQLXKCCWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229940101972 mirapex Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- WCUWHUUPGXCMMQ-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboximidamide Chemical compound NC(=N)N1CCOCC1 WCUWHUUPGXCMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PGXYIBJJCLWJST-MUUNZHRXSA-N n-(3-aminopropyl)-n-[(1r)-1-(3-benzyl-7-chloro-4-oxochromen-2-yl)-2-methylpropyl]-4-methylbenzamide Chemical compound NCCCN([C@H](C(C)C)C1=C(C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2O1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PGXYIBJJCLWJST-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 1
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011087 paperboard Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 201000008006 pharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003916 phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphates Chemical class 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N phosphonotyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 108010026735 platelet protein P47 Proteins 0.000 description 1
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 1
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- HKGUHEGKBLYKHY-QMOZSOIISA-N propan-2-yl (2s)-2-[[2-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-[[(2s,4s)-4-(pyridine-3-carbonylsulfanyl)pyrrolidin-2-yl]methylamino]benzoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound S([C@H]1C[C@H](NC1)CNC=1C=C(C(=CC=1)CCC=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC(C)C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HKGUHEGKBLYKHY-QMOZSOIISA-N 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960002934 propentofylline Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004879 pulmonary tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 229940113775 requip Drugs 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Chemical group 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940000238 tasmar Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N tetrathiomolybdate(2-) Chemical compound [S-][Mo]([S-])(=S)=S CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 239000010496 thistle oil Substances 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002190 topotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229940023080 viracept Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072168 zocor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Fosfatidylinositol (PI) 3-kinaseinhibitorforbindelser (I), deres farmasøytisk akseptable salter og prodrug derav; sammensetninger av de nye forbindelsene, enten alene, eller i kombinasjon med minst et ytterligere terapeutisk middel, med en farmasøytisk akseptabel bærer; og anvendelser av de nye forbindelsene, enten alene eller i kombinasjon med minst et ytterligere terapeutisk middel, for profylakse eller behandling av proliferative sykdommer kjennetegnet ved abnormal aktivitet til vekstfaktorer, protein serin/treoninkinaser og fosfolipidkinaser.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fosfatidylinositol (PI) 3-kinaseinhibitorforbindelse og farmasøytisk akseptable salter derav; sammensetningerav den nye forbindelsen, enten alene eller i kombinasjon med minst et ytterligere terapeutisk middel, med en farmasøytisk akseptabel bærer; og anvendelser av den nye forbindelsen, enten alene eller i kombinasjon med minst et ytterligere terapeutisk middel, for profylakse eller behandling av et antall sykdommer, særlig de kjennetegnet ved abnormal aktivitet til vekstfaktorer, reseptortyrosinkinaser, proteinserin/treoninkinaser, G-proteinkoblede reseptorer og fosfolipidkinaser ogfosfataser.
Fosfatidylinositol 3-kinaser (PI3K’er) innbefatter en familie av lipid ogserin/treoninkinaser som katalyserer overføring av fosfat til D-3’-posisjonen iinositollipider for å produsere fosfoinositol-3-fosfat (PIP), fosfoinositol-3,4-difosfat(PIP2) og fosfoinositol-3,4,5-trifosfat (PIP3), som i sin tur virker som andre messengerei signalliseringskaskaden ved å gi havn til proteiner som inneholder plekstrinhomologi, FYVE, Phox og andre fosfolipidbindingsdomener inn i et antall signalliseringskomplekser ofte ved plasmamembranen ((Vanhaesebroeck et al., Annu. rev. Biochem. 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)). Av de to klassene 1 PI3K’ene er klasse IA PI3K’ene heterodimerer bestående av en katalytisk pl 10-underenhet (a, 0, 5 isoformer) konstitutivt assosiert med enreguleringsunderenhet som kan være p85a, p55a, p50a, p850 eller p55y. Klasse 1Bunderklassen har en familiemedlem, en heterodimer bestående av en katalytisk pl 10yunderenhet assosiert med en eller to reguleringsunderenheter, plOl eller p85 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)). Moduleringsdomenene til p85/55/50-underenhetene inkluderer Src-homologi (SH2) domener som binder fosfotyrosinrester i en spesifikk sekvenskontekst på aktiverte reseptor- og cytoplasmatyrosinkinaser, som resulterer i aktivering og lokalisering avklasse IA PI3K’er. Klasse IB PI3K blir aktivert direkte av G-proteinkoblede reseptorersom binder et omfattende repertoar av peptid- og ikke-peptidligander (Stephens et al.,Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)). Somen konsekvens binder de resulterende fosfolipidproduktene i klasse IPI3K oppstrømsreseptorer med nedstrøms cellulære aktiviteter som inkluderer proliferasjon, overlevelse, kjemotoksi, cellulær trafikkering, motilitet, metabolisme, inflammatoriske og allergiske responser, transkripsjon og translasjon (Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo og Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Ce//:413 (1992)).
I mange tilfeller rekrutterer PIP2 og PIP3 Akt, produktet til den humane homologen til det virale onkogenet v-Akt, til plasmamembranen hvor det virker som et nodalt punktfor mange intracellulære signalliseringsreaksjonsveier viktige for vekst og overlevelse (Fantl et al., Cell 69:413-423 (1992); Bader et al., Nat. Rev. Cancer 5:921 (2005);Vivanco og Sawyer, Nat. Rev. Cancer 2:489 (2002)). Aberrant regulering av PI3K, som ofte øker overlevelse gjennom aktivering, er en av de mest forekommende hendelsene ved human kreft og har vist seg å forekomme ved multiple nivåer.
Tumorsuppressorgenet PTEN, som defosforylererer fosfoinositider ved 3’-posisjonen tilinositolringen og ved å gjøre det, antagoniserer PI3K-aktivitet, blir funksjonelt fjernet iet antall tumorer. I andre tumorer, blir genene til pllOa-isoformen, PIK3CA, og for Akt,amplifisert og økt proteinekspresjon av deres genprodukter har blitt demonstrert i flere humane kreftformer. Videre, har mutasjoner og translokasjon av p85a som tjener til å regulere p85-pl 10-komplekset blitt beskrevet i noen humane kreftformer. Til slutt harsomatiske missensmutasjoner i PIK3CA som aktiverer nedstrømssignalliseringsreaksjonsveier blitt beskrevet ved signifikant hyppighet i et bredt spekter av humane kreftformer (Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573(2005)). Disse observasjonene viser at deregulering av fosfoinositol-3-kinase og deoppstrøms og nedstrøms komponentene til denne signalliseringsreaksjonsveien er en av de vanligste dereguleringer assosisert med humane kreftformer og proliferative sykdommer (Parsons et al., Nature 436:792(2005); Hennessey et al., Nature Rev. Drugs. Dis. 4:988-1004 (2005)).
Internasjonal patentsøknad WO 2004/048365 beskriver 2,4,6-trisubstituerte pyrimidinersom PI3-kinase inhibitorer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)inhibitorforbindelse, farmasøytiske formuleringer som inkluderer forbindelsen, forbindelsen for bruk som et legemiddel, for inhibering av fosfatidylinositol 3-kinase(PI3K) og for behandling av proliferative sykdommer som kreft.
En utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse 4-(trifluormetyl)-5(2,6-dimorfolinopyrimidin-4-yl)pyridin-2-amin, med struktur:
eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En annen utførelsesform tilveiebringer forbindelsen ifølge utførelsesformen beskrevet over eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for bruk som et legemiddel.Det beskrives heri en fremgangsmåte for inhibering av fosforylering av Akt hos et menneske eller dyresubjekt, som innbefatter administrering til et menneske eller dyresubjekt en effektiv mengde av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene tilveiebragt heri.
En annen utførelsesform tilveiebringer en sammensetning som innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en mengde av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene tilveiebragt heri effektiv til å inhibere PI3-K-aktivitetet hos etmenneske eller dyresubjekt når den administreres til disse. I en mer særlig utførelsesform derav, er sammensetningen effektiv til å inhibere PI3-Ka aktivitet hos et menneske eller dyresubjekt når den administreres til disse.
En annen utførelsesform tilveiebringer en sammensetning som innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer, en mengde av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene tilveiebragt heri effektiv til å inhibere PI3-K-aktivitet hos et menneske ellerdyresubjekt når den administreres til disse, og minst et ytterligere middel for behandling av kreft. I en mer særlig utførelsesform derav, er det minst ene ytterligere midlet for behandling av kreft vatalanib (PTK-787), imatinib eller gefitinib. Alternativt, er det idetminste ene ytterligere midlet for behandling av kreft valgt fra kinaseinhibitorer, antiøstrogener, antiandrogener, andre inhibitorer, kreftkjemoterapeutiske legemidler, alkyleringsmidler, gelatineringsmidler, biologisk responsmodifiserere, kreftvaksiner eller antisensebehandinger (gruppe A-J) listet nedenfor. Videre, er det idet minste eneytterligere midlet for behandling av kreft valgt fra bestråling, nukleosidanaloger eller antimitotiske midler.
En annen utførelsesform tilveiebringer forbindelsen ifølge utførelsesformen over for bruk ved behandling av en tilstand ved modulering av PI3-K-aktivitet, der tilstanden erkreft.
Det beskrives heri en fremgangsmåte for inhibering av PI3-K-aktivitet hos et menneskeeller dyresubjekt, som innbefatter administrering til mennesket eller dyresubjektet en sammensetning som innbefatter en mengde av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene tilveiebragt heri effektiv til å inhibere PI3-K-aktivitet hosmennesket eller dyresubjektet.
En annen utførelsesform tilveiebringer en forbindelse ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene tilveiebragt heri eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, for bruk sammen med minst et ytterligere middel valgt blant vatalanib, imatinib, gefitinib, lapatinib, gemcitabin, temozolomid, erlotinib, pertuzumab, trastuzumab, capecitabin, irinotekan, paclitaxel, cisplatin, carboplatin, fulvestrant, dexametason, bevacizumab og docetaxel, ved behandling av en cellulær proliferativ sykdom.
I en annen utførelsesform ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene nevnt ovenfor, er kreftformen brystkreft, blærekreft, kolonkreft, gliom, glioblastom, lungekreft, hepatocellulær kreft, magekreft, melanom, tyroidkreft, endometrialkreft, renalkreft, cervikalkreft, pankreatisk kreft, spiserørkreft, prostatakreft, hjernekreft, eggstokkreft, bronkiekreft, endetarmskreft, leverkreft, intrahepatisk gallekanalkreft, uterin korpus kreft, multippel myelom, akutt myelogen leukemi, kronisk myelogen leukemi, lymfocyttisk leukemi, myeloid leukemi, oralt hulrom kreft, fanrynks kreft, larynks kreft, tynntarmkreft, ikke-Hodgkin’s lymfom, melanom eller villøskolonadenom.
Det beskrives en fremgangsmåte for modulering av fosforylering av Akt som innbefatter å bringe forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene beskrevet heri
I kontakt med en celle. Det beskrives også en fremgangsmåte for modulering av fosforylering av Akt som innbefatter å bringe en celle i kontakt med forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene beskrevet heri. I en mer særlig utførelsesform derav, er nevnte modulering inhibering. I en mer særlig utførelsesform har forbindelsen en EC50-verdi på mindre enn ca. 1 pM med hensyn til inhibering av pAKT. I en mersærlig utførelsesform ytterligere, har forbindelsen en EC50-verdi på mindre enn ca. 0,5
Ii M med hensyn til inhibering av pAKT. I en ytterligere mer særlig utførelsesform har forbindelsen en EC50-verdi på mindre enn ca. 0,1 pM med hensyn til inhibering avpAKT.
En annen utførelsesform tilveiebringer forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene beskrevet heri for anvendelse ved behandling av kreft.
En annen utførelsesform tilveiebringer anvendelse av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene beskrevet heri for fremstilling av et medikament for behandling av kreft.
Det beskrives heri en fremgangsmåte for modulering av fosforylering av Akt som innbefatter å bringe forbindelsen ifølge oppfinnelsen i kontakt med en celle. I en mer særlig utførelsesform derav, har forbindelsen en EC50-verdi på mindre enn ca. 1 pMmed hensyn til inhibering av pAKT.
Det beskrives også en forbindelse ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene beskrevet heri og et pakningsinnlegg eller annet merke som inkluderer retningslinjer for behandling av en cellulær proliferativ sykdom ved administrering av en PI3-Kinhiberende mengde av forbindelsen.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre sammensetninger som innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en mengde av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene beskrevet heri eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det beskrives også kitt, fremgangsmåter for anvendelse og fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen .
De foregående aspektene og mange av de ledsagende fordelene ved oppfinnelsen vil lettere forstås med referanse til følgende detaljerte beskrivelse, når den tas sammen med ledsagende tegninger, hvori:
Figur 2 er en graf som illustrerer tumorvekstinhibering for forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved tre doseringer sammenlignet med en kontrollvehikkel; og Figur 5 er en graf som illustrerer tumorvekstinhibering for forbindelsen ifølge oppfinnelsen sammenlignet med en kontrollvehikkel.
Fosfotidylinositol-3-kinase (PI3K) medierer signalet fra forskjellige vekstfaktorer for åregulere celleproliferasjon og overlevelse. En serin/treonin (Ser/Thr, eller S/T) proteinkinase, navngitt Akt, identifiseres som et nedstrømsmål til PI 3-kinase. Denneproteinkinasen blir rekruttert til cellemembranen ved interaksjon med dens plekstrinhomologidomene med PI3K-produkter, fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfat (PIP3),og fosfatidylinositol-3,4-bifosfat (PIP2), hvor den aktiveres ved fosforylering av denskatalytiske domene med 3-fosfoinositid-avhengige kinase-1 (PDK-1). Akt blir
ytterligere aktivert ved fosforylering av et serin i dets C-terminale hydrofobe motiv meden annen kandidatkinase (PDK-2). Aktiveringen av Akt virker nedstrøms for å regulereytterligere kinaser, hvor mange av disse er implisert i cellulære prosesser som kontrollerer overlevelse, proliferasjon, metabolisme og veksttranslasjon. PI3K kan også drive cellulære prosesser som påvirker transformasjon, cellulær proliferasjon, cytoskjelettomleiring og overlevelse gjennom en parallell reaksjonsvei som ikke involverer Akt (Hennessy et al., Nat. Rev. Drug. Disc. 4:988-1004 (2005)). To av dissereaksjonsveiene er aktivering av små GTP-bindende proteiner Cdc42 og Racl ogaktivering av serum- og glukokortikoidinduserbar kinase (SGK). Cdc42 og Racl, somregulerer cytoskjelettbevegelse og cellemotilitet, og kan fungere som onkogener når de overuttrykkes er også bundet til RAS-reaksjonsveien. Således, genererer PI3K-aktivitet3’-fosfatidylinositollipider som virker som et nodalpunkt for å stimulere et antallnedstrøms signalliseringsreaksjonsveier.
At disse reaksjonsveiene påvirker cellulære egenskaper som proliferasjon, overlevelse, motilitet og morfologi som ofte forstyrres ved kreft, proliferative sykdommer, trombotiske sykdommer og inflammasjon, blant andre, viser at forbindelser som inhiberer PI3K (og isoformer derav) har anvendelse, enten som et enkelt middel eller i kombinasjon, ved behandling av disse sykdommene. Ved kreft, er deregulering av PI3K/Akt-reaksjonsveien inngående dokumentert, som inkluderer overuttrykking avPIK3CA-g,enet, aktiverende mutasjoner av PIK3CA-g,enet, overekspresjon av Akt,mutasjoner av PDK-1, og fjerninger/inaktivering av PTEN (Parsons et al., Nature436:'192 (2005); Hennessy et al., Nat. Rev. Drug. Disc. 4:988 (2005); Stephens et al., Curr. Opin. Pharmacol. 5:1 (2005); Bonneau og Longy, Human Mutation, 16:109 (2000) og Ali et al., J. Natl. Can. Inst. 91:1922 (1999)). Nylige funn indikerer at PIK3CA ofte muteres (>30%) i forskjellige faste tumorer hos mennesker (Samuels og Ericson, Curr. Opin. Oncology 18:77 (2005)) og den mest hyppige av disse mutasjonene fremmer cellevekst og invasjon (Samuels et al., Cancer Cell. 7:561 (2005), og er transformerende (Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005), Zhao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102:18443 (2005)). Således vil inhibitorer av PI3K, særlig av pl lOa-isoformen kodet av PIK3CA og dens mutasjoner, være anvendeligeved behandling av kreft drevet av disse mutasjonene og dereguleringene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny forbindelse som virker som inhibitorer av serintreoninkinaser, lipidkinaser og mer særlig som inhibitorer av fosfatidylinositol 3kinase (PI3K)-funksjon. Forbindelsen tilveiebragt heri kan formuleres til farmasøytiskeformuleringer som er anvendelige ved behandling av pasienter som trenger en inhibitor
av PI3K, særlig i spesielle utførelsesformer for å tilveiebringe sammensetninger og fremgangsmåter for å redusere cellulær proliferasjon og å øke celledød ved behandling av kreft.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er den nye fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)inhibitorforbindelsen og dens farmasøytisk akseptable salter derav tilveiebragt. PI3Kinhibitorforbindelsen er pyrimidinbasert forbindelse. Pyrimidinforbindelsen og farmasøytisk akseptable salter er PI3K-inhibitorer og er anvendelige ved behandling avcellulære proliferative sykdommer.
Det er å forstå at inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremvise fenomenet med tautomeri. Idet de kjemiske strukturene i foreliggende beskrivelse kun kan angi en av de mulige tautomere formene, er det å forstå at oppfinnelsen omfatter hvilke som helst tautomer form av den tegnede strukturen.
Syntesen av PI3K-inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen er beskrevet ifremgangsmåten angitt i eksempeldelen nedenfor og fremstilling av den forbindelsen er beskrevet i eksempele 10.
PI3K-inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 1.
Det beskrives en fremgangsmåte for inhibering av fosforylering av Akt som innbefatter administrering av forbindelse ifølge oppfinnelsen, til et menneske som trenger det. Det beskrives også en fremgangsmåte for behandling av kreft som responderer på inhibering av fosforylering av Akt, som innbefatter administrering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Det beskrives videre en fremgangsmåte for inhibering av fosforylering av Akt som innbefatter å bringe en celle i kontakt med forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Det beskrives en fremgangsmåte for inhibering av fosforylering av Akt som innbefatter oral administrering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen til et menneske som trenger det. I en mer særlig utførelsesform, lider mennesket av kreft. I en mer særlig utførelsesform er kreftformen responderende på behandling med en forbindelse som inhibererer fosforylering av Akt. I en annen utførelsesform, er forbindelsen oralt biotilgjengelig.
Det beskrives også en fremgangsmåte for behandling av kreft som innbefatter oral administrering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, hvori nevnte forbindelse er i stand til inhibere aktiviteten til pAkt.
Fremgangsmåten for inhibering av PI3K ved anvendelse av en PI3Kinhibitorforbindelse kan være IC50-verdien til forbindelsen mindre enn eller lik 1 mMmed hensyn til PI3K. IC50-verdien kan også være mindre enn eller lik 100 liM, ellermindre enn eller lik 25 gM, eller mindre enn eller lik 10 liM, eller mindre enn eller lik 1 jaM, eller mindre enn eller lik 0,1 liM, eller mindre enn eller lik 0,050 liM, eller mindre enn eller lik 0,010 liM.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er også anvendelige i undersøkelser som evaluerer relativ aktivitet av PI3-kinaseinhibering. I slike undersøkelser, kan forbindelsen ifølgeoppfinnelsen anvendes for å bestemme den relative inhiberingsaktiviteten til en forbindelse sammenlignet med en annen forbindelse. Når den anvendes, blir forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendt i en mengde tilstrekkelig til å muliggjøre for fagmannen å detektere inhibering av PI3-kinase. En slik mengde blir til tider referert tilheri som en "effektiv inhiberende mengde". I en foretrukket utførelsesform er den inhiberende mengden en mengde som vil redusere PI3-kinaseaktivitet med ca. 50%sammenlignet med aktiviteten under fraværet av en forbindelse. Andre forbindelser kan deretter evalueres i forhold til om de tilveiebringer større eller mindre inhibering ved samme konsentrasjon for å tilveiebringe en rangering av relativ aktivitet. Slik informasjon, er anvendelig ved bestemmelse av strukturforandringer og andre modifikasjoner av testforbindelsen for å forbedre dens aktivitet. Det beskrives følgelig en fremgangsmåte for inhibering av aktiviteten til PI3-kinase, hvilken fremgangsmåteinnbefatter å bringe nevnte PI3-kinase i kontakt med en effektiv inhiberende mengde avforbindelsen ifølge oppfinnelsen slik det er beskrevet heri. Også beskervet er en fremgangsmåte for inhibering av aktiviteten til PI3-kinaseaktivitet i en celle, hvilkenfremgangsmåte innbefatter å bringe nevnte celle i kontakt med en effektiv inhiberende mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Det beskrives fremgangsmåter for inhibering av fosforylering av Akt ved anvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som har en EC50-verdi på mindre enn ca. 10 pM medhensyn til inhibering av pAKT. Forbindelsen kan også ha en EC50-verdi på mindre ennca. 1 pM med hensyn til inhibering av pAKT. forbindelsen kan ha en EC50-verdi påmindre enn ca. 0,5 pM med hensyn til inhibering av pAKT. Forbindelsen kan videre ha en EC50-verdi på mindre enn ca. 0,1 pM med hensyn til inhibering av pAKT.
I visse utførelsesformer, er komponentene ifølge oppfinnelsen i stand til å inhibere fosforylering av Akt. I visse utførelsesformer, er komponentene ifølge oppfinnelsen i stand til å inhibere fosforylering av Akt hos et menneske eller dyresubjekt (dvs. in vivo).
I en utførelsesform, er en fremgangsmåte for å redusere pAkt-aktivitet hos et menneskeeller dyresubjekt tilveiebragt. I fremgangsmåten blir forbindelsen ifølge oppfinnelsen administrert i en mengde effektiv til å redusere pAkt-aktivitet.
I noen utførelsesformer av fremgangsmåten for inhibering av PI3K ved anvendelse av den PI3K-inhiberende forbindelsen ifølge oppfinnelsen, er EC50-verdien til forbindelsenmellom 1 nM og 10 nM. I andre slike utførelsesformer er EC50-verdien mellom 10 nMog 50 nM, mellom 50 nM og 100 nM, mellom 100 nM og 1 pM, mellom 1 pM og 25 pM, eller mellom 25 pM og 100 pM.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er også anvendelige i undersøkelser for å evaluere relativ aktivitet for inhibering av fosforylering av AKT. I slike undersøkelser kan forbindelse nifølge oppfinnelsen anvendes for å bestemme den relative inhiberingsaktiviteten til forbindelsen sammenlignet med en annen forbindelse. Når den anvendes slik, blir forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendt i en mengde tilstrekkelig til å muliggjøre for fagmannen å detektere inhibering av AKT-fosforylering. En slikmengde blir til tider referert til heri som en "effektiv inhiberende mengde". I en foretrukket utførelsesform, er den inhiberende mengden en mengde som vil redusere fosforylering av AKT-aktivitet med ca. 50% sammenlignet med aktiviteten underfraværet av forbindelsen. Andre forbindelser kan deretter evalueres i forhold til om de tilveiebringer større eller mindre inhibering ved samme konsentrasjon for å tilveiebringe en rangering av relativ aktivitet. Slik informasjon er anvendelig ved bestemmelse av strukturforandringer og andre modifikasjoner på testforbindelsen for å forbedre dens aktivitet. Det beskrives følgelig en fremgangsmåte for inhibering av AKTfosforyleringen, hvilken fremgangsmåte innbefatter å bringe en celle i kontakt med en effektiv inhiberende mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, slik det er beskrevet heri. Også beskrevet er en fremgangsmåte for inhibering av aktiviteten til PI3kinaseaktivitet i en celle, hvilken fremgangsmåte innbefatter å bringe nevnte celle i kontakt med en effektiv inhiberende mengde av forbindelsen beskrevet heri.
Det beskrives fremgangsmåter for behandling av en PI3K-mediert forstyrrelse. I enutførelsesform, blir en effektiv mengde av PI3K-inhibitorforbindelsen administrert til en
pasient (f.eks. et menneske eller dyresubjekt) som trenger det for å mediere (eller modulere) PI3K-aktivitet.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er anvendelige i farmasøytiske sammensetninger for human eller veterinær anvendelse, hvor inhibering av PI3K er indikert, f.eks. ved behandling av cellulære proliferative sykdommer slik som tumor og/eller kreftcellevekst mediert av PI3K. Særlig er forbindelsen anvendelige ved behandling av human eller dyre (f.eks. murin) kreft, som f.eks. inkluderer lunge og bronkier; prostata; bryst; pankreas; kolon og rektum; tyroid; lever og intrahepatisk gallekanal; hepatocellulær; gastrisk; gliom/glioblastom; endometrial; melanomer; nyre og renal pelvis; urinblære; uterin korpus; uterin cervix; eggstokk; multippel myelom; spiserør; akutt myelogen leukemi; kronisk myelogen leukemi; lymfocyttisk leukemi; myeloid leukemi; hjerne; oralt hulrom og fanrynks; larynks; tynntarm; ikke-Hodgkin’s lymfom; melanom ogvilløs kolonadenom.
Midler ifølge oppfinnelsen, særlig de som har selektivitet for PI3-kinase y-inhibering, ersærlig anvendelige ved behandling av inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer, som f.eks. resulterer i reduksjon av vevsskade, luftveisinflammasjon, bronkial hyperaktivitet, remodellering av sykdomsprogresjon. Inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer hvor foreliggende oppfinnelse er anvendbar inkluderer astma av en hvilken som helst type og opprinnelse som både inkluderer intrinsisk (ikke-allergisk) astma og ekstrinsisk (allergisk) astma, mild astma,moderat astma, alvorlig astma, bronkittastma, øvelsesindusert astma, arbeidsmiljøastma og astma indusert etterfølgende bakteriell infeksjon. Behandling av astma forstås også å omfatte behandling av subjekter, f.eks. på mindre enn 4 eller 5 års alder, som fremviser pipende pustesymptomer og diagnostiseres eller kan diagnostiseres som "bam med pipende pust", en etablert pasientkategori med betydelig medisinsk bekymring og nå ofte identifisert som insipient eller tidligfase astmatikere ("pipende pust barnesyndrom").
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er selektiv for en PI3-kinaseisoform (a, 0, y, 5) iforhold til en forskjellig isoform er en forbindelse som foretrukket inhiberer en isoform. For eksempel kan en forbindelse foretrukket inhibere a-isoformen i forhold til yisoformen. Alternativt, kan en forbindelse foretrukket inhibere y-isoformen i forhold tila-isoformen. For å bestemme en forbindelses selektivitet, blir forbindelsens aktivitetbestemt i henhold til de biologiske fremgangsmåtene beskrevet heri. For eksempel, blir IC50-verdien eller EC50-verdien, til en forbindelse bestemt for to eller flere PI3
kinaseisoformer, f.eks. ot og y, i henhold til biologiske fremgangsmåter 1 og 2, respektivt. De oppnådde verdiene blir deretter sammenlignet for å bestemme selektiviteten til den testede forbindelsen. Foretrukket er forbindelsen ifølge oppfinnelsen selektiv for en isoform i forhold til en andre isoform med minst to ganger, fem ganger eller ti ganger. Enda mer foretrukket er forbindelsen ifølge oppfinnelsen selektiv for en isoform i forhold til en andre isoform med minst femti ganger eller hundre ganger. Enda mer foretrukket er forbindelsen ifølge oppfinnelsen selektiv for en isoform i forhold til en andre isoform med minst tusen ganger.
Andre inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer og tilstander hvor foreliggende oppfinnelse er anvendbar, inkluderer akutt lungeskade (ALI), voksen respiratorisk stressyndrom (ARDS), kronisk obstruktiv pulmonær, luftveis- ellerlungesykdom (COPD, COAD eller COLD), som inkluderer pulmonær fibrose, kronisk bronkitt eller dyspne assosiert dermed, emfysem, så vel som forsterkning av luftveishyperaktivitet etterfølgende annen legemiddelbehandling, særlig annen inhallert legemiddelbehandling. Oppfinnelsen anvendes også for behandling av bronkitt av en hvilken som helst type eller opprinnelse som f.eks. inkluderer akutt, arakidisk, katarral, kroupus, kronisk eller ftinoid bronkitt. Andre inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer hvor foreliggende oppfinnelse er anvendbar inkluderer pneumokoniose (en inflammatorisk, vanlig arbeidsmiljømessig, sykdom i lungene, hyppig ledsaget av luftveisobstruksjon, om den er kronisk eller akutt, og som forekommer ved gjentatt inhallering av støv) av en hvilken som helst type, som f.eks. inkluderer aluminose, antrakose, abestose, kalikose, ptilose, siderose, silikose, tabakose og byssinose.
Med hensyn til deres antiinflammatoriske aktivitet, særlig i relasjon til inhibering av eosinofil aktivering, er midlene ifølge oppfinnelsen også anvendelige ved behandling av eosinofilrelaterte forstyrrelser, f.eks. eosinofili, særlig eosinofilrelaterte forstyrrelser vedrørende luftveiene (som f.eks. involverer morbid eosinofil infiltrering av pulmonært vev) som inkluderer hypereosinofili idet den berører luftveiene og/eller lungene i tillegg f.eks. til eosinofilrelaterte forstyrrelser i luftveiene som en konsekvens av eller ledsagende Loffler’s syndrom, eosinofilisk pneumoni, parasitisk (særlig metazoan) angrep (som inkluderer tropisk eosinofili), bronkopulmonær aspergillose, polyarterititt nodosa (som inkluderer Churg-Strauss syndrom), eosinofilisk granulom ogeosinfilrelaterte forstyrrelser som berører luftveiene assosiert med legemiddelreaksjon.
Midlene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige ved behandling av inflammatoriske eller allergiske tilstander vedrørende huden, f.eks. psoriasis, kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, alopeci areata, erytem multiforme, dermatitt herpitiformis, skleroderm, vitiligo, hypersensitivitetsangititt, urtikari, bolus pemfigoid, lupus erytematose, pemfisus, epidermolysis bullosa acquisita, og andre inflammatoriske eller allergiske tilstander vedrørende huden.
Midler ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for behandling av andre sykdommer eller tilstander, særlig sykdommer eller tilstander som har en inflammatorisk komponent, f.eks. ved behandling av sykdommer og tilstander vedrørende øyet, slik som konjunktivitt, keratokonjungitivitt sicca og vemal konjunktivitt, sykdommer som berører nesen som inkluderer allergisk rinitt og inflammatorisk sykdom, hvori autoimmune reaksjoner er implisert eller som har en autoimmun komponent eller etiologi, som inkluderer autoimmune hematologiske forstyrrelser (f.eks. hemolyttisk anemi, aplastisk anemi, ren rødcelleanemi og idiopatisk trombocytopeni), systemisk lupus erytematose, polykondritt, skleroderm, Wegeners granulomatose, dermatomyositt, kronisk aktiv hepatitt, myastenia gravis, Steven-Johnson syndrom, idiopatisk spillose,autoimmun inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. ulcerativ kolitt og Crohn’s sykdom), endokrin oftalmopati, Grave’s sykdom, sarkoidose, alveolititt, kronisk hypersensitivitetspneumonititt, multippel sklerose, primær biliær cirrhose, uveititt (anteriør og posteriør), interstitial lungefibrose, psoriatisk artritt og glomerulonefritt (med og uten nefrittisk syndrom, som f.eks. inluderer idiopatisk nefrittisk syndrom eller minimal forandring nefropati).
I en annen utførelsesform, beskrives en fremgangsmåte for å inhibere leukocytter, særlig neutrofiler og B- og T-lymfocytter. Eksempler på medisinske tilstander som kanbehandles inkluderer de tilstandene som er kjennetegnet ved en uønsket neutrofil funksjon valgt fra gruppen som består av stimulert superoksidfrigivelse, stimulert eksocytose og kjemotaktisk migrering, foretrukket uten inhibering av fagocyttaktivitet eller bakteriell avlivning av neutrofilene.
I en annen utførelsesform beskriver en fremgangsmåte for avbrytning av funksjonen til osteoklaster og lindring av en benresorpsjonsforstyrrelse, slik som osteoporose.
I en annen utførelsesform, kan sykdommene eller tilstandene som behandles med midler ifølge oppfinnelsen inkludere septisk sjokk, allograftrejeksjon etterfølgende transplantasjon, benforstyrrelser, slike som, men ikke begrenset til, reumatoid artritt,
ankyloserende spondylititt, osteoartritt, fedme, restenose, diabetes, f.eks. diabetes mellitus type I (ungdomsdiabetes) og diabetes mellitus type II, diarresykdommer.
I andre utførelsesformer, er den PI3K-medierte tilstanden eller forstyrrelsen valgt fragruppen som består av: kardiovaskulære sykdommer, aterosklerose, hypertensjon, dypvenetrombose, slag, myokardisk infarkt, ustabil angina, tromboembolisme, lungeembolisme, trombolyttiske sykdommer, akutt arterial iskemi, periferale trombotiske okklusjoner, og koronar arteriesykdom, reperfusjonsskader, retinopati, slike som diabetisk retinopati eller hyperbarisk oksygenindusert retinopati og tilstander kjennetegnet ved hevet intraokkulært trykk eller sekresjon av okkulær vandig humor, slik som glaukom.
Slik det er beskrevet ovenfor, siden PI3K tjener som en andre messengerknute som integrerer parallelle signalliseringsreaksjonsveier, hvor bevis fremkommer for at kombinasjonen av en PI3K-inhibitor med inhibitorer av andre reaksjonsveier vil væreanvendelige for behandling av kreft og proliferative sykdommer hos mennesker.
Ca. 20-30% av menneskebrystkrefttilfeller overuttrykker Her-2/neu-ErbB2, målet forlegemidlet trastuzumab. Selv om trastuzumab har demonstrert varige responser hos noen pasienter som uttrykker Her2/neu-ErbB2, responderer kun et undersett av dissepasientene. Nylige arbeider har indikert at denne begrensede responsgraden kan vesentlig forbedres ved kombinasjonen av trastuzumab med inhibitorer av PI3K eller PI3K/AKT-reaksjonsveien (Chan et al., Breast Can. Res. Treat. 91:187 (2005), WoodsIgnatoski et al., Brit. J. Cancer 82:666 (2000), Nagata et al., Cancer Cell 6:117 (2004)).
Et antall humane malignanser uttrykker aktiverende mutasjoner eller økte nivåer av Herl/EGFR og et antall antistoffer og småmolekylinhibitorer har blitt utviklet ovenfor denne reseptortyrosinkinasen som inkluderer tarceva, gefitinib og erbitux. Imidlertid, mens EGFR-inhibitorer demonstrerer antitumoraktivitet i visse humane kreftformer(f.eks. NSCLC), øker de ikke total pasientoverlevelse hos alle pasienter med EGFRuttrykkende tumorer. Dette kan skyldes det faktum at mange nedstrømsmål til Herl/EGFR muteres eller dereguleres ved høye frekvenser i et antall malignanser, som inkluderer PI3K/Akt-reaksjonsveien. For eksempel, inhiberer gefitinib veksten av enadenokarsinomcellelinje i in vitro undersøkelser. Uansett kan underkloner av disse cellelinjene velges som er resistente ovenfor gefitinib som viser økt aktivering av PI3/Akt-reaksjonsveien. Nedregulering eller inhibering av denne reaksjonsveien gjør deresistente underklonene sensitive ovenfor gefitinib (Kokubo et al., Brit. J. Cancer
92:1711 (2005)). Videre, i en in vitro modell basert på brystkreft med en cellelinje som bindes til en PTEN-mutasjon og overuttrykker EGFR-inhibering av både PI3K/Aktreaksjonsveien og EGFR og det oppnås en synergistisk effekt (She et al., Cancer Cell 8:287-297 (2005)). Disse resultatene indikerer at kombinasjonen av gefitinib ogPI3K/Akt-reaksjonsveiinhibitorer vil være en attraktiv terapeutisk strategi vedkreftbehandling.
Kombinasjonen av AEE778 (en inhibitor av Her-2/neu/ErbB2, VEGER og EGFR) ogRAD001 (en inhibitor av mTOR, et nedstrømsmål for Akt) gir større kombinert effektivitet enn hvert middel alene i en glioblastomxenograftmodell (Goudar et al., Mol. Cancer. Ther. 4:101-112 (2005)).
Antiøstrogener, slik som tamoksifen, inhiberer brystkreftvekst gjennom induksjon av cellesykelarrest som krever virkningen til cellesykelinhibitoren p27Kip. Nylig har det blitt vist at aktivering av Ras-Raf-MAP-kinasereaksjonsveien forandrerfosforyleringsstatusen til p27Kip slik at dens inhiberende aktivitet når det gjelder arrestering av cellesykelen attenueres, som derved bidrar til antiøstrogenresistens (Donovan, et al., J. Biol. Chem. 276:40888, 2001). Slik det er rapportert av Donovan et al., reverserer inhibering av MAPK-signallisering gjennom behandling med MEKinhibitor den aberrante fosforyleringsstatusen til p27 i hormonrefraktære brystkreftcellelinjer og ved å gjøre slik, blir hormonsensitivitet gjenopprettet. Tilsvarende motvirker fosforylering av p27Kip med Akt dens rolle når det gjelder å arrestere cellesykelen (Viglietto et al., Nat. Med. 8:1145 (2002)). Følgelig, i et aspekt, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendes ved behandling av hormonavhengig kreft, slik som bryst- og prostatakreft, for å reverse hormonresistens som vanligvisobserveres ved disse kreftformene med vanlige antikreftmidler.
Ved hematologiske kreftformer, slik som kronisk myelogen leukemi (CML), er kromosomal translokasjon ansvarlig for den konstitutivt aktiverte BCR-Abltyrosinkinasen. De berørte pasientene responderer på imatinib, en liten molekyl tyrosinkinaseinhibitor, som resultat av inhibering av Ab 1-kinaseaktivitet. Imidlertid,responderer mange pasienter med fremskredet stadiesykdom på imatinib initielt, men faller senere tilbake p.g.a. resistensgivende mutasjoner i Abl-kinasedomenet. In vitrostudier har demonstrert at BCR-Abl anvender Ras-Raf-kinasereaksjonsveien for åfremvise dens effekter. I tillegg, tilveiebringer inhibering av mer enn en kinase i den samme reaksjonsveien ytterligere beskyttelse ovenfor resistensgivende mutasjoner. Følgelig, i et annet aspekt ifølge oppfinnelsen, blir forbindelsen anvendt i kombinasjon
med minst et ytterligere middel, slik som Gleevec®, ved behandling av hematologiske kreftformer, slike som kronisk myelogen leukemi (CML), for å reversere eller hindre resistens ovenfor minst et ytterligere middel.
På grunn av at aktivering av PI3K/Akt-reaksjonsveien driver celleoverlevelse, vilinhibering av reaksjonsveien i kombinasjon med behandlinger som driver apoptose i kreftceller, som inkluderer strålebehandling og kjemoterapi, resultere i forbedrede responser (Ghobrial et al., CA Cancer J. Clin. 55:178-194 (2005)). Som et eksempel,viser kombinasjon av PI3-kinaseinhibitor og karboplatin synergistiske effekter i både invitro proliferasjon og apoptoseundersøkelser så vel som i in vivo tumoreffektivitet i en xenograftmodell vedrørende eggstokkreft (Westfall og Skinner, Mol. Cancer Ther. 4:1764-1771 (2005)).
I tillegg til kreft og proliferative sykdommer, er det et økende antall bevis for at inhibitorer av klasse IA og IB PI3-kinaser vil være terapeutisk anvendelige innenforandre sykdomsområder. Inhiberingen av pl 10n, PI3K-isoformproduktet til PIK3CBgenet, har vist seg å være involvert i skjærindusert blodplateaktivering (Jackson et al., Nature Medicine 11:507-514 (2005)). Således, vil en PI3K-inhibitor som inhibererpl 10n være anvendelig som et enkelt middel eller i kombinasjon i antitrombotisk behandling. Isoformen pl 10n, produktet til PIK3CD-genet, er viktig i B-cellefunksjonog differensiering (Clayton et al., J. Exp. Med. 196:753-763 (2002)), T-celleavhengigeog uavhengige antigenresponser (Jou et al., Mol. Cell. Biol. 22:8580-8590 (2002)) ogmastcelledifferensiering (Ali et al., Nature 431:1007-1011 (2004)). Således forventesdet at pl 10n-inhibitorer vil være anvendelige ved behandling av B-celledrevneautoimmune sykdommer og astma. Til slutt, resulterer inhibering av pl 10n, isoformproduktet til PI3KCG-genet, i redusert T, men ingen B-celle, respons (Reif etal., J. Immunol. 173:2236-2240 (2004)) og dens inhibering viser effektivitet idyremodeller vedrørende autoimmune sykdommer (Camps et al., Nature Medicine 11:926-943 (2005), Barber et al., Nature Medicine 11:933-935 (2005)).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer farmasøytiske sammensetninger som innbefatter PI3K-inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen sammen med enfarmasøytisk akseptabel bærer egnet for administrasjon til et menneske eller dyresubjekt, enten alene eller sammen med andre antikreftmidler.
Det beskrives heri fremgangsmåter for behandling av menneske- og dyresubjekter somlider av en cellulær proliferativ sykdom, slik som kreft. Det beskrives også
16 fremgangsmåter for behandling av et humant eller dyresubjekt som trenger slik behandling, som innbefatter administrering til subjektet en terapeutisk effektiv mengde av PI3K-inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen, enten alene eller i kombinasjon medandre antikreftmidler.
Særlig vil sammensetninger enten formuleres sammen som et kombinert terapeutisk middel eller administreres separat. Antikreftmidler for anvendelse med oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, en eller flere av følgende fremsatt neenfor:
A. Kinaseinhibitorer
Kinaseinhibitorer for anvendelse som antikreftmidler i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer inhibitorer av epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) -kinaser slike som småmolekylquinazoliner, f.eks. gefitinib(US 5457105, US 5616582, og US 5770599), ZD-6474 (WO 01/32651), erlotinib(Tarceva®, US 5,747,498 og WO 96/30347), og lapatinib (US 6,727,256 og WO 02/02552); vaskulær endotel vekstfaktorreseptor (VEGFR) -kinaseinhibitorer, sominkluderer SU-11248 (WO 01/60814), SU 5416 (US 5,883,113 og WO 99/61422), SU6668 (US 5,883,113 og WO 99/61422), CHIR-258 (US 6,605,617 og US 6,774,237),vatalanib eller PTK-787 (US 6,258,812), VEGF-Trap (WO 02/57423), B43-Genistein(WO-09606116), fenretinid (retinonsyre p-hydroksyfenylamin) (US 4,323,581), IM-862(WO 02/62826), bevacizumab eller Avastin® (WO 94/10202), KRN-951, 3-[5(metylsulfonylpiperazinmetyl)-indolyl]-quinolon, AG-13736 og AG-13925,pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triaziner, ZK-304709, Veglin®, VMDA-3601, EG-004, CEP-701(US 5,621,100), Cand5 (WO 04/09769); Erb2-tyrosinkinaseinhibitorer slike sompertuzumab (WO 01/00245), trastuzumab, og rituximab; Akt-proteinkinaseinhibitorer,slike som RX-0201; proteinkinase C (PKC) -inhibitorer, slike som LY-317615 (WO95/17182), og perifosin (US 2003171303); Raf/Map/MEK/Ras-kinaseinhibitorer sominkluderer sorafenib (BAY 43-9006), ARQ-350RP, LErafAON, BMS-354825 AMG548, og andre beskrevet i WO 03/82272; fibroblastvekstfaktorreseptor (EGFR) -kinaseinhibitorer; celleavhengige (CDK) -inhibitorer, inkludert CYC-202 ellerroskovitin (WO 97/20842 og WO 99/02162); blodplateavledet vekstfaktorreseptor (PGFR) -kinaseinhibitorer slike som CHIR-258, 3G3 mAb, AG-13736, SU-11248 ogSU6668; og Bcr-Abl-kinaseinhibitorer og fusjonsproteiner slike som STI-571 ellerGleevec® (imatinib).
B. Antiøstrogener
Østrogenmålrettende midler for anvendelse ved antikreftbehandling i forbindelse med sammensetningen ifølge oppfinnelsen inkluderer selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM’er) som inkluderer tamoksifen, toremifen, raloksifen; aromataseinhibitorer som inkluderer Arimidex® eller anastrozol; østrogenreseptomedregulatorer (ERD’er) som inkluderer Faslodex® eller fluvestrant.
C. Antiandrogener
Androgenmålrettende midler for anvendelse ved antikreftbehandling i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer flutamid, bikalutamid, finasterid, aminoglutetamid, ketokonazol og kortikosteroider.
D. Andre inhibitorer
Andre inhibitorer for anvendelse som antikreftmidler i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer proteinfamesyltransferaseinhibitorer som inkluderer tipifarnib eller R-l 15777 (US 2003134846 og WO 97/21701), BMS214662, AZD-3409 og FTI-277; topoisomeraseinhibitorer som inkluderer merbaron ogdiflomotekan (BN-80915); mitotiske kinesinspindelprotein (KSP) -inhibitorer sominkluderer SB-743921 og MKI-833; proteasemodulatorer slike som bortezomib ellerVelcade® (US 5,780,454), XL-784; og cyklooksygenase 2 (COX-2) -inhibitorer sominkluderer ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler I (NSAID’er).
E. Kreftkjemoterapeutiske legemidler
Særlige kreftkjemoterapeutiske midler for anvendelse som antikreftmidler i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer anastrozol (Arimidex®), bikalutamid (Casodex®), bleomycinsulfat (Blenoxane®), busulfan (Myleran®), busulfaninjeksjon (Busulfex®), kapecitabin (Xeloda®), N4-pentoksykarbonyl-5deoksy-5-fluorcytidin, karboplatin (Paraplatin®), karmustin (BiCNU®), klorambucil(Leukeran®), cisplatin (Platinol®), kladribin (Leustatin®), cyklofosfamid (Cytoxan® eller Neosar®), cytarabin, cytosinarabinosid (Cytosar-U®), cytarabinliposominjeksjon(DepoCyt®), dakarbazin (DTIC-Dome®), daktinomycin (Actinomycin D, Cosmegan),daunorubicinhydroklorid (Cerubidin®), daunorubicinsitratliposominjeksjon (DaunoXome®), deksametason, doketaksel (Taxotere®, US 2004073044), doksorubicinhydroklorid (Adriamycin®, Rubex®), etoposid (Vepesid®), fludarabinfosfat (Fludara®), 5-fluoruracil (Adrucil®, Efudex®), flutamid (Eulexin®),tezacitibin, gemcitabin (difluordeoksycitidin), hydroksyurea (Hydrea®), Idarubicin (Idamycin®), ifosfamid (IFEX®), irinotekan (Camptosar®), E-asparaginase
(ELSPAR®), leukovorinkalsium, melfalan (Alkeran®), 6-merkaptopurin (Purinethol®),metotreksat (Folex®), mitoksantron (Novantron®), mylotarg, paklitaksel (Taxol®), føniks (Ytrium90/MX-DTPA), pentostatin, polifeprosean 20 med karmustinimplantat(Gliadel®), tamoksifensitrat (Nolvadex®), teniposid (Vumon®), 6-tioguanin, tiotepa,tirapazamin (Tirazone®), topotekanhydroklorid for injeksjon (Hycamptin®), vinblastin (Velban®), vinkristin (ONcovin®), og vinorelbin (Navelbine®).
F. Alkyleringsmidler
Alkyleringsmidler for anvendelse i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen for antikreftbehandlinger inkluderer VNP-40101M eller kloretizin,oksaliplatin (US 4,169,846, WO 03/24978 og WO 03/04505), glufosfamid, mafosfamid, etopofos (US 5,041,424), prednimustin; treosulfat; busulfat; irofluven (acylfulven); penklomedin; pyrazolakridin (PD-115934); O6-benzylguanin; decitabin (5-aza-2deoksycytidin); brostallicin; mitomycin C (MitoExtra); TLK-286 (Telcyta®);temozolomid; trabektedin (US 5,478,932); AP-5280 (platinatformulering av cisplatin);porfiromycin; og klearazid (mekloretamin).
G. Gelatineringsmidler
Gelatineringsmidler for anvendelse i forbindelse med sammensetningen ifølge oppfinnelsen for antikreftbehandlinger inkluderer tetratiomolybdat (WO 01/60814); RP697; kimerisk T84.66 (cT84.66); gadofosveset (Vasovist®); deferoksamin; og bleomycin eventuelt i kombinasjon med elektroporasjon (EPT).
H. Biologiske responsmodifiserere
Biologiske responsmodifiserere, slike som immunmodulatorer, for anvendelse i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen for antikreftterapeutiske midler inkluderer staurosprin og makrocyliske analoger derav, som inkluderer UCN-01, CEP701 og midostaurin (se WO 02/30941, WO 97/07081, WO 89/07105, US 5,621,100, WO 93/07153, WO 01/04125, WO 02/30941, WO 93/08809, WO 94/06799, WO 00/27422, WO 96/13506 og WO 88/07045); squalamin (WO 01/79255); DA-9601 (WO98/04541 og US 6,025,387); alemtuzumab; interferoner (f.eks. INF-a, IFN-b, etc.);interleukiner, spesifikt IL-2 eller aldesleukin så vel som IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, og aktive biologiske varianter derav som haraminosyresekvenser større enn 70% i forhold til den opprinnelige humane sekvensen; altretamin (Hexalen®); SU 101 eller leflunomid (WO 04/06834 og US 6,331,555); imidazoquinoliner slike som resiquimod og imiquimod (US 4,689,338, 5,389,640, 5,268,376, 4,929,624, 5,266,575, 5,352,784, 5,494,916, 5,482,936, 5,346,905,
5,395,937, 5,238,944 og 5,525,612); og SMIP’er, som inkluderer benzazoler, antraquinoner, tiosemikarbazoner og tryptantriner (WO 04/87153, WO 04/64759, og WO 04/60308).
I. Kreftvaksiner
Antikreftvaksiner for anvendelse i forbindelse med sammensetningene i følge oppfinnelsen inkluderer Avicin® (Tetrahedron Letters 26, 1974, 2269-70); oregovomab(OvaRex®); Theratope® (STn-KLH); melanomavaksiner; GI-4000-serier (GI-4014, GI4015 og GI-4016), som er rettet mot fem mutasjoner i Ras-proteinet; GlioVax-1;MelaVax; Advexin® eller INGN-201 (WO 95/12660); Sig/E7/LAMP-1, som koderHPV-16 E7; MAGE-3-vaksine eller M3TK (WO 94/05304); HER-2VAX, ACTIVE,som stimulerer T-celler spesifikke for tumorer; GM-CSF-kreftvaksine og Listeriamonocytogenbaserte vaksiner.
J. Antisensebehandling
Antikreftmidler for anvendelse i forbindelse med sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer også antisensesammensetninger, slike som AEG-35156 (GEM640); AP-12009 og AP-11014 (TGF-p2-spesifikke antisenseoligonukleotider); AVI4126; AVI-4557; AVI-4472; oblimersen (Genasense®); JFS2; aprinokarsen (WO97/29780); GTI-2040 (R2-ribonukleotidreduktase mRNA-antisenseoligo) (WO98/05769); GTI-2501 (WO 98/05769); liposominnkapslede c-Rafantisenseoligodeoksynukleotider (LErafAON) (WO 98/43095); og Sirna-027 (RNAibaserte terapeutiske midler som målrettes mot VEGER-1 mRNA).
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også kombineres i en farmasøytisk sammensetning med bronkiodilatoriske eller antihistaminlegemiddelsubstanser. Slike bronkiodilatoriske legemidler inkluderer antikolinergiske midler eller antimuskarine midler, særlig ipratropiumbromid, oksitropiumbromid og tiotropiumbromid og □-2adrenoreseptoragonister slike som salbutamol, terbutalin, salmeterol og, særlig, formoterol. Koterapeutiske antihistaminlegemiddelsubstanser inkluderer ceterizinhydroklorid, klemastinfumarat, prometazin, loratadin, desloratadin, difenylhydramin og feksofenadinhydroklorid.
Effektiviteten til et middel ifølge oppfinnelsen når det gjelder inhiering av inflammatoriske tilstander, f.eks. ved inflammatoriske luftveissykdommer, kan demonstreres i en dyremodell, f.eks. en muse- eller rottemodell, omfattendeluftveisinflammasjon eller andre inflammatoriske tilstander, f.eks. slik det er beskrevet
av Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al., Am. Rev. Respir.Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; ogCemadas et al. (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Midlene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige som koterapeutiske midler for anvendelse i kombinasjon med andre legemiddelsubstanser slike som antiinflammatoriske, bronkodilatoriske eller antihistaminlegemiddelsubstanser, særlig ved behandling av obstruktive eller inflammatoriske luftveissykdommer, slike som de som er nevnt tidligere, f.eks. som potensiatorer av terapeutisk aktivitet av slike legemidler eller som en måte for å redusere påkrevet dosering eller potensielle bivirkninger av slike legemidler. Et middel ifølge oppfinnelsen kan blandes med den andre legemiddelsubstansen i en fiksert farmasøytisk sammensetning eller den kan administreres separat, før, simultant med eller etter den andre legemiddelsubstansen. Følgelig inkluderer oppfinnelsen en kombinasjon av et middel ifølge oppfinnelsen som tidligere beskrevet med en antiinflammatorisk, bronkodilatorisk eller antihistaminlegemiddelsubstans, nevnte middel ifølge oppfinnelsen og nevnte legemiddelsubstans er i samme eller forskjellig farmasøytisk sammensetning. Slike antiinflammatoriske legemidler inkluderer steroider, særlig glukokortikosteroider, slike som budesonid, beklametason, flutikason, ciklesonid eller mometason, LTB4antagonister slike som de som er beskrevet i US 5451700, LTD4-antagonister slike sommontelukast og zafirlukast, dopaminreseptoragonister slike som kabergolin, bromkriptin, ropinirol og 4-hydroksy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenyletoksy)propyl]-sulfonyl]etyl]amino]etyl]-2(3H)-benzotiazolon og farmasøytisk akseptable salter derav (hydroklorideter Viozan® - AstraZeneca), og PDE4-inhibitorer slike som Ariflo® (GlaxoSmithKline),roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591(Schering-Plough), aryfyllin (Almirall Prodesfarma) og PD189659 (Parke-Davis). Slikebronkodilatoriske legemidler inkluderer antikolinergiske eller antimuskarine midler, særlig ipratropiumbromid, oksitropiumbromid og tiotropiumbromid, og fl-2adrenoseptoragonister slike som salbutamol, terbutalin, salmeterol og spesifikt formoterol og farmasøytisk akseptable salter derav og forbindelser (i fri eller salt eller solvatform) av formel I i PCT internasjonal patentpublikasjonnr. WO 00/75114, hvilket dokument er innbefattet heri med referanse, foretrukket forbindelser i eksemplene derav, særlig en forbindelse med formelen
o
■CHj
CH.
H
OH
og et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Koterapeutiske antihistaminlegemiddelsubstanser inkluderer cetirizinhydroklorid, acetaminofen, klemastinfumarat, prometazin, loratidin, desloratidin, difenhydramin og feksofenadinhydroklorid. Kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen og steroider, 02-agonister, PDE4-inhibitorer eller LTD4-antagonister kan f.eks. anvendes vedbehandling av COPD eller, særlig, astma. Kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen og antikolinergiske eller antimuskarine midler, PDE4-inhibitorer,dopaminreseptoragonister eller LTB4-antagonister kan f.eks. anvendes ved behandlingav astma eller særlig COPD.
Andre anvendelige kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen med antiinflammatoriske legemidler er de med antagonister av kjemoterapeutiske reseptorer, f.eks. CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 ogCCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, særlig CCR-5-antagonister sliksom Schering-Plough-antagonister SC-351125, SCH-55700 og SCH-D, Takedaantagonister slike som N-[[4-[[[6,7-dihydro-2-(4-metylfenyl)-5H-benzocyklohepten-8yl]karbonyl]amino]fenyl]-metyl]-tetrahydro-N,N-dimetyl-2H-pyran-4-aminiumklorid(TAK-770), og CCR-5-antagonister beskrevet i US 6166037 (særlig kravene 18 og 19),WO 00/66558 (særlig krav 8), og WO 00/66559 (særlig krav 9).
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også kombineres i en farmasøytisk sammensetning med forbindelser som er anvendelige for behandling av en trombolyttisk sykdom, hjertesykdom, slag, etc. (f.eks. aspirin, streptokinase, vevsplasminogenaktivator, urokinase, antikoagulanter, antiblodplatelegemidler (f.eks. PLAVIX; klopidogrelbisulfat), et statin (f.eks. LIPITOR eller atorvastatinkalsium), ZOCOR (simvastatin), CRESTOR (rusuvastatin), etc.), en betablokker (f.eks. atenolol), NORVASC (amlodipinbesylat), og en ACE-inhibitor (f.eks. lisinopril).
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også kombineres i en farmasøytisk sammensetning med forbindelser som er anvendelige for behandling av antihypertensjonmidler slik som ACE-inhibitorer, lipidreduserende midler slike somstatiner, LIPITOR (atorvastatinkalsium), kalsiumkanalblokkerere dush som NORVASC
(amlodipinbesylat). Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med fibrater, betablokkere, NEPI-inhibitorer, angiotensin-2-reseptorantagonister ogblodplateaggregeringsinhibitorer.
For behandling av inflammatoriske sykdommer, som inkluderer reumatoid artritt, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen kombineres med midler slike som TNF-n-inhibitorerslik som anti-TNF-n-monoklonale antistoffer (slik som REMICADE, CDP-870) ogD2E7 (HUMIRA) og TNF-reseptorimmunoglobulinfusjonsmolekyler (slik somENBREL), IL-l-inhibitorer, reseptorantagonister eller løselige IL-lRn (f.eks.KINERET eller ICE-inhibitorer), ikke-steroidale antiinflammatoriske midler(NSAID’er), piroksikam, diklofenak, naproksen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen, ibuprofen, fenamater, mefenamsyre, indometacin, sulindak, apazon, pyrazoloner, fenylbutazon, asprin, COX-2-inhibitorer (slike som CELEBREX (celekoksib),PREXIGE (lumirakoksib)), metalloproteaseinhibitorer (foretrukket MMP-13-selektiveinhibitorer), p2x7-inhibitorer, □□□-inhibitorer, NEUROTIN, pregabalin,lavdosemetotreksat, leflunomid, hydroksyekskloroquin, d-penicillamin, auranofin ellerparenteralt eller oralt gull.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med de eksisterende terapeutiske midlene for behandling av osteoartritt. Egnede midler som anvendes i kombinasjon inkluderer standard ikke-steroidale antiinflammatoriske midler (i detfølgende NSAID’er), slike som piroksikam, diklofenak, propionsyrer slike som naproksen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen og ibuprofen, fenamater slike som mefenamsyre, indometacin, sulindak, apazon, pyrazoloner slike som fenylbutazon, salicylater slike som aspirin, COX-2-inhibitorer slike som celekoksib, valdekoksib,lumirakoksib og eteroikoksib, analgesiske midler og intraartikulære behandlinger slike som kortikosteroider og hyaluronsyrer slike som hyalgan og synvisk.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med antivirale midler slike som viracept, AZT, acyklovir og famciklovir, og antisepsisforbindelser slik som Valant.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med CNS-midlerslike som antidepressive midler (sertralin), anti-Parkinson-legemidler (slike somdeprenyl, L-dopa, requip, mirapeks, MAOB-inhibitorer slike som selegin og rasagilin,comP-inhibitorer slike som tasmar, A-2-inhibitorer,dopamingjenopptakningsinhibitorer, NMDA-antagonister, nikotinagonister,
23 dopaminagonister, og inhibitorer av neuronal nitrogenoksidsyntase), og antiAlzheimer’s legemidler, slike som donepezil, takrin, □□□-inhibitorer, NEUROTIN,pregabalin, COX-2-inhibitorer, propentofyllin eller metryfonat.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med osteoporosemidler slike som EVISTA (raloksifenhydroklorid), droloksifen, lasofoksifen eller fosomaks og immunoundertrykkende midler slike som FK-506 og rapamycin.
Det beskrives også kitt som inkluderer en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Representative kitt inkluderer PI3K-inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen og etpakningsinnlegg eller annet merke som inkluderer retningslinjer for behandling av en cellulær proliferativ sykdom ved å administrere en PI3K-inhiberende mengde avforbindelsen.
Følgende definisjoner er tilveiebragt for å oppnå bedre forståelse av oppfinnelsen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen innbefatter asymmetrisk substituerte karbonatomer. Slike asymmetrisk substituerte karbonatomer kan resultere i forbindelsen ifølge oppfinnelsen som innbefatter blandinger av stereoisomerer ved et bestemt asymmetrisk substituert karbonatom eller en enkel stereoisomer. Som et resultat, er rasemiske blandinger, blandinger av diastereomerer, så vel som enkel diastereomerer av forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkludert i foreliggende oppfinnelse. Begrepene "S"og "R"-konfigurasjon, slik det anvendes heri, er slik det er definert av IUPAC 1974"RECOMMENDATIONS FOR SECTION F, FUNDAMENTAE STEREOCHEMISTRY", Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976. Begrepene a og 0anvendes for ringposisjoner til cykliske forbindelser, a-siden til referanseplanet er densiden på hvilken den foretrukne substituenten ligger ved den lavere nummererte posisjonen. De substituentene som ligger på motsatt side av referanseplanet angis med 0-beskrivelse. Det er å forstå at denne anvendelsen er forskjellig fra cykliskestereomorforbindelser, hvori "a" betyr "under planet" og betegner absolutt konfigurasjon. Begrepene a- og 0-konfigurasjon, slik det anvendes heri, er slik det erdefinert av "Chemical Abstract Index Guide", appendiks IV, avsnitt 203, 1987.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "farmasøyisk akseptable salter" til de ikketoksiske syre- eller jordalkalimetallsaltene av pyridinforbindelsen ifølge oppfinnelsen.Disse saltene kan fremstilles in situ i løpet av den siste isoleringen og rensingen av pyrimidinforbindelsen, eller ved separat å omsette base- eller syrefunksjonene med en
passende organisk eller uorganisk syre eller base, respektivt. Representative salter inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, kamforat, kamfersulfonat, diglukonat, cyklopentanpropionat, dodecylsulfat, etansulfonat, glukoheptanoat, glyserofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat,oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, pikrat, pivalat, propionat,suksinat, sulfat, tartrat, tiocyanat, p-toluensulfonat og undekanoat. I tillegg kan debasiske nitrogeninneholdende gruppene være kvaternærisert med slike midler som alkylhalider, slik som metyl, etyl, propyl og butylklorid, bromider og jodider; dialkylsulfater som dimetyl, dietyl, dibutyl og diamylsulfater, langkjedede halider slike som decyl, lauryl, myristyl og stearylklorid, bromider og jodider, aralkylhalider som benzyl og fenetylbromider, og andre. Vann eller oljeløselige eller dispergerbare produkter blir således oppnådd.
Eksempler på syrer som kan anvendes for å danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer slike uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre og slike organiske syrer som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre, vinsyre, oksalsyre, maleinsyre, metansulfonsyre, ravsyre, eplesyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, og p-toluensulfonsyre, sitronsyre og sureaminosyrer slike som aspartamsyre og glutamsyre.
Basiske addisjonssalter kan fremstilles in situ i løpet av den siste isoleringen og rensingen av pyrimidinforbindelsen eller separat ved omsetning av karboksylsyrebestanddelene med en passende base slik som hydroksidet, karbonatet eller bikarbonatet til et farmasøytisk akseptabelt metallkation eller med ammoniakk, eller et organisk primært, sekundært eller tertiært amin. Farmasøytisk akseptable salter inkluderer, men er ikke begrenset til, katoner basert på alkali- og jordalkalimetallene,slike som natrium-, litium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, aluminiumsalter oglignende, så vel som ikke-toksiske ammonium-, kvaternære ammonium- ogaminkationer, som inkluderer, men er ikke begrenset til, ammonium, tetrametylammonium, tetraetylammonium, metylamin, dimetylamin, trietylamin, etylamin og lignende. Andre representative organiske aminer anvendelige for dannelsen av baseaddisjonssaltene inkluderer dietylamin, etylendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin, pyridin, pikolin, trietanolamin og lignende, og basiske aminosyrer som arginin, lysin og ornitin.
"Behandling" i sammenheng med foreliggende oppfinnelse betyr en lindring av symptomer assosiert med en forstyrrelse eller sykdom, eller en stopping av videre progressjon eller forværring av de symptomene, eller hindring eller profylakse av sykdommen eller forstyrrelsen. For eksempel, i sammenheng med behandling av pasienter som trenger en inhibitor av PI3K, kan vellykket behandling inkludere en reduksjon i proliferasjonen av kapillærer som mater en tumor eller sykdomsvev, en lindring av symptomer relatert til kreftvekst eller tumor, proliferasjon av kapillærer, eller sykdomsvev, en stopping i kapillærproliferasjon eller en stopping i progressjon av en sykdom, slik som kreft eller i vekst av kreftceller. Behandling kan også inkludere administrering av de farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med andre behandlinger. For eksempel kan forbindelsen og de farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen administreres før, i løpet av eller etter kirurgisk inngrep og/eller strålebehandling. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også administreres i forbindelse med andre anti-kreftlegemidler som inkluderer de somanvendes i antisense og genbehandling.
Slik det anvendes heri, er "begrense", "behandle" og "behandling" innbyrdes utbyttbare begreper i tillegg til "begrensning" og "behandling" og, slik det anvendes heri, inkluderer preventiv (f.eks. profylaktisk) og palliativ behandling eller handlingen med å tilveiebringe preventiv eller palliativ behandling.
Begrepet "PI3K-mediert forstyrrelse" refererer til en forstyrrelse som kan fordelaktigbehandles ved inhibering av PI3K.
Begrepet "cellulære proliferative sykdommer" refererer til sykdommer som f.eks. inkluderer kreft, tumor, hyperplasmi, restenose, hjertehypertrofi, immunforstyrrelse og inflammasjon.
Begrepet "kreft" refererer til kreftsykdommer som kan fordelaktig behandles ved inhibering av PI3K, som f.eks. inkluderer lunge og bronkier; prostata; bryst; pankreas; lunge og rektum; tyroid; lever og intrahepatisk gallekanal; hepatocellulær; gastrisk; gliom/glioblastom; endometrial; melanom; nyre og renal pelvis; urinblære, uterin korpus; uterin cervix; eggstokk; multippel myelom; spiserør; akutt myelogen leukemi; kronisk myologen leukemi; lymfocyttisk leukemi; myeloid leukemi; hjerne; oralt hulrom og farynks; larynks; tynntarm; ikke-Hodgkin lymfom; melanom; og villøskolonadenom.
PI3K-inhibitoren ifølge oppfinnelsen, slik de er beskrevet heri, kan administreres i formav syreaddisjonssalter. Saltene blir hensiktsmessig dannet ved omsetning av en forbindelse, hvis basisk, med en passende syre, slik det er beskrevet ovenfor. Saltene blir raskt dannet i høye utbytter ved moderate temperaturer, og blir ofte fremstilt kun for isolering av forbindelsen fra en passende sur vask som det siste trinnet i syntesen. Den saltdannende syren løses opp i et passende organisk løsemiddel, eller vandig organisk løsemiddel, slik som en alkohol, keton eller ester. På den annen side, hvis forbindelsen ifølge oppfinnelsen er ønsket i fri baseform, blir den isolert fra et basisk siste vasketrinn, i henhold til vanlig praksis. En foretrukket teknikk for fremstilling av hydroklorider er å løse opp den frie basen i et passende løsemiddel og tørke løsningen godt, som over molekylsikter, før bobling av hydrogenkloridgass gjennom den. Det vil også være å forstå at det er mulig å administrere amorfe former av PI3K-inhibitoren.
Oppfinnelsen tilveiebringer også isotopmerkede PI3K-inhibitorer, som er struktureltidentiske med den som er beskrevet ovenfor, bortsett fra det faktum at et eller flere atomer er erstattet med et atom som har en atommasse eller massetall forskjellig fra atommassen eller massetallet som vanligvis finnes i naturen. Eksempler på isotoper som kan inkorporeres i forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, svovel, fluor og klor, slike som 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170,31P, 32P, 35S, 18F og 36C1, respektivt. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelse som inneholder de ovenfor nevnte isotopene og/eller andre isotoper av andre atomer er innenfor omfanget av oppfinnelsen. Isotopmerkede forbindelser ifølge oppfinnelsen, f.eks. de inn i hvilke radioaktive isotoper slike som 3H og 14C er inkorporert, er anvendelige i legemiddel og/eller substratvevfordelingsundersøkelser. Triterte, dvs. 3H, og karbon-14, dvs. 14C, isotoperer særlig foretrukket p.g.a. deres enkle fremstilling og detekterbarhet. Videre, kan substitusjon med tyngre isotoper, slike som deuterium, dvs. H, gi visse terapeutiske fordeler som resultat av større metabolittisk stabilitet, f.eks. økt in vivo halveringstid eller reduserte dosekrav og kan således være foretrukket under noen omstendigheter. Isotopmerkede forbindelser ifølge oppfinnelsen kan generelt fremstilles ved utføring av kjente og refererte fremgangsmåter og ved å anvende et lett tilgjengelig isotopmerket reagens istedenfor et ikke-isotopmerket reagens.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er anvendelige in vitro eller in vivo når det gjelder å inhibere vekst av kreftceller. Forbindelsen kan anvendes alene eller i kombinasjoner sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient. Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en
fosfatidylinositol 3-kinaseinhibitorforbindelse beskrevet heri formulert sammen med eneller flere farmasøytisk akseptable bærere. Slik det anvendes heri, betyr begrepet "farmasøytisk akseptabel bærer" et ikke-toksisk, inert faststoff, delvis faststoff ellerflytende fyllstoff, fortynningsmiddel, innkapslingsmateriale eller formuleringshjelpesubstans av en hvilken som helst type. Noen eksempler på materialer som kan tjene som farmasøytisk akseptable bærere er sukkere slike som laktose, glukose og sukrose; stivelser slik som maisstivelse og potetstivelse; cellulose og dens derivater slike som natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose og celluloseacetat; pulverisert tragakant; malt; gelatin; talkum; eksipienter slike som kakaosmør og stikkpillevokser; oljer slike som peanøttolje, bomullsfrøolje; tistelolje; sesamolje; olivenolje; maisolje og søyabønneolje; glykoler; slik som en propylenglykol; estere slik som etyloleat og etyllaurat; agar; buffere slike som magnesiumhydrkosid og aluminiumhydroksid; algininsyre; pyrogenfritt vann; isotont saltvann, Ringer’s løsnikng; etylalkohol, og fosfatbufrede løsninger, så vel som andre ikke-toksiskkompatible smøremidler slike som natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat, så vel som farvestoffer, frigivningsmidler, belegningsmidler, søtningsstoffer, smaksstoffer og parfyme, konserveringsmidler og antioksidanter som også kan være tilstede i sammensetningen, i henhold til vurdering av personen som forestår formuleringen. Andre egnede farmasøytisk akseptable eksipienter er beskrevet i "Remington’s Pharmaceutical Science", Mack Pub. Co., New Jersey, 1991, innbefattet heri med referanse.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres til mennesker og andre dyr oralt, parenteralt, sublingualt, ved aerosolisering eller inhalleringsspray, rektalt, intrasisternalt, intravaginalt, intraperitonealt, bukalt eller topisk i doseringsenhetsformuleringer som inneholder vanlige ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser ogvehikler hvis ønskelig. Topisk administrasjon kan også involvere anvendelsene av transdermal administrasjon slik som transdermale plastere eller ionoforeseinnretninger. Begrepet parenteral, slik det anvendes heri, inkluderer subkutane injeksjoner, intravenøse, intramuskulære, intrasternal injeksjon eller infusjonsteknikker.
Fremgangsmåter for formulering er godt kjent i litteraturen og er f.eks. beskrevet i Reming: "The Science and Practice of Pharmacy", Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19. utgave (1995). Farmasøytiske sammensetninger for anvendelse ifølge oppfinnelsen kan være i form av sterile, ikke-pyrogene væskeløsninger ellersuspensjoner, belagte kapsler, stikkpiller, lyofiliserte pulvere, transdermale plastere eller andre former kjente i litteraturen.
Injiserbare preparater, f.eks. sterile injiserbare vandige eller oljesuspensjoner kan formuleres i henhold til kjent litteratur ved anvendelse av egnede dispergerings- ellerfuktemidler og suspenderingsmidler. Det sterile injiserbare preparatet kan også være en steril injiserbar løsning, suspensjon eller emulsjon i et ikke-toksisk parenteraltakseptabelt fortynningsmiddel eller løsemiddel, f.eks. som en løsning i 1,3-propandioleller 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehiklene og løsemidlene som anvendes ervann, Ringer’s løsning, U.S.P. og isoton natriumkloridløsning. I tillegg, blir sterile, fikserte oljer vanligvis anvendt som et løsemiddel eller suspenderingsmedium. For dette formålet kan en hvilken som helst blandet fiksert olje anvendes som inkluderer syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg kan fettsyrer slike som oljesyre anvendesved fremstilling av injiserbare løsninger. De injiserbare formuleringene kan steriliseres f.eks. ved filtrering gjennom et bakterietilbakeholdende filter eller ved inkorporering av steriliseringsmidler i form av sterile faste sammensetninger som kan løses opp eller dispergeres i sterilt vann eller annet sterilt injiserbart medium før anvendelse.
For å forlenge effekten av et legemiddel, er det ofte ønskelig å sette ned absorpsjonshastigheten på legemidlet fra subkutant eller intramuskulær injeksjon. Dette kan utføres ved anvendelse av en flytende suspensjon av krystallinsk eller amorft materiale med dårlig vannløselighet. Absorpsjonshastigheten til legemidlet avhenger da av oppløsningshastigheten som i sin tur kan avhenge av krystallstørrelsen og krystallformen. Alternativt, kan forsinket absorpsjon av en parenteralt administrert legemiddelform utføres ved å løse opp eller suspendere legemidlet i en oljevehikkel. Injiserbare depotformer fremstilles ved å danne mikroinnkapslingsmatrikser av legemidlet i bionedbrytbare polymerer slike som polylaktid-polyglykolid. Avhengig avforholdet mellom legemiddel og polymer og typen av den bestemte polymeren som anvendes, kan legemiddelfrigivelseshastigheten kontrolleres. Eksempler på andre bionedbrytbare polymerer inkluderer poly(ortoestere) og poly(anhydrider). Depotinjiserbare formuleringer kan også fremstilles ved å fange inn legemidlet i liposomer eller mikroemulsjoner, som er kompatible med kroppsvev.
Sammensetninger for rektal eller vaginal administrasjon er foretrukket stikkpiller som kan fremstilles ved å blande forbindelsen ifølge oppfinnelsen med egnede ikkeirriterende eksipienter eller bærere slike som kakaosmør, polyetylenglykol eller en stikkpillevoks som er fast ved omgivelsestemperatur, men flytende ved kroppstemperatur og smelter derfor i rektum eller det vaginale hulrommet og frigir den aktive forbindelsen.
Faste doseringsformer for oral administrasjon inkluderer kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I slike faste doseringsformer, blir den aktive forbindelsen blandet med minst en inert, farmasøytisk akseptabel eksipient eller bærer slik som natriumsitrat eller dikalsiumfosfat og/eller a) fyllstoffer eller drøyemidler slike som stivelser, laktose, sukrose, glukose, mannitol og silisiumsyre, b) bindemidler slike som f.eks. karboksymetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinylpyrrolidon, sukrose og akasia, c) fuktighetsgivende midler slike som glyserol, d) disintegreringsmidler slike som agaragar, kalsiumkarbonat, potet- eller tapiokastivelse, algininsyre, visse silikater ognatriumkarbonat, e) løsningsretarderende midler slike som paraffin, f) absorpsjonsakselleratorer slike som kvaternære ammoniumforbindelser, g) fuktemidler slike som f.eks. acetylalkohol og glyserolmonostearat, h) absorbenter slike som kaolin og bentonittleire, og i) smøremidler slike som talkum, kalsiumstearat, magnesiumstearat, faste polyetylenglykoler, natriumlaurylsulfat og blandinger derav. I tilfelle kapsler, tabletter og piller, kan doseringsformen også innbefatte buffere.
Faste sammensetninger av tilsvarende type kan også anvendes som fyllstoffer i myke og hardtfylte gelatinkapsler ved anvendelse av slike eksipienter som laktose eller melkesukker, så vel som høymolekylvekts polyetylenglykoler og lignende.
De faste doseringsformene av tabletter, drageer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med belegg og skjell slik som enteriske belegg og andre belegg godt kjente innen farmasøytisk formuleringslitteratur. De kan eventuelt inneholde opasitetsfremmende midler og kan også være av en sammensetning hvor de kun frigir den aktive forbindelsen, eller foretrukket, i en viss del av intestinaltrakten, eventuelt på en forsinket måte. Eksempler på omsluttede sammensetninger som kan anvendes inkluderer polymere substanser og vokser.
Den aktive forbindelsen kan også være i mikroinnkapslet form med en eller flere eksipienter slik det er angitt ovenfor. De faste doseringsformene av tabletter, drageer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med belegg og skjell slik som enteriske belegg, frigivelseskontrollerende belegg og andre belegg godt kjente innen farmasøytisk formuleringslitteratur. I slike faste doseringsformer, kan den aktive forbindelsen være blandet med minst et inert fortynningsmiddel slik som sukrose, laktose eller stivelse. Slike doseringsformer kan også innbefatte, slik det er normal praksis, ytterligere substanser forskjellige fra inerte fortynningsmidler, f.eks. tabletteringssmøremidler og andre tabletteringshjelpemidler slike som et magnesiumstearat og mikrokrystallinsk
cellulose. I tilfelle kapsler, tabletter og piller kan doseringsformene også innbefate buffere. De kan eventuelt inneholde opasitetsfremmende midler og kan også være av en sammensetning hvor de frigir de aktive ingrediensene kun, eller foretrukket, i en viss del av intestinaltrakten, eventuelt på en forsinket måte. Eksempler på omsluttede sammensetninger som kan anvendes inkluderer polymere substanser og vokser.
Flytende doseringsformer for oral administrasjon inkluderer farmasøytisk akseptable emulsjoner, mikroemulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer. I tillegg til den aktive forbindelsen, kan de flytende doseringsformene inneholde inerte fortynningsmidler som vanligvis anvendes i litteraturen slike som f.eks. vann eller andre løsemidler, solubiliserende midler og emulgeringsmidler slike som etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, EtOAc, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, oljer (særlig bomullsfrø-, jordnøtt-, mais-, germ-,oliven-, kastor- og sesamoljer), glyserol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykolerog fettsyreesere av sorbitan, og blandinger derav. I tillegg til inerte fortynningsmidler kan de orale sammensetningene også inkludere adjuvanter slike som fuktemidler, emulgerings- og suspenderingsmidler, søtningsstoffer, smaksstoffer og parfyme.
Doseringsformer for topisk eller transdermal administrasjon av forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer salver, pastaer, kremer, lotioner, geler, pulvere, løsninger, sprayer, inhallanter eller plastere. Den aktive komponenten blandes under sterile betingelser med en farmasøytisk akseptabel bærer og et hvilket som helst nødvendig konserveringsmiddel eller buffer slik det er påkrevet. Oftalmiske formuleringer, øredråper og lignende er også omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Salvene, pastaene, kremene og gelene kan i tillegg til den aktive forbindelse ifølge oppfinnelsen inneholde eksipienter slike som animalsk og vegetabilsk fett, oljer, vokser, paraffiner, stivelse, tragakant, cellulosederivater, polyetylenglykoler, silikoner, bentonitter, silisiumsyre, talkum og sinkoksid, eller blandinger derav.
Sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan også formuleres for levering av en flytende aerosol eller inhallerbart tørt pulver. Flytende aerosolformuleringer kan bli forstøvet først og fremst i partikkelstørrelser som kan leveres til de terminale og respiratoriske bronkiolene.
Aerosoliserte formuleringer ifølge oppfinnelsen kan leveres ved anvendelse av en aerosoldannende innretning, slik som en jet, vibrerende porøs plate eller
31 ultralydsforstøver, foretrukket valgt for å muliggjøre dannelse av en aerosolpartikkel som har en massemiddels gjennomsnittlig diameter først og fremst mellom 1 og 5 pm. Videre, har formuleringen foretrukket balansert osmolaritetsionestyrke og kloridkonsentrasjon, og det minste aerosoliserbare volumet i stand til å levere effektiv dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved setet som er rammet. I tillegg gir den aerosoliserte formuleringen foretrukket ikke negativ innflytelse på luftveiene og forårsaker ikke uønskede bivirkninger.
Aerosoliseringsinnretninger egnet for administrering av aerosolformuleringer ifølge oppfinnelsen inkluderer f.eks. jet, vibrerende porøs plate, ultralydsforstøvere og energitørrpulverinhallerere, som er i stand til å forstøve formuleringen ifølge oppfinnelsen til aerosolpartikkelstørrelse først og fremst i størrelsesområdet fra 1-5 pm.Først og fremst i foreliggende søknad betyr at minst 70%, men foretrukket mer enn 90% av alle genererte aerosolpartikler er innenfor 1-5 pm området. En jetforstøver arbeidermed lufttrykk for å bryte ned en væskeløsning til aerosoldråper. Vibreringsporøse plateforstøvere arbeider ved anvendelse av et lydvakuum produsert ved en raskt vibrerende porøs plate for å ekstrudere en løsemiddeldråpe gjennom en porøs plate. En ultralydsforstøver arbeider med en piezoelektrisk krystall som skjærer en væske i små aerosoldråper. Et antall egnede innretninger er tilgjengelige, som f.eks. inkluderer AERONEB og AERODOSE vibrerende porøs plateforstøvere (AeroGen, Inc., Sunnyvale, California), SIDESTREAM-forstøvere (Medic-Aid Etc., West Sussex,England), PARI LC- og PARI LC STAR-jetforstøvere (Pari Respiratory Equipment,Inc., Richmond, Virginia), og AEROSONIC (DeVilbiss Medizinische Produkte (Tyskland) GmbH, Heiden, Tyskland) og ULTRAAIRE (Omron Healthcare, Inc., Vemon Hills, Illinois) -ultralydsforstøvere.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også formuleres for anvendelse som topiske pulvere og sprayer som kan inneholde, i tillegg til forbindelsen ifølge oppfinnelsen, eksipienter slike som laktose, talkum, silisiumsyre, aluminiumhydroksid, kalsiumsilikater og polyamidpulver, eller blandinger av disse substansene. Sprayer kan i tillegg inneholde vanlige drivmidler slik som klorfluorhydrokarboner.
Transdermale plastere har den ytterligere fordelen ved å tilveiebringe kontrollert levering av en forbindelse til kroppen. Slike doseringsformer kan fremstilles ved å løse opp eller dispergere forbindelsen i et passende medium. Absorpsjonsforsterkere kan også anvendes for å øke fluksen av forbindelsen gjennom huden. Hastigheten kan kontrolleres ved enten å tilveiebringe en hastighetskontrollerende membran eller ved å
dispergere forbindelsen i en polymer matriks eller gel. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av liposomer. Slik det er kjent i litteraturen, blir liposomer generelt avledet fra fosfolipider eller andre lipidsubstanser. Liposomer dannes av mono- eller multilamellære hydratiserte flytende krystaller som dispergeres iet vandig medium. Et hvilket som helst ikke-toksisk, fysiologisk akseptabelt ogmetabolittisk lipid i stand til å danne liposomer kan anvendes. De foreliggende sammensetningene i liposomform kan inneholde, i tillegg til forbindelsen ifølge oppfinnelsen, stabilisatorer, konserveringsmidler, eksipienter og lignende. De foretrukne lipidene er fosfolipider og fosfatidylkoliner (lecitiner), både naturlige og syntetiske. Fremgangsmåter for å danne liposomer er kjente i litteraturen. Se f.eks. Prescott (red.), "Methods in Cell Biology", bind XIV, Academic Press, New York, 1976, s. 33 et seq.
Effektive mengder av forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkludere generelt en hvilken som helst mengde tilstrekkelig til detekterbart å inhibere PI3K-aktivitet ved en hvilkensom helst av undersøkelsene beskrevet heri, ved anvedre PI3K-aktivitetsundersøkelserkjente for fagmannen eller ved å detektere en inhibering eller lindring av symptomene på kreft. Mengden av den aktive ingrediensen som kan kombineres med bærermaterialene for å gi en enkel doseringsform vil variere avhengig av verten som behandles og den bestemte administrasjonsmåten. Det vil imidlertid være å forstå at det spesifikke doseringsnivået for en hvilken som helst bestemt pasient vil avhenge av et antall faktorer som inkluderer aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som anvendes, alderen, kroppsvekten, den generelle helsen, kjønn, diett, adminstrasjonstid, administrasjonsrute, ekskresjonshastighet, legemiddelkombinasjon og alvorligheten til den bestemte sykdommen som behandles. Den terapeutisk effektive mengden for en gitt situasjon kan lett bestemmes ved rutineeksperimentering og vil kunne bestemmes av fagmannen.
I henhold til fremgangsmåtene for behandling, blir tumorvekst redusert eller hindret hos en pasient slik som et menneske eller lavere dyr ved å administrere til pasienten en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, i slike mengder og i slik tidsperiode som er nødvendig for å oppnå det ønskede resultatet. Med en "terapeutisk effektiv mengde" av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er det ment en tilstrekkelig mengde av forbindelsen for å behandle tumorvekst, ved et rimelig fordel/risikoforhold i forbindelse med eventuell medisinsk behandling. Det vil imidlertid være å forstå at den totale daglige anvendelsen av forbindelsen og sammensetningene ifølge oppfinnelsen vil bestemmes av ansvarlig lege innenfor
omfanget av rimelig medisinsk vurdering. Det spesifikke terapeutisk effektive doseringsnivået for en hvilken som helst bestemt pasient vil avhenge av et antall faktorer som inkluderer forstyrrelsen som behandles og alvorligheten av forstyrrelsen; aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som anvendes; den spesifikke sammensetningen som anvendes; alderen, kroppsvekten, den generelle helsen, kjønnet og dietten til pasienten; administrasjonstiden, administrasjonsruten og ekskresjonshastigheten av den spesifikke forbindelsen som anvendes; varigheten på behandlingen; legemidler som anvendes i kombinasjon eller samtidig med den spesifikke forbindelsen som anvendes; og lignende faktorer godt kjente innen medisinsk litteratur.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse vil en terapeutisk effektiv dose generelt være en total daglig dose administrert til en vert i enkle eller oppdelte doser som kan være i mengder f.eks. fra 0,001 til 1000 mg/kg kroppsvekt daglig og mer foretrukket fra 1,0 til 30 mg/kg kroppsvekt daglig. Doseringsenhetssammensetningene kan inneholde slike mengder av undermultipler derav for å utgjøre den daglige dosen. Generelt innbefatter behandlingsregimer ifølge oppfinnelsen administrasjon til en pasient som trenger slik behandling fra ca. 10 mg til ca. 2000 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen pr. dag i enkle eller multiple doser.
Kitt som inkluderer forbindelsen ifølge oppfinnelsen er beskrevet. Representative kitt inkluderer en PI3K-inhibitorforbindelsen ifølge oppfinnelsen og et pakningsinnleggeller annet merke som inkluderer retningslinjer for behandling av en cellulær proliferativ sykdom ved å administrere en PI3K-inhiberende mengde av forbindelsen.
Begrepet "kitt" slik det anvendes heri, innbefatter en beholder for å oppbevare de farmasøytiske sammensetningene og kan også inkludere oppdelte beholdere slik som en oppdelt flaske eller en oppdelt foliepakke. Beholderen kan være i en hvilken som helst vanlig form slik det er kjent i litteraturen som fremstilles av et farmasøytisk akseptabelt materiale, f.eks. en papir- eller pappboks, en glass- eller plastflaske eller -krukke, enengangspose (f.eks. for å holde på en "refill" av tabletter for plassering i en forskjellig beholder), eller en blemmepakke med individuelle doser for å bli presset ut av pakken i henhold til et terapeutisk regime. Beholderen som anvendes kan avhenge av den eksakte doseringsformen som er involvert, f.eks. en vanlig kartongboks vil ikke generelt anvendes for å holde på en væskesuspensjon. Det er mulig at mer enn en beholder kan anvendes sammen med en enkel pakke for å markedsføre en enkel doseringsform. For eksempel kan tabletter innbefattes i en flaske som i sin tur er innbefattet i en boks.
Et eksempel på et slikt kitt er den såkalte blemmepakken. Blemmepakker er godt kjente innen pakningsindustri og blir i stor grad anvendt for pakning av farmasøytiske enhetsdoseringsformer (tabletter, kapsler og lignende). Blemmepakker består generelt av et ark av relativt stivt materiale dekket med en folie av et foretrukket transparent plastmateriale. I løpet av pakkeprosessen blir nedsenkninger dannet i plastfolien. Nedsenkningene har størrelsen og formen til individuelle tabletter eller kapsler som skal pakkes eller kan ha størrelsen og formen til flere tabletter og/eller kapsler som skal pakkes. Deretter blir tablettene eller kapslene plassert i nedsenkningene i henhold til dette og arket av relativt stivt materiale forsegles mot plastfolien mot åpningen av folien som i motsatt retning til der nedsenkningene er dannet. Som et resultat, blir tablettene eller kapslene individuelt forseglet eller samlet forseglet, slik det er ønskelig, i nedsenkningene mellom plastfolien og arket. Foretrukket er styrken av arket slik at tablettene eller kapslene kan fjernes fra blemmepakken ved manuelt å pålegge trykk på nedsenkningene hvorved en åpning dannes i arket ved nedsenkningsstedet. Tabletten eller kapselen kan deretter fjernes via nevnte åpning.
Det kan være ønskelig å tilveiebringe et skrevet huskehjelpemiddel, hvor det skrevne huskehjelpemidlet er av en type som inneholder informasjon og/eller instruksjoner for legen, farmasøyten eller annet helsepleiepersonale, eller subjekt, f.eks. i form av tall ved siden av tablettene eller kapslene, hvorved tallene korresponderer til dagene i regimet hvor tablettene eller kapslene således spesifisert skal tas inn eller et kort som inneholder samme type informasjon. Et annet eksempel på et slikt huskehjelpemiddel er en kalender trykket på kortet, f.eks. som følger "Første uke, mandag, tirsdag", "Andre uke, mandag, tirsdag, ...". Andre variasjoner av huskehjelpemidler vil være nærliggende. En "daglig dose" kan være en enkel tablett eller kapsel eller flere tabletter eller kapsler som tas på en gitt dag. Når kittet inneholder separate sammensetninger, kan en daglig dose av en eller flere sammensetninger av kittet bestå av en tablett eller kapsel, mens en daglig dose av en annen en eller flere sammensetninger av kittet kan bestå av flere tabletter eller kapsler.
Det beskrives også et spesifikt kitt der en dispenser er designet for å slippe ut de daglige dosene på et tidspunkt i rekkefølge for deres tiltenkte anvendelse. Foretrukket er dispenseren utstyrt med et huskehjelpemiddel, for ytterligere å lette etterlevelse av regimet. Et eksempel på et slikt huskehjelpemiddel er en mekanisk teller, som indikerer antallet daglige doser som har blitt sluppet ut. Et annet eksempel på et slikt huskehjelpemiddel er en batteridrevet mikrochiphukommelse koblet med en flytende
krystallavlesning, eller hørbart påminnelsessignal som f.eks. avleser datoen hvor den siste daglige dosen har blitt tatt og/eller påminner en når den neste dose skal tas.
Kittene kan også innbefatte, i tillegg til PI3K-inhibitoren, en eller flere ytterligerefarmasøytisk aktive forbindelser. Foretrukket er den ytterligere forbindelsen en annen PI3K-inhibitor eller en annen forbindelse anvendelig for behandling av kreft,angiogenese eller tumorvekst. De ytterligere forbindelsene kan administreres i samme doseringsform som PI3K-inhibitoren eller i forskjellige doseringsformer. På sammemåte kan de ytterligere forbindelsene administreres samtidig som PI3K-inhibitoren ellerpå forskjellige tidspunkter.
Foreliggende oppfinnelse vil lettere forstås med referanse til følgende eksempler, som er tilveiebragt som illustrasjon og er ikke tiltenkt å begrense omfanget av foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPLER
Med referanse til eksemplene som følger, ble forbindelsen ifølge oppfinnelsen syntetisert ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet heri, eller andre fremgangsmåter, som er kjente i litteraturen.
Forbindelsen og/eller intermediatene ble karakterisert ved høyytelses væskekromatografi (HPLC) ved anvendelse av et Waters Millenium kromatografisystem med en 2695 separasjonsmodul (Milford, MA). De analyttisk kolonnene var Alltima C-18 omvendtfase, 4,6 x 50 mm, strømningshastighet 2,5ml/min., fra Alltech (Deerfield, IL). En gradienteluering ble anvendt, som typisk starter med 5% acetonitril/95% vann og som går videre til 100% acetonitril i løpet av en periode på 40 minutter. Alle løsemidler inneholder 0,1% trifluoreddiksyre (TEA). Forbindelser ble detektert med ultrafiolett lys (UV) absorpsjon ved enten 220 eller 254 nm. HPLC-løsemidler var fra Burdick og Jackson (Muskegan, MI), eller FisherScientific (Pittsburgh, PA). I noen tilfeller, ble renhet bestemt med tynnsjiktkromatografi (TLC) ved anvendelse av glass- eller plastpakket silikagelplater,slik som f.eks. Baker-Flex silikagel 1B2-F fleksible plater. TLC-resultater ble lettdetektert visuelt under ultrafiolett lys eller ved anvendelse av godt kjent joddamp og andre forskjellige farveteknikker.
Massespektrometrisk analyse ble utført på en av to LCMS-instrumenter: et WatersSystem (Alliance HT HPLC og et Micromass ZQ massespektrometer; kolonne: Eclipse
XDB-C18, 2,1 x 50 mm; løsemiddelsystem: 5-95% (eller 35-95%, eller 65-95%, eller95-95%) acetonitril i vann med 0,05% TFA; strømningshastighet 0,8 ml/min.;molekylvektområde 200-1500; konusspenning 20 V; kolonnetemperatur 40°C) eller etHewlett Packard Ssytem (Serie 1100 HPLC; kolonne: Eclipse XDB-C18, 2,1 x 50 mm;løsemiddelsystem: 1-95% acetonitril i vann med 0,05% TFA; strømningshastighet 0,8ml/min.; molekylvektområde 150-850; konusspenning 50 V; kolonnetemperatur 30°C).Alle masser ble rapportert som de til de protonerte morionene.
GCMS-analyse ble utført på en Hewlett Packard instrument (HP6890 seriegasskromatograf med en masseselektiv detektor 5973; injektorvolum: 1 pl; initiell kolonnetemperatur: 50°C; sluttkolonnetemperatur: 250°C; trinntid: 20 minutter; gasstrømningshastighet: 1 ml/min.; kolonne: 5% fenylmetylsiloksan, modell nr. HP 190915-443, dimensjoner: 30,0 m x 25 m x 0,25 m).
Kjernemagnetisk resonans (NMR) -analyse ble utført på forbindelsen med et Varian 300MHz NMR-instrument (Palo Alto, CA). Spektralreferansen var enten TMS eller detkjente kjemiske skiftet til løsemidlet. Noen forbindelsesprøver ble kjørt ved hevede temperaturer (f.eks. 75°C) for å fremme økt prøveløselighet.
Renheten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble bestemt med elementanalyse (Desert Analytics, Tucson, AZ).
Smeltepunkter bestemmes på en Laboratory Devices Mel-Temp-apparatur (Holliston,MA).
Preparative separasjoner ble utført ved anvendelse av et Flash 40 kromatografisystem og KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA), eller med flashkolonnekromatografi vedanvendelse av silikagel (230-400 mesh) pakkemateriale, eller med HPLC vedanvendelse av en Waters 2767 prøvehåndterer, C-18 omvendtfasekolonne, 30 x 50 mm,strømningshastighet 7 5 ml/min. Typiske løsemidler anvendt for Flash 40 Biotagesystemet og flashkolonnekromatografi var diklormetan, metanol, etylacetat, heksan, aceton, vandig ammoniakk (eller ammoniumhydroksid) og trietylamin. Typiske løsemidler anvendt for omvendtfase HPLC var forskjellige konsentrasjoner av acetonitril og vann med 0,1% trifluoreddiksyre.
Det er å forstå at dne organiske forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremvise fenomenet med tautomeri. Idet de kjemiske strukturene i denne beskrivelsen kun angir
en av de mulige tautomere formene, er det å forstå at oppfinnelsen omfatter en hvilken som helst tautomer form av en tegnet struktur.
Det er å forstå at oppfinnelsen ikke er begrenset til utførelsesformene fremsatt heri for 5 illustrasjon, men omfatter alle slike former derav, som ville være nærliggende fra foreliggende beskrivelse.
Forkortelser
ACN
acetonitril
io BINAP
2,2’ -bis(difenylfosfino)-1,1’ -binaftyl
DIEA
diisopropyletylamin
DME
1,2-dimetoksyetan
DMF
N,N-dimetylformamid
DPPF
1,1’ -bis(difenylfosfino)ferrocen
is EtOAc
etylacetat
EtOH
etanol
MCPBA
meto-klorperoksybenzosyre
NBS
N-bromsuksinimid
NMP
N-metyl-2-pyrrolidon
20 RT
romtemperatur
THE
tetrahydrofuran
Generell fremgangsmåte for syntese av PI3K-inhibitorforbindelsen
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er tilveiebragt.
25 Fremgangsmåtene inkluderer: omsetting av et 4-halo-2-morfolinopyrimidin med ensubstituert pyridinylgruppe som inneholder en reaktiv borsyreestersubstituent, under nærvær av en palladiumkatalysator. I en utførelsesform, har den substituerte pyridinylgruppen som inneholder en reaktiv borsyreestersubstituent en -NH2-gruppeposisjonert para til borsyreesteren. I en annen utførelsesform, har den substituerte
30 pyridinylgruppe som inneholder en reaktiv borsyreestersubstituent en -NH2-gruppeposisjoner para til borsyreesteren og en annen ikke-hydrogensubstituent posisjonertorto til borsyreesteren. I visse utførelsesformer, er ilkke-hydrogensubstituenten -CF3, CN, -NH2, halo eller substituert eller usubstituert C|-Cvalkyl.
35 I en annen utførelsesform er 4-halo-2-morfolinylpyrimidingruppen en 4-halo-6heterocyklyl-2-morfolinopyrimidingruppe. I en annen utførelsesform, er 4-halo-2morfolinopyrimidingruppen en 4-halo-6-heterocyklyloksy-2-morfolinopyrimidingruppe.
I en annen utførelsesform er 4-halo-2-morfolinopyrimidingruppen en 4-halo-6heteroarylamino-2-morfolino-4-pyrimidingruppe. I en annen utførelsesform er 4-halo-2morfolinopyrimidingruppen 4-klor-2,6-dimorfolinopyrimidin.
I en annen utførelsesform, er pyridinylborsyreesteren 4-(trifluormetyl)-5-(4,4,5,5tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin. I en annen utførelsesform, erpalladiumkatalysatoren Pd(dppf)C12-diklormetanaddukt.
I en annen utførelsesform, blir 4-halo-6-heterocyklyl-2-morfolinopyrimidingruppenfremstilt ved omsetning av en heterocyklylgruppe med en 4,6-dihalo-2morfolinopyrimidingruppe. I en annen utførelsesform, blir 4-klor-2,6dimorfolinopyrimidingruppen fremstilt ved omsetning av 4,6-diklor-2morfolinopyrimidin med morfolin. I en annen utførelsesform, blir 4,6-diklor-2morfolinopyrimidingruppen fremstilt ved omsetning av 2-morfolinopyrimidin-4,6-diolmed POCI3.1 en annen utførelsesform blir 2-morfolinopyrimidin-4,6-diolet fremstiltved omsetning av morfolin-4-karboksamidin med dietylmalonat under nærvær av enbase, slik som natriumetoksid.
I en annen utførelsesform, blir den substituerte pyridinylgruppen som inneholder en reaktiv borsyreestersubstituent fremstilt ved omsetning av en substituert pyridinylgruppe som inneholder en bromsubstituent med en diborsyreester, slik som 4,4,5,5-tetrametyl-2-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-l,3,2-dioksaborolan.
I en annen utførelsesform, blir den substituerte pyridinylgruppen som inneholder en bromsubstituent fremstilt ved omsetning av den substituerte pyridinylgruppen med Nbromsuksinimid (NBS).
En annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av et 4-klor-2,6-dimorfolinopyrimidin som innbefatter omsetning avmorfolin med 2,4,6-triklorpyrimidin i et passende løsemiddel. I en mer særligutførelsesform, er løsemidlet et polart aprotisk løsemiddel. Ytterligere mer særlig er løsemidlet THE. I en annen mer særlig utførelsesform, blir 4-klor-2,6dimorfolinopyrimidinet tilsatt i løpet av en periode på minst 10 minutter, eller minst 20 minutter eller 30 minutter til en løsning som innbefatter morfolin. Alternativt, blir morfolinet tilsatt til en løsning som innbefatter 4-klor-2,6-dimorfolinopyrimidin.
Ytterligere mer særlig blir løsningen avkjølt til under 20°C eller under 10°C eller under 5°C eller under 0°C. Mer særlig, i løpet av eller etter tilsetning av 4-klor-2,6dimorfolinopyrimidinet, blir løsningen varmet opp til mer enn 20°C eller mer enn 25°C
eller mer enn 30°C. I en annen utførelsesform, etter at morfolinet og 4-klor-2,6dimorfolinopyrimidinet er kombinert, blir reaksjonen stoppet ved tilsetning av en vandig løsning. Mer særlig, blir etter minst 10 timer, eller minst 20 timer, eller minst 30 timer, eller minst 40 timer, eller minst 50 timer, eller minst 64 timer at morfolinet og 4klor-2,6-dimorfolinopyrimidinet er kombinert, reaksjonen stoppet ved tilsetning av envandig løsning. Mer særlig, etter stopping av reaksjonen, blir løsningen renset med kolonnekromatografi. Ytterligere mer særlig er kolonnen silikagel. I en annen utførelsesform, blir 4-klor-2,6-dimorfolinopyrimidinet omsatt med en 2aminopyridylbestanddel for å danne forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen som inneholder en pyrimidinkjerne, og kan fremstilles ved anvendelse av et antall fremgangsmåter kjente for fagmannen. I en utførelsesform, kan passende funksjonaliserte aminer kobles med 4,6-diklor-2-morfolinopyrimidin vednukleofile aromatiske substitusjonsreaksjoner eller ved en Buchwald-Hartwigkrysskoblingsreaksjon (Hartwig et al., Tetrahedron Lett. 36 (1995) 3609), hvori Ar representerer aryl- eller heteroarylbestanddeler. Deretter kan Suzuki-kobling utføres(Suzuki et al., Chem. Commun. (1979), 866) for å danne sluttproduktet under kjente betingelser slik som ved behandling med funksjonaliserte borsyreestere som i følgende skjemaer:
ci
H2N'Ari
BUChwald-reaksjon
Ar2—B(OR)2
Suzuki-kobling
N
N
N
N
L_.o
cr
Cl
N
NR‘R'
Ar2-B(OR)z
Suzuki-kobling
N
N
R*R"NH
SNAr
cr N N
N
Fra 2,4,6-tribrompyrimidin: SNAr (eller Buchwald) -reaksjon mellom funksjonaliserte
arylaminer og 2,4,6-tribrompyrimidin ga foretrukket 4-substituerte produkter.
Morfolinsubstitusjon i 2-posisjon fulgt av Suzuki-reaksjon gir de endelige
pyrimidinanalogene:
jfx Br^N^Br
Br
H2N'Ar1
SN Ar eller Buchwaldreaksjon
Ar2-B(OR)2
"[Pdi '
Suzuki-kobling
N ^Br
N‘
•N
Alternativt, kan multiple Suzuki-koblinger anvendes for å gi aryl- ellerheteroarylgrupper bundet direkte til pyrimidinkjernen ved 4- og 6-posisjonene; eller eninitiell Suzuki-kobling kan utføres fulgt av en nukleofil aromatisk substitusjonsreaksjoneller en Buchwald-Hartwig-krysskoblingsreaksjon, slik det er vist i følgende skjema:
Cl
ci
Buchwald-reaksjon
Ar2-BfORfe
Suzuki-kobling
N
N
N
cr
N
Suzuki-kobling
Ar3-B(OR)2
R‘R"NH SNAr
<^C NR,R"
Mer særlig, er syntesene av forbindelsen ifølge oppfinnelsen tilveiebragt i følgende fremgangsmåte og eksempel:
Fremgangsmåte 22
Syntese av 2-morfolinopyrimidin-4,6-diol
OH
N
NaOEt
HN N A
Br—H l
HO'
N I
CH2(CO2Et)2
Natrium (17,25 g, 150 mmol) ble kuttet i små stykker og tilsatt sakte til EtOH (500 ml) i en 1 liters rundkolbe under N2 og avkjølt med vann. Etter at alt natriumet var løst opp, ble morfolinoformamidinhydrobromid (52,5 g, 50 mmol) og dietylmalonat (40 g, 50 mmol) tilsatt. Blandingen ble varmet opp til refluks i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og etanolen ble fjernet i vakuum. Vandig HC1 (IN, 800 ml) ble tilsatt til det hvite faste stoffet, ved romtemperatur. Det faste stoffet ble først løst opp, som ga en klar løsning, og produktet falt ut som et hvitt fast stoff. Etter 1 time ved romtemperatur, ble det faste stoffet filtrert, vasket med vann (3x), tørket (luft og deretter over P2O5) som ga 2-morfolinopyrimidin-4,6-diol (42,5 g, 86%).
LC/MS (m/z): 198.1 (MH+), Rt 0.51 minutter.
Syntese av 4,6-diklor-2-morfolinopyrimidin
OH
Cl
N
N
POCI3
HO'
N I
Cl
N I
En blanding av 2-morfolinopyrimidin-4,6-diol (30 g, 0,15 mol) og POCI3 (150 ml, 1,61mol) ble varmet opp til 120°C i 16 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Overskudd POCI3 ble fjernet som ga et delvis fast stoff. Det faste stoffet ble gradvis overført til en rørt løsning av vann (700 ml) og EtOH (100 ml) forbigående avkjølt med vann. Hvitt fast stoff ble dannet og ble deretter filtrert, vasket med vann, 10% EtOH i vann og tørket over P2O5 som ga 4,6-diklor-2-morfolinopyrimidin (17,82 g, 50%).LC/MS (m/z): 233.9 (MH+), Rt 2.95 minutter.
Eksempel 10
Fremstilling av 4-(trifuormetvl)-5-(2,6-dimorfolinopvrimidin-4-vl)pvridin-2-amin
Cl
Cl
cr N N
N N
Til en slurry av 2-morfolino-4,6-diklorpyrimidin (fremstilt som i fremgangsmåte 22, 2,0g, 8,54 mmol) i NMP (14 ml), ble trietylamin (1,43 ml, 10,25 mmol) tilsatt. Den heterogene blandingen ble rørt i 15 minutter og deretter behandlet med morfolin (0,75 ml, 8,54 mmol). Etter refluksering ved 85°C under argon i 2 timer, ble løsningen avkjølt og deretter tilsatt til EtOAc (160 ml). Den organiske løsningen ble vasket med 25 ml NaHCOstmettet) (2x), vann (2x) og saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Det urene materialet ble løst i 200 ml EtOAc og filtrert gjennom en SiO2-pute, ogytterligere eluert med EtOAc, som ga 2,2 g (93%) av 2,4-dimorfolino-6-klorpyrimidinsom et off-white faststoff.
LCMS (m/z): 285.0 (MH+), NMR (CDC13): 6 5.86 (s, 1H), 3.71-3.76(m, 12H), 3.523.56(m, 4H).
N
N
N N
Cl
M
O'
Argongass ble boblet gjennom en heterogen blanding av 2,4-dimorfolino-6klorpyrimidin (4,1 g, 14,3 mmol) og 4-(trifluormetyl)-5-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin (16,5 g, 57,3 mmol) i 1,2-dimetoksyetan og 2MNa2CO3 (3:1) i 20 minutter. l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen palladium(II)klorid (292mg, 0,36 mmol) ble tilsatt og høytrykksglasskaret som inneholder blandingen ble forseglet. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til 90°C i 15 timer, avkjølt og fortynnet med EtOAc (300 ml). Den organiske løsningen ble vasket med 300 ml av en blanding av vann:Na2CO3(mettet):NH4OH(kOns.) = 5:4:1, deretter NH3Cl(mettet), og saltvann (2x), tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Det urene materialet ble renset med SiO2-kromatografi (50-90% EtOAc/heksan med 0,1% TEA) som resulterte i 5,62 g(95%) 4-(trifluormetyl)-5-(2,6-dimorfolinopyrimidin-4-yl)pyridin-2-amin som et offwhite faststoff.
LCMS (m/z): 411.3 (MH+); NMR (CDC13): 6 8.27 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.77 (bs, 2H), 3.59-3.80(m, 12H), 3.58-3.61(m, 4H).
TABELL 1
Forb.
Struktur
LC/MS (M+H, Rt min.)
hplc 10 min. (L = 45 min.)
PI3
Kinase
Alpha,
IC50
PSer473
AKT,
EC50
Cellulær proliferasjon, EC50
, 0
h2nAn^
411.3, 1.88
++-1-1
++-1-1
++++
Forbindelsen i tabell 1 ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte 22 og eksempel 10 tilveiebragt ovenfor. PI3K ICso-verdier og pSer473 Akt ECso-verdier for inhibering av
Akt-fosforylering ble bestemt i henhold til biologiske fremgangsmåter 1 og 2,respektivt. De cellulære proliferasj ons-ECsq-verdiene vist i tabell 1 ble bestemt ihenhold til biologisk fremgangsmåte 3.
Tabell 1 viser IC50- og ECsø-verdier til forbindelsen slik de ble bestemt ved biologiskefremgangsmåter 1, 2, 3 og 4 som beskrevet heri. I tabell 1 indikerer "++++" at forbindelsen hadde en IC50- eller EC50-verdi på >1 pM.
Tabell 1 viser ECTø-verdiene for inhibering av cellulær proliferasjon i eneggstokkreftcellelinje, A2780/.
Biologisk fremgangsmåte 1: Fosforyleringsundersøkelser
Undersøkelse 1: Homolog løsningsfaseundersøkelse
Forbindelsen som skal testes løses i DMSO og fordeles direkte i 384 brønns flashplater ved 1,25 pl pr. brønn. For å starte reaksjonen, ble 20 pl 6 nM PI3-kinase tilsatt til hverbrønn fulgt av 20 pl 400 nM ATP som inneholder spor av radiomerket ATP og 900 nM 1-a-fosfatidylinositol (PI). Platene ble kort sentrifugert for å fjerne eventueltluftmellomrom. Reaksjonen ble utført i 15 minutter og deretter stoppet ved tilsetning av 20 pl 100 mM EDTA. Den stoppede reaksjonen ble inkubert over natten ved romtemperatur for å muliggjøre at væskesubstratet ble bundet ved hydrofob interaksjon til overflaten av flashplaten. Væsken i brønnene ble deretter vasket bort og det merkede substratet ble detektert med scintillasjonstelling.
Undersøkelse 2: Entrinnsfastfaseundersøkelse
Denne fremgangsmåten er tilsvarende undersøkelse 1, untatt at væskesubstratet (1-afosfatidylinositol (PIP)) først ble løst i en beleggbuffer og inkubert på flashplaten ved romtemperatur over natten for å muliggjøre at lipidsubstråtet ble bundet ved hydrofob interaksjon til overflaten til flashplaten. Ikke-bundet substrat ble deretter vasket bort. Påundersøkelsesdagen ble 20 pl 6 nM PI3-kinase tilsatt til hver brønn fulgt av 20 pl 400nM ATP som inneholder spor av radiomerket ATP. Forbindelser ble tilsatt sammen med enzym og ATP til de lipidbelagte platene. Platene ble kort sentrifugert for å fjeme eventuelt luftmellomrom. Reaksjonen ble utført i 2 til 3 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 20 pl 100 mM EDTA eller ved umiddelbar platevasking. Fosforylert lipidsubstrat detekteres ved scintillasjonstelling.
Undersøkelse 3: ATP-utarmingsundersøkelseForbindelsen som skal testes løses i DMSO og fordeles direkte i en svart 384 brønns plate ved 1,25 pl pr. brønn. For å starte reaksjonen, ble 25 pl 10 nM PI3-kinase og 5pg/ml 1-a-fosfatidylinositol (PI) tilsatt til hver brønn fulgt av 25 pl 2 pM ATP.Reaksjonen ble utført til ca. 50% av ATP var utarmet, og ble deretter stoppet ved tilsetning av 25 pl KinaseGlo-løsning kjøpt fra Promega. Reaksjonsblandingen sominneholder den stoppede reaksjonen ble inkubert i 5 minutter og resten av ATP ble deretter detektert via luminiscens.
Biologisk fremgangsmåte 2: pSer473 Akt-undersøkelser for å overvåke PI3K-reaksionsvei
I denne fremgangsmåten er en undersøkelse for å måle PI3K-mediert pSer473-Aktstatus etter behandling med inhibitorforbindelsem ifølge oppfinnelsen beskrevet.
A2780-celler ble dyrket i DMEM supplementert med 10% FBS. L-glutamin,natriumpyruvat og antibiotiske midler. Cellene ble tilsatt plater i samme medium ved en tetthet på 15 000 celler pr. brønn i 96 brønns vevsdyrkningsplater, med utsidebrønnene ledige, og fikk feste seg over natten.
Testforbindelsen levert i DMSO ble fortynnet ytterligere i DMSO ved 500 ganger ønsket sluttkonsentrasjon før fortynning i dyrkningsmedia til 2 ganger sluttkonsentrasjonene. Hvert volum av 2x forbindelse ble tilsatt til cellene i 96 brønnsplatene og inkubert ved 37°C i 1 time. Mediet og forbindelsen ble deretter fjernet, platene avkjølt og cellene lysert i en lysisbuffer (150 mM NaCl, 20 mM Tris pH 7,1, 1 mM EDTA, 1 mM EGTAø, 1% Triton X-100) supplementert med fosfatase ogproteaseinhibitorer. Etter inngående sammenblanding, ble lysatene overført til både pSer473Akt og total Akt-undersøkelsesplater fra Meso Scale Discovery (MSD), oginkubert over natten med risting ved 4°C. Platene ble vasket med 1 x MSD vaskebuffer og de oppfangede analysesubstansene detektert med sekundære antistoffer. Etter inkubering med det sekundære antistoffet ved romtemperatur i 1-2 timer, ble platenevasket igjen og l,5x konsentrasjon avlesningsbuffer T (MSD) ble tilsatt til brønnene.
Undersøkelsene ble avlest på en SECTOR Imager 600 instrument (Meso Scale Discovery). Andel av signalet fra pSer473Akt og totalt Akt-undersøkelser, ble anvendtfor å korrigere for eventuell variasjon og prosent inhibering av pSer473Akt fra det totale signalet observert i cellene behandlet med forbindelse versus DMSO alene ble beregnet og anvendt for å bestemme ECsø-verdier for forbindelsen.
Biologisk fremgangsmåte 3:
Farmakologimålmodulering og effektivitetsstudie i eggstokkreftxenograftmodell A2780-eggstokkreftceller oppnådd fra George Goukos (Fox Chase Cancer Center,University of Pennsylvania, Philadelphia, PA), ble holdt i DMEM (Invitrogen, Inc.) supplementert med 10% varmeinaktivert fosterbovineserum med 1% glutamin. Cellene ble propagert slik det anbefales av Dr. Coukos og kolleger. Hunnkjønn nu/nu-mus (8-12uker gamle, 20-25 g, Charles River) ble anvendt for alle in vivo farmakologiske studier.Musene ble innlosjert og oppbevart i henhold til statlige og føderale retningslinjer for human behandling og pleie av laboratoriedyr og dyrene mottok mat og vann ad libitum. Kreftceller ble høstet fra midtlogfasekulturer ved anvendelse av trypsin-EDTA(Invitrogen, Inc.). Fem millioner celler ble subkutant injisert inn i høyre flanke til hver mus. Forbindelsebehandling ble initiert når tumorstørrelse nådde 300-400 mm3 forPK/PD-studier og 200-300 mm for effektivitetsstudier. All forbindelsebehandling bleadministrert oralt. Tumorvolumer ble bestemt ved anvenelse av StudyDirector-software.
For in vivo målmodulering PK/PD-tidsforløpssstudier ble tumorvev skåret bort fraindividuelle mus ved forskjellige tidspunkter varierende fra 30 minutter til 36 timer etter en enkel dose av forbindelse (60 eller 100 mg/kg) eller vehikkel ble administrert oralt. For PK/PD-doseavhengige studier, ble tumorbærende mus gitt en enkel oral dose avforbindelse ved forskjellige konsentrasjoner (10, 30, 60 og 100 mg/kg eller vehikkel) og tumorer ble skåret bort ved 10 timer eller 24 timer etter dosering. Blodprøver ble tatt ved hjertepunktering ved anvendelse av en sprøyte primet med heparinsulfat. Bortskårede tumorer ble raskt frosset ned på tørris og pulverisert ved anvendelse av en flytende nitrogenavkjølt kryomorter og støter, og lysert i kald celleekstraksjonsbuffer (Biosource) som inneholder proteaseinhibitortablett (Complete; EDTA-fri, Amersham).Supernatanter ble tatt etter sentrifugering av tumorlysater ved 300 x g i 10 minutter ved 4°C og proteinkonsentrasj onen i hver supernatant ble bestemt med BCA (Biorad). En lik mengde protein fra hvert tumorlysat ble tilsatt til 10% Tris-glycingeler (Invitrogen), fornatriumdodecylsulfat-polyakrylamidgelelektroforese (SDS-PAGE) hvoretter proteinerble overført fra gelen til PVDF-membran. Membraner ble probet med antistoffer somgjenkjenner phosphoAktSer473 eller phosphoAkt lhl V)8 (Cell Signaling) fulgt av sekundær geiteantikanin IgG konjugert til HRP (Amersham). Positive bånd ble visualisert ved forsterket kjemiluminiscens med røntgenfilm. Tilsvarende prosedyrer ble anvendt for å bestemme total AKT i samme tumorlysater for å tjene som normalisering for total protein i hver bestemmelse. Tettheten til det positive båndet på røntgenfilmen ble skannet og målmoduleringen for forbindelsen ble uttrykt som prosent inhibering av
forbindelsen sammenlignet med vehikkelbehandling. En rangordning (<50%, 50-75%,>75% sammenlignet med vehikkelbehandling) til målinhibering anvendes for å presentere forbindelsemålmoduleringaktivitet.
For effektivitetsstudier, ble A2780-kreftceller (5 x 106 i 100 pl DMEMdyrkningsmedium) injisert subkutant til høyre flanke til hver nu/nu-mus. Nårgjennomsnittlige tumorstørrelser nådde ca. 200 mm3, ble mus dosert oralt daglig (q.d.) eller to ganger daglig (b.i.d.) ved tre forskjellige forbindelseskonsentrasjoner (typisk ved 10, 30 og 100 mg/kg) i 100 pl insipient. Tumorvekst og dyrekroppsvekt ble målt to ganger ukentlig med daglig klinisk observasjon for å overvåke potensielle toksisiteter relatert til behandlingen. Typisk ble studiene terminert når tumorer i vehikkelbehandlet gruppe nådde 2 500 mm3 eller uheldige kliniske effekter ble observert. Aktivering av PI3K-signalliseringsreaksjonsveien resulterer i fosforyleringen avnedstrømssignalliseringsmolekylet Akt ved Ser og/eller Thr .
Forbindelsesmodulering av AktSer473-fosforylering ble undersøkt i A2780xenografttumorer på tidspunkter varierende fra 30 minutter til 36 timer etter en enkelforbindelse dosert ved 60 eller 100 mg/kg. Tabell 2 summerer moduleringen av AKTSer473-fosforyiering yed forbindelsen ved 8 timer eller 10 timer tidspunkter. Prosentinhibering ble rangert som <50%, 50-75%, og >75%, sammenlignet medvehikkelbehandling.
Tabell 2.
Modulering av AktSer473-fosforylering ved pyrimidinforbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Forbindelse
60 mg/kg
100 mg/kg
10 ved 10 timer
>75%
>75%
Forbindelsen ble oralt administrert daglig når tumorstørrelser nådde ca. 200 mm3. Forbindelse 10 demonstrerte en doseavhengig tumorvekstinhibering: 40% ved 30 mg/kg, 70% ved 60 mg/kg og tumorvekststaser ved 100 mg/kg (figur 2).
Antitumoraktivitet til forbindelse 10 ble også evaluert ved mer hyppig doseringsregime (b.i.d.). Slik det er vist i figur 5, viste forbindelse 10 en signifikant anti-tumoraktivitetved 30 mg/kg ved oral dosering b.i.d. Verdt å merke seg, er at tumorvekstinhibering ved 30 mg/kg b.i.d. var mer potent enn når dosering ble foretatt på et regime med ekvivalent daglig dose (60 mg/kg, figur 2). Forbindelsen ble godt tolerert i denne studien. Dette resultatet indikerer at en vedvarende, med mindre uttalt, målinhibering (som dekker hele
doseringsperioden, men med <75% målinhibering) i A2780-tumorer med forbindelse 10var i stand til å indusere signifikant anti-tumoreffektivitet.
Biologisk fremgangsmåte 4:
5 Cellulære proliferasjonsstudier i A2780-celle
Evnen til forbindelsen ifølge oppfinnelsen til å inhibere cellulær proliferasjon ble bestemt ved anvendelse av Cell Titer Glo, en kommersielt tilgjengelig undersøkelse fra Promega Corporation. A2780-eggstokkreftceller ble sådd i TC-behandlede 96-brønnsplater ved en tetthet på 1 000 pr. brønn i DMEM, 10% FBS, 1% natriumpyruvat og 1%
io penicillinstreptomycin i minimum 2 timer før tilsetning av forbindelse. For hver konsentrasjon av testforbindelse, ble 2 pl (500x) alikvoter av forbindelse eller 100% DMSO fortynnet i 500 pl dyrkningsmedium i 2x konsentrasjon og deretter fortynnet lx på cellene. Celler ble inkubert i 72 timer ved 37°C, 5% CO2. Etter 72 timers inkubering, ble Cell Titer Glo-reagens tilsatt for å bestemme antallet levedyktige celler tilbake etter
15 eksponering for forbindelsen, og EC50-verdien ble beregnet. Undersøkelsen ble utført ihenhold til produsentens instruksjoner (Promega Corporation, Madison, WI, USA). Hver eksperimentbetingelse ble utført i duplikat. Resultatet er tilveiebragt i tabell 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76078906P | 2006-01-20 | 2006-01-20 | |
PCT/US2007/001708 WO2007084786A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-01-22 | Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20083389L NO20083389L (no) | 2008-09-19 |
NO342183B1 true NO342183B1 (no) | 2018-04-09 |
Family
ID=37951939
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20083389A NO342183B1 (no) | 2006-01-20 | 2008-08-01 | Pyrimidinderivat, anvendelse derav som legemiddel og sammensetning inneholdende derivatet |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8217035B2 (no) |
EP (2) | EP1984350B1 (no) |
JP (1) | JP5161110B2 (no) |
KR (1) | KR101353829B1 (no) |
CN (1) | CN101389622B (no) |
AR (2) | AR059087A1 (no) |
AT (1) | ATE478064T1 (no) |
AU (1) | AU2007206048B2 (no) |
BR (1) | BRPI0707189B1 (no) |
CA (1) | CA2636993C (no) |
CR (1) | CR10163A (no) |
CY (1) | CY1111091T1 (no) |
DE (1) | DE602007008529D1 (no) |
DK (2) | DK2261223T3 (no) |
EA (1) | EA018083B1 (no) |
EC (1) | ECSP088630A (no) |
ES (2) | ES2427624T3 (no) |
GE (1) | GEP20115147B (no) |
GT (1) | GT200800143A (no) |
HK (1) | HK1122031A1 (no) |
HN (1) | HN2008001144A (no) |
HR (2) | HRP20100603T1 (no) |
IL (1) | IL192763A (no) |
JO (1) | JO2660B1 (no) |
MA (1) | MA30208B1 (no) |
ME (2) | ME00012B (no) |
MY (1) | MY144233A (no) |
NO (1) | NO342183B1 (no) |
NZ (1) | NZ569771A (no) |
PE (1) | PE20071322A1 (no) |
PL (2) | PL1984350T3 (no) |
PT (2) | PT1984350E (no) |
RS (2) | RS51548B (no) |
SI (2) | SI2261223T1 (no) |
SM (1) | SMP200800048B (no) |
SV (1) | SV2008002984A (no) |
TN (1) | TNSN08305A1 (no) |
TW (2) | TWI385170B (no) |
UA (1) | UA96284C2 (no) |
WO (1) | WO2007084786A1 (no) |
ZA (1) | ZA200806017B (no) |
Families Citing this family (330)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
AR060358A1 (es) | 2006-04-06 | 2008-06-11 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1 |
AU2007287428B2 (en) | 2006-08-24 | 2011-08-11 | Astrazeneca Ab | Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders |
KR101460816B1 (ko) | 2006-12-07 | 2014-11-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 그의 사용 방법 |
EA200901065A1 (ru) | 2007-02-06 | 2010-02-26 | Новартис Аг | Ингибиторы pi 3-киназы и способы их применения |
EP2142536B1 (en) | 2007-04-20 | 2015-10-21 | Probiodrug AG | Aminopyrimidine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
WO2008145681A2 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
JP5508260B2 (ja) | 2007-07-09 | 2014-05-28 | アストラゼネカ アクチボラグ | mTORキナーゼおよび/またはP13Kに関連する病気に用いられるモルホリノピリミジン誘導体 |
WO2009017838A2 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Exelixis, Inc. | Combinations of jak-2 inhibitors and other agents |
WO2009055418A1 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridosulfonamide derivatives as pi3 kinase inhibitors |
WO2009066084A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors |
WO2009093981A1 (en) * | 2008-01-23 | 2009-07-30 | S Bio Pte Ltd | Triazine compounds as kinase inhibitors |
EP2591805A1 (en) * | 2008-03-05 | 2013-05-15 | Novartis AG | Use of pyrimidine derivatives for the treatment of egfr dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target EGFR family members |
CA2717948C (en) * | 2008-03-26 | 2016-09-06 | Novartis Ag | 5imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes |
AU2012203914C1 (en) * | 2008-03-26 | 2013-11-28 | Novartis Ag | 5imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of VEGF-driven angiogenic processes |
JP2011515462A (ja) * | 2008-03-27 | 2011-05-19 | アウククランド ウニセルビセス リミテッド | 置換されたピリミジン、及びトリアジン、並びに癌療法におけるこれらの使用 |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
ES2645689T3 (es) | 2008-05-21 | 2017-12-07 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de fósforo como inhibidores de quinasas |
EP2310391A1 (en) * | 2008-06-27 | 2011-04-20 | S*BIO Pte Ltd | Pyrazine substituted purines |
CA2729914A1 (en) * | 2008-07-11 | 2010-01-14 | Novartis Ag | Combination of (a) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and (b) a modulator of ras/raf/mek pathway |
BRPI0916679A2 (pt) * | 2008-07-29 | 2015-11-17 | Boehringer Ingelheim Int | 5-alquinil-pirimidinas |
WO2010030967A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Wyeth Llc | 4-aryloxyquinolin-2(1h)-ones as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, for use as anti-cancer agents |
RU2519200C2 (ru) | 2008-10-01 | 2014-06-10 | Новартис Аг | Применение антагонистов smoothened для лечения связанных с путем hedgehog нарушений |
TWI378933B (en) | 2008-10-14 | 2012-12-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Morpholinopurine derivatives |
US20110195966A1 (en) * | 2008-10-31 | 2011-08-11 | Novartis Ag | Combination of a phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor |
SG171765A1 (en) * | 2008-11-20 | 2011-07-28 | Genentech Inc | Pyrazolopyridine pi3k inhibitor compounds and methods of use |
JP2012512834A (ja) | 2008-12-19 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 炎症、喘息及びcopdの処置のためのccr2受容体アンタゴニストとしての環状ピリミジン−4−カルボキサミド |
RU2480463C1 (ru) | 2009-03-05 | 2013-04-27 | Дайити Санкио Компани, Лимитед | Пиридилокси производные, полезные в качестве активатора/модулятора гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (ppar) гамма |
EP2411387B1 (en) | 2009-03-27 | 2015-08-19 | VetDC, Inc. | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy |
KR20120018761A (ko) * | 2009-04-09 | 2012-03-05 | 온코타이레온, 인코포레이티드 | 섬유증을 치료하기 위한 방법 및 pi-3 키나제 억제제의 조성물 |
UY32582A (es) | 2009-04-28 | 2010-11-30 | Amgen Inc | Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero |
BRPI1010979A2 (pt) * | 2009-05-15 | 2018-03-06 | Novartis Ag | "combinação de um inibidor de fosfoinositídeo 3- quinase e de uma composto antidiabético" |
US8173650B2 (en) * | 2009-05-27 | 2012-05-08 | Genentech, Inc. | Bicyclic pyrimidine PI3K inhibitor compounds selective for P110 delta, and methods of use |
EP3072890B1 (en) | 2009-07-07 | 2018-10-17 | MEI Pharma, Inc. | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
US20120065166A1 (en) * | 2009-08-12 | 2012-03-15 | Virginia Espina | Bone Modulators And Methods Therewith |
CN101993416B (zh) * | 2009-08-27 | 2013-09-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 喹啉类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及该化合物的用途 |
NZ626650A (en) * | 2009-09-09 | 2015-12-24 | Celgene Avilomics Res Inc | Pi3 kinase inhibitors and uses thereof |
CN102712657A (zh) | 2009-10-16 | 2012-10-03 | Rib-X制药公司 | 抗微生物化合物和其制备和使用方法 |
NZ599290A (en) | 2009-10-16 | 2014-10-31 | Melinta Therapeutics Inc | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
PL3091012T3 (pl) | 2009-12-17 | 2018-08-31 | Centrexion Therapeutics Corporation | Antagoniści receptora CCR2 i ich zastosowanie |
GB201004200D0 (en) | 2010-03-15 | 2010-04-28 | Univ Basel | Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes |
US8946218B2 (en) | 2010-05-12 | 2015-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
JP2013526507A (ja) | 2010-05-12 | 2013-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規ccr2受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用 |
WO2011144501A1 (en) | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 antagonists and uses thereof |
US9018212B2 (en) | 2010-05-25 | 2015-04-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists |
JP5721242B2 (ja) | 2010-06-01 | 2015-05-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規ccr2アンタゴニスト |
SA111320519B1 (ar) | 2010-06-11 | 2014-07-02 | Astrazeneca Ab | مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr |
CA2810361A1 (en) | 2010-09-07 | 2012-03-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Process for preparing benzoic acid esters |
KR20130119928A (ko) * | 2010-10-01 | 2013-11-01 | 노파르티스 아게 | 피리미딘 유도체의 제조 방법 |
JP2013539795A (ja) * | 2010-10-14 | 2013-10-28 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Egfr発動性がんの細胞増殖の阻害方法 |
US20130310352A1 (en) * | 2010-11-12 | 2013-11-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dexamethasone combination therapy |
BR112013011533A2 (pt) * | 2010-11-12 | 2016-08-09 | Bayer Ip Gmbh | processo para a preparação de 2, 2 - difluoroetilamina a partir de prop-2-en-1-amina |
CA2822565A1 (en) * | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Novartis Ag | Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors |
MX2013009256A (es) * | 2011-02-11 | 2013-12-09 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Metodo para inhibir las celulas tumorales hamartoma. |
CZ305457B6 (cs) * | 2011-02-28 | 2015-09-30 | Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití |
RU2608742C2 (ru) | 2011-03-28 | 2017-01-23 | ЭмИАй ФАРМА, ИНК. | (альфа-замещенные аралкиламино- и гетероарилалкиламино)пиримидинил- и 1, 3, 5-триазинилбензимидазолы, их фармацевтические композиции и их применение в лечении пролиферативных заболеваний |
CN103501612B (zh) | 2011-05-04 | 2017-03-29 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物 |
MX359406B (es) * | 2011-07-01 | 2018-09-27 | Novartis Ag | Terapia de combinación que comprende un inhibidor de cdk4/6 y un inhibidor de pi3kpara usarse en el tratamiento de cáncer. |
EP2731941B1 (en) | 2011-07-15 | 2019-05-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel and selective ccr2 antagonists |
PL3409278T3 (pl) | 2011-07-21 | 2021-02-22 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej |
BR112014004587A2 (pt) | 2011-08-31 | 2017-03-14 | Novartis Ag | combinações sinérgicas de inibidores de pi3k- e de mek |
KR20140059786A (ko) * | 2011-09-01 | 2014-05-16 | 노파르티스 아게 | 골암의 치료에 사용하기 위한 또는 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종을 예방하기 위한 pi3k 억제제 |
CA2849995A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Novartis Ag | 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh |
US20140235630A1 (en) * | 2011-09-30 | 2014-08-21 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Compositions and methods for the treatment of proliferative diseases |
MX2014005130A (es) * | 2011-10-28 | 2014-08-27 | Novartis Ag | Metodo para tratar tumores del estroma gastrointestinal. |
JP2014533294A (ja) * | 2011-11-15 | 2014-12-11 | ノバルティス アーゲー | ホスホイノシチド3−キナーゼ阻害剤およびヤヌスキナーゼ2−シグナル伝達兼転写活性化因子5経路の調節剤の組合せ |
UY34632A (es) | 2012-02-24 | 2013-05-31 | Novartis Ag | Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos |
RS61664B1 (sr) | 2012-04-24 | 2021-04-29 | Vertex Pharma | Inhibitori dna-pk |
WO2013169401A1 (en) | 2012-05-05 | 2013-11-14 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
SG11201406550QA (en) | 2012-05-16 | 2014-11-27 | Novartis Ag | Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor |
CA2868392A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Estelle DOUDEMENT | Compositions and methods of obtaining and using endoderm and hepatocyte cells |
BR112014030099A2 (pt) | 2012-06-06 | 2017-06-27 | Novartis Ag | combinação de um inibidor 17-alfa-hidroxilase(c17,20-liase) e um inibidor pi-3 k específico para tratamento de uma doença de tumor |
WO2013192367A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment |
WO2014006115A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Novartis Ag | Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction |
CN104582707B (zh) * | 2012-07-23 | 2017-09-26 | 斯法尔制药私人有限公司 | 三嗪化合物 |
AU2013302702A1 (en) * | 2012-08-16 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Combination of Pl3K inhibitor and c-Met inhibitor |
CN102952086B (zh) * | 2012-09-28 | 2013-08-28 | 天津科创医药中间体技术生产力促进有限公司 | 一种2-吗啉基取代嘧啶类化合物的制备方法 |
DK2909181T3 (da) | 2012-10-16 | 2017-11-20 | Tolero Pharmaceuticals Inc | PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
RU2646760C2 (ru) | 2012-10-23 | 2018-03-07 | Новартис Аг | Усовершенствованный способ получения 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина |
US9296733B2 (en) * | 2012-11-12 | 2016-03-29 | Novartis Ag | Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases |
RU2661896C2 (ru) | 2012-11-16 | 2018-07-23 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Пуриновые ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы дельта человека |
WO2014093230A2 (en) * | 2012-12-10 | 2014-06-19 | Merck Patent Gmbh | Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity |
EP2742940B1 (en) | 2012-12-13 | 2017-07-26 | IP Gesellschaft für Management mbH | Fumarate salt of (R)-3-(6-(4-methylphenyl)-pyridin-3-yloxy)-l-aza-bicyclo-[2.2.2]octane for adminstration once daily, twice daily or thrice daily |
CN104245693B (zh) * | 2012-12-14 | 2016-08-24 | 上海恒瑞医药有限公司 | 嘧啶类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 |
DK2958943T3 (da) | 2013-02-20 | 2019-12-09 | Univ Pennsylvania | Behandling af cancer ved anvendelse af humaniseret anti-EGFRvIII kimær antigenreceptor |
GB201303109D0 (en) * | 2013-02-21 | 2013-04-10 | Domainex Ltd | Novel pyrimidine compounds |
KR102233757B1 (ko) * | 2013-03-06 | 2021-03-30 | 노파르티스 아게 | 유기 화합물의 제제 |
HUE041544T2 (hu) | 2013-03-12 | 2019-05-28 | Vertex Pharma | DNS-PK inhibitorok |
US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
MX2015012062A (es) | 2013-03-14 | 2016-05-05 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de jak2 y alk2 y metodos para su uso. |
EA028033B1 (ru) | 2013-03-14 | 2017-09-29 | Новартис Аг | 3-пиримидин-4-ил-оксазолидин-2-оны в качестве ингибиторов мутантного idh |
US9242969B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-26 | Novartis Ag | Biaryl amide compounds as kinase inhibitors |
EA035253B1 (ru) | 2013-03-15 | 2020-05-21 | Новартис Аг | Лекарственные конъюгаты антител |
US9913844B2 (en) | 2013-03-21 | 2018-03-13 | Novartis Ag | Combination therapy |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
BR112015027055B1 (pt) | 2013-05-01 | 2023-09-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bi-heteroarilas, usos das mesmas, e composição farmacêutica |
RU2015147601A (ru) * | 2013-05-01 | 2017-06-05 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | С-связанные гетероциклоалкилзамещенные пиримидины и их применения |
RU2672555C2 (ru) | 2013-05-07 | 2018-11-16 | Новартис Аг | Комбинация ингибитора pi3 киназы с паклитакселом для использования при лечении или предотвращении рака головы и шеи |
MX2015017058A (es) | 2013-06-11 | 2016-04-13 | Novartis Ag | Combinaciones farmaceuticas de un inhibidor de pi3k y un agente de desestabilizacion de microtubulos. |
WO2014203152A1 (en) | 2013-06-18 | 2014-12-24 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations |
JP2016527305A (ja) | 2013-08-08 | 2016-09-08 | ノバルティス アーゲー | Pimキナーゼ阻害剤の組合せ |
KR102529049B1 (ko) | 2013-08-14 | 2023-05-08 | 노파르티스 아게 | 암의 치료를 위한 조합 요법 |
WO2015022657A1 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations |
SG10201801956SA (en) | 2013-09-09 | 2018-04-27 | Melinta Therapeutics Inc | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
EP3038623A4 (en) | 2013-09-09 | 2017-04-19 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
CN103483345B (zh) * | 2013-09-25 | 2016-07-06 | 中山大学 | Pi3k激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用 |
US10570204B2 (en) | 2013-09-26 | 2020-02-25 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
PT3424920T (pt) | 2013-10-17 | 2020-07-07 | Vertex Pharma | Co-cristais de (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)quinolina-4-carboxamida e derivados deuterados dos mesmos como inibidores de adn-pk |
CA2936783A1 (en) * | 2014-01-15 | 2015-07-23 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
ES2921874T3 (es) | 2014-02-28 | 2022-09-01 | Nimbus Lakshmi Inc | Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos |
EP3116909B1 (en) | 2014-03-14 | 2019-11-13 | Novartis Ag | Antibody molecules to lag-3 and uses thereof |
EP3134388B1 (en) | 2014-04-22 | 2019-01-09 | Universität Basel | Novel manufacturing process for triazine, pyrimidine and pyridine derivatives |
WO2016001789A1 (en) * | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
WO2016001341A1 (en) * | 2014-07-03 | 2016-01-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sulfonylaminopyridine compounds, compositions and methods of use |
WO2016020791A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Novartis Ag | Ckit antibody drug conjugates |
EP3180349A4 (en) | 2014-08-12 | 2018-08-22 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
AU2015302959B2 (en) | 2014-08-12 | 2018-09-20 | Novartis Ag | Anti-CDH6 antibody drug conjugates |
CN105330699B (zh) * | 2014-08-13 | 2018-12-04 | 山东汇睿迪生物技术有限公司 | 一种含磷吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用 |
CN104151256B (zh) * | 2014-08-14 | 2016-08-24 | 西安交通大学 | 二取代苯甲酰胺类化合物及其合成方法和应用 |
EP3191126B1 (en) | 2014-09-13 | 2020-05-13 | Novartis AG | Combination therapies of alk inhibitors |
CN105461714B (zh) * | 2014-09-29 | 2017-11-28 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 并环类pi3k抑制剂 |
MX2017004360A (es) | 2014-10-03 | 2017-06-26 | Novartis Ag | Terapias de combinacion. |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
WO2016061142A1 (en) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Novartis Ag | Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof |
MA40933A (fr) | 2014-11-11 | 2017-09-19 | Piqur Therapeutics Ag | Difluorométhyl-aminopyridines et difluorométhyl-aminopyrimidines |
MA40913A (fr) | 2014-11-14 | 2017-09-20 | Novartis Ag | Conjugués anticorps-médicament |
CN105085476B (zh) * | 2014-11-24 | 2018-03-09 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺二盐酸盐的晶型及其制备方法 |
CN108367003B (zh) * | 2014-12-12 | 2022-01-21 | 麻省总医院 | 乳腺癌脑转移的治疗 |
CN107001348B (zh) * | 2014-12-17 | 2019-10-11 | 上海海雁医药科技有限公司 | 2-吗啉-4,6-二取代的嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途 |
US20170340733A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-11-30 | Novartis Ag | Combination therapies |
SI3237418T1 (sl) | 2014-12-23 | 2019-06-28 | Novartis Ag | Spojine triazolopirimidina in njihove uporabe |
CN105832741A (zh) * | 2015-01-16 | 2016-08-10 | 复旦大学 | Pi3k抑制剂与紫杉醇的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
WO2016138479A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Curtana Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of olig2 activity |
TWI744225B (zh) | 2015-02-27 | 2021-11-01 | 美商林伯士拉克許米公司 | 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途 |
WO2016145102A1 (en) | 2015-03-10 | 2016-09-15 | Aduro Biotech, Inc. | Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling |
US10947237B2 (en) | 2015-03-11 | 2021-03-16 | BioVersys AG | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US9481665B2 (en) * | 2015-03-13 | 2016-11-01 | Yong Xu | Process for preparing PI3K inhibitor buparsilib |
WO2016151501A1 (en) | 2015-03-25 | 2016-09-29 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations |
MX2017012295A (es) | 2015-03-25 | 2018-01-09 | Novartis Ag | Derivados formilados n-heterociclicos como inhibidores de fgfr4. |
US20190194315A1 (en) | 2015-06-17 | 2019-06-27 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
WO2017004134A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
JP6917910B2 (ja) | 2015-07-02 | 2021-08-11 | セントレクシオン セラピューティクス コーポレイション | (4−((3r,4r)−3−メトキシテトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)(5−メチル−6−(((2r,6s)−6−(p−トリル)テトラヒドロ−2h−ピラン−2−イル)メチルアミノ)ピリミジン−4イル)メタノンクエン酸塩 |
WO2017009751A1 (en) * | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
US20180207273A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-07-26 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
EP3317301B1 (en) | 2015-07-29 | 2021-04-07 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3 |
CN108025051B (zh) | 2015-07-29 | 2021-12-24 | 诺华股份有限公司 | 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法 |
WO2017037579A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Novartis Ag | Mdm2 inhibitors and combinations thereof |
CN105001151B (zh) * | 2015-08-28 | 2017-07-14 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 布帕尼西中间体及其制备方法 |
EP3344624B8 (en) | 2015-09-02 | 2023-11-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
CN118063537A (zh) | 2015-09-08 | 2024-05-24 | 莫纳什大学 | 定向淋巴的前药 |
WO2017044720A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs and uses thereof |
CN108289866A (zh) * | 2015-10-23 | 2018-07-17 | 纳维托制药有限公司 | Sestrin-gator2相互作用的调节剂和其用途 |
MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
EP3370719A1 (en) | 2015-11-02 | 2018-09-12 | Novartis AG | Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
EP4046655A1 (en) | 2015-11-03 | 2022-08-24 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies specifically binding pd-1 and their uses |
US20180353515A1 (en) | 2015-12-03 | 2018-12-13 | Novartis Ag | Treatment of cancer with a pi3k inhibitor in a patient presselected for having a pik3ca mutation in the ctdna |
US11370792B2 (en) | 2015-12-14 | 2022-06-28 | Raze Therapeutics, Inc. | Caffeine inhibitors of MTHFD2 and uses thereof |
CN106883185B (zh) * | 2015-12-15 | 2021-07-09 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种4-氯-2-三氟甲基嘧啶的制备方法 |
WO2017106656A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Novartis Ag | Antibody molecules to pd-1 and uses thereof |
WO2017156165A1 (en) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Raze Therapeutics, Inc. | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof |
EP3426244B1 (en) | 2016-03-09 | 2023-06-07 | Raze Therapeutics, Inc. | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof |
CN109153722A (zh) | 2016-04-08 | 2019-01-04 | X4 制药有限公司 | 用于治疗癌症的方法 |
EP3231799A1 (en) * | 2016-04-14 | 2017-10-18 | Universität Basel | 4-(azetidin-1-yl)pyrimidine derivatives with anti-mitotic and anti-proliferative activity |
JP2019515041A (ja) | 2016-05-06 | 2019-06-06 | メリンタ セラピューティクス、 インコーポレイテッドMelinta Therapeutics, Inc. | 抗菌剤ならびにそれを作製および使用する方法 |
US10993947B2 (en) | 2016-05-18 | 2021-05-04 | Torqur | Treatment of skin lesions |
RU2765868C2 (ru) * | 2016-05-18 | 2022-02-04 | Торкур АГ | Лечение неврологических расстройств |
US10544137B2 (en) | 2016-06-02 | 2020-01-28 | Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | PI3K inhibitor, and pharmaceutically acceptable salt, polycrystalline form, and application thereof |
ES2798424T3 (es) | 2016-06-20 | 2020-12-11 | Novartis Ag | Compuestos de triazolopiridina y usos de estos |
EP3472166A1 (en) | 2016-06-20 | 2019-04-24 | Novartis AG | Imidazopyrimidine compounds useful for the treatment of cancer |
CN109563100B (zh) | 2016-06-20 | 2021-08-27 | 诺华股份有限公司 | 三唑并嘧啶化合物的晶体形式 |
CN109641838A (zh) | 2016-06-21 | 2019-04-16 | X4 制药有限公司 | Cxcr4抑制剂及其用途 |
ES2870920T3 (es) | 2016-06-21 | 2021-10-28 | X4 Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos |
WO2017223229A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Cxcr4 inhibitors and uses thereof |
EP3507367A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-03-25 | Aduro BioTech, Inc. | CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF |
CN106905294A (zh) * | 2016-07-08 | 2017-06-30 | 苏州科睿思制药有限公司 | 5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺的晶型及其制备方法 |
CA3038657A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for treating cancer using a combination of dna-damaging agents and dna-pk inhibitors |
CN110036033B (zh) | 2016-09-27 | 2023-12-08 | 森罗治疗公司 | 嵌合吞噬受体分子 |
EP3848370A3 (en) | 2016-10-14 | 2021-09-15 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
CN110300590A (zh) | 2016-10-21 | 2019-10-01 | 林伯士拉克许米公司 | Tyk2抑制剂及其用途 |
WO2018089499A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF |
WO2018092064A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Novartis Ag | Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors |
EP4035659A1 (en) | 2016-11-29 | 2022-08-03 | PureTech LYT, Inc. | Exosomes for delivery of therapeutic agents |
US11091451B2 (en) | 2016-12-05 | 2021-08-17 | Raze Therapeutics, Inc. | SHMT inhibitors and uses thereof |
CN110603261A (zh) | 2016-12-23 | 2019-12-20 | 拜斯科阿迪有限公司 | 具有新型键结构的肽衍生物 |
US10624968B2 (en) | 2017-01-06 | 2020-04-21 | Bicyclerd Limited | Compounds for treating cancer |
JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
WO2018163051A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-13 | Novartis Ag | Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression |
IL269036B2 (en) | 2017-03-08 | 2023-03-01 | Nimbus Lakshmi Inc | tyk2 inhibitors, uses and methods for their production |
EP3375778A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-19 | Artax Biopharma Inc. | Aryl-piperidine derivatives |
EP3375784A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-19 | Artax Biopharma Inc. | Aza-dihydro-acridone derivatives |
GB201705263D0 (en) * | 2017-03-31 | 2017-05-17 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
US11339144B2 (en) | 2017-04-10 | 2022-05-24 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof |
CN116370448A (zh) | 2017-04-26 | 2023-07-04 | 纳维托制药有限公司 | Sestrin-gator2相互作用的调节剂及其用途 |
EP3615550A1 (en) | 2017-04-27 | 2020-03-04 | BicycleTx Limited | Bicyclic peptide ligands and uses thereof |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
WO2018217787A1 (en) | 2017-05-23 | 2018-11-29 | Mei Pharma, Inc. | Combination therapy |
WO2018215937A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
EA201992765A1 (ru) | 2017-05-24 | 2020-03-25 | Новартис Аг | Белки на основе антител с привитым цитокином и способы их применения в лечении рака |
EP3630162A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-04-08 | Novartis AG | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use |
US20200172628A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
EA202090104A1 (ru) | 2017-06-22 | 2020-04-09 | Новартис Аг | Молекулы антител к cd73 и пути их применения |
US10899798B2 (en) | 2017-06-26 | 2021-01-26 | Bicyclerd Limited | Bicyclic peptide ligands with detectable moieties and uses thereof |
CN111194317A (zh) | 2017-07-28 | 2020-05-22 | 林伯士拉克许米公司 | Tyk2抑制剂与其用途 |
WO2019025811A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Bicycletx Limited | SPECIFIC BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS OF CD137 |
EP3668507A4 (en) | 2017-08-14 | 2021-05-12 | MEI Pharma, Inc. | COMBINATION THERAPY |
US20200283482A1 (en) | 2017-08-14 | 2020-09-10 | Bicyclerd Limited | Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof |
US20200291096A1 (en) | 2017-08-14 | 2020-09-17 | Bicyclerd Limited | Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof |
EP3668839B1 (en) * | 2017-08-17 | 2023-04-12 | Board of Regents, The University of Texas System | Heterocyclic inhibitors of atr kinase |
EP4306524A2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-17 | PureTech LYT, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
EP3679159A1 (en) | 2017-09-08 | 2020-07-15 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
WO2019060693A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN LIGANDS AND USES THEREOF |
IL295603B2 (en) | 2017-09-22 | 2024-03-01 | Kymera Therapeutics Inc | Protein compounds and their uses |
KR20200100598A (ko) | 2017-09-26 | 2020-08-26 | 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 키메라 포식작용 수용체 분자 및 사용 방법 |
CN109651341A (zh) * | 2017-10-11 | 2019-04-19 | 上海医药工业研究院 | 二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物及作为抗肿瘤药物应用 |
US11351156B2 (en) | 2017-10-13 | 2022-06-07 | Inserm | Combination treatment of pancreatic cancer |
EP3713963A1 (en) | 2017-11-23 | 2020-09-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A new marker for predicting the sensitivity to pi3k inhibitors |
GB201721265D0 (en) | 2017-12-19 | 2018-01-31 | Bicyclerd Ltd | Bicyclic peptide ligands specific for EphA2 |
TWI825046B (zh) | 2017-12-19 | 2023-12-11 | 英商拜西可泰克斯有限公司 | Epha2特用之雙環胜肽配位基 |
WO2019126378A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Ariya Therapeutics, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
WO2019126731A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Petra Pharma Corporation | Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors |
BR112020012651A2 (pt) * | 2017-12-22 | 2020-12-01 | Ravenna Pharmaceuticals, Inc. | compostos derivados de aril-bipiridina amina como inibidores da fosfatidilinositol fosfato quinase, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos terapêuticos dos ditos compostos |
MX2020006812A (es) | 2017-12-26 | 2020-11-06 | Kymera Therapeutics Inc | Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos. |
EP3737666A4 (en) | 2018-01-12 | 2022-01-05 | Kymera Therapeutics, Inc. | PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF |
US11512080B2 (en) | 2018-01-12 | 2022-11-29 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
CN111867581B (zh) | 2018-01-29 | 2023-12-26 | 默克专利股份有限公司 | Gcn2抑制剂及其用途 |
CN118005640A (zh) | 2018-01-29 | 2024-05-10 | 默克专利股份有限公司 | Gcn2抑制剂及其用途 |
IL301120A (en) | 2018-02-27 | 2023-05-01 | Artax Biopharma Inc | A history of novel chromium as TCR–NCK interaction inhibitors |
EP3774865A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Cellular immunotherapy compositions and uses thereof |
EP3774906A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
AU2019243153A1 (en) | 2018-03-28 | 2020-10-01 | Cero Therapeutics, Inc. | Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof |
WO2019195753A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Axl kinase inhibitors and use of the same |
CN111936469A (zh) * | 2018-04-06 | 2020-11-13 | 日本曹达株式会社 | (杂)芳基磺酰胺化合物和有害生物防除剂 |
EP3774783A1 (en) | 2018-04-10 | 2021-02-17 | Neuropore Therapies, Inc. | Tri-substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of pi3-kinase and autophagy pathways |
AU2019251363B2 (en) | 2018-04-10 | 2024-03-07 | Neuropore Therapies, Inc. | Morpholine derivates as inhibitors of Vps34 |
TWI813673B (zh) | 2018-04-24 | 2023-09-01 | 德商馬克專利公司 | 抗增生化合物及其用途 |
JP7479293B2 (ja) | 2018-04-24 | 2024-05-08 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プテリジノン化合物およびその使用 |
TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Entpd2抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
WO2019232244A2 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
WO2019241789A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs and uses thereof |
CN108864067B (zh) * | 2018-06-20 | 2020-05-12 | 郑州大学 | 一种2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用 |
GB201810316D0 (en) | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Bicyclerd Ltd | Peptide ligands for binding to EphA2 |
US11180531B2 (en) | 2018-06-22 | 2021-11-23 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4 |
WO2020010177A1 (en) | 2018-07-06 | 2020-01-09 | Kymera Therapeutics, Inc. | Tricyclic crbn ligands and uses thereof |
WO2020023910A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same |
LT3837256T (lt) | 2018-08-17 | 2023-06-12 | Novartis Ag | Karbamido junginiai ir kompozicijos kaip smarca2 / brm atfazės inhibitoriai |
US10548889B1 (en) | 2018-08-31 | 2020-02-04 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use |
JP2022500499A (ja) | 2018-09-07 | 2022-01-04 | ピク セラピューティクス, インコーポレイテッド | Eif4e阻害剤およびその使用 |
AU2019360941A1 (en) | 2018-10-15 | 2021-04-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | TYK2 inhibitors and uses thereof |
EP3870597A1 (en) | 2018-10-23 | 2021-09-01 | BicycleTx Limited | Bicyclic peptide ligands and uses thereof |
MX2021004710A (es) | 2018-10-24 | 2021-06-04 | Navitor Pharm Inc | Compuestos polimorficos y usos de los mismos. |
EP3873532A1 (en) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Novartis AG | Dc-sign antibody drug conjugates |
AU2019389174A1 (en) | 2018-11-30 | 2021-07-01 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
AU2019389025A1 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | TYK2 inhibitors and uses thereof |
EP3670659A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-24 | Abivax | Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer |
BR112021011894A2 (pt) | 2018-12-21 | 2021-09-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Composição farmacêutica |
CU20210047A7 (es) | 2018-12-21 | 2022-01-13 | Novartis Ag | Anticuerpos anti-pmel 17 y conjugados de los mismos |
CN109651297B (zh) * | 2019-01-22 | 2022-05-27 | 杭州壹瑞医药科技有限公司 | 一种n-苄基-n-芳基磺酰胺类衍生物及制备和应用 |
CN109705033B (zh) * | 2019-01-22 | 2021-03-30 | 杭州壹瑞医药科技有限公司 | N-杂芳基磺酰胺类衍生物及制备和应用 |
WO2020154474A1 (en) | 2019-01-23 | 2020-07-30 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
KR20210146290A (ko) | 2019-02-12 | 2021-12-03 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제 |
WO2020165600A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof |
KR20210141621A (ko) | 2019-03-22 | 2021-11-23 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법 |
JP2022528887A (ja) | 2019-04-02 | 2022-06-16 | バイスクルテクス・リミテッド | バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用 |
MA55565A (fr) | 2019-04-05 | 2022-02-09 | Kymera Therapeutics Inc | Agents de dégradation de stat et leurs utilisations |
MX2021014441A (es) | 2019-05-31 | 2022-01-06 | Ikena Oncology Inc | Inhibidores del dominio asociado mejorador de la transcripcion (tead) y usos de los mismos. |
TW202112767A (zh) | 2019-06-17 | 2021-04-01 | 美商佩特拉製藥公司 | 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物 |
US20220354452A1 (en) | 2019-07-02 | 2022-11-10 | Inserm (Institut National De La Santé Et De La Rechrche Médical) | Use of ultrafast elasticity imaging for detecting pancreatic cancers |
WO2021001431A1 (en) | 2019-07-02 | 2021-01-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of pi3ka-selective inhibitors for treating metastatic disease in patients suffering from pancreatic cancer |
EP3993786A1 (en) | 2019-07-02 | 2022-05-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the prophylactic treatment of cancer in patients suffering from pancreatitis |
CA3145864A1 (en) | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof |
TW202110485A (zh) | 2019-07-30 | 2021-03-16 | 英商拜西可泰克斯有限公司 | 異質雙環肽複合物 |
AU2020345962A1 (en) | 2019-09-11 | 2022-03-31 | Vincere Biosciences, Inc. | USP30 inhibitors and uses thereof |
JP2022547719A (ja) | 2019-09-13 | 2022-11-15 | ニンバス サターン, インコーポレイテッド | Hpk1アンタゴニストおよびその使用 |
CN114502590A (zh) | 2019-09-18 | 2022-05-13 | 诺华股份有限公司 | Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法 |
US20220280509A1 (en) | 2019-09-26 | 2022-09-08 | Novartis Ag | Aza-quinoline compounds and uses thereof |
EP4038097A1 (en) | 2019-10-03 | 2022-08-10 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
IL292612A (en) | 2019-11-01 | 2022-07-01 | Navitor Pharm Inc | Treatment methods using mtorc1 modulator |
CA3163680A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-10 | David John O'neill | Rapamycin analogs and uses thereof |
KR20220145325A (ko) | 2019-12-17 | 2022-10-28 | 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 | Irak 분해제 및 이의 용도 |
US11591332B2 (en) | 2019-12-17 | 2023-02-28 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAK degraders and uses thereof |
CA3162502A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Yi Zhang | Smarca degraders and uses thereof |
IL295362A (en) | 2020-02-05 | 2022-10-01 | Puretech Lyt Inc | Lipid drug inhibitors of neurosteroids |
CN115151534B (zh) * | 2020-02-14 | 2024-02-06 | 南京药石科技股份有限公司 | 白细胞介素-1受体相关激酶(irak)/fms样受体酪氨酸激酶(flt3)的抑制剂、其药物产品及其方法 |
IL296139A (en) | 2020-03-03 | 2022-11-01 | Pic Therapeutics Inc | eif4e inhibitors and uses thereof |
IL296451A (en) | 2020-03-19 | 2022-11-01 | Kymera Therapeutics Inc | mdm2 joints and their uses |
US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
TW202210483A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak降解劑之結晶型 |
KR20210158019A (ko) | 2020-06-23 | 2021-12-30 | 주식회사 온코빅스 | 포스파티딜이노시톨 3-키나제(pi3k) 억제제로써 pten 과오종 증후군에 의한 종양 세포의 성장 또는 증식을 억제하는데 유용한 신규한 피리미딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 |
AR123185A1 (es) | 2020-08-10 | 2022-11-09 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para inhibir ezh2 |
WO2022036287A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof |
WO2022036265A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim receptors and uses thereof |
WO2022036285A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase |
JP2023538906A (ja) | 2020-08-17 | 2023-09-12 | バイシクルティーエクス・リミテッド | ネクチン-4に特異的な二環コンジュゲート及びその使用 |
US20230321285A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-10-12 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
US20230338587A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-10-26 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
WO2022043556A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Novartis Ag | Stable radiopharmaceutical composition |
TW202227089A (zh) | 2020-11-30 | 2022-07-16 | 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 | 用於治療pik3ca突變癌症的組合療法 |
EP4255895A1 (en) | 2020-12-02 | 2023-10-11 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
WO2022120353A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
US20230113202A1 (en) | 2021-02-02 | 2023-04-13 | Liminal Biosciences Limited | Gpr84 antagonists and uses thereof |
CN116888116A (zh) | 2021-02-02 | 2023-10-13 | 里米诺生物科学有限公司 | Gpr84拮抗剂和其用途 |
IL304905A (en) | 2021-02-15 | 2023-10-01 | Kymera Therapeutics Inc | IRAK4 joints and their uses |
AU2022227021A1 (en) | 2021-02-26 | 2023-09-21 | Kelonia Therapeutics, Inc. | Lymphocyte targeted lentiviral vectors |
WO2022187856A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-09 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
WO2022194248A1 (zh) * | 2021-03-18 | 2022-09-22 | 苏州国匡医药科技有限公司 | Ctla-4小分子降解剂及其应用 |
BR112023021111A2 (pt) | 2021-04-13 | 2023-12-19 | Nuvalent Inc | Composto, composição farmacêutica, método de tratamento de câncer, método para inibir seletivamente her2, método de regulação de um nível de her2, método para aumentar um nível de her2, método de diminuição da fosforilação de her2 |
IL307673A (en) | 2021-04-16 | 2023-12-01 | Ikena Oncology Inc | MEK inhibitors and their use |
KR20240054417A (ko) | 2021-04-16 | 2024-04-25 | 노파르티스 아게 | 항체 약물 접합체 및 이의 제조 방법 |
KR20240119868A (ko) | 2021-07-28 | 2024-08-06 | 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 키메라 tim4 수용체 및 이의 용도 |
WO2023028235A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-03-02 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
CN118019739A (zh) | 2021-08-25 | 2024-05-10 | 皮克医疗公司 | Eif4e抑制剂及其用途 |
WO2023107603A1 (en) * | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Kineta, Inc. | Pyrimidines and methods of their use |
WO2023114984A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
CN114213340B (zh) | 2022-02-22 | 2022-06-07 | 北京蓝晶微生物科技有限公司 | 2,4-二氨基嘧啶氧化物的制备方法 |
CN114591326B (zh) * | 2022-02-28 | 2024-02-27 | 上海筛杰生物医药有限公司 | Cct-251921的中间体及其制备方法 |
WO2023173057A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023173053A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023211889A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Ikena Oncology, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
WO2023230205A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
TW202415650A (zh) | 2022-08-02 | 2024-04-16 | 英商利米那生物科技有限公司 | 芳基-三唑基及相關gpr84拮抗劑及其用途 |
TW202416972A (zh) | 2022-08-02 | 2024-05-01 | 英商利米那生物科技有限公司 | 經取代之吡啶酮gpr84拮抗劑及其用途 |
WO2024028363A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024112894A1 (en) | 2022-11-22 | 2024-05-30 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004048365A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-06-10 | Chiron Corporation | 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer |
Family Cites Families (120)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB581334A (en) | 1943-09-29 | 1946-10-09 | Francis Henry Swinden Curd | New pyrimidine compounds |
DE2341925A1 (de) | 1973-08-20 | 1975-03-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
AT340933B (de) * | 1973-08-20 | 1978-01-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze |
JPS6041077B2 (ja) | 1976-09-06 | 1985-09-13 | 喜徳 喜谷 | 1,2‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金(2)錯体 |
US4323581A (en) | 1978-07-31 | 1982-04-06 | Johnson & Johnson | Method of treating carcinogenesis |
US4329726A (en) * | 1978-12-01 | 1982-05-11 | Raychem Corporation | Circuit protection devices comprising PTC elements |
IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
US4923986A (en) | 1987-03-09 | 1990-05-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derivatives of physiologically active substance K-252 |
US4994386A (en) | 1987-07-13 | 1991-02-19 | Pharmacia Diagnostics, Inc. | Production of HBLV virus in the HSB-2 cell line |
US4904768A (en) | 1987-08-04 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
JP2766360B2 (ja) | 1988-02-04 | 1998-06-18 | 協和醗酵工業株式会社 | スタウロスポリン誘導体 |
US4929726A (en) | 1988-02-09 | 1990-05-29 | Georgia State University Foundation, Inc. | Novel diazines and their method of preparation |
US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
US4929624A (en) | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
GB9012311D0 (en) | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US6410010B1 (en) | 1992-10-13 | 2002-06-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant P53 adenovirus compositions |
US5451700A (en) | 1991-06-11 | 1995-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment |
US5268376A (en) | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
EP0540185A1 (en) | 1991-10-10 | 1993-05-05 | Schering Corporation | 4'-(N-substituted-N-oxide)staurosporine derivatives |
US5266575A (en) | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
AU3064992A (en) | 1991-11-08 | 1993-06-07 | University Of Southern California | Compositions containing k-252 compounds for potentiation of neurotrophin activity |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US5948898A (en) | 1992-03-16 | 1999-09-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methoxyethoxy oligonucleotides for modulation of protein kinase C expression |
US5621100A (en) | 1992-07-24 | 1997-04-15 | Cephalon, Inc. | K-252a derivatives for treatment of neurological disorders |
US5756494A (en) | 1992-07-24 | 1998-05-26 | Cephalon, Inc. | Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders |
ATE378406T1 (de) | 1992-08-31 | 2007-11-15 | Ludwig Inst Cancer Res | Vom mage-3-gen en abgeleitetes und von hla-a1 präsentiertes, isoliertes nonapeptid und dessen anwendungen |
DE69331228T4 (de) | 1992-09-21 | 2002-09-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Heilmittel für thrombozytopenia |
EP1167384B1 (en) | 1992-10-28 | 2006-12-13 | Genentech, Inc. | HVEGF Receptor as Vascular endothelial cell growth factor antagonists |
US5395937A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
KR100341341B1 (ko) | 1993-07-15 | 2002-11-25 | 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 | 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 |
US5352784A (en) | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
US5478932A (en) | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
EP0817627B1 (en) | 1993-12-23 | 2005-03-09 | Eli Lilly And Company | Protein kinase c inhibitors |
US5587459A (en) | 1994-08-19 | 1996-12-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Immunoconjugates comprising tyrosine kinase inhibitors |
US6083903A (en) | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
US5482936A (en) | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
JP3088018B2 (ja) | 1995-03-30 | 2000-09-18 | ファイザー・インコーポレーテッド | キナゾリン誘導体 |
CA2190973C (en) * | 1995-04-13 | 2001-06-19 | Yasuo Konno | Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
AU6888196A (en) | 1995-08-11 | 1997-03-12 | Yale University | Glycosylated indolocarbazole synthesis |
FR2741881B1 (fr) | 1995-12-01 | 1999-07-30 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques |
SI0865440T1 (en) | 1995-12-08 | 2002-08-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives |
KR100447918B1 (ko) | 1996-07-25 | 2005-09-28 | 동아제약주식회사 | 대장을포함한위장관보호작용을갖는플라본및플라바논화합물 |
IL128124A0 (en) | 1996-08-02 | 1999-11-30 | Genesense Technologies Inc | Antitumor antisense sequences directed against r1 and r2 components of ribonucleotide reductase |
JP3734907B2 (ja) * | 1996-12-19 | 2006-01-11 | 富士写真フイルム株式会社 | 現像処理方法 |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
US6126965A (en) | 1997-03-21 | 2000-10-03 | Georgetown University School Of Medicine | Liposomes containing oligonucleotides |
ATE311884T1 (de) | 1997-07-12 | 2005-12-15 | Cancer Rec Tech Ltd | Cyclin-abhängige-kinase inhibierende purinderivate |
CN1129597C (zh) * | 1997-07-24 | 2003-12-03 | 全药工业株式会社 | 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤剂 |
US6166037A (en) | 1997-08-28 | 2000-12-26 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity |
US6150362A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Henkin; Jack | Triazine angiogenesis inhibitors |
RS49779B (sr) | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
SI0930302T1 (en) * | 1998-01-16 | 2003-10-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzosulfone derivatives |
NZ508815A (en) | 1998-05-29 | 2005-02-25 | Sugen Inc | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
CN1312807A (zh) | 1998-06-19 | 2001-09-12 | 希龙公司 | 糖元合成酶激酶3的抑制剂 |
US7045519B2 (en) | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
US20030083242A1 (en) | 1998-11-06 | 2003-05-01 | Alphonse Galdes | Methods and compositions for treating or preventing peripheral neuropathies |
US6495558B1 (en) * | 1999-01-22 | 2002-12-17 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
EP1144390A2 (en) | 1999-01-22 | 2001-10-17 | Amgen Inc., | Kinase inhibitors |
GB9913083D0 (en) | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1632479B1 (en) | 1999-05-04 | 2011-01-12 | Schering Corporation | Pharmaceutical compositions comprising CCR5 antagonizing piperazine derivatives |
IL145742A0 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-25 | Schering Corp | Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists |
PT1189641E (pt) | 1999-06-25 | 2009-11-04 | Genentech Inc | Anticorpos anti-erbb2 humanizados e tratamento com anticorpos anti-erbb2 |
CA2376951A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Peter J. Sinclair | Src kinase inhibitor compounds |
ATE253915T1 (de) | 1999-06-30 | 2003-11-15 | Merck & Co Inc | Src-kinase hemmende verbindungen |
CA2376957A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Merck & Co., Inc. | Src kinase inhibitor compounds |
US6806266B1 (en) | 1999-07-13 | 2004-10-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Staurosporin derivatives |
WO2001005783A1 (en) | 1999-07-15 | 2001-01-25 | Pharmacopeia, Inc. | Bradykinin b1 receptor antagonists |
EE05330B1 (et) | 1999-11-05 | 2010-08-16 | Astrazeneca Ab | Kinasoliini derivaadid kui VEGF-i inhibiitorid |
DE122010000004I1 (de) | 2000-02-15 | 2010-04-15 | Sugen Inc | Pyrrol substituierte indolin-2-on protein kinase inhibitoren |
CN100355751C (zh) | 2000-03-29 | 2007-12-19 | 西克拉塞尔有限公司 | 2-取代的4-杂芳基-嘧啶、其组合物及其用途 |
DK1274718T3 (da) | 2000-04-12 | 2007-02-12 | Genaera Corp | En fremgangsmåde til forberedelse af 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituerede steroler vee en ubeskyttet 7.alpha.-hydroxy gruppe |
CN1186324C (zh) | 2000-04-27 | 2005-01-26 | 山之内制药株式会社 | 稠合杂芳基衍生物 |
CN1657523A (zh) | 2000-04-28 | 2005-08-24 | 田边制药株式会社 | 环状化合物 |
CA2409762A1 (en) * | 2000-06-23 | 2002-01-03 | Donald J.P. Pinto | Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors |
DE60126611T2 (de) | 2000-06-30 | 2007-11-22 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Ditosylatsalze von chinazolinverbindungen |
WO2002020495A2 (en) | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
DK1317442T3 (da) | 2000-09-11 | 2006-02-13 | Chiron Corp | Quinolinonderivater som tyrosinkinaseinhibitorer |
MXPA03002299A (es) | 2000-09-15 | 2003-06-06 | Vertex Pharma | Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasa. |
US6677450B2 (en) | 2000-10-06 | 2004-01-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Topoisomerase inhibitors |
SE0004053D0 (sv) | 2000-11-06 | 2000-11-06 | Astrazeneca Ab | N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain |
MXPA03005605A (es) | 2000-12-21 | 2003-10-06 | Vertex Pharma | Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa. |
EP1392859B1 (en) | 2001-01-16 | 2006-05-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Isolating cells expressing secreted proteins |
WO2002062766A2 (en) | 2001-02-07 | 2002-08-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof |
WO2002062826A1 (fr) | 2001-02-07 | 2002-08-15 | Vadim Viktorovich Novikov | Procede de fabrication des peptides |
JP2004531571A (ja) * | 2001-05-25 | 2004-10-14 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | サイトカイン生産のインヒビターとしてのカルバメート及びオキサミド化合物 |
CA2450934A1 (en) | 2001-06-19 | 2002-12-27 | Marco Dodier | Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7 |
EP1404689A1 (en) | 2001-07-02 | 2004-04-07 | Debiopharm S.A. | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid |
US6603000B2 (en) * | 2001-07-11 | 2003-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis for heteroarylamine compounds |
KR100484504B1 (ko) | 2001-09-18 | 2005-04-20 | 학교법인 포항공과대학교 | 쿠커비투릴 유도체를 주인 분자로서 포함하고 있는 내포화합물 및 이를 포함한 약제학적 조성물 |
WO2003030909A1 (en) | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
US20030134846A1 (en) | 2001-10-09 | 2003-07-17 | Schering Corporation | Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors |
US6927036B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-08-09 | Xero Port, Inc. | Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof |
US6846928B2 (en) * | 2002-03-15 | 2005-01-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
DE60332604D1 (de) * | 2002-03-15 | 2010-07-01 | Vertex Pharma | Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer |
US7179826B2 (en) * | 2002-03-15 | 2007-02-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
EP1485100B1 (en) * | 2002-03-15 | 2010-05-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases |
EP1499311B1 (en) | 2002-03-29 | 2009-11-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors |
US6900342B2 (en) | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
US6727272B1 (en) | 2002-07-15 | 2004-04-27 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis |
US7148342B2 (en) | 2002-07-24 | 2006-12-12 | The Trustees Of The University Of Pennyslvania | Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis |
EP1562605A4 (en) | 2002-10-08 | 2006-07-12 | Massachusetts Inst Technology | COMPOUNDS FOR MODULATING CHOLESTER INTRANSPORT |
EP1587473A4 (en) | 2002-12-27 | 2008-08-13 | Novartis Vaccines & Diagnostic | THIOSEMICARBAZONES ANTIVIRAL AND IMMUNOSTIMULANTS |
EP1594524B1 (en) | 2003-01-21 | 2012-08-15 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Use of tryptanthrin compounds for immune potentiation |
WO2004084824A2 (en) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted 6-membered heterocyles as sodium channel blockers |
US7893096B2 (en) | 2003-03-28 | 2011-02-22 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Use of small molecule compounds for immunopotentiation |
US20050014753A1 (en) * | 2003-04-04 | 2005-01-20 | Irm Llc | Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
AU2004259712A1 (en) | 2003-07-15 | 2005-02-03 | Neurogen Corporation | Substituted pyrimidin-4-ylamine analogues |
US7566712B2 (en) | 2003-07-16 | 2009-07-28 | Neurogen Corporation | Biaryl piperazinyl-pyridine analogues |
PE20050952A1 (es) * | 2003-09-24 | 2005-12-19 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf |
GB0415365D0 (en) * | 2004-07-09 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
GB0415364D0 (en) | 2004-07-09 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
JP2009523161A (ja) | 2006-01-11 | 2009-06-18 | アストラゼネカ アクチボラグ | モルホリノピリミジン誘導体と療法におけるその使用 |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
EA200901065A1 (ru) * | 2007-02-06 | 2010-02-26 | Новартис Аг | Ингибиторы pi 3-киназы и способы их применения |
MX2013009256A (es) | 2011-02-11 | 2013-12-09 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Metodo para inhibir las celulas tumorales hamartoma. |
-
2007
- 2007-01-18 JO JO200713A patent/JO2660B1/en active
- 2007-01-19 TW TW096102123A patent/TWI385170B/zh active
- 2007-01-19 AR ARP070100237A patent/AR059087A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-01-19 PE PE2007000060A patent/PE20071322A1/es active IP Right Grant
- 2007-01-19 TW TW101150766A patent/TW201315723A/zh unknown
- 2007-01-22 US US12/161,537 patent/US8217035B2/en active Active
- 2007-01-22 PT PT07716906T patent/PT1984350E/pt unknown
- 2007-01-22 EP EP07716906A patent/EP1984350B1/en active Active
- 2007-01-22 DE DE602007008529T patent/DE602007008529D1/de active Active
- 2007-01-22 EA EA200801680A patent/EA018083B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-01-22 NZ NZ569771A patent/NZ569771A/en unknown
- 2007-01-22 AU AU2007206048A patent/AU2007206048B2/en active Active
- 2007-01-22 MY MYPI20082622A patent/MY144233A/en unknown
- 2007-01-22 PL PL07716906T patent/PL1984350T3/pl unknown
- 2007-01-22 JP JP2008551469A patent/JP5161110B2/ja active Active
- 2007-01-22 EP EP10173136.2A patent/EP2261223B1/en active Active
- 2007-01-22 DK DK10173136.2T patent/DK2261223T3/da active
- 2007-01-22 KR KR1020087020198A patent/KR101353829B1/ko active IP Right Grant
- 2007-01-22 SI SI200731300T patent/SI2261223T1/sl unknown
- 2007-01-22 PT PT101731362T patent/PT2261223E/pt unknown
- 2007-01-22 ES ES10173136T patent/ES2427624T3/es active Active
- 2007-01-22 CN CN2007800063742A patent/CN101389622B/zh active Active
- 2007-01-22 UA UAA200809431A patent/UA96284C2/ru unknown
- 2007-01-22 GE GEAP200710824A patent/GEP20115147B/en unknown
- 2007-01-22 RS RSP-2010/0439A patent/RS51548B/en unknown
- 2007-01-22 AT AT07716906T patent/ATE478064T1/de active
- 2007-01-22 WO PCT/US2007/001708 patent/WO2007084786A1/en active Application Filing
- 2007-01-22 ES ES07716906T patent/ES2351172T3/es active Active
- 2007-01-22 BR BRPI0707189-2A patent/BRPI0707189B1/pt active IP Right Grant
- 2007-01-22 ME MEP-2008-39A patent/ME00012B/me unknown
- 2007-01-22 SM SM200800048T patent/SMP200800048B/it unknown
- 2007-01-22 DK DK07716906.8T patent/DK1984350T3/da active
- 2007-01-22 RS RS20130353A patent/RS52928B/en unknown
- 2007-01-22 ME MEP-39/08A patent/MEP3908A/xx unknown
- 2007-01-22 SI SI200730406T patent/SI1984350T1/sl unknown
- 2007-01-22 PL PL10173136T patent/PL2261223T3/pl unknown
- 2007-01-22 CA CA2636993A patent/CA2636993C/en active Active
-
2008
- 2008-07-09 ZA ZA2008/06017A patent/ZA200806017B/en unknown
- 2008-07-10 IL IL192763A patent/IL192763A/en active IP Right Grant
- 2008-07-18 EC EC2008008630A patent/ECSP088630A/es unknown
- 2008-07-18 GT GT200800143A patent/GT200800143A/es unknown
- 2008-07-18 TN TNP2008000305A patent/TNSN08305A1/en unknown
- 2008-07-18 CR CR10163A patent/CR10163A/es unknown
- 2008-07-21 SV SV2008002984A patent/SV2008002984A/es unknown
- 2008-07-21 HN HN2008001144A patent/HN2008001144A/es unknown
- 2008-08-01 NO NO20083389A patent/NO342183B1/no unknown
- 2008-08-06 MA MA31157A patent/MA30208B1/fr unknown
-
2009
- 2009-03-17 HK HK09102514.4A patent/HK1122031A1/xx unknown
-
2010
- 2010-11-09 HR HR20100603T patent/HRP20100603T1/hr unknown
- 2010-11-12 CY CY20101101021T patent/CY1111091T1/el unknown
-
2012
- 2012-05-14 US US13/471,111 patent/US8563549B2/en active Active
-
2013
- 2013-08-22 HR HRP20130796TT patent/HRP20130796T1/hr unknown
-
2018
- 2018-06-01 AR ARP180101483A patent/AR112118A2/es unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004048365A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-06-10 | Chiron Corporation | 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO342183B1 (no) | Pyrimidinderivat, anvendelse derav som legemiddel og sammensetning inneholdende derivatet | |
JP6182592B2 (ja) | アミノ−インドリル−置換イミダゾリル−ピリミジン及び医薬としてのその使用 | |
US8173647B2 (en) | PI 3-kinase inhibitors and methods of their use | |
JP6599884B2 (ja) | 新規なヘテロアリール化合物及び医薬としてのその使用 | |
US20100075965A1 (en) | Pi3 kinase inhibitors and methods of their use | |
JP6868011B2 (ja) | ピラゾリル置換ヘテロアリール及び医薬としてのその使用 | |
CN101384586A (zh) | Pi-3激酶抑制剂及其应用方法 | |
CA3226908A1 (en) | Multi-cyclic irak and flt3 inhibiting compounds and uses thereof | |
WO2023250431A2 (en) | Multi-cyclic irak and flt3 inhibiting compounds and uses thereof |