CN109414415B - 皮肤病变的治疗 - Google Patents

皮肤病变的治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN109414415B
CN109414415B CN201780029947.7A CN201780029947A CN109414415B CN 109414415 B CN109414415 B CN 109414415B CN 201780029947 A CN201780029947 A CN 201780029947A CN 109414415 B CN109414415 B CN 109414415B
Authority
CN
China
Prior art keywords
amine
triazin
difluoromethyl
pyridin
azabicyclo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201780029947.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109414415A (zh
Inventor
D·法布罗
P·赫贝森
P·希尔曼-武尔纳
A·斯图茨
J·T·塞克拉
F·贝奥非尔斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toke Co Ltd
University of Pennsylvania Penn
Original Assignee
Toke Co ltd
University of Pennsylvania Penn
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toke Co ltd, University of Pennsylvania Penn filed Critical Toke Co ltd
Priority claimed from PCT/EP2017/025137 external-priority patent/WO2017198347A1/en
Publication of CN109414415A publication Critical patent/CN109414415A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109414415B publication Critical patent/CN109414415B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明涉及一种式(I)的化合物及其前药、代谢物、互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者中的皮肤病变。

Description

皮肤病变的治疗
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗受试者中的皮肤病变的组合物。
背景技术
非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)为世界上最常见的恶性肿瘤，单在美国每年诊断出超过一百万个病例(Bowden GT.Nat Rev Cancer.2004；4:23–35.)。NMSC是指一群包含光化性角化病(AK)、皮肤鳞状细胞癌(cSCC)、原位cSCC(cSCCis或波文氏症(Bowen's Disease,BD))及基底细胞癌(BCC(basal cell carcinoma)，也称为基底细胞瘤(basalioma)或基底细胞癌(basal cell cancer))(Di Magliano P.等人,Nature Rev.Cancer 2003,3,903-911)的疾病。cSCC与BCC为最常见的NMSC形式，占新诊断癌症的40％以上(Bowden GT.Nat RevCancer.2004,4,23–35)。虽然BCC的转移风险非常低，但这种肿瘤会通过侵入周围组织而引起显著的外形损伤。BCC是基底细胞痣癌症候群(NBCCS)患者中独特的表现形式。蛋白patched 1(PTCH1)的遗传性及后天性突变以及控制了蛋白Smoothened(SMO)的活性的抑瘤基因皆为Hedgehog(HH)路径持续性活化的主要原因，导致BCC出现在NBCCS中(Di MaglianoP.等人,Nature Rev.Cancer 2003；3,903-911；Merchant AA等人,Clin.Cancer Res.2010,16,3130-3140)。Smo抑制剂与PI3K路径的抑制剂已显示出会延迟或预防单独用SMO拮抗剂治疗时观察到的抗性发生(Buonamici S.等人,Science transl.Med.2010,2,51ra70)。
若干研究指出PI3K/mTOR的信息传递可能在NMSC中扮演关键的角色，尤其在AK及cSCC的发生之中(Ayli EE等人,J.Cutaneous Pathology 2008,35,273-277)。人类表皮肿瘤的免疫组织染色(IHC)分析显示出mTOR本身以及其下游的作用物4EBP1、S6K与AKTSer473在SCC及癌前期光化性角化病(AK)中比正常皮肤有高得多的磷酸化程度(Chen SJ等人,BrJ Dermatol.2009；160,442–5)。最近，cSCC及AK的反相蛋白微数组分析显示出当与正常皮肤相比时，癌前期及转化的组织中有异常活化的mTOR路径(Einspahr JG等人.Cancer PrevRes(Phila).5,403–13)。因此当与正常的健康皮肤相比时，不仅在cSCC及cSCCis(BD)之中发现到PI3K/AKT/mTOR路径显著向上调控，这情况也在AK中发现到。在受到太阳伤害的皮肤病变中可能已经看到PI3K/mTOR路径活性的增加(Ratushny V等人,J.Clin.Investigation2012,122,464-472)。
躯干和四肢上的低风险cSCC可用电烧及刮除治疗(ED&C)治疗。对于侵袭性cSCC，手术切除及莫氏(Mohs)显微手术是主要的治疗选项；通过适当的患者选择，这些技术具有相当的治愈率。放射治疗一般作为手术的辅助手段，以提供改善的局部控制，但其可作为不能进行手术切除的患者的主要疗法。化疗可能被认为是cSCC选择性最高风险病例的辅助治疗。尤其，新出现的证据暗示了表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂对于手术治疗可能是有用的辅佐物。对于转移性cSCC可考虑使用全身化疗。
以放射治疗作为cSCC的主要治疗一般预定给不能进行手术切除的患者。更频繁的是，放射治疗用作手术的辅助以改善局部控制。术后放射治疗被考虑用于展现出神经周围浸润或其他高风险特征的肿瘤之中，以及涉及区域转移的肿瘤之中。
已经使用各种不同的化学治疗剂来治疗转移性cSCC。尽管其中有许多试剂在粘膜头颈鳞状细胞癌的化学治疗中具有确定的角色，但高质量的数据通常缺乏其在cSCC中的用途。使用在cSCC中最常见的非靶向性试剂为顺铂(cisplatin)及卡铂定(carboplatin)、5-FU及紫杉烷类(Martinez JC等人,Dermatologic Surgery 2004,30,679-686)。
在选定的最高风险cSCC病例中可考虑辅佐药物。选项包含有口服5-氟尿嘧啶(5-FU)及表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。治疗应通过肿瘤治疗中心进行投药。
已经使用各种不同的化学治疗剂来治疗转移性cSCC。尽管其中有许多试剂在粘膜头颈鳞状细胞癌的化学治疗中具有确定的角色，但高质量的数据通常缺乏其在cSCC中的用途。使用在cSCC中最常见的非靶向性试剂为顺铂及卡铂定、5-FU及紫杉烷类。
对于癌前期皮肤病变(包含cSCCis(BD)及光化性角化病)有若干治疗方式。局部施用使用于治疗癌前期皮肤病变的5-FU或咪喹莫特(imiquimod)及双氯芬酸(diclofenac)会有负面的副作用(包含皮肤刺激及严重的发炎)，或显示出中度/低度的功效(Kose O.等人,J.Dermatol.Treatment 2008,19,159-163)。同样地，可使用液态氮冷冻治疗或电灼法及刮除术。与冷冻治疗相关的风险包含短暂性疼痛、水肿及起泡。色素沉着不足及毛发脱落也很常见且可能是永久性的，因此通常不建议对发毛发区域及在黑色色素个体进行治疗。
皮肤淋巴瘤是无痛但可治疗的(不可治愈的)且通常不会危及生命。
皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)具有变量有限的肤质等级，且可能伴随肿瘤形成、溃疡及表皮脱落，并发瘙痒及感染。皮肤B细胞淋巴瘤(CBCL)是皮肤淋巴瘤较不常见的一种，占所有皮肤淋巴瘤的约20-25％。
有多种皮肤淋巴瘤(局部的或全身的)的治疗方法，局部的治疗方法有：皮质类固醇，布洛维汀(Targretin)、双氯乙基甲胺(Mustargen及Valchlor)、卡姆斯汀(Carmustin,BCNU)、光疗、局部及全皮肤电子束常规放射治疗。全身的治疗方法有：各种靶向性生物免疫治疗、HDAC抑制剂及化疗。
总之，目前需要有皮肤病变的改善疗法。
发明内容
现已出人预料地发现式(I)的化合物为mTOR的选择性与特异性抑制剂和/或PI3K/mTOR的双重抑制剂，且有效消退皮肤病变，尤其是皮肤鳞状细胞癌(cSCC)及光化性角化病(AK)。
因此，在本发明的第一方面中，提供一种式(I)的化合物及其前药、代谢物、互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者中的皮肤病变，
Figure GDA0001887633810000041
其中
X1、X2及X3彼此独立地为N或CH；其限制条件为X1、X2及X3中的至少两个为N；
Y为N或CH；
W为H或F；其限制条件为当W为F时X1、X2及X3为N；
R1及R2彼此独立地为
(i)式(II)的吗啉基
Figure GDA0001887633810000042
其中箭头表示式(I)中的键；且
其中R3及R4彼此独立地为H、任选用一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3与R4一起形成选自以下的二价残基-R5R6-：任选用1至4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任一者
Figure GDA0001887633810000051
其中箭头表示式(II)中的键；或
(ii)任选用1至3个R7取代的选自硫代吗啉代及哌嗪基中的饱和6元杂环Z；其中R7在每次出现时独立地为任选用一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基；或两个R7取代基一起形成选自任选用1至4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-中的二价残基-R8R9-；
其限制条件为R1及R2中的至少一个为式II的吗啉基。
附图说明
以局部施用凝胶的方式对K14-Fyn-Y528F小鼠进行处理，所述凝胶含有溶解在75ul的DMSO的化合物1*(10mg的化合物1*)或不含任何东西(对照组)，并接着加入丙二醇至1000mg(最终浓度为1％(w/w)(图1A、B及C))。化合物1*治疗组含有6只带有20个cSCC病变的小鼠(图1B)，而对照组含有6只带有15个cSCC病变的小鼠(图1A)。各个SCC的尺寸系于治疗前使用卡尺进行测量，此后每周测量一次。星期一至五每天施用凝胶于病变上一次。如图1B及1C所示，每天局部施用化合物1*凝胶一次会在4周内于K14-Fyn Y528F模型中诱导所有的cSCC病变几乎完全消退，没有显著的发炎或溃疡。
图1：在K14-Fyn-Y528F小鼠中的cSCC病变上局部施用化合物1*或载剂的效用。
12只6周龄的K14-Fyn-Y528F小鼠系分组成两组(每组6只)带有15个cSCC病变(对照组)或20个cSCC病变(治疗组)的小鼠。于治疗开始前使用卡尺测量病变的大小(此后每周测量一次)且其范围在4–68mm2(每组中病变的大小范围在开始时是近似的)。以载剂(1A)或化合物1*(1B)，每天施用方式局部治疗该等病变(每周5次，持续4周)；载剂：75ul的DMSO混合丙二醇至总量1000mg；化合物1*：溶解于75ul的DMSO中的10mg的化合物1*，并混合丙二醇至总量1000mg。各种缩写表示个体病变的部位。每个时间点的每个病变面积被归一化到开始时的面积(相对肿瘤面积为WK0＝100)。在载剂群组中(1A)，个体病变的一系自发性地消失(L back T2)。在化合物1*群组(1B)中，所有20个个体病变在治疗后消失。将在两个群组中的cSCC病变面积平均值±SEM在1C及1D中比较。治疗组中的病变在已历经5天后显著减少(50％平均面积，p<0.001)。
图1A：带有15个个体cSCC病变的6周龄K14-Fyn-Y528F小鼠的载剂(对照)治疗。
图1B：在6周龄K14-Fyn-Y528F小鼠的20个cSCC病变上局部施用化合物1*的效用。
图1C：K14-Fyn-Y528F小鼠中的cSCC病变的治疗。化合物1*与载剂的治疗比较(曲线图)。载剂：n＝15；治疗组：n＝20。
图1D：K14-Fyn-Y528F小鼠中的cSCC病变的治疗。化合物1*与载剂的治疗比较(柱状图)。载剂：n＝15；治疗组：n＝20。
图2：化合物1*的Treespot相互作用图。人类激酶组(kinome)以一个具有8个主要典型蛋白激酶组及9组非典型蛋白激酶的循环亲缘关系树表示。还显示了一些蛋白激酶的突变变异体，以及不是人类激酶组成部分的脂质激酶盘。该等结果报告成图表(Treespot)，可观测出人类激酶组与脂质激酶盘的化合物相互作用。发现到与化合物1*结合的激酶系用圆圈标记，其中较大的圆圈表示较高的亲和力。
图3：对包括有本发明化合物与对照组的9个制剂进行PK概貌评估。施用对照制剂Aldara(5％的咪喹莫特(imiquimod))以侦测皮肤渗透性的变化(在同一动物中的局部变异性和受试者的间的变异性)。以胶带剥离除去角质层，避免在取出检体期间的污染。从施用9种测试制剂的施用部位，在给药后的6小时、12小时、18小时及24小时采集3个重复的检体。从每一个对照部位采集一个检体。因此，采集了5个空白样本。
图4：包括有本发明化合物的3个制剂的PK概貌。将切除的猪皮置于人工气候室中以控制温度和湿度。在给药后的6小时、12小时、18小时及24小时从每个施用部位(20x40mm)采集3个重复的检体。在采集检体之前，以胶带剥离除去角质层，检体由剩下的表皮和整个真皮组成。
图5：丙二醇或PEG中的1％Cpd1*的PK。将30-45公斤的家猪麻醉12个小时。在24个不同的施用位点上，将四种制剂中的每一种施用6次(3个时间点中的每一个重复2次–6、9及12小时)。研究结束时将猪牺牲，并通过胶带剥离除去角质层。
图6：在24天的治疗期间(图6A)以及24天的治疗结束时(图6B)，Cpd1*对照射UV-B的SKH-1小鼠的效用。
无毛的SKH-1小鼠如下所述在以Cpd1*治疗之前照射102天。NT＝未经治疗，V＝载剂。在SKH1-UVB诱发性小鼠模型的光化性角化病的活体局部治疗系使用所述用于cSCC小鼠模型的未经优化制剂，以3mg/鼠/天的NT或V或Cpd1*进行。
显示了两组经选择的小鼠中背部照片(NT：小鼠1-1及小鼠1-4；V：小鼠2-3及小鼠2-6；Cpd1*：小鼠3-4及小鼠3-6)。
无毛的SKH-1小鼠(Charles River Laboratories)使用在全部的活体实验中，且以标准的食物给予喂食。在约14-15周的每一天使个别安置的SKH-1小鼠(6-8周龄，重量18-20g)在专用柜中暴露于UV-B下。中波UV-B灯T-40.M系来自Vilber Lourmat公司(Eberhardzell，德国)，并在280nm至320nm的范围中运行且峰值能量为312nm。此装置的MED(最小红斑剂量)定义为0.06J/cm2/天，其代表SKH-1小鼠每天暴露于UV-B下约20分中。在每次实验之前对UV-B照射剂量进行内部校准，以调整照射周期。为了产生AK病变并防止皮肤灼伤的风险，进行渐进式的暴露，如下：以0.05J/cm2/天进行10天，以0.055J/cm2/天进行10天，再运用MED多达102天。
图7：在停止治疗17天之后Cpd1*对UV-B照射的SKH-1小鼠的效用。
以如图6所述方式对无毛的SKH-1小鼠进行照射。于使用所述用于cSCC小鼠模型的未经优化制剂，以3mg/鼠/天的Cpd1*治疗24天之后停止治疗。在停止治疗17天之后，每组取3只选定的小鼠拍摄其左侧翼、中背及右侧翼的照片(NT：小鼠1-4及小鼠1-5及小鼠1-6；载剂：小鼠2-4及小鼠2-5及小鼠2-6；Cpd1*：小鼠3-4及小鼠3-5及小鼠3-6)。
具体实施方式
现将详细提及本发明呈现的其他方面及呈现的其他实施方式、其实施例以所附结构及式说明。虽然结合所列举的实施例描述本发明，但应了解其不欲将本发明限于这些实施方式。本领域技术人员应能认识到与本文所述类似或相当的多种方法及材料，其可用于本发明的实践中。本发明绝不限于所述方法及材料。
除非不兼容，否则结合本发明的特定方面、实施方式或实施例描述的特征、整数及特性应理解为适用于本文中所描述的任何其他方面、实施例或实施例。本说明书中所公开的所有特征(包含任何随附权利要求、摘要及图式)及/或如此公开的任何方法或工艺的所有步骤可以任何组合形式组合，不过这些特征及/或步骤中的至少一些相互排斥的组合除外。本发明不限于任何前述具体实施例的细节。本发明扩及至本说明书(包含任何随附权利要求、摘要及附图)中所公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或扩及至如此公开的任何方法或工艺的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
除非另外定义，否则本文中所用的所有技术及科学术语具有与本发明所属领域的一般技术者通常所理解相同的含义。
出于解释本说明书的目的，将应用以下定义且只要合适，以单数形式使用的术语也将包含复数且反之亦然。也应了解，本文所用术语仅为了描述特定实施方式，而非为了限制。
除非另外指出，否则术语“包括”、“具有”及“包含”应解释为开放式术语(即，“包含但不限于”的含义)。
术语“个体”、“受试者”或“患者”在本文中可互换使用。在一优选实施方式中，受试者为人类。
术语“手性”是指与镜像搭配物具有不重叠性特性的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像搭配物重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构成但在空间中原子或基团的排列不同的化合物。
“非镜像异构体”是指具有两个或多于两个手性中心并且其中化合物不互为镜像的立体异构体。非镜像异构体具有不同物理特性，例如熔点、沸点、光谱特性，以及化学及生物反应性。非镜像异构体混合物可依据高分辨率分析程序，诸如电泳及色谱分离。
“镜像异构体”是指化合物的互为不可重叠镜像的两种立体异构体。本文中使用的立体化学定义及惯例一般遵循S.P.Parker编辑,McRaw-Hiff Dictionary of ChemicalTerms(1984),McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.及Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心，且因此以不同立体异构形式存在。预期本发明化合物的所有立体异构形式，包含(但不限于)非镜像异构体、镜像异构体及构型异构体以及其混合物(诸如外消旋混合物)形成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，其能够使平面偏光的平面旋转。在对光活性化合物的描述中，使用前缀D及L或R及S表示分子关于其手性中心的绝对构形。前缀d及l或(+)及(-)用以表示由化合物引起的平面偏振光旋转的标志，其中(-)或l意指化合物为左旋的。具有(+)或d前缀的化合物为右旋的。对于给定化学结构，这些立体异构体是一致的，不过其互为镜像。特定立体异构体也可称为镜像异构体，且该等异构体的混合物通常称为对映异构或非手性混合物。镜像异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能量障壁可互相转化的具有不同能量的结构异构体。举例而言，质子互变异构体包含经由质子迁移进行的相互转化，诸如酮烯醇及亚胺-烯胺异构化。
如本文所使用，短语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐，特别是酸加成盐。示例性盐包含(但不限于)硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐。药学上可接受的盐可涉及包含另一分子，诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他反离子。反离子可为使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐的结构中可具有超过一个带电原子。多个带电原子作为药学上可接受的盐的一部分的情况可具有多个反离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子及/或一个或多个反离子。
若本发明化合物是碱，则可以通过此项技术中可用的任何适合方法制备所需药学上可接受的盐，例如用无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸及类似物，或用有机酸，诸如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、哌喃糖酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羟基酸(诸如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬胺酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如对甲苯磺酸或乙烷磺酸)或类似物处理游离碱。
短语“药学上可接受的”表示物质或组合物必须与构成制剂的其他成分及/或正用其治疗的哺乳动物在化学上及/或毒理学上相容。
“溶剂合物”是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的缔合物或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实施例包含(但不限于)水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。术语“水合物”是指溶剂分子是水的复合物。
术语“保护基”是指在化合物上其他官能团反应期间常用于阻挡或保护特定官能团的取代基。举例而言，“氨基保护基”是附接至氨基的取代基，其阻挡或保护化合物中的氨基官能团。适合氨基保护基包含乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基及9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。关于保护基及其使用的一般说明，参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
术语“本发明的化合物”及“式(I)的化合物”包含其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐及盐的溶剂合物。
本文中所用的术语“皮肤病变”是指一种可能是皮肤癌(诸如非黑色素瘤皮肤癌(NMSC))或癌前形式的肿瘤性皮肤增生(诸如原位皮肤鳞状细胞癌(cSCCis或波文氏症)或光化性角化病(AK，也称为“日旋旋光性角化病”及“老年角化病”)的皮肤病变。波文氏症为一种肿瘤性皮肤疾病，其可认为是早期或表皮内形式的鳞状细胞癌。光化性角化病的特征为厚的、鳞状或硬皮的癌前期斑块，其通常在皮肤因为太阳或室内晒黑床的紫外线(UV)辐射而受到伤害时形成。
术语“非黑色素瘤皮肤癌”及“NMSC”在本文中可互换使用。术语“NMSC”是指一群包含有光化性角化病(AK)、鳞状细胞癌(SCC)、波文氏症(BD)与基底细胞癌(BCC)的疾病。
术语“区域性癌化”是指癌变前的区域缺陷，且其为组织表面或器官内的大面积细胞受到致癌改变的影响的生物过程。此过程是由于经常长期暴露于有害环境(诸如紫外线辐射)所引起。区域性癌化的初始步骤系与各种分子病变相关，诸如后天性遗传突变及表观遗传改变，发生在广泛的多个局部“区域”。该区域受到征状不显的(看不到的，无法触知的)AK病变、早期AK病变、晚期AK病变且甚至是侵袭性cSCC的影响。区域性癌化的概念提供了区域治疗的理论基础，其中对整个区域(而不是各别的病变)进行治疗。区域治疗的目标为不仅要消除临床上可见的病变，也要消除征状不显的病变，并防止侵袭性SCC的发展。
术语“皮肤鳞状细胞癌”及“cSCC”在本文中可互换使用。cSCC为组织学上不同形式的癌症。其系由不受控制的上皮细胞增生、或表现出鳞状细胞分化的细胞学或组织结构特征(诸如有涉及细胞与细胞粘附的结构的角蛋白、张力细丝束或胞桥体的存在)的细胞的增生所引起的。
如本文所使用，术语“治疗”包含：(1)预防或延迟可能罹患或易患病状、病症或病况但尚未经历或展示所述病状、病症或病况的临床或亚临床症状的受试者中病状、病症或病况的临床症状发展的发生；(2)抑制所述病状、病症或病况(例如，停滞、减少或延迟疾病的发生，或在维持治疗情况下其复发、其至少一种临床或亚临床症状的发生)；及/或(3)缓解病况(即，使病状、病症或病况，或至少一种其临床或亚临床症状消退)。对待治疗患者的益处在统计学上显著或至少可被患者或被医师察觉。然而，应了解，当向患者投予药剂以治疗疾病时，结果可能不总是有效治疗。在一个实施方式中，如本文所使用，术语“治疗”是指治疗性治疗。在另一个实施方式中，如本文所使用，术语“治疗”是指防治性治疗。
术语“哺乳动物”包含(但不限于)人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪及绵羊。本文中所用的术语“哺乳动物”优选地是指人。
关于光化性角化病(AK)，如本文中所用的术语“治疗”包括病变导向与区域导向的疗法。病变导向的疗法在离散的单个病变治疗之中可能是有用的。在决定进行哪种治疗选项时，其他的考虑因素为病变的形态学和持续时间、先前存在的皮肤癌、以及各别患者的因素(诸如年龄、免疫状态、美观、疼痛耐受性及治疗依从性)。区域导向的疗法于存在有多个当在长期光损伤的区域上存在有多个病变时，或有多个病变的病史时，则表明进行区域导向治疗。病变导向及区域导向疗法系可组合使用。合并疗法的优点在于增强治疗功效，特别是在难治疗的情况下。
如本文中所用，术语“全身给药”是指施用根据本发明的化合物，使得化合物以有效量广泛分布于体内而具有生物效应，例如其在血液中的期望效果及/或经由血管系统到达其所期望的部位。典型的全身给药途径包含以下列方式给药：(1)将化合物直接导入血管系统，或(2)口服给药、肺部给药或肌肉注射，其中所述化合物系经吸附进入血管系统，并经由血液被输送到一个或多个所期望的作用部位。
如本文中所用，术语“口服的”、“口服”及“口服给药”是指口服摄取本发明的化合物。
术语“局部施用”以其最广泛的意义使用，包含施用在身体上通常外露于周围环境的表面。这不仅包含皮肤，还包含鼻道与口腔通道以及生殖器。因此，局部施用可包含施用于皮肤、施用于鼻道、施用于口腔(包含上喉部)以及施用于生殖器。已有各种形式的局部制剂，包含乳霜、软膏、溶液、乳液、悬浮液、糊剂、乳剂、泡沫等。水混溶乳霜通常被用于湿的或渗出体液的病变，而软膏通常被选用于干的、苔癣样硬化的或鳞状病变，或需要更多阻塞效果的病变。当需要以最小程度施用于大片或发毛发区域或用于治疗渗出性的病变时，乳液通常是有用的。
诸如cSCC、AK或cSCCis的皮肤病变通常是通过身体检查诊断/评估，但可以通过组织学分析来确认。
词句“有效量”意指本发明化合物的一个数量可(i)治疗或预防特定疾病、病况或病症；(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或病症的一种或多种症状；或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病况或病症的一种或多种症状的发作。就NMSC或其癌前形式而言，药物的有效量可减轻病变或使其消失。对于NMSC或其癌前形式的疗法，可(例如)通过身体评估病变或通过解剖学来测量其功效。
本文中所用的术语“PI3K/mTOR双重”抑制剂是指一种能够以至少2μM(优选地以至少1μM)的浓度来抑制第I型PI3K激酶与mTOR激酶活性的化合物。
如本申请中所使用，术语“前药”是指相较于母化合物或药物可具有改善的特性，诸如优选溶解度、降低的细胞毒性或增加的生物利用率并且能够经活化或转化成活性较强的母体形式的本发明化合物之前驱体或衍生物形式。本发明之前药包含(但不限于)氨基连接至吡啶或嘧啶核的衍生物，其中一个或两个氢经适合取代基取代；或在R2是哌嗪-1-基情况下，环氨基官能团的衍生物。此类前药的实例是由选自20种最常见天然L-α-氨基酸的氨基酸酰基化、由诸如L-Ala-L-Ala的二肽、由碳酸、硫酸或磷酸酰基化的化合物，以及其药学上可接受的盐。
“代谢物”是指定化合物或其盐经体内代谢产生的产物。化合物的代谢物可使用此项技术中已知的常规技术鉴别，且其活性使用测试，诸如本文中所描述的测试来测定。此类产物可例如由所投予化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、去酰胺化、酯化、去酯化、酶裂解及其类似反应产生。详言的，在吗啉、哌嗪或硫代吗啉环R1及/或R2中任一位置经氧化或羟基化的如上文所定义的式(I)化合物被认为是代谢物。认为的其他代谢物是硫代吗啉S-氧化物及硫代吗啉S,S-二氧化物。因此，本发明也关于本发明化合物的代谢物，包含通过如下方法产生的化合物，所述方法包含使本发明化合物与哺乳动物接触一段时间以足以产生其代谢产物。
在本发明的第一方面中，提供一种式(I)的化合物及其前药、代谢物、互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者中的皮肤病变，
Figure GDA0001887633810000151
其中
X1、X2及X3彼此独立地为N或CH；其限制条件为X1、X2及X3中的至少两个为N；
Y为N或CH；
W为H或F；其限制条件为当W为F时X1、X2及X3为N；
R1及R2彼此独立地为
(i)式(II)的吗啉基
Figure GDA0001887633810000152
其中箭头表示式(I)中的键；且
其中R3及R4彼此独立地为H、任选用一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3与R4一起形成选自以下的二价残基-R5R6-：任选用1至4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任一者
Figure GDA0001887633810000153
其中箭头表示式(II)中的键；或
(ii)任选用1至3个R7取代的选自硫代吗啉代及哌嗪基中的饱和6元杂环Z；其中R7在每次出现时独立地为任选用一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基；或两个R7取代基一起形成选自任选用1至4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-中的二价残基-R8R9-；
其限制条件为，R1及R2中的至少一个为式II的吗啉基。
在另一方面中，本发明提供一种式(I)的化合物，
Figure GDA0001887633810000161
其中
X1、X2及X3彼此独立地为N或CH；其限制条件为X1、X2及X3中的至少两个为N；Y为N或CH；W为H或F；其限制条件为当W为F时X1、X2及X3为N；
R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉代；用于预防或治疗受试者中的皮肤病变。
单独或作为较大基团(诸如烷氧基)的一部分的每个烷基部分是直链或分支链的并且优选为C1-C3烷基，更优选为C1-C2烷基。实施例具体包含甲基、乙基、正丙基及丙-2-基(异丙基)。烷氧基的实例具体包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。如本文中所描述，烷氧基可以进一步包含取代基，诸如卤素原子，由此产生卤代烷氧基部分。
术语“烷氧基烷基”是指R-O-R'部分，其中R及R'基团是如本文所定义的烷基。实例包含甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基及甲氧基丙基。
每个亚烷基部分是直链或分支链，特别地为例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-或-CH(CH2CH3)-，优选为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH(CH3)-。
单独或作为较大基团(诸如卤代烷氧基)的一部分的每个卤代烷基部分是经一个或多个相同或不同卤素原子取代的烷基。卤代烷基部分包含例如1至5个卤代取代基，或1至3个卤代取代基。实施例具体包含氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基及2,2,2-三氟-乙基。
单独或作为较大基团(诸如卤代烯氧基)的一部分的每个卤代烯基部分是经一个或多个相同或不同卤素原子取代的烯基。实施例包含2-二氟-乙烯基及1,2-二氯-2-氟-乙烯基。卤代烯基部分包含例如1至5个卤代取代基，或1至3个卤代取代基。
各环烷基部分可呈单环至双环形式，典型地且优选地呈单环形式，且优选含有3至6个碳原子。单环环烷基的优选实施例具体包含环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
术语“杂环”是指含有1至3个选自氮、氧及硫的杂原子作为环成员的饱和或部分不饱和碳环。此类环在环内不含相邻氧原子、相邻硫原子或相邻氧及硫原子。优选实施例具体包含四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、噁唑烷基及异噁唑烷基。
在一个基团称为任选被取代的情况下，优选视情况存在1至3个取代基，更优选视情况存在1至2个取代基。
某些式(I)的化合物可以含有一个或两个或多于两个手性中心且这些化合物可以纯镜像异构体或纯非镜像异构体以及其呈任何比率的混合物形式提供。本发明化合物也包含式(I)化合物的所有互变异构形式。
在一优选实施方式中，本发明为提供如本文中所定义的式(I)的化合物以及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的皮肤病变。
在另一优选实施方式中，本发明提供用于预防或治疗受试者中的皮肤病变的式(I)的化合物，其中X1,X2及X3为N。
在另一优选实施方式中，(i)所述X1与所述X2为N，且所述X3为CH；(ii)所述X1与所述X3为N，且所述X2为CH；或(iii)所述X2与所述X3为N，且所述X1为CH；优选地及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。于另一实施例中，(i)所述X1与所述X2为N，且所述X3为CH；或(ii)所述X2与所述X3为N，且所述X1为CH；优选地及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。在另一优选实施方式中，所述X1与所述X3为N，且所述X2为CH；优选地及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中，本发明提供用于预防或治疗受试者中的皮肤病变的式(I)化合物，其中W为H。
在另一优选实施方式中，本发明提供用于预防或治疗受试者中的皮肤病变的式(I)化合物，其中W为F。
在另一优选实施方式中，所述Y为N，优选地及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。在另一优选实施方式中，所述Y为CH，优选地及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中，所述R1及所述R2彼此独立地选自
Figure GDA0001887633810000181
Figure GDA0001887633810000191
Figure GDA0001887633810000201
在另一优选实施方式中，所述R1及所述R2彼此独立地选自
Figure GDA0001887633810000202
在另一优选实施方式中，所述R1及所述R2彼此独立地选自
Figure GDA0001887633810000203
在另一优选实施方式中，所述化合物选自
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-2,6-二吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-4,6-二吗啉代-[2,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-吗啉代-[4,5′-联嘧啶]-2′-胺；
5-(2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
(S)-4'-(二氟甲基)-6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
5-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
(S)-4'-(二氟甲基)-2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-异丙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
[(3R)-4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-基]甲醇；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
[(3R)-4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-基]甲醇；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-吗啉代-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-哌嗪-1-基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-哌嗪-1-基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中，所述化合物选自
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-2,6-二吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-4,6-二吗啉代-[2,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-吗啉代-[4,5′-联嘧啶]-2′-胺；
5-(2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
(S)-4'-(二氟甲基)-6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
5-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
(S)-4'-(二氟甲基)-2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-哌嗪-1-基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-哌嗪-1-基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中，所述化合物选自
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-[4,6-双(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-哌嗪-1-基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-哌嗪-1-基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中，所述化合物选自
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-[4,6-双(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中，所述化合物选自
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-哌嗪-1-基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-哌嗪-1-基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中，所述化合物选自
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中，所述化合物选自
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-哌嗪-1-基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-哌嗪-1-基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中，所述化合物选自
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中，所述化合物选自
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-哌嗪-1-基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-哌嗪-1-基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉基-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在另一非常优选的实施方式中，所述化合物选自
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；以及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在另一非常优选的实施方式中，所述化合物选自
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在另一非常优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺。
在另一非常优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺，及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在另一非常优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺。
在另一非常优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在另一非常优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺。
在另一非常优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在另一非常优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
在另一非常优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中，所述R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基。在一优选实施方式中，所述R1等于R2。在另一优选实施方式中，所述R1不等于R2。
在另一优选实施方式中，所述W为H，且所述R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基。在一优选实施方式中，所述R1等于R2。在另一优选实施方式中，所述R1不等于R2。
在另一优选实施方式中，所述W为F，且所述R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基。在一优选实施方式中，所述R1等于R2。在另一优选实施方式中，所述R1不等于R2。
在另一优选实施方式中，所述R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基及所述饱和6元杂环Z。
在另一优选实施方式中，所述W为H，且所述R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基及所述饱和6元杂环Z。
在另一优选实施方式中，所述W为F，且所述R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基及所述饱和6元杂环Z。
在另一优选实施方式中，在所述式(II)的吗啉基内
Figure GDA0001887633810000381
R3及R4彼此独立地为H、任选用一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3与R4一起形成选自以下的二价残基-R5R6-：任选用1至4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任一者
Figure GDA0001887633810000391
其中箭头表示式(II)中的键。
在R3及R4一起形成二价残基且结合至邻近碳原子的情况下，形成了成环的吗啉基取代基。在R3及R4一起形成二价残基且跨越吗啉环的情况下，形成桥连的吗啉基取代基。在R3及R4一起形成二价残基且结合至吗啉的同一碳原子的情况下，形成螺吗啉基取代基。
在优选实施方式中，R3与R4一起形成选自以下的二价残基-R5R6-：任选用1至4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任一者
Figure GDA0001887633810000392
并形成桥连吗啉基取代基。
在另一优选实施方式中，所述R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基，其中R3及R4一起形成二价残基，由此产生桥连吗啉基，其中R3及R4一起形成选自以下的二价残基-R5R6-：C1-C3亚烷基(优选C1-C2亚烷基)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任一种
Figure GDA0001887633810000393
其中箭头表示式(II)中的键。
在另一优选实施方式中，所述式(II)的吗啉基
Figure GDA0001887633810000394
彼此独立地是所述式(II)的吗啉基，其中R3及R4彼此独立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3及R4一起形成选自以下的二价残基-R5R6-：C1-C3亚烷基(优选C1-C2亚烷基)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任一种
Figure GDA0001887633810000401
其中箭头表示式(II)中的键。
在另一优选实施方式中，所述式(II)的吗啉基彼此独立地是所述式(II)的吗啉基，其中R3及R4彼此独立地是H或CH3。
在另一优选实施方式中，所述式(II)的吗啉基彼此独立地是所述式(II)的吗啉基，其中R3及R4彼此独立地是C2-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3及R4一起形成选自以下的二价残基-R5R6-：-CH2-或C3亚烷基(优选-CH2-)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任一种
Figure GDA0001887633810000402
其中箭头表示式(II)中的键。
在另一优选实施方式中，所述式(II)的吗啉基彼此独立地选自
Figure GDA0001887633810000403
Figure GDA0001887633810000411
在另一优选实施方式中，所述式(II)的吗啉基彼此独立地选自
Figure GDA0001887633810000412
在另一优选实施方式中，所述杂环Z是任选用1至3个R7取代的选自硫代吗啉基及哌嗪基的饱和6元杂环Z；其中R7在每次出现时独立地是C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基；或两个R7取代基一起形成选自以下的二价残基-R8R9-：任选用1至4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-。
在另一优选实施方式中，所述杂环Z选自
Figure GDA0001887633810000421
在本发明的另一优选实施方式中，所述R1及所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基
Figure GDA0001887633810000422
其中箭头表示式(I)中的键；且
其中R3及R4彼此独立地是H、任选用一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3与R4一起形成选自以下的二价残基-R5R6-：任选用1至4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任一种
Figure GDA0001887633810000423
其中箭头表示式(II)中的键。
在另一优选实施方式中，所述R1等于所述R2，且所述R1及所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基
Figure GDA0001887633810000431
其中箭头表示式(I)中的键；且
其中R3及R4彼此独立地是H、任选用一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3与R4一起形成选自以下的二价残基-R5R6-：任选用1至4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任一种
Figure GDA0001887633810000432
其中箭头表示式(II)中的键。
在本发明另一优选实施方式中，所述R1及所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基
Figure GDA0001887633810000433
其中箭头表示式(I)中的键；且
其中R3及R4彼此独立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3及R4一起形成选自以下的二价残基-R5R6-：C1-C3亚烷基(优选C1-C2亚烷基)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任一种
Figure GDA0001887633810000434
其中箭头表示式(II)中的键。
在本发明的另一优选实施方式中，R1等于R2，且所述R1及所述R2是式(II)的吗啉基
Figure GDA0001887633810000441
其中箭头表示式(I)中的键；且
其中R3及R4彼此独立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3及R4一起形成选自以下的二价残基-R5R6-：C1-C3亚烷基(优选C1-C2亚烷基)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任一种
Figure GDA0001887633810000442
其中箭头表示式(II)中的键。
在另一方面及优选实施方式中，本发明提供一种用于预防或治疗受试者中的皮肤病变的式(I)的化合物，
Figure GDA0001887633810000443
其中
X1、X2及X3彼此独立地是N或CH；其限制条件为X1、X2及X3中的至少两个是N；Y是N或CH；且其中
R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基
Figure GDA0001887633810000444
其中箭头表示式(I)中的键；且R1不等于R2，且所述R1及所述R2中的至少一个是式(II)的吗啉基，
Figure GDA0001887633810000451
其中R3及R4彼此独立地是C2-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3及R4一起形成选自以下的二价残基-R5R6-：-CH2-或C3亚烷基(优选-CH2-)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任一种
Figure GDA0001887633810000452
其中箭头表示式(II)中的键。
优选地，所述R3及R4一起形成选自以下的二价残基-R5R6-：-CH2-或C3亚烷基(优选-CH2-)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-、或以下结构中的任一种
Figure GDA0001887633810000453
在另一优选实施方式中，R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基。
在另一优选实施方式中，R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基，且X1、X2及X3是N；以及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。优选Y是N或CH；R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基；以及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中，R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基，且X1及X3是N，且X2是CH；以及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。优选Y是N或CH；R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基；以及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在优选实施方式中，R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基，且X1及X2是N，且X3是CH；以及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。优选地，Y是N或CH；R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基；以及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在优选实施方式中，R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基，且X2及X3是N，且X1是CH；以及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。优选地，Y是N或CH；R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉代、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基；以及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
在一实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)化合物用于预防或治疗受试者中的皮肤病变的用途，其中所述皮肤病变为非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)、皮肤淋巴瘤或其癌前形式。
在本发明的优选实施方式中，所述皮肤病变为癌前形式的非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)。
在本发明的另一优选实施方式中，所述皮肤病变为非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)。
在本发明的另一优选实施方式中，所述皮肤病变为皮肤淋巴瘤。
在另一实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)的式(I)的化合物，其中所述非黑色素瘤皮肤癌为皮肤鳞状细胞癌(cSCC)或基底细胞癌。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的皮肤鳞状细胞癌(cSCC)的式(I)的化合物。
在另一实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的皮肤鳞状细胞癌(cSCC)的式(I)的化合物，其中所述皮肤鳞状细胞癌(cSCC)为侵袭性cSCC。
在另一实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的皮肤鳞状细胞癌(cSCC)的式(I)的化合物，其中所述皮肤鳞状细胞癌(cSCC)为转移性cSCC。
在一实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的基底细胞癌的式(I)的化合物。
在另一实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的基底细胞癌的式(I)的化合物，其中所述基底细胞癌选自由以下所组成的组：表浅性基底细胞癌(也称为“原位基底细胞癌”或“表浅性多中心基底细胞癌”)、浸润性基底细胞癌及结节性基底细胞癌。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者的基底细胞癌的式(I)的化合物，其中所述基底细胞癌为表浅性基底细胞癌(也称为“原位基底细胞癌”或“表浅性多中心基底细胞癌”)。
在另一优选实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的基底细胞癌的式(I)的化合物，其中所述基底细胞癌为浸润性基底细胞癌。
在另一优选实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的基底细胞癌的式(I)的化合物，其中所述基底细胞癌为结节性基底细胞癌。
在一实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的基底细胞癌的式(I)的化合物，其中所述基底细胞癌选自由以下组成的组：囊状基底细胞癌、瘢痕性基底细胞癌(也称为“硬斑病样(morpheaform)基底细胞癌”或“结疤性(morphoeic)基底细胞癌”)、微结节性基底细胞癌、色素性基底细胞癌、侵蚀性溃疡(也称为“雅各布布(Jacob)溃疡”)、比库斯(Pinkus)纤维上皮细胞瘤、息肉状基底细胞癌、孔样基底细胞癌及异位基底细胞癌。
在另一实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的癌前形式非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)的式(I)化合物，其中所述癌前形式选自由以下组成的组：原位皮肤鳞状细胞癌(cSCCis，也称为「波文氏症」)、癌前期光化性角化病(AK)及慢性UV损伤。
在另一优选实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗一癌前形式非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)的式(I)的化合物，其中所述癌前形式为原位皮肤鳞状细胞癌(cSCCis，也称为“波文氏症”)。
在另一优选实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的癌前形式非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)的式(I)的化合物，其中所述癌前形式为癌前期光化性角化病(AK)。
在另一优选实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的癌前形式非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)的式(I)的化合物，其中所述癌前形式为慢性UV损伤。
在一实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的癌前期光化性角化病(AK)的式(I)的化合物，其中所述AK为区域性癌化。
在一优选实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的皮肤淋巴瘤的式(I)的化合物，其中所述皮肤淋巴瘤为皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)或皮肤T细胞淋巴瘤(CBCL)。
在另一优选实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的式(I)的化合物。
在另一优选实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的皮肤淋巴瘤的式(I)的化合物，其中所述皮肤淋巴瘤为皮肤T细胞淋巴瘤(CBCL)。
在一实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的皮肤病变的式(I)的化合物，其中所述式(I)化合物局部施予该个体。
在另一实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的皮肤病变的式(I)的化合物，其中所述皮肤病变为非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)或其癌前形式，且其中所述式(I)化合物局部施予该个体。
在另一实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)或其癌前形式的式(I)的化合物，其中所述非黑色素瘤皮肤癌为皮肤鳞状细胞癌(cSCC)或基底细胞癌，且其中所述式(I)的化合物局部施予该个体。
在另一优选实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)或其癌前形式的式(I)的化合物，其中所述癌前形式为光化性角化病(AK)，且其中所述式(I)的化合物局部施予该个体。
在一实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的皮肤病变的式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物全身性给药，优选地以口服方式施予该个体。
在另一实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的皮肤病变的式(I)的化合物，其中所述皮肤病变为非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)或其癌前形式，且其中所述式(I)的化合物全身性给药，优选地以口服方式施予该个体。
在另一实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)或其癌前形式的式(I)的化合物，其中所述非黑色素瘤皮肤癌为皮肤鳞状细胞癌(cSCC)或基底细胞癌，且其中所述式(I)化合物全身性给药，优选地以口服方式施予该个体。
在另一优选实施方式中，提供一种根据本发明的用于预防或治疗受试者中的非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)或其癌前形式的式(I)的化合物，其中所述癌前形式为光化性角化病(AK)，且其中所述式(I)的化合物全身性给药，优选地以口服方式施予该个体。在一优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中该化合物选自：
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的皮肤病变，其中所述皮肤病变为cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，优选地为cSCC、cSCCis或AK。
在另一优选的实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中该化合物选自：
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，
其用于预防或治疗受试者的皮肤病变，其中所述皮肤病变为cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，优选地为cSCC、cSCCis或AK。
在另一优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中该化合物为5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的皮肤病变，其中所述皮肤病变为cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，优选地为cSCC、cSCCis或AK。
在另一优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中该化合物选自：
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，以用于预防或治疗受试者的cSCC。
在另一优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中该化合物选自：
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCC。
在另一优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中该化合物为5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，以用于预防或治疗受试者的cSCC。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中该化合物选自：
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCCis。
在优选实施方式中，其提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中该化合物选自：
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCCis。
在另一优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中该化合物为5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCCis。
在一优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中该化合物选自：
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的AK。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中该化合物选自：
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的AK。
在另一优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中该化合物为5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的AK。
在一优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中该化合物选自5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；以及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的皮肤病变，其中所述皮肤病变为cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，优选地为cSCC、cSCCis或AK。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中该化合物选自5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；以及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCC。
在优选实施方式中，其提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中该化合物选自5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；以及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，以用于预防或治疗受试者的cSCCis。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中该化合物选自5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；以及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的AK。
在优选实施方式中，提供化合物5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的皮肤病变，其中所述皮肤病变为cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，优选地为cSCC、cSCCis或AK。
在特别优选的实施方式中，提供化合物5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCC。
在另一特别优选的实施方式中，提供化合物5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，以用于预防或治疗受试者的cSCC。
在另一特别优选的实施方式中，提供化合物5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，以用于预防或治疗受试者的AK。
在优选实施方式中，提供化合物(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，以用于预防或治疗受试者的皮肤病变，其中所述皮肤病变为cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，优选地为cSCC、cSCCis或AK。
在特别优选的实施方式中，提供化合物(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCC。
在另一特别优选的实施方式中，提供化合物(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCCis。
在另一特别优选的实施方式中，提供化合物(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的AK。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的皮肤病变，其中所述皮肤病变为cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，优选地为cSCC、cSCCis或AK。
在优选的实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基及所述饱和6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的皮肤病变，其中所述皮肤病变为cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，优选地为cSCC、cSCCis或AK。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W为H，且其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的皮肤病变，其中所述皮肤病变为cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，优选地为cSCC、cSCCis或AK。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W为H，且其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基及所述饱和6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的皮肤病变，其中所述皮肤病变为cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，优选地为cSCC、cSCCis或AK。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W为F，且其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的皮肤病变，其中所述皮肤病变为cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，优选地为cSCC、cSCCis或AK。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W为F，且其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基及所述饱和6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的皮肤病变，其中所述皮肤病变为cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，优选地为cSCC、cSCCis或AK。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCC。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCCis。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的AK。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基及所述饱和6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCC。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W为H，且其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCC。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W为H，且其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基及所述饱和6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCC。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W为F，且其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCC。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W为F，且其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基及所述饱和6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCC。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基及所述饱和6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCCis。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W为H，且其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCCis。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W为H，且其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基及所述饱和6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCCis。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W为F，且其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCCis。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W为F，且其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基及所述饱和6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCCis。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基及所述饱和6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCC或cSCCis。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W为H，且其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCC或cSCCis。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W为H，且其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基及所述饱和6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCC或cSCCis。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W为F，且其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCC或cSCCis。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W为F，且其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基及所述饱和6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCC或cSCCis。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)化合物，其中R1等于R2；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的皮肤病变，其中所述皮肤病变为cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，优选地为cSCC、cSCCis或AK。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1等于R2；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCC。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1等于R2；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCCis。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1等于R2；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的AK。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1不等于R2；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的皮肤病变，其中所述皮肤病变为cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，优选地为cSCC、cSCCis或AK。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1不等于R2；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCC。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1不等于R2；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的cSCCis。
在优选实施方式中，提供一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1不等于R2；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐，其用于预防或治疗受试者的AK。
在本发明的另一个方面中，提供一种用于治疗或预防受试者的皮肤病变的方法，包括对该个体施予有效量的根据本发明的式(I)的化合物。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗或预防受试者的皮肤病变的方法，包括对该个体施予有效量的根据本发明的式(I)的化合物，其中所述皮肤病变选自由以下组成的组：皮肤淋巴瘤、皮肤鳞状细胞癌(cSCC)、基底细胞癌、原位皮肤鳞状细胞癌(cSCCis、波文氏症)及癌前期光化性角化病(AK)。
在特别优选的实施方式中，提供一种用于治疗或预防受试者的皮肤病变的方法，包括对该个体施予有效量的根据本发明的式(I)的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐；且其中所述皮肤病变为cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，优选地为cSCC、cSCCis或AK。
在本发明的又一方面中，提供根据本发明的式(I)的化合物的用以治疗或预防受试者的皮肤病变的用途。
在一个实施方式中，提供根据本发明的式(I)的化合物的用以治疗或预防受试者的皮肤病变的用途，其中所述皮肤病变选自由以下组成的组：皮肤淋巴瘤、皮肤鳞状细胞癌(cSCC)、基底细胞癌、原位皮肤鳞状细胞癌(cSCCis、波文氏症)及癌前期光化性角化病(AK)。
在特定优选的实施方式中，提供根据本发明的式(I)的化合物的用以治疗或预防受试者的皮肤病变的用途，其中所述化合物选自：
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐；且其中所述皮肤病变为cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，优选地为cSCC、cSCCis或AK。
在本发明的又一方面中，提供根据本发明的式(I)的化合物用于制造供治疗或预防受试者的皮肤病变的药物的用途。
在一个实施方式中，提供根据本发明的式(I)的化合物用于制造供治疗或预防受试者的皮肤病变的药物的用途，其中所述皮肤病变选自由以下组成的组：皮肤淋巴瘤、皮肤鳞状细胞癌(cSCC)、基底细胞癌、原位皮肤鳞状细胞癌(cSCCis、波文氏症)及癌前期光化性角化病(AK)。
在特别优选的实施方式中，提供根据本发明的式(I)的化合物用于制造供治疗或预防受试者的皮肤病变的药物的用途，其中所述化合物选自：
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
及其互变异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐；且其中所述皮肤病变为cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，优选地为cSCC、cSCCis或AK。
本发明最优选的化合物是由下式表示的以下化合物：(相应结构的名称是使用ChemDraw Ultra 13.0.1版及其较低与较高软件版本(CambridgeSoft Corp.,CambridgeMA)所产生)
化合物1：
Figure GDA0001887633810000641
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺
化合物1*：
Figure GDA0001887633810000642
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
化合物2：
Figure GDA0001887633810000643
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺
化合物2*：
Figure GDA0001887633810000651
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物3：
Figure GDA0001887633810000652
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物4：
Figure GDA0001887633810000653
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物5：
Figure GDA0001887633810000654
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物6：
Figure GDA0001887633810000661
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物6*：
Figure GDA0001887633810000662
5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
化合物7：
Figure GDA0001887633810000663
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物7*：
Figure GDA0001887633810000664
5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物8：
Figure GDA0001887633810000665
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺
化合物8*：
Figure GDA0001887633810000671
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
化合物9：
Figure GDA0001887633810000672
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺
化合物9*：
Figure GDA0001887633810000673
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物10：
Figure GDA0001887633810000674
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物11：
Figure GDA0001887633810000681
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物12：
Figure GDA0001887633810000682
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺
化合物12*：
Figure GDA0001887633810000683
5-(4-吗啉代-6-哌嗪-1-基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
化合物13：
Figure GDA0001887633810000684
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺
化合物13*：
Figure GDA0001887633810000691
5-(4-吗啉代-6-哌嗪-1-基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物14：
Figure GDA0001887633810000692
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺
化合物15：
Figure GDA0001887633810000693
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺
化合物16：
Figure GDA0001887633810000694
4-(二氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺
化合物17：
Figure GDA0001887633810000701
4'-(二氟甲基)-2,6-二吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺
化合物18：
Figure GDA0001887633810000702
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代嘧啶-2-基)吡啶-2-胺
化合物19：
Figure GDA0001887633810000703
4'-(二氟甲基)-4,6-二吗啉代-[2,5'-联嘧啶]-2'-胺
化合物20：
Figure GDA0001887633810000704
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺
化合物20*：
Figure GDA0001887633810000705
5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
化合物21：
Figure GDA0001887633810000711
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺
更优选的是以下化合物：
化合物21*：
Figure GDA0001887633810000712
5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物22：
Figure GDA0001887633810000713
5-(6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物23：
Figure GDA0001887633810000714
5-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(二氟甲 基)吡啶-2-胺
化合物24：
Figure GDA0001887633810000721
2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-吗啉代-[4,5′-联嘧 啶]-2′-胺
化合物25：
Figure GDA0001887633810000722
5-(2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物26：
Figure GDA0001887633810000723
4'-(二氟甲基)-2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺
化合物27：
Figure GDA0001887633810000724
(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺
化合物28：
Figure GDA0001887633810000725
(S)-4'-(二氟甲基)-6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺
化合物29：
Figure GDA0001887633810000731
5-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物30：
Figure GDA0001887633810000732
5-[4,6-双(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物31：
Figure GDA0001887633810000733
(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺
化合物32：
Figure GDA0001887633810000734
(S)-4'-(二氟甲基)-2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺
化合物33：
Figure GDA0001887633810000735
4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物34：
Figure GDA0001887633810000741
5-[4,6-双[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物37：
Figure GDA0001887633810000742
5-[4,6-双(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物38：
Figure GDA0001887633810000743
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物39：
Figure GDA0001887633810000744
5-[4,6-双(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物40：
Figure GDA0001887633810000751
5-[4,6-双[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物41：
Figure GDA0001887633810000752
5-[4,6-双[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物42：
Figure GDA0001887633810000753
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物44：
Figure GDA0001887633810000754
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物45：
Figure GDA0001887633810000755
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物46：
Figure GDA0001887633810000761
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物47：
Figure GDA0001887633810000762
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物50：
Figure GDA0001887633810000763
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物51：
Figure GDA0001887633810000764
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物52：
Figure GDA0001887633810000771
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物53：
Figure GDA0001887633810000772
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物54：
Figure GDA0001887633810000773
5-[4,6-双[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物55：
Figure GDA0001887633810000774
5-[4,6-双(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物56：
Figure GDA0001887633810000781
5-[4,6-双[(3R)-3-异丙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物66：
Figure GDA0001887633810000782
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物67：
Figure GDA0001887633810000783
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物68：
Figure GDA0001887633810000784
[(3R)-4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-基]甲醇
化合物69：
Figure GDA0001887633810000791
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物70：
Figure GDA0001887633810000792
5-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物71：
Figure GDA0001887633810000793
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物77：
Figure GDA0001887633810000794
[(3R)-4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-基]甲醇
化合物78：
Figure GDA0001887633810000795
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物79：
Figure GDA0001887633810000801
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物80：
Figure GDA0001887633810000802
4-(二氟甲基)-5-[4-吗啉代-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物82：
Figure GDA0001887633810000803
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物83：
Figure GDA0001887633810000804
5-[4,6-双[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物84：
Figure GDA0001887633810000811
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物85：
Figure GDA0001887633810000812
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物86：
Figure GDA0001887633810000813
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物88：
Figure GDA0001887633810000814
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
本发明化合物的制备
本发明化合物可通过合成途径合成，所述合成途径包含与化学技术中熟知的方法类似的方法，确切地说根据本文中所含的描述合成。起始材料一般购自商业来源或易于使用本领域技术人员熟知的方法制备。
在制备本发明化合物时，可能需要保护中间物的远程官能团(例如伯或仲胺)。对此类保护的需要将取决于远程官能团的性质及制备方法的条件而不同。适合氨基保护基包含叔丁氧基羰基(BOC)、双叔丁氧基羰基或二甲基氨基亚甲基。本领域技术人员容易确定对此类保护的需要。关于保护基及其使用的一般说明，参见T.W.Greene,Protective Groupsin Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
分离方法
在制备本发明化合物的方法中，宜使反应产物彼此分离及/或使反应产物与起始材料分离。每个步骤或一系列步骤的所需产物通过此项技术中常见的技术分离及/或纯化至所需均质性程度。典型地，此类分离涉及多相萃取、自溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华或层析。色谱可涉及多种方法，包含(例如)：反相及正相层析；高压、中压及低压液相色谱及设备；小规模分析型层析；及制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层层析及急骤层析技术。
适当分离方法的选择取决于所涉及材料的性质，例如在色谱中存在或不存在极性官能团、在多相萃取中材料于酸性及碱性介质中的稳定性，及类似性质。本领域技术人员将应用最可能的技术以达成所需分离。
实施例
以下实施例意欲说明本发明而非限制本发明。
实施例中描述的化学反应可易于用于制备本发明的多种其他脂质激酶抑制剂，且用于制备本发明化合物的替代方法认为在本发明的范围内。举例而言，本发明的非例示性化合物的合成可通过本领域技术人员显而易知的修改成功地进行，例如通过适当保护干扰基团，通过利用除所描述试剂外的此项技术中已知的其他适合试剂，及/或通过对反应条件作出常规修改。或者，本文公开或此项技术中已知的其他反应将公认为适用于制备本发明的其他化合物。
一般而言，已获得所制备化合物的1H NMR谱图及质谱。在下述实施例中，除非另外指明，否则所有温度均用摄氏度(℃)阐述。试剂是购自商业供货商，诸如Sigma Aldrich、Fluorochem、Acros、Lancaster、TCI或Maybridge，且除非另外指示，否则不经进一步纯化即使用。下文所阐述的反应一般是在氮气正压力下或在无水溶剂中利用干燥管完成(除非另外说明)，且反应烧瓶典型地装配有橡胶膈膜以便经由注射器引入基质及试剂。玻璃器皿经烘箱干燥。管柱色谱是使用Merck硅胶进行。1H NMR谱图记录于以400MHz操作的Bruker仪器上。获得在诸如CDCl3、(CD3)2SO、CD3OD或(CD3)2CO的各种氘化溶剂中的溶液的1H NMR谱图。化学位移δ值以ppm报告且针对氘化溶剂(对于CDCl3，7.26ppm)或TMS(0ppm)的信号校正。19FNMR谱图相对于作为外部标准的CFCl3(δ＝0ppm)校准。记录的19F NMR谱图经1H解耦。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、quint(五重峰)、br(加宽峰)。耦合常数当提供时以赫兹(Hz)报告。MALDI-ToF质谱(MS)在以m/z量测的Voyager-DeTMPro上获得。
在下文中使用以下缩写：BSA(牛血清白蛋白)、DMSO(二甲基亚砜)、ESI(电喷雾电离)、HCl(盐酸)、M(摩尔浓度)、MALDI(基质辅助激光脱附/电离)、MS(质谱)、PBS(磷酸盐缓冲盐液)、TLC(薄层色谱)、nd(未测定)。
实施例1
制备中间化合物及本发明化合物
制备中间化合物
使用以下方法制备用于制造式(I)化合物之中间化合物。
方法1：8-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3- 氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(i1)
Figure GDA0001887633810000841
将3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷·HCl(Advanced ChemBlocks Inc，产品编号A-861，2.00g，13.4mmol，2.0当量)及N,N-二异丙基乙胺(4.80mL，27.6mmol，4.1当量)装入烧瓶中并溶解于二氯甲烷(20mL)中。将烧瓶放入冰浴中且随后将溶液冷却至0℃。接着，在0℃下将此溶液逐滴添加至氰尿酰氯于二氯甲烷中的溶液(20mL)中。将所得反应混合物搅拌隔夜，同时使其升温至室温。再添加二氯甲烷(100mL)并用饱和硫酸氢钠水溶液洗涤有机层。接着，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。通过急骤色谱(环己烷/乙酸乙酯4:1)纯化，得到呈无色固体状的所需中间物i1(79％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.70-4.54(m,4H),3.80-3.58(m,8H),2.14-1.89(m,8H)；MS(MALDI):m/z＝338.4([M+H]+)。
方法1也用于制备以下中间化合物i2至中间化合物i10及中间物i79至中间物i81及中间物i90。
Figure GDA0001887633810000842
Figure GDA0001887633810000851
Figure GDA0001887633810000861
Figure GDA0001887633810000871
方法2：2,4-二氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪(i11)
Figure GDA0001887633810000872
在-78℃下，经2小时向氰尿酰氯(18.1g，0.100mol，1.0当量)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中逐滴添加吗啉溶液(17.4g，0.200mol，2.0当量)。在搅拌下，使所得混合物升温至0℃并将其与冰冷的硫酸氢钠饱和水溶液混合。分离各相且用半浓缩盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并蒸发，得到呈无色固体状的标题化合物i11。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.90-3.86(m,4H),3.77-3.72(m,4H)。
方法3：8-(4-氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环-[3.2.1]辛烷 (i12)
Figure GDA0001887633810000873
     
Figure GDA0001887633810000881
将3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷·HCl(Advanced ChemBlocks Inc，产品编号A-861，200mg，1.34mmol，1.1当量)及N,N-二异丙基乙胺(470μL，2.69mmol，2.1当量)装入烧瓶中并溶解于乙醇(3mL)中。将烧瓶放入冰浴中。在0℃下，将化合物i11(300mg，1.28mmol，1.0当量)于乙醇(2mL)中的溶液添加至以上溶液中。将所得混合物搅拌隔夜，同时使其升温至室温。添加去离子水(20mL)且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。通过急骤色谱(环己烷/乙酸乙酯9:1→8:2)纯化，得到呈无色固体状的所需中间物i12(78％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.69-4.56(m,2H),3.86-3.59(m,12H),2.12-1.91(m,4H)；MS(MALDI):m/z＝312.7([M+H]+)。
方法3也用于制备以下中间化合物i13至中间化合物i16以及中间物i87及中间物i91。
Figure GDA0001887633810000882
Figure GDA0001887633810000891
方法4：(S)-4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基吗啉(i17)
Figure GDA0001887633810000892
在-50℃下，向氰尿酰氯(450mg，2.44mol，1.0当量)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中缓慢添加(S)-3-甲基吗啉(Activate Scientific，产品编号AS3424，0.28mL，2.44mol，1.0当量)及三乙胺(0.35mL，2.51mol，1.02当量)于二氯甲烷(2mL)中的溶液。在-50℃下，将所得混合物搅拌2小时，接着在搅拌下，使其升温至0℃并与冰冷的硫酸氢钠饱和水溶液混合。分离各相并用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并蒸发，得到呈无色固体状的标题化合物i17(95％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.78-4.69(m,1H),4.43-4.39(m,1H),3.98-3.96(m,1H),3.78-3.76(m,1H),3.67-3.65(m,1H),3.51-3.47(m,1H),3.40-3.37(m,1H),1.36(m,3H)。
方法5：8-(4-氯-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷(i18)
Figure GDA0001887633810000901
将3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷·HCl(Advanced ChemBlocks Inc，产品编号A-861，383mg，2.55mmol，1.1当量)及N,N-二异丙基乙胺(1.0mL，5.60mmol，2.4当量)装入烧瓶中并溶解于乙醇(4mL)中。将烧瓶放入冰浴中。在0℃下，将化合物i17(580mg，2.33mmol，1.0当量)于乙醇(2mL)中的溶液添加至以上溶液中。搅拌所得混合物4小时，同时使其升温至室温。添加去离子水(20mL)并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂.通过急骤色谱(环己烷/乙酸乙酯9:1→8:2)纯化，得到呈无色固体状的所需中间物i18(88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.75-4.52(m,3H),4.37-4.24(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.73-3.70(m,3H),3.64-3.61(m,3H),3.52-3.42(m,1H),3.29-3.17(m,1H),2.11-1.89(m,4H),1.31(m,3H)。
方法6：4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(i19)
Figure GDA0001887633810000902
向氰尿酰氯(1.0g，5.42mmol，1.0当量)于二氯甲烷(4mL)中的冷却(-50℃)溶液中逐滴添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Sigma，产品编号343536，1.02g，5.48mmol，1.01当量)及三乙胺(0.767mL，5.53mmol，1.02当量)于二氯甲烷(2mL)中的溶液。在-50℃下，将所得反应混合物搅拌4小时。添加饱和硫酸氢钠水溶液(10mL)及二氯甲烷(20mL)。将混合物转移至分液漏斗中。分离有机层，用饱和硫酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且接着减压蒸发溶剂，得到纯中间物i19(80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.88-3.85(m,4H),3.53-3.51(m,4H),1.49(m,9H)。
方法7：4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌 嗪-1-甲酸叔丁酯(i20)
Figure GDA0001887633810000911
将3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷·HCl(Advanced ChemBlocks Inc，产品编号A-861，235mg，1.57mmol，1.0当量)及N,N-二异丙基乙胺(592μL，3.14mmol，2.1当量)装入烧瓶中并溶解于乙醇(6mL)中。将烧瓶放入冰浴中。在0℃下，将化合物i19(500mg，1.5mmol，1.0当量)于乙醇(2mL)中的溶液添加至以上溶液中。搅拌所得混合物隔夜，同时使其升温至室温。添加去离子水(10mL)并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。通过急骤色谱(环己烷/乙酸乙酯8:2)纯化，得到呈无色固体状的所需中间物i20(77％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.68-4.60(m,2H),3.76-3.70(m,6H),3.64-3.62(m,2H),3.47-3.45(m,4H),2.08-1.95(m,4H),1.48(br s,9H)；MS(MALDI):m/z＝411.8([M+H]+)。
方法7也用于制备以下中间化合物i21。
Figure GDA0001887633810000921
方法8：4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(i22)及4,4'-(2-氯嘧啶-4,6-二基)二 吗啉(i23)
Figure GDA0001887633810000922
将2,4,6-三氯嘧啶(Manchester Organics，产品编号Y17832，11.2g，61mmol，1.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(23.3mL，134.2mmol，2.2当量)及吗啉(11.7mL，134.2mmol，2.2当量)装入烧瓶中并将其溶解于乙醇(120mL)中。烧瓶配备有回流冷凝器且将其放入在100℃下预先加热的油浴中。在此温度下搅拌反应混合物18小时。随后，将反应混合物冷却至室温并减压移除挥发性物质。将所得混合物溶解于二氯甲烷(100mL)中并用硫酸氢钠水溶液(2x80mL)洗涤两次。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并使用旋转蒸发器减压浓缩。产物i22及产物i23通过硅胶急骤色谱(环己烷/乙酸乙酯3:1至1:1)分离。汇集产物部分并蒸发，得到呈无色粉末状的i22(13.8g，80％)及呈无色粉末状的i23(2.2g，13％产率)。4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(i22)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.85(s,1H),3.71-3.75(m,12H),3.52-3.55(m,4H)；MS(MALDI):m/z:285.4([M+H]+)。4,4'-(2-氯嘧啶-4,6-二基)二吗啉(i23)：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.38(s,1H),3.73-3.76(m,8H),3.52-3.54(m,8H)；MS(MALDI):m/z:285.2([M+H]+)。
方法9：8-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯嘧啶-2-基)-3-氧杂-8- 氮杂双环[3.2.1]辛烷(i24)
Figure GDA0001887633810000931
将2,4,6-三氯嘧啶(0.676mL，5.88mmol，1.0当量)、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1.76g，11.8mmol，2.0当量)及N,N-二异丙基乙胺(4.10mL，23.5mmol，4.0当量)于乙酸乙酯(18体积)中的溶液加热16小时(100℃)。接着，减压移除溶剂并将残余物溶解于二氯甲烷(60体积)中并用饱和硫酸氢钠水溶液(3x 60体积)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(环己烷/乙酸乙酯3:1至1:1)纯化，得到呈无色固体状的所需中间物i24(1.23g，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.80(s,1H),4.59(s,2H),4.35(m,2H),3.76(t,2JH,H＝10.8Hz,4H),3.59(d,2JH,H＝10.8Hz,4H),2.03(m,8H)；MS(MALDI):m/z＝337.7([M+H]+)。
方法9也用于制备以下中间化合物i25。
Figure GDA0001887633810000932
Figure GDA0001887633810000941
方法10：4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)吗啉(i26)及4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉(i27)
Figure GDA0001887633810000942
在0℃下，向2,4,6-三氯嘧啶(14.0mL，122mmol，1.0当量)于EtOH(150mL)中的溶液中逐滴添加吗啉(11.2mL，256mmol，2.1当量)及N,N-二异丙基乙胺(44.6mL，256mmol，2.1当量)于EtOH(150mL)中的溶液。在室温下，将反应混合物搅拌隔夜并减压移除溶剂。用二氯甲烷(3x 100mL)萃取粗产物且连续用饱和硫酸氢钠水溶液(3x 400mL)洗涤有机相。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗混合物通过急骤色谱(SiO2，环己烷/乙酸乙酯9:1至3:1)纯化，得到i26(5.02g，18％)及i27(16.7g，59％)，皆呈无色固体状。
4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)吗啉(i26)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.56(s,1H),3.78(m,4H)3.74(m,4H)。
4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉(i27)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.41(s,1H),3.78(m,4H),3.65(m,4H)。
方法11：(S)-4-(2-氯-6-吗啉代嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(i28)
Figure GDA0001887633810000943
    
Figure GDA0001887633810000951
将i27(694mg，2.97mmol，1.0当量)、(S)-3-甲基吗啉(0.500mL，4.46mmol，1.5当量)及N,N-二异丙基乙胺(1.29mL，7.43mmol，2.5当量)于EtOH(5.0mL)中的溶液加热至回流，保持3天。接着，减压移除溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(60体积)中并用饱和硫酸氢钠水溶液(3x 60体积)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗混合物通过急骤色谱(SiO2，环己烷/乙酸乙酯3:1至1:1)纯化，得到呈无色固体状的标题化合物(S)-4-(2-氯-6-吗啉代嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(i28)(425mg，48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.85(s,1H),4.62(dd,2JH,H＝13.6Hz,3JH,H＝2.9Hz,1H),4.25(dd,2JH,H＝13.6Hz,3JH,H＝2.9Hz,1H),3.93(dd,2JH,H＝11.4Hz,3JH,H＝3.8Hz,1H),3.75,(t,3JH,H＝5.0Hz,4H),3.71(s,1H),3.66(dd,2JH,H＝11.3Hz,3JH,H＝3.2Hz,1H),3.53(m,5H),3.23(m,1H),1.26(d,2JH,H＝11.3Hz,3H)；MS(MALDI):m/z＝299.4([M+H]+)。
方法11也用于制备以下中间化合物i29。
Figure GDA0001887633810000952
方法12：(S)-4-(6-氯-2-吗啉代嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(i30)
Figure GDA0001887633810000953
Figure GDA0001887633810000961
将(S)-3-甲基吗啉(194mg，1.32mmol，1.5当量)、i26(300mg，1.28mmol，1.0当量)及N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)于DMF(17体积)中的溶液加热16小时(130℃)。接着，减压移除溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(100体积)中并用饱和硫酸氢钠水溶液(3x 100体积)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗混合物通过急骤色谱(SiO2，环己烷/乙酸乙酯5:1)纯化，得到呈无色固体状的标题化合物i30(257mg，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.84(s,1H),4.18(m,1H),3.94(m,2H),3.71(m,10H),3.53,(dt,2JH,H＝12.0Hz,3JH,H＝3.1Hz,1H),3.20(dt,2JH,H＝12.8Hz,3JH,H＝3.8Hz,1H),1.27(d,3JH,H＝6.8Hz,3H)；MS(MALDI):m/z＝298.4([M]+)。
方法14：8-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(i32)
Figure GDA0001887633810000962
将氰尿酰氯(1.97g，10.7mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至-50℃。经5小时的时间缓慢添加3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1.60g，10.7mmol，1.0当量)及N,N-二异丙基乙胺(3.73mL，21.4mmol，2.0当量)于二氯甲烷(40mL)中的溶液。在此温度下再搅拌混合物5小时。接着，添加二氯甲烷(20mL)及饱和硫酸氢钠水溶液(50mL)并使混合物升温至室温。分离各层并用饱和硫酸氢钠水溶液(2x 50mL)洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并减压移除溶剂。粗混合物由正庚烷/二氯甲烷(20mL/13mL)再结晶，得到呈无色固体状的标题化合物8-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(i32)(2.47g，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.74(m,2H),3.72(d,3JH,H＝1.5Hz,4H),2.08(m,4H)。
方法14也用于制备以下中间化合物i33及中间化合物i34。
Figure GDA0001887633810000971
方法15：9-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)- 3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(i35)
Figure GDA0001887633810000972
向3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(184mg，0.700mmol，1.0当量)及N,N-二异丙基乙胺(0.170mL，0.970mmol，1.4当量)于1,4-二噁烷(1.0mL)中的溶液中添加i32(100mg，0.770mmol，1.1当量)于1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液。在70℃下，将所得混合物加热1小时。接着，添加二氯甲烷(50mL)及水(50mL)。用二氯甲烷(3x 50mL)萃取水层，合并的有机层经无水硫酸钠干燥并蒸发溶剂。粗混合物通过自动硅胶急骤色谱(环己烷/乙酸乙酯2:1至0:1)纯化，得到呈无色固体状的标题化合物9-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(i35)(192mg，77％)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ4.70(m,1H),4.55(m,2H),4.44(m,1H),4.12(m,4H),3.90(m,4H),3.72(m,2H),3.64(m,2H),2.08(m,2H),1.97(m,2H)；MS(MALDI):m/z＝354.3([M]+)。
方法16：9-(4-氯-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-3,7-二氧杂-9-氮 杂双环[3.3.1]壬烷(i36)
Figure GDA0001887633810000981
向3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(173mg，1.27mmol，1.05当量)及N,N-二异丙基乙胺(0.50mL，2.52mmol，2.1当量)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加i33(300mg，2.52mmol，2.1当量)于1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液。将所得混合物加热2小时(70℃)。接着，添加乙酸乙酯(20mL)及饱和硫酸氢钠水溶液(20mL)。分离各相并用饱和硫酸氢钠水溶液(2x 20mL)洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并减压移除溶剂。粗混合物通过自动急骤色谱(SiO2，环己烷/乙酸乙酯2:1至0:1)纯化，得到呈无色固体状的标题化合物i36(316mg，76％)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ4.55-4.53(m,1H),4.42(m,1H),4.32(m,1H),4.25-4.16(m,1H),4.01-3.97(m,4H),3.87(dd,3JH,H＝3.8Hz,2JH,H＝11.2Hz,1H),3.73-3.65(m,5H),3.53(dd,3JH,H＝3.0Hz,2JH,H＝11.6Hz,1H),3.38(m,1H),3.15(m,1H),1.20(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)。
方法16也用于制备以下中间化合物i37至中间化合物i53、中间物i82以及中间物i85、中间物i86、中间物i92、中间物i93、中间物i94。
Figure GDA0001887633810000982
Figure GDA0001887633810000991
Figure GDA0001887633810001001
Figure GDA0001887633810001011
Figure GDA0001887633810001021
方法17：9-(4-氯-6-(3,3-二甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-3,7-二氧杂-9-氮 杂双环[3.3.1]壬烷(i54)
Figure GDA0001887633810001022
Figure GDA0001887633810001031
向3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(155mg，1.20mmol，1.05当量)及N,N-二异丙基乙胺(0.42mL，2.40mmol，2.1当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加i34(300mg，1.14mmol，1当量)于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液。将所得混合物加热2小时(70℃)。接着，添加乙酸乙酯(20mL)及饱和硫酸氢钠水溶液(20mL)。分离各相并用饱和硫酸氢钠水溶液(2x20mL)洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并减压移除溶剂。粗混合物通过自动急骤色谱(SiO2，环己烷/乙酸乙酯2:1至0:1)纯化，得到呈无色固体状的标题化合物i54(178mg，44％)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ4.32(m,2H),4.05-3.98(m,4H),3.77(m,4H),3.71(m,4H),3.44(m,2H),1.41(s,6H)。MS(MALDI):m/z＝356.3([M+H]+)。
方法17也用于制备以下中间化合物i55至中间化合物i64。
Figure GDA0001887633810001032
Figure GDA0001887633810001041
方法18：4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(i65)
Figure GDA0001887633810001042
在氮气环境中，将乙酸钯(275mg，1.22mmol，0.05当量)及2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(Sigma-Aldrich，产品编号638064，1.17g，2.45mmol，0.10当量)溶解于1,4-二噁烷(10mL)中，并在室温下搅拌所得混合物45分钟。接着在氮气环境中，将此溶液添加至氨基甲酸叔丁酯(Sigma，产品编号167398，4.30g，36.7mmol，1.5当量)、Cs2CO3(15.9g，48.8mmol，2.0当量)及2-氯-4-二氟甲基-吡啶(Manchester Organics，产品编号U15343，4.00g，24.5mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(80mL)中的混合物中。接着，在90℃下将所得反应混合物加热3小时，在此期间，其变为褐色。随后，使混合物冷却至室温。接着将其用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液(2x 30mL)及去离子水洗涤。机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。将褐色残余物与4M HCl的二噁烷溶液(50mL，过量)及甲醇(20mL)混合，且接着在80℃加热45分钟。添加去离子水并用乙酸乙酯(3x)洗涤水层。接着，用固体氢氧化钠将水层碱化至pH＝9。用乙酸乙酯(3x)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。获得呈无色固体状的所得产物i65，不经进一步纯化即用于下一步骤中(98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.16(d,2JH,H＝5.2Hz,1H),6.74(d,2JH,H＝4.8Hz,1H),6.59(s,1H),6.51(t,2JH,F＝56Hz,1H),4.61(br s,2H)；19FNMR(376MHz,CDCl3):δ-116.0(s,2F)。
方法19：5-溴-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(i66)
Figure GDA0001887633810001051
在冰浴中，在0℃下向化合物i65(3.00g，20.8mmol，1.0当量)于四氢呋喃(60mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(3.89g，21.9mmol，1.05当量)。搅拌所得混合物隔夜，同时使其升温至室温。添加乙酸乙酯并用碳酸钠水溶液(8％)洗涤有机层。接着分离有机层并用3M HCl水溶液酸化。用乙酸乙酯(3x 50mL)洗涤水层且接着用固体氢氧化钠碱化至pH＝10。用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。获得呈褐色固体状的所得产物i66，不经进一步纯化即用于下一步骤中(79％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.20(s,1H),6.75(s,1H),6.71(t,2JH,F＝54Hz,1H)；4.62(br s,2H)；19FNMR(376MHz,CDCl3):δ-118.9(s,2F)。
方法20：N'-(5-溴-4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(i67)
Figure GDA0001887633810001061
向化合物i66(3.68g，16.5mmol，1.0当量)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(Manchester Organics，产品编号005030，3.30mL，24.8mmol，1.5当量)并在60℃下搅拌所得混合物3小时。使混合物冷却至室温并减压蒸发溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱(环己烷/乙酸乙酯1:1)纯化，得到呈黄色固体状的所需产物i67(82％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(s,1H),8.34(br s,1H),7.17(s,1H),6.73(t,2JH,F＝54Hz,1H),3.12(s,3H),3.10(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-118.6(s,2F)；MS(MALDI):m/z＝278.5([M+H]+)。
方法21：N'-(4-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基) 吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(i68)
Figure GDA0001887633810001062
在0℃下，向氯化异丙基镁(Sigma，产品编号230111，3.10mL，6.20mmol，1.15当量)于四氢呋喃(6mL)中的2M溶液中缓慢添加化合物i67(1.50g，5.39mmol，1.0当量)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌所得褐色混合物45分钟且接着在室温搅拌15分钟。随后，TLC监测(环己烷/乙酸乙酯1:1)显示起始材料完全消耗。添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(Manchester Organics，产品编号W23343，1.43mL，7.00mmol，1.3当量)并在60℃下加热混合物3小时。接着将混合物放入Erlenmeyer烧瓶中，用冰浴冷却至0℃并用15％氯化铵水溶液淬灭。分离各层并用乙酸乙酯(3x 40mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。添加庚烷并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且接着减压浓缩至干。获得呈褐色油状的所得产物i68，不经进一步纯化即用于下一步骤中(94％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(s,1H),8.51(s,1H),7.34-7.04(m,2H),3.12(s,3H),3.12(s,3H),1.34(s,12H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-115.6(s,2F)；MS(MALDI):m/z＝326.0([M+H]+)。
方法22：4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(i69)
Figure GDA0001887633810001071
在干冰/异丙醇浴中，在-70℃下向乙基乙烯基醚(4.00mL，41.8mmol，1.0当量)于吡啶(4.10mL，50.7mmol，1.2当量)及二氯甲烷(40mL)的混合物中的溶液中逐滴添加2,2-二氟乙酸酐(Manchester Organics，产品编号L24754，5.90mL，50.1mmol，1.2当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。使所得溶液升温至室温隔夜。接着用去离子水洗涤混合物，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到橙色油状物。
同时，在室温下将盐酸胍(Sigma，产品编号50940，4.80g，50.2mmol，1.2当量)于乙醇(20mL)中的悬浮液搅拌1小时。向此溶液中一次性添加氢氧化钠团粒(2.00g，50.0mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得悬浮液隔夜。
用二氯甲烷(20mL)稀释橙色油状物并经1小时逐滴添加至所述乙醇悬浮液中。在室温下搅拌所得悬浮液2小时。减压蒸发二氯甲烷。将去离子水(25mL)添加至残余物中。剧烈搅拌所得混合物2小时且接着使其在室温下静置隔夜。滤出形成的固体，用去离子水(2x)及庚烷(1x)洗涤且接着真空干燥。获得呈无色固体状的所得产物i69(65％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(d,2JH,H＝4.8Hz,1H),7.02(br s,2H),6.76(d,2JH,H＝5.2Hz,1H),6.67(t,2JH,F＝55Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-120.5(s,2F)。
方法23：5-溴-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(i70)
Figure GDA0001887633810001081
在0℃下，向化合物i69(3.00g，20.7mmol，1.0当量)于四氢呋喃(90mL)中的溶液中逐份添加N-溴代琥珀酰亚胺(3.86g，21.7mmol，1.0当量)。使反应混合物升温至室温隔夜。随后，减压蒸发溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，用饱和碳酸钠水溶液(4x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且接着减压浓缩至干。获得呈黄色固体状的所得产物i70，不经进一步纯化即用于下一步骤中(98％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.50(s,1H),7.30(brs,2H),6.87(t,2JH,F＝53Hz,1H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-121.4(s,2F)。
方法24：N-叔丁基甲酸酯-N-(5-溴-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氨基甲酸酯(i71)
Figure GDA0001887633810001082
将化合物i70(4.35g，19.4mmol，1.0当量)及4-(二甲基氨基)吡啶(480mg，3.92mmol，0.20当量)溶解于四氢呋喃(50mL)中。接着，在0℃下添加N,N-二异丙基乙胺(7.50mL，42.1mmol，2.2当量)及二碳酸二叔丁酯(9.33g，42.7mmol，2.2当量)并使所得溶液升温至室温隔夜。减压蒸发溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱(环己烷/乙酸乙酯9:1→4:1)纯化，得到呈无色固体状的所需产物i71(85％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.92(s,1H),6.73(t,2JH,F＝53Hz,1H),1.47(s,18H)；19FNMR(376MHz,CDCl3):δ-120.4(s,2F)。
通用程序1：
Figure GDA0001887633810001091
将经取代单氯-三嗪或经取代单氯-嘧啶(1.0当量)、化合物i689(1.1当量)、磷酸钾(2.0当量)及氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]-钯(II)(Sigma-Aldrich，产品编号741825，0.05当量)装入烧瓶中。在氮气环境中，添加1,4-二噁烷(30体积)及去离子水(1.5体积)且接着将所得混合物直接放入在95℃预先加热的油浴中。在此温度下搅拌反应混合物2小时。添加5M HCl水溶液(20当量)。将所得混合物加热至60℃隔夜。通过添加2M氢氧化钠水溶液将所得混合物的pH值调至8-9，接着用乙酸乙酯(3x 20体积)萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。通过急骤色谱纯化，得到结构(I)的所需产物。
通用程序2：
Figure GDA0001887633810001101
在氮气环境中，将化合物i71(1.0当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(Manchester Organics，产品编号M23170，1.5当量)、乙酸钾(3.0当量)及[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)(Sigma-Aldrich，产品编号697230，0.099当量)溶解于1,4-二噁烷(12.5体积)中。在100℃下加热所得混合物15分钟(溶液变为黑色)。使用TLC监测(环己烷/乙酸乙酯3:1)，显示起始材料完全消耗。
向所得混合物中添加经取代的氯-三嗪或经取代的氯-嘧啶(1.1当量)、碳酸钾水溶液(2M，3.0当量)及预先混合的三苯基膦(0.12当量)及乙酸钯(0.04当量)于四氢呋喃(100体积)中的溶液。在60℃下加热所得混合物2小时且随后使其冷却至室温。
添加5M HCl水溶液(20当量)。将所得混合物加热至60℃隔夜。通过添加2M氢氧化钠水溶液将所得混合物的pH值调至8-9，接着用乙酸乙酯(3x 20体积)萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。通过急骤色谱纯化，得到所需产物。
方法27：N-叔丁氧羰基-N-(5-(4-氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基) 嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(i74)
Figure GDA0001887633810001102
在氮气环境中，将中间物i71(2.00g，4.71mmol，1.0当量)、双(频哪醇根基)二硼(1.80g，7.09mmol，1.5当量)、KOAc(1.60g，16.3mmol，3.4当量)及[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(350mg，478μmol，0.10当量)混合于1,4-二噁烷中并在95℃下加热45分钟。也制备乙酸钯(II)(43.0mg，192μmol，0.04当量)及三苯基膦(148mg，564μmol，0.12当量)于四氢呋喃(2mL)中之前体催化剂溶液并在室温下搅拌1小时。接着，在室温下将此溶液添加至冷却的以上溶液中，随后添加4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉i11(1.65g，7.05mmol，1.5当量)及K2CO3水溶液(2.4M，5.90mL，14.2mmol，3.0当量)。在55℃下加热所得混合物隔夜。随后，将混合物倾倒于NH4Cl水溶液(15％)上并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(环己烷/乙酸乙酯1:0至4:1)纯化，得到呈无色固体状的产物i74(36％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.57(s,1H),7.55(t,2JH,F＝54Hz,1H),3.99-3.91(m,4H),3.84-3.76(m,4H),1.49(s,18H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-121.0(s,2F)。
方法32：(E)-4-乙氧基-1,1-二氟-丁-3-烯-2-酮(i83)
Figure GDA0001887633810001111
向吡啶(61.5mL，760.5mmol，1.2eq)于二氯甲烷(500mL)中的冷却的(-70℃)溶液中添加乙基乙烯基醚(60mL，626.5mmol，1eq)，随后添加二氟乙酸酐(88.5mL，760.5mmol，1.2eq)于二氯甲烷(75mL)中的溶液。接着，使混合物缓慢升温至室温隔夜。将混合物转移至分液漏斗中并用水(6x 800mL)洗涤有机层，直至水层的pH变为中性。有机层经硫酸钠干燥并减压移除溶剂，得到呈橙色油状的所需产物i83(76.7g，81％)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ7.92(d,3JH,H＝12.5Hz,1H),6.34(t,2JH,F＝53.6Hz,1H),5.87(d,3JH,H＝12.5Hz,1H),4.14(q,3JH,H＝7,1Hz,2H),1.28(t,3JH,H＝7,1Hz,3H)；19F NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ-127.39(s,2F)。
方法33：(E)-3-(二氟甲基)-5-乙氧基-3-羟基-戊-4-烯腈(i84)
Figure GDA0001887633810001121
向正丁基锂2.5M(102.9mL，256.7mmol，1eq)于四氢呋喃(435mL)中的冷却的(-70℃)溶液中添加乙腈(13.4mL，256.7mmol，1eq)。形成白色悬浮液且在-70℃下搅拌1.5小时。将(E)-4-乙氧基-1,1-二氟-丁-3-烯-2-酮(i83)(38.5g，256.7mmol，1eq)于四氢呋喃(65mL)中的溶液添加至所述白色悬浮液中(混合物变为橙色溶液)。在-70℃下搅拌混合物1小时并使其缓慢升温至室温。添加水(400mL)。接着，添加乙酸乙酯(600mL)。分离各层且用乙酸乙酯(3x 600mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥且减压蒸发溶剂。在短硅胶垫上，使用环己烷/乙酸乙酯混合物(3:1)作为溶离剂进行过滤，得到呈深橙色油状的所需产物i84(43.4g，88％)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ6.66(d,3JH,H＝12.8Hz,1H),6.20(s,1H),5.79(t,2JH,F＝55.8Hz,1H),4.75(d,3JH,H＝12.8Hz,1H),3.74(q,3JH,H＝7.0Hz,2H),2.88(d,3JH,H＝16.8Hz,1H),2.81(d,3JH,H＝16.8Hz,1H),1.21(t,3JH,H＝7.0Hz,3H)；19F NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ-129.32(d,2JF,F＝311.2Hz,1F),-130.05(d,2JF,F＝311.2Hz,1F)。
方法34：4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(i65)
Figure GDA0001887633810001131
向(E)-3-(二氟甲基)-5-乙氧基-3-羟基-戊-4-烯腈(i84)(8.1g，42.4mmol，1eq)于乙酸(80mL)中的溶液中添加O-甲基羟胺盐酸盐(Fluorochem，产品编号078603)(10.6g，127.2mmol，3eq)。在50℃下搅拌混合物7小时。将反应混合物冷却至室温并添加氢溴酸的乙酸溶液(33％)(14.2mL，84.8mmol，2eq)。在90℃下搅拌反应混合物隔夜。使反应混合物脱气并放于氮气下。用水浴将反应混合物维持在室温，同时逐份添加锌粉(8.12g，127.2mmol，3eq)。在室温下搅拌反应混合物3小时。经短硅藻土垫过滤混合物且用乙酸乙酯洗涤滤饼。接着减压移除大部分溶剂。添加60mL氢氧化铵水溶液(28％)。用二氯甲烷(3x 150mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥。化合物i65自作为反溶剂的二氯甲烷及庚烷再结晶(在旋转蒸发时溶剂变换)。通过过滤收集呈浅黄色固体状的化合物i65(5.12g，84％)。
方法35：9-[4-氯-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]- 3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(i89)
Figure GDA0001887633810001132
向3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷盐酸盐(176mg，1.20mmol，1.05当量)及N,N-二异丙基乙胺(0.42mL，2.40mmol，2.1当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加i88(300mg，1.14mmol，1当量)于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液。将所得混合物加热3小时(75℃)。接着，添加乙酸乙酯(20mL)及饱和硫酸氢钠水溶液(20mL)。分离各相并用饱和硫酸氢钠水溶液(2x20mL)洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并减压移除溶剂。粗混合物通过自动急骤色谱(SiO2，环己烷/乙酸乙酯2:1至0:1)纯化，得到呈无色固体状的标题化合物i89(297mg，75％)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ4.58(m,1H),4.44(m,1H),4.40(m,1H),4.32(m,1H),4.00-3.97(m,4H),3.94-3.90(m,2H),3.72-3.64(m,6H),2.46(m,1H),1.90-1.70(m,4H),1.53(m,1H)。MS(MALDI):m/z＝368.0([M+H]+)。
制备本发明化合物
化合物1：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺(1)
Figure GDA0001887633810001141
根据通用程序1，由起始材料i2及i68获得呈无色固体状的化合物1，产率73％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.02(s,1H),7.65(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.83(s,1H),4.85(br s,2H),3.89-3.79(m,8H),3.77-3.72(m,8H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-115.9(s,2F)；MS(MALDI):m/z＝393.9([M+H]+)。
化合物2：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(2)
Figure GDA0001887633810001151
根据通用程序2，由起始材料i2及i71获得呈无色固体状的化合物2，产率74％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.20(s,1H),7.62(t,2JH,F＝54Hz,1H),5.97(br s,2H),3.91-3.68(m,16H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-121.5(s,2F)；MS(MALDI):m/z＝395.2([M+H]+)。
化合物3：5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环 [3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(3)
Figure GDA0001887633810001152
根据通用程序1，由起始材料i1及i68获得呈无色固体状的化合物3，产率75％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.04(s,1H),7.71(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.83(s,1H),4.89(br s,2H),4.71-4.64(m,4H),3.79-3.76(m,4H),3.67-3.62(m,4H),2.09-1.98(m,8H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-115.4-(-117.3)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝446.3([M+H]+)。
化合物4：5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2- 基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(4)
Figure GDA0001887633810001161
根据通用程序1，由起始材料i12及i68获得呈无色固体状的化合物4，产率57％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.03(s,1H),7.68(m,1H),6.83(s,1H),4.94(br s,2H),4.70-4.65(m,2H),3.93-3.57(m,12H),2.14-1.92(m,4H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-116.0-(-116.2)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝420.6([M+H]+)。
化合物5：5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2- 基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(5)
Figure GDA0001887633810001162
根据通用程序2，由起始材料i71及i12获得呈无色固体状的化合物5，产率50％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.23(s,1H),7.65(t,2JH,F＝54Hz,1H),5.66(br s,2H),4.68(m,2H),3.90-3.61(m,12H),2.13-1.92(4H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-120.4-(-121.5)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝420.9([M+H]+)。
化合物6：5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡 啶-2-胺(6)
Figure GDA0001887633810001171
根据通用程序1，由起始材料i3及i68获得呈无色固体状的化合物6，产率79％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.87(s,1H),7.70(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.86(s,1H),5.48(br s,2H),4.73-4.72(m,2H),4.41-4.38(m,2H),3.98(dd,JH,H＝11.6,3.8Hz,2H),3.78(d,JH,H＝12Hz,2H),3.67(dd,JH,H＝12,3.2Hz,2H),3.52(td,JH,H＝12,3.0Hz,2H),3.27(td,JH,H＝13,3.8Hz,2H),1.33(d,3JH,H＝6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-115.4-(-116.2)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝421.9([M+H]+)。
化合物7：5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(7)
Figure GDA0001887633810001172
根据通用程序2，由起始材料i71及i3获得呈无色固体状的化合物7，产率52％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.24(s,1H),7.66(t,2JH,F＝54Hz,1H),5.77(br s,2H),4.73(br s,2H),4.45-4.32(m,2H),3.98(dd,JH,H＝12,3.6Hz,2H),3.78(d,JH,H＝12Hz,2H),3.67(dd,JH,H＝11,2.8Hz,2H),3.52(td,JH,H＝12,2.8Hz,2H),3.27(td,JH,H＝13,3.2Hz,2H),1.33(d,3JH,H＝6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-120.5-(-122.7)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝423.3([M+H]+)。
化合物8：(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2- 基)吡啶-2-胺(8)
Figure GDA0001887633810001181
根据通用程序1，由起始材料i13及i68获得呈无色固体状的化合物8，产率47％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.03(s,1H),7.70(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(s,1H),4.78(br s,2H),4.75(m,1H),4.42-4.38(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.84-3-66(m,10H),3.55-3.50(m,1H),3.30-3.25(m,1H),1.33(d,3JH,H＝6.8Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-116.1-(-115.9)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝408.9([M+H]+)。
化合物9：(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2- 基)嘧啶-2-胺(9)
Figure GDA0001887633810001182
根据通用程序2，由起始材料i71及i13获得呈无色固体状的化合物9，产率60％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.24(s,1H),7.66(t,2JH,F＝54Hz,1H),5.67(br s,2H),4.74(m,1H),4.41-4.38(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.90-3.72(m,9H),3.68-3.36(m,1H),3.56-3.49(m,1H),3.32-3.25(m,1H),1.33(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-121.3-(-121.6)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝409.4([M+H]+)。
化合物10：5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)- 1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(10)
Figure GDA0001887633810001191
根据通用程序1，由起始材料i18及i68获得呈无色固体状的化合物10，产率42％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.04(s,1H),7.69(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(s,1H),4.85(br s,2H),4.71-4.65(m,3H),4.42-4.39(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.79-3.76(m,3H),3.70-3.65(m,3H),3.56-3.53(m,1H),3.30-3.27(m,1H),2.10-1.99(m,4H),1.33(m,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-115.9-(-116.2)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝434.2([M+H]+)。
化合物11：5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)- 1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(11)
Figure GDA0001887633810001192
根据通用程序2，由起始材料i71及i18获得呈无色固体状的化合物11，产率46％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.25(s,1H),7.68(t,2JH,F＝55Hz,1H),5.81(br s,2H),4.71-4.65(m,3H),4.42-4.38(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.81-3.60(m,6H),3.55-3.50(m,1H),3.31-3.24(m,1H),2.11-2.00(m,4H),1.37-1.28(m,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-121.5-(-121.7)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝434.6([M+H]+)。
化合物12：4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶- 2-胺(12)
Figure GDA0001887633810001201
根据通用程序1，由起始材料i68及i14获得呈无色固体状的化合物12，产率86％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.85(s,1H),7.74(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(s,2H),6.75(s,1H),3.82-3.70(m,8H),3.69-3.60(m,4H),2.88-2.80(m,4H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.4(s,2F)；MS(MALDI):m/z＝393.8([M+H]+)。
化合物13：4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶- 2-胺(13)
Figure GDA0001887633810001202
根据通用程序2，由起始材料i71及i14获得呈无色固体状的化合物13，产率55％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.23(s,1H),7.64(t,2JH,F＝55Hz,1H),5.60(br s,2H),3.83-3.75(m,12H),2.94-2.88(m,4H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-111.4(s,2F)；MS(MALDI):m/z＝394.1([M+H]+)。
化合物14：(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三 嗪-2-基)吡啶-2-胺(14)
Figure GDA0001887633810001211
根据通用程序1，由起始材料i21及i68获得呈无色固体状的化合物14，产率47％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.02(s,1H),7.67(t,2JH,F＝56Hz,1H),6.84(s,1H),4.90(br s,2H),4.74(s,1H),4.40(d,JH,H＝16Hz,1H),3.98(dd,JH,H＝4.0Hz,12Hz,1H),3.91(m,4H),3.78(d,JH,H＝12Hz,1H),3.68(dd,JH,H＝4.0,12Hz,1H),3.56(t,JH,H＝4.0Hz,1H),3.26(dt,JH,H＝4.0,12Hz,1H),2.99(t,JH,H＝4.0Hz,4H),1.32(d,JH,H＝8.0Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-115.9(s,2F)；MS(MALDI):m/z＝407.2([M+H]+)。
化合物15：(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三 嗪-2-基)嘧啶-2-胺(15)
Figure GDA0001887633810001212
根据通用程序2，由起始材料i71及i21获得呈无色固体状的化合物15，产率30％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.24(s,1H),7.66(t,2JH,F＝56Hz,1H),5.69(br s,2H),4.74(s,1H),4.40(d,JH,H＝16Hz,1H),4.38(dd,JH,H＝4.0,12Hz,1H),3.83(m,4H),3.78(d,JH,H＝12Hz,1H),3.68(dd,JH,H＝4.0,12Hz,1H),3.54(dt,JH,H＝4.0,12Hz,1H),3.28(dt,JH,H＝4.0,12Hz,1H),2.92(t,JH,H＝8.0Hz,4H),1.33(t,JH,H＝8.0Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-121.4(s,2F)；MS(MALDI):m/z＝408.7([M+H]+)。
化合物16：4-(二氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(16)
Figure GDA0001887633810001221
根据通用程序1，由起始材料i22及i68获得呈无色固体状的化合物16，产率73％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(s,1H),7.30(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.85(s,1H),6.04(s,1H),4.73(br s,2H),3.81-3.72(m,12H),3.65-3.59(m,4H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-115.1(s,2F)；MS(MALDI):m/z＝393.3([M+H]+)。
化合物17：4'-(二氟甲基)-2,6-二吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺(17)
Figure GDA0001887633810001222
根据通用程序2，由起始材料i71及i22获得呈无色固体状的化合物17，产率7％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H),7.11(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.02(s,1H),5.46(br s,2H),3.80-3.74(m,12H),3.64-3.60(m,4H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-119.5(s,2F)；MS(MALDI):m/z＝394.3([M+H]+)。
化合物18：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代嘧啶-2-基)吡啶-2-胺(18)
Figure GDA0001887633810001231
根据通用程序1，由起始材料i23及i68获得呈无色固体状的化合物18，产率89％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.94(s,1H),7.61(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.83(s,1H),5.50(s,1H),4.74(br s,2H),3.82-3.78(m,8H),3.61-3.57(m,8H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-115.4(s,2F)；MS(MALDI):m/z＝393.3([M+H]+)。
化合物19：4'-(二氟甲基)-4,6-二吗啉代-[2,5'-联嘧啶]-2'-胺(19)
Figure GDA0001887633810001232
根据通用程序2，由起始材料i71及i23获得呈无色固体状的化合物19，产率7％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.16(s,1H),7.58(t,2JH,F＝55Hz,1H),5.75(br s,2H),5.50(s,1H),3.82-3.79(m,8H),3.61-3.58(m,8H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-121.1(s,2F)；MS(MALDI):m/z＝395.3([M+H]+)。
化合物20：4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶- 2-胺(20)
Figure GDA0001887633810001241
根据通用程序1，由起始材料i15及i68获得呈无色固体状的化合物20，产率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.02(s,1H),7.65(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(s,1H),4.83(br s,2H),4.23-4.07(m,4H),3.90-3.79(m,4H),3.79-3.71(m,4H),2.71-2.62(m,4H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-116.0(s,2F)；MS(MALDI):m/z＝410.3([M+H]+)。
化合物21：4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶- 2-胺(21)
Figure GDA0001887633810001242
根据通用程序2，由起始材料i71及i15获得呈无色固体状的化合物21，产率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.21(s,1H),7.60(t,2JH,F＝54Hz,1H),5.90(br s,2H),4.22-4.06(m,4H),3.91-3.78(m,4H),3.78-3.71(m,4H),2.71-2.62(m,4H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-120.5-(-121.5)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝411.2([M+H]+)。
化合物22：5-(6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(22)
Figure GDA0001887633810001251
根据通用程序1，由起始材料i24及i68获得呈无色固体状的化合物22，产率61％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.34(s,1H),7.55(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.76(s,1H),6.60(brs,2H),6.36(s,1H),4.64-4.47(m,4H),3.67-3.49(m,4H),3.56-3.49(m,4H),1.98-1.79(m,8H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-114.9-(-115.2)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝445.3([M+H]+)。
化合物23：5-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4- (二氟甲基)吡啶-2-胺(23)
Figure GDA0001887633810001252
根据通用程序1，由起始材料i29及i68获得呈无色固体状的化合物23，产率54％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(s,1H),7.30(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(s,1H),6.04(s,1H),4.85(br s,2H),4.62(br s,2H),3.82-3.74(m,6H),3.65-3.56(m,6H),2.09-2.00(m,2H),2.00-1.91(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-115.2-(-116.2)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝419.0([M+H]+)。
化合物24：2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-吗啉代- [4,5′-联嘧啶]-2′-胺(24)
Figure GDA0001887633810001261
根据通用程序2，由起始材料i29及i71获得呈无色固体状的化合物24，产率72％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.71(s,1H),7.35(s,2H),7.32(t,2JH,F＝54Hz,1H),6.45(s,1H),4.54(br s,2H),3.71-3.50(m,12H),1.95-1.78(m,4H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-119.2(s,2F)；MS(MALDI):m/z＝420.6([M+H]+)。
化合物25：5-(2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺 (25)
Figure GDA0001887633810001262
根据通用程序1，由起始材料i25及i68获得呈无色固体状的化合物25，产率57％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.31(s,1H),7.52(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.76(s,1H),6.59(brs,2H),6.30(s,1H),4.60-4.50(m,1H),4.44-4.33(m,1H),4.24-4.15(m,1H),4.12-4.04(m,1H),3.94-3.83(m,2H),3.74-3.64(m,2H),3.59-3.51(m,2H),3.45-3.35(m,2H),3.14-3.02(m,2H),1.18(t,3JH,H＝7.2Hz,6H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-113.7-(-115.9)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝421.1([M+H]+)。
化合物26：4′-(二氟甲基)-2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-[4,5′-联嘧啶]-2′-胺 (26)
Figure GDA0001887633810001271
根据通用程序2，由起始材料i25及i71获得呈无色固体状的化合物26，产率56％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H),7.14(t,2JH,F＝54Hz,1H),5.98(s,1H),5.48(br s,2H),4.71-4.62(m,1H),4.34-4.23(m,2H),4.08-3.92(m,3H),3.83-3.65(m,4H),3.61-3.49(m,2H),3.25(dt,2JH,H＝13Hz,3JH,H＝3.6Hz,2H),1.33-1.27(m,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-119.5(s,1F),119.7(m,1F)；MS(MALDI):m/z＝422.2([M+H]+)。
化合物27：(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶- 2-胺(27)
Figure GDA0001887633810001272
根据通用程序1，由起始材料i30及i68获得呈无色固体状的化合物27，产率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(s,1H),7.30(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.85(s,1H),6.02(s,1H),4.75(br s,2H),4.35-4.25(m,1H),4.06-3.96(m,2H),3.83-3.69(m,10H),3.58(dt,2JH,H＝12Hz,3JH,H＝3.2Hz,1H),3.25(dt,2JH,H＝13Hz,3JH,H＝3.8Hz,1H),1.31(d,3JH,H＝6.8Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-114.9-(-115.0)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝407.1([M+H]+)。
化合物28：(S)-4′-(二氟甲基)-6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代-[4,5′-联嘧啶]- 2′-胺(28)
Figure GDA0001887633810001281
根据通用程序2，由起始材料i30及i71获得呈无色固体状的化合物28，产率53％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H),7.13(t,2JH,F＝54Hz,1H),6.01(s,1H),5.47(br s,2H),4.71-4.63(m,1H),4.31(dd,2JH,H＝14Hz,3JH,H＝2.4Hz,1H),3.97(dd,2JH,H＝11Hz,3JH,H＝3.4Hz,1H),3.79(t,3JH,H＝4.6Hz,4H),3.72-3.66(m,2H),3.65-3.58(m,3H),3.58-3.50(m,2H),3.30-3.21(m,1H),1.30(d,3JH,H＝6.8Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-119.7(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝408.9([M+H]+)。
化合物29：5-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(29)
Figure GDA0001887633810001282
根据通用程序1，由起始材料i68及i81获得呈无色固体状的化合物29，产率89％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.03(s,1H),7.69(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.83(s,1H),4.85(br s,2H),4.50-4.24(m,8H),3.28-3.12(m,4H),1.94(br s,4H),1.86-1.71(m,4H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-115.1-(-117.2)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝446.3([M+H]+)。
化合物30：5-[4,6-双(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基) 吡啶-2-胺(30)
Figure GDA0001887633810001291
根据通用程序1，由起始材料i68及i80获得呈无色固体状的化合物30，产率63％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.86(s,1H),7.71(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.76(s,1H),3.81-3.56(m,12H),1.14(s,12H)；MS(MALDI):m/z＝450.0([M+H]+)。
化合物31：(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶- 2-胺(31)
Figure GDA0001887633810001292
根据通用程序1，由起始材料i28及i68获得呈无色固体状的化合物31，产率58％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.31(s,1H),7.52(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.74(s,1H),6.59(brs,2H),6.35(s,1H),4.59-4.51(m,1H),4.22-4.14(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.72-3.50(m,10H),3.44-3.35(m,1H),3.14-3.03(m,1H),1.16(d,3JH,H＝6.7Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-113.7-(-115.3)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝407.1([M+H]+)。
化合物32：(S)-4′-(二氟甲基)-2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-[4,5′-联嘧啶]- 2′-胺(32)
Figure GDA0001887633810001301
根据通用程序2，由起始材料i28及i71获得呈无色固体状的化合物32，产率63％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H),7.13(t,2JH,F＝54Hz,1H),5.99(s,1H),5.46(br s,2H),4.34-4.25(m,1H),4.06-3.97(m,2H),3.82-3.68(m,10H),3.58(dt,2JH,H＝12Hz,3JH,H＝3.2Hz,1H),3.26(dt,2JH,H＝13Hz,3JH,H＝3.7Hz,1H),1.31(d,3JH,H＝6.8Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-119.5(s,2F)；MS(MALDI):m/z＝408.7([M+H]+)。
化合物33：4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲 基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(33)
Figure GDA0001887633810001302
根据通用程序1，由起始材料i68及i82获得呈无色固体状的化合物33，产率71％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.87(s,1H),7.74(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.83(br s,2H),6.76(s,1H),4.71-4.62(m,1H),4.45-4.34(m,2H),4.31-4.09(m,1H),3.90(m,1H),3.71(m,1H),3.55(m,3H),3.38(m,1H),3.13(m,1H),2.55(m,2H),1.20(d,3JH,H＝6.9Hz,3H),1.19(d,3JH,H＝6.9Hz,6H)；MS(MALDI):m/z＝436.1([M+H]+)。
化合物34：5-[4,6-双[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4- (二氟甲基)吡啶-2-胺(34)
Figure GDA0001887633810001311
根据通用程序1，由起始材料i68及i79获得呈无色固体状的化合物34，产率75％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.86(s,1H),7.71(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.83(br s,2H),6.76(s,1H),4.64-4.46(m,4H),3.60-3.48(m,4H),2.63(m,4H),1.14(m,12H)；MS(MALDI):m/z＝450.0([M+H]+)。
化合物37：5-[4,6-双(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2- 基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(37)
Figure GDA0001887633810001312
根据通用程序1，由起始材料i7及i68获得呈无色固体状的化合物37，产率39％。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.85(s,1H),7.68(t,3JH,F＝55Hz,1H),6.87(br s,2H),6.74(s,1H),4.51(br s,2H),4.45(br s,2H),4.07-3.93(m,8H),3.79-3.67(m,8H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.8(s,2F)；MS(MALDI):m/z＝478.1([M+H]+)。
化合物38：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6- (3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(38)
Figure GDA0001887633810001321
根据通用程序1，由起始材料i35及i68获得呈无色固体状的化合物38，产率67％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.87(s,1H),7.73(t,3JH,F＝55Hz,1H),6.87(br s,2H),6.75(s,1H),4.70-4.54(m,2H),4.53-4.43(m,2H),4.05-3.97(m,4H),3.79-3.67(m,4H),3.63-3.55(m,4H)2.00-1.83(m,4H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.8(s,1F),-115.9(s,1F)；MS(MALDI):m/z＝462.1([M+H]+)。
化合物39：5-[4,6-双(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基) 吡啶-2-胺(39)
Figure GDA0001887633810001322
根据通用程序1，由起始材料i4及i68获得呈无色固体状的化合物39，产率28％。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.78(s,1H),7.70(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.82(br s,2H),6.77(s,1H),3.87-3.75(m,8H),3.45(br s,4H),1.49(s,12H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-114.9-(-115.1)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝450.1([M+H]+)。
化合物40：5-[4,6-双[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4- (二氟甲基)吡啶-2-胺(40)
Figure GDA0001887633810001331
根据通用程序1，由起始材料i6及i68获得呈无色固体状的化合物40，产率42％。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.90(s,1H),7.82(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.77(s,1H),4.59-4.43(m,4H),3.82-3.73(m,4H),3.60-3.51(m,4H),1.29(d,2JH,H＝6.9Hz,12H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-114.9-(-115.0)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝450.2([M+H]+)。
化合物41：5-[4,6-双[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲 基)吡啶-2-胺(41)
Figure GDA0001887633810001332
根据通用程序1，由起始材料i5及i68获得呈无色固体状的化合物41，产率98％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.04(s,1H),7.70(t,2JH,F＝52.0Hz,1H),6.84(s,1H),4.88(br s,2H),4.77-4.72(m,2H),4.41(d,2JH,H＝12.0Hz,2H),3.98(dd,2JH,H＝12.0Hz,3JH,H＝4.0Hz,2H),3.78(d,2JH,H＝12.0Hz,2H),3.68(dd,2JH,H＝12.0Hz,3JH,H＝4.0Hz,2H),3.53(dt,2JH,H＝12.0Hz,3JH,H＝4.0Hz,2H),3.28(dt,2JH,H＝12.0Hz,3JH,H＝4.0Hz,2H),1.33(d,2JH,H＝8.0Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-115.9(s,1F),-116.0(s,1F)；MS(MALDI):m/z＝421.7([M+H]+)。
化合物42：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪- 2-基]吡啶-2-胺(42)
Figure GDA0001887633810001341
根据通用程序1，由起始材料i16及i68获得呈无色固体状的化合物42，产率35％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.83(s,1H),7.73(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.76(s,1H),3.85-3.76(m,4H),3.76-3.63(m,8H),3.45(br s,2H),1.49(s,6H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-116(s,2F)；MS(MALDI):m/z＝422.1([M+H]+)。
化合物44：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲 基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(44)
Figure GDA0001887633810001342
根据通用程序1，由起始材料i37及i68获得呈无色固体状的化合物44，75％产率。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.89(s,1H),7.79(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.83(br s,2H),6.76(s,1H),4.65(br s,1H),4.50(br s,2H),4.37-4.25(m,1H),3.93(dd,3JH,H＝11Hz,3JH,H＝3.2Hz,1H),3.79-3.67(m,3H),3.59-3.51(m,3H),3.45-3.36(m,1H),3.22-3.11(m,1H),1.30(d,3JH,H＝6.7Hz,6H),1.24(d,3JH,H＝6.7Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.0(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝436.1([M+H]+)。
化合物45：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉- 4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(45)
Figure GDA0001887633810001351
根据通用程序1，由起始材料i38及i68获得呈无色固体状的化合物45，产率71％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.84(s,1H),7.74(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.83(br s,2H),6.76(s,1H),4.58(br s,1H),4.31-4.19(m,1H),3.93(dd,2JH,H＝12Hz,3JH,H＝3.9Hz,1H),3.84-3.81(m,4H),3.76-3.69(m,1H),3.58(dd,2JH,H＝11Hz,3JH,H＝3.2Hz,1H),3.46-3.38(m,3H),3.23-3.13(m,1H),1.50(br s,6H),1.23(d,3JH,H＝6.7Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-114.8-(-115.5)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝436.0([M+H]+)。
化合物46：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-6-[(3R)-3- 甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(46)
Figure GDA0001887633810001352
Figure GDA0001887633810001361
根据通用程序1，由起始材料i39及i68获得呈无色固体状的化合物46，产率67％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.87(s,1H),7.77(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.76(s,1H),4.67(br s,2H),4.44-4.24(m,2H),3.96-3.83(m,3H),3.75-3.63(m,2H),3.60-3.36(m,5H),3.31(s,3H),3.21-3.04(m,2H),1.23(d,3JH,H＝6.7Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.0(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝452.3([M+H]+)。
化合物47：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6- [(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(47)
Figure GDA0001887633810001362
根据通用程序1，由起始材料i36及i68获得呈无色固体状的化合物47，产率85％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.86(s,1H),7.72(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.75(s,1H),4.64(br s,1H),4.53-4.42(m,2H),4.37-4.25(m,1H),4.05-3.96(m,4H),3.92-3.84(m,1H),3.77-3.66(m,5H),3.60-3.52(m,1H),3.44-3.35(m,1H),3.22-3.10(m,1H),1.23(d,3JH,H＝6.7Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-114.9-(-117.1)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝450.0([M+H]+)。
化合物50：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-氧杂-6-氮杂双 环[3.1.1]庚-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(50)
Figure GDA0001887633810001371
根据通用程序1，由起始材料i40及i68获得呈无色固体状的化合物50，产率52％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.90(s,1H),7.82(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.87(br s,2H),6.76(s,1H),4.55-4.51(m,1H),4.34-4.14(m,3H),4.12-4.25(m,2H),3.92-3.80(m,1H),3.76-3.68(m,3H),3.55-3.51(m,1H),3.38(m,1H),3.20-3.13(m,1H),2.68(m,1H),1.78(m,1H),1.20(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.0(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝420.6([M+H]+)。
化合物51：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(6-氧杂-3-氮杂双 环[3.1.1]庚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(51)
Figure GDA0001887633810001372
根据通用程序1，由起始材料i41及i68获得呈无色固体状的化合物51，产率36％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.99(s,1H),7.89(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.77(s,1H),4.69(m,3H),4.37(m,1H),3.91-3.85(m,3H),3.75-3.53(m,4H),3.42-3.35(m,1H),3.22-3.15(m,1H),3.12-3.08(m,1H),1.85(m,1H),1.24(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-116.0(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝420.6([M+H]+)。
化合物52：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1R,4R)-2-氧杂- 5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(52)
Figure GDA0001887633810001381
根据通用程序1，由起始材料i42及i68获得呈无色固体状的化合物52，产率44％(1:1旋转异构体混合物)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.89(m,1H),7.77(m,1H),6.84(brs,2H),6.76(s,1H),5.02-4.97(m,1H),4.68-4.66(m,2H),4.31(m,1H),3.89-3.85(m,1H),3.79-3.57(m,3H),3.57-3.44(m,4H),3.22(m,1H),1.90-1.83(m,2H),1.21(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.5(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝420.2([M+H]+)。
化合物53：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1S,4S)-2-氧杂- 5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(53)
Figure GDA0001887633810001382
根据通用程序1，由起始材料i43及i68获得呈无色固体状的化合物53，产率53％(1:1旋转异构体混合物)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.90(m,1H),7.77(m,1H),6.84(brs,2H),6.76(s,1H),5.02-4.96(m,1H),4.68-4.62(m,2H),3.90(m,1H),3.80(m,1H),3.70(m,2H),3.57(m,2H),3.45(m,3H),3.20(m,1H),1.90-1.83(m,2H),1.21(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.0(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝420.2([M+H]+)。
化合物54：5-[4,6-双[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲 基)吡啶-2-胺(54)
Figure GDA0001887633810001391
根据通用程序1，由起始材料i8及i68获得呈无色固体状的化合物54，产率61％。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.87(s,1H),7.77(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.83(br s,2H),6.76(s,1H),4.47(m,4H),3.89-3.81(m,4H),3.51-3.34(m,4H),3.12(m,2H),1.71(m,4H),0.86(m,6H)。19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.0(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝450.3([M+H]+)。
化合物55：5-[4,6-双(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4- (二氟甲基)吡啶-2-胺(55)
Figure GDA0001887633810001392
根据通用程序1，由起始材料i9及i68获得呈无色固体状的化合物55，产率59％。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.74(s,1H),7.65(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.81(br s,2H),6.75(s,1H),3.68(m,8H),3.49(m,4H),2.46-2.38(m,4H),2.25-2.16(m,4H),1.72-1.66(m,4H)；19FNMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.5(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝474.3([M+H]+)。
化合物56：5-[4,6-双[(3R)-3-异丙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲 基)吡啶-2-胺(56)
Figure GDA0001887633810001401
根据通用程序1，由起始材料i10及i68获得呈无色固体状的化合物56，产率59％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.87(s,1H),7.76(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.82(br s,2H),6.76(s,1H),4.50(m,2H),4.29(m,2H),4.02-3.84(m,4H),3.40(m,4H),3.08(m,2H),2.34(m,2H),1.02(m,6H),0.77(m,6H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.0(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝478.4([M+H]+)。
化合物66：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R,5S)-3,5-二甲 基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(66)
Figure GDA0001887633810001402
根据通用程序1，由起始材料i55及i68获得呈无色固体状的化合物66，产率61％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.87(s,1H),7.77(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.83(br s,2H),6.76(s,1H),4.46(m,2H),3.81-3.77(m,6H),3.55(m,2H),3.44(m,2H),1.49(s,6H),1.28(d,3JH,H＝6.9Hz,6H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.0(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝450.4([M+H]+)。
化合物67：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-(甲氧基甲 基)吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(67)
Figure GDA0001887633810001411
根据通用程序1，由起始材料i56及i68获得呈无色固体状的化合物67，产率37％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.84(s,1H),7.89(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.76(s,1H),4.60(m,1H),4.31(m,1H),3.92(m,2H),3.83(m,4H),3.65(m,1H),3.51-3.41(m,5H),3.28(s,3H),3.12(m,1H),1.49(s,3H),1.48(s,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.5(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝466.4([M+H]+)。
化合物68：[(3R)-4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,3-二甲基吗啉- 4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-基]甲醇(68)
Figure GDA0001887633810001412
根据通用程序1，由起始材料i57及i68获得呈无色固体状的化合物68，产率58％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.83(s,1H),7.77(m,1H),6.84(br s,2H),6.76(s,1H),4.91(m,1H),4.35(m,2H),4.05(m,1H),3.97-3.70(m,6H),3.54-3.38(m,5H),3.12(m,1H),1.49(s,3H),1.48(s,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.5(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝452.2([M+H]+)。
化合物69：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(3,7-二氧杂-9-氮杂 双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(69)
Figure GDA0001887633810001421
根据通用程序1，由起始材料i54及i68获得呈无色固体状的化合物69，产率57％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.83(s,1H),7.69(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.76(s,1H),4.47-4.37(m,2H),4.01(m,4H),3.80-3.71(m,8H),3.45(m,2H),1.48(s,6H)；19FNMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.7(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝464.3([M+H]+)。
化合物70：5-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪- 2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(70)
Figure GDA0001887633810001422
根据通用程序1，由起始材料i58及i68获得呈无色固体状的化合物70，产率12％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.82(s,1H),7.72(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.83(br s,2H),6.76(s,1H),3.82(m,4H),3.71(m,4H),3.44(m,2H),2.58(m,4H),1.64(m,1H),1.44(s,6H),0.45(m,2H),0.36(m,2H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.4(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝460.4([M]+)。
化合物71：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[4-(2-甲氧基乙基) 哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(71)
Figure GDA0001887633810001431
根据通用程序1，由起始材料i59及i68获得呈无色固体状的化合物71，产率42％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.82(s,1H),7.73(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.83(br s,2H),6.76(s,1H),3.88-3.69(m,10H),3.47-3.44(m,4H),3.24(m,3H),2.52-2.45(m,4H),1.44(s,6H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.4(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝478.4([M]+)。
化合物77：[(3R)-4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗 啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-基]甲醇(77)
Figure GDA0001887633810001432
根据通用程序1，由起始材料i53及i68获得呈无色固体状的化合物77，产率31％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.88(s,1H),7.78(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.76(s,1H),4.96(m,1H),4.73(m,1H),4.58-4.24(m,3H),4.05(m,1H),3.90(m,2H),3.72(m,2H),3.59(m,1H),3.51-3.36(m,4H),3.23-3.02(m,2H),1.23(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；MS(MALDI):m/z＝438.3([M+H]+)。
化合物78：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲 基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(78)
Figure GDA0001887633810001441
根据通用程序1，由起始材料i85及i68获得呈无色固体状的化合物78，产率71％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.90(s,1H),7.82(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.76(s,1H),4.66(m,1H),4.32(m,3H),4.15-4.11(m,2H),3.92(m,1H),3.70(m,3H),3.57(m,1H),3.40(m,1H),3.18(m,1H),1.37(m,6H),1.24(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-114.9(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝435.4([M]+)。
化合物79：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲 基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(79)
Figure GDA0001887633810001442
根据通用程序1，由起始材料i86及i68获得呈无色固体状的化合物79，产率65％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.91(s,1H),7.82(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.76(s,1H),4.66(m,1H),4.32(m,3H),4.15-4.11(m,2H),3.92(m,1H),3.70(m,3H),3.57(m,1H),3.40(m,1H),3.19(m,1H),1.37(m,6H),1.24(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-114.9(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝434.3([M]+)。
化合物80：4-(二氟甲基)-5-[4-吗啉代-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9- 基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(80)
Figure GDA0001887633810001451
根据通用程序1，由起始材料i87及i68获得呈无色固体状的化合物80，产率57％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.85(s,1H),7.73(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.75(s,1H),4.61-4.57(m,2H),3.95(m,2H),3.75-3.65(m,10H),2.48(m,1H),1.88-1.72(m,4H),1.57(m,1H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.4(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝434.3([M+H]+)。
化合物82：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6- (3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(82)
Figure GDA0001887633810001452
根据通用程序1，由起始材料i89及i68获得呈无色固体状的化合物82，产率51％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.84(s,1H),7.70(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.75(s,1H),4.62(m,1H),4.54(m,1H),4.52(m,1H),4.44(m,1H),4.04-3.92(m,6H),3.75-3.62(m,6H),2.45(m,1H),1.89-1.75(m,4H),1.57(m,1H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.7(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝476.2([M+H]+)。
化合物83：5-[4,6-双[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4- (二氟甲基)吡啶-2-胺(83)
Figure GDA0001887633810001461
根据通用程序1，由起始材料i90及i68获得呈无色固体状的化合物83，产率56％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.92(s,1H),7.87(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.77(s,1H),4.32(m,4H),4.14(m,4H),3.70(m,4H),1.39(d,3JH,H＝6.9Hz,12H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.5(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝448.3([M]+)。
化合物84：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-吗 啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(84)
Figure GDA0001887633810001462
根据通用程序1，由起始材料i91及i68获得呈无色固体状的化合物84，产率63％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.86(s,1H),7.71(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.87(br s,2H),6.75(s,1H),4.49(m,2H),4.02(m,4H),3.74-3.65(m,12H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.6(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝436.4([M+H]+)。
化合物85：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉- 4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(85)
Figure GDA0001887633810001471
根据通用程序1，由起始材料i92及i68获得呈无色固体状的化合物85，产率52％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.88(s,1H),7.77(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.76(s,1H),4.70-4.25(m,4H),3.90(m,3H),3.72(m,1H),3.60-3.45(m,4H),3.16(m,2H),1.73(m,2H),1.22(d,3JH,H＝6.9Hz,3H),0.86(m,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-114.9(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝436.9([M+H]+)。
化合物86：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉- 4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(86)
Figure GDA0001887633810001472
Figure GDA0001887633810001481
根据通用程序1，由起始材料i93及i68获得呈无色固体状的化合物86，产率47％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.88(s,1H),7.77(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.76(s,1H),4.65(m,1H),4.49-4.30(m,3H),3.93-3.82(m,3H),3.72(m,1H),3.57(m,1H),3.50(m,1H),3.43-3.37(m,2H),3.19-3.14(m,2H),1.73(m,2H),1.22(d,3JH,H＝6.9Hz,3H),0.86(m,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.3(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝436.9([M+H]+)。
化合物88：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(8-氧杂-5-氮杂螺 [3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(88)
Figure GDA0001887633810001482
根据通用程序1，由起始材料i94及i68获得呈无色固体状的化合物88，产率50％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.82(s,1H),7.71(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.75(s,1H),4.55(m,1H),4.23(m,1H),3.91(m,1H),3.78(m,2H),3.69(m,3H),3.56(m,1H),3.50(m,2H),3.41(m,1H),3.16(m,1H),2.50(m,2H),2.26(m,2H),1.73(m,2H),1.21(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-114.9(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝446.8([M+H]+)。
实施例2
体外mTOR结合分析及细胞内蛋白质印迹法
体外mTOR结合分析
N末端GST标记的mTOR(目录号PR8683B；0.45mg/ml；截短型：氨基酸1360-2549)、Alexa
Figure GDA0001887633810001491
647标记的激酶示踪剂314(目录号PV6087)、LanthaScreen Eu-抗GST卷标抗体(目录号PV5594)是购自Life Technologies。1x mTOR激酶缓冲液由50mM HEPES(pH 7.5)、5mM MgCl2、1mM EGTA及0.01％普洛尼克F-127(Pluronic F-127)(Sigma目录号P2443-250G)组成。
在384孔盘中，一式两份测试各化合物的10点4倍连续稀释液(最高浓度为10μmol/L且最低浓度为40pmol/L)的mTOR结合情况。为了进行LanthaScreen激酶结合分析，将5μl浓缩3x最终浓度的测试化合物、5μl的9nM GST-mTOR/6nM Eu-抗GST抗体混合物及5μl的30nM示踪剂314溶液混合在一起，产生每孔3nM GST-mTOR、2nM Eu-抗GST抗体及10nM示踪剂314的最终浓度。在室温下温育30分钟之后，用Synergy 4多模式微量盘读取器(BiotekInstruments)，使用以下设置量测时差式FRET：在数据收集之前的100微秒延迟，200微秒时间用于数据收集，每个数据点10个量测值。发射滤光片：665nm/8nm且灵敏度设定成190及620nm/10nm且灵敏度设定成130；激发滤光片：340nm/30nm；双色镜400nm。
对于资料分析，减去背景平均值(仅含mTOR激酶缓冲液的孔)并且通过用在665nm下由受体(
Figure GDA0001887633810001492
647标记的示踪剂314)发射的信号除以在620nm下由供体(Eu标记的抗体)发射的信号来计算发射比率。通过将发射比率相对于化合物浓度(以对数标度表示)作图并且接着通过使用GraphPadTM Prism将具有可变斜率的S形剂量-反应曲线与数据拟合来测定各化合物的IC50值。
细胞内蛋白质印迹法
将A2058细胞以20,000个细胞/孔涂铺于96孔盘(Perkin Elmer，目录号6005558)中并且在24小时后，用不同化合物处理1小时。对于各化合物，将7种不同浓度施加于细胞上(5μM、1.25μM、0.625μM、0.3125μM、0.155μM、0.08μM及0.04μM)。在室温下，用4％多聚甲醛固定细胞30分钟，用含1％BSA的PBS洗涤2次，在室温下用含0.1％Triton X-100的PBS/1％BSA使其透性化，保持30分钟，并且在室温下，用含5％山羊血清的PBS/1％BSA/0.1％Triton X-100阻断30分钟。在4℃下，用一次抗体，即用兔抗pPKB S473(1:500；Cell SignalingTechnology，目录号4058)与小鼠抗α-微管蛋白(1:2000；用于归一化；Sigma，目录号T9026)的组合，或用兔抗pS6S235/S236(1:500；Cell Signaling Technology，目录号4856)与小鼠抗α-微管蛋白(1:2000；用于归一化)的组合对细胞染色隔夜。在用PBS/1％BSA/0.1％triton洗涤3次5分钟之后，在振荡下，在暗处用二次抗体山羊抗小鼠IRDye680(LICOR，目录号926-68070)及山羊抗兔IRDye800(LICOR，926-32211)(分别在PBS/1％BSA/0.1％triton中以1:500稀释)处理细胞1小时。用PBS/1％BSA/0.1％triton洗涤细胞3次5分钟并用Odyssey红外光扫描系统，使用700nm及800nm波段扫描孔盘。作为对照，对于0％抑制，将媒剂(0.2％DMSO)添加至细胞中。为了在数据分析中针对背景染色进行校正，仅用二次抗体处理孔。
对于数据分析，分别用波段700nm及800nm中的每个信号减去来自波段700nm及800nm的平均背景信号。每个波段中的信号皆针对0％抑制归一化并且接着进行800nm相对于700nm的信号比率以获得针对α-微管蛋白归一化的pPKB S473或pS6S235/S236的值。
通过将归一化的pPBK S473及pS6S235/S236信号分别相对于化合物浓度(以对数标度表示)作图并且接着通过使用GraphPadTM Prism将具有可变斜率的S形剂量-反应曲线与数据拟合来测定各化合物的IC50值。
表1：比较生物活性
Figure GDA0001887633810001511
表2：比较生物活性
Figure GDA0001887633810001512
表3：比较生物活性
Figure GDA0001887633810001521
表4：比较生物活性
Figure GDA0001887633810001522
表5：比较生物活性
Figure GDA0001887633810001523
Figure GDA0001887633810001531
表6：比较生物活性
Figure GDA0001887633810001532
表7：比较生物活性
Figure GDA0001887633810001533
Figure GDA0001887633810001541
表8：比较生物活性
Figure GDA0001887633810001542
表9：比较生物活性
Figure GDA0001887633810001543
Figure GDA0001887633810001551
表10：比较生物活性
Figure GDA0001887633810001552
表11：比较生物活性
Figure GDA0001887633810001553
Figure GDA0001887633810001561
表12：细胞内蛋白质印迹法及mTOR结合的结果
Figure GDA0001887633810001562
Figure GDA0001887633810001571
实施例3
A：激酶结合作用
为了测试Cpd.1与PI3K的同型异构体及相关激酶的结合，在DiscoveRx公司(Fremont，美国)执行生化测定(表13，第1-7行)。
B：激酶抑制作用
再者，分析化合物1*及参考化合物的抑制PIK3CA与相关激酶(Proqinase公司,Germany)(表13的第3列)的作用的能力。脂质激酶PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、(PI3Kα、β、γ及δδ)、PIK3C2A、PIK3C2B、PIK3C2G、PIK3C3、PIK4B系于ADP-Glo测定(Promega公司，美国)中进行测试。蛋白质激酶mTOR及DNAPK系于放射性测量的33P-γATP测定(33Pan
Figure GDA0001887633810001581
Activity Assay,Proqinase公司，德国)中进行测试。IC50值系通过在1x 10-04M至3x 10-09M的范围中以单重复方式测试每一个化合物的以10为底的半对数浓度而进行测量。在测试之前，该等化合物系溶解于体积100％的DMSO中以得到1x 10-02M的储备液，如在化合物提交表格(CSF)中所陈述。将100μl的各储备液转移到微量滴定盘的第2列。随后，使用100％的DMSO作为溶剂对母盘的第2列中的1x 10-02M储备液进行连续的半对数稀释。这导致10个不同的浓度，稀释终点为3x 10-07M/100％DMSO。使用纯的DMSO作为对照组。以水稀释化合物并接着转移到该测定中，且得到1x 10-04M至3x 10-09M的浓度范围内的1％的DMSO溶液。
为了测量脂质激酶的抑制作用，在96孔的半区微量滴定盘。下列溶液系经混合并在30℃下培养40分钟：10μl的ATP溶液(50mM HEPES-NaOH、pH 7.5、1mM EGTA、100mM NaCl、0.03％CHAPS、2mM DTT、ATP(PIK3C3,20μM；PIK3CA,150μM；PIK3CB,300μM；PIK3CG,500μM；PIK3CG,100μM)、激酶(PK3C3,25ng/25μl；PIK3CA,2 25ng/25μl；PIK3CB,10 25ng/25μl；PIK3CG,5 25ng/25μl；PIK3CG,40 25ng/25μl)以及酶作用物(分别为50或100μM)，5μl的5％DMSO测试样本以及10μl的酶/酶作用物混合物。PIK3C3的测定额外含有3mM的MnCl2，PIK3CA/PIK3R1、PIK3CB/PIK3R1、PIK3CD/PIK3R1及PIK3CG的测定额外含有3mM的MgCl2。每孔加入50μl的激酶侦测试剂，然后在室温下另外培养60分钟。以微盘分析仪(Victor2,Perkin Elmer公司,Boston,Ma,USA)在荧光模式下测量讯号。
为了测量蛋白质激酶的活性，按以下顺序分四个步骤将反应混合物吸移到一个96孔的孔盘：20μl的测定缓冲液、5μl的ATP溶液(于水中)、5μl的测试化合物(于10％DMSO中)、20μl的酶/酶作用物混合物。全部的蛋白质激酶的测定皆含有70mM HEPES-NaOH pH 7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM钒酸钠、1.2mM DTT、50μg/ml PEG20000、1μM ATP、[γ-33P]-ATP(每孔约1.8x 1006cpm)、protein kinase(0.1nM DNA-PK；2.4nM mTOR)以及酶作用物(用于DNA-PK的为2μg/well，用于mTOR的为1μg/well)。所述DNA-PK测定系额外含有2.5μg/ml的DNA。将反应混合物在30℃下培养60分钟。以50μl的2％(v/v)H3PO4终止反应，抽吸所述孔盘并以200μl的0.9％(w/v)NaCl清洗两次。以微盘闪烁计数器(Microbeta公司,Wallac)判定33Pi的结合。以BeckmanCoulter/SAGIANTM Core系统来执行全部的测定。
经测试的激酶皆使用Quattro Workflow V3.1.0(Quattro Research GmbH,德国)来计算化合物IC50值。
为了确定化合物1*对于在Kinome Scan(激酶组扫描)中表现出>50％的抑制作用的激酶的亲和力，以KINOMEscan技术从其对于第I类的PI3Ks(α,β,γandδ)、第II类的PI3KPIK3C2B、第III类的PI3K PIK3C3(Vps34)、PIKKs(第IV类)的mTOR与DNAPK、及PI4激酶PIK4B的剂量反应曲线来判定化合物1*的解离常数(Kd)。解离常数越小，测试化合物与激酶的间的亲合力越高。Kd的判定显示出化合物1*以高亲合力结合到PI3K第I类家族PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ与PI3Kδ(浓度分别为0.002μM、0.011μM、0.025μM与0.025μM，表13第2栏)的ATP位点。对于第II类的PIK3CB(Kd:0.82μM)以及第III类家族的激酶PIK3C3(Kd:0.23μM)则观察到微弱的结合作用。化合物1*对于第IV类的PIKK mTOR(Kd:0.012μM)系表现出高亲合力，而与其他的PIKK成员DNAPK的结合约为130倍弱(Kd:1.6μM)，对于PI4激酶PIK4B(Kd>40μM)则未观察到结合作用。
为了探讨在整个人类激酶组中的选择性与交互作用，在KINOMEscanTM中对化合物1*进行测试。由DiscoveRx公司所研发的KINOMEscanTM系利用专有的活性位点相关性竞争结合测定，来判定化合物对于蛋白质与脂质激酶的ATP位点的亲合力。KINOMEscan测定并不需要ATP而可报告真实的热力学交互作用亲合力，而与可依赖于ATP浓度的IC50值完全不同(更多的内容请参见：http://www.discoverx.com/technologies-platforms/competitive- binding-technology/kinomescan-technology-platform#sthash.TRzjYTmK.dpuf)。在初 步筛选中，化合物1*系以单一浓度10.0μM针对456个人类蛋白质及脂质激酶进行测试。在这些测定中，该测试化合物与激酶的结合导致了信息的减少，且该等初步筛选的结果系以％Ctrl(对照组的百分比)报告，其中较低的数字系表示较强的命中结果(图2)。
表13:
Figure GDA0001887633810001601
Figure GDA0001887633810001611
结合性测定：在100％的DMSO中将每一个测试化合物以3倍连续稀释方式制备成11个浓度点(最终测试浓度为100倍)，随后在该测定中稀释成1倍(最终DMSO浓度为2.5％)，如DiscoveRx公司(Fremont,USA)所述(表13)。如表13中所示(第1栏)，对于PI3K第I类家族(PI3Kα、β、γ及δ)、相关PI3Kα(PIK3CA)突变体及mTOR，在10.0μM的化合物1*可观察到有效的结合抑制作用，且其在一定程度上也对第II类(PIK3CB，Kd＝0.82μM)有所作用。Kd的判定显示出化合物1*系结合到PI3K第I类家族PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ(浓度分别为2nM、11nM、25nMM及25nM)的ATP位点。也观察到其可有效结合到mTOR(Kd:12nM)的ATP位点。化合物1*有效抑制了所有重组产生的PI3K第I类亚型(PI3Kα的突变型)及mTOR的脂质激酶活性，且IC50在毫微摩尔范围[2至25nM]内，且其在一定程度上也对第II类(PIK3CB，Kd＝0.82μM)有所作用，且不会显著影响在生化测定中所测试的其他脂质与蛋白质激酶(Kinomescan的456种激酶，DiscoverX公司)。
激酶测定：发明人也分析了化合物1*的抑制PIK3CA激酶及其他相关激酶(Proqinase公司，德国)的能力。脂质激酶PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、PIK3C2A、PIK3C2B、PIK3C2G、PIK3C3、PIK4B系于ADP-Glo测定(Promega公司，美国)中进行测试。蛋白质激酶mTOR及DNAPK系于放射性测量的33P-γATP测定(
Figure GDA0001887633810001622
Activity Assay,Proqinase公司，德国)中进行测试。IC50值系通过在1x 10-04M至3x 10-09M的范围中以单重复方式测试每一个化合物的以10为底的半对数浓度而进行测量。
实施例4
化合物1*的抗增生活性在一盘具有表皮样来源的细胞中进行测试。数据显示出除了MC7细胞的外，化合物1*抑制了介于1598nM与1485nM的间的全部细胞系。
表14：
Figure GDA0001887633810001621
Figure GDA0001887633810001631
全部的细胞皆已获得美国菌种保存中心(ATCC)(Manassas,Virginia,美国)的授权。主细胞库(MCB)及工作细胞库(WCB)通过在ATCC推荐的培养基中继代培养并根据ATCC推荐的实验方面(www.atcc.org)冷冻而进行制备。用于该等测定的细胞系储液从WCB进行制备。MCB、WCB及测定储液分别在ATCC小管内继代3、6及9次而制备。参考化合物的固体粉末以供货商指定方式储存。将化合物在经校正的天平上称重并溶于100％的DMSO中。DMSO样本储存在室温下。于实验当天，将化合物储液在100％的DMSO中以3.16倍的梯度稀释以得到9个连续稀释点。这进一步在20mM的无菌Hepes缓冲液(pH 7.4)中稀释31.6倍。将5μl的体积以二重复的方式转移到细胞中以产生3.16x10-5M至3.16x10-9M(31.6μM至3.16nM)的测试浓度范围。DMSO在全部小孔中培养的期间的浓度为0.4％。若化合物显示出极为有效的活性，其进一步稀释100倍并以二重复方式测量新的剂量-反应曲线。将测定储液解冻并在其ATCC推荐的培养基中稀释，并根据所用细胞系而分配于384孔的孔盘中，浓度为每孔的45μl培养基中有400至1600个细胞。每种所使用的细胞系使用其最优选的细胞密度。孔盘的边缘填充磷酸盐缓冲盐液。孔盘内的细胞系在37℃下于5％CO2的潮湿空气中培养。24小时之后，加入5μl的化合物稀释液，并进一步将孔盘再培养72小时。72小时之后，将25μl的ATPlite 1StepTM(PerkinElmer)溶液添加到每个孔内，随后摇动2分钟。在黑暗中培养10分钟之后，在Envision多模式分析仪(PerkinElmer)上记录荧光。
剂量反应曲线被产生且由该等剂量反应曲线计算GI50、TGI与LC50值。50％的生长抑制(GI50)为当与(未经治疗的)对照组相比时，在药物培养期间导致细胞数量的净增加减少50％的药物浓度。TGI(总生长抑制)代表了造成0％的成长的化合物浓度(在整个实验期间保持细胞数量恒定＝细胞抑制效应)。50％的致死浓度(LC50)为当与药物治疗开始时的细胞数量相比时，在药物治疗结束时导致细胞数量减少50％的药物浓度，表明在治疗之后归因于药物毒性作用的细胞净损失。
实施例5
K14-Fyn Y528F基因转殖小鼠为发展成类似于人类病变的癌前病变(在K14-Fyn(Y528F)基因转殖小鼠的皮肤癌类似于AK与cSCC)并显示出PDK-1/mTOR/S6路径的强烈活化的cSCC模型(Zhao L,Li W,Marshall C,Griffin T,Hanson M,Hick R,Dentchev T,Williams E,Werth A,Miller C,Bashir H,Pear W,Seykora JT(2009),Cancer Res；69:9439-9447)。Src家族的酪胺酸激酶(SFK)系调控细胞的增生，且增加的SFK活性在人类恶性肿瘤中是常见的，包含皮肤鳞状细胞癌(cSCC)及其前驱体。在皮肤cSCC中所提高的SFK活性使用K14-Fyn Y528F基因转殖小鼠模型化，其自发形成的斑点角化病变、鳞状斑块及大块肿瘤系分别类似于光化性角化病、原位cSCC及cSCC。病变组织显示出被活化的SFK、PDK1、STAT3及ERK1/2的数量提高了，但是Notch1/NICD的蛋白质与转译的量降低了。在原位cSCC及cSCC中的p53数量也降低了。
发明人探询了局部施用特异性靶向PI3K/mTOR路径的PI3K/mTOR抑制剂是否应会通过局部或全身(PO)的施用(50mg/kg PO QD)而诱导了K14Fyn Y528F小鼠中的cSCC消退。已知口服施用50mg/kg PO QD会引起化合物1*在药理学上的显著数量(Cmax:2-4uM)。
6周龄组的K14-Fyn Y528F小鼠系以局部施用凝胶的方式进行处理，所述凝胶含有溶解在75ul的DMSO的化合物1*(10mg的化合物1*)或不含任何东西(对照组)，并接着加入丙二醇至1000mg(最终浓度为1％(w/w)(图1B))。
化合物1*治疗组含有6只带有20个cSCC病变的小鼠(图1B)，而对照组含有6只带有15个cSCC病变的小鼠(图1A)。各个SCC的尺寸系于治疗前使用卡尺进行测量，此后每周测量一次。cSCC的尺寸范围在4–68mm2(每组中cSCC的大小范围是近似的)。星期一至五每天施用凝胶于病变上一次。
如图1B及1C所示，每天局部施用化合物1*凝胶一次会在4周内于K14-Fyn Y528F模型中诱导所有的cSCC病变几乎完全消退，没有显著的发炎或溃疡。这些数据强烈暗示了局部施用有效的PI3K/mTOR双重抑制剂可有益于治疗cSCC。口服施用的功效系根据组织学及IHC来判定。
对于PI3K/mTOR生物标记物的组织学及免疫组织染色(IHC)分析，除了采集与化合物1*的血液浓度外，在几个时间点采集了最小侵入式(2-3mm厚)的皮肤检体并进行分析，所述时间点诸如为1)开始口服治疗时，2)在1周后，3)在3周后。检体于低敏感性的区域采集(例如肩膀上)，且必须在紧密附近采集，以确保可比较性(皮肤在不同身体部位的厚度不同)。将皮肤冷冻并通过IHC及浸出完成分析，然后进行化合物1*的LC/MS分析。治疗效果所需的药物浓度的粗略估计取决于药性及物理化学性质，约为0.1-3微克/克组织。此一程序也将在口腔治疗期间复制。
实施例6
每日口服施用化合物1*凝胶诱发了K14-Fyn Y528F模型中所有的cSCC病变几乎完全消退，没有显著的副作用。对肿瘤病变与血液中生物标记物执行组织学与IHC分析，并在人类临床新辅助疗法的研究中述及皮肤及血浆中的化合物1*数量的评估。
实施例7
本发明化合物的猪皮肤渗透性
经皮渗透度的评估是成功研发供人类使用的新产品及制剂的关键。此外，制药业中的当地代理产品的生体相等性评估更为重要。进行皮肤渗透度研究时更常用的模型为离体人类或动物皮肤。通过实验方面与技术的标准化，可用的皮肤模型可有用于体内人体皮肤的替代模型，以评估外用药的生体相等性。已有许多动物模型被使用为人类皮肤的替代品，以评估物质的经皮渗透度。由于猪(猪)皮肤在组织学上系类似于人类的皮肤，且其具有21–26μm的SC相当厚度。另外，猪耳皮肤的平均毛囊密度为20/cm2，而人类前额皮肤则为14–32/cm2。除了与人体皮肤相似的外，猪耳皮肤也方便获得，并已广泛使用在皮肤渗透度的研究中。因此，为了模仿人体皮肤渗透性，离体或活体猪皮的使用是充足且可预测的。
已建立了在猪皮中评估包含有本发明化合物的各种药物渗透性的离体及活体模型。此模型使得可在受试者中评估几种包含有本发明化合物的候选药物的PK概貌，藉以增强可比较性并避免个体间的变异性。
在第一个研究(图3，表15)中，已经使用pH 3或pH 7的80％SBECD对9个测试制剂的PK概貌进行评估。Cpd1*及Cpd3的1％实验制剂系离体渗透到猪皮肤(较下层的表皮及真皮)内至一显著程度，尽管其在皮肤上施用几个小时后即干燥。与Aldara(含有5％的TLR7促效剂咪喹莫特的乳霜)相比，Cpd1*的本质渗透特性系评估与咪喹莫特相似，而Cpd3的本质渗透性略低。
表15：9个包括了本发明化合物的制剂与一个对照制剂
Figure GDA0001887633810001671
1施用面积4cm x 2cm＝8cm2；5.75μL/cm2或7mg/cm2的施用制剂对应于46μL或56mg
执行进一步的研究来探讨4个测试制剂在离体猪皮的皮肤PK概貌：在90％丙二醇(PG)/10％油醇(OA)中的1％Cpd1*、在100％PG配方中的1％Cpd1*、在90％PG/10％OA配方中的1％Cpd3、及对照组配方Aldara(含有5％的咪喹莫特)。该等PK概貌呈现于表16与图4之中。在90％PG与10％OA配方中的Cpd1*显示出最高的皮肤渗透性，接着是90％PG与10％OA中的Cpd3。在单有100％PG中的Cpd1*的皮肤浓度在与含有10％OA的制剂相比时为较低，但仍比对照制剂Aldara的皮肤浓度高得多。在100％PG中的Cpd3的PK概貌相当于Cpd1*。因此，Cpd1*及Cpd3皆不需要渗透增强剂油醇来达到显著的皮肤渗透性。
总之，使用在含有标准溶剂丙二醇的1％实验制剂中的Cpd1*与Cpd3对离体猪皮进行局部治疗，会导致在较下层的表皮与真皮中有高药物浓度，这与使用标准产品Aldara(含5％的咪喹莫特)进行局部治疗后所达到的皮肤浓度相比是较高的。
表16：3个包括了本发明化合物的制剂与一个对照制剂
Figure GDA0001887633810001681
1施用面积4cm x 2cm＝8cm2；5.75μL/cm2或7mg/cm2的施用制剂对应于46μL或56mg
总之，使用在含有标准溶剂丙二醇的1％实验制剂中的Cpd1*与Cpd3对离体猪皮进行局部治疗，会导致在较下层的表皮与真皮中有高药物浓度，这与使用标准产品Aldara(含5％咪喹莫特)进行局部治疗后所达到的皮肤浓度相比是较高的。
因此，已在离体猪皮的研究中对制剂Cpd1*及Cpd3(各为在丙二醇中的1％制剂)进行测试，并发现到其高度渗透到表皮和真皮内，且优于Aldara(含5％咪喹莫特)的渗透度。进一步研究的目的是测量相同的Cpd1*与Cpd3制剂在猪体内的皮肤渗透性。对下列制剂进行了测试：
·在丙二醇(PG)中的1％Cpd1*
·在具有增稠剂的丙二醇(PG+TH)中的1％Cpd1*
·在PEG中的1％Cpd1*
·作为对照制剂的咪喹莫特(Aldara 5％乳霜)
除了PEG制剂外，在以胶带剥离去除角质层后可在猪活体的表皮与真皮中发现到显著数量的Cpd1*(图5)。
实施例8
本发明化合物的猪皮肤渗透性
无毛(hairless(Hr))基因编码在哺乳动物皮肤中高度表现的转录辅抑制剂。在小鼠中，已鉴定出若干无效与亚效Hr对偶基因，其导致同型接合的动物的无毛症，其特征为在单循环的相对正常毛发生长之后出现毛发脱落。人类同源基因的突变也与先天性毛发脱落有关。虽然已发展出多种无毛品系，但远亲杂交的SKH1小鼠是皮肤科研究中最广泛使用的。这些无色素的免疫活性小鼠可让皮肤准备好进行操作、局部用药的施用及暴露于UVR下，以及容易观察皮肤反应。在SKH1小鼠中已有伤口愈合、急性光生物反应及皮肤致癌作用的广泛研究，并有相当的特征描述。另外，在这些小鼠中诱发的肿瘤在形态上与分子层级上类似于UVR诱导的人类皮肤恶性肿瘤(Benavidesa F,Oberyszynb TM,VanBuskirkc AM,ReevedVE,Kusewitta,DF(2009)；The hairless mouse in skin research.J DermatolSci.2009Jan；53(1):10–18)。事实上，每天以UV-B照射SKH-1小鼠20分钟会导致类似于人类光化性角化病的光化性角化病(AK)。
如图6所示，与未经治疗(NT)或经载体治疗(V)的小鼠相比，Cpd1*的局部日常治疗系有显著的效果。
Cpd1的效果在治疗停止时丧失(图7)。
总之，在SKH-1小鼠模型中治疗由UV诱发的AK可通过使用Cpd1*每天进行局部治疗而有效减少及预防。

Claims (19)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗受试者中的皮肤病变的药物中的用途，其中所述皮肤病变是非黑色素瘤皮肤癌，并且其中所述非黑色素瘤皮肤癌选自皮肤鳞状细胞癌和光化性角化病；
Figure FDA0004047573990000011
其中
X1、X2及X3彼此独立地为N或CH；其限制条件为X1、X2及X3中的至少两个为N；
Y为N或CH；
W为H或F；其限制条件为当W为F时X1、X2及X3为N；
R1及R2彼此独立地为
(i)式(II)的吗啉基
Figure FDA0004047573990000012
其中箭头表示式(I)中的键；且
其中R3及R4彼此独立地为H、任选用一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3与R4一起形成选自以下的二价残基-R5R6-：任选用1至4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任一者
Figure FDA0004047573990000013
其中箭头表示式(II)中的键；或者
(ii)硫代吗啉基，其中所述硫代吗啉基为任选用1至3个R7取代；其中R7在每次出现时独立地为任选用一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基；或两个R7取代基一起形成选自任选用1至4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-中的二价残基-R8R9-；
其限制条件为R1及R2中的至少一个为式II的吗啉基。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述R1及所述R2彼此独立地选自
Figure FDA0004047573990000021
Figure FDA0004047573990000031
3.根据权利要求1所述的用途，其中R1及R2彼此独立地选自
Figure FDA0004047573990000041
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-2,6-二吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-4,6-二吗啉代-[2,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-吗啉代-[4,5′-联嘧啶]-2′-胺；
5-(2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
(S)-4'-(二氟甲基)-6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
5-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
(S)-4'-(二氟甲基)-2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-异丙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
[(3R)-4-[4-[6-胺基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-基]甲醇；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
[(3R)-4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-基]甲醇；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-吗啉代-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
及其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自由以下组成的组：
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-[4,6-双(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-(硫代吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
及其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自：
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
及其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
及其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的用途，其中R1及R2彼此独立地为式(II)的吗啉基。
9.根据权利要求8所述的用途，其中R1等于R2。
10.根据权利要求8所述的用途，其中R1不等于R2。
11.根据权利要求1所述的用途，其中W为H。
12.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物为5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
及其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的用途，其中所述非黑色素瘤皮肤癌为皮肤鳞状细胞癌。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的用途，其中所述非黑色素瘤皮肤癌为光化性角化病。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的用途，其中所述皮肤鳞状细胞癌为原位皮肤鳞状细胞癌。
16.根据权利要求1至12中任一项所述的用途，其中所述药物是局部药物。
17.根据权利要求13所述的用途，其中所述药物是局部药物。
18.根据权利要求14所述的用途，其中所述药物是局部药物。
19.根据权利要求15所述的用途，其中所述药物是局部药物。
CN201780029947.7A 2016-05-18 2017-05-17 皮肤病变的治疗 Active CN109414415B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662338111P 2016-05-18 2016-05-18
US62/338,111 2016-05-18
EP17151843.4 2017-01-17
EP17151843 2017-01-17
PCT/EP2017/025137 WO2017198347A1 (en) 2016-05-18 2017-05-17 Treatment of skin lesions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109414415A CN109414415A (zh) 2019-03-01
CN109414415B true CN109414415B (zh) 2023-05-02

Family

ID=65463390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780029947.7A Active CN109414415B (zh) 2016-05-18 2017-05-17 皮肤病变的治疗

Country Status (9)

Country Link
US (2) US10993947B2 (zh)
JP (3) JP7118509B2 (zh)
KR (1) KR102483630B1 (zh)
CN (1) CN109414415B (zh)
BR (1) BR112018073549A8 (zh)
IL (1) IL263076B (zh)
MX (1) MX2018014167A (zh)
RU (1) RU2018140001A (zh)
ZA (1) ZA201807325B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE053494T2 (hu) * 2016-05-18 2021-06-28 Torqur Ag Neurológiai rendellenességek kezelése
WO2019101853A1 (en) * 2017-11-23 2019-05-31 Piqur Therapeutics Ag Treatment of skin disorders

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012109423A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method of inhibiting hamartoma tumor cells
WO2014090147A1 (zh) * 2012-12-14 2014-06-19 上海恒瑞医药有限公司 嘧啶类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
US20150065431A1 (en) * 2013-08-27 2015-03-05 Northwestern University Reducing cutaneous scar formation and treating skin conditions
WO2016075130A1 (en) * 2014-11-11 2016-05-19 Piqur Therapeutics Ag Difluoromethyl-aminopyridines and difluoromethyl-aminopyrimidines
CN106458968A (zh) * 2014-04-22 2017-02-22 巴塞尔大学 三嗪、嘧啶和吡啶衍生物的新制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CN101420850A (zh) 2006-02-09 2009-04-29 阿尔巴医疗公司 紧密连接效应子的制剂
WO2008098058A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Novartis Ag Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
WO2012099968A1 (en) * 2011-01-19 2012-07-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating skin cancer associated diseases
WO2012101654A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Sphaera Pharma Pvt. Ltd Novel triazine compounds
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
CN103483345B (zh) * 2013-09-25 2016-07-06 中山大学 Pi3k激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用
CN104557871B (zh) * 2013-10-28 2017-05-03 上海汇伦生命科技有限公司 具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其制备方法和用途
MD20160137A2 (ro) 2014-05-27 2017-05-31 Almirall S.A. Utilizare medicală
CA2953392A1 (en) * 2014-06-30 2016-01-07 Baxter Corporation Englewood Managed medical information exchange
HUE053494T2 (hu) 2016-05-18 2021-06-28 Torqur Ag Neurológiai rendellenességek kezelése

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012109423A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method of inhibiting hamartoma tumor cells
WO2014090147A1 (zh) * 2012-12-14 2014-06-19 上海恒瑞医药有限公司 嘧啶类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
US20150065431A1 (en) * 2013-08-27 2015-03-05 Northwestern University Reducing cutaneous scar formation and treating skin conditions
CN106458968A (zh) * 2014-04-22 2017-02-22 巴塞尔大学 三嗪、嘧啶和吡啶衍生物的新制备方法
WO2016075130A1 (en) * 2014-11-11 2016-05-19 Piqur Therapeutics Ag Difluoromethyl-aminopyridines and difluoromethyl-aminopyrimidines
CN107108644A (zh) * 2014-11-11 2017-08-29 皮奎尔治疗公司 二氟甲基‑氨基吡啶和二氟甲基‑氨基嘧啶

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Substituted Pyrimidines as Potential Phosphatidylinositol 3‑Kinase (PI3K) Inhibitors;JI-QUAN ZHANG 等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20160811;第59卷(第15期);第7268-7274页 *

Also Published As

Publication number Publication date
US10993947B2 (en) 2021-05-04
BR112018073549A2 (pt) 2019-03-19
RU2018140001A (ru) 2020-06-18
RU2018140001A3 (zh) 2020-08-21
US20210361665A1 (en) 2021-11-25
IL263076A (en) 2018-12-31
ZA201807325B (en) 2019-08-28
JP2024050600A (ja) 2024-04-10
IL263076B (en) 2022-02-01
US11918586B2 (en) 2024-03-05
JP2022088520A (ja) 2022-06-14
JP7118509B2 (ja) 2022-08-16
US20190290653A1 (en) 2019-09-26
JP2019515020A (ja) 2019-06-06
KR20190026668A (ko) 2019-03-13
MX2018014167A (es) 2019-08-16
JP7464645B2 (ja) 2024-04-09
KR102483630B1 (ko) 2023-01-02
BR112018073549A8 (pt) 2023-01-10
CN109414415A (zh) 2019-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7464645B2 (ja) 皮膚病変の治療
US11878972B2 (en) Treatment of neurological disorders
TWI780049B (zh) 皮膚病變的治療
US11414426B2 (en) Treatment of skin disorders
NZ788302A (en) Treatment of skin lesions

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20220817

Address after: Basel, SUI

Applicant after: toke co., ltd.

Applicant after: THE TRUSTEES OF THE University OF PENNSYLVANIA

Address before: Basel, SUI

Applicant before: PIQUR THERAPEUTICS AG

Applicant before: THE TRUSTEES OF THE University OF PENNSYLVANIA

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant