次に、その例を付属する構造および式に示す、本発明の示される態様および更なる態様、ならびに示される実施形態および更なる実施形態を詳細に参照する。本発明を列挙される実施形態に関連して説明するが、これらの実施形態は本発明をこうした実施形態に限定しようとするものではない点は理解されよう。当業者には、本発明の実施において使用することができる、本明細書に記載されるものと同様または同等の多くの方法および材料が認識されるであろう。本発明は、本明細書に記載される方法および材料にいかなる意味でも限定されるものではない。
本発明の特定の態様、実施形態、または実施例に関連して記載される要素、整数、および特性は、特に不適合でないかぎりは、本明細書に記載される他の任意の態様、実施形態、または実施例に適用可能であるものとして理解されるべきである。本明細書(すべての付属の特許請求の範囲、要約書、および図面を含む)に開示される要素のすべて、および/または本明細書に開示されるあらゆる方法またはプロセスの工程のすべては、これらの要素および/または工程の少なくとも一部のものが互いに相容れない組み合わせを除き、あらゆる組み合わせで組み合わせることができる。本発明は、いずれの上記の実施形態の詳細にも制限されない。本発明の範囲は、本明細書(すべての付属の特許請求の範囲、要約書、および図面を含む)に開示される要素のあらゆる新規な1つ、またはあらゆる新規な組み合わせにまで、または本明細書に開示されるあらゆる方法またはプロセスの工程のあらゆる新規な1つ、またはあらゆる新規な組み合わせにまで及ぶ。
別段の定義がなされないかぎり、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有するものとする。
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を用い、それが適当である場合には単数形で使用される用語には複数形も含まれ、またその逆も成り立つ。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的だけのものであり、限定することを目的とするものではない点は理解されるべきである。
「備える」(comprising)、「有する」(having)、および「含む」(including)なる用語は、特に断らないかぎりはオープンエンドタームとして(すなわち、「それらを含むがそれらに限定されない」ことを意味する)解釈されるべきものである。
「個人」、「対象」、または「患者」なる用語は本明細書では互換可能に用いられる。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
「キラル」なる用語は、鏡像関係の相手と重ね合わせることができない性質を有する分子のことを言い、「アキラル」なる用語は鏡像関係の相手と重ね合わせることができる分子のことを言う。
「立体異性体」なる用語は、同じ化学組成を有するが、原子または基の空間内での配置に関して異なる化合物のことを言う。
「ジアステレオマー」とは、化合物同士が互いの鏡像とならないような2個以上のキラル中心を有する立体異性体のことを言う。ジアステレオマー同士は、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、ならびに化学的および生物学的反応性などの性質が異なる。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能の分析手法によって分離することができる。
「エナンチオマー」とは、重ね合わせることができない互いの鏡像である化合物の2つの立体異性体のことを言う。本明細書で使用する立体化学の定義および従来の技法は、一般に、S.P.Parker,Ed.,McRaw-Hiff Dictionary of Chemical Terms(1984),McGraw-Hill Book Company,New York;and Eliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994にしたがっている。本発明の化合物は不斉またはキラル中心を有する場合があり、したがって、異なる立体異性体として存在する場合がある。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含む(ただしこれらに限定されない)本発明の化合物のすべての立体異性体は本発明の一部をなすものとする。多くの有機化合物が、光学活性を有する(すなわち、平面偏光の偏光面を回転させる性質を有する)形態で存在する。光学活性化合物について述べる際、DおよびL、またはRおよびSの接頭文字を用いてキラル中心を中心とした分子の絶対配置を示す。接頭文字dおよびlまたは(+)および(-)は、化合物による平面偏光の回転の符号を表すために用い、(-)またはlは化合物が左旋性であることを示す。(+)またはdの接頭文字で表される化合物は右旋性である。特定の化学構造において、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像である点を除いて同じである。特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれる場合もあり、これらの異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物またはスカレミック混合物としばしば呼ばれる。エナンチオマーの50:50の混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれる。「互変異性体」または「互変体形態」なる用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換されうるエネルギーの異なる構造異性体のことを言う。例えば、プロトン互変異性体は、ケト-エノールおよびイミン-エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。
本明細書で使用するところの「薬学的に許容される塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩、特に酸付加塩のことを言う。例示的な塩としては、これらに限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシラート)、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子を含むものが含まれうる。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分であってよい。更に、薬学的に許容される塩は、その構造中に複数の荷電原子を有することができる。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、1以上の荷電原子および/または1以上の対イオンを有することができる。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能ないずれの適当な方法で調製することもでき、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸により、または例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸)、αヒドロキシ酸(例えばクエン酸または酒石酸)、アミノ酸(例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸)、芳香族酸(例えば安息香酸またはケイ皮酸)、スルホン酸(例えばp-トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸)などの有機酸により遊離塩基を処理することにより調製することができる。
「薬学的に許容される」なる語句は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および/または製剤により治療される哺乳動物と化学的および/または毒物学的に適合性を有するものでなければならないことを意味する。
「溶媒和物」とは、1以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合または複合体のことを言う。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、これらに限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体のことを言う。
「保護基」なる用語は、化合物の他の官能基の反応の間に特定の官能基を遮蔽または保護するために一般的に用いられる置換基のことを指す。例えば、「アミノ保護基」とは、化合物中のアミノ官能基を遮蔽または保護する、アミノ基に結合された置換基である。適当なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、tert-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル、および9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が挙げられる。保護基およびその使用についての一般的な説明は、T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991を参照されたい。
「本発明の化合物」および「本発明の化合物群」および「式(I)の化合物」なる用語には、それらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、および塩の溶媒和物が含まれる。
本明細書で使用するところの「皮膚病変」なる用語は、非メラノーマ性皮膚癌(NMSC)などの皮膚癌、または上皮内扁平上皮癌(cSCCisまたはボーエン病)または光線角化症(AK、「日光角化症」および「老人性角化症」とも呼ばれる)などの前浸潤性腫瘍性皮膚増殖でありうる皮膚病変のことを言う。ボーエン病は、扁平上皮癌の初期または上皮内型と考えられうる腫瘍性皮膚疾患である。光線角化症は、皮膚が日光または屋内タンニングベッドの紫外線(UV)照射による損傷を受けた場合に通常形成される厚い鱗状の、または硬くなった皮膚の前癌性パッチによって特徴付けられる。
「非メラノーマ性皮膚癌」および「NMSC」なる用語は、本明細書では互換可能に使用される。「NMSC」なる用語は、光線角化症(AK)、扁平上皮癌(SCC)、ボーエン病(BD)、および基底細胞癌(BCC)を含む一群の疾患のことを言う。
「フィールド・キャンサライゼーション」なる用語は、前癌性の広域疾患のことを言い、組織表面または臓器内の細胞の広い領域が発癌性変化に冒される生物学的プロセスである。このプロセスは、しばしば長期にわたるUV照射のような傷害環境への曝露により生じる。フィールド・キャンサライゼーションの最初の段階は、広範囲にまたがった多病巣の「フィールド」(広域)にわたる後天性遺伝子突然変異およびエピジェネティックな変化などのさまざまな分子病変をともなう。フィールドは、無症状(不顕性、非触知性)のAK病変、初期AK病変、後期AK病変、および場合により更に浸潤性cSCCに冒されている。フィールド・キャンサライゼーションの概念は、個別の病変ではなく、フィールド全体を治療するフィールド治療の根拠を与えるものである。フィールド治療の目的は、臨床的に顕在化している病変だけでなく、無症状の病変を消失させ、浸潤性SCCの発症を予防することにある。
「皮膚扁平上皮癌」および「cSCC」なる用語は、本明細書では互換可能に使用される。cSCCは組織学的に区別される形態の癌である。cSCCは、上皮の細胞、または、細胞間接着に関与する構造であるケラチン、トノフィラメント束、またはデスモソームの存在などの扁平細胞分化の特定の細胞学的または組織構造的特性を示す細胞の制御されない分裂から生じる。
本明細書で使用するところの「治療」/「治療する」なる用語には、(1)病態、疾患または状態を罹患しているかまたはその素因を有する可能性があるがその病態、疾患または状態の臨床的または潜在性の症状を未だ感じてもいなければ示してもない対象で発症する病態、疾患または状態の臨床的症状の発現を防止または遅延させること、(2)病態、疾患または状態を阻止する(例えば、疾患の少なくとも1つの臨床的または潜在性の症状の発症、または維持治療の場合にはその再発を停止、低下、もしくは遅延させる)こと、および/または(3)状態を緩和する(すなわち、病態、疾患または状態、またはその臨床的または潜在性の症状の少なくとも1つの退縮を引き起こす)ことが含まれる。治療される患者の利益は、統計学的に有意であるか、または患者または医師に少なくとも知覚されるものである。しかしながら、薬剤が疾患を治療するために患者に投与される際、転帰は常に有効な治療であるとはかぎらない点は理解されよう。一実施形態では、本明細書で使用するところの「治療」/「治療する」なる用語は、治療的処置のことを言う。別の実施形態では、本明細書で使用するところの「治療」/「治療する」なる用語は、予防的処置のことを言う。
「哺乳動物」なる用語には、これらに限定されるものではないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジが含まれる。本明細書で使用するところの「哺乳動物」なる用語は、好ましくはヒトを指す。
光線角化症(AK)に関して、本明細書で使用するところの「治療」なる用語は、病変対象治療および広域(フィールド)対象治療を含む。病変対象治療は、個別の孤立した病変の治療に有用でありうる。どちらの治療選択肢を選ぶかを決める際に考慮される他の因子としては、病変の形態および存在時間、既存の皮膚癌、ならびに年齢、免疫状態、美容、疼痛耐性、および治療アドヒアランスなどの個別の患者側因子がある。広域対象治療は、慢性的に光傷害を受けたフィールド上に複数の病変が存在する場合、または複数の病変の病歴がある場合に適応となる。病変対象治療と広域対象治療とは併用することができる。併用治療の長所は、特に治療が困難な症例における高い治療効果である。
本明細書で使用するところの「全身投与」なる用語は、化合物が有意な量で体内に広く分布して血中で生物学的作用、例えばその所望の作用をもたらすか、かつ/または血管系を介してその所望の作用部位に到達するような、本発明に係る化合物の投与のことを言う。典型的な全身投与経路としては、(1)化合物を血管系に直接導入するか、または(2)化合物が吸収されて血管系に入り、血液を介して1以上の所望の作用部位に運ばれる経口、肺内、または筋肉内投与による投与が挙げられる。
本明細書で使用するところの「経口」、「経口的に」、および「経口投与」なる用語は、本発明の化合物を口から摂取することを言う。
「局所投与」なる用語は、周囲環境に概ね開放された身体の表面への投与を含むその最も広い意味で用いられる。これには、皮膚だけでなく、鼻腔および口腔ならびに生殖器も含まれる。したがって、局所投与は、皮膚への塗布、鼻腔への塗布、口腔(上咽頭を含む)への塗布、および生殖器への塗布を含みうる。局所製剤は、クリーム、軟膏、溶液、ローション、懸濁液、ペースト、エマルジョン、発泡剤などを含むさまざまな形態のものが入手可能である。水混和性クリームが湿潤性または滲出性の病変に一般に用いられるのに対して、軟膏は乾燥性、苔癬性、または鱗屑性の病変、またはより密封効果が求められるような部位に一般に選択される。ローションは一般的に、広範囲または有毛部への最小量の塗布が求められる場合、または滲出性病変の治療に有用である。
cSCC、AK、またはcSCCisのような皮膚病変は、通常、物理的検査により診断/評価されるが、組織学的分析によって確認することもできる。
「有効量」なる表現は、(i)本明細書に述べられる特定の疾患、状態、または障害を治療または予防するか、(ii)特定の疾患、状態、または障害の1以上の症状を緩和、改善、または消失させるか、または(iii)特定の疾患、状態、または障害の1以上の症状の発症を予防または遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。NMSCまたはその前浸潤性の形態の症例では、有効量の薬剤は病変を退縮させるかまたは消失させることができる。NMSCまたはその前浸潤性の形態の治療では、効果は例えば病変を物理的に評価することにより、または組織学的分析により測定することができる。
本明細書で使用するところの「二重PI3K/mTOR」阻害剤なる用語は、少なくとも2μMで、好ましくはすなわち1μMでI型PI3Kキナーゼ活性およびmTORキナーゼ活性を阻害することが可能な化合物のことを言う。
本明細書で使用するところの「プロドラッグ」なる用語は、親化合物または親薬剤と比較して高い溶解性、低い細胞毒性または高いバイオアベイラビリティーといった向上した性質を有しうる、より活性の高い親化合物の形態に活性化または変換されることが可能な、本発明の化合物の前駆体または誘導体の形態のことを言う。本発明のプロドラッグには、これらに限定されるものではないが、1個または2個の水素が適当な置換基に置換されたピリジンまたはピリミジン核に結合されたアミノ基の誘導体、またはR2がピペラジン-1-イルである場合には環状アミノ官能基の誘導体が含まれる。そのようなプロドラッグの例としては、炭酸、硫酸またはリン酸によって、20種類の最も一般的に存在する天然L-α-アミノ酸から選択されるアミノ酸によりアシル化された化合物、L-Ala-L-Alaのようなジペプチドによりアシル化された化合物、および薬学的に許容されるその塩がある。
「代謝産物」とは、特定の化合物またはその塩の体内での代謝により生成される産物である。化合物の代謝産物は、当該技術分野では既知の常法により同定することができ、それらの活性は例えば本明細書に述べられるもののような試験により測定することができる。そのような産物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素による切断などによって生じうる。詳細には、モルホリン、ピペラジン、またはチオモルホリン環R1および/またはR2の任意の1つの位置が酸素化またはヒドロキシル化された上記で定義される式(I)の化合物は代謝産物とみなされる。検討される更なる代謝産物としては、チオモルホリンS-オキシドおよびチオモルホリンS,S-ジオキシドがある。したがって、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生じるのに充分な時間にわたって哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって生成された化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物にも関する。
本発明の第1の態様では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための式(I)の化合物:
[式中、
X
1、X
2およびX
3は、互いに独立してNまたはCHであり(ただし、X
1、X
2およびX
3のうちの少なくとも2つはNである)、
Yは、NまたはCHであり、
Wは、HまたはFであり(ただし、WがFである場合、X
1、X
2およびX
3はNである)、
R
1およびR
2は、互いに独立して、
(i)式(II)のモルホリニル:
(式中、矢印は式(I)中の結合を示し、
R
3およびR
4は、互いに独立してH、1個または2個のOHで置換されてもよいC
1~C
3アルキル、C
1~C
2フルオロアルキル、C
1~C
2アルコキシ、C
1~C
2アルコキシC
1~C
3アルキル、CN、またはC(O)O-C
1~C
2アルキルであるか、またはR
3とR
4とは共に、1個~4個のFで置換されてもよいC
1~C
3アルキレン、-CH
2-O-CH
2-、-CH
2-NH-CH
2-、または下記構造:
(式中、矢印は、式(II)中の結合を示す)のいずれかから選択される二価の残基-R
5R
6-を形成する)であるか、または、
(ii)1個~3個のR
7で置換されてもよいチオモルホリニルおよびピペラジニルから選択される飽和6員複素環Zであり(ただし、R
7はそれぞれの場合で独立して、1個または2個のOHで置換されてもよいC
1~C
3アルキル、C
1~C
2フルオロアルキル、C
1~C
2アルコキシC
1~C
3アルキル、C
3~C
6シクロアルキルであるか、または2個のR
7置換基が共に、1個~4個のFで置換されてもよいC
1~C
3アルキレン、-CH
2-O-CH
2-、または-O-CH
2CH
2-O-から選択される二価の残基-R
8R
9-を形成する)、
ただし、R
1およびR
2の少なくとも一方は、式(II)のモルホリニルである]、
ならびに、そのプロドラッグ、代謝産物、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の別の態様では、本発明は、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための式(I)の化合物:
[式中、
X
1、X
2およびX
3は、互いに独立してNまたはCHであり(ただし、X
1、X
2およびX
3のうちの少なくとも2つはNである)、Yは、NまたはCHであり、Wは、HまたはFであり(ただし、WがFである場合、X
1、X
2およびX
3はNである)、
R
1は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルまたは3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルであり、
R
2は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、または4-チオモルホリニルである]を提供する。
各アルキル部分は、単独でまたはアルコキシなどのより大きな基の一部として直鎖または分枝鎖であり、好ましくはC1~C3アルキル、より好ましくはC1~C2アルキルである。例としては、特に、メチル、エチル、n-プロピル、およびプロプ-2-イル(イソ-プロピル)が挙げられる。アルコキシの例としては、具体的には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、およびイソ-プロポキシが挙げられる。本明細書に述べるように、アルコキシは、ハロゲン原子などの更なる置換基を有してもよく、ハロアルコキシ部分を生じる。
「アルコキシアルキル」なる用語は、RおよびR’基が本明細書で定義されるアルキル基であるようなR-O-R’部分のことを言う。例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、およびメトキシプロピルが挙げられる。
各アルキレン部分は直鎖または分枝鎖であり、具体的には例えば、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、または-CH(CH2CH3)-、好ましくは、-CH2-、-CH2-CH2-、または-CH(CH3)-である。
各ハロアルキル部分は、単独でまたはハロアルコキシなどのより大きな基の一部として、1個以上の同じかまたは異なるハロゲン原子により置換されたアルキル基である。ハロアルキル部分は、例えば1~5個のハロ置換基、または1~3個のハロ置換基を有する。例としては、具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、および2,2,2-トリフルオロ-エチルが挙げられる。
各ハロアルケニル部分は、単独でまたはハロアケニルオキシなどのより大きな基の一部として、1個以上の同じかまたは異なるハロゲン原子により置換されたアルケニル基である。例としては、2-ジフルオロ-ビニルおよび1,2-ジクロロ-2-フルオロ-ビニルが挙げられる。ハロアルケニル部分は、例えば1~5個のハロ置換基、または1~3個のハロ置換基を有する。
各シクロアルキル部分は、単環式または二環式であってよく、通常、また好ましくは単環式であり、好ましくは3~6個の炭素原子を有する。単環式シクロアルキル基の好ましい例としては、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
「複素環」なる用語は、環員として、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含む飽和または部分不飽和炭素環のことを言う。かかる環は、環内に互いに隣り合った酸素原子、互いに隣り合った硫黄原子、または互いに隣り合った酸素原子と硫黄原子を有さない。好ましい例としては、具体的にはテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、およびイソオキサゾリジニルが挙げられる。
ある基が、置換されてもよい、という場合、好ましくは1~3個の置換基があってよく、より好ましくは1~2個の置換基があってよい。
特定の式(I)の化合物は、1個または2個以上のキラル中心を有してよく、そのような化合物は純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーとして、また、任意の比率のこれらの混合物として与えることができる。本発明の化合物は、式(I)の化合物のすべての互変体形態も含む。
好ましい一実施形態では、本発明は、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本明細書で定義される式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩を提供する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための式(I)の化合物であって、X1、X2およびX3がNであるような化合物を提供する。
別の好ましい実施形態では、(i)前記X1および前記X2がNであり、かつ前記X3がCHであるか、(ii)前記X1および前記X3がNであり、かつ前記X2がCHであるか、または(iii)前記X2および前記X3がNであり、かつ前記X1がCHであり、好ましくはその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、(i)前記X1および前記X2がNであり、かつ前記X3がCHであるか、または(ii)前記X2および前記X3がNであり、かつ前記X1がCHであり、好ましくはその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。別の好ましい実施形態では、前記X1および前記X3がNであり、かつ前記X2がCHであり、好ましくはその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
別の好ましい実施形態では、本発明は、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための式(I)の化合物であって、WがHであるような化合物を提供する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための式(I)の化合物であって、WがFであるような化合物を提供する。
別の好ましい実施形態では、前記YはNであり、好ましくは、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。別の好ましい実施形態では、前記YがCHであり、好ましくはその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
別の好ましい実施形態では、前記R
1および前記R
2は、互いに独立して、
から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記R
1および前記R
2は、互いに独立して、
から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記R
1および前記R
2は、互いに独立して、
から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-(4,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(2,6-ジモルホリノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン;4’-(ジフルオロメチル)-2,6-ジモルホリノ-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノピリミジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;4’-(ジフルオロメチル)-4,6-ジモルホリノ-[2,5’-ビピリミジン]-2’-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;5-(6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4’-(ジフルオロメチル)-6-モルホリノ-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン;5-(2,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;4’-(ジフルオロメチル)-2,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン;(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン;(S)-4’-(ジフルオロメチル)-6-(3-メチルモルホリノ)-2-モルホリノ-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン;5-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(2-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン;(S)-4’-(ジフルオロメチル)-2-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;
5-[4,6-ビス(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3R)-3-エチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3R)-3-イソプロピルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-[(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-[(3R)-3-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;[(3R)-4-[4-[6-アミノ-4-(ジフルオロメチル)-3-ピリジル]-6-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]モルホリン-3-イル]メタノール;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;5-[4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;[(3R)-4-[4-[6-アミノ-4-(ジフルオロメチル)-3-ピリジル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]モルホリン-3-イル]メタノール;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-モルホリノ-6-(3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-(3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3S)-3-エチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-エチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-ピペラジン-1-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-ピペラジン-1-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-(4,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(2,6-ジモルホリノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン;4’-(ジフルオロメチル)-2,6-ジモルホリノ-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノピリミジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;4’-(ジフルオロメチル)-4,6-ジモルホリノ-[2,5’-ビピリミジン]-2’-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;5-(6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4’-(ジフルオロメチル)-6-モルホリノ-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン;5-(2,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;4’-(ジフルオロメチル)-2,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン;(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン;(S)-4’-(ジフルオロメチル)-6-(3-メチルモルホリノ)
-2-モルホリノ-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン;5-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(2-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン;(S)-4’-(ジフルオロメチル)-2-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-(3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3S)-3-エチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-エチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-ピペラジン-1-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-ピペラジン-1-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、および
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;5-[4,6-ビス(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-(3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3S)-3-エチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-エチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-ピペラジン-1-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-ピペラジン-1-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、および
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;5-[4,6-ビス(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-(3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3S)-3-エチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-エチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン;ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、および
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-ピペラジン-1-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-ピペラジン-1-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、および
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-ピペラジン-1-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-ピペラジン-1-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4,6-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-ピペラジン-1-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-ピペラジン-1-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン;ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、前記化合物は、
5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;および
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、前記化合物は、
5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン;および
5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、前記式(I)の化合物は、4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミンである。
別の非常に好ましい実施形態では、前記式(I)の化合物は、4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
別の非常に好ましい実施形態では、前記式(I)の化合物は、5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミンである。
別の非常に好ましい実施形態では、前記式(I)の化合物は、5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
別の非常に好ましい実施形態では、前記式(I)の化合物は、(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミンである。
別の非常に好ましい実施形態では、前記式(I)の化合物は、(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
別の非常に好ましい実施形態では、前記式(I)の化合物は、5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンである。
別の非常に好ましい実施形態では、前記式(I)の化合物は、5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
別の好ましい実施形態では、前記R1およびR2は、互いに独立して、式(II)のモルホリニルである。好ましい一実施形態では、前記R1は、R2と等しい。別の好ましい一実施形態では、前記R1は、R2と等しくない。
別の好ましい実施形態では、前記WはHであり、前記R1およびR2は、互いに独立して、式(II)のモルホリニルである。好ましい一実施形態では、前記R1は、R2と等しい。別の好ましい一実施形態では、前記R1は、R2と等しくない。
別の好ましい実施形態では、前記WはFであり、前記R1およびR2は、互いに独立して、式(II)のモルホリニルである。好ましい一実施形態では、前記R1は、R2と等しい。別の好ましい一実施形態では、前記R1は、R2と等しくない。
別の好ましい実施形態では、前記R1およびR2は、互いに独立して、式(II)のモルホリニルおよび前記飽和6員複素環Zである。
別の好ましい実施形態では、前記WはHであり、前記R1およびR2は、互いに独立して、式(II)のモルホリニルおよび前記飽和6員複素環Zである。
別の好ましい実施形態では、前記WはFであり、前記R1およびR2は、互いに独立して、式(II)のモルホリニルおよび前記飽和6員複素環Zである。
別の好ましい実施形態では、前記式(II)のモルホリニルにおいて、
R
3およびR
4は、互いに独立してH、1個または2個のOHで置換されてもよいC
1~C
3アルキル、C
1~C
2フルオロアルキル、C
1~C
2アルコキシ、C
1~C
2アルコキシC
1~C
3アルキル、CN、またはC(O)O-C
1~C
2アルキルであるか、またはR
3とR
4とは共に、1個~4個のFで置換されてもよいC
1~C
3アルキレン、-CH
2-O-CH
2-、-CH
2-NH-CH
2-、または下記構造:
(式中、矢印は、式(II)中の結合を示す)のいずれかから選択される二価の残基-R
5R
6-を形成する。
R3とR4とが共に二価の残基を形成し、隣接する炭素原子に結合している場合には、環状モルホリニル置換基が形成される。R3とR4とが共に二価の残基を形成し、モルホリン環にまたがっている場合には、架橋モルホリニル置換基が形成される。R3とR4とが共に二価の残基を形成し、モルホリンの同じ炭素原子に結合している場合には、スピロモルホリニル置換基が形成される。
好ましい一実施形態では、R
3とR
4とは共に、1個~4個のFで置換されてもよいC
1~C
3アルキレン、-CH
2-O-CH
2-、-CH
2-NH-CH
2-、または下記構造:
のいずれかから選択される二価の残基-R
5R
6-を形成し、架橋モルホリニル置換基を形成する。
別の好ましい実施形態では、前記R
1およびR
2は、互いに独立して、式(II)のモルホリニルであり、ただし、R
3とR
4とは共に架橋モルホリニルとなる二価の残基を形成し、R
3とR
4とは共に、C
1~C
3アルキレン、好ましくはC
1~C
2アルキレン、-CH
2CF
2-、-CHFCHF-、-CH
2CF
2CH
2-、-CH
2-O-CH
2-、-CH
2-NH-CH
2-、または下記構造:
(式中、矢印は、式(II)中の結合を示す)のいずれかから選択される二価の残基-R
5R
6-を形成する。
更に好ましい実施形態では、前記式(II)のモルホリニル:
は、互いに独立して、前記式(II)のモルホリニルである(ただし、R
3およびR
4は、互いに独立してH、C
1~C
3アルキル、CH
2OH、CH
2CH
2OH、CH
2F、CHF
2、CF
3、CH
2CF
3、C
1~C
2アルコキシ、C
1~C
2アルコキシC
1~C
3アルキル、CN、またはC(O)O-C
1~C
2アルキルであるか、または、R
3とR
4とは共に、C
1~C
3アルキレン、好ましくはC
1~C
2アルキレン、-CH
2CF
2-、-CHFCHF-、-CH
2CF
2CH
2-、-CH
2-O-CH
2-、-CH
2-NH-CH
2-、または下記構造:
(式中、矢印は、式(II)中の結合を示す)のいずれかから選択される二価の残基-R
5R
6-を形成する)。
更に好ましい実施形態では、前記式(II)のモルホリニルは互いに独立して、R3およびR4が互いに独立してHまたはCH3であるような前記式(II)のモルホリニルである。
更に好ましい実施形態では、前記式(II)のモルホリニルは、互いに独立して、前記式(II)のモルホリニルである(ただし、R
3およびR
4は、互いに独立して、C
2~C
3アルキル、CH
2OH、CH
2CH
2OH、CH
2F、CHF
2、CF
3、CH
2CF
3、C
1~C
2アルコキシ、C
1~C
2アルコキシC
1~C
3アルキル、CN、またはC(O)O-C
1~C
2アルキルであるか、または、R
3とR
4とは共に、-CH
2またはC
3アルキレン、好ましくは-CH
2-、-CH
2CF
2-、-CHFCHF-、-CH
2CF
2CH
2-、-CH
2-O-CH
2-、-CH
2-NH-CH
2-、または下記構造:
(式中、矢印は、式(II)中の結合を示す)のいずれかから選択される二価の残基-R
5R
6-を形成する)。
更に好ましい実施形態では、前記式(II)のモルホリニルは、互いに独立して、
から選択される。
更に好ましい実施形態では、前記式(II)のモルホリニルは、互いに独立して、
から選択される。
更に好ましい実施形態では、前記複素環Zは、1個~3個のR7で置換されてもよいチオモルホリニルおよびピペラジニルから選択される飽和6員複素環Zである(ただし、R7はそれぞれの場合で独立して、C1~C3アルキル、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1~C2アルコキシC1~C3アルキル、C3~C6シクロアルキルであるか、または2個のR7置換基が共に、1個~4個のFで置換されてもよいC1~C3アルキレン、-CH2-O-CH2-、または-O-CH2CH2-O-から選択される二価の残基-R8R9-を形成する)。
更に好ましい実施形態では、前記複素環Zは、
から選択される。
本発明の別の好ましい実施形態では、前記R
1およびR
2は、互いに独立して、式(II)のモルホリニル:
(式中、矢印は式(I)中の結合を示し、
R
3およびR
4は、互いに独立してH、1個または2個のOHで置換されてもよいC
1~C
3アルキル、C
1~C
2フルオロアルキル、C
1~C
2アルコキシ、C
1~C
2アルコキシC
1~C
3アルキル、CN、またはC(O)O-C
1~C
2アルキルであるか、またはR
3とR
4とは共に、1個~4個のFで置換されてもよいC
1~C
3アルキレン、-CH
2-O-CH
2-、-CH
2-NH-CH
2-、または下記構造:
(式中、矢印は、式(II)中の結合を示す)のいずれかから選択される二価の残基-R
5R
6-を形成する)である。
更に好ましい実施形態では、前記R
1は前記R
2と等しく、かつ前記R
1と前記R
2とは、互いに独立して式(II)のモルホリニル:
(式中、矢印は式(I)中の結合を示し、
R
3およびR
4は、互いに独立してH、1個または2個のOHで置換されてもよいC
1~C
3アルキル、C
1~C
2フルオロアルキル、C
1~C
2アルコキシ、C
1~C
2アルコキシC
1~C
3アルキル、CN、またはC(O)O-C
1~C
2アルキルであるか、またはR
3とR
4とは共に、1個~4個のFで置換されてもよいC
1~C
3アルキレン、-CH
2-O-CH
2-、-CH
2-NH-CH
2-、または下記構造:
(式中、矢印は、式(II)中の結合を示す)のいずれかから選択される二価の残基-R
5R
6-を形成する)である。
本発明の更に好ましい実施形態では、前記R
1およびR
2は、互いに独立して、式(II)のモルホリニル:
(式中、矢印は式(I)中の結合を示し、
R
3およびR
4は、互いに独立してH、C
1~C
3アルキル、CH
2OH、CH
2CH
2OH、CH
2F、CHF
2、CF
3、CH
2CF
3、C
1~C
2アルコキシ、C
1~C
2アルコキシC
1~C
3アルキル、CN、またはC(O)O-C
1~C
2アルキルであるか、または、R
3とR
4とは共に、C
1~C
3アルキレン、好ましくはC
1~C
2アルキレン、-CH
2CF
2-、-CHFCHF-、-CH
2CF
2CH
2-、
-CH
2-O-CH
2-、-CH
2-NH-CH
2-、または下記構造:
(式中、矢印は、式(II)中の結合を示す)のいずれかから選択される二価の残基-R
5R
6-を形成する)である。
本発明の更に好ましい実施形態では、前記R
1は前記R
2と等しく、かつ前記R
1および前記R
2は、式(II)のモルホリニル:
(式中、矢印は式(I)中の結合を示し、
R
3およびR
4は、互いに独立してH、C
1~C
3アルキル、CH
2OH、CH
2CH
2OH、CH
2F、CHF
2、CF
3、CH
2CF
3、C
1~C
2アルコキシ、C
1~C
2アルコキシC
1~C
3アルキル、CN、またはC(O)O-C
1~C
2アルキルであるか、または、R
3とR
4とは共に、C
1~C
3アルキレン、好ましくはC
1~C
2アルキレン、-CH
2CF
2-、-CHFCHF-、-CH
2CF
2CH
2-、
-CH
2-O-CH
2-、-CH
2-NH-CH
2-、または下記構造:
(式中、矢印は、式(II)中の結合を示す)のいずれかから選択される二価の残基-R
5R
6-を形成する)である。
別の態様および好ましい実施形態において、本発明は、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための式(I)の化合物:
[式中、
X
1、X
2およびX
3は、互いに独立してNまたはCHであり(ただし、X
1、X
2およびX
3のうちの少なくとも2つはNである)、YはNまたはCHであり、
R
1およびR
2は、互いに独立して、式(II)のモルホリニル:
(式中、矢印は式(I)中の結合を示す)であり、R
1はR
2と等しくなく、かつ前記R
1および前記R
2の少なくとも一方は、式(II)のモルホリニル:
(式中、R
3およびR
4は、互いに独立して、C
2~C
3アルキル、CH
2OH、CH
2CH
2OH、CH
2F、CHF
2、CF
3、CH
2CF
3、C
1~C
2アルコキシ、C
1~C
2アルコキシC
1~C
3アルキル、CN、またはC(O)O-C
1~C
2アルキルであるか、または、R
3とR
4とは共に、-CH
2またはC
3アルキレン、好ましくは-CH
2-、-CH
2CF
2-、-CHFCHF-、-CH
2CF
2CH
2-、-CH
2-O-CH
2-、-CH
2-NH-CH
2-、または下記構造:
(式中、矢印は、式(II)中の結合を示す)のいずれかから選択される二価の残基-R
5R
6-を形成する)である]を提供する。
好ましくは、前記R
3とR
4とは共に、-CH
2またはC
3アルキレン、好ましくは-CH
2-、-CH
2CF
2-、-CHFCHF-、-CH
2CF
2CH
2-、-CH
2-O-CH
2-、-CH
2-NH-CH
2-、または下記構造:
のいずれかから選択される二価の残基-R
5R
6-を形成する。
別の好ましい実施形態では、R1は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、または3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルであり、R2は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、4-ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、または4-チオモルホリニルである。
別の好ましい実施形態では、R1は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、または3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルであり、R2は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、4-ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、または4-チオモルホリニルであり、X1、X2およびX3は、Nであり、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。好ましくはYは、NまたはCHであり、R1は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、または3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルであり、R2は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、4-ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、または4-チオモルホリニルであり、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
更に好ましい実施形態では、R1は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、または3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルであり、R2は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、4-ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、または4-チオモルホリニルであり、X1およびX3はNであり、X2はCHであり、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。好ましくは、Yは、NまたはCHであり、R1は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、または3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルであり、R2は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、4-ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、または4-チオモルホリニルであり、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、R1は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、または3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルであり、R2は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、4-ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、または4-チオモルホリニルであり、X1およびX2はNであり、X3はCHであり、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。好ましくはYは、NまたはCHであり、R1は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、または3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルであり、R2は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、4-ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、または4-チオモルホリニルであり、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、R1は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、または3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルであり、R2は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、4-ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、または4-チオモルホリニルであり、X2およびX3はNであり、X1はCHであり、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。好ましくはYは、NまたはCHであり、R1は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、または3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルであり、R2は、4-モルホリニル、2-メチル-4-モルホリニル、3-メチル-4-モルホリニル、オクタデューテリオ-4-モルホリニル、8-アザ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、3-アザ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、4-ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、または4-チオモルホリニルであり、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記皮膚病変が、非メラノーマ性皮膚癌(NMSC)、皮膚リンパ腫、またはそれらの前浸潤性の形態である、式(I)の化合物が提供される。
本発明の好ましい態様では、前記皮膚病変は、非メラノーマ性皮膚癌(NMSC)の前浸潤性の形態である。
本発明の別の好ましい態様では、前記皮膚病変は、非メラノーマ性皮膚癌(NMSC)である。
本発明の別の好ましい態様では、前記皮膚病変は、皮膚リンパ腫である。
更なる実施形態では、対象の非メラノーマ性皮膚癌(NMSC)の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記非メラノーマ性皮膚癌が皮膚扁平上皮癌(cSCC)、または基底細胞癌である、式(I)の化合物が提供される。
好ましい態様では、対象の皮膚扁平上皮癌(cSCC)の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物が提供される。
更なる実施形態では、対象の皮膚扁平上皮癌(cSCC)の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記皮膚扁平上皮癌(cSCC)が浸潤性のcSCCである、式(I)の化合物が提供される。
更なる実施形態では、対象の皮膚扁平上皮癌(cSCC)の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記皮膚扁平上皮癌(cSCC)が転移性cSCCである、式(I)の化合物が提供される。
一実施形態では、対象の基底細胞癌の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物が提供される。
更なる実施形態では、対象の基底細胞癌の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記基底細胞癌が、表在型基底細胞癌(「上皮内基底細胞癌」または「表在型多中心性基底細胞癌」としても知られる)、浸潤型基底細胞癌、および結節型基底細胞癌からなる群から選択される、式(I)の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象の基底細胞癌の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記基底細胞癌が、表在型基底細胞癌(「上皮内基底細胞癌」または「表在型多中心性基底細胞癌」としても知られる)である、式(I)の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象の基底細胞癌の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記基底細胞癌が、浸潤型基底細胞癌である、式(I)の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象の基底細胞癌の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記基底細胞癌が、結節型基底細胞癌である、式(I)の化合物が提供される。
一実施形態では、対象の基底細胞癌の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記基底細胞癌が、嚢胞性基底細胞癌、瘢痕性基底細胞癌(「斑状強皮症型基底細胞癌」または「モルフェア型基底細胞癌」としても知られる)、微小結節型基底細胞癌、色素性基底細胞癌、侵食性潰瘍(「ヤコブ潰瘍」としても知られる)、Pinkus型線維上皮腫、ポリープ状基底細胞癌、細孔状(pore-like)基底細胞癌、および異常型基底細胞癌からなる群から選択される、式(I)の化合物が提供される。
更なる実施形態では、対象の非メラノーマ性皮膚癌(NMSC)の前浸潤型の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記前浸潤型が、上皮内扁平上皮癌(cSCCis、「ボーエン病」としても知られる)、前癌性光線角化症(AK)、および長期紫外線損傷からなる群から選択される、式(I)の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象の非メラノーマ性皮膚癌(NMSC)の前浸潤型の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記前浸潤型が、上皮内扁平上皮癌(cSCCis、「ボーエン病」としても知られる)である、式(I)の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象の非メラノーマ性皮膚癌(NMSC)の前浸潤型の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記前浸潤型が、前癌性光線角化症(AK)である、式(I)の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象の非メラノーマ性皮膚癌(NMSC)の前浸潤型の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記前浸潤型が、長期紫外線損傷である、式(I)の化合物が提供される。
一実施形態では、対象の前癌性光線角化症(AK)の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記AKがフィールド・キャンサライゼーションである、式(I)の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象の皮膚リンパ腫の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記皮膚リンパ腫が、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)または皮膚B細胞リンパ腫(CBCL)である、式(I)の化合物が提供される。
別の好ましい態様では、対象の皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物が提供される。
別の好ましい実施形態では、対象の皮膚リンパ腫の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記皮膚リンパ腫が、皮膚B細胞リンパ腫(CBCL)である、式(I)の化合物が提供される。
一実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記式(I)の化合物が対象に局所投与される、式(I)の化合物が提供される。
更なる実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記皮膚病変が非メラノーマ性皮膚癌(NMSC)またはその前浸潤型であり、前記式(I)の化合物が対象に局所投与される、式(I)の化合物が提供される。
更なる実施形態では、対象の非メラノーマ性皮膚癌(NMSC)またはその前浸潤型の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記非メラノーマ性皮膚癌が皮膚扁平上皮癌(cSCC)または基底細胞癌であり、前記式(I)の化合物が対象に局所投与される、式(I)の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象の非メラノーマ性皮膚癌(NMSC)またはその前浸潤型の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記前浸潤型が前癌性光線角化症(AK)であり、前記式(I)の化合物が対象に局所投与される、式(I)の化合物が提供される。
一実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記式(I)の化合物が対象に全身投与、好ましくは口腔投与される、式(I)の化合物が提供される。
更なる実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記皮膚病変が非メラノーマ性皮膚癌(NMSC)またはその前浸潤型であり、前記式(I)の化合物が対象に全身投与、好ましくは口腔投与される、式(I)の化合物が提供される。
更なる実施形態では、対象の非メラノーマ性皮膚癌(NMSC)またはその前浸潤型の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記非メラノーマ性皮膚癌が皮膚扁平上皮癌(cSCC)または基底細胞癌であり、前記式(I)の化合物が対象に全身投与、好ましくは口腔投与される、式(I)の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象の非メラノーマ性皮膚癌(NMSC)またはその前浸潤型の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記前浸潤型が前癌性光線角化症(AK)であり、前記式(I)の化合物が対象に全身投与、好ましくは口腔投与される、式(I)の化合物が提供される。好ましい実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記化合物が、
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、
5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、
前記皮膚病変が、cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCLまたはAKであり、好ましくは、cSCC、cSCCisまたはAKである、式(I)の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記化合物が、
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、
前記皮膚病変が、cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCLまたはAKであり、好ましくは、cSCC、cSCCisまたはAKである、式(I)の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記化合物が、5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、前記皮膚病変が、cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCLまたはAKであり、好ましくは、cSCC、cSCCisまたはAKである、式(I)の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象のcSCCの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記化合物が、
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、
5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される、式(I)の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象のcSCCの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記化合物が、
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される、式(I)の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象のcSCCの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記化合物が、5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である、式(I)の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象のcSCCisの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記化合物が、
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、
5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される、式(I)の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象のcSCCisの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記化合物が、
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される、式(I)の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象のcSCCisの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記化合物が、5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である、式(I)の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象のAKの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記化合物が、
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、
5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される、式(I)の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象のAKの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記化合物が、
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される、式(I)の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象のAKの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記化合物が、5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である、式(I)の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記化合物が、5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、および(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、前記皮膚病変が、cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCLまたはAKであり、好ましくはcSCC、cSCCisまたはAKである、式(I)の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象のcSCCの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記化合物が、5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、および(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される、式(I)の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象のcSCCisの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記化合物が、5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、および(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される、式(I)の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象のAKの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記化合物が、5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、および(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される、式(I)の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための化合物5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であって、前記皮膚病変が、cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCLまたはAKであり、好ましくはcSCC、cSCCisまたはAKである、化合物が提供される。
特に好ましい実施形態では、対象のcSCCの予防または治療に使用するための化合物5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
更に特に好ましい実施形態では、対象のcSCCisの予防または治療に使用するための化合物5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
更に特に好ましい実施形態では、対象のAKの予防または治療に使用するための化合物5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための化合物(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であって、前記皮膚病変が、cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCLまたはAKであり、好ましくはcSCC、cSCCisまたはAKである、化合物が提供される。
特に好ましい実施形態では、対象のcSCCの予防または治療に使用するための化合物(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
更に特に好ましい実施形態では、対象のcSCCisの予防または治療に使用するための化合物(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
更に特に好ましい実施形態では、対象のAKの予防または治療に使用するための化合物(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルである、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記皮膚病変が、cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCLまたはAKであり、好ましくはcSCC、cSCCisまたはAKである、式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルおよび前記飽和6員複素環Zである、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記皮膚病変が、cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCLまたはAKであり、好ましくはcSCC、cSCCisまたはAKである、式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、WがHであり、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルである、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記皮膚病変が、cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCLまたはAKであり、好ましくはcSCC、cSCCisまたはAKである、式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、WがHであり、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルおよび前記飽和6員複素環Zである、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記皮膚病変が、cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCLまたはAKであり、好ましくはcSCC、cSCCisまたはAKである、式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、WがFであり、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルである、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記皮膚病変が、cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCLまたはAKであり、好ましくはcSCC、cSCCisまたはAKである、式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、WがFであり、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルおよび前記飽和6員複素環Zである、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記皮膚病変が、cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCLまたはAKであり、好ましくはcSCC、cSCCisまたはAKである、式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルである、対象のcSCCの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルである、対象のcSCCisの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルである、対象のAKの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルおよび前記飽和6員複素環Zである、対象のcSCCの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、WがHであり、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルである、対象のcSCCの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、WがHであり、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルおよび前記飽和6員複素環Zである、対象のcSCCの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、WがFであり、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルである、対象のcSCCの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、WがFであり、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルおよび前記飽和6員複素環Zである、対象のcSCCの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルおよび前記飽和6員複素環Zである、対象のcSCCisの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、WがHであり、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルである、対象のcSCCisの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、WがHであり、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルおよび前記飽和6員複素環Zである、対象のcSCCisの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、WがFであり、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルである、対象のcSCCisの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、WがFであり、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルおよび前記飽和6員複素環Zである、対象のcSCCisの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルおよび前記飽和6員複素環Zである、対象のcSCCまたはcSCCisの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、WがHであり、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルである、対象のcSCCまたはcSCCisの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、WがHであり、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルおよび前記飽和6員複素環Zである、対象のcSCCまたはcSCCisの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、WがFであり、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルである、対象のcSCCまたはcSCCisの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、WがFであり、R1およびR2が、互いに独立して式(II)のモルホリニルおよび前記飽和6員複素環Zである、対象のcSCCまたはcSCCisの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、R1がR2と等しい、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記皮膚病変が、cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCLまたはAKであり、好ましくはcSCC、cSCCisまたはAKである、式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、R1がR2と等しい、対象のcSCCの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、R1がR2と等しい、対象のcSCCisの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、R1がR2と等しい、対象のAKの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、R1がR2と等しくない、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物であって、前記皮膚病変が、cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCLまたはAKであり、好ましくはcSCC、cSCCisまたはAKである、式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、R1がR2と等しくない、対象のcSCCの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、R1がR2と等しくない、対象のcSCCisの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、R1がR2と等しくない、対象のAKの予防または治療に使用するための本発明に係る式(I)の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の更なる態様では、対象の皮膚病変を予防または治療するための方法であって、有効量の本発明に係る式(I)の化合物を前記対象に投与することを含む、方法が提供される。
一実施形態では、対象の皮膚病変を予防または治療するための方法であって、有効量の本発明に係る式(I)の化合物を前記対象に投与することを含み、前記皮膚病変が、皮膚リンパ腫、皮膚扁平上皮癌(cSCC)、基底細胞癌、上皮内扁平上皮癌(cSCCis、ボーエン病)、および前癌性光線角化症(AK)からなる群から選択される、方法が提供される。
特定の好ましい実施形態では、対象の皮膚病変を予防または治療するための方法であって、有効量の本発明に係る式(I)の化合物を前記対象に投与することを含み、前記化合物が、4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、前記皮膚病変が、cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCLまたはAKであり、好ましくはcSCC、cSCCisまたはAKである、方法が提供される。
本発明のいっそう更なる態様では、対象の皮膚病変を予防または治療するための本発明に係る式(I)の化合物の使用が提供される。
一実施形態では、対象の皮膚病変を予防または治療するための本発明に係る式(I)の化合物の使用であって、前記皮膚病変が、皮膚リンパ腫、皮膚扁平上皮癌(cSCC)、基底細胞癌、上皮内扁平上皮癌(cSCCis、ボーエン病)、および前癌性光線角化症(AK)からなる群から選択される、使用が提供される。
特に好ましい実施形態では、対象の皮膚病変を予防または治療するための本発明に係る式(I)の化合物の使用であって、前記化合物が、
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、
5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、前記皮膚病変が、cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCLまたはAKであり、好ましくはcSCC、cSCCisまたはAKである、使用が提供される。
本発明のいっそう更なる態様では、対象の皮膚病変を予防または治療するための薬剤の製造における本発明に係る式(I)の化合物の使用が提供される。
一実施形態では、対象の皮膚病変を予防または治療するための薬剤の製造における本発明に係る式(I)の化合物の使用であって、前記皮膚病変が、皮膚リンパ腫、皮膚扁平上皮癌(cSCC)、基底細胞癌、上皮内扁平上皮癌(cSCCis、ボーエン病)、および前癌性光線角化症(AK)からなる群から選択される、使用が提供される。
特に好ましい実施形態では、対象の皮膚病変を予防または治療するための薬剤の製造における本発明に係る式(I)の化合物の使用であって、前記化合物が、
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン、
5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、前記皮膚病変が、cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCLまたはAKであり、好ましくはcSCC、cSCCisまたはAKである、使用が提供される。
本発明において最も好ましいものは、以下の式により示される化合物である。(対応する構造の名称は、ChemDraw Ultra、バージョン13.0.1(CambridgeSoft Corp.社、マサチューセッツ州ケンブリッジ)、ならびに同ソフトウェアのこれよりも下および上のバージョンを使用して生成した。)
化合物1:
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン
化合物1*:
5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物2:
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
化合物2*:
5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン
化合物3:
5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物4:
5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物5:
5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン
化合物6:
5-(4,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物6*:
5-[4,6-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物7:
5-(4,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン
化合物7*:
5-[4,6-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン
化合物8:
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン
化合物8*:
5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物9:
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
化合物9*:
5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン
化合物10:
5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物11:
5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン
化合物12:
4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン
化合物12*:
5-(4-モルホリノ-6-ピペラジン-1-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物13:
4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
化合物13*:
5-(4-モルホリノ-6-ピペラジン-1-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン
化合物14:
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン
化合物15:
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
化合物16:
4-(ジフルオロメチル)-5-(2,6-ジモルホリノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン
化合物17:
4’-(ジフルオロメチル)-2,6-ジモルホリノ-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン
化合物18:
4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノピリミジン-2-イル)ピリジン-2-アミン
化合物19:
4’-(ジフルオロメチル)-4,6-ジモルホリノ-[2,5’-ビピリミジン]-2’-アミン
化合物20:
4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン
化合物20*:
5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物21:
4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
以下の化合物が更に好ましい。
化合物21*:
5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン
化合物22:
5-(6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物23:
5-(2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物24:
2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4’-(ジフルオロメチル)-6-モルホリノ-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン
化合物25:
5-(2,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物26:
4’-(ジフルオロメチル)-2,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン
化合物27:
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン
化合物28:
(S)-4’-(ジフルオロメチル)-6-(3-メチルモルホリノ)-2-モルホリノ-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン
化合物29:
5-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物30:
5-[4,6-ビス(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物31:
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(2-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン
化合物32:
(S)-4’-(ジフルオロメチル)-2-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン
化合物33:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物34:
5-[4,6-ビス[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物37:
5-[4,6-ビス(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物38:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物39:
5-[4,6-ビス(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物40:
5-[4,6-ビス[(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物41:
5-[4,6-ビス[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物42
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物44:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物45:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物46:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物47:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物50:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物51:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物52:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物53:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物54:
5-[4,6-ビス[(3R)-3-エチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物55:
5-[4,6-ビス(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物56:
5-[4,6-ビス[(3R)-3-イソプロピルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物66:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-[(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物67:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-[(3R)-3-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物68:
[(3R)-4-[4-[6-アミノ-4-(ジフルオロメチル)-3-ピリジル]-6-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]モルホリン-3-イル]メタノール
化合物69:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物70:
5-[4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物71:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物77:
[(3R)-4-[4-[6-アミノ-4-(ジフルオロメチル)-3-ピリジル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]モルホリン-3-イル]メタノール
化合物78:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物79:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物80:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-モルホリノ-6-(3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物82:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-(3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物83:
5-[4,6-ビス[(3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物84:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物85:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3S)-3-エチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物86:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-エチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
化合物88:
4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明を考慮することで、化学の技術分野では周知のものと同様のプロセスを含む合成経路によって合成することができる。出発物質は商業的な供給元より一般的に入手可能であるか、または当業者には周知の方法を用いて容易に調製される。
本発明の化合物の調製に当たっては、中間体の遠隔官能基(例えば第1級または第2級アミン)を保護することが必要とされる場合がある。かかる保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件によって異なるものとなる。適当なアミノ保護基としては、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、ビス-tert-ブチルオキシカルボニルまたはジメチルアミノメチレニルなどが挙げられる。かかる保護の必要性は当業者によって容易に判断される。保護基およびその使用についての一般的な説明は、T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991を参照されたい。
分離方法
本発明の化合物を調製する方法において、反応生成物を互いから、かつ/または出発物質から分離することが有利となる場合がある。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当該技術分野では一般的な方法により所望の均一度にまで分離および/または精製される。一般的にはかかる分離では、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーが行われる。クロマトグラフィーには、例えば、逆相および順相、高圧、中圧、および低圧液体クロマトグラフィー法ならびに装置、スモールスケール分析、および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびにスモールスケールの薄層およびフラッシュクロマトグラフィーをはじめとする任意の数の方法が含まれうる。
適当な分離方法の選択は、例えば、クロマトグラフィー内の極性官能基の有無、多相抽出における酸性および塩基性媒質中の材料の安定性などの使用される材料の性質によって決まる。当業者であれば、所望の分離を行える可能性が高い方法を用いるであろう。
実施例
以下の実施例は、本発明を制限することなく説明することを目的としたものである。
実施例に述べられる化学反応は、本発明の多くの他の脂質キナーゼ阻害剤を調製するために容易に適合可能であり、本発明の化合物を調製するための代替的な方法は本明細書の範囲内に含まれるものとみなされる。例えば、本発明に係る例示されない化合物の合成は、例えば、干渉する基を適宜保護することにより、記載されるもの以外の当該技術分野では既知の他の適当な試薬を用いることにより、かつ/または反応条件の通常の変更を行うことにより、当業者には明白な改変を行うことで支障なく行うことが可能である。また、本明細書に開示される、または当該技術分野では既知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するために応用可能であるものとして認識されよう。
原則として、調製された化合物について1H NMRおよび質量スペクトルを得た。下記に述べる実施例では、特に別途示されないかぎり、すべての温度は摂氏度(℃)で記載する。試薬は、Sigma Aldrich社、Fluorochem社、Acros社、Lancaster社、TCI社またはMaybridge社などの商業的な供給元より購入し、特に別途示されないかぎりは更に精製を行わずに使用した。下記に記載される反応は一般的に、無水溶媒中で陽圧の窒素下または乾燥管(特に別途断らないかぎり)を使用して行い、反応フラスコは通常、シリンジによって基質および試薬を導入するためのゴム製のセプタムを備えたものとした。ガラス器具はオーブン乾燥した。カラムクロマトグラフィーはMerck社製シリカゲルを使用して行った。1H NMRスペクトルは400MHzで動作するBruker器具で記録した。1H NMRスペクトルは、CDCl3、(CD3)2SO、CD3ODまたは(CD3)2COなどのさまざまな重水素化溶媒中の溶液について得た。化学シフトのδ値はppmを単位として報告し、重水素化溶媒(CDCl3では7.26ppm)またはTMS(0ppm)のシグナルに対して補正した。19F NMRスペクトルは、外部基準としてのCFCl3(δ=0ppm)に対して較正した。19F NMRスペクトルは、1Hデカップルしたものを記録した。ピークの多重度を報告する際、以下の略語を使用している。すなわち、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、m(マルチプレット)、quint(クインテット)、br(幅広線)。結合定数は、与えられる場合にはヘルツ(Hz)の単位で報告している。MALDI-ToF質量スペクトル(MS)は、m/zとして測定されたものをVoyager-De(商標)Proで得た。
以下の略語を下記で使用する。BSA(ウシ血清アルブミン)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、ESI(エレクトロスプレーイオン化)、HCl(塩酸)、M(モル)、MALDI(マトリックス支援レーザー脱離イオン化法)、MS(質量分析法)、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、nd(測定されず)。
実施例1
中間体化合物および本発明の化合物の調製
中間体化合物の調製
以下の方法を用いて、式(I)の化合物の製造に使用される中間体化合物を調製した。
方法1:8-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(i1)
3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン・HCl(Advanced ChemBlocks Inc社、製品番号A-861、2.00g、13.4mmol、2.0当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.80mL、27.6mmol、4.1当量)をフラスコに入れ、ジクロロメタン(20mL)に溶解する。フラスコを氷浴中に入れた後、溶液を0℃にまで冷却する。次いでこの溶液を塩化シアヌルのジクロロメタン溶液(20mL)に0℃で滴下する。得られた反応混合物を、室温にまで昇温させながら一晩攪拌する。更なるジクロロメタン(100mL)を加え、有機層を硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル=4:1)により精製して所望の中間体i1を無色固体として得る(収率79%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ4.70-4.54(m,4H),3.80-3.58(m,8H),2.14-1.89(m,8H);MS(MALDI):m/z=338.4([M+H]
+).
方法1は、以下の中間体化合物i2~i10、ならびに中間体i79~i81およびi90の調製にも用いられる。
方法2:2,4-ジクロロ-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(i11)
塩化シアヌル(18.1g、0.100mol、1.0当量)のジクロロメタン溶液(200mL)に、モルホリン(17.4g、0.200mol、2.0当量)の溶液を-78℃で2時間かけて滴下する。得られた混合物を攪拌下で0℃にまで昇温させ、氷冷した硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液と混合する。各相を分離し、有機相を半濃縮食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて標題化合物i11を無色固体として得る。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ3.90-3.86(m,4H),3.77-3.72(m,4H).
方法3:8-(4-クロロ-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-3-オキサ-8-アザビシクロ-[3.2.1]オクタン(i12)
3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン・HCl(Advanced ChemBlocks Inc社、製品番号A-861、200mg、1.34mmol、1.1当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(470μL、2.69mmol、2.1当量)をフラスコに入れ、エタノール(3mL)に溶解する。フラスコを氷浴中に入れる。化合物i11(300mg、1.28mmol、1.0当量)のエタノール溶液(2mL)を0℃で上記溶液に加える。得られた混合物を、室温にまで昇温させながら一晩攪拌する。脱イオン水(20mL)を加え、水層を酢酸エチル(3x30mL)で抽出する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル=9:1→8:2)により精製して所望の中間体i12を無色固体として得る(収率78%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ4.69-4.56(m,2H),3.86-3.59(m,12H),2.12-1.91(m,4H);MS(MALDI):m/z=312.7([M+H]
+).
方法3は、以下の中間体化合物i13~i16、ならびに中間体i87およびi91の調製にも用いられる。
方法4:(S)-4-(4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-3-メチルモルホリン(i17)
塩化シアヌル(450mg、2.44mol、1.0当量)のジクロロメタン溶液(4mL)に、(S)-3-メチルモルホリン(Activate Scientific社、製品番号AS3424、0.28mL、2.44mol、1.0当量)およびトリエチルアミン(0.35mL、2.51mol、1.02当量)のジクロロメタン溶液(2mL)を-50℃でゆっくりと加える。得られた混合物を-50℃で2時間攪拌した後、攪拌下で0℃にまで昇温させ、氷冷した硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液と混合する。各相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて標題化合物i17を無色固体として得る(収率95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ4.78-4.69(m,1H),4.43-4.39(m,1H),3.98-3.96(m,1H),3.78-3.76(m,1H),3.67-3.65(m,1H),3.51-3.47(m,1H),3.40-3.37(m,1H),1.36(m,3H).
方法5:8-(4-クロロ-6-((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(i18)
3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン・HCl(Advanced ChemBlocks Inc社、製品番号A-861、383mg、2.55mmol、1.1当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.60mmol、2.4当量)をフラスコに入れ、エタノール(4mL)に溶解する。フラスコを氷浴中に入れる。化合物i17(580mg、2.33mmol、1.0当量)のエタノール溶液(2mL)を0℃で上記溶液に加える。得られた混合物を、室温にまで昇温させながら4時間攪拌する。脱イオン水(20mL)を加え、水層を酢酸エチル(3x30mL)で抽出する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル=9:1→8:2)により精製して所望の中間体i18を無色固体として得る(収率88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ4.75-4.52(m,3H),4.37-4.24(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.73-3.70(m,3H),3.64-3.61(m,3H),3.52-3.42(m,1H),3.29-3.17(m,1H),2.11-1.89(m,4H),1.31(m,3H).
方法6:tert-ブチル4-(4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(i19)
冷却(-50℃)した塩化シアヌル(1.0g、5.42mmol、1.0当量)のジクロロメタン溶液(4mL)に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(Sigma、製品番号343536、1.02g、5.48mmol、1.01当量)およびトリエチルアミン(0.767mL、5.53mmol、1.02当量)のジクロロメタン溶液(2mL)を滴下する。得られた反応混合物を-50℃で4時間攪拌する。硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10mL)およびジクロロメタン(20mL)を加える。混合物を分離漏斗に移す。有機層を分離し、硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させて純粋な中間体i19を得る(収率80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ3.88-3.85(m,4H),3.53-3.51(m,4H),1.49(m,9H).
方法7:tert-ブチル4-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(i20)
3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン・HCl(Advanced ChemBlocks Inc社、製品番号A-861、235mg、1.57mmol、1.0当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(592μL、3.14mmol、2.1当量)をフラスコに入れ、エタノール(6mL)に溶解する。フラスコを氷浴中に入れる。化合物i19(500mg、1.5mmol、1.0当量)のエタノール溶液(2mL)を0℃で上記溶液に加える。得られた混合物を、室温にまで昇温させながら一晩攪拌する。脱イオン水(10mL)を加え、水層を酢酸エチル(3x30mL)で抽出する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル=8:2)により精製して所望の中間体i20を無色固体として得る(収率77%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ4.68-4.60(m,2H),3.76-3.70(m,6H),3.64-3.62(m,2H),3.47-3.45(m,4H),2.08-1.95(m,4H),1.48(br s,9H);MS(MALDI):m/z=411.8([M+H]
+).
方法7は、以下の中間体化合物i21の調製にも用いられる。
方法8:4,4’-(6-クロロピリミジン-2,4-ジイル)ジモルホリン(i22)および4,4’-(2-クロロピリミジン-4,6-ジイル)ジモルホリン(i23)
2,4,6-トリクロロピリミジン(Manchester Organics社、製品番号Y17832、11.2g、61mmol、1.0当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(23.3mL、134.2mmol、2.2当量)およびモルホリン(11.7mL、134.2mmol、2.2当量)をフラスコに入れ、エタノール(120mL)に溶解する。フラスコに還流冷却器を取り付け、100℃に予め加熱した油浴中に入れる。反応混合物をこの温度で18時間攪拌する。この時間の後、反応混合物を室温にまで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去する。得られた混合物をジクロロメタン(100mL)に溶解し、硫酸水素ナトリウムの水溶液(2x80mL)で2回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮する。生成物i22およびi23をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離する(シクロヘキサン/酢酸エチル=3:1~1:1)。生成物の画分をプールし、蒸発させてi22を無色粉末(13.8g、80%)として、i23を無色粉末(2.2g、収率13%)として得る。
4,4’-(6-クロロピリミジン-2,4-ジイル)ジモルホリン(i22):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.85(s,1H),3.71-3.75(m,12H),3.52-3.55(m,4H);MS(MALDI):m/z:285.4([M+H]+).
4,4’-(2-クロロピリミジン-4,6-ジイル)ジモルホリン(i23):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.38(s,1H),3.73-3.76(m,8H),3.52-3.54(m,8H);MS(MALDI):m/z:285.2([M+H]+).
方法9:8-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロピリミジン-2-イル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(i24)
2,4,6-トリクロロピリミジン(0.676mL、5.88mmol、1.0当量)、塩酸3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.76g、11.8mmol、2.0当量)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.10mL、23.5mmol、4.0当量)の酢酸エチル(18倍体積)溶液を16時間加熱する(100℃)。次いで、減圧下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン(60倍体積)に溶解し、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液(3x60倍体積)で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル=3:1~1:1)によりシリカゲル上で精製して所望の中間体i24を無色固体として得る(1.23g、78%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ5.80(s,1H),4.59(s,2H),4.35(m,2H),3.76(t,
2J
H,H=10.8Hz,4H),3.59(d,
2J
H,H=10.8Hz,4H),2.03(m,8H);MS(MALDI):m/z=337.7([M+H]
+).
方法9は、以下の中間体化合物i25の調製にも用いられる。
方法10:4-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)モルホリン(i26)および4-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)モルホリン(i27)
2,4,6-トリクロロピリミジン(14.0mL、122mmol、1.0当量)のエタノール溶液(150mL)に、モルホリン(11.2mL、256mmol、2.1当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(44.6mL、256mmol、2.1当量)のエタノール溶液(150mL)を0℃で滴下する。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をジクロロメタン(3x100mL)で抽出し、有機相を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液(3x400mL)で連続的に洗浄する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、シクロヘキサン/酢酸エチル=9:1~3:1)により精製してi26(5.02g、18%)およびi27(16.7g、59%)を、いずれも無色固体として得る。
4-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)モルホリン(i26):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.56(s,1H),3.78(m,4H)3.74(m,4H).
4-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)モルホリン(i27):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.41(s,1H),3.78(m,4H),3.65(m,4H).
方法11:(S)-4-(2-クロロ-6-モルホリノピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン(i28)
i27(694mg、2.97mmol、1.0当量)、(S)-3-メチルモルホリン(0.500mL、4.46mmol、1.5当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.29mL、7.43mmol、2.5当量)のエタノール溶液(5.0mL)を3日間、加熱還流させる。次いで、溶媒を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタン(60倍体積)に溶解し、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液(3x60倍体積)で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO
2、シクロヘキサン/酢酸エチル=3:1~1:1)により精製して標題化合物(S)-4-(2-クロロ-6-モルホリノピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン(i28)を無色固体(425mg、48%)として得る。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ5.85(s,1H),4.62(dd,
2J
H,H=13.6Hz,
3J
H,H=2.9Hz,1H),4.25(dd,
2J
H,H=13.6Hz,
3J
H,H=2.9Hz,1H),3.93(dd,
2J
H,H=11.4Hz,
3J
H,H=3.8Hz,1H),3.75,(t,
3J
H,H=5.0Hz,4H),3.71(s,1H),3.66(dd,
2J
H,H=11.3Hz,
3J
H,H=3.2Hz,1H),3.53(m,5H),3.23(m,1H),1.26(d,
2J
H,H=11.3Hz,3H);MS(MALDI):m/z=299.4([M+H]
+).
方法11は、以下の中間体化合物i29の調製にも用いられる。
方法12:(S)-4-(6-クロロ-2-モルホリノピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン(i30)
(S)-3-メチルモルホリン(194mg、1.32mmol、1.5当量)、i26(300mg、1.28mmol、1.0当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.0当量)のDMF溶液(17倍体積)を16時間加熱する(130℃)。次いで、溶媒を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタン(100倍体積)に溶解し、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液(3x100倍体積)で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO
2、シクロヘキサン/酢酸エチル=5:1)により精製して標題化合物i30を無色固体(257mg、67%)として得る。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ5.84(s,1H),4.18(m,1H),3.94(m,2H),3.71(m,10H),3.53,(dt,
2J
H,H=12.0Hz,
3J
H,H=3.1Hz,1H),3.20(dt,
2J
H,H=12.8Hz,
3J
H,H=3.8Hz,1H),1.27(d,
3J
H,H=6.8Hz,3H);MS(MALDI):m/z=298.4([M]
+).
方法14:8-(4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(i32)
塩化シアヌル(1.97g、10.7mmol、1.0当量)のジクロロメタン溶液(10mL)を-50℃に冷却する。塩酸3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.60g、10.7mmol、1.0当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.73mL、21.4mmol、2.0当量)のジクロロメタン(40mL)溶液を、5時間かけて徐々に加える。混合物をこの温度で更に5時間攪拌する。次いで、ジクロロメタン(20mL)および飽和硫酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、混合物を室温にまで昇温させる。各層を分離し、有機相を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液(2x50mL)で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、n-ヘプタン/ジクロロメタン(20mL/13mL)から再結晶化させて標題化合物8-(4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(i32)を無色固体(2.47g,47%)として得る。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ4.74(m,2H),3.72(d,
3J
H,H=1.5Hz,4H),2.08(m,4H).
方法14は、以下の中間体化合物i33およびi34の調製にも用いられる。
方法15:9-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(i35)
3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(184mg、0.700mmol、1.0当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.170mL、0.970mmol、1.4当量)の1,4-ジオキサン(1.0mL)溶液に、i32(100mg、0.770mmol、1.1当量)の1,4-ジオキサン溶液(2.0mL)を加える。得られた混合物を70℃に1時間加熱する。次いでジクロロメタン(50mL)および水(50mL)を加える。水層をジクロロメタン(3x50mL)で抽出し、加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を自動化フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル=2:1~0:1)によりシリカゲル上で精製して標題化合物9-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(i35)を無色固体(192mg、77%)として得る。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ4.70(m,1H),4.55(m,2H),4.44(m,1H),4.12(m,4H),3.90(m,4H),3.72(m,2H),3.64(m,2H),2.08(m,2H),1.97(m,2H);MS(MALDI):m/z=354.3([M]
+).
方法16:9-(4-クロロ-6-((R)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(i36)
3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(173mg、1.27mmol、1.05当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.50mL、2.52mmol、2.1当量)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)に、i33(300mg、2.52mmol、2.1当量)の1,4-ジオキサン(2.0mL)溶液を加える。得られた混合物を2時間加熱する(70℃)。次いで、酢酸エチル(20mL)および飽和硫酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加える。各相を分離し、有機相を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液(2x20mL)で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を自動化フラッシュクロマトグラフィー(SiO
2、シクロヘキサン/酢酸エチル=2:1~0:1)により精製して標題化合物i36を無色固体(316mg、76%)として得る。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ4.55-4.53(m,1H),4.42(m,1H),4.32(m,1H),4.25-4.16(m,1H),4.01-3.97(m,4H),3.87(dd,
3J
H,H=3.8Hz,
2J
H,H=11.2Hz,1H),3.73-3.65(m,5H),3.53(dd,
3J
H,H=3.0Hz,
2J
H,H=11.6Hz,1H),3.38(m,1H),3.15(m,1H),1.20(d,
3J
H,H=6.9Hz,3H).
方法16は、以下の中間体化合物i37~i53、中間体i82および中間体i85、i86、i92、i93、i94の調製にも用いられる。
方法17:9-(4-クロロ-6-(3,3-ジメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(i54)
i34 i54
3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(155mg、1.20mmol、1.05当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、2.40mmol、2.1当量)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、i34(300mg、1.14mmol、1当量)の1,4-ジオキサン溶液(1mL)を加える。得られた混合物を2時間加熱する(70℃)。次いで、酢酸エチル(20mL)および飽和硫酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加える。各相を分離し、有機相を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液(2x20mL)で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を自動化フラッシュクロマトグラフィー(SiO
2、シクロヘキサン/酢酸エチル=2:1~0:1)により精製して標題化合物i54を無色固体(178mg、44%)として得る。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ4.32(m,2H),4.05-3.98(m,4H),3.77(m,4H),3.71(m,4H),3.44(m,2H),1.41(s,6H).MS(MALDI):m/z=356.3([M+H]
+).
方法17は、以下の中間体化合物i55~i64の調製にも用いられる。
方法18:4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(i65)
酢酸パラジウム(275mg、1.22mmol、0.05当量)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイロプロピルビフェニル(Sigma-Aldrich社、製品番号638064、1.17g、2.45mmol、0.10当量)を1,4-ジオキサン(10mL)に窒素雰囲気下で溶解し、得られた混合物を室温で45分間攪拌する。次いでこの溶液を、tert-ブチルカルバマート(Sigma社、製品番号167398、4.30g、36.7mmol、1.5当量)、Cs
2CO
3(15.9g、48.8mmol、2.0当量)および2-クロロ-4-ジフルオロメチル-ピリジン(Manchester Organics、製品番号U15343、4.00g、24.5mmol、1.0当量)を1,4-ジオキサン(80mL)に加えた混合物に、窒素雰囲気下で加える。次いで得られた反応混合物を90℃に3時間加熱するとその間に褐色に変色する。この時間の後、混合物を室温にまで冷却させる。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(2x30mL)および脱イオン水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。褐色の残渣を、4M HClのジオキサン溶液(50mL、過剰量)およびメタノール(20mL)と混合した後、80℃に45分間加熱する。脱イオン水を加え、水層を酢酸エチル(3x)で洗浄する。次いで、水層を固体水酸化ナトリウムでpH=9にまで塩基性化する。水層を酢酸エチル(3x)で抽出する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥状態にまで濃縮する。所望の生成物i65が無色固体として得られ、これを更なる精製を行わずに次の工程で使用する(収率98%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ8.16(d,
2J
H,H=5.2Hz,1H),6.74(d,
2J
H,H=4.8Hz,1H),6.59(s,1H),6.51(t,
2J
H,F=56Hz,1H),4.61(br s,2H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-116.0(s,2F).
方法19:5-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(i66)
化合物i65(3.00g、20.8mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン溶液(60mL)に、N-ブロモスクシンイミド(3.89g、21.9mmol、1.05当量)を氷浴中、0℃で加える。得られた混合物を、室温にまで昇温させながら一晩攪拌する。酢酸エチルを加え、有機層を炭酸ナトリウム水溶液(8%)で洗浄する。次いで有機相を分離し、3M HCl水溶液で酸性化する。水層を酢酸エチル(3x50mL)で洗浄し、次いで、固体水酸化ナトリウムでpH=10にまで塩基性化する。水層を酢酸エチル(3x50mL)で抽出する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥状態にまで濃縮する。所望の生成物i66が褐色固体として得られ、これを更なる精製を行わずに次の工程で使用する(収率79%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ8.20(s,1H),6.75(s,1H),6.71(t,
2J
H,F=54Hz,1H);4.62(br s,2H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-118.9(s,2F).
方法20:N’-(5-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(i67)
化合物i66(3.68g、16.5mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(Manchester Organics社、製品番号005030、3.30mL、24.8mmol、1.5当量)を加え、得られた混合物を60℃で3時間攪拌する。得られた混合物を室温にまで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)によりシリカゲル上で精製して所望の生成物i67を黄色固体として得る(収率82%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ8.43(s,1H),8.34(br s,1H),7.17(s,1H),6.73(t,
2J
H,F=54Hz,1H),3.12(s,3H),3.10(s,3H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-118.6(s,2F);MS(MALDI):m/z=278.5([M+H]
+).
方法21:N’-(4-(ジフルオロメチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(i68)
2Mの塩化イソプロピルマグネシウム(Sigma、製品番号230111、3.10mL、6.20mmol、1.15当量)のテトラヒドロフラン溶液(6mL)に、化合物i67(1.50g、5.39mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)を0℃で徐々に加える。得られた褐色混合物を0℃で45分間、次いで室温で15分間攪拌する。この時間の後、TLCでモニタリング(シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)を行うと出発物質が完全に消費されていることが示された。2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(Manchester Organics社、製品番号W23343、1.43mL、7.00mmol、1.3当量)を加え、混合物を60℃に3時間加熱する。次いで、混合物を三角フラスコに入れ、氷浴で0℃に冷却し、塩化アンモニウムの15%水溶液で反応を停止させる。各層を分離し、水層を酢酸エチル(3x40mL)で抽出する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。ヘプタンを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で乾燥状態にまで濃縮する。所望の生成物i68が褐色油状物として得られ、これを更なる精製を行わずに次の工程で使用する(収率94%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ8.66(s,1H),8.51(s,1H),7.34-7.04(m,2H),3.12(s,3H),3.12(s,3H),1.34(s,12H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-115.6(s,2F);MS(MALDI):m/z=326.0([M+H]
+).
方法22:4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(i69)
エチルビニルエーテル(4.00mL、41.8mmol、1.0当量)をピリジン(4.10mL、50.7mmol、1.2当量)とジクロロメタン(40mL)の混合物に加えた溶液に、2,2-ジフルオロ酢酸無水物(Manchester Organics社、(製品番号L24754、5.90mL、50.1mmol、1.2当量)をジクロロメタン(5mL)に加えた溶液を、ドライアイス/イソプロパノール浴中、-70℃で滴下する。得られた溶液を、室温にまで一晩昇温させる。次いで、混合物を脱イオン水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を蒸発させて橙色油状物を得る。
これと同時に、グアニジン・HCl(Sigma社、製品番号50940、4.80g、50.2mmol、1.2当量)をエタノール(20mL)に加えた懸濁液を室温で1時間攪拌する。この溶液に、水酸化ナトリウムのペレット(2.00g、50.0mmol、1.2当量)をいちどに加える。得られた懸濁液を室温で一晩、攪拌する。
橙色油状物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、エタノール懸濁液に1時間かけて滴下する。得られた懸濁液を室温で2時間攪拌する。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させる。残渣に脱イオン水(25mL)を加える。得られた混合物を2時間、激しく攪拌した後、室温で一晩静置する。生成した固形物を濾去し、脱イオン水(2x)およびヘプタン(1x)で洗浄してから真空下で乾燥する。所望の生成物i69が無色固体(収率65%)として得られる。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(d,2JH,H=4.8Hz,1H),7.02(br s,2H),6.76(d,2JH,H=5.2Hz,1H),6.67(t,2JH,F=55Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-120.5(s,2F).
方法23:5-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(i70)
化合物i69(3.00g、20.7mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン溶液(90mL)に、N-ブロモスクシンイミド(3.86g、21.7mmol、1.0当量)を0℃で少しずつ加える。得られた反応混合物を、室温にまで一晩昇温させる。この時間の後、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル(200mL)に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4x)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で乾燥状態にまで濃縮する。所望の生成物i70が黄色固体として得られ、これを更なる精製を行わずに次の工程で使用する(収率98%)。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.50(s,1H),7.30(br s,2H),6.87(t,
2J
H,F=53Hz,1H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-121.4(s,2F).
方法24:N-tert-ブチルカルボキシラート-N-(5-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)カルバマート(i71)
化合物i70(4.35g、19.4mmol、1.0当量)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(480mg、3.92mmol、0.20当量)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解する。次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.50mL、42.1mmol、2.2当量)およびジカルボン酸ジ-tert-ブチル(9.33g、42.7mmol、2.2当量)を0℃で加え、得られた溶液を室温にまで一晩昇温させる。溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル=9:1→4:1)によりシリカゲル上で精製して所望の生成物i71を無色固体として得る(収率85%).
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ8.92(s,1H),6.73(t,
2J
H,F=53Hz,1H),1.47(s,18H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-120.4(s,2F).
一般的手順1:
置換モノクロロ-トリアジンまたは置換モノクロロ-ピリミジン(1.0当量)、化合物i68(1.1当量)、リン酸三カリウム(2.0当量)、およびクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]-パラジウム(II)(Sigma-Aldrich社、製品番号741825、0.05当量)をフラスコに入れる。窒素雰囲気下、1,4-ジオキサン(30倍体積)および脱イオン水(1.5倍体積)を加えた後、得られた混合物を95℃に予め加熱した油浴中に直接入れる。反応混合物をこの温度で2時間攪拌する。5M HCl水溶液(20当量)を加える。得られた混合物を60℃に一晩加熱する。得られた混合物のpHを2M水酸化ナトリウム水溶液を加えて8~9に調整した後、混合物を酢酸エチル(3x20倍体積)で抽出する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して構造式(I)の所望の生成物を得る。
一般的手順2:
化合物i71(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(Manchester Organics社、製品番号M23170、1.5当量)、酢酸カリウム(3.0当量)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(Sigma-Aldrich、製品番号697230、0.099当量)を窒素雰囲気下で1,4-ジオキサン(12.5倍体積)に溶解する。得られた混合物を100℃で15分間加熱する(溶液が黒く変化する)。TLCによるモニタリング(シクロヘキサン/酢酸エチル=3:1)を用いて出発物質が完全に消費されたことを示す。
得られた混合物に、置換クロロ-トリアジンまたは置換クロロ-ピリミジン(1.1当量)、炭酸カリウム水溶液(2M,3.0当量)、およびトリフェニルホスフィン(0.12当量)と酢酸パラジウム(0.04当量)をテトラヒドロフラン(100倍体積)に加えて予め混合した溶液を加える。得られた混合物を60℃で2時間加熱した後、室温にまで冷却する。
5M HCl水溶液(20当量)を加える。得られた混合物を60℃に一晩加熱する。得られた混合物のpHを2M水酸化ナトリウム水溶液を加えて8~9に調整した後、混合物を酢酸エチル(3x20倍体積)で抽出する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
方法27:tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-(5-(4-クロロ-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)カルバマート(i74)
中間体i71(2.00g、4.71mmol、1.0当量)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.80g、7.09mmol、1.5当量)、KOAc(1.60g、16.3mmol、3.4当量)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(350mg、478μmol、0.10当量)を、窒素雰囲気下、1,4-ジオキサン中で混合し、95℃に45分間加熱する。酢酸パラジウム(II)(43.0mg、192μmol、0.04当量)およびトリフェニルホスフィン(148mg、564μmol、0.12当量)をテトラヒドロフラン(2mL)に加えたプレ触媒溶液も調製し、室温で1時間攪拌する。次いで、この溶液を冷却した上記の溶液に室温で加えた後、4-(4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリンi11(1.65g、7.05mmol、1.5当量)およびK
2CO
3水溶液(2.4M、5.90mL、14.2mmol、3.0当量)を加える。得られた混合物を55℃に一晩加熱する。この時間の後、混合物をNH
4Cl水溶液(15%)上に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル=1:0~4:1)によりシリカゲル上で精製して生成物i74を無色固体として得る(収率36%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.57(s,1H),7.55(t,2JH,F=54Hz,1H),3.99-3.91(m,4H),3.84-3.76(m,4H),1.49(s,18H);19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-121.0(s,2F).
方法32:(E)-4-エトキシ-1,1-ジフルオロ-ブテ-3-エン-2-オン(i83)
ピリジン(61.5mL、760.5mmol、1.2当量)をジクロロメタン(500mL)に加えた冷却(-70℃)溶液に、エチルビニルエーテル(60mL、626.5mmol、1当量)を加えてから、ジフルオロ酢酸無水物(88.5mL、760.5mmol、1.2当量)のジクロロメタン溶液(75mL)を加える。次いで混合物を、室温にまで一晩、徐々に昇温させる。混合物を分離漏斗に移し、有機層を水層のpHが中性となるまで水(6x800mL)で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して所望の生成物i83を橙色油状物をして得る(76.7g、81%)。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ7.92(d,
3J
H,H=12.5Hz,1H),6.34(t,
2J
H,F=53.6Hz,1H),5.87(d,
3J
H,H=12.5Hz,1H),4.14(q,
3J
H,H=7,1Hz,2H),1.28(t,
3J
H,H=7,1Hz,3H);
19F NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ-127.39(s,2F).
方法33:(E)-3-(ジフルオロメチル)-5-エトキシ-3-ヒドロキシ-ペンテ-4-エンニトリル(i84)
n-ブチルリチウム2.5M(102.9mL、256.7mmol、1当量)をテトラヒドロフラン(435mL)に加えた冷却(-70℃)溶液に、アセトニトリル(13.4mL、256.7mmol、1当量)を加える。白色懸濁液が形成されるのでこれを-70℃で1.5時間攪拌する。(E)-4-エトキシ-1,1-ジフルオロ-ブテ-3-エン-2-オン(i83)(38.5g、256.7mmol、1当量)のテトラヒドロフラン溶液(65mL)を白色懸濁液に加える(混合物は橙色溶液になる)。混合物を-70℃で1時間攪拌し、室温にまで徐々に昇温させる。水(400mL)を加える。次いで酢酸エチル(600mL)を加える。各層を分離し、水層を酢酸エチル(3x600mL)で抽出する。加え合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。シクロヘキサン/酢酸エチル(3:1)混合液を溶離剤として用いてシリカゲルの短いパッドで濾過することで所望の生成物i84を暗橙色油状物(43.4g,88%)として得る。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ6.66(d,
3J
H,H=12.8Hz,1H),6.20(s,1H),5.79(t,
2J
H,F=55.8Hz,1H),4.75(d,
3J
H,H=12.8Hz,1H),3.74(q,
3J
H,H=7.0Hz,2H),2.88(d,
3J
H,H=16.8Hz,1H),2.81(d,
3J
H,H=16.8Hz,1H),1.21(t,
3J
H,H=7.0Hz,3H);
19F NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ-129.32(d,
2J
F,F=311.2Hz,1F),-130.05(d,
2J
F,F=311.2Hz,1F).
方法34:4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(i65)
(E)-3-(ジフルオロメチル)-5-エトキシ-3-ヒドロキシ-ペンテ-4-エンニトリル(i84)(8.1g、42.4mmol、1当量)の酢酸溶液(80mL)に、O-メチルヒドロキシアミン塩酸塩(Fluorochem社、製品番号078603)(10.6g、127.2mmol、3当量)を加える。混合物を50℃で7時間攪拌する。次いで反応混合物を室温にまで冷却し、臭化水素酸の酢酸溶液(33%)(14.2mL、84.8mmol、2当量)を加える。反応混合物を90℃で一晩攪拌する。反応混合物を脱気し、窒素下に置く。反応混合物を氷を入れた水浴で室温に維持して亜鉛粉末(8.12g、127.2mmol、3当量)を少しずつ加える。反応混合物を室温で3時間攪拌する。混合物をセライトの短いパッドで濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄する。次いで、溶媒の大部分を減圧下で除去する。60mLの水酸化アンモニウム水溶液(28%)を加える。水層をジクロロメタン(3x150mL)で抽出する。加え合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。化合物i65をジクロロメタンおよび逆溶媒としてのヘプタンから再結晶化する(ロータリーエバポレーターで溶媒交換)。化合物i65を濾過により淡黄色固体として回収する(5.12g、84%)。
方法35:9-[4-クロロ-6-(3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(i89)
3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン塩酸塩(176mg、1.20mmol、1.05当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、2.40mmol、2.1当量)の1,4-ジオキサン溶液(5mL)に、i88(300mg、1.14mmol、1当量)の1,4-ジオキサン溶液(1mL)を加える。得られた混合物を3時間加熱する(75℃)。次いで、酢酸エチル(20mL)および飽和硫酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加える。各相を分離し、有機相を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液(2x20mL)で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を自動化フラッシュクロマトグラフィー(SiO
2、シクロヘキサン/酢酸エチル=2:1~0:1)により精製して標題化合物i89を無色固体(297mg、75%)として得る。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ4.58(m,1H),4.44(m,1H),4.40(m,1H),4.32(m,1H),4.00-3.97(m,4H),3.94-3.90(m,2H),3.72-3.64(m,6H),2.46(m,1H),1.90-1.70(m,4H),1.53(m,1H).MS(MALDI):m/z=368.0([M+H]
+).
本発明の化合物の調製
化合物1:4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(1)
一般的手順1によれば、化合物1は出発物質i2とi68とから収率73%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ9.02(s,1H),7.65(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.83(s,1H),4.85(br s,2H),3.89-3.79(m,8H),3.77-3.72(m,8H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-115.9(s,2F);MS(MALDI):m/z=393.9([M+H]
+).
化合物2:4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(2)
一般的手順2によれば、化合物2は出発物質i2とi71とから収率74%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ9.20(s,1H),7.62(t,
2J
H,F=54Hz,1H),5.97(br s,2H),3.91-3.68(m,16H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-121.5(s,2F);MS(MALDI):m/z=395.2([M+H]
+).
化合物3:5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(3)
一般的手順1によれば、化合物3は出発物質i1とi68とから収率75%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ9.04(s,1H),7.71(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.83(s,1H),4.89(br s,2H),4.71-4.64(m,4H),3.79-3.76(m,4H),3.67-3.62(m,4H),2.09-1.98(m,8H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-115.4-(-117.3)(m,2F);MS(MALDI):m/z=446.3([M+H]
+).
化合物4:5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(4)
一般的手順1によれば、化合物4は出発物質i12とi68とから収率57%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ9.03(s,1H),7.68(m,1H),6.83(s,1H),4.94(br s,2H),4.70-4.65(m,2H),3.93-3.57(m,12H),2.14-1.92(m,4H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-116.0-(-116.2)(m,2F);MS(MALDI):m/z=420.6([M+H]
+).
化合物5:5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(5)
一般的手順2によれば、化合物5は出発物質i71とi12とから収率50%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ9.23(s,1H),7.65(t,
2J
H,F=54Hz,1H),5.66(br s,2H),4.68(m,2H),3.90-3.61(m,12H),2.13-1.92(4H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-120.4-(-121.5)(m,2F);MS(MALDI):m/z=420.9([M+H]
+).
化合物6:5-(4,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(6)
一般的手順1によれば、化合物6は出発物質i3とi68とから収率79%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ8.87(s,1H),7.70(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.86(s,1H),5.48(br s,2H),4.73-4.72(m,2H),4.41-4.38(m,2H),3.98(dd,J
H,H=11.6,3.8Hz,2H),3.78(d,J
H,H=12Hz,2H),3.67(dd,J
H,H=12,3.2Hz,2H),3.52(td,J
H,H=12,3.0Hz,2H),3.27(td,J
H,H=13,3.8Hz,2H),1.33(d,
3J
H,H=6.8Hz,6H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-115.4-(-116.2)(m,2F);MS(MALDI):m/z=421.9([M+H]
+).
化合物7:5-(4,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(7)
一般的手順2によれば、化合物7は出発物質i71とi3とから収率52%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ9.24(s,1H),7.66(t,
2J
H,F=54Hz,1H),5.77(br s,2H),4.73(br s,2H),4.45-4.32(m,2H),3.98(dd,J
H,H=12,3.6Hz,2H),3.78(d,J
H,H=12Hz,2H),3.67(dd,J
H,H=11,2.8Hz,2H),3.52(td,J
H,H=12,2.8Hz,2H),3.27(td,J
H,H=13,3.2Hz,2H),1.33(d,
3J
H,H=6.8Hz,6H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-120.5-(-122.7)(m,2F);MS(MALDI):m/z=423.3([M+H]
+).
化合物8:(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(8)
一般的手順1によれば、化合物8は出発物質i13とi68とから収率47%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ9.03(s,1H),7.70(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.84(s,1H),4.78(br s,2H),4.75(m,1H),4.42-4.38(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.84-3-66(m,10H),3.55-3.50(m,1H),3.30-3.25(m,1H),1.33(d,
3J
H,H=6.8Hz,3H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-116.1-(-115.9)(m,2F);MS(MALDI):m/z=408.9([M+H]
+).
化合物9:(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(9)
一般的手順2によれば、化合物9は出発物質i71とi13とから収率60%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ9.24(s,1H),7.66(t,
2J
H,F=54Hz,1H),5.67(br s,2H),4.74(m,1H),4.41-4.38(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.90-3.72(m,9H),3.68-3.36(m,1H),3.56-3.49(m,1H),3.32-3.25(m,1H),1.33(d,
3J
H,H=6.9Hz,3H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-121.3-(-121.6)(m,2F);MS(MALDI):m/z=409.4([M+H]
+).
化合物10:5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(10)
一般的手順1によれば、化合物10は出発物質i18とi68とから収率42%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ9.04(s,1H),7.69(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.84(s,1H),4.85(br s,2H),4.71-4.65(m,3H),4.42-4.39(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.79-3.76(m,3H),3.70-3.65(m,3H),3.56-3.53(m,1H),3.30-3.27(m,1H),2.10-1.99(m,4H),1.33(m,3H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-115.9-(-116.2)(m,2F);MS(MALDI):m/z=434.2([M+H]
+).
化合物11:5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-((S)-3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(11)
一般的手順2によれば、化合物11は出発物質i71とi18とから収率46%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ9.25(s,1H),7.68(t,
2J
H,F=55Hz,1H),5.81(br s,2H),4.71-4.65(m,3H),4.42-4.38(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.81-3.60(m,6H),3.55-3.50(m,1H),3.31-3.24(m,1H),2.11-2.00(m,4H),1.37-1.28(m,3H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-121.5-(-121.7)(m,2F);MS(MALDI):m/z=434.6([M+H]
+).
化合物12:4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(12)
一般的手順1によれば、化合物12は出発物質i68とi14とから収率86%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.85(s,1H),7.74(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.84(s,2H),6.75(s,1H),3.82-3.70(m,8H),3.69-3.60(m,4H),2.88-2.80(m,4H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.4(s,2F);MS(MALDI):m/z=393.8([M+H]
+).
化合物13:4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(13)
一般的手順2によれば、化合物13は出発物質i71とi14とから収率55%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ9.23(s,1H),7.64(t,
2J
H,F=55Hz,1H),5.60(br s,2H),3.83-3.75(m,12H),2.94-2.88(m,4H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-111.4(s,2F);MS(MALDI):m/z=394.1([M+H]
+).
化合物14:(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(14)
一般的手順1によれば、化合物14は出発物質i21とi68とから収率47%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ9.02(s,1H),7.67(t,
2J
H,F=56Hz,1H),6.84(s,1H),4.90(br s,2H),4.74(s,1H),4.40(d,J
H,H=16Hz,1H),3.98(dd,J
H,H=4.0Hz,12Hz,1H),3.91(m,4H),3.78(d,J
H,H=12Hz,1H),3.68(dd,J
H,H=4.0,12Hz,1H),3.56(t,J
H,H=4.0Hz,1H),3.26(dt,J
H,H=4.0,12Hz,1H),2.99(t,J
H,H=4.0Hz,4H),1.32(d,J
H,H=8.0Hz,3H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-115.9(s,2F);MS(MALDI):m/z=407.2([M+H]
+).
化合物15:(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(ピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(15)
一般的手順2によれば、化合物15は出発物質i71とi21とから収率30%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ9.24(s,1H),7.66(t,
2J
H,F=56Hz,1H),5.69(br s,2H),4.74(s,1H),4.40(d,J
H,H=16Hz,1H),4.38(dd,J
H,H=4.0,12Hz,1H),3.83(m,4H),3.78(d,J
H,H=12Hz,1H),3.68(dd,J
H,H=4.0,12Hz,1H),3.54(dt,J
H,H=4.0,12Hz,1H),3.28(dt,J
H,H=4.0,12Hz,1H),2.92(t,J
H,H=8.0Hz,4H),1.33(t,J
H,H=8.0Hz,3H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-121.4(s,2F);MS(MALDI):m/z=408.7([M+H]
+).
化合物16:4-(ジフルオロメチル)-5-(2,6-ジモルホリノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(16)
一般的手順1によれば、化合物16は出発物質i22とi68とから収率73%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ8.31(s,1H),7.30(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.85(s,1H),6.04(s,1H),4.73(br s,2H),3.81-3.72(m,12H),3.65-3.59(m,4H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-115.1(s,2F);MS(MALDI):m/z=393.3([M+H]
+).
化合物17:4’-(ジフルオロメチル)-2,6-ジモルホリノ-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン(17)
一般的手順2によれば、化合物17は出発物質i71とi22とから収率7%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ8.60(s,1H),7.11(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.02(s,1H),5.46(br s,2H),3.80-3.74(m,12H),3.64-3.60(m,4H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-119.5(s,2F);MS(MALDI):m/z=394.3([M+H]
+).
化合物18:4-(ジフルオロメチル)-5-(4,6-ジモルホリノピリミジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(18)
一般的手順1によれば、化合物18は出発物質i23とi68とから収率89%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ8.94(s,1H),7.61(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.83(s,1H),5.50(s,1H),4.74(br s,2H),3.82-3.78(m,8H),3.61-3.57(m,8H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-115.4(s,2F);MS(MALDI):m/z=393.3([M+H]
+).
化合物19:4’-(ジフルオロメチル)-4,6-ジモルホリノ-[2,5’-ビピリミジン]-2’-アミン(19)
一般的手順2によれば、化合物19は出発物質i71とi23とから収率7%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ9.16(s,1H),7.58(t,
2J
H,F=55Hz,1H),5.75(br s,2H),5.50(s,1H),3.82-3.79(m,8H),3.61-3.58(m,8H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-121.1(s,2F);MS(MALDI):m/z=395.3([M+H]
+).
化合物20:4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(20)
一般的手順1によれば、化合物20は出発物質i15とi68とから収率77%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ9.02(s,1H),7.65(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.84(s,1H),4.83(br s,2H),4.23-4.07(m,4H),3.90-3.79(m,4H),3.79-3.71(m,4H),2.71-2.62(m,4H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-116.0(s,2F);MS(MALDI):m/z=410.3([M+H]
+).
化合物21:4-(ジフルオロメチル)-5-(4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(21)
一般的手順2によれば、化合物21は出発物質i71とi15とから収率70%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ9.21(s,1H),7.60(t,
2J
H,F=54Hz,1H),5.90(br s,2H),4.22-4.06(m,4H),3.91-3.78(m,4H),3.78-3.71(m,4H),2.71-2.62(m,4H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-120.5-(-121.5)(m,2F);MS(MALDI):m/z=411.2([M+H]
+).
化合物22:5-(6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(22)
一般的手順1によれば、化合物22は出発物質i24とi68とから収率61%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.34(s,1H),7.55(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.76(s,1H),6.60(br s,2H),6.36(s,1H),4.64-4.47(m,4H),3.67-3.49(m,4H),3.56-3.49(m,4H),1.98-1.79(m,8H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-114.9-(-115.2)(m,2F);MS(MALDI):m/z=445.3([M+H]
+).
化合物23:5-(2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(23)
一般的手順1によれば、化合物23は出発物質i29とi68とから収率54%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ8.30(s,1H),7.30(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.84(s,1H),6.04(s,1H),4.85(br s,2H),4.62(br s,2H),3.82-3.74(m,6H),3.65-3.56(m,6H),2.09-2.00(m,2H),2.00-1.91(m,2H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-115.2-(-116.2)(m,2F);MS(MALDI):m/z=419.0([M+H]
+).
化合物24:2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4’-(ジフルオロメチル)-6-モルホリノ-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン(24)
一般的手順2によれば、化合物24は出発物質i29とi71とから収率72%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.71(s,1H),7.35(s,2H),7.32(t,
2J
H,F=54Hz,1H),6.45(s,1H),4.54(br s,2H),3.71-3.50(m,12H),1.95-1.78(m,4H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-119.2(s,2F);MS(MALDI):m/z=420.6([M+H]
+).
化合物25:5-(2,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(25)
一般的手順1によれば、化合物25は出発物質i25とi68とから収率57%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.31(s,1H),7.52(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.76(s,1H),6.59(br s,2H),6.30(s,1H),4.60-4.50(m,1H),4.44-4.33(m,1H),4.24-4.15(m,1H),4.12-4.04(m,1H),3.94-3.83(m,2H),3.74-3.64(m,2H),3.59-3.51(m,2H),3.45-3.35(m,2H),3.14-3.02(m,2H),1.18(t,
3J
H,H=7.2Hz,6H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-113.7-(-115.9)(m,2F);MS(MALDI):m/z=421.1([M+H]
+).
化合物26:4’-(ジフルオロメチル)-2,6-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン(26)
一般的手順2によれば、化合物26は出発物質i25とi71とから収率56%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ8.60(s,1H),7.14(t,
2J
H,F=54Hz,1H),5.98(s,1H),5.48(br s,2H),4.71-4.62(m,1H),4.34-4.23(m,2H),4.08-3.92(m,3H),3.83-3.65(m,4H),3.61-3.49(m,2H),3.25(dt,
2J
H,H=13Hz,
3J
H,H=3.6Hz,2H),1.33-1.27(m,6H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-119.5(s,1F),119.7(m,1F);MS(MALDI):m/z=422.2([M+H]
+).
化合物27:(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(27)
一般的手順1によれば、化合物27は出発物質i30とi68とから収率74%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ8.31(s,1H),7.30(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.85(s,1H),6.02(s,1H),4.75(br s,2H),4.35-4.25(m,1H),4.06-3.96(m,2H),3.83-3.69(m,10H),3.58(dt,
2J
H,H=12Hz,
3J
H,H=3.2Hz,1H),3.25(dt,
2J
H,H=13Hz,
3J
H,H=3.8Hz,1H),1.31(d,
3J
H,H=6.8Hz,3H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-114.9-(-115.0)(m,2F);MS(MALDI):m/z=407.1([M+H]
+).
化合物28:(S)-4’-(ジフルオロメチル)-6-(3-メチルモルホリノ)-2-モルホリノ-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン(28)
一般的手順2によれば、化合物28は出発物質i30とi71とから収率53%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ8.60(s,1H),7.13(t,
2J
H,F=54Hz,1H),6.01(s,1H),5.47(br s,2H),4.71-4.63(m,1H),4.31(dd,
2J
H,H=14Hz,
3J
H,H=2.4Hz,1H),3.97(dd,
2J
H,H=11Hz,
3J
H,H=3.4Hz,1H),3.79(t,
3J
H,H=4.6Hz,4H),3.72-3.66(m,2H),3.65-3.58(m,3H),3.58-3.50(m,2H),3.30-3.21(m,1H),1.30(d,
3J
H,H=6.8Hz,3H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-119.7(br s,2F);MS(MALDI):m/z=408.9([M+H]
+).
化合物29:5-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(29)
一般的手順1によれば、化合物29は出発物質i68とi81とから収率89%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ9.03(s,1H),7.69(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.83(s,1H),4.85(br s,2H),4.50-4.24(m,8H),3.28-3.12(m,4H),1.94(br s,4H),1.86-1.71(m,4H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-115.1-(-117.2)(m,2F);MS(MALDI):m/z=446.3([M+H]
+).
化合物30:5-[4,6-ビス(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(30)
一般的手順1によれば、化合物30は出発物質i68とi80とから収率63%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.86(s,1H),7.71(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.76(s,1H),3.81-3.56(m,12H),1.14(s,12H);MS(MALDI):m/z=450.0([M+H]
+).
化合物31:(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-(2-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(31)
一般的手順1によれば、化合物31は出発物質i28とi68とから収率58%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.31(s,1H),7.52(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.74(s,1H),6.59(br s,2H),6.35(s,1H),4.59-4.51(m,1H),4.22-4.14(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.72-3.50(m,10H),3.44-3.35(m,1H),3.14-3.03(m,1H),1.16(d,
3J
H,H=6.7Hz,3H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-113.7-(-115.3)(m,2F);MS(MALDI):m/z=407.1([M+H]
+).
化合物32:(S)-4’-(ジフルオロメチル)-2-(3-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン(32)
一般的手順2によれば、化合物32は出発物質i28とi71とから収率63%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ8.60(s,1H),7.13(t,
2J
H,F=54Hz,1H),5.99(s,1H),5.46(br s,2H),4.34-4.25(m,1H),4.06-3.97(m,2H),3.82-3.68(m,10H),3.58(dt,
2J
H,H=12Hz,
3J
H,H=3.2Hz,1H),3.26(dt,
2J
H,H=13Hz,
3J
H,H=3.7Hz,1H),1.31(d,
3J
H,H=6.8Hz,3H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-119.5(s,2F);MS(MALDI):m/z=408.7([M+H]
+).
化合物33:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(33)
一般的手順1によれば、化合物33は出発物質i68とi82とから収率71%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.87(s,1H),7.74(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.83(br s,2H),6.76(s,1H),4.71-4.62(m,1H),4.45-4.34(m,2H),4.31-4.09(m,1H),3.90(m,1H),3.71(m,1H),3.55(m,3H),3.38(m,1H),3.13(m,1H),2.55(m,2H),1.20(d,
3J
H,H=6.9Hz,3H),1.19(d,
3J
H,H=6.9Hz,6H);MS(MALDI):m/z=436.1([M+H]
+).
化合物34:5-[4,6-ビス[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(34)
一般的手順1によれば、化合物34は出発物質i68とi79とから収率75%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.86(s,1H),7.71(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.83(br s,2H),6.76(s,1H),4.64-4.46(m,4H),3.60-3.48(m,4H),2.63(m,4H),1.14(m,12H);MS(MALDI):m/z=450.0([M+H]
+).
化合物37:5-[4,6-ビス(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(37)
一般的手順1によれば、化合物37は出発物質i7とi68とから収率39%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.85(s,1H),7.68(t,
3J
H,F=55Hz,1H),6.87(br s,2H),6.74(s,1H),4.51(br s,2H),4.45(br s,2H),4.07-3.93(m,8H),3.79-3.67(m,8H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.8(s,2F);MS(MALDI):m/z=478.1([M+H]
+).
化合物38:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(38)
一般的手順1によれば、化合物38は出発物質i35とi68とから収率67%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.87(s,1H),7.73(t,
3J
H,F=55Hz,1H),6.87(br s,2H),6.75(s,1H),4.70-4.54(m,2H),4.53-4.43(m,2H),4.05-3.97(m,4H),3.79-3.67(m,4H),3.63-3.55(m,4H)2.00-1.83(m,4H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.8(s,1F),-115.9(s,1F);MS(MALDI):m/z=462.1([M+H]
+).
化合物39:5-[4,6-ビス(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(39)
一般的手順1によれば、化合物39は出発物質i4とi68とから収率28%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.78(s,1H),7.70(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.82(br s,2H),6.77(s,1H),3.87-3.75(m,8H),3.45(br s,4H),1.49(s,12H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-114.9-(-115.1)(m,2F);MS(MALDI):m/z=450.1([M+H]
+).
化合物40:5-[4,6-ビス[(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(40)
一般的手順1によれば、化合物40は出発物質i6とi68とから収率42%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.90(s,1H),7.82(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.77(s,1H),4.59-4.43(m,4H),3.82-3.73(m,4H),3.60-3.51(m,4H),1.29(d,
2J
H,H=6.9Hz,12H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-114.9-(-115.0)(m,2F);MS(MALDI):m/z=450.2([M+H]
+).
化合物41:5-[4,6-ビス[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(41)
一般的手順1によれば、化合物41は出発物質i5とi68とから収率98%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ9.04(s,1H),7.70(t,
2J
H,F=52.0Hz,1H),6.84(s,1H),4.88(br s,2H),4.77-4.72(m,2H),4.41(d,
2J
H,H=12.0Hz,2H),3.98(dd,
2J
H,H=12.0Hz,
3J
H,H=4.0Hz,2H),3.78(d,
2J
H,H=12.0Hz,2H),3.68(dd,
2J
H,H=12.0Hz,
3J
H,H=4.0Hz,2H),3.53(dt,
2J
H,H=12.0Hz,
3J
H,H=4.0Hz,2H),3.28(dt,
2J
H,H=12.0Hz,
3J
H,H=4.0Hz,2H),1.33(d,
2J
H,H=8.0Hz,6H);
19F NMR(376MHz,CDCl
3):δ-115.9(s,1F),-116.0(s,1F);MS(MALDI):m/z=421.7([M+H]
+).
化合物42:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(42)
一般的手順1によれば、化合物42は出発物質i16とi68とから収率35%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.83(s,1H),7.73(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.76(s,1H),3.85-3.76(m,4H),3.76-3.63(m,8H),3.45(br s,2H),1.49(s,6H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-116(s,2F);MS(MALDI):m/z=422.1([M+H]
+).
化合物44:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(44)
一般的手順1によれば、化合物44は出発物質i37とi68とから収率75%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.89(s,1H),7.79(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.83(br s,2H),6.76(s,1H),4.65(br s,1H),4.50(br s,2H),4.37-4.25(m,1H),3.93(dd,
3J
H,H=11Hz,
3J
H,H=3.2Hz,1H),3.79-3.67(m,3H),3.59-3.51(m,3H),3.45-3.36(m,1H),3.22-3.11(m,1H),1.30(d,
3J
H,H=6.7Hz,6H),1.24(d,
3J
H,H=6.7Hz,3H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.0(br s,2F);MS(MALDI):m/z=436.1([M+H]
+).
化合物45:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(45)
一般的手順1によれば、化合物45は出発物質i38とi68とから収率71%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.84(s,1H),7.74(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.83(br s,2H),6.76(s,1H),4.58(br s,1H),4.31-4.19(m,1H),3.93(dd,
2J
H,H=12Hz,
3J
H,H=3.9Hz,1H),3.84-3.81(m,4H),3.76-3.69(m,1H),3.58(dd,
2J
H,H=11Hz,
3J
H,H=3.2Hz,1H),3.46-3.38(m,3H),3.23-3.13(m,1H),1.50(br s,6H),1.23(d,
3J
H,H=6.7Hz,3H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-114.8-(-115.5)(m,2F);MS(MALDI):m/z=436.0([M+H]
+).
化合物46:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(46)
一般的手順1によれば、化合物46は出発物質i39とi68とから収率67%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.87(s,1H),7.77(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.76(s,1H),4.67(br s,2H),4.44-4.24(m,2H),3.96-3.83(m,3H),3.75-3.63(m,2H),3.60-3.36(m,5H),3.31(s,3H),3.21-3.04(m,2H),1.23(d,
3J
H,H=6.7Hz,3H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.0(br s,2F);MS(MALDI):m/z=452.3([M+H]
+).
化合物47:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(47)
一般的手順1によれば、化合物47は出発物質i36とi68とから収率85%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.86(s,1H),7.72(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.75(s,1H),4.64(br s,1H),4.53-4.42(m,2H),4.37-4.25(m,1H),4.05-3.96(m,4H),3.92-3.84(m,1H),3.77-3.66(m,5H),3.60-3.52(m,1H),3.44-3.35(m,1H),3.22-3.10(m,1H),1.23(d,
3J
H,H=6.7Hz,3H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-114.9-(-117.1)(m,2F);MS(MALDI):m/z=450.0([M+H]
+).
化合物50:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(50)
一般的手順1によれば、化合物50は出発物質i40とi68とから収率52%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.90(s,1H),7.82(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.87(br s,2H),6.76(s,1H),4.55-4.51(m,1H),4.34-4.14(m,3H),4.12-4.25(m,2H),3.92-3.80(m,1H),3.76-3.68(m,3H),3.55-3.51(m,1H),3.38(m,1H),3.20-3.13(m,1H),2.68(m,1H),1.78(m,1H),1.20(d,
3J
H,H=6.9Hz,3H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.0(br s,2F);MS(MALDI):m/z=420.6([M+H]
+).
化合物51:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(51)
一般的手順1によれば、化合物51は出発物質i41とi68とから収率36%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.99(s,1H),7.89(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.77(s,1H),4.69(m,3H),4.37(m,1H),3.91-3.85(m,3H),3.75-3.53(m,4H),3.42-3.35(m,1H),3.22-3.15(m,1H),3.12-3.08(m,1H),1.85(m,1H),1.24(d,
3J
H,H=6.9Hz,3H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-116.0(br s,2F);MS(MALDI):m/z=420.6([M+H]
+).
化合物52:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(52)
一般的手順1によれば、化合物52は出発物質i42とi68とから収率44%で無色固体(ロータマーの1:1混合物)として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.89(m,1H),7.77(m,1H),6.84(br s,2H),6.76(s,1H),5.02-4.97(m,1H),4.68-4.66(m,2H),4.31(m,1H),3.89-3.85(m,1H),3.79-3.57(m,3H),3.57-3.44(m,4H),3.22(m,1H),1.90-1.83(m,2H),1.21(d,
3J
H,H=6.9Hz,3H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.5(br s,2F);MS(MALDI):m/z=420.2([M+H]
+).
化合物53:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(53)
一般的手順1によれば、化合物53は出発物質i43とi68とから収率53%で無色固体(ロータマーの1:1混合物)として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.90(m,1H),7.77(m,1H),6.84(br s,2H),6.76(s,1H),5.02-4.96(m,1H),4.68-4.62(m,2H),3.90(m,1H),3.80(m,1H),3.70(m,2H),3.57(m,2H),3.45(m,3H),3.20(m,1H),1.90-1.83(m,2H),1.21(d,
3J
H,H=6.9Hz,3H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.0(br s,2F);MS(MALDI):m/z=420.2([M+H]
+).
化合物54:5-[4,6-ビス[(3R)-3-エチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(54)
一般的手順1によれば、化合物54は出発物質i8とi68とから収率61%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.87(s,1H),7.77(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.83(br s,2H),6.76(s,1H),4.47(m,4H),3.89-3.81(m,4H),3.51-3.34(m,4H),3.12(m,2H),1.71(m,4H),0.86(m,6H).
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.0(br s,2F);MS(MALDI):m/z=450.3([M+H]
+).
化合物55:5-[4,6-ビス(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(55)
一般的手順1によれば、化合物55は出発物質i9とi68とから収率59%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.74(s,1H),7.65(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.81(br s,2H),6.75(s,1H),3.68(m,8H),3.49(m,4H),2.46-2.38(m,4H),2.25-2.16(m,4H),1.72-1.66(m,4H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.5(br s,2F);MS(MALDI):m/z=474.3([M+H]
+).
化合物56:5-[4,6-ビス[(3R)-3-イソプロピルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(56)
一般的手順1によれば、化合物56は出発物質i10とi68とから収率59%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.87(s,1H),7.76(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.82(br s,2H),6.76(s,1H),4.50(m,2H),4.29(m,2H),4.02-3.84(m,4H),3.40(m,4H),3.08(m,2H),2.34(m,2H),1.02(m,6H),0.77(m,6H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.0(br s,2F);MS(MALDI):m/z=478.4([M+H]
+).
化合物66:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-[(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(66)
一般的手順1によれば、化合物66は出発物質i55とi68とから収率61%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.87(s,1H),7.77(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.83(br s,2H),6.76(s,1H),4.46(m,2H),3.81-3.77(m,6H),3.55(m,2H),3.44(m,2H),1.49(s,6H),1.28(d,
3J
H,H=6.9Hz,6H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.0(br s,2F);MS(MALDI):m/z=450.4([M+H]
+).
化合物67:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-[(3R)-3-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(67)
一般的手順1によれば、化合物67は出発物質i56とi68とから収率37%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.84(s,1H),7.89(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.76(s,1H),4.60(m,1H),4.31(m,1H),3.92(m,2H),3.83(m,4H),3.65(m,1H),3.51-3.41(m,5H),3.28(s,3H),3.12(m,1H),1.49(s,3H),1.48(s,3H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.5(br s,2F);MS(MALDI):m/z=466.4([M+H]
+).
化合物68:[(3R)-4-[4-[6-アミノ-4-(ジフルオロメチル)-3-ピリジル]-6-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]モルホリン-3-イル]メタノール(68)
一般的手順1によれば、化合物68は出発物質i57とi68とから収率58%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.83(s,1H),7.77(m,1H),6.84(br s,2H),6.76(s,1H),4.91(m,1H),4.35(m,2H),4.05(m,1H),3.97-3.70(m,6H),3.54-3.38(m,5H),3.12(m,1H),1.49(s,3H),1.48(s,3H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.5(br s,2F);MS(MALDI):m/z=452.2([M+H]
+).
化合物69:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(69)
一般的手順1によれば、化合物69は出発物質i54とi68とから収率57%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.83(s,1H),7.69(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.76(s,1H),4.47-4.37(m,2H),4.01(m,4H),3.80-3.71(m,8H),3.45(m,2H),1.48(s,6H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.7(br s,2F);MS(MALDI):m/z=464.3([M+H]
+).
化合物70:5-[4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(70)
一般的手順1によれば、化合物70は出発物質i58とi68とから収率12%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.82(s,1H),7.72(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.83(br s,2H),6.76(s,1H),3.82(m,4H),3.71(m,4H),3.44(m,2H),2.58(m,4H),1.64(m,1H),1.44(s,6H),0.45(m,2H),0.36(m,2H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.4(br s,2F);MS(MALDI):m/z=460.4([M]
+).
化合物71:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)-6-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(71)
一般的手順1によれば、化合物71は出発物質i59とi68とから収率42%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.82(s,1H),7.73(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.83(br s,2H),6.76(s,1H),3.88-3.69(m,10H),3.47-3.44(m,4H),3.24(m,3H),2.52-2.45(m,4H),1.44(s,6H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.4(br s,2F);MS(MALDI):m/z=478.4([M]
+).
化合物77:[(3R)-4-[4-[6-アミノ-4-(ジフルオロメチル)-3-ピリジル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]モルホリン-3-イル]メタノール(77)
一般的手順1によれば、化合物77は出発物質i53とi68とから収率31%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.88(s,1H),7.78(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.76(s,1H),4.96(m,1H),4.73(m,1H),4.58-4.24(m,3H),4.05(m,1H),3.90(m,2H),3.72(m,2H),3.59(m,1H),3.51-3.36(m,4H),3.23-3.02(m,2H),1.23(d,
3J
H,H=6.9Hz,3H);MS(MALDI):m/z=438.3([M+H]
+).
化合物78:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(78)
一般的手順1によれば、化合物78は出発物質i85とi68とから収率71%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.90(s,1H),7.82(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.76(s,1H),4.66(m,1H),4.32(m,3H),4.15-4.11(m,2H),3.92(m,1H),3.70(m,3H),3.57(m,1H),3.40(m,1H),3.18(m,1H),1.37(m,6H),1.24(d,
3J
H,H=6.9Hz,3H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-114.9(br s,2F);MS(MALDI):m/z=435.4([M]
+).
化合物79:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(79)
一般的手順1によれば、化合物79は出発物質i86とi68とから収率65%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.91(s,1H),7.82(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.76(s,1H),4.66(m,1H),4.32(m,3H),4.15-4.11(m,2H),3.92(m,1H),3.70(m,3H),3.57(m,1H),3.40(m,1H),3.19(m,1H),1.37(m,6H),1.24(d,
3J
H,H=6.9Hz,3H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-114.9(br s,2F);MS(MALDI):m/z=434.3([M]
+).
化合物80:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-モルホリノ-6-(3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(80)
一般的手順1によれば、化合物80は出発物質i87とi68とから収率57%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.85(s,1H),7.73(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.75(s,1H),4.61-4.57(m,2H),3.95(m,2H),3.75-3.65(m,10H),2.48(m,1H),1.88-1.72(m,4H),1.57(m,1H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.4(m,2F);MS(MALDI):m/z=434.3([M+H]
+).
化合物82:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-(3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(82)
一般的手順1によれば、化合物82は出発物質i89とi68とから収率51%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.84(s,1H),7.70(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.75(s,1H),4.62(m,1H),4.54(m,1H),4.52(m,1H),4.44(m,1H),4.04-3.92(m,6H),3.75-3.62(m,6H),2.45(m,1H),1.89-1.75(m,4H),1.57(m,1H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.7(m,2F);MS(MALDI):m/z=476.2([M+H]
+).
化合物83:5-[4,6-ビス[(3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(83)
一般的手順1によれば、化合物83は出発物質i90とi68とから収率56%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.92(s,1H),7.87(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.77(s,1H),4.32(m,4H),4.14(m,4H),3.70(m,4H),1.39(d,
3J
H,H=6.9Hz,12H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.5(br s,2F);MS(MALDI):m/z=448.3([M]
+).
化合物84:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-(3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(84)
一般的手順1によれば、化合物84は出発物質i91とi68とから収率63%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.86(s,1H),7.71(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.87(br s,2H),6.75(s,1H),4.49(m,2H),4.02(m,4H),3.74-3.65(m,12H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.6(br s,2F);MS(MALDI):m/z=436.4([M+H]
+).
化合物85:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3S)-3-エチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(85)
一般的手順1によれば、化合物85は出発物質i92とi68とから収率52%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.88(s,1H),7.77(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.76(s,1H),4.70-4.25(m,4H),3.90(m,3H),3.72(m,1H),3.60-3.45(m,4H),3.16(m,2H),1.73(m,2H),1.22(d,
3J
H,H=6.9Hz,3H),0.86(m,3H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-114.9(br s,2F);MS(MALDI):m/z=436.9([M+H]
+).
化合物86:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-エチルモルホリン-4-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(86)
一般的手順1によれば、化合物86は出発物質i93とi68とから収率47%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.88(s,1H),7.77(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.76(s,1H),4.65(m,1H),4.49-4.30(m,3H),3.93-3.82(m,3H),3.72(m,1H),3.57(m,1H),3.50(m,1H),3.43-3.37(m,2H),3.19-3.14(m,2H),1.73(m,2H),1.22(d,
3J
H,H=6.9Hz,3H),0.86(m,3H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-115.3(br s,2F);MS(MALDI):m/z=436.9([M+H]
+).
化合物88:4-(ジフルオロメチル)-5-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(88)
一般的手順1によれば、化合物88は出発物質i94とi68とから収率50%で無色固体として得られる。
1H NMR(400MHz,(CD
3)
2SO):δ8.82(s,1H),7.71(t,
2J
H,F=55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.75(s,1H),4.55(m,1H),4.23(m,1H),3.91(m,1H),3.78(m,2H),3.69(m,3H),3.56(m,1H),3.50(m,2H),3.41(m,1H),3.16(m,1H),2.50(m,2H),2.26(m,2H),1.73(m,2H),1.21(d,
3J
H,H=6.9Hz,3H);
19F NMR(376MHz,(CD
3)
2SO):δ-114.9(br s,2F);MS(MALDI):m/z=446.8([M+H]
+).
実施例2
インビトロmTOR結合アッセイおよび細胞内(In-cell)ウェスタンブロット
インビトロmTOR結合アッセイ
N末端をGSTタグ化したmTOR(カタログ番号PR8683B;0.45mg/ml;短縮化型(アミノ酸1360~2549)、Alexa Fluor(登録商標)647標識キナーゼTracer 314(カタログ番号PV6087)、LanthaScreen Eu-抗GSTタグ抗体(カタログ番号PV5594)を、Life Technologies社より購入した。1xmTORキナーゼバッファーは、50mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、1mM EGTA、および0.01% Pluronic F-127(Sigma社カタログ番号P2443-250G)で構成されるものである。
384ウェルプレート中、各化合物の10ポイント4倍連続希釈液(最高濃度10μmol/L~最低濃度40pmol/L)をmTORの結合について二重に試験した。LanthaScreenキナーゼ結合アッセイを行うため、最終濃度の3倍に濃縮した5μlの試験化合物、5μlの9nM GST-mTOR/6nM Eu-抗GST抗体混合物、および5μlの30nM Tracer 314溶液を互いに混合して、ウェル当たり3nM GST-mTOR、2nM Eu-抗GST抗体および10nM Tracer 314の最終濃度とした。室温で30分間インキュベートした後、以下の設定値を用いてSynergy 4マルチモードマイクロプレートリーダー(Biotek Instruments社)により時間分解FRETを測定した。すなわち、データ収集前に100μ秒のディレイ、データ収集時間200μ秒、各データポイントにつき10回測定。エミッションフィルター:感度190に設定し665nm/8nm、および感度130に設定し620nm/10nm;励起フィルター:340nm/30nm;400nmダイクロイックミラー。
データ分析を行うため、平均バックグラウンド(mTORキナーゼバッファーのみのウェル)を差し引き、アクセプター(Alexa Fluor(登録商標)647標識Tracer 314)から665nmで放射されたシグナルをドナー(Eu標識抗体)から620nmで放射されたシグナルで割ることによって放射比を計算した。各化合物のIC50値を、化合物濃度に対して放射比をプロットし(対数スケールで)、次いで、GraphPad(商標)Prismを使用して異なる傾きのS字用量反応曲線をデータにフィッティングすることにより求めた。
細胞内(In-cell)ウェスタンブロット
A2058細胞を96ウェルプレート(Perkin Elmer社、カタログ番号6005558)に20,000細胞/ウェルとなるように播種し、24時間後に異なる化合物により1時間処理する。各化合物について、7つの異なる濃度を細胞に適用する(5μM、1.25μM、0.625μM、0.3125μM、0.155μM、0.08μMおよび0.04μM)。細胞を4%パラホルムアルデヒドにより室温で30分間固定し、PBS中の1%BSAで2回洗浄し、PBS/1%BSA中の0.1%トリトン X-100で室温で30分間透過処理してから、PBS/1%BSA/0.1%トリトン X-100中の5%ヤギ血清で室温で30分間、ブロッキングする。細胞をウサギ抗pPKB S473(1:500;Cell Signaling Technology社、カタログ番号4058)とマウス抗αチューブリン(1:2000、正規化に用いる。Sigma社、カタログ番号T9026)との組み合わせ、またはウサギ抗pS6 S235/S236(1:500、Cell Signaling Technology社、カタログ番号4856)とマウス抗αチューブリン(1:2000、正規化に用いる。)との組み合わせのいずれかの一次抗体により、4℃で一晩染色する。PBS/1%BSA/0.1%トリトンで5分間、3回洗浄した後、細胞を二次抗体としてヤギ抗マウスIRDye680(LICOR社、カタログ番号926-68070)およびヤギ抗ウサギIRDye800(LICOR社、926-32211)(それぞれPBS/1%BSA/0.1%トリトン中に1:500で希釈したもの)で1時間、暗所にて振盪下で処理する。細胞を、PBS/1%BSA/0.1%トリトンで5分間、3回洗浄し、プレートをOdyssey Infrared Scanningシステムで700nmおよび800nmの両方のチャンネルを用いてスキャンする。阻害率0%のコントロールとして、溶媒(0.2%DMSO)を細胞に加える。データ分析中のバックグラウンド染色について補正するため、二次抗体のみで処理したウェルも置く。
データ分析を行うため、700nmおよび800nmのチャンネルからの平均バックグラウンドシグナルを、700nmおよび800nmのチャンネルの各シグナルからそれぞれ差し引く。各チャンネルのシグナルを阻害率0%に対して正規化した後、700nmに対する800nmのシグナル比を行ってαチューブリンに対して正規化したpPKB S473またはpS6 S235/S236の値を得る。
各化合物のIC50値を、正規化したpPBK S473およびpS6 S235/S236シグナルを化合物濃度に対してそれぞれプロットし(対数スケールで)、次いで、GraphPad(商標)Prismを使用して異なる傾きのS字用量反応曲線をデータにフィッティングすることにより求める。
実施例3
A:キナーゼの結合
PI3Kアイソフォームおよび関連するキナーゼに対する化合物1の結合性を試験するため、DiscoveRx社(フリーモント、米国)(表13、1~7行目)にて生化学的アッセイを行った。
B:キナーゼの阻害
更に化合物1*および参照化合物を、PIK3CAおよび関連するキナーゼ(Proqinase社、ドイツ)のキナーゼ機能を阻害するそれらの能力について分析した(表13の3列目)。脂質キナーゼPIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、(PI3Kα、β、γおよびδδ)、PIK3C2A、PIK3C2B、PIK3C2G、PIK3C3、PIK4BをADP-Gloアッセイ(Promega社、米国)により試験した。プロテインキナーゼであるmTORおよびDNAPKを、放射測定33P-γATPアッセイ(33PanQinase(登録商標)Activity Assay、Proqinase社、ドイツ)により試験した。1x10-04M~3x10-09Mの範囲の各化合物の10の片対数濃度を一重に試験することによりIC50値を測定した。試験に先立ち、化合物提出フォーム(compound submission form)(CSF)に記載されるような量の100%DMSOに各化合物を溶解して1x10-02Mのストック溶液とした。100μlの各ストック溶液をマイクロタイタープレートの2列目に移した。次に、このマスタープレートの2列目の1x10-02Mのストック溶液に、溶媒として100%DMSOを使用して連続片対数希釈を行った。これにより、3x10-07M/100%DMSOを希釈終点として10種類の異なる濃度を生じた。純粋なDMSOをコントロールとして用いた。各化合物を水で希釈した後、アッセイに移して1x10-04M~3x10-09Mの濃度範囲の1%DMSO溶液とした。
脂質キナーゼ阻害率を測定するため、96ウェルハーフエリアマイクロタイタープレートでアッセイを行った。以下の溶液を混合し、30℃で40分間インキュベートした。すなわち、10μlのATP溶液(50mM HEPES-NaOH、pH7.5、1mM EGTA、100mM NaCl、0.03% CHAPS、2mM DTT、ATP(PIK3C3、20μM;PIK3CA、150μM、PIK3CB 300μM、PIK3CG 500μM、PIK3CG 100μM)、キナーゼ(PK3C3、25ng/25μl;PIK3CA、2 25ng/25μl、PIK3CB 10 25ng/25μl、PIK3CG 5 25ng/25μl、PIK3CG 40 25ng/25μl)および基質(それぞれ50または100μM)、5%DMSO中、5μlの試験試料および10μlの酵素/基質混合物。PIK3C3のアッセイは更に3mM MnCl2を含み、PIK3CA/PIK3R1、PIK3CB/PIK3R1、PIK3CD/PIK3R1およびPIK3CGのアッセイは更に3mM MgCl2を含むものとした。ウェル当たり50μlのキナーゼ検出試薬を加えた後、室温で更に60分間、インキュベートした。マイクロプレートリーダー(Victor2、Perkin Elmer社、マサチューセッツ州ボストン、米国)のルミネセンスモードでシグナルを測定した。
プロテインキナーゼ活性を測定するため、反応混合物を以下の順序の4段階で96ウェルプレートにピペットで移した。すなわち、20μlのアッセイバッファー、5μlのATP溶液(H2O中)、5μlの試験化合物(10%DMSO中)、20μlの酵素/基質ミックス。すべてのプロテインキナーゼのアッセイは、70mM HEPES-NaOH pH7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM オルトバナジン酸Na、1.2mM DTT、50μg/ml PEG20000、1μM ATP、[γ-33P]-ATP(約1.8x1006cpm/ウェル)、プロテインキナーゼ(0.1nM DNA-PK;2.4nM mTOR)、および基質(DNA-PKに対して2μg/ウェル、mTORに対して1μg/ウェル)を含むものとした。DNA-PKアッセイは、更に2.5μg/mlのDNAを含むものとした。これらの反応カクテルを30℃で60分間インキュベートした。反応を50μlの2%(v/v)H3PO4で停止し、プレートの吸引を行い、200μlの0.9%(w/v)NaClで2回洗浄した。33Piの取り込みをマイクロプレートシンチレーションカウンター(Microbeta、Wallac社)で測定した。アッセイはいずれも、BeckmanCoulter/SAGIAN(商標)Core Systemを使用して行った。
試験したすべてのキナーゼについて化合物のIC50値を、Quattro Workflow V3.1.0(Quattro Research GmbH社、ドイツ)を使用して計算した。
Kinome Scanで50%よりも高い阻害率を示したキナーゼに対する化合物1*のアフィニティーを特定するため、化合物1*の解離定数(Kd)をKINOMEscan技術を使用して用量反応曲線により、クラスI PI3K(α、β、γおよびδ)、クラスII PI3K PIK3C2B、クラスIII PI3K PIK3C3(Vps34)、クラスPIKK(クラスIV)mTORおよびDNAPK、ならびにPI4キナーゼPIK4Bについて求めた。解離定数が小さいほど、試験化合物とキナーゼとのアフィニティーは高い。Kdの測定により、化合物1*は、PI3KクラスIファミリーPI3Kα、PI3Kβ、PI3KγおよびPI3KδのATP部位に、それぞれ0.002μM、0.011μM、0.025μMおよび0.025μMの高いアフィニティーで結合したことが分かった(表13、2行目)。弱い結合がクラスII PIK3CB(Kd:0.82μM)およびクラスIIIファミリーキナーゼPIK3C3(Kd:0.23μM)に対して認められた。化合物1*は、クラスIV PIKK mTOR(Kd:0.012μM)に対して高いアフィニティーを示したが、他のPIKKのメンバーであるDNAPKに対する結合は約130倍弱く(Kd:1.6μM)、PI4キナーゼPIK4Bに対して結合は認められなかった(Kd>40μM)。
ヒトのキノーム全体にわたったその選択性および相互作用を調べるため、化合物1*をKINOMEscan(商標)で試験した。KINOMEscan(商標)はDiscoveRx社によって開発され、同社が特許を保有する活性部位依存競合結合アッセイを利用してプロテインキナーゼおよび脂質キナーゼのATP部位に対する化合物のアフィニティーの測定を可能とするものである。KINOMEscanアッセイはATPを必要とせず、そのため、ATP濃度に依存しうるIC50値と異なり、真の熱力学的相互作用アフィニティーを示す(更に詳しくは下記を参照:http://www.discoverx.com/technologies-platforms/competitive-binding-technology/kinomescan-technology-platform#sthash.TRzjYTmK.dpuf。
一次スクリーニングでは、化合物1*を456種類のヒトプロテインキナーゼおよび脂質キナーゼに対して10.0μMの単一の濃度で試験した。これらのアッセイでは、キナーゼに対する試験化合物の結合によってシグナルが低下し、この一次スクリーニングの結果を%Ctrl(コントロールに対する割合(%))として報告し、より低い数値がより強いヒットを示す(図2)。
結合アッセイ:各試験化合物の11ポイント3倍連続希釈液を、100%DMSO中で100倍の最終濃度で調製した後、DiscoveRx社(フリーモント、米国)の説明にしたがってアッセイ中で1倍に希釈した(最終DMSO濃度=2.5%)(表13)。表13(1列目)に示されるように、10.0μMの化合物1*で強い結合の阻害が、PI3KクラスIファミリー(PI3Kα、β、γおよびδ)、関連するPI3Kα(PIK3CA)変異体、ならびにmTORにおいて認められ、ある程度の阻害がクラスIIでも認められた(PIK3CB、Kd=0.82μM)。Kdの測定により、化合物1*は、PI3KクラスIファミリーPI3Kα、PI3Kβ、PI3KγおよびPI3KδのATP部位に、それぞれ2nM、11nM、25nMMおよび25nMで結合したことが分かった。mTORのATP部位に対する強い結合(Kd:12nM)も認められた。化合物1*は、生化学的アッセイで試験した他の脂質およびプロテインキナーゼ(Kinomescan(DiscoverX社)の456種類のキナーゼ)に大きく影響することなく、PI3KαおよびmTORの変異体を含むすべての組換えにより作製されたPI3KクラスIサブタイプの脂質キナーゼ活性をnMの範囲(2~25nM)のIC50で強く阻害し、クラスIIもある程度阻害している(PIK3CB、Kd=0.82μM)。
キナーゼアッセイ:本発明者らは、化合物1*をPIK3CAおよび関連するキナーゼ(Proqinase社、ドイツ)のキナーゼ機能を阻害する能力についても分析した。脂質キナーゼPIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、PIK3C2A、PIK3C2B、PIK3C2G、PIK3C3、PIK4BをADP-Gloアッセイ(Promega社、米国)により試験した。プロテインキナーゼであるmTORおよびDNAPKを、放射測定33P-γATPアッセイ(33PanQinase(登録商標)Activity Assay、Proqinase社、ドイツ)により試験した。1x10-04M~3x10-09Mの範囲の各化合物の10の片対数濃度を一重に試験することによりIC50値を測定した。
実施例4
化合物1*の抗増殖活性を、類上皮腫由来の一群の細胞で試験した。データは、化合物1*が1598nM~1485nMの範囲でMC7細胞を除くすべての細胞株を阻害したことを示している。
すべての細胞株は、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)(バージニア州マナサス、米国)よりライセンス契約により入手したものである。マスター細胞バンクおよびワーキング細胞バンク(MCBおよびWCB)を、ATCC推奨の培地中で継代培養し、ATCC推奨のプロトコール(www.atcc.org)にしたがって凍結することにより調製した。アッセイ用の細胞株ストックをWCBから調製した。MCB、WCBおよびアッセイ用ストックを、ATCCバイアルの3、6、および9代の継代以内でそれぞれ調製した。参照化合物の固形粉末を供給元の指示にしたがって保存した。各化合物を較正した天秤で秤量し、100%DMSO中に溶解した。DMSO試料を室温で保存した。実験当日に化合物ストックを100%DMSOに各段階3.16倍で希釈して9ポイント連続希釈液を得た。これを20mM滅菌Hepesバッファー、pH7.4で31.6倍に更に希釈した。5μlの体積を細胞に移して3.16x10-5M~3.16x10-9M(31.6μM~3.16nM)の試験濃度範囲を二重に調製した。インキュベーション時の最終DMSO濃度はすべてのウェルで0.4%であった。化合物が極めて強い活性を示した場合、これを更に100倍希釈し、新たな用量反応曲線を二重に測定した。アッセイ用ストックを解凍し、そのATCC推奨培地中に希釈し、使用する細胞株に応じて384ウェルプレートに45μlの培地中、400~1600細胞/ウェルの濃度で分注した。使用した各細胞株について至適細胞密度を用いた。プレートのマージンはリン酸緩衝生理食塩水で満たした。播種した細胞を5%CO2の加湿雰囲気中、37℃でインキュベートした。24時間後、5μlの化合物希釈液を加え、プレートをもう72時間、更にインキュベートした。72時間後、25μlのATPlite 1Step(商標)(PerkinElmer社)溶液を各ウェルに加えた後、2分間振盪した。暗所で10分間のインキュベーション後、発光をEnvisionマルチモードリーダー(PerkinElmer社)で読み取った。
用量反応曲線を作成し、GI50、TGIおよびLC50値を用量反応曲線から計算した。50%増殖阻害濃度(GI50)は、(非処理の)コントロールと比較して薬物とのインキュベーションにおいて細胞数の純増加の50%低下を生じる薬物濃度である。TGI(完全増殖阻害濃度)は、0%の増殖(実験全体を通じて細胞数を一定に維持する=細胞増殖抑制効果)を引き起こす化合物濃度を意味する。50%致死濃度(LC50)は、最初の細胞数と比較して薬物による処理の最後に細胞数の50%の低下をもたらす薬物の濃度であり、薬物の毒性作用による処理後の細胞の純損失を示す。
実施例5
K14-Fyn Y528Fトランスジェニックマウスは、ヒトの病変に似た前癌性病変およびcSCCを発症するcSCCのモデルである(K14-Fyn(Y528F)トランスジェニックマウスの皮膚腫瘍はAKおよびcSCCに似ており、PDK-1/mTOR/S6経路の強い活性化を示す(Zhao L,Li W,Marshall C,Griffin T,Hanson M,Hick R,Dentchev T,Williams E,Werth A,Miller C,Bashir H,Pear W,Seykora JT(2009),Cancer Res;69:9439-9447)。Srcファミリーのチロシンキナーゼ(SFK)は細胞増殖を調節し、皮膚扁平上皮癌(cSCC)およびその前駆状態を含むヒトの癌においてSFK活性の上昇が広くみられる。皮膚cSCCにおけるSFK活性の上昇を、それぞれ光線角化症、上皮内cSCC、およびcSCCに似た、点状角化病変、鱗状プラーク、および大型腫瘍を自然に形成するK14-Fyn Y528Fトランスジェニックマウスを用いてモデル化した。病変組織では、活性化したSFK、PDK1、STAT3、およびERK1/2のレベルの上昇を示したのに対して、Notch1/NICDタンパク質および転写産物のレベルは低下していた。上皮内cSCCおよびcSCCではp53のレベルも低下していた。
本発明者らは、PI3K/mTOR経路を特異的に標的とした局所塗布されたPI3K/mTOR阻害剤が、K14 Fyn Y528FマウスのcSCCの退縮を誘発するかどうかを、局所または全身(経口)投与(50mg/kg経口、1日1回)により調べた。50mg/kg経口、1日1回の経口投与は薬学的に有意なレベルの化合物1*(Cmax:2~4μM)を与えることが知られている。
K14-Fyn Y528Fマウスの6週齢のコホートを、75μlのDMSOに化合物1*(10mgの化合物1*)を含むか、またはなにも溶かしていない(コントロール)ものにプロピレングリコールを加えて1000mgとした(最終濃度1%(w/w))ゲルの局所塗布によって処理した(図1B)。
化合物1*で処理したコホートは、20個のcSCC病変を有する6匹のマウスを含み(図1B)、コントロールのコホートは、15個のcSCC病変を有する6匹のマウスを含むものとした(図1A)。各SCCのサイズを処理前と処理後の毎週、ノギスで測定した。cSCCのサイズは4~68mm2の範囲で異なっていた(各コホートのcSCCのサイズの範囲は同様であった)。ゲルを病変に月曜日~金曜日まで1日1回塗布した。
図1Bおよび1Cに示されるように、化合物1*のゲルの1日1回の局所塗布によって、4週以内に、顕著な炎症または潰瘍化をともなうことなくK14-Fyn Y528FモデルにおいてすべてのcSCC病変のほぼ完全な退縮が誘発された。これらのデータは、強力な二重PI3K/mTOR阻害剤の局所塗布はcSCCの治療に有用である可能性を強く示唆するものである。経口投与の効果、ならびに組織学およびIHCも測定される。
PI3K/mTORバイオマーカー(pAKTおよびpS6)の組織学的および免疫組織化学的(IHC)分析を行うため、低侵襲(厚さ2~3mm)の皮膚生検を採取し、1)経口治療の開始時、2)1週間後、3)3週間後といった複数の時点で分析し、更に化合物1*の血中濃度を測定および分析する。生検は、例えば肩などの感受性の低い部位で採取し、確実に比較可能とするために近くの部位で採取する必要がある(皮膚は異なる身体の部位で異なる厚さを有する)。皮膚を凍結し、IHCおよび抽出により分析を行った後、化合物1*のLC/MS分析を行う。効力および物理化学特性に依存した治療効果を得るために必要な薬物濃度のおおよその推定値は、組織1g当たり約0.1~3μgである。この手順を経口処理においても反復する。
実施例6
化合物1*ゲルの毎日経口投与により、顕著な副作用をともなわずにK14-Fyn Y528FモデルのすべてのcSCC病変のほぼ完全な退縮が誘発された。腫瘍病変および血中のバイオマーカーについて組織学およびIHCを行い、化合物1*の皮膚および血漿レベルの評価をヒトの臨床ネオアジュバント試験で行う。
実施例7
本発明の化合物のブタの皮膚への浸透性
皮膚浸透性の評価は、ヒトでの使用を目的とした新たな製品および製剤の開発の成功にとって重要である。更に、皮膚浸透性の評価は、医薬品業界における局所作用製品の生物学的同等性の評価において更に重要である。皮膚浸透性試験を行うためにより一般的に用いられているモデルは、エクスビボのヒトまたは動物の皮膚である。プロトコールおよび方法が標準化されることにより、入手可能な皮膚モデルが、局所製品の生物学的同等性を評価するためのインビボのヒト皮膚の代用モデルとして有用となりうる。広範な動物モデルが、物質の皮膚浸透性を評価するためのヒトの皮膚の代用物として使用されてきた。これは、ブタの皮膚は組織学的にヒトの皮膚に類似しており、21~26μmの同等の角質層の厚さを有していることによる。更に、ブタの耳の皮膚の平均毛包密度は、ヒトの額の皮膚の14~32個/cm2に対して20個/cm2である。ヒトの皮膚と似ていることに加えて、ブタの耳の皮膚は入手も容易であり、皮膚浸透性試験に広く用いられてきた。したがって、ヒトの皮膚の浸透性を再現するうえで、エクスビボまたはインビボのブタの皮膚の使用は充分であり、目新しいことではない。
ブタの皮膚において本発明の化合物を含む異なる薬物の浸透性を評価するためのエクスビボおよびインビボモデルが確立されている。このモデルは、1つの対象で本発明の化合物を含む複数の候補薬物の薬物動態プロファイルの評価を可能とするものであり、これにより、比較性を向上させ、対象間でのばらつきを避けることができる。
第1の試験(図3、表15)では、9種類の試験配合物の薬物動態プロファイルを、pH3またはpH7で80%SBECDを用いて評価した。化合物1*および化合物3は、1%の試験的配合物として、塗布の数時間後に皮膚の上で乾燥したにもよらず、エクスビボでブタの皮膚(表皮下層および真皮)に充分に浸透した。TLR7アゴニストであるイミキモドを5%含有するクリームであるアルダラ(Aldara)と比較して、化合物1*の固有浸透特性はイミキモドに似ているものと推定されたのに対して、化合物3の浸透特性は若干低かった。
1.塗布面積4cmx2cm=8cm
2;塗布された配合物5.75μL/cm
2または7mg/cm
2は、46μLまたは56mgに相当。
エクスビボのブタの皮膚で以下の4種類の試験配合物の皮膚薬物動態プロファイルを調べるため、更なる試験を行った。すなわち、90%プロピレングリコール(PG)/10%オレイルアルコール(OA)中に1%の化合物1*を含む配合物、100%PG中に1%の化合物1*を含む配合物、90%PG/10%OA中に1%の化合物3を含む配合物、および、コントロール配合物であるアルダラ(Aldara)(5%イミキモドを含有)。表16および図4に薬物動態プロファイルを示す。90%PGおよび10%OA中に化合物1*を含む配合物は最も高い皮膚浸透性を示し、90%PGおよび10%OA中の化合物3は次に高かった。100%PGのみに含まれる化合物1*の皮膚濃度は、10%OAを含む製剤と比較して低かったが、コントロール配合物アルダラ(Aldara)の皮膚濃度よりも依然、大幅に高かった。100%PG中の化合物3の皮膚薬物動態プロファイルは、化合物1*と同等であった。したがって、化合物1*および化合物3はいずれも、充分な皮膚浸透性を得るうえで浸透補助剤であるオレイルアルコールを必要としない。
結論として、標準的な溶媒であるプロピレングリコールを含んだ1%試験的製剤中の化合物1*および化合物3によるエクスビボのブタ皮膚の局所処理によって、表皮下層および真皮の高い薬物濃度が得られ、これは標準的な製品アルダラ(Aldara)(5%イミキモドを含有)による局所処理後に得られた皮膚濃度と比較して高かった。
1.塗布面積4cmx2cm=8cm
2;塗布された配合物5.75μL/cm
2または7mg/cm
2は、46μLまたは56mgに相当。
結論として、標準的な溶媒であるプロピレングリコールを含んだ1%試験的製剤中の化合物1*および化合物3によるエクスビボのブタ皮膚の局所処理によって、表皮下層および真皮の高い薬物濃度が得られ、これは標準的な製品アルダラ(Aldara)(5%イミキモドを含有)による局所処理後に得られた皮膚濃度と比較して高かった。
したがって、化合物1*および化合物3の配合物(それぞれプロピレングリコール中、1%)をブタ皮膚のエクスビボ試験で試験したところ、アルダラ(Aldara)(5%イミキモド)よりも優れた、表皮および真皮内への高い浸透性がみられた。更なる試験の目的は、ブタにおける化合物1*および化合物3の同じ配合物の皮膚浸透性をインビボで測定することにある。以下の配合物を試験した。
・プロピレングリコール(PG)中、1%の化合物1*・プロピレングリコールおよび増粘剤(PG+TH)中、1%の化合物1*・PEG中、1%の化合物1*・コントロール配合物としてのイミキモド(アルダラ(Aldara)5%クリーム)
PEG配合物を除き、生きたブタの表皮および真皮中に、テープ剥離によって角質層を剥離した後に有意なレベルの化合物1*がみられた(図5)。
実施例8
本発明の化合物のブタの皮膚への浸透性
へアレス(Hr)遺伝子は、哺乳動物の皮膚で高度に発現される転写コリプレッサーをコードしている。マウスでは、ホモ接合体動物で無毛を生じるいくつかのヌルおよびハイポモルフなHr対立遺伝子が同定されており、1周期の比較的正常な発毛後に発症する脱毛症によって特徴付けられる。ヒトのオルソログにおける突然変異も先天性脱毛症との関連が示されている。さまざまな無毛系統が開発されているが、皮膚科学的研究では、アウトブレッドのSKH1マウスが最も広く用いられている。これらの無色素で正常な免疫応答性を有するマウスは、皮膚の操作、局所剤の塗布、およびUVRへの曝露が容易であるだけでなく、皮膚反応の容易な可視化も可能とする。創傷治癒、急性光生物反応、および皮膚発癌はSKH1マウスで広範囲の研究が行われており、充分な特徴分析が行われている。更に、これらのマウスで誘発される腫瘍は、形態学的レベルおよび分子レベルの両方でヒトのUVR誘発皮膚悪性腫瘍に似ている(Benavidesa F,Oberyszynb TM,VanBuskirkc AM,Reeved VE,Kusewitta,DF(2009).The hairless mouse in skin research.J Dermatol Sci.2009 Jan;53(1):10-18)。実際、SKH-1を毎日20分間、UV-Bに曝露するとヒトのAKに似た光線角化症(AK)を生じる。
図6に示されるように、非処理(NT)または溶媒処理(V)マウスと比較して化合物1*による局所毎日処理は有意な効果を示している。
化合物1*の効果は、処理が中断されると失われた(図7)。
要約すると、SKH-1マウスモデルで紫外線により誘発されるAKは、化合物1*による局所毎日処理により効果的に低減および防止される。