ES2886008T3 - Difluorometilaminopiridinas y difluorometilaminopirimidinas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I), **(Ver fórmula)** en donde X1, X2 y X3 son, independientemente entre sí, N o CH; con la condición de que al menos dos de X1, X2 y X3 sean N; Y es N o CH; R1 y R2 son independientemente entre sí (iii) un morfolinilo de Fórmula (II) **(Ver fórmula)** en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloC1-C3 sustituido opcionalmente con uno o dos OH, fluoroalquiloC1-C2, alcoxiC1-C2, alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, CN o C(O)O-alquiloC1-C2; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- o alquilenoC1- C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, o cualquiera de las estructuras **(Ver fórmula)** en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II); o (iv) un anillo Z heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido opcionalmente con 1 a 3 R9; en donde R9 es independientemente en cada aparición halógeno, -OH, alquiloC1-C3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, alcoxiC1-C2, alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, cicloalquiloC3-C6, =O, -NH2, NHCH3 o N(CH3)2; o dos sustituyentes R9 forman juntos un residuo bivalente -R10R11- seleccionado entre -CH2- O-CH2-, -O-CH2CH2-O- o alquilenoC1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea un morfolinilo de Fórmula II; y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN
Difluorometilaminopiridinas y difluorometilaminopirimidinas
Campo de la invención
La invención se refiere a nuevas triazinas y pirimidinas sustituidas con difluorometil-aminopiridilo y difluorometilaminopirimidinilo como agentes terapéuticos y sondas de diagnóstico útiles para modular actividades celulares tales como transducción de señales, proliferación, diferenciación, muerte celular, migración y control, liberación y acción de mediadores inflamatorios, quimiocinas y citocinas. Los compuestos de la invención modulan las actividades quinasas, en particular las de fosfoinositido 3-quinasa (PI3K), fosfoinositido 4-quinasa (PI4K), diana de la rapamicina de mamíferos (mTOR), Vps34 y las quinasas relacionadas con PI3K (PIKK).
Antecedentes de la invención
Las proteínas quinasas participan en los eventos de señalización y controlan la activación celular, el crecimiento, la diferenciación, la supervivencia y la migración en respuesta a mediadores o estímulos extracelulares que incluyen factores de crecimiento, citocinas o quimiocinas. En general, estas quinasas se clasifican en dos grupos, las que fosforilan preferentemente residuos de tirosina y las que fosforilan preferentemente residuos de serina y/o treonina. Las tirosina quinasas incluyen receptores del factor de crecimiento que atraviesan la membrana, por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y quinasas no receptoras citosólicas que incluyen quinasas de la familia Src, quinasas de la familia Syk y quinasas de la familia Tec.
El aumento de las actividades de la proteína quinasa está implicado en muchas enfermedades, que incluyen el cáncer, las enfermedades metabólicas, las enfermedades inmunológicas y los trastornos inflamatorios. Estos pueden ser provocados directa o indirectamente por la falla de los mecanismos de control debido a mutación(es), sobreexpresión o control inadecuado de la actividad enzimática.
Las proteínas tirosina quinasas, tanto las tirosina quinasas receptoras como las quinasas no receptoras, son esenciales para la activación y proliferación de las células del sistema inmunológico. Entre los eventos detectables más tempranos tras la activación de inmunorreceptores en mastocitos, células T y células B se encuentra la estimulación de tirosina quinasas no receptoras.
Las fosfoinositido 3-quinasas (PI3K) se identificaron desde el principio como lípido quinasas asociadas con oncogenes virales [Whitman y otros, Nature 315:239-242 (1985)], y durante los últimos 20 años, la conexión entre el cáncer y PI3K se ha corroborado más [ Wymann y otros, Curr. Opin. Cell Biol. 17:141-149 (2005)]. Desde entonces, se ha reconocido que las PI3K modulan una amplia gama de actividades celulares y son fundamentales para el crecimiento y el control metabólico. Los ratones genéticamente modificados que se dirigen a la ruta PI3k y la elucidación de enfermedades hereditarias humanas como el síndrome de Cowden, la esclerosis tuberosa, la ataxia telangiectasia, la miopatía miotubular ligada al cromosoma X y la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth, han proporcionado más información sobre el papel celular y sistémico de la señalización del fosfoinositido. La desregulación de los niveles de fosfoinositido, y en particular el producto de las PI3K de clase I, Ptdlns (3,4,5)P3, está implicado en la patogénesis del cáncer, inflamación crónica, alergia, enfermedades metabólicas, diabetes y problemas cardiovasculares.
Las PI3K son una familia de enzimas que fosforilan la posición 3'-OH del anillo de inositol de los fosfoinositidos. Se han dividido en tres clases en función de las características estructurales y la especificidad del sustrato lipídico in vitro [ Marone y otros, Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]. Las PI3K de clase I forman heterodímeros, que consisten en una de las cuatro subunidades catalíticas estrechamente relacionadas de aproximadamente 110 kDa y una subunidad reguladora asociada que pertenece a dos familias distintas. Las in vitro son capaces de convertir los Ptdlns en Ptdlns-3-P, Ptdlns-4-P en Ptdlns(3,4)P2 y Ptdlns(4,5)P2 en Ptdlns(3,4,5)P3, pero el sustrato in vivo es Ptdlns(4,5)P2 [Cantley y otros, Science 296:1655-1657 (2002)]. Las PI3K de clase I son activadas por una gran variedad de receptores de superficie celular, que comprenden receptores de factores de crecimiento así como también receptores acoplados a proteína G.
Las PI3K de clase II son capaces de fosforilar Ptdlns y Ptdlns-4-P in vitro, pero sus sustratos in vivo relevantes aún están bajo investigación. Esta clase de enzimas grandes (170-200 kDa) tiene tres miembros, todos caracterizados por un dominio de homología C2 del C-terminal. Hasta ahora no se han identificado moléculas adaptadoras para las PI3K de clase II. Las PI3K de clase III solo pueden fosforilar Ptdlns y, por lo tanto, generar solo Ptdlns-3-P. El único miembro de esta clase es Vps34, del cual la S. cerevisiae Vps34p (proteína vacuolar de clasificación de proteína mutante 34) es el prototipo, y se ha demostrado que desempeña un papel esencial en el tráfico de proteínas recién sintetizadas desde el Golgi a la vacuola de levadura, un organelo equivalente a lisosomas en mamíferos [Schu y otros, Science 260:88-91 (1993)].
Las 4-quinasas de fosfoinositido (PI4K) fosforilan la posición 4'-OH del anillo de inositol de Ptdlns y, por tanto, generan Ptdlns-4-P. A continuación, este lípido puede fosforilarse adicionalmente mediante las Ptdlns-4-P 5quinasas para generar Ptdlns (4,5)P2, que es la principal fuente de señalización de fosfolipasa C y PI3K en la membrana plasmática. Se conocen cuatro isoformas de PI4K: PI4KIIa y p y PI4KIIIa y p. Las PI4KIII están más estrechamente relacionados con las PI3K.
La clase de proteínas relacionadas con PI3K, denominadas PI3K de clase IV, consta de enzimas de alto peso molecular con un núcleo catalítico similar a PI3K y PI4K e incluye la diana de la rapamicina de mamíferos (mTOR, también conocida como FRAP), la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PKcs), el producto génico mutado de ataxia telangiectasia (ATM), la ataxia telangiectasia relacionada (ATR), SMG-1 y la proteína asociada al dominio de transformación/transcripción (TRRAP). Los primeros cinco miembros son proteínas serina-treonina quinasas activas que participan en el control del crecimiento celular y la vigilancia del genoma/transcriptoma [Marone y otros, Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]. Las DNA-PKcs, ATM, ATR y SMG-1 están implicados en las respuestas al daño del ADN. La única quinasa activa que no interviene en el daño del ADN es mTOR, que está regulada por factores de crecimiento y disponibilidad de nutrientes, y coordina la síntesis de proteínas, el crecimiento y la proliferación celular. Los complejos diana de rapamicina (mTOR) 1 y 2 integran la señalización del factor de crecimiento (a través de PI3K/PKB y la cascada Ras/MAPK), el estado energético (LKB1 y AMPK) y la detección de nutrientes. El TOR está regulado positivamente por PKB/Akt, que fosforila el regulador negativo TSC2 en el complejo de esclerosis tuberosa (TSC), lo que da como resultado la activación de la GTPasa Rheb y mTOR. Paralelamente, mTOR estimula la traducción de proteínas ribosómicas y, por lo tanto, la biogénesis de los ribosomas a través de la activación [ Wullschleger y otros, Cell 124:471 (2006)]. La rapamicina y sus derivados, RAD001 y CCI-779, se unen a FKBP12, y el complejo bloquea la actividad del complejo 1 mTOR (mTORC1) de manera muy selectiva. Se iniciaron varios ensayos clínicos mediante el uso de la rapamicina y los derivados, principalmente en pacientes con tumores que mostraban una señalización elevada de PI3K y mTOR hiperactivo.
La ruta PI3K es una cascada de transducción de señalización clave que controla la regulación del crecimiento celular, la proliferación, la supervivencia, así como también la migración celular. Las PI3K se activan mediante una amplia variedad de estímulos diferentes, que incluyen factores de crecimiento, mediadores inflamatorios, hormonas, neurotransmisores e inmunoglobulinas y antígenos [Wymann y otros, Trends Pharmacol. Sci. 24:366-376 (2003)]. Las isoformas PI3Ka, p y 5 de clase IA Pl3K están todas unidas a una de las subunidades reguladoras p85/p55/p50, que albergan dos dominios SH2 que se unen con alta afinidad a motivos Tyr-X-X-Met fosforilados. Estos motivos están presentes en los receptores de los factores de crecimiento activados, sus sustratos y numerosas proteínas adaptadoras. Como se describió anteriormente, la activación de la cascada de señalización de PI3K/PKB tiene un efecto positivo sobre el crecimiento, la supervivencia y la proliferación celular. La regulación positiva constitutiva de la señalización de PI3K puede tener un efecto deletéreo en las células que conduce a una proliferación sin control, una mejor migración y un crecimiento independiente de la adhesión. Estos eventos favorecen no solo la formación de tumores malignos, sino también el desarrollo de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
Las solicitudes de patente WO2010/052569, WO2007/084786 y WO2008/098058 describen determinados derivados análogos de triazinas y pirimidinas que tienen propiedades inhibidoras de PI3K y mTOR, y su uso como productos farmacéuticos.
Resumen de la Invención
La invención se refiere en un primer aspecto a compuestos heteroaromáticos sustituidos con difluorometilo de Fórmula (I),
Figure imgf000003_0001
en donde
X1, X2 y X3 son independientemente entre sí, N o CH; con la condición de que al menos dos de X1, X2 y X3 sean N;
Y es N o CH;
R1 y R2 son independientemente entre sí
(i) un morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000004_0001
en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y
en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloCi-C3 sustituido opcionalmente con uno o dos OH, fluoroalquiloC1-C2 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, CN, o C(O)O-alquiloC1-C2 ; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- o alquilenoCr C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0002
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II);
(ii) un anillo Z heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido opcionalmente con 1 a 3 R9; donde R9 es independientemente en cada aparición halógeno, -OH, alquiloC1-C3 , CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CF3 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, cicloalquiloC3-C6, =O, -NH2 , NHCH3 o N(CH3)2 ; o dos sustituyentes R9 forman juntos un residuo bivalente -R10R11- seleccionado entre -CH2-O-CH2-, -O-CH2CH2-O, o alquileno C1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F;
con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea un morfolinilo de la Fórmula II;
y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En aspectos adicionales, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) como se define aquí anteriormente, y a un compuesto de Fórmula (I) para su uso en métodos de prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno modulado por PI3K, mTOR y PIKK, en particular el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) como se define aquí anteriormente. Un aspecto adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) como se define aquí anteriormente para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección modulada por PI3K, mTOR y PIKK en un mamífero, y el uso de un compuesto de Fórmula (I) como se define aquí anteriormente en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección modulada por PI3K, mTOR y PIKK, en un mamífero.
De nuevo, en otros aspectos, la invención se refiere al uso de una cantidad efectiva de compuestos de la Fórmula (I) como se definió anteriormente en combinación con un tratamiento estándar, como quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia de una enfermedad o trastorno modulado por PI3K, mTOR y PIKK, en particular trastornos hiperproliferativos.
Otros aspectos y modalidades de la presente invención resultarán evidentes a medida que continúe esta descripción.
Descripción detallada de la Invención
Ahora se hará referencia en detalle a los aspectos presentados y adicionales y las modalidades presentadas y adicionales de la invención, ejemplos de los cuales se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. Si bien la invención se describirá junto con las modalidades enumeradas, se entenderá que no se pretende que limiten la invención a esas modalidades.
Definiciones
Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren tanto al tratamiento terapéutico como a las medidas profilácticas o preventivas, en donde el objeto es prevenir o ralentizar (disminuir) un cambio o trastorno patológico no deseado, como el desarrollo o la propagación del cáncer. Para el propósito de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de síntomas, disminución de la extensión de la enfermedad, estado estabilizado (es decir, sin empeoramiento) de la enfermedad, retraso o enlentecimiento de la progresión de la enfermedad, mejora o paliación del estado de enfermedad y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquellos que necesitan tratamiento incluyen aquellos que ya padecen la afección o trastorno, así como aquellos propensos a tener la afección o trastorno o aquellos en los que la afección o trastorno debe prevenirse.
El término "cantidad efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora, o elimina uno o más síntomas de la enfermedad particular, afección o trastorno, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en la presente descripción. En el caso del cáncer, la cantidad efectiva del fármaco puede reducir la cantidad de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, ralentizar hasta cierto punto y preferentemente detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, ralentizar hasta cierto punto y preferentemente detener) la metástasis tumoral; inhibir, hasta cierto punto, el crecimiento tumoral; y/o aliviar hasta cierto punto uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En la medida en que el fármaco pueda prevenir el crecimiento y/o destruir las células cancerosas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. Para la terapia del cáncer, la eficacia puede medirse, por ejemplo, al evaluar el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TIP) y/o determinar la tasa de respuesta (RR).
Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por un crecimiento celular no regulado. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Los ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o enfermedades malignas linfáticas. Los ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen cáncer de células escamosas (por ejemplo, cáncer de células escamosas epiteliales), cáncer de pulmón que incluye cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas ("NSCLC"), adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de células escamosas de pulmón, cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer de estómago o gástrico que incluye cáncer gastrointestinal, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio o carcinoma uterino, carcinoma de glándulas salivales, cáncer de riñón o renal, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pene, cáncer de vías biliares, linfoma de células del manto, linfoma del s Nc , leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin, así como también cáncer de cabeza y cuello.
Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen trastuzumab, pertuzumab, erlotinib (TARCEVA®, Genentech/Roche/OSI Pharm.), Bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), Fulvestrant (fAs LODEX®, AstraZeneca), sunitib (SUTe Nt®, Pfizer/Sugen), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), finasunato (VATALANIB®, Novartis), oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracilo), leucovorina, rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SCH 66336), sorafenib (NEXAVAR, Bayer Labs) y gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, agentes alquilantes como CYTOXANotepa ® ciclosfosfamida; alquil sulfonatos tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y melaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas; una camptotecina (que incluye el análogo sintético topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (que incluye sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas; dolastatina; duocarmicina (que incluye los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatian; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucil, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza uracilo; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos enediyne (por ejemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gammal 1 y caliqueamicina omegal 1; dinemicina, que incluye dinemicina A; bifosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina; así como también cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos de antibiótico enediyne de cromoproteína relacionada, aclacinomicinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorubicina, 6-diazol-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN® (doxorrubicina), morfolino-doxorrubicina, ciano-morfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-suprarrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reforzador de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldophosfamide; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucid; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; phenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo de polisacárido PSK®; razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; tricotecenos; uretano; indesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido; taxoides, por ejemplo, TAXOL® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb), ABRAXa Ne ™ (sin cremóforo), formulaciones de nanopartículas de paclitaxel diseñadas con albúmina y TAXOTERE® (docetaxel, doxetaxel; Sanofi-Aventis); clorambucilo; GEMZAR® (gemcitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido; ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina); novantrone; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®); ibandronato; CP-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides como el ácido retinoico; y sales farmacéuticamente aceptables; ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores.
También se incluyen en la definición de "agente quimioterapéutico": (i) agentes anti-hormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en tumores tales como anti-estrógenos y moduladores selectivos de receptores (SERM), que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (que incluyen NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, MeGASE® (acetato de megestrol); AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrazol, RiVIs OR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida; (iv) inhibidores de proteína quinasa; (v) inhibidores de la lípido quinasa; (vi) oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en rutas de señalización implicadas en la proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf I y H-Ras; (vii) ribozimas tales como inhibidores de la expresión de VEGF (por ejemplo, a Ng iOz YME®) e inhibidores de la expresión de HER2; (viii) vacunas tales como vacunas de terapia génica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®; PROLEUKIN® rll-2; un inhibidor de la topoisomerasa 1 como LURTOTECANE®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogénicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech/Roche); y (x) sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
Un "liposoma" es una pequeña vesícula compuesta de varios tipos de lípidos, fosfolípidos y/o tensioactivos, que es útil para el suministro de un fármaco (tales como los inhibidores de la quinasa PI3K y mTOR descritos en la presente descripción y, opcionalmente, un agente quimioterapéutico) a un mamífero. Los componentes del liposoma se disponen comúnmente en una formación de bicapa, similar a la disposición de lípidos de las membranas biológicas.
El término "quiral" se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de no superponerse a la pareja de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que pueden superponerse sobre su pareja de imagen especular.
El término "estereoisómeros" se refiere a los compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero que difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad en el que los compuestos no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales, y reactividades químicas y biológicas. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse mediante procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía.
Los "enantiómeros" se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en la presente descripción siguen generalmente a S.P. Parker, Ed., McRaw-Hiff Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, que incluyen pero no se limitan a, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como también mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) quirales. Los prefijos d e I o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, con (-) o I que significa que el compuesto es levorrotatorio. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrorrotatorio. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también puede denominarse enantiómero, y una mezcla de tales isómeros frecuentemente se denomina mezcla enantiomérica o escalémica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o un racemato. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías, que son interconvertibles mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protones incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, tales como las isomerizaciones de ceto-enol e iminaenamina.
La frase "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente descripción, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención, particularmente sales de adición de ácido. Las sales ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato, bencenosulfonato, ptoluenosulfonato y pamoato. Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula tal como un ion acetato, un ion succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier porción orgánica o inorgánica que estabilice la carga del compuesto original. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Los casos en los que múltiples átomos cargados son parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener múltiples contraiones. Por tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.
Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa hidroxiácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares.
La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprenden una formulación y/o el mamífero que se está tratando con la misma.
Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de solvente y un compuesto de la invención. Los ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, ácido acético, y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula de solvente es agua.
El término "grupo protector" se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular durante la reacción de otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, ferc-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, ver T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Los términos "compuesto de esta invención" y "compuestos de la presente invención" y "compuestos de la Fórmula (I)" incluyen estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, y solvatos de las sales de los mismos.
El término "mamífero" incluye, pero no se limita a, seres humanos, ratones, ratas, cobayas, monos, perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, y ovejas. El término "mamífero", como se usa en la presente descripción, se refiere preferentemente a seres humanos.
La presente invención proporciona nuevas triazinas y pirimidinas sustituidas con difluorometil-aminopiridilo y difluorometil-aminopirimidinilo, y formulaciones farmacéuticas de las mismas, que son útiles como agentes terapéuticos y nuevas sondas de diagnóstico. Además, estos compuestos son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por proteína quinasas y lípido quinasas.
Más específicamente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I),
Figure imgf000008_0001
en donde
X1, X2 y X3 son independientemente entre sí, N o CH; con la condición de que al menos dos de X1, X2 y X3 sean N;
Y es N o CH;
R1 y R2 son independientemente entre sí
(i) un morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000008_0002
en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y
en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloC1-C3 sustituido opcionalmente con uno o dos OH, fluoroalquiloC1-C2 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, CN, o C(O)O-alquiloC1-C2; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- o alquilenoCr C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000008_0004
Figure imgf000008_0003
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II); o
(ii) un anillo Z heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido opcionalmente con 1 a 3 R9; donde R9 es independientemente en cada aparición halógeno, -OH, alquiloC1-C3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, alcoxiC1-C2, alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, cicloalquiloC3-C6, =O, -NH2, NHCH3 o N(CH3)2; o dos sustituyentes R9 forman juntos un residuo bivalente -R10R11- seleccionado entre -CH2-O-CH2-, -O-CH2CH2-O-, o alquilenoC1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F;
con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea un morfolinilo de la Fórmula II; y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I),
Figure imgf000009_0001
en donde
X1, X2 y X3 son independientemente entre sí, N o CH; con la condición de que al menos dos de X1, X2 y X3 sean N;
Y es N o CH;
R1 y R2 son independientemente entre sí
(i) un morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000009_0002
en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y
en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloC1-C3 sustituido opcionalmente con uno o dos OH, fluoroalquiloC1-C2 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, CN o C(O)O-alquiloC1-C2 ; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de -CH2-O-CH2 , -CH2-NH-CH2- o alquilenoCr C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000009_0004
Figure imgf000009_0003
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II);
(ii) un anillo Z heterocíclico saturado de 5- a 6- miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido opcionalmente por 1 a 3 R9; en donde R9 es independientemente en cada aparición halógeno, -OH, alquiloC1-C3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CF3 , alcoxiC1-C2, alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, cicloalquiloC3-C6, =O, -NH2, NHCH3 o N(CH3)2; o dos sustituyentes R9 forman juntos un residuo bivalente -R10R11- seleccionado entre -CH2-O-CH2-, -O-CH2CH2-O-, o alquilenoC1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F;
con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea un morfolinilo de la Fórmula II;
y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables, y además con la condición de que
(a) cuando R1 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; entonces R2 no es 4-morfolinilo, 2- metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3- aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo;
(b) cuando R2 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo; entonces R1 no es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I),
Figure imgf000010_0001
en donde
X1, X2 y X3 son, independientemente entre sí, N o CH; con la condición de que al menos dos de X1, X2 y X3 sean N;
Y es N o CH;
R1 y R2 son independientemente entre sí
(i) un morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000010_0002
en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y
en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloC1-C3 sustituido opcionalmente con uno o dos OH, fluoroalquiloC1-C2 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, CN, o C(O)O-alquiloC1-C2; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- o alquilenoCr C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000010_0004
Figure imgf000010_0003
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II);
(ii) un anillo Z heterocíclico saturado de 5- a 6- miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido opcionalmente con 1 a 3 R9; donde R9 es independientemente en cada aparición halógeno, -OH, alquiloC 1-C3 , CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CF3, alcoxiC1-C2 alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, cicloalquiloC3-C6, =O, -NH2 , NHCH3 o N(CH3)2; o dos sustituyentes R 9 forman juntos un residuo bivalente -R10R11- seleccionado entre -CH2-O-CH2-, -O-CH2CH2-O-, o alquilenoC1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F;
con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea un morfolinilo de la Fórmula II;
y tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y además con la condición de que R1 no es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; y R2 no es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3 metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I),
en donde
Figure imgf000011_0001
X1, X2 y X3 son independientemente entre sí, N o CH; con la condición de que al menos dos de X1, X2 y X3 sean N; Y es N o CH;
R1 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; y
R2 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo.
De nuevo en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) como se define en la presente descripción para su uso en un método de prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno modulado por cualquiera de las PI3K, mTOR y PIKK ya sea individualmente o en cualquier combinación, en donde dicho método comprende administrar a un mamífero que necesite tal prevención o tratamiento una cantidad efectiva de dicho compuesto de la Fórmula (I). Preferentemente, dicha enfermedad o trastorno es un trastorno hiperproliferativo.
De nuevo en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) como se define en la presente descripción en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección modulada por cualquiera de PI3K, mTOR y PIKK ya sea individualmente o en cualquier combinación, en un mamífero, preferentemente en un ser humano. Preferentemente, dicha enfermedad o trastorno es un trastorno hiperproliferativo.
De nuevo en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) como se define en la presente descripción en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección modulada por cualquiera de las PI3K, mTOR y PIKK ya sea individualmente o en cualquier combinación, en un mamífero, preferentemente en un ser humano. Preferentemente, dicha enfermedad o trastorno es un trastorno hiperproliferativo.
Cada porción de alquilo, ya sea solo o como parte de un grupo más grande, tal como alcoxi, es una cadena lineal o ramificada y es preferentemente alquiloC1-C3, con mayor preferencia alquiloC1-C2. Los ejemplos incluyen en particular metilo, etilo, n-propilo y prop-2-ilo (/so-propilo). Los ejemplos de un alcoxi incluyen en particular metoxi, etoxi, n-propoxi e iso-propoxi. Como se describe en la presente descripción, alcoxi puede incluir sustituyentes adicionales tales como átomos de halógeno que conducen a porciones haloalcoxi.
El término "alcoxialquilo" se refiere a una porción R-O-R' en el que los grupos R y R' son grupos alquilo como se define en la presente descripción. Los ejemplos incluyen metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo y metoxipropilo.
Cada porción de alquileno es una cadena lineal o ramificada y es, particularmente, por ejemplo, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2- o -CH(CH2CH3)-, preferentemente -CH2-, -CH2-CH2- o -CH(CH3)-.
Cada porción haloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo más grande, tal como haloalcoxi, es un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno iguales o diferentes. Las porciones haloalquilo incluyen, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes halo, o de 1 a 3 sustituyentes halo.
Los ejemplos incluyen en particular fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo.
Cada porción haloalquenilo solo o como parte de un grupo más grande tal como haloalqueniloxi es un grupo alquenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno iguales o diferentes.
Los ejemplos incluyen, 2-difluoro-vinilo y 1,2-dicloro-2-fluoro-vinilo. Las porciones haloalquenilo incluyen, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes halo, o de 1 a 3 sustituyentes halo.
Cada porción de cicloalquilo puede estar en forma mono o bicíclica, típica y preferentemente en forma monocíclica, y preferentemente contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos preferidos de grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen particularmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo, y preferentemente hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre como miembros del anillo. Los anillos heteroarilo no contienen átomos de oxígeno adyacentes, átomos de azufre adyacentes o átomos de oxígeno y azufre adyacentes dentro del anillo. Los ejemplos preferidos incluyen en particular piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, furanilo y tiofenilo
El término "anillo heterocíclico" se refiere a un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre como miembros del anillo. Dichos anillos no contienen átomos de oxígeno adyacentes, átomos de azufre adyacentes o átomos de oxígeno y azufre adyacentes dentro del anillo. Los ejemplos preferidos incluyen particularmente tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, oxazolidinilo e isooxazolidinilo.
Cuando se dice que un grupo está sustituido opcionalmente, preferentemente hay opcionalmente 1-3 sustituyentes, con mayor preferencia opcionalmente 1-2 sustituyentes.
Determinados compuestos de la Fórmula (I) pueden contener uno o dos o más centros de quiralidad y tales compuestos pueden proporcionarse como enantiómeros puros o diastereoisómeros puros así como también las mezclas de los mismos en cualquier relación. Los compuestos de la invención también incluyen todas las formas tautoméricas de los compuestos de la Fórmula (I).
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona el compuesto de la Fórmula (I) como se define en la presente descripción y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona para el compuesto de la Fórmula (I), en donde X1, X2 y X3 son N.
En otra modalidad preferida, (i) dicho X1 y dicho X2 son N, y dicho X3 es CH; (ii) dicho X1 y dicho X3 son N, y dicho X2 es CH; o (iii) dicho X2 y dicho X3 son N, y dicho X1 es CH, y preferentemente tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, (i) dicho X1 y dicho X2 son N, y dicho X3 es CH; o (ii) dicho X2 y dicho X3 son N, y dicho X1 es CH, y preferentemente tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad preferida, dicho X1 y dicho X3 son N, y dicho X2 es CH; y preferentemente tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad preferida, dicho Y es N, y preferentemente tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad preferida, dicho Y es CH, y preferentemente tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad preferida, dicho R1 y dicho R2 son independientemente entre sí un morfolinilo de Fórmula (II) y dicho anillo Z heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros.
En otra modalidad preferida, dicho R1 y dicho R2 se seleccionan independientemente entre sí de
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
En otra modalidad preferida, dicho R1 y dicho R2 se seleccionan independientemente entre sí de Ċ
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
En otra modalidad preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre sí de
Figure imgf000015_0002
En otra modalidad preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre sí de
Figure imgf000016_0001
En otra modalidad preferida, dicho compuesto de la Fórmula (I) se selecciona de
4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
4- (difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
5- (4-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]octan-8-N)-1,3,5-triazm-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina; 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;
(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina;
4'-(difluorometil)-2,6-dimorfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolinopirimidin-2-il)piridin-2-amina;
4'-(difluorometil)-4,6-dimorfolino-[2,5'-bipirimidin]-2'-amina;
4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
4- (difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
5- (6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-(2-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolinopirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
2-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-4'-(difluorometil)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
5-(2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4'-(difluorometil)-2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
(S)-4-(difluorometil)-5-(6-(3-metilmorfolino)-2-morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina;
(S)-4'-(difluorometil)-6-(3-metilmorfolino)-2-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
5-(4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4,6-bis(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
(S)-4-(difluorometil)-5-(2-(3-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina;
(S)-4'-(difluorometil)-2-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
4- (difluorometil)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
5- [4,6-bis[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona;
4- [4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona;
5- [4,6-bis(3,7-dioxa-9-azabicido[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4- (difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabicido[3.3.1]nonan-9-il)-6-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
5- [4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4,6-b¡s[(3R,5S)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5-[4,6-b¡s[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-amina;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na; 4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R)-3-(metox¡met¡l)morfol¡n-4-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-amina;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,7-d¡oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-il]piridin-2-amina;
(4S,5R)-3-[4-[2-am¡no-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6-morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(h¡drox¡met¡lo)-5-met¡loxazolidin-2-ona;
(4S,5R)-3-[6-[2-am¡no-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-2-morfol¡no-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-4-(h¡drox¡met¡l)-5-met¡looxazol¡d¡n-2-ona;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-(3-oxa-6-azab¡ddo[3.1.1]heptan-6-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-(6-oxa-3-azab¡ddo[3.1.1]heptan-3-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[(1R,4R)-2-oxa-5-azab¡ddo[2.2.1]heptan-5-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-il]piridin-2-amina;
4- (d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡ddo[2.2.1]heptan-5-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5- [4,6-b¡s[(3R)-3-et¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5-[4,6-b¡s(8-oxa-5-azasp¡ro[3,5]nonan-5-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5-[4,6-b¡s[(3R)-3-¡soprop¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-hexah¡drofuro[3,4-c]p¡rrol-5-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-hexah¡dro-[1,4]d¡ox¡no[2,3-c]p¡rrol-6-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(4,4-d¡fluoro-1-p¡per¡d¡l)-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na; 4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-(2-oxa-7-azaesp¡ro[3,5]nonan-7-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-6-[(3R,5S)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-6-[(3R)-3-(metox¡met¡l)morfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
[(3R)-4-[4-[6-am¡no-4-(d¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l]-6-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]morfol¡n-3-¡l]metanol; 4- (d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-6-(3,7-d¡oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5- [4-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-6-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na; 4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-6-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na; 4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-6-(1,1-d¡oxo-1,4-t¡az¡nan-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡na-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
[(3R)-4-[4-[6-am¡no-4-(d¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]morfol¡n-3-¡l]metanol; 4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4- (d¡fluoromet¡l)-5-[4-morfol¡no-6-(3-oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5- [4,6-b¡s(3-oxa-9-azab¡c¡do[3.3.1]nonan-9-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5-[4-(4-ddoprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na; 5-[4-(4-c¡doprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-6-[(3S,5Rj-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡na-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3S,5R/) -3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(1,1-d¡oxo-1,4-t¡az¡nan-4-¡l)-6-[(3R/)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na; 4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3S,5RJ-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-(1,1-d¡oxo-1,4-t¡az¡nan-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-amina;
4- (d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-(3,7-d¡oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2- ¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
3- [4-[6-am¡no-4-(d¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l]-6-[(3R,5S)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡na-2-¡l]oxazol¡d¡n-2-ona; 5- (4-((1R,2R,4S,5S)-7-oxa-9-azatr¡ddo[3.3.1024]nonan-9-¡l)-6-((2R,4S)-7-oxa-9-azatr¡ddo[3.3.1024]nonan-9-¡l)-13,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5-[4,6-b¡s(6,6-d¡fluoro-3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na; 5-[4,6-b¡s(6,7-d¡fluoro-3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na; En otra modal¡dad prefer¡da, d¡cho compuesto de la Fórmula (I) se selecc¡ona de
4- (d¡fluoromet¡l)-5-(4,6-d¡morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4- (d¡fluoromet¡l)-5-(4,6-d¡morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;
5- (4-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-6-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5-(4-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-6-morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5-(4-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-6-morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;
5-(4,6-b¡s((S)-3-met¡lmorfol¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5-(4,6-b¡s((S)-3-met¡lmorfol¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;
(S)-4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-6-morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
(S)-4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-6-morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;
5-(4-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-6-((S)-3-met¡lmorfol¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5-(4-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-6-((S)-3-met¡lmorfol¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4-morfol¡no-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4-morfol¡no-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;
(S)-4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
(S)-4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-(2,6-d¡morfol¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4'-(d¡fluoromet¡l)-2,6-d¡morfol¡no-[4,5'-b¡p¡r¡m¡d¡n]-2'-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4,6-d¡morfol¡nop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4'-(d¡fluoromet¡l)-4,6-d¡morfol¡no-[2,5'-b¡p¡r¡m¡d¡n]-2'-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4-morfol¡no-6-t¡omorfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4- (d¡fluoromet¡l)-5-(4-morfol¡no-6-t¡omorfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;
5- (6-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-2-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5-(2-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-6-morfol¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
2-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-4'-(difluorometil)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
5-(2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4'-(difluorometil)-2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
(S)-4-(difluorometil)-5-(6-(3-metilmorfolino)-2-morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina;
(S)-4'-(difluorometil)-6-(3-metilmorfolino)-2-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
5-(4-(8-oxa-3-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)-6-(8-oxa-3-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4,6-bis(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
(S)-4-(difluorometil)-5-(2-(3-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina;
(S)-4'-(difluorometil)-2-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
4- (difluorometil)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
5- [4,6-bis[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina.
En otra modalidad preferida, dicho compuesto de la Fórmula (I) se selecciona de
4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona;
4- [4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona;
5- [4,6-bis(3,7-dioxa-9-azabicido[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4- (difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
5- [4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4,6-bis[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4,6-bis[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-(metoximetil)morfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiddo[3.3.1]nonan-9-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
(4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroximetil)-5-metiloxazolidin-2-ona;
(4S,5R)-3-[6-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-2-morfolino-pirimidin-4-il]-4-(hidroximetil)-5-metilooxazolidin-2-ona;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-oxa-6-azabiddo[3.1.1]heptan-6-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(6-oxa-3-azabiddo[3.1.1]heptan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[(1R,4R)-2-oxa-5-azab¡ddo[2.2.1]heptan-5-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-il]piridin-2-amina;
4- (d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡ddo[2.2.1]heptan-5-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5- [4,6-b¡s[(3R)-3-et¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5-[4,6-b¡s(8-oxa-5-azasp¡ro[3,5]nonan-5-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5-[4,6-b¡s[(3R)-3-¡soprop¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-hexah¡drofuro[3,4-c]p¡rrol-5-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-hexah¡dro-[1,4]d¡ox¡no[2,3-c]p¡rrol-6-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(4,4-d¡fluoro-1-p¡per¡d¡l)-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na; 4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-(2-oxa-7-azaesp¡ro[3,5]nonan-7-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-6-[(3R,5S)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-6-[(3R)-3-(metox¡met¡l)morfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
[(3R)-4-[4-[6-am¡no-4-(d¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l]-6-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]morfol¡n-3-¡l]metanol; 4- (d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-6-(3,7-d¡oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5- [4-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-6-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na; 4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-6-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na; 4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-6-(1,1-d¡oxo-1,4-t¡az¡nan-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡na-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
[(3R)-4-[4-[6-am¡no-4-(d¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]morfol¡n-3-¡l]metanol; 4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4- (d¡fluoromet¡l)-5-[4-morfol¡no-6-(3-oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5- [4,6-b¡s(3-oxa-9-azab¡c¡do[3.3.1]nonan-9-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5-[4-(4-ddoprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na; 5-[4-(4-ddoprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-6-[(3S,5RJ-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡na-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3S,5RJ-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-1, 3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(1,1-d¡oxo-1,4-t¡az¡nan-4-¡l)-6-[(3R/)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na; 4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3S,5RJ-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-(1,1-d¡oxo-1,4-t¡az¡nan-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-amina;
4- (d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-(3,7-d¡oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2- ¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
3- [4-[6-am¡no-4-(d¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l]-6-[(3R,5S)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡na-2-¡l]oxazol¡d¡n-2-ona; 5- (4-((1R,2R,4S,5S)-7-oxa-9-azatr¡c¡clo[3.3.102,4]nonan-9-¡l)-6-((2R,4S)-7-oxa-9-azatr¡c¡clo[3.3.102,4]nonan-9-¡l)-13,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
5-[4,6-b¡s(6,6-d¡fluoro-3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na; 5-[4,6-b¡s(6,7-d¡fluoro-3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na; En otra modal¡dad prefer¡da, d¡cho compuesto de la Fórmula (I) se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en
- 4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4,6-d¡morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;
- 5-(4-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-6-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
- 5-(4-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-6-morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
- 5-(4,6-b¡s((S)-3-met¡lmorfol¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;
- (S)-4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-6-morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
- 4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4-morfol¡no-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;
- 4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4,6-d¡morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na; y
- (S)-4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-6-morfol¡n-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;
y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéut¡camente aceptables.
En otra modal¡dad prefer¡da, d¡cho compuesto de la Fórmula (I) se selecc¡ona de
- 4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4,6-d¡morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;
- 5-(4-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-6-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
- (S)-4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-6-morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéut¡camente aceptables.
En otra modal¡dad muy prefer¡da, d¡cho compuesto de la Fórmula (I) es 4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4,6-d¡morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
En otra modal¡dad muy prefer¡da, d¡cho compuesto de la Fórmula (I) es 4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4,6-d¡morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na; y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéut¡camente aceptables.
En otra modal¡dad muy prefer¡da, d¡cho compuesto de la Fórmula (I) es 5-(4-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-6-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na.
En otra modal¡dad muy prefer¡da, d¡cho compuesto de Fórmula (I) es 5-(4-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-6-(3-oxa-8-azab¡ddo[3.2.1]octan-8-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na; y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéut¡camente aceptables.
En otra modal¡dad muy prefer¡da, d¡cho compuesto de la Fórmula (I) es (S)-4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-6-morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na.
En otra modal¡dad muy prefer¡da, d¡cho compuesto de la Fórmula (I) es (S)-4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-6-morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na; y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéut¡camente aceptables.
En otra modalidad preferida, dicho compuesto de la Fórmula (I) se selecciona de
4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona;
4- [4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona;
5- [4,6-bis(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4- (difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
5- [4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4,6-bis[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4,6-bis[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-(metoximetil)morfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
(4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroximetil)-5-metiloxazolidin-2-ona; y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad preferida, dicho compuesto de la Fórmula (I) es (4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroximetil)-5-metil-oxazolidin-2-ona.
En otra modalidad preferida, dicho compuesto de la Fórmula (I) es (4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroximetil)-5-metil-oxazolidin-2-ona; y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad preferida, dichos R1 y R2 son independientemente entre sí un morfolinilo de Fórmula (II). En una modalidad preferida, dicho R1 es igual a R2. En otra modalidad preferida, dicho R1 no es igual a R2.
Descrito además como dicho R1 y R2 son independientemente entre sí un morfolinilo de Fórmula (II) y dicho anillo Z heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros.
En otra modalidad preferida, dentro de dicho morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000023_0001
R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloC1-C3 sustituido opcionalmente con uno o dos OH, fluoroalquiloC1-C2 alcoxiCrC2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, CN, o C(O)O-alquiloC1-C2; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- o alquilenoC1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000024_0008
Figure imgf000024_0001
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II).
En el caso de que R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente y se unen a átomos de carbono vecinos, se forman sustituyentes de morfolinilo anulados. En el caso de que R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente y se extienden a través del anillo de morfolina, se forman sustituyentes morfolinilo puenteados. En el caso de que R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente y se unen al mismo átomo de carbono de la morfolina, se forman sustituyentes espiromorfolinilo.
En una modalidad preferida, R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de alquilenoC1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000024_0009
Figure imgf000024_0002
y que forman un sustituyente morfolinilo con puente.
En otra modalidad preferida, dichos R1 y R2 son independientemente entre sí un morfolinilo de Fórmula (II), en donde R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente que conduce a un morfolinilo con puente, en donde R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de alquilenoCrC3 , preferentemente alquilenoC1-C2 , -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000024_0007
Figure imgf000024_0003
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II).
En una modalidad preferida adicional, dicho morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000024_0004
es independientemente entre sí un morfolinilo de dicha Fórmula (II), en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloC1-C3, CH2CH2OH, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CF3 , CH2CF3 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, CN, o C(O)O-alquiloC1-C2; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de alquilenoC1-C3, preferentemente alquilenoC1-C2, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000024_0006
Figure imgf000024_0005
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II).
En una modalidad preferida adicional, dicho morfolinilo de Fórmula (II) es independientemente entre sí un morfolinilo de dicha Fórmula (II), en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H o CH3.
En una modalidad preferida adicional, dicho morfolinilo de Fórmula (II) es independientemente entre sí un morfolinilo de dicha Fórmula (II), en donde R3 y R4 son independientemente entre sí alquiloC2-C3 , CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CF3 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3 , CN, o C(O)O-C1C2alquilo; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado entre -CH2- o alquilenoC3 , preferentemente -CH2-, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0001
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II).
En una modalidad preferida adicional, dicho morfolinilo de Fórmula (II) se selecciona independientemente entre sí de
Figure imgf000026_0001
En una modalidad preferida adicional, dicho morfolinilo de Fórmula (II) se selecciona independientemente entre sí de
Figure imgf000026_0002
En una modalidad preferida adicional, dicho anillo Z heterocíclico es un anillo Z heterocíclico saturado de 5- a 6-miembros que contienen 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, sustituido opcionalmente por 1 a 3 R9; en donde R9 es independientemente en cada aparición halógeno, -OH, alquiloC1-C3 ,
CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3 , CH2CF3 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3 , cicloalquiloC3-C6 , =O, -NH2 , NHCH3 o N(CH3)2 ; o dos sustituyentes R9 forman juntos un residuo bivalente -R10R11- seleccionado de alquilenoC1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, -CH2-O-CH2- o -O-CH2CH2-O-;
En una modalidad preferida adicional, dicho anillo Z heterocíclico es un anillo Z heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros seleccionado de
Figure imgf000027_0001
En otra modalidad preferida adicional, dicho anillo Z heterocíclico es un anillo Z heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros seleccionado de
Figure imgf000027_0002
En una modalidad preferida, dicho anillo Z heterocíclico es un oxazolidinilo sustituido opcionalmente con halógeno, -OH, alquiloCi-C3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, alcoxiCr C2, alcoxiCi-C2alquiloCi-C3, =O, -NH2, NHCH3 o N(CH3)2.
En una modalidad preferida adicional, dicho anillo Z heterocíclico es
Figure imgf000027_0003
En otra modalidad preferida de la presente invención, dicho R1 y dicho R2 son independientemente entre sí un morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000028_0001
en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y
en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloCi-C3 sustituido opcionalmente con uno o dos OH, fluoroalquiloCi-C2 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, CN, o C(O)O-alquiloC1-C2 ; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de alquilenoC1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000028_0006
Figure imgf000028_0002
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II).
En otra modalidad preferida de la presente invención, dicho R1 y dicho R2 son independientemente entre sí un morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000028_0003
en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y
en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloC1-C3 sustituido opcionalmente con uno o dos OH, fluoroalquiloC1-C2 , alcoxC1-C2, alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, CN, o C(O)O-alquiloC1-C2 ; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de alquilenoC1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000028_0005
Figure imgf000028_0004
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II); con las condiciones de que
(a) cuando R1 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; entonces R2 no es 4-morfolinilo, 2- metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3- aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo; (b) cuando R2 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo; entonces R1 no es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo.
En una modalidad preferida adicional, dicho R1 es igual a dicho R2, y dicho R1 y dicho R2 son independientemente entre sí un morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000029_0001
en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y
en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloCi-C3 sustituido opcionalmente con uno o dos OH, fluoroalquiloCi-C2 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, CN, o C(O)O-alquiloC1-C2 ; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de alquilenoC1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000029_0005
Figure imgf000029_0002
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II).
En una modalidad preferida adicional, dicho R1 es igual a dicho R2, y dicho R1 y dicho R2 son independientemente entre sí un morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000029_0003
en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y
en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloC1-C3 sustituido opcionalmente con uno o dos OH, fluoroalquiloC1-C2 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, CN, o C(O)O-alquiloC1-C2 ; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de alquilenoC1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000029_0006
Figure imgf000029_0004
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II); con las condiciones de que
(a) cuando R1 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; entonces R2 no es 4-morfolinilo, 2- metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3- aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo;
(b) cuando R2 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo; entonces R1 no es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo.
En una modalidad preferida adicional de la presente invención, dicho R1 y dicho R2 son independientemente entre sí un morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000030_0001
en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y
en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloCi-C3 , CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3 , CH2CF3 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3 , CN, o C(O)O-alquiloC1-C2 ; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de alquilenoC1-C3, preferentemente alquilenoC1-C2, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000030_0005
Figure imgf000030_0002
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II).
En una modalidad preferida adicional de la presente invención, dicho R1 y dicho R2 son independientemente entre sí un morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000030_0003
en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y
en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloC1-C3 , CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CF3 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3 , CN, o C(O)O-alquiloC1-C2 ; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6-seleccionado de alquilenoC1-C3, preferentemente alquilenoC1-C2, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000030_0006
Figure imgf000030_0004
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II);
con las condiciones de que
(a) cuando R1 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; entonces R2 no es 4-morfolinilo, 2- metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3- aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo;
(b) cuando R2 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo; entonces R1 no es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo.
En una modalidad preferida adicional de la presente invención, R1 es igual a R2, y dicho R1 y dicho R2 son un morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000031_0001
en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y
en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloCi-C3 , CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CF3 , alcoxiCi-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3 , CN, o C(O)O-alquiloC1-C2 ; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6-seleccionado de alquilenoC1-C3, preferentemente alquilenoC1-C2, -CH2CF2-, -CHfCh F-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000031_0005
Figure imgf000031_0002
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II).
En una modalidad preferida adicional de la presente invención, R1 es igual a R2, y dicho R1 y dicho R2 son un morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000031_0003
en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y
en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloC1-C3 alquilo, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3 , CH2CF3 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3 , CN, o C(O)O-alquiloC1-C2 ; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de alquilenoC1-C3 , preferentemente alquilenoC1-C2 , -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000031_0006
Figure imgf000031_0004
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II);
con las condiciones de que
(a) cuando R1 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; entonces R2 no es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo;
(b) cuando R2 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo; entonces R1 no es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo.
En otro aspecto y modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de (I)
Figure imgf000032_0001
en donde
X1, X2 y X3 son, independientemente entre sí, N o CH; con la condición de que al menos dos de X1, X2 y X3 sean N; Y es N o CH; y en donde
R1 y R2 son independientemente entre sí un morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000032_0002
en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y R1 no es igual a R2, y al menos uno de dicho R1 y dicho R2 son un morfolinilo de Fórmula (II),
Figure imgf000032_0003
en donde R3 y R4 son independientemente entre sí alquiloC2-C3 , CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CF3, alcoxiC1-C2, alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, CN, o C(O)O-alquiloC1-C2; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de -CH2- o alquilenoC3 , preferentemente -CH2-, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000032_0007
Figure imgf000032_0004
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II).
Preferentemente, dichos R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de -CH2- o alquilenoC3, preferentemente -CH2-, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000032_0006
Figure imgf000032_0005
Se describe además un compuesto de (I)
Figure imgf000033_0001
en donde
X1, X2 y X3 son, independientemente entre sí, N o CH; con la condición de que al menos dos de X1, X2 y X3 sean N; Y es N o CH; y
R1 y R2 son independientemente entre sí
(i) un morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000033_0002
en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y
en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloC1-C3 sustituido opcionalmente con uno o dos OH, fluoroalquiloC1-C2, alcoxiC1-C2, alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, CN, o C(O)O-alquiloC1-C2; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de alquilenoC1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000033_0004
Figure imgf000033_0003
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II); y
(ii) un anillo Z heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros seleccionado independientemente de N, O y S, sustituido opcionalmente con 1 a 3 R9; en donde R9 es independientemente en cada aparición halógeno, -OH, alquiloC1-C3 sustituido opcionalmente con uno o dos OH, fluoroalquiloC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3 , cicloalquiloC3-C6 , =O, -NH2 , NHCH3 o N(CH3)2 ; o dos sustituyentes R9 forman juntos un residuo bivalente -R10R11- seleccionado de alquilenoC1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, -CH2-O-CH2- o -O-CH2CH2-O-; y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables; con las condiciones de que
(a) cuando R1 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; entonces R2 no es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo;
(b) cuando R2 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo; entonces R1 no es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de (I)
Figure imgf000034_0001
en donde
X1, X2 y X3 son, independientemente entre sí, N o CH; con la condición de que al menos dos de X1, X2 y X3 sean N; Y es N o CH; y
R1 y R2 son independientemente entre sí
(i) un morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000034_0002
en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y
en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloC1-C3 sustituido opcionalmente con uno o dos OH, fluoroalquiloC1-C2, alcoxiC1-C2, alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, CN, o C(O)O-alquiloC1-C2; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de alquilenoC1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000034_0004
Figure imgf000034_0003
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II); y
(ii) un anillo Z heterocíclico saturado de 5- a 6- miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido opcionalmente por 1 a 3 R9; donde R9 es independientemente en cada aparición halógeno, -OH, alquiloC1-C3 , CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CF3 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2 alquiloC1-C3 , cicloalquiloC3-C6 , =O, -NH2 , NHCH3 o N(CH3)2 ; o dos sustituyentes R9 forman juntos un residuo bivalente -R10R11- seleccionado de alquilenoC1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, -CH2-O-CH2- o -O-CH2CH2- O-;
y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de (I)
en donde
X1, X2 y X3 son, independientemente entre sí, N o CH; con la condición de que al menos dos de X1, X2 y X3 sean N; Y es N o CH; y
R1 y R2 son independientemente entre sí
(i) un morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000035_0001
en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y
en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloC1-C3 sustituido opcionalmente con uno o dos OH, fluoroalquiloC1-C2 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, CN, o C(O)O-alquiloC1-C2 ; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de alquilenoC1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000035_0004
Figure imgf000035_0002
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II); y
(ii) un anillo Z heterocíclico saturado de 5- a 6- miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido opcionalmente por 1 a 3 R9; donde R9 es independientemente en cada aparición halógeno, -OH, alquiloC1-C3 , CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CF3 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3 , cicloalquiloC3-C6 , =O, -NH2 , NHCH3 o N(CH3)2 ; o dos sustituyentes R9 forman juntos un residuo bivalente -R10R11- seleccionado de alquilenoC1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, -CH2-O-CH2- o -O-CH2CH2-O-;
y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables; con las condiciones de que
(a) cuando R1 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; entonces R2 no es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo;
(b) cuando R2 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo; entonces R1 no es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo.
En una modalidad preferida adicional, la presente invención proporciona un compuesto de (I)
en donde
Figure imgf000035_0003
X1, X2 y X3 son, independientemente entre sí, N o CH; con la condición de que al menos dos de X1, X2 y X3 sean N; Y es N o CH; y
R1 y R2 son independientemente entre sí
(i) un morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000036_0001
en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y
en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloC1-C3 , CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3 , CH2CF3, alcoxiC1-C2, alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, CN, o C(O)O-alquiloC1-C2; o R3y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de alquilenoC1-C3, preferentemente alquilenoC1-C2, -CH2c F2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000036_0004
Figure imgf000036_0002
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II); y
(ii) un anillo Z heterocíclico saturado de 5- a 6- miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido opcionalmente por 1 a 3 R9; donde R9 es independientemente en cada aparición halógeno, -OH, alquiloC1-C3 , CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CF3 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3 , cicloalquiloC3-C6 , =O, -NH2 , NHCH3 o N(CH3)2 ; o dos sustituyentes R9 forman juntos un residuo bivalente -R10R11- seleccionado de alquilenoC1-C 3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, -CH2-O-CH2- o -O-CH2CH2- O-;.
y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad preferida adicional, la presente invención proporciona un compuesto de (I)
Figure imgf000036_0003
en donde
X1, X2 y X3 son, independientemente entre sí, N o CH; con la condición de que al menos dos de X1, X2 y X3 sean N; Y es N o CH; y
R1 y R2 son independientemente entre sí
(i) un morfolinilo de Fórmula (II)
Figure imgf000037_0001
en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y
en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloCi-C3 , CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3 , CH2CF3 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3 , CN, o C(O)O-alquiloC1-C2 ; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de alquilenoC1-C3, preferentemente alquilenoC1-C2 , -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, o cualquiera de las estructuras
Figure imgf000037_0004
Figure imgf000037_0002
en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II); y
(i) un anillo Z heterocíclico saturado de 5- a 6- miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido opcionalmente por 1 a 3 R9; en donde R9 es independientemente en cada aparición halógeno, -OH, alquiloC1-C3 , CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CF3 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, cicloalquiloC3-C6, =O, -NH2, NHCH3 o N(CH3)2; o dos sustituyentes R9 forman juntos un residuo bivalente -R10R11- seleccionado de alquilenoC1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, -CH2-O-CH2- o -O-CH2CH2- O-;.
y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables; con las condiciones de que
(a) cuando R1 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; entonces R2 no es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo;
(b) cuando R2 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo; entonces R1 no es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo.
En una modalidad preferida adicional, la presente invención proporciona un compuesto de (I)
Figure imgf000037_0003
en donde
X1, X2 y X3 son, independientemente entre sí, N o CH; con la condición de que al menos dos de X1, X2 y X3 sean N; Y es N o CH; y en donde R1 y R2 son independientemente entre sí dicho morfolinilo de Fórmula (II) y dicho anillo Z heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, en donde dicho R1 y dicho R2 se seleccionan independientemente entre sí entre
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
En una modalidad preferida adicional, la presente invención proporciona un compuesto de (I)
Figure imgf000039_0002
en donde
X1, X2 y X3 son, independientemente entre sí, N o CH; con la condición de que al menos dos de X1, X2 y X3 sean N; Y es N o CH; y en donde R1 y R2 son independientemente entre sí dicho morfolinilo de Fórmula (II) y dicho anillo Z heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, en donde dicho R1 y dicho R2 se seleccionan independientemente entre sí entre
Figure imgf000040_0001
con las condiciones de que
(a) cuando R1 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabicido[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; entonces R2 no es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo;
(b) cuando R2 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo; entonces R1 no es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo.
En una modalidad preferida adicional, la presente invención proporciona un compuesto de (I)
Figure imgf000041_0001
en donde
X1, X2 y X3 son, independientemente entre sí, N o CH; con la condición de que al menos dos de X1, X2 y X3 sean N; Y es N o CH; y en donde R1 y R2 son independientemente entre sí dicho morfolinilo de Fórmula (II) y dicho anillo heterocíclico saturado Z de 4 a 6 miembros, en donde dicho R1 y dicho R2 se seleccionan independientemente entre sí entre
Figure imgf000042_0001
En otra modalidad preferida, R1 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; y R2 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo.
En otra modalidad preferida, R1 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octa-deuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct- 8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; y R2 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo, y X1, X2 y X3 son N; y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, Y es N o CH; R1 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; y R2 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo; y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad preferida adicional, R1 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; y R2 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo, y X1 y X3 son N, y X2 es CH; y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, Y es N o CH; R1 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; y R2 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo; y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad preferida, R1 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabicido[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabicido[3.2.1]oct-3-ilo; y R2 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo, y X1 y X2 son N, y X3 es CH; y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, Y es N o CH; R1 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; y R2 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo o 4-tiomorfolinilo; y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad preferida, R1 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; y R2 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o 4-tiomorfolinilo, y X2 y X3 son N, y X1 es CH; y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, Y es N o CH; R1 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo o 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; y R2 es 4-morfolinilo, 2-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-morfolinilo, octadeuterio-4-morfolinilo, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo o 4-tiomorfolinilo; y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad preferida, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
- 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
- 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
- 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
- 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
- 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina; - 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
- 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;
- (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
- (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
- 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
- 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;
- 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
- 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
- (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina; y
- (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad preferida, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
- 4-(difluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina;
- 4'-(difluorometil)-2,6-dimorfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
- 5-(6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
- 5-(6-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
- 6-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-4'-(difluorometil)-2-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
- 5-(2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
- 4'-(difluorometil)-2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
- (S)-4-(difluorometil)-5-(6-(3-metilmorfolino)-2-morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina;
- (S)-4'-(difluorometil)-6-(3-metilmorfolino)-2-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
- 5-(2-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolinopirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
- 2-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-4'-(difluorometil)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
- (S)-4-(difluorometil)-5-(2-(3-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina; y
- (S)-4'-(difluorometil)-2-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad preferida, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en 4-(difluorometil)-5-(6-morfolino-2-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il)piridin-2-amina y 4'-(difluorometil)-6-morfolino-2-(piperazin-1-il)-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina; y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad preferida, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolinopirimidin-2-il)piridin-2-amina y 4'-(difluorometil)-4,6-dimorfolino-[2,5'-bipirimidin]-2'-amina; y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad preferida, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
- 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
- 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
- 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
- 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;
- (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
- 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
- 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina; y
- (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se prefieren los compuestos en donde R1 y R2 son 4-morfolinilo.
Asimismo, se prefieren los compuestos en donde R1 y R2 son 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo.
Asimismo, se prefieren los compuestos en donde R1 y R2 son (S)-3-metil-4-morfolinilo.
Asimismo, se prefieren los compuestos en donde R1 es 4-morfolinilo y R2 es (S)-3-metil-4-morfolinilo.
Asimismo, se prefieren los compuestos en donde R1 es 4-morfolinilo y R2 es 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo.
Asimismo, se prefieren los compuestos en donde R1 es 4-morfolinilo y R2 es 4-piperazin-1-ilo.
Asimismo, se prefieren los compuestos en donde R1 es 4-morfolinilo y R2 es 4-tiomorfolinilo.
Son más preferidos los compuestos de Fórmula (I) en donde R1 y R2 son 4-morfolinilo e Y es CH.
Son igualmente preferidos los compuestos de Fórmula (I) en donde R1 y R2 son 4-morfolinilo e Y es N.
Son más preferidos los compuestos de Fórmula (I) en donde R1 y R2 son 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo e Y es CH.
Son más preferidos los compuestos de Fórmula (I) en donde R1 y R2 son (S)-3-metil-4-morfolinilo e Y es N.
Son más preferidos los compuestos de Fórmula (I) en donde R1 es 4-morfolinilo y R2 es 4-piperazin-1-ilo e Y es N. Son más preferidos los compuestos de Fórmula (I) en donde R1 es 4-morfolinilo y R2 es (S)-3-metil-4-morfolinilo, e Y es CH.
Son más preferidos los compuestos de Fórmula (I) en donde R1 es 4-morfolinilo y R2 es 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo e Y es N.
Son más preferidos los compuestos de Fórmula (I) en donde R1 es (S-3-metil-4-morfolinilo y R2 es 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, e Y es CH.
Son más preferidos los compuestos de Fórmula (I) en donde R1 es (S)-3-metil-4-morfolinilo y R2 es 4-piperazin-1-ilo, e Y es CH.
Asimismo, se prefieren los compuestos de Fórmula (I) en donde R1 es (S)-3-metil-4-morfolinilo y R2 es 4-piperazin-1-ilo e Y es N.
Son más preferidos los compuestos de Fórmula (I) en donde R1 es 4-morfolinilo y R2 es 4-tiomorfolinilo e Y es CH. Asimismo, se prefieren los compuestos de Fórmula (I) en donde R1 es 4-morfolinilo y R2 es 4-tiomorfolinilo e Y es N. Incluso Son más preferidos los compuestos de Fórmula (I), en donde X1, X2 y X3 son N.
Asimismo, se prefieren los compuestos de Fórmula (I), en donde X1 y X3 son N y X2 es CH.
Los Son más preferidos los siguientes compuestos mostrados por la fórmula:
(Los nombres de las estructuras correspondientes se produjeron mediante el uso de ChemDraw Ultra, versión 13.0.1 así como también versiones de software inferiores y superiores de los mismos, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA).
Compuesto 1:
Figure imgf000045_0001
4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina
Compuesto 2:
Figure imgf000045_0002
4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina
Compuesto 3:
Figure imgf000046_0001
5-(4-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]octan-8-N)-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]octan-8-N)-1,3,5-triazin-2-N)-4-(difluorometN)piridm-2-amma
Compuesto 4:
Figure imgf000046_0002
5-(4-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]octan-8-N)-6-morfoNno-1,3,5-triazin-2-N)-4-(difluorometN)piridm-2-amma Compuesto 5:
Figure imgf000046_0003
5-(4-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]octan-8-N)-6-morfoNno-1,3,5-triazin-2-N)-4-(difluorometN)pirimidm-2-amina Compuesto 6:
Figure imgf000046_0004
5-(4,6-bis((S)-3-metNmorfolmo)-1,3,5-triazm-2-N)-4-(difluorometN)piridm-2-amma
Compuesto 7:
Figure imgf000047_0001
5-(4,6-bis((S)-3-metNmorfolmo)-1,3,5-triazm-2-N)-4-(difluorametN)pirimidm-2-amma
Compuesto 8:
Figure imgf000047_0002
(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina
Compuesto 9:
Figure imgf000047_0003
(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina
Compuesto 10:
Figure imgf000047_0004
5-(4-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina Compuesto 11:
Figure imgf000048_0001
5-(4-(3-oxa-8-azabitido[3.2.1]octan-8-N)-6-((S)-3-metNmorfoNno)-1,3,5-tnazin-2-N)-4-(difluorametN)pirimidm-2-amina Compuesto 12:
Figure imgf000048_0002
4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina
Compuesto 13:
Figure imgf000048_0003
4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina
Compuesto 14:
Figure imgf000048_0004
(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina
Compuesto 15:
Figure imgf000049_0001
(S)-4-(difluommetil)-5-(4-(3-metilmorfolmo)-6-(piperazm-1-il)-1,3,5-tnazm-2-il)pmmidin-2-amina Compuesto 16:
Figure imgf000049_0002
4-(difluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina
Compuesto 17:
Figure imgf000049_0003
4-(difluommetil)-2,6-dimorfolmo-[4,5-bipinmidin]-2-amma
Compuesto 18:
Figure imgf000049_0004
4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolinopirimidin-2-il)piridin-2-amina
Compuesto 19:
Figure imgf000050_0001
4-(difluorometil)-4,6-dimorfolino-[2,5-bipirimidin]-2-amma
Compuesto 20:
Figure imgf000050_0002
4-(difluorametil)-5-(4-morfolmo-6-tiomorfolmo-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amma
Compuesto 21:
Figure imgf000050_0003
Se prefieren además los siguientes compuestos 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina
Compuesto 22:
Figure imgf000050_0004
5-(6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]octan-8-il)-2-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]octan-8-il)pirimidm-4-il)-4-(difluorametil)piridm-2-amina
Compuesto 23:
Figure imgf000051_0001
5-(2-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]octan-8-N)-6-morfolmopirimidm-4-N)-4-(difluorometN)piridin-2-amina Compuesto 24:
Figure imgf000051_0002
2-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]octan-8-N)-4'-(difluorometN)-6-morfolmo-[4,5-bipirimidin]-2'-amina Compuesto 25:
Figure imgf000051_0003
5-(2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina
Compuesto 26:
Figure imgf000051_0004
4'-(difluorometil)-2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-[4,5'-bipirimidin] -2'-amina
Compuesto 27:
Figure imgf000052_0001
(S)-4-(difluommetil)-5-(6-(3-metilmorfolmo)-2-morfolmopmmidin-4-il)pmdin-2-amma Compuesto 28:
Figure imgf000052_0002
(S)-4'-(difluorometil)-6-(3-metilmorfolino)-2-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina
Compuesto 29:
Figure imgf000052_0003
5-(4-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina
Compuesto 30:
Figure imgf000052_0004
5-[4,6-bis(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina Compuesto 31:
Figure imgf000053_0001
(S)-4-(difluommetil)-5-(2-(3-metilmorfolmo)-6-morfolinopmmidm-4-il)pindm-2-amina
Compuesto 32:
Figure imgf000053_0002
(S)-4-(difluommetil)-2-(3-metilmorfolmo)-6-morfolino-[4,5-bipinmidin]-2-amma
Compuesto 33:
Figure imgf000053_0003
4-(difluorometil)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Compuesto 34:
Figure imgf000053_0004
5-[4,6-bis[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina
Compuesto 35:
Figure imgf000054_0001
4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona
Compuesto 36:
Figure imgf000054_0002
4-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona
Compuesto 37:
Figure imgf000054_0003
5-[4,6-bis(3,7-dioxa-9-azabiddo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazm-2-il]-4-(difluorametil)pmdin-2-amma Compuesto 38:
Figure imgf000054_0004
4-(difluorametil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiddo[3.3.1]nonan-9-il)-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina
Compuesto 39:
Figure imgf000055_0001
5-[4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina Compuesto 40:
Figure imgf000055_0002
5-[4,6-bis[(3R,5S)-3,5-dimetNmorfoNn-4-N]-1,3,5-triazm-2-N]-4-(difluorometN)piridm-2-amina Compuesto 41:
Figure imgf000055_0003
5-[4,6-bis[(3R)-3-metNmorfolm-4-N]-1,3,5-triazm-2-N]-4-(difluorometN)pindm-2-amina Compuesto 42
Figure imgf000055_0004
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Compuesto 43:
Figure imgf000056_0001
4-(difluorametil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]pindm-2-amina Compuesto 44:
Figure imgf000056_0002
4-(difluommetil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-tnazin-2-il]pmdm-2-amma Compuesto 45:
Figure imgf000056_0003
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-(methoximetil)morfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Compuesto 46:
Figure imgf000056_0004
4-(difluorametil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabicido[3.3.1]nonan-9-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolm-4-il]-1,3,5-triazm-2-il]pmdin-2-amina
Compuesto 47:
Figure imgf000057_0001
(4S,5R)-3-[4-[2-ammo-4-(difluorametil)pinmidm-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazm-2-il]-4-(hidraximetil)-5-metil-oxazolidin-2-ona
Compuesto 48:
Figure imgf000057_0002
(4S,5R)-3-[6-[2-ammo-4-(difluorametil)pinmidm-5-il]-2-morfolino-pirimidm-4-il]-4-(hidroximetil)-5-metilo-oxazolidm-2-ona
Compuesto 49:
Figure imgf000057_0003
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina
Compuesto 50:
Figure imgf000057_0004
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina
Compuesto 51:
Figure imgf000058_0001
4-(difluorametil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(1 R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina
Compuesto 52:
Figure imgf000058_0002
4-(difluommetil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina
Compuesto 53:
Figure imgf000058_0003
5-[4,6-bis[(3R)-3-etilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina
Compuesto 54:
Figure imgf000058_0004
5-[4,6-bis(8-oxa-5-azaspiro[3,5]nonan-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina Compuesto 55:
Figure imgf000059_0001
5-[4,6-bis[(3R)-3-isopropilmorfolm-4-N]-1,3,5-triazm-2-N]-4-(difluorometN)piridm-2-amina
Compuesto 56:
Figure imgf000059_0002
5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidrofuro[3,4-c]pirrol-5-N]-6-[(3R)-3-metilmorfolm-4-N]-1,3,5-triazm-2-N]-4-(difluorometil)piridin-2-amina
Compuesto 57:
Figure imgf000059_0003
5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-hexahidro-[1,4]dioxino[2,3-c] pirrol-6-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina
Compuesto 58:
Figure imgf000059_0004
4-(difluorometil)-5-[4-(4,4-difluoro-1-piperidil)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Compuesto 59:
Figure imgf000060_0001
4-(difluorametil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-oxa-7-azaespira[3,5]nonan-7-il)-1,3,5-triazm-2-il]pmdm-2-amma Compuesto 60:
Figure imgf000060_0002
4-(difluorametil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolm-4-il]-1,3,5-triazm-2-il]pindm-2-amina Compuesto 61:
Figure imgf000060_0003
4-(difluommetil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3-(metoximetil)morfolm-4-il]-1,3,5-tnazm-2-il]pindm-2-amina Compuesto 62:
Figure imgf000060_0004
[(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il]metanol Compuesto 63:
Figure imgf000061_0001
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina
Compuesto 64:
Figure imgf000061_0002
5-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina Compuesto 65:
Figure imgf000061_0003
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Compuesto 66:
Figure imgf000061_0004
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazina-2-il]piridin-2-amina Compuesto 67:
Figure imgf000062_0001
[(3R)-4-[4-[6-ammo-4-(difluorometil)-3-pindil]-6-[(3R)-3-metilmorfolm-4-il]-1,3,5-triazm-2-il]morfolin-3-il]metanol Otros compuestos preferidos son
Compuesto 68
Figure imgf000062_0002
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridm-2-amina Compuesto 69:
Figure imgf000062_0003
4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Compuesto 70:
Figure imgf000062_0004
4-(difluorometil)-5-[4-morfolino-6-(3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Compuesto 71:
Figure imgf000063_0001
5-[4,6-bis(3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1] nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina Compuesto 72:
Figure imgf000063_0002
5-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolm-4-il]-1,3,5-triazm-2-il]-4-(difluorometil)pmdm-2-amma Compuesto 73:
Figure imgf000063_0003
5-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolm-4-il]-1,3,5-triazm-2-il]-4-(difluorometil)pmdm-2-amma Compuesto 74:
Figure imgf000063_0004
4-(difluorometil)-5-[4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolm-4-il]-1,3,5-triazm-2-il]pmdm-2-amma Compuesto 75:
Figure imgf000064_0001
4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R/)-3,5-dimetilmorfolm-4-il]-6-[4- (2-metoxietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazm-2-il]pindm-2-amina
Compuesto 76 (compuesto de referencia):
Figure imgf000064_0002
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolm-4-il]-6-(4-morfolino-1-piperidil)-1,3,5-triazm-2-il]piridm-2-amma Compuesto 77:
Figure imgf000064_0003
4-(difluorometil)-5-[4-(1,1-dioxo-1,4-tiazman-4-il)-6-[(3RJ-3-metilmorfolm-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Compuesto 78:
Figure imgf000064_0004
4-(difluorametil)-5-[4-[(3S,5R/)-3,5-dimetilmorfolm-4-il]-6-(1,1-dioxo-1,4-tiazman-4-il)-1,3,5-triazm-2-il]piridm-2-amma Compuesto 79:
Figure imgf000065_0001
4-(difluorametil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolm-4-il]-6-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-tnazin-2-il]piridin-2-amina
Compuesto 80:
Figure imgf000065_0002
3-[4-[6-ammo-4-(difluorametil)-3-piridil]-6-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolm-4-il] -1,3,5-triazin-2-il]oxazolidin-2-ona Compuesto 81:
Figure imgf000065_0003
5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-oxa-9-azatriciclo[3.3.1.0Z4]nonan-9-il)-6-((2R,4S)-7-oxa-9-azatricido[3.3.1.02’4]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina
Compuesto 82:
Figure imgf000065_0004
5-[4,6-bis(6,6-difluoro-3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina Compuesto 83:
Figure imgf000066_0001
5-[4,6-bis(6,7-difluoro-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina
Preparación de compuestos de la invención
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse mediante rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a los bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en la presente descripción. Los materiales de partida están generalmente disponibles en fuentes comerciales o se preparan fácilmente mediante el uso de métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Al preparar los compuestos de la invención, puede ser necesaria la protección de la funcionalidad remota de los intermedios (por ejemplo, amina primaria o secundaria). La necesidad de tal protección variará según la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen terc-butiloxicarbonilo (BOC), bis-terc-butiloxicarbonilo o dimetilaminometilenilo. Un experto en la técnica determinará fácilmente la necesidad de tal protección. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, ver T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Métodos de separación
En los métodos de preparación de los compuestos de esta invención, puede resultar ventajoso separar los productos de reacción unos de otros y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o purifican hasta el grado deseado de homogeneidad mediante las técnicas comunes en la técnica. Típicamente, tales separaciones implican extracción de múltiples fases, cristalización en un solvente o mezcla de solventes, destilación, sublimación, o cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquier número de métodos que incluyen, por ejemplo: fase normal y fase inversa; métodos y aparatos de cromatografía líquida de alta, media y baja presión; analítica a pequeña escala; y cromatografía preparativa en capa fina o gruesa, así como técnicas de cromatografía en capa fina y rápida a pequeña escala.
La selección de métodos apropiados de separación depende de la naturaleza de los materiales implicados, por ejemplo, la presencia o ausencia de grupos funcionales polares en la cromatografía, la estabilidad de los materiales en medios ácidos y básicos en la extracción de múltiples fases, y similares. Un experto en la técnica aplicará las técnicas más probables para lograr la separación deseada.
Ejemplos
Los ejemplos se destinan a ilustrar la presente invención sin restringirla.
Las reacciones químicas descritas en los Ejemplos pueden adaptarse fácilmente para preparar varios otros inhibidores de lípido quinasas de la invención, y los métodos alternativos para preparar los compuestos de esta invención se consideran dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención puede realizarse con éxito mediante modificaciones evidentes para los expertos en la técnica, por ejemplo, al proteger adecuadamente los grupos interferentes, mediante el uso de otros reactivos adecuados conocidos en la técnica distintos de los descritos, y/o al realizar modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Alternativamente, se reconocerá que otras reacciones descritas en la presente descripción o conocidas en la técnica tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención.
Como regla, se han obtenido los espectros de masa y 1H NMR para los compuestos preparados- En los Ejemplos descritos más abajo, a menos que se indique de cualquier otra manera, todas las temperaturas se establecen en grados Celsius (°C). Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Sigma Aldrich, Fluorochem, Acros, Lancaster, TCI o Maybridge, y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique de cualquier otra manera. Las reacciones expuestas más abajo se realizaron generalmente bajo presión positiva de nitrógeno o con un tubo de secado (a menos que se indique de cualquier otra manera) en solventes anhidros, y los matraces de reacción se equiparon típicamente con septos de goma para la introducción de sustratos y reactivos mediante una jeringa. La cristalería se secó al horno. La cromatografía en columna se realizó con el uso de gel de sílice Merck. Los espectros de 1H NMR se registraron en un instrumento Bruker que funcionaba a 400 MHz. Se obtuvieron espectros de 1H NMR para soluciones en varios solventes deuterados tales como CDCI3, (CD3)2SO, CD3OD o (CD3)2CO. Los valores de cambio químico 5 se informaron en ppm y se corrigieron según la señal de los solventes deuterados (7,26 ppm para CDCh) o TMS (0 ppm). Los espectros de 19F NMR se calibran con respecto a CFCh(5 = 0 ppm) como estándar externo. Los espectros 19F NMR se registraron desacoplados de 1H. Cuando se informan las multiplicidades de picos, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), quint (quinteto), br (ensanchado). Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se expresan en hercios (Hz). Se han obtenido espectros de masas (MS) MALDI-ToF en un Voyager-DeTM Pro medidos en m/z.
A continuación se usan las siguientes abreviaturas: BSA (albúmina de suero bovino), DMSO (dimetilsulfóxido), ESI (ionización por pulverización de electrones), HCl (ácido clorhídrico), M (molar), MALDI (desorción/ionización láser asistida por matriz), MS (espectrometría de masas), PBS (solución salina tamponada con fosfato), TLC (cromatografía en capa fina).
Preparación de Compuestos Intermedios
Se usaron los siguientes métodos para preparar los compuestos intermedios usados para producir compuestos de Fórmula (I).
Método 1: 8-(4-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-¡l)-6-cloro-1.3.5-tr¡az¡n-2-¡l)-3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano (i1)
Figure imgf000067_0001
3-Oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanoHCl (Advanced ChemBlocks Inc, número de producto A-861, 2,00 g, 13,4 mmol, 2,0 eq.) y W,A/-diisopropiletilamina (4,80 ml, 27,6 mmol, 4,1 eq.) se cargan en un matraz y se disuelven en diclorometano (20 ml). El matraz se coloca en un baño de hielo y la solución se enfría posteriormente a 0 °C. Después, esta solución se añade gota a gota a una solución de cloruro cianúrico en diclorometano (20 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agita durante toda la noche, mientras se deja calentar a temperatura ambiente. Se añade más diclorometano (100 ml) y la capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de bisulfato de sodio. Después, se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora el solvente a presión reducida. La purificación por cromatografía rápida (ciclohexano/acetato de etilo 4:1) da el intermedio deseado i1 como un sólido incoloro (rendimiento del 79 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh): 54,70-4,54 (m, 4 H), 3,80-3,58 (m, 8 H), 2,14-1,89 (m, 8 H); MS (MALDI): m/z = 338,4 ([M+H]+).
El método 1 también se usa para la preparación de los siguientes compuestos intermedios i2 a i10, y los intermedios i79 a i81.
Figure imgf000068_0001
(Continuación)
Figure imgf000069_0002
Método 2: 2,4-dicloro-6-morfolino-1,3,5-triazina (i11)
Figure imgf000069_0001
A una solución de cloruro cianúrico (18,1 g, 0,100 mol, 1,0 eq.) en diclorometano (200 ml) se le añade gota a gota una solución de morfolina (17,4 g, 0,200 mol, 2,0 eq.) a -78 °C durante 2 horas. La mezcla resultante se deja calentar a 0 °C con agitación y se mezcla con una solución saturada de bisulfato de sodio enfriada con hielo en agua. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con salmuera semiconcentrada, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para producir el compuesto del título i11 como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 3,90-3,86 (m, 4 H), 3,77-3,72 (m, 4 H).
Método 3: 8-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1loctano (i12)
Figure imgf000070_0001
3-Oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-HCl (Advanced ChemBlocks Inc, número de producto A-861, 200 mg, 1,34 mmol, 1,1 eq.) y W,W-diisopropiletilamina (470 ^l, 2,69 mmol, 2,1 eq.) se cargan en un matraz y se disuelven en etanol (3 ml). El matraz se coloca en un baño de hielo. Se añade una solución del compuesto i11 (300 mg, 1,28 mmol, 1,0 eq.) en etanol (2 ml) a la solución anterior a 0 °C. La mezcla resultante se agita durante toda la noche, mientras se deja calentar hasta temperatura ambiente. Se añade agua desionizada (20 ml) y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y el solvente se evapora a presión reducida. La purificación por cromatografía rápida (ciclohexano/acetato de etilo 9:1 a 8:2) da el intermedio i12 deseado como un sólido incoloro (78 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCh): 54,69­ 4,56 (m, 2 H), 3,86-3,59 (m, 12 H), 2,12-1,91 (m, 4 H); MS (MALDI):
m/z = 312,7 ([M+H]+).
El método 3 también se usa para la preparación del siguiente compuesto intermedio i13 a i16.
Figure imgf000070_0002
Método 4: (S)-4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-3-metilmoroholina (i17)
Figure imgf000071_0001
¡17
A una solución de cloruro cianúrico (450 mg, 2,44 mol, 1,0 eq.) en diclorometano (4 ml) se le añade lentamente una solución de (S)-3-metilmorfolina (Activate Scientific, número de producto AS3424, 0,28 ml, 2,44 mol, 1,0 eq.) y trietilamina (0,35 ml, 2,51 mol, 1,02 eq.) en diclorometano (2 ml) a -50 °C. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a -50 °C, después se deja calentar a 0 °C con agitación y se mezcla con una solución saturada helada de bisulfato de sodio en agua. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para producir el compuesto del título i17 como un sólido incoloro (rendimiento del 95 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh): 4,78-4,69 (m, 1 H), 4,43-4,39 (m, 1 H), 3,98-3,96 (m, 1 H), 3,78-3,76 (m, 1 H), 3,67-3,65 (m, 1 H), 3,51-3,47 (m, 1 H), 3,40-3,37 (m, 1 H), 1,36 (m, 3 H).
Método 5: 8-(4-cloro-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1loctano (i18)
Figure imgf000071_0002
3-Oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanoHCl (Advanced ChemBlocks Inc, número de producto A-861, 383 mg, 2,55 mmol, 1,1 eq.) y W,W-diisopropiletilamina (1,0 ml, 5,60 mmol, 2,4 eq.) se cargan en un matraz y se disuelven en etanol (4 ml). El matraz se coloca en un baño de hielo. Se añade una solución del compuesto i17 (580 mg, 2,33 mmol, 1,0 eq.) en etanol (2 ml) a la solución anterior a 0 °C. La mezcla resultante se agita durante 4 horas, mientras se deja calentar hasta temperatura ambiente. Se añade agua desionizada (20 ml) y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y el solvente se evapora a presión reducida. La purificación por cromatografía rápida (ciclohexano/acetato de etilo 9:1 a 8:2) da el intermedio deseado i18 como un sólido incoloro (rendimiento del 88 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ó 4,75-4,52 (m, 3 H), 4,37-4,24 (m, 1 H), 3,95-3,92 (m, 1 H), 3,73-3,70 (m, 3 H), 3,64-3,61 (m, 3 H), 3,52-3,42 (m, 1 H), 3,29-3,17 (m, 1 H), 2,11-1,89 (m, 4 H), 1,31 (m, 3 H).
Método 6: terc-butil 4-(4.6-dicloro-1.3,5-triazin-2-il)piperazin-1-carboxilato (i19)
Figure imgf000071_0003
¡19
A una solución enfriada (-50 °C) de cloruro cianúrico (1,0 g, 5,42 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (4 ml) se añade gota a gota una solución de piperazina-1-carboxilato de tere-butilo (Sigma, número de producto 343536, 1,02 g, 5,48 mmol, 1,01 eq.) y trietilamina (0,767 ml, 5,53 mmol, 1,02 eq.) en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción resultante se agita a -50 °C durante 4 horas. Se añaden una solución acuosa saturada de bisulfato de sodio (10 ml) y diclorometano (20 ml). La mezcla se transfiere a un embudo de decantación. La capa orgánica se separa, se lava con una solución acuosa saturada de bisulfato de sodio (20 ml), se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y después se evapora el solvente a presión reducida para dar el intermedio puro i19 (rendimiento del 80 %). 1H NMR (400 MHz, CDCla): 53,88-3,85 (m, 4 H), 3,53-3,51 (m, 4 H), 1,49 (m, 9 H).
Método 7: 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1loctan-8-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)piperazina-1-carboxilato de etilo (i20)
Figure imgf000072_0001
¡19 i 20
3-Oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanoHCl (Advanced ChemBlocks Inc, número de producto A-861, 235 mg, 1,57 mmol, 1,0 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (592 ml, 3,14 mmol, 2,1 eq.) se cargan en un matraz y se disuelven en etanol (6 ml). El matraz se coloca en un baño de hielo. Se añade una solución del compuesto i19 (500 mg, 1,5 mmol, 1,0 eq.) en etanol (2 ml) a la solución anterior a 0 °C. La mezcla resultante se agita durante toda la noche, mientras se deja calentar hasta temperatura ambiente. Se añade agua desionizada (10 ml) y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y el solvente se evapora a presión reducida. La purificación por cromatografía rápida (ciclohexano/acetato de etilo 8:2) dio el intermedio deseado i20 como un sólido incoloro (rendimiento del 77 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh): 54,68-4,60 (m, 2 H), 3,76-3,70 (m, 6 H), 3,64-3,62 (m, 2 H), 3,47-3,45 (m, 4 H), 2,08-1,95 (m, 4 H), 1,48 (br s, 9 H); MS (MALDI): m/z = 411,8 ([M+H]+).
El método 7 también se usa para la preparación del siguiente compuesto intermedio i21.
Figure imgf000072_0003
Método 8: 4,4”-(6-cloropirimidina-2,4-diil)dimorfolina (i22) y 4,4'-(2-cloropirimidina-4,6-diil)dimorfolina (i23)
Figure imgf000072_0002
2,4,6-tricloropirimidina (Manchester Organics, número de producto Y17832, 11,2 g, 61 mmol, 1,0 eq.), N,N-diisopropiletilamina (23,3 ml, 134,2 mmol, 2,2 eq.) y morfolina (11,7 ml, 134,2 mmol, 2,2 eq.) se cargan en un matraz y se disuelven en etanol (120 ml). El matraz se equipa con un condensador a reflujo y se coloca en un baño de aceite precalentado a 100 °C. La mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 18 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y los volátiles se eliminan a presión reducida. La mezcla resultante se disuelve en diclorometano (100 ml) y se lava dos veces con una solución acuosa de bisulfato de sodio (2 x 80 ml). La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida con el uso de un evaporador rotatorio. Los productos i22 e i23 se aíslan mediante cromatografía rápida en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 3:1 a 1:1). Las fracciones de producto se combinan y evaporan para producir i22 como un polvo incoloro (13,8 g, 80 %) e i23 como un polvo incoloro (2,2 g, rendimiento del 13 %). 4,4'-(6-cloro-pirimidina-2,4-diil)dimorfolina (i22): 1H NMR (400 MHz, CDCh): 5,85 (s, 1 H), 3,71-3,75 (m, 12 H), 3,52-3,55 (m, 4 H); MS (MALDI): m/z: 285,4 ([M+H]+). 4,4'-(2-cloro-pirimidina-4,6-diil)dimorfolina (i23): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 55,38 (s, 1 H), 3,73-3,76 (m, 8 H), 3,52-3,54 (m, 8 H); MS (MALDI): m/z: 285,2 ([M+H]+).
Método 9: 8-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11 octan-8 -il) -6-cloropirimidin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octano (i24)
Figure imgf000073_0001
Una solución de 2,4,6-tricloropirimidina (0,676 ml, 5,88 mmol, 1,0 eq.), clorhidrato de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (1,76 g, 11,8 mmol, 2,0 eq.) y W,W-diisopropiletilamina (4,10 ml, 23,5 mmol, 4,0 eq.) en acetato de etilo (18 volúmenes) se calienta durante 16 horas (100 °C). Después, el solvente se elimina a presión reducida y el residuo se disuelve en diclorometano (60 volúmenes) y se lava con una solución acuosa saturada de bisulfato de sodio (3 x 60 volúmenes). La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de 3:1 a 1:1) proporciona el intermedio i24 deseado como un sólido incoloro (1,23 g, 6 2 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh): 55,80 (s, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4,35 (m, 2 H), 3,76 (t, 2Jh,h = 10,8 Hz, 4 H), 3,59 (d, 2 Jh,h = 10,8 Hz, 4 H), 2,03 (m, 8 H); MS (MALDI): m/z = 337,7 ([M+H]+).
El método 9 también se usa para la preparación del siguiente compuesto intermedio i25.
Figure imgf000073_0003
Método 10: 4-(4,6-dicloropirimidin-2-il)morfolina (i26) y 4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)morfolina (i27)
Figure imgf000073_0002
A una solución de 2,4,6-tricloropirimidina (14,0 ml, 122 mmol, 1,0 eq.) en EtOH (150 ml) se añade una solución de morfolina (11,2 ml, 256 mmol, 2,1 eq.) y W,A/-diisopropiletilamina (44,6 ml, 256 mmol, 2,1 eq.) en EtOH (150 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente y el solvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se extrae con diclorometano (3 x 100 ml) y la fase orgánica se lava sucesivamente con bisulfato de sodio acuoso saturado (3 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan a presión reducida. La mezcla en bruto se purifica por cromatografía en columna rápida (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo 9:1 a 3:1) para producir i26 (5,02 g, 18 %) y i27 (16,7 g, 59 %), ambos como sólidos incoloros.
4-(4,6-dicloropirimidin-2-il)morfolina (i26): 1H NMR (400 MHz, CDCh): 6,56 (s, 1 H), 3,78 (m, 4 H) 3,74 (m, 4 H).
4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)morfolina (i27): 1H NMR (400 MHz, CDCh): 6,41 (s, 1 H), 3,78 (m, 4 H), 3,65 (m, 4 H).
Método 11 (S)-4-(2-cloro-6-morfolinopirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (i28)
Figure imgf000074_0001
Una solución de i27 (694 mg, 2,97 mmol, 1,0 eq.), (S)-3-metilmorfolina(0,500 ml, 4,46 mmol, 1,5 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (1,29 ml, 7,43 mmol, 2,5 eq.) en EtOH (5,0 ml) se calienta a reflujo durante 3 días. Después, el solvente se elimina a presión reducida. El residuo se disuelve en diclorometano (60 volúmenes) y se lava con bisulfato de sodio acuoso saturado (3 x 60 volúmenes). La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. La mezcla en bruto se purifica mediante cromatografía rápida (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo 3:1 a 1:1) para producir el compuesto del título (S)-4-(2-cloro-6-morfolinopirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (i28) como un sólido incoloro (425 mg, 48 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 55,85 (s, 1 H), 4,62 (dd,
2Jh,h = 13,6 Hz, 3Jh,h = 2,9 Hz, 1 H), 4,25 (dd, 2Jh,h = 13,6 Hz, 3Jh,h = 2,9 Hz, 1 H), 3,93 (dd, 2Jh,h = 11,4 Hz, 3Jh,h =
3,8 Hz, 1 H), 3,75, (t, 3Jh,h = 5,0 Hz, 4 H), 3,71 (s, 1 H), 3,66 (dd, 2Jh,h = 11,3 Hz, 3Jh,h = 3,2 Hz, 1 H), 3,53 (m, 5 H), 3,23 (m, 1 H), 1,26 (d, 2Jh,h = 11,3 Hz, 3 H); MS (MALDI): m/z = 299,4 ([M+H]+).
El método 11 también se usa para la preparación del siguiente compuesto intermedio i29.
Figure imgf000074_0003
Método 12: (S)-4-(6-cloro-2-morfolinopirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (i30)
Figure imgf000074_0002
Una solución de (S)-3-metilmorfolina (194 mg, 1,32 mmol, 1,5 eq.), i26 (300 mg, 1,28 mmol, 1,0 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (3,0 eq.) en DMF (17 volúmenes) se calienta durante 16 horas (130 °C). Después, el solvente se elimina a presión reducida. El residuo se disuelve en diclorometano (100 volúmenes) y se lava con bisulfato de sodio acuoso saturado (3 x 100 volúmenes). La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. La mezcla en bruto se purifica por cromatografía rápida (SiO2 , ciclohexano/acetato de etilo 5:1) para obtener el compuesto del título i30 como un sólido incoloro (257 mg, 67 %). 1H NMR (400 MHz, CDCls): 55,84 (s, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 3,94 (m, 2 H), 3,71 (m, 10 H), 3,53, (dt, 2Jh,h = 12,0 Hz, 3Jh,h = 3,1 Hz, 1 H),
3,20 (dt, 2Jh,h = 12,8 Hz, 3Jh,h= 3,8 Hz, 1 H), 1,27 (d, 3Jh,h = 6,8 Hz, 3 H); MS (MALDI): m/z = 298,4 ([M]+).
Método 13: 4-(4-cloro-6-moroholino-1,3,5-triazin-2-il)morfolin-3-ona (i31)
Figure imgf000075_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo con compuesto i11 (5,37 g, 22,9 mmol, 1,5 eq), morfolin-3-ona (1,54 g, 15,3 mmol, 1,0 eq.), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (530 mg, 0,915 mmol, 0,06 eq.), Carbonato de cesio (9,95 g, 30,5 mmol, 2,0 eq.) y acetato de paladio(II) (383 mg, 0,170 mmol, 0,04 eq.). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y se añadió 1,4-dioxano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo (100 °C) durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se lavó con diclorometano (2 x 30 ml). Los solventes se eliminaron a presión reducida y el producto en bruto se purificó mediante el uso de la cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:0 ^ 1:3) para producir el compuesto del título i31 como un sólido incoloro (390 mg, 31 %). 1H RMN (400 MHz, CDChy 54,32 (s, 2 H), 4,03-3,97 (m, 4 H), 3,93-3,86 (m, 4 H), 3,75-3,73 (m, 4 H); MS (MALDI): m/z = 299,6 ([M+H]+).
Método 14: 8-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11octano (i32)
Figure imgf000075_0002
Una solución de cloruro cianúrico (1,97 g, 10,7 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (10 ml) se enfría a -50 °C. Una solución de clorhidrato de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (1,60 g, 10,7 mmol, 1,0 eq.) y W,A/-diisopropiletilamina (3,73 ml, 21,4 mmol, 2,0 eq.) en diclorometano (40 ml) se añade lentamente durante un período de 5 horas. La mezcla se agita durante otras 5 horas a esta temperatura. Después, se añaden diclorometano (20 ml) y bisulfato de sodio acuoso saturado (50 ml) y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con bisulfato de sodio acuoso saturado (2 x 50 ml). La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se elimina a presión reducida. La mezcla bruta se recristaliza en n-heptano/diclorometano (20 ml/13 ml) para producir el compuesto del título 8-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (i32) como un sólido incoloro (2,47 g, 47 %). 1H NMR (400 MHz, CDC^): 54,74 (m, 2 H), 3,72 (d, 3Jh,h = 1,5 Hz, 4 H), 2,08 (m, 4 H).
El método 14 también se usa para la preparación de los siguientes compuestos intermedios i33 e i34.
Figure imgf000075_0003
Método 15: 9-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1loctan-8-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1lnonano (35)
Figure imgf000076_0001
A una solución de 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano (184 mg, 0,700 mmol, 1,0 eq.) y W,W-diisopropiletilamina (0,170 ml, 0,970 mmol, 1,4 eq.) en 1,4-dioxano (1,0 ml) se añade a una solución de i32 (100 mg, 0,770 mmol, 1,1 eq.) en 1,4-dioxano (2,0 ml). La mezcla resultante se calienta durante 1 hora a 70 °C. Después, se añaden diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrae con diclorometano (3 x 50 ml), las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evapora. La mezcla en bruto se purifica mediante cromatografía rápida automatizada sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 2:1 a 0:1) para producir el compuesto del título 9-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano (i35) como un sólido incoloro (192 mg, 77 %). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 54,70 (m, 1 H), 4,55 (m, 2 H), 4,44 (m, 1 H), 4,12 (m, 4 H), 3,90 (m, 4 H), 3,72 (m, 2 H), 3,64 (m, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 1,97 (m, 2 H); MS (MALDI): m/z = 354,3 ([M]+).
Método 16: 9-(4-cloro-6-((R)-3-metilmoroholino)-1,3,5-triazin-2-il)-3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1lnonano (i36)
Figure imgf000076_0002
A una solución de 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano (173 mg, 1,27 mmol, 1,05 eq.) y W,W-diisopropiletilamina (0,50 ml, 2,52 mmol, 2,1 eq.) en tetrahidrofurano (5 ml) se añade una solución de i33 (300 mg, 2,52 mmol, 2,1 eq.) en 1,4-dioxano (2,0 ml). La mezcla resultante se calienta durante 2 horas (70 °C). Después, se añaden acetato de etilo (20 ml) y bisulfato de sodio acuoso saturado (20 ml). Las fases se separan y la capa orgánica se lava con bisulfato de sodio acuoso saturado (2 x 20 ml). La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se elimina a presión reducida. La mezcla en bruto se purifica mediante cromatografía rápida automatizada (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo 2:1 a 0:1) para proporcionar el compuesto del título I36 como un sólido incoloro (316 mg, 76 %). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 54,55-4,53 (m, 1 H), 4,42 (m, 1H), 4,32 (m, 1 H), 4,25-4,16 (m, 1 H), 4,01-3,97 (m, 4 H), 3,87 (dd, 3 Jh,h = 3,8 Hz, 2 JH h = 11,2 Hz, 1 H), 3,73-3,65 (m, 5 H), 3,53 (dd, 3 JH h =3,0 Hz, 2 JH h = 11,6 Hz, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 1,20 (d, 3 Jh,h = 6,9 Hz, 3 H).
El método 16 también se usa para la preparación de los siguientes compuestos intermedios i37 a i43, i49 a i53, e intermedio i82.
Figure imgf000077_0001
Continuación
Figure imgf000078_0001
Método 17: 9-(4-cloro-6-(3,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano (i54)
Figure imgf000079_0001
A una solución de 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano (155 mg, 1,20 mmol, 1,05 eq.) y W,W-diisopropiletilamina (0,42 ml, 2,40 mmol, 2,1 eq.) en 1,4-dioxano (5 ml) se añade una solución de i34 (300 mg, 1,14 mmol, 1 eq.) en 1,4-dioxano (1 ml). La mezcla resultante se calienta durante 2 horas (70 °C). Después, se añaden acetato de etilo (20 ml) y bisulfato de sodio acuoso saturado (20 ml). Las fases se separan y la capa orgánica se lava con bisulfato de sodio acuoso saturado (2 x 20 ml). La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se elimina a presión reducida. La mezcla en bruto se purifica mediante cromatografía rápida automatizada (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo 2:1 a 0:1) para obtener el compuesto del título i54 como un sólido incoloro (178 mg, 44 %). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 54,32 (m, 2 H), 4,05-3,98 (m, 4 H), 3,77 (m, 4 H), 3,71 (m, 4 H), 3,44 (m, 2 H), 1,41 (s, 6 H). MS (MALDI): m/z = 356,3 ([M+H]+).
El método 17 también se usa para la preparación de los siguientes compuestos intermedios i55 a i64.
Figure imgf000079_0002
Continuación
Figure imgf000080_0002
Método 18: 4-(difluorometil)piridin-2-amina (i65)
Figure imgf000080_0001
Se disuelven acetato de paladio (275 mg, 1,22 mmol, 0,05 eq.) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (Sigma-Aldrich, número de producto 638064, 1,17 g, 2,45 mmol, 0,10 eq.) en 1,4-dioxano (10 ml) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos. Esta solución se añade después a una mezcla de carbamato de tere-butilo (Sigma, número de producto 167398, 4,30 g, 36,7 mmol, 1,5 eq.), Cs2CÜ3 (15,9 g, 48,8 mmol, 2,0 eq.) y 2-cloro-4-difluorometil-piridina (Manchester Organics, número de producto U15343, 4,00 g, 24,5 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (80 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se calienta después a 90 °C durante 3 horas, durante las cuales se vuelve pardusca. Pasado este tiempo, se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Después se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2 x 30 ml) y agua desionizada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y el solvente se evapora a presión reducida. El residuo pardusco se mezcla con HCl 4 M en dioxano (50 ml, exceso) y metanol (20 ml) y después se calienta a 80 °C durante 45 minutos. Se añade agua desionizada y la capa acuosa se lava con acetato de etilo (3 x). Después, la capa acuosa se alcaliniza a pH = 9, con hidróxido de sodio sólido. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra hasta sequedad a presión reducida. El producto deseado i65 se obtiene como un sólido incoloro, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional (rendimiento del 98 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh): 58,16 (d, 2 Jh,h = 5,2 Hz, 1 H), 6,74 (d, 2 Jh,h = 4,8 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,51 (t, 2 Jh,f = 56 Hz, 1 H), 4,61 (br s, 2 H);
19F NMR (376 MHz, CDCh): 5- 116,0 (s, 2 F).
Método 19: 5-bromo-4-(difluorometil)piridin-2-amina (i66)
A una solución del compuesto i65 (3,00 g, 20,8 mmol, 1,0 eq.) en tetrahidrofurano (60 ml) se le añade N-bromosuccinimida (3,89 g, 21,9 mmol, 1,05 eq.) a 0 °C en un baño de hielo. La mezcla resultante se agita durante toda la noche, mientras se deja calentar hasta temperatura ambiente. Se añade acetato de etilo y la capa orgánica se lava con carbonato de sodio acuoso (8 %). Después, la capa orgánica se separa y se acidifica con una solución acuosa de HCl 3 M. La capa acuosa se lava con acetato de etilo (3 x 50 ml) y después se alcaliniza a pH = 10, con hidróxido de sodio sólido. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra hasta sequedad a presión reducida. El producto deseado i66 se obtiene como un sólido pardusco, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional (rendimiento de 79 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh): 58,20 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,71 (t, 2 Jh,f = 54 Hz, 1 H); 4,62 (br s, 2 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5-118,9 (s, 2 F).
Método 20: N '-(5-bromo-4-(difluorometil)piridin-2-il)-N,N-dimetilformimidamida (i67)
Figure imgf000081_0001
A una solución del compuesto i66 (3,68 g, 16,5 mmol, 1,0 eq.) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añade N,N-dimetilformamida dimetil acetal (Manchester Organics, número de producto 005030, 3,30 ml, 24,8 mmol, 1,5 eq.) y la mezcla resultante se agita a 60 °C durante 3 horas. Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se evapora el solvente a presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:1) para proporcionar el producto deseado i67 en forma de un sólido amarillento (rendimiento del 82 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh): 58,43 (s, 1 H), 8,34 (br s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,73 (t, 2 Jh,f = 54 Hz, 1 H), 3,12 (s, 3 H), 3,10 (s, 3 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5- 118,6 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 278,5 ([M+H]+).
Método 21: NI’-(4-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)-N,N-dimetilformimidamida (i68)
Figure imgf000081_0002
A una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio (Sigma, número de producto 230111,3,10 ml, 6,20 mmol, 1,15 eq.) en tetrahidrofurano (6 ml) se le añade lentamente una solución del compuesto i67 (1,50 g, 5,39 mmol, 1,0 eq.) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0 °C. La mezcla pardusca resultante se agita a 0 °C durante 45 minutos y después a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de este tiempo, la monitorización por TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1) mostró un consumo completo del material de partida. Se añade 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Manchester Organics, número de producto W23343, 1,43 ml, 7,00 mmol, 1,3 eq.) y la mezcla se calienta a 60 °C durante 3 horas. Después, la mezcla se coloca en un matraz Erlenmeyer, se enfría a 0 °C con un baño de hielo y se apaga con una solución acuosa al 15 % de cloruro de amonio. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y el solvente se evapora a presión reducida. Se añade heptano y la capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y después se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. El producto deseado i68 se obtiene como un aceite pardusco, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional (rendimiento del 94 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh): 58,66 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 7,34-7,04 (m, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 1,34 (s, 12 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5 - 115,6 (s, 2 F); MS (MALDI):
m/z = 326,0 ([M+H]+).
Método 22: 4-(difluorometil)pirimidin-2-amina (i69)
Figure imgf000082_0001
A una solución de etil vinil éter (4,00 ml, 41,8 mmol, 1,0 eq.) en una mezcla de piridina (4,10 ml, 50,7 mmol, 1,2 eq.) y diclorometano (40 ml), se añade gota a gota una solución de anhídrido 2,2-difluoroacético (Manchester Organics, (número de producto L24754, 5,90 ml, 50,1 mmol, 1,2 eq.) en diclorometano (5 ml) a -70 °C en un baño de hielo seco/isopropanol. Se deja calentar la solución resultante hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Después, la mezcla se lava con agua desionizada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y el solvente se evapora a presión reducida para producir un aceite naranja.
Se agita una solución de guanidinaHCl (Sigma, número de producto 50940, 4,80 g, 50,2 mmol, 1,2 eq.) en etanol (20 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta solución se le añaden gránulos de hidróxido de sodio (2,00 g, 50,0 mmol, 1,2 eq.) en una porción. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche.
La mezcla resultante se diluye con diclorometano (20 ml) y se añade gota a gota durante 1 hora. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El diclorometano se evapora a presión reducida. Se añade agua desionizada (25 ml) al residuo. La mezcla resultante se agita vigorosamente durante 2 horas y después se deja reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido formado se filtra, se lava con agua desionizada (2 x) y heptano (1 x) y después se seca al vacío. El producto deseado i69 se obtiene como un sólido incoloro (rendimiento del 65 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh): 68,43 (d, 2Jh,h = 4,8 Hz, 1 H), 7,02 (br s, 2 H), 6,76 (d, 2Jhh = 5,2 Hz, 1 H), 6,67 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 6- 120,5 (s, 2 F).
Método 23: 5-bromo-4-(difluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (¡70)
Figure imgf000082_0002
A una solución del compuesto i69 (3,00 g, 20,7 mmol, 1,0 eq.) en tetrahidrofurano (90 ml) se le añade N-bromosuccinimida (3,86 g, 21,7 mmol, 1,0 eq.) en porciones a 0 °C. Se deja calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Pasado este tiempo, se evapora el solvente a presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo (200 ml), se lava con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (4 x), se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y después se concentra hasta sequedad a presión reducida. El producto deseado i70 se obtiene como un sólido amarillento, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional (rendimiento del 98 %). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 68,50 (s, 1 H), 7,30 (br s, 2 H), 6,87 (t, 2Jh,f = 53 Hz, 1 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3 )2SO): 6-121,4 (s, 2 F).
Método 24: Carbox¡lato-N-(5-bromo-4-(d¡fluorometil)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-car
El compuesto i70 (4,35 g, 19,4 mmol, 1,0 eq.) y 4-(dimetilamino)piridina (480 mg, 3,92 mmol, 0,20 eq.) se disuelven en tetrahidrofurano (50 ml). Después, se añaden W,W-diisopropiletilamina (7,50 ml, 42,1 mmol, 2,2 eq.) y dicarbonato de di-terc-butilo (9,33 g, 42,7 mmol, 2,2 eq.) a 0 °C y se deja calentar la solución resultante hasta temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se evapora a presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 9:1 a 4:1) para proporcionar el producto deseado i71 como un sólido incoloro (rendimiento del 85 %).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 58,92 (s, 1 H), 6,73 (t, 2JHf = 53 Hz, 1 H), 1,47 (s, 18 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5­ 120,4 (s, 2 F).
Método 25: (4R,5R)-5-metil-2-oxo-oxazolidin-4-carboxilato de metilo (i72)
Figure imgf000083_0001
Bajo atmósfera de nitrógeno, un matraz secado al horno equipado con un condensador de reflujo se carga con H-D-a//o-treonina metil ésterHCl (Bachem, número de producto 4044567, 2,00 g, 11,8 mmol, 1,0 eq.) y trifosgeno (1,16 g, 3,91 mmol, 0,33 eq.). Se añade tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 1 hora. Después, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se añade una solución acuosa de NH4Cl (15 %) y la capa acuosa se extrae con diclorometano (3 x). La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y el solvente se evapora a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:1) da el intermedio deseado i72 como un aceite incoloro (rendimiento del 66 %). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): 57,98 (br s, 1 H), 4,91-4,82 (m, 1 H), 4,42 (d, 3Jh,h = 8,4 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 1,17 (d, 3Jhh = 6,5 Hz, 3 H).
Método 26: (4S,5R)-4-[[terc -butil (dimetil) sililoximetill -5-metil-oxazolidin-2-ona (i73)
Figure imgf000083_0002
A una solución de (4R,5R)-5-metil-2-oxo-oxazolidin-4-carboxilato de metilo (i72, 1,18 g, 7,41 mmol, 1,0 eq.) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añade LiBH4 (200 mg, 9,18 mmol, 1,2 eq.) en porciones a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Se deja agitar la mezcla de reacción a 0 °C durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4Cl, se agita durante una hora más a temperatura ambiente y luego se reduce a sequedad a presión reducida. El residuo resultante se tritura con una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (1:1), los sólidos se filtran, se lavan con acetato de etilo/diclorometano (1:1) y el filtrado se reduce a sequedad a presión reducida. A continuación, el residuo anterior se disuelve en W,W-dimetilformamida (20 ml). Se añaden imidazol (581 mg, 8,53 mmol, 1,2 eq.) y c/oruro de tere- butildimetilsililo (1,23 g, 8,16 mmol, 1,1 eq.) y la mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añade salmuera y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y el solvente se evapora. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 3:1) da el producto i73 como un sólido incoloro (rendimiento del 64 %). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): 57,41 (ancho s, 1 H), 4,72-4,63 (m, 1 H), 3,66-3,61 (m, 1 H), 3,58 (br d, 3Jhh = 4,4 Hz, 2 H), 1,32 (d, 3Jhh = 6,6 Hz, 3 H), 0,86 (s, 9 H), 0,05 (d, 4Jh, h = 2,6 Hz, 6 H).
Procedimiento general 1:
Figure imgf000084_0001
Se cargan en un matraz monocloro-triazina sustituida o monocloro-pirimidina sustituida (1,0 eq.), compuesto i68 (1,1 eq.), fosfato de potasio tribásico (2,0 eq.) y doro(2-diddohexN-fosfmo-2\4\6'-tmsopropMo-1,1'-bifeml)[2-(2'-ammo-1,1'-bifeml)]-paladio(M) (Sigma-Aldrich, número de producto 741825, 0,05 eq.). En atmósfera de nitrógeno, se añaden 1,4-dioxano (30 volúmenes) y agua desionizada (1,5 volúmenes) y la mezcla resultante se coloca después directamente en un baño de aceite precalentado a 95 °C. La mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 2 horas. Se añade una solución acuosa de HCl 5 M (20 eq.). La mezcla resultante se calienta a 60 °C durante toda la noche. El pH de la mezcla resultante se ajusta a 8-9 mediante la adición de una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio, después la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 20 volúmenes). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y el solvente se evapora a presión reducida. La purificación por cromatografía rápida proporciona los productos deseados de la estructura (I).
Procedimiento general 2:
Figure imgf000084_0002
El compuesto i71 (1,0 eq.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (Manchester Organics, producto número M23170, 1,5 eq.), acetato de potasio (3,0 eq.) y [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(II) (Sigma-Aldrich, número de producto 697230, 0,099 eq.) se disuelve en 1,4-dioxano (12,5 volúmenes) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calienta a 100 °C durante 15 minutos (la solución se vuelve negra). La monitorización por TLC (ciclohexano/acetato de etilo 3:1) se usa para mostrar el consumo completo del material de partida.
A la mezcla resultante, se añaden cloro-triazina sustituida o cloropirimidina sustituida (1,1 eq.), una solución acuosa de carbonato de potasio (2 M, 3,0 eq.) y una solución previamente mezclada de trifenilfosfina (0,12 eq.) y acetato de paladio (0,04 eq.) en tetrahidrofurano (100 volúmenes). La mezcla resultante se calienta a 60 °C durante 2 horas y posteriormente se deja enfriar a temperatura ambiente.
Se añade una solución acuosa de HCl 5 M (20 eq.). La mezcla resultante se calienta a 60 °C durante toda la noche. El pH de la mezcla resultante se ajusta a 8-9 mediante la adición de una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio, después la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 20 volúmenes). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y el solvente se evapora a presión reducida. La purificación por cromatografía rápida proporciona los productos deseados.
Método 27: terc-butil N-terc-butoxicarbonil-N-(5-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-il)carbamato (i74)
Figure imgf000085_0001
El intermedio i71 (2,00 g, 4,71 mmol, 1,0 eq.), bis(pinacolato)diboro (1,80 g, 7,09 mmol, 1,5 eq.), KOAc (1,60 g, 16,3 mmol, 3,4 eq.) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(N) (350 mg, 478 mmol, 0,10 eq.) se mezclan en 1,4-dioxano bajo atmósfera de nitrógeno y se calienta a 95 °C durante 45 minutos. Una solución precatalizadora de acetato de paladio(II) (43,0 mg, 192 mmol, 0,04 eq.) y trifenilfosfina 148 mg, 564 ^mol, 0,12 eq.) en tetrahidrofurano (2 ml) también se prepara y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Esta solución se añade después a la solución enfriada anterior a temperatura ambiente, seguido de la adición de 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina i11 (1,65 g, 7,05 mmol, 1,5 eq.) y solución acuosa de K2CO3 (2,4 M, 5,90 ml, 14,2 mmol, 3,0 eq.). La mezcla resultante se calienta a 55 °C durante toda la noche. Después de este tiempo, la mezcla se vierte sobre una solución acuosa de NH4Cl (15 %) y se extrae con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:0 ^ 4:1) da el producto i74 como un sólido incoloro (rendimiento del 36 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh): 59,57 (s, 1 H), 7,55 (t, 2 Jh,f = 54 Hz, 1 H), 3,99-3,91 (m, 4 H), 3,84-3,76 (m, 4 H), 1,49 (s, 18 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5-121,0 (s, 2 F).
Método 28: (2R,3S)-3-amino-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)butan-2-ol (i75)
Figure imgf000085_0002
Se disuelve D-a//o-treoninol (307 mg, 2,92 mmol, 1,0 eq.) en W,A/-dimetilformamida (3 ml) y se añade imidazol (597 mg, 8,77 mmol, 3,0 eq.). Después de 5 minutos, se añade lentamente TBDPSCI (760 ^l, 2,92 mmol, 1,0 eq.) y luego la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Pasado este tiempo, se evapora el solvente a presión reducida. El residuo resultante se recoge en acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 x) y salmuera (1 x). La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 100 %) da el intermedio i75 deseado como un semisólido incoloro (rendimiento del 50 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,70-7,61 (m, 4 H), 7,47-7,36 (m, 6 H), 3,82-3,73 (m, 1 H), 3,69 (d, 3 Jh,h = 5,8 Hz, 2 H), 2,58 (q, 3 Jh,h = 5,8 Hz, 1 H), 1,12 (d, 3 Jh,h = 6,5 Hz, 3 H), 1,07 (s, 9 H).
Método 29: (4S.5R)-4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-5-metiloxazolidin-2-ona (i76)
Figure imgf000085_0003
Bajo atmósfera de nitrógeno, en un matraz secado al horno equipado con un condensador de reflujo, el intermedio i75 (433 mg, 1,26 mmol, 1,0 eq.) y trietilamina (440 ^l, 3,15 mmol, 2,5 eq.) se disuelven en diclorometano (5 ml). A 0 °C en un baño de hielo, se añade luego trifosgeno (187 mg, 630 ^mol, 0,5 eq.). La mezcla resultante se agita durante toda la noche, mientras se deja calentar hasta temperatura ambiente. Después, la reacción se apaga mediante la adición de una solución acuosa de NH4Cl (15 %) y la mezcla acuosa se extrae con diclorometano (3 x). La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y el solvente se evapora a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:0 ^ 3:2) da el intermedio deseado i76 como un sólido incoloro (rendimiento del 73 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 7,66-7,61 (m, 4 H), 7,47-7,38 (m, 6 H), 4,99 (br s, 1 H), 4,82-4,74 (m, 1 H), 3,85-3,79 (m, 1 H), 3,68-3,65 (m, 2 H), 1,34 (d, 3 Jh,h = 6,7 Hz, 3 H), 1,06 (s, 9 H).
Figure imgf000086_0001
En atmósfera de nitrógeno, se disuelve (4S,5R)-4-(((ferc-butildifenilsilil)oxi) metil)-5-metiloxazolidin-2-ona (i76, 681 mg, 1,84 mmol, 1,0 eq.) en W,A/-dimetilformamida (10 ml) y se añaden en porciones NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 155 mg, 3,88 mmol, 2,1 eq.) a 0 °C, en un baño de hielo. Después de 5 minutos, se añade 2,4,6-tribromopirimidina (583 mg, 1,84 mmol, 1,0 eq.). La mezcla resultante se agita durante toda la noche, mientras se deja calentar hasta temperatura ambiente. Después, la reacción se apaga mediante la adición de una solución acuosa de NH4Cl (15 %) y la mezcla acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y el solvente se evapora a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:0 ^ 9:1) da el producto deseado i77 como una espuma incolora (rendimiento del 55 %). 1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,25 (s, 1 H), 7,54-7,50 (m, 2 H), 7,45-7,33 (m, 6 H), 7,26 a 7,21 (m, 2 H), 4,85 (quint, 3 Jh,h = 6,9 Hz, 1 H), 4,56-4,52 (m, 1 H), 4,14 (dd, 2 Jh,h = 12 Hz, 3 Jh,h = 2,8 Hz, 1 H), 3,98 (dd, 2 Jh,h = 12 Hz, 3 Jh,h = 1,4 Hz, 1 H), 1,77 (d, 3 Jh,h = 6,5 Hz, 3 H), 1,04 (s, 9 H).
Método 31: (4S,5R)-3-(6-bromo-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-(((ferc- butildifenilsilil)oxi)metil)-5-metiloxazolidin-2-ona (i78)
Figure imgf000086_0002
El intermedio i77 (530 mg, 876 ^mol, 1,0 eq.), morfolina (80,0 ^l, 915 ^mol, 1,0 eq.) y W,A/-diisopropiletilamina (200 ^l, 1,15 mmol, 1,3 eq.) se mezclan en acetonitrilo (7 ml) y la mezcla resultante se calienta a 85 °C durante toda la noche. Después se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se evapora el solvente a presión reducida. El producto deseado i78 se obtiene como un sólido incoloro (rendimiento del 12 %) después de purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:0 ^ 85:15).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,70 (s, 1 H), 7,59-7,55 (m, 2 H), 7,46-7,31 (m, 6 H), 7,22-7,16 (m, 2 H), 4,82 (quint, 3 Jh,h = 6,2 Hz, 1 H), 4,50-4,44 (m, 1 H), 4,09 (dd, 2 JH h = 11 Hz, 3 Jh.h = 3,1 Hz, 1 H), 3,88 (dd, 2 JH h = 11 Hz, 3 Jh h = 1,3 Hz, 1 H), 3,69-3,33 (m, 8 H), 1,74 (d, 3 Jh h = 6,6 Hz, 3 H), 1,01 (s, 9 H).
Método 32: (E)-4-etoxi-1,1-difluoro-but-3-en-2-ona (i83)
Figure imgf000086_0003
A una solución enfriada (-70 °C) de piridina (61,5 ml, 760,5 mmol, 1,2 eq) en diclorometano (500 ml) se añade etilvinil éter (60 ml, 626,5 mmol, 1 eq), seguido de una solución de anhídrido difluoroacético (88,5 ml, 760,5 mmol, 1,2 eq) en diclorometano (75 ml). Después, la mezcla se calienta lentamente a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se transfiere a un embudo de decantación y la capa orgánica se lava con agua (6 x 800 ml) hasta que el pH de la capa acuosa se vuelve neutro. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se elimina a presión reducida para proporcionar el producto deseado i83 como un aceite naranja (76,7 g, 81 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da): 57,92 (d, 3Jhh = 12,5 Hz, 1 H), 6,34 (t, 2Jhf = 53,6 Hz, 1 H), 5,87 (d, 3Jhh = 12,5 Hz, 1 H), 4,14 (q, 3Jh,h = 7,1 Hz, 2 H), 1,28 (t, 3Jh,h = 7,1 Hz, 3 H); 19F {1H}NMR (400 MHz, DMSO-da): 5-127,39 (s, 2 F).
Método 33: (E)-3-(difluorometil)-5-etoxi-3-hidroxi-pent-4-enonitrilo (i84)
Figure imgf000087_0001
A una solución enfriada (-70 °C) de n-butil litio 2,5 M (102,9 ml, 256,7 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (435 ml) se le añade acetonitrilo (13,4 ml, 256,7 mmol, 1 eq). Se forma una suspensión blanca y se agita a -70 °C durante 1:30 horas. Se añade una solución de (E)-4-etoxi-1,1-difluoro-but-3-en-2-ona (i83) (38,5 g, 256,7 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (65 ml) a la suspensión de fondo blanco (la mezcla se convierte en una solución naranja). La mezcla se agita a 70 °C durante 1 hora y se calienta lentamente a temperatura ambiente. Se añade agua (400 ml). Después se añade acetato de etilo (600 ml). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 600 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora a presión reducida. La filtración sobre un lecho corto de gel de sílice, mediante el uso de una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (3:1) como eluyente, da el producto deseado i84 como un aceite naranja oscuro (43,4 g, 88 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da): 56,66 (d, 3Jhh = 12,8 Hz, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 5,79 (t, 2Jhf = 55,8 Hz, 1 H), 4,75 (d, 3Jhh = 12,8 Hz, 1 H), 3,74 (q, 3Jh h = 7,0 Hz, 2 H), 2,88 (d, 3Jhh = 16,8 Hz, 1 H), 2,81 (d, 3Jhh = 16,8 Hz, 1 H), 1,21 (t, 3Jh h =7,0 Hz, 3 H); 19F {1H}NMR (400 MHz, DMSO-da): 5 -129,32 (d, 2Jf,f = 311,2 Hz, 1 F), -130,05 (d, 2Jf,f = 311,2 Hz, 1 F).
Método 34: 4-(difluorometil)piridin-2-amina (i65)
Figure imgf000087_0002
A una solución de (E)-3-(difluorometil)-5-etoxi-3-hidroxi-pent-4-enonitrilo (i84) (8,1 g, 42,4 mmol, 1 eq) en ácido acético (80 ml) se le añade clorhidrato de O-metilhidroxilamina (Fluorochem, número de producto 078603) (10,6 g, 127,2 mmol, 3 eq). La mezcla se agita a 50 °C durante 7 horas. Después, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade ácido bromhídrico en ácido acético (33 %) (14,2 ml, 84,8 mmol, 2 eq). La mezcla de reacción se agita a 90 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se desgasifica y se coloca bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente con un baño de agua con hielo mientras se añade en porciones polvo de zinc (8,12 g, 127,2 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agita 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra sobre un lecho corto de celita y la torta se lava con acetato de etilo. Después, la mayor parte del solvente se elimina a presión reducida. Se añaden 60 ml de hidróxido de amonio acuoso (28 %). La capa acuosa se extrae con diclorometano (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio. El compuesto i65 se recristaliza en diclorometano y heptano como antisolvente (cambio de solvente en el evaporador rotatorio). El compuesto i65 se recoge, como un sólido de color amarillo claro, mediante filtración (5,12 g, 84 %).
Preparación de los compuestos de la invención
Ejemplo 1: 4-(difluorometil)-5-(4.6-dimorfolino-1.3.5-triazin-2-il)piridin-2-amina (1)
Figure imgf000088_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 1 se obtiene a partir de los materiales de partida i2 e i68 con un rendimiento del 73 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 59,02 (s, 1 H), 7,65 (t, 2 Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,85 (br s, 2 H), 3,89-3,79 (m, 8 H), 3,77-3,72 (m, 8 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5- 115,9 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 393,9 ([M+H]+).
Ejemplo 2: 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina (2)
Figure imgf000088_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2, el compuesto 2 se obtiene a partir de los materiales de partida i2 e i71 con un rendimiento del 74 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 59,20 (s, 1 H), 7,62 (t, 2 Jh,f = 54 Hz, 1 H), 5,97 (br s, 2 H), 3,91-3,68 (m, 16 H); 19F NMR (376 MHz,
CDCh): 5-121,5 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 395,2 ([M+H]+).
Esjemplo 3: 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil) piridin-2-amina (3)
Figure imgf000088_0003
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 3 se obtiene a partir de los materiales de partida i1 e i68 con un rendimiento del 75 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 59,04 (s, 1 H), 7,71 (t, 2Jhf = 55 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,89 (br s, 2 H), 4,71-4,64 (m, 4 H), 3,79-3,76 (m, 4 H), 3,67-3,62 (m, 4 H), 2,09-1,98 (m, 8 H); 19F NMR (376 MHz, CDC^): 5- 115,4-(-117,3) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 446,3 ([M+H]+).
Ejemplo 4: 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (4)
Figure imgf000089_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 4 se obtiene a partir de los materiales de partida i12 e i68 con un rendimiento del 57 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 59,03 (s, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,94 (br s, 2 H), 4,70-4,65 (m, 2 H), 3,93-3,57 (m, 12 H), 2,14-1,92 (m, 4 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5-116,0-(- 116,2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,6 ([M+H]+).
Ejemplo 5: 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina (5)
Figure imgf000089_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2, el compuesto 5 se obtiene a partir de materiales de partida i71 e i12 en un rendimiento del 50 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 59,23 (s, 1 H), 7,65 (t, 2Jh,f = 54 Hz, 1 H), 5,66 (brs, 2 H), 4,68 (m, 2 H), 3,90-3,61 (m, 12 H), 2,13-1,92 (4 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5- 120,4-(-121,5) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,9 ([M+H]+).
Ejemplo 6: 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (6)
Figure imgf000089_0003
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 6 se obtiene a partir de los materiales de partida i3 e i68 con un rendimiento del 79 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 58,87 (s, 1 H), 7,70 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 5,48 (br s, 2 H), 4,73-4,72 (m, 2 H), 4,41-4,38 (m, 2 H), 3,98 (dd, JHh = 11,6, 3,8 Hz, 2 H), 3,78 (d, Jh, h = 12 Hz, 2 H), 3,67 (dd, Jh, h = 12, 3,2 Hz, 2 H), 3,52 (td, Jh, h = 12, 3,0 Hz, 2 H), 3,27 (td, Jh, h = 13, 3,8 Hz, 2 H), 1,33 (d, 3Jhh = 6,8 Hz, 6 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5 -115,4-(-116,2) (m, 2 F);
MS (MALDI): m/z = 421,9 ([M+H]+).
Ejemplo 7: 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina (7)
Figure imgf000090_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2, el compuesto 7 se obtiene a partir de las materias primas i71 e i3 con un rendimiento del 52 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 59,24 (s, 1 H), 7,66 (t, 2 Jh,f = 54 Hz, 1 H), 5,77 (br s, 2 H), 4,73 (br s, 2 H), 4,45-4,32 (m, 2 H), 3,98 (dd, Jh,h = 12, 3,6 Hz, 2 H), 3,78 (d, Jh h = 12 Hz, 2 H), 3,67 (dd, Jh, h = 11,2,8 Hz, 2 H), 3,52 (td, Jh, h = 12, 2,8 Hz, 2 H), 3,27 (td, Jh, h = 13, 3,2 Hz, 2 H), 1,33 (d, 3 Jh, h = 6,8 Hz, 6 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5- 120,5-(- 122,7) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 423,3 ([M+H]+).
Ejemplo 8: (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina (8)
Figure imgf000090_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 8 se obtiene a partir de los materiales de partida i13 e i68 con un rendimiento del 47 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 59,03 (s, 1 H), 7,70 (t, 2 Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,78 (br s, 2 H), 4,75 (m, 1 H), 4,42-4,38 (m, 1 H), 4,00-3,96 (m, 1 H), 3,84-3-366 (m, 10 H), 3,55-3,50 (m, 1 H), 3,30-3,25 (m, 1 H), 1,33 (d, 3 Jh h = 6,8 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5- 116,1-(-115,9) (m, 2 F);
MS (MALDI): m/z = 408,9 ([M+H]+).
Ejemplo 9: (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina (9)
Figure imgf000090_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2, el compuesto 9 se obtiene a partir de los materiales de partida i71 e i13 con un rendimiento del 60 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 59,24 (s, 1 H), 7,66 (t, 2 Jh,f = 54 Hz, 1 H), 5,67 (br s, 2 H), 4,74 (m, 1 H), 4,41-4,38 (m, 1 H), 4,00-3,97 (m, 1 H), 3,90-3,72 (m, 9 H), 3,68-3,36 (m, 1 H), 3,56-3,49 (m, 1 H), 3,32-3,25 (m, 1 H), 1,33 (d, 3 Jh, h = 6,9 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5- 121,3-(-121,6) (m, 2 F);
MS (MALDI): m/z = 409,4 ([M+H]+).
Ejemplo 10: 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (10)
Figure imgf000091_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 10 se obtiene a partir de los materiales de partida i18 e i68 con un rendimiento de 42 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 59,04 (s, 1 H), 7,69 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,85 (br s, 2 H), 4,71-4,65 (m, 3 H), 4,42-4,39 (m, 1 H), 3,98-3,95 (m, 1 H), 3,79-3,76 (m, 3 H), 3,70-3,65 (m, 3 H), 3,56-3,53 (m, 1 H), 3,30-3,27 (m, 1 H), 2,10-1,99 (m, 4 H), 1,33 (m, 3 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5 -115,9-(-116,2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 434,2 ([M+H]+).
Ejemplo 11: 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina (11)
Figure imgf000091_0002
¡71 ¡18 11
De acuerdo con el procedimiento general 2, el compuesto 11 se obtiene a partir de los materiales de partida i71 e i18 con un rendimiento del 46 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 59,25 (s, 1 H), 7,68 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 5,81 (br s, 2 H), 4,71-4,65 (m, 3 H), 4,42-4,38 (m, 1 H), 4,00-3,96 (m, 1 H), 3,81-3,60 (m, 6 H), 3,55-3,50 (m, 1 H), 3,31-3,24 (m, 1 H), 2,11-2,00 (m, 4 H), 1,37-1,28 (m, 3 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5- 121,5-(- 121,7) (m, 2 F);
MS (MALDI): m/z = 434,6 ([M+H]+).
Ejemplo 12: 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina (12)
Figure imgf000091_0003
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 12 se obtiene a partir de los materiales de partida i68 e i14 con un rendimiento del 86 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,85 (s, 1 H), 7,74 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,84 (s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 3,82-3,70 (m, 8 H), 3,69-3,60 (m, 4 H), 2,88-2,80 (m, 4 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 115,4 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 393,8 ([M+H]+).
Ejemplo 13: 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina (13)
Figure imgf000092_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2, el compuesto 13 se obtiene a partir de los materiales de partida i71 e i14 con un rendimiento de 55 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 59,23 (s, 1 H), 7,64 (t, 2 Jh,f = 55 Hz, 1 H), 5,60 (br s, 2 H), 3,83-3,75 (m, 12 H), 2,94-2,88 (m, 4 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5-111,4 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 395,1 ([M+H]+).
Ejemplo 14: (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3.5-triazin-2-il)piridin-2-amina (14)
Figure imgf000092_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 14 se obtiene a partir de los materiales de partida i21 e i68 con un rendimiento de 47 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 59,02 (s, 1 H), 7,67 (t, 2 Jh,f = 56 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,90 (br s, 2 H), 4,74 (s, 1 H), 4,40 (d, Jh h = 16 Hz, 1 H), 3,98 (dd, Jh h = 4,0 Hz, 12 Hz, 1 H), 3,91 (m, 4 H), 3,78 (d, Jh, h = 12 Hz, 1 H), 3,68 (dd, Jh, h = 4,0, 12 Hz, 1 H), 3,56 (t, Jh, h = 4,0 Hz, 1 H), 3,26 (dt, Jh,h = 4,0, 12 Hz, 1 H), 2,99 (t, Jh h = 4,0 Hz, 4 H), 1,32 (d, Jh h = 8,0 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5- 115,9 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 407,2 ([M+H]+).
Ejemplo 15: (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1.3.5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina (15)
Figure imgf000092_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2, el compuesto 15 se obtiene a partir de los materiales de partida i71 e i21 con un rendimiento del 30 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 59,24 (s, 1 H), 7,66 (t, 2 Jh,f = 56 Hz, 1 H), 5,69 (br s, 2 H), 4,74 (s, 1 H), 4,40 (d, Jh h = 16 Hz, 1 H), 4,38 (dd, Jh h = 4,0, 12 Hz, 1 H), 3,83 (m, 4 H), 3,78 (d, Jh, h =12 Hz, 1 H), 3,68 (dd, Jh h = 4,0, 12 Hz, 1 H), 3,54 (dt, Jh, h = 4,0, 12 Hz, 1 H), 3,28 (dt, Jh h = 4,0, 12 Hz, 1 H), 2,92 (t, Jh,h = 8,0 Hz, 4 H), 1,33 (t, Jh.h = 8,0 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5- 121,4 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 408,7 ([M+H]+).
Ejemplo 16: 4-(difluorometil)-5-(2.6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina (16)
Figure imgf000093_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 16 se obtiene a partir de los materiales de partida i22 e i68 con un rendimiento del 73 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 58,31 (s, 1 H), 7,30 (t, 2 Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 4,73 (br s, 2 H), 3,81-3,72 (m, 12 H), 3,65-3,59 (m, 4 H); 19F NMR (376 MHz, CDCla): 5-115,1 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 394,3 ([M+H]+).
Ejemplo 17: 4'-(difluorometil)-2,6-dimoroholino-[4,5'-bipirimidin1 -2'-amina (17)
Figure imgf000093_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2, el compuesto 17 se obtiene a partir de los materiales de partida i71 e i22 con un rendimiento del 7 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 58,60 (s, 1 H), 7,11 (t, 2 Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 5,46 (br s, 2 H), 3,80-3,74 (m, 12 H), 3,64-3,60 (m, 4 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5­ 119,5 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 394,3 ([M+H]+).
Ejemplo 18: 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolinopirimidin-2-il)piridin-2-amina (18)
Figure imgf000093_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 18 se obtiene a partir de los materiales de partida i23 e i68 con un rendimiento del 89 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 58,94 (s, 1 H), 7,61 (t, 2 Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 4,74 (br s, 2 H), 3,82-3,78 (m, 8 H), 3,61-3,57 (m, 8 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5-115,4 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 393,3 ([M+H]+).
Ejemplo 19: 4'-(difluorometil)-4,6-dimorfolino-[2,5'-bipirimidin1-2'-amina (19)
Figure imgf000094_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2, el compuesto 19 se obtiene a partir de materiales de partida i71 e i23 con un rendimiento del 7 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 59,16 (s, 1 H), 7,58 (t, 2 Jh,f = 55 Hz, 1 H), 5,75 (br s, 2 H), 5,50 (s, 1 H), 3,82-3,79 (m, 8 H), 3,61-3,58 (m, 8 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5- 121,1 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 395,3 ([M+H]+).
Ejemplo 20: 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1.3.5-triazin-2-il)-piridin-2-amina (20)
Figure imgf000094_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 20 se obtiene a partir de los materiales de partida i15 e i68 con un rendimiento del 77 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 59,02 (s, 1 H), 7,65 (t, 2 Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,83 (br s, 2 H), 4,23-4,07 (m, 4 H), 3,90-3,79 (m, 4 H), 3,79-3,71 (m, 4 H), 2,71-2,62 (m, 4 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5-116,0 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 410,3 ([M+H]+).
Ejemplo 21: 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1.3.5-triazin-2-il)-pirimidin-2-amina (21)
Figure imgf000094_0003
¡71 ¡15 21
De acuerdo con el procedimiento general 2, el compuesto 21 se obtiene a partir de los materiales de partida i71 e i15 con un rendimiento del 70 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 59,21 (s, 1 H), 7,60 (t, 2 Jh f = 54 Hz, 1 H), 5,90 (br s, 2 H), 4,22-4,06 (m, 4 H), 3,91-3,78 (m, 4 H), 3,78-3,71 (m, 4 H), 2,71-2,62 (m, 4 H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3): 5- 120,5-(- 121,5) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 411,2 ([M+H]+).
Ejemplo 22: 5-(6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (22)
Figure imgf000095_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 22 se obtiene a partir de los materiales de partida i24 e i68 con un rendimiento del 61 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,34 (s, 1 H), 7,55 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,60 (br s, 2 H), 6,36 (s, 1 H), 4,64-4,47 (m, 4 H), 3,67-3,49 (m, 4 H), 3,56-3,49 (m, 4 H), 1,98-1,79 (m, 8 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5 -114,9-(- 115,2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 445,3 ([M+H]+). Ejemplo 23: 5-(2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-6-morfolinopirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (23)
Figure imgf000095_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 23 se obtiene a partir de los materiales de partida i29 e i68 con un rendimiento del 54 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 58,30 (s, 1 H), 7,30 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 4,85 (br s, 2 H), 4,62 (br s, 2 H), 3,82-3,74 (m, 6 H), 3,65-3,56 (m, 6 H), 2,09­ 2,00 (m, 2 H), 2,00-1,91 (m, 2 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5-115,2 -(-116,2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 419,0 ([M+H]+).
Ejemplo 24: 2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-4”-(difluorometil)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin1-2'-amina (24)
Figure imgf000095_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2, el compuesto 24 se obtiene a partir de los materiales de partida i29 e i71 con un rendimiento del 72 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,71 (s, 1 H), 7,35 (s, 2 H), 7,32 (t, 2Jhf = 54 Hz, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 4,54 (br s, 2 H), 3,71-3,50 (m, 12 H), 1,95-1,78 (m, 4 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 119,2 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,6 ([M+H]+).
Ejemplo 25: 5-(2.6-bis((S)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (25)
Figure imgf000096_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 25 se obtiene a partir de los materiales de partida i25 e i68 con un rendimiento del 57 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58.31 (s, 1 H), 7,52 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,59 (br s, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 4,60-4,50 (m, 1 H), 4,44-4,33 (m, 1 H), 4,24-4,15 (m, 1 H), 4,12-4,04 (m, 1 H), 3,94-3,83 (m, 2 H), 3,74-3,64 (m, 2 H), 3,59-3,51 (m, 2 H), 3,45-3,35 (m, 2 H), 3,14-3,02 (m, 2 H), 1,18 (t, 3Jhh = 7,2 Hz, 6 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 113,7-(- 115,9) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 421,1 ([M+H]+).
Ejemplo 26: 4'-(difluorometil)-2.6-bis((S)-3-metilmoroholino)-[4,5'-bipirimidin1 -2'-amina (26)
Figure imgf000096_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2, el compuesto 26 se obtiene a partir de los materiales de partida i25 e i71 con un rendimiento del 56 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 58,60 (s, 1 H), 7,14 (t, 2Jhf = 54 Hz, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 5,48 (br s, 2 H), 4,71-4,62 (m, 1 H), 4,34-4,23 (m, 2 H), 4,08-3,92 (m, 3 H), 3,83-3,65 (m, 4 H), 3,61-3,49 (m, 2 H), 3,25 (dt, 2Jh, h = 13 Hz, 3Jh, h = 3,6 Hz, 2 H), 1,33-1,27 (m, 6 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5­ 119,5 (s, 1 F), 119,7 (m, 1 F); MS (MALDI): m/z = 423,0 ([M+H]+).
Ejemplo 27: (S)-4-(difluorometil)-5-(6-(3-metilmoroholino)-2-moroholinopirimidin-4-il)piridin-2-amina (27)
Figure imgf000096_0003
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 27 se obtiene a partir de los materiales de partida i30 e i68 con un rendimiento del 74 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 58,31 (s, 1 H), 7,30 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 4,75 (br s, 2 H), 4,35-4,25 (m, 1 H), 4,06-3,96 (m, 2 H), 3,83-3,69 (m, 10 H), 3,58 (dt, 2Jh, h = 12 Hz, 3Jh, h = 3,2 Hz, 1 H), 3,25 (dt, 2Jh, h = 13 Hz, 3Jh, h = 3,8 Hz, 1 H), 1,31 (d, 3Jh, h = 6,8 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5- 114,9-(-115,0) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 407,1 ([M+H]+).
Ejemplo 28: (S)-4'-(difluorometil)-6-(3-metilmorfolino)-2-morfolino-[4,5'-bipirimidin1-2'-amina (28)
Figure imgf000097_0001
¡71 ¡30 28
De acuerdo con el procedimiento general 2, el compuesto 28 se obtiene a partir de los materiales de partida i30 e i71 con un rendimiento del 53 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 58,60 (s, 1 H), 7,13 (t, 2Jh,f = 54 Hz, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,47 (br s, 2 H), 4,71-4,63 (m, 1 H), 4,31 (dd, 2Jh,h = 14 Hz, 3Jh,h = 2,4 Hz, 1 H), 3,97 (dd, 2Jh.h = 11 Hz, 3Jhh = 3,4 Hz, 1 H), 3,79 (t, 3Jh,h = 4,6 Hz, 4 H), 3,72-3,66 (m, 2 H), 3,65-3,58 (m, 3 H), 3,58-3,50 (m, 2 H), 3,30-3,21 (m, 1 H), 1,30 (d, 3Jh,h = 6,8 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, CDC^): 5- 119,7 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 408,9 ([M+H]+).
Ejemplo 29: 5-(4-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.11octan-3-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina 29
Figure imgf000097_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 29 se obtiene a partir de los materiales de partida i68 e i81 con un rendimiento del 89 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 59,03 (s, 1 H), 7,69 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,85 (br s, 2 H), 4,50-4,24 (m, 8 H), 3,28-3,12 (m, 4 H), 1,94 (br s, 4 H), 1,86-1,71 (m, 4 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5- 115,1-(-117,2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 446,3 ([M+H]+).
Ejemplo 30: 5-[4.6-bis(2.2-dimetilmorfolin-4-il)-1.3.5-triazin-2-il1-4-(difluorometil)piridin-2-amina 30
Figure imgf000097_0003
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 30 se obtiene a partir de los materiales de partida i68 e i80 con un rendimiento del 63 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,86 (s, 1 H), 7,71 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 3,81-3,56 (m, 12 H), 1,14 (s, 12 H); MS (MALDI): m/z = 451,2 ([M+H]+).
Ejemplo 31: (S)-4-(difluorometil)-5-(2-(3-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina (31)
Figure imgf000098_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 31 se obtiene a partir de los materiales de partida i28 e i68 con un rendimiento del 58 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,31 (s, 1 H), 7,52 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,59 (br s, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 4,59-4.51 (m, 1 H), 4,22-4,14 (m, 1 H), 3,91-3,84 (m, 1 H), 3,72-3,50 (m, 10 H), 3,44-3,35 (m, 1 H), 3,14-3,03 (m, 1 H), 1,16 (d, 3Jh,h = 6,7 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5 -113,7-(-115,3) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 407,1 ([M+H]+).
Ejemplo 32: (S)-4'-(difluorometil)-2-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin1-2'-amina (32)
Figure imgf000098_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2, el compuesto 32 se obtiene a partir de los materiales de partida i28 e i71 con un rendimiento del 63 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 58,60 (s, 1 H), 7,13 (t, 2Jhf = 54 Hz, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,46 (br s, 2 H), 4,34-4,25 (m, 1 H), 4,06-3,97 (m, 2 H), 3,82-3,68 (m, 10 H), 3,58 (dt, 2Jh,h = 12 Hz, 3Jh, h = 3,2 Hz, 1 H), 3,26 (dt, 2Jh, h = 13 Hz, 3Jh, h = 3,7 Hz, 1 H), 1,31 (d, 3Jh, h = 6,8 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 119,5 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 408,7 ([M+H]+).
Ejemplo 33: 4-(difluorometil)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il1-6-[(3R) -3-metilmorfolin-4-il1-1,3,5-triazin-2-il1piridin-2-amina 33
Figure imgf000098_0003
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 33 se obtiene a partir de los materiales de partida i68 e i82 con un rendimiento del 71 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,87 (s, 1 H), 7,74 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,71-4,62 (m, 1 H), 4,45-4,34 (m, 2 H), 4,31-4,09 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,55 (m, 3 H), 3,38 (m, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 2,55 (m, 2 H), 1,20 (d, 3Jhh = 6,9 Hz, 3 H), 1,19 (d, 3Jhh = 6,9 Hz, 6 H); MS (MALDI): m/z = 436,1 ([M+H]+).
Ejemplo 34: 5-[4.6-bis[(2R.6S)-2.6-dimetilmorfolin-4-il1-1.3.5-triazin-2-il1-4-(difluorometil)piridin-2-amina 34
Figure imgf000099_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 34 se obtiene a partir de los materiales de partida i68 e i79 con un rendimiento del 75 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,86 (s, 1 H), 7,71 (t, 2 Jh , f = 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,64-4,46 (m, 4 H), 3,60-3,48 (m, 4 H), 2,63 (m, 4H), 1,14 (m, 12 H); MS (MALDI): m/z = 450,0 ([M+H]+).
Ejemplo 35: 4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-rpiridil1-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il1morfolin-3-ona (35)
Figure imgf000099_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 35 se obtiene a partir de los materiales de partida i31 e i68 con un rendimiento del 10 % como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 59,08 (s, 1 H), 7,96 (t, 2 Jh , f = 56 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 4,98 (br s, 2 H), 4,35 (s, 2 H), 4,07-4,00 (m, 4 H), 3,95 (br s, 2 H), 3,90 (br s, 2 H), 3,78' (br s, 4 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5- 117,4 (s, 2 F).
Ejemplo 36: 4-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il1-6-morfolino-1.3.5-triazin-2-il1 morfolin-3-ona (36)
Figure imgf000099_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2, el compuesto 36 se obtiene a partir de los materiales de partida i31 e i71 con un rendimiento del 6 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 59,22 (s, 1 H), 8,10 (t, 2 Jh , f = 56 Hz, 1 H), 7,97 (br s, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 3,98 (s, 4 H), 3,90 (br s, 2 H), 3,81 (br s, 2 H), 3,70 (br s, 4 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5-121,1 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 408,7 ([M+H]+).
Ejemplo 37: 5-[4.6-bis(3.7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.11nonan-9-il)-1.3.5-triazin-2-il1-4-(difluorometil)piridin-2-amina (37)
Figure imgf000100_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 37 se obtiene a partir de los materiales de partida i7 e i68 con un rendimiento del 39 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 8,85 (s, 1 H), 7,68 (t, 3 Jh , f = 55 Hz, 1 H), 6,87 (br s, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 4,51 (br s, 2 H), 4,45 (br s, 2 H), 4,07-3,93 (m, 8 H), 3,79-3,67 (m, 8 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5-115,8 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 478,1 ([M+H]+).
Ejemplo 38: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo\[3.3.11nonan-9-il)-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il1piridin-2-amina (38)
Figure imgf000100_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 38 se obtiene a partir de los materiales de partida i35 e i68 con un rendimiento del 67 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,87 (s, 1 H), 7,73 (t, 3 Jh , f = 55 Hz, 1 H), 6,87 (br s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 4,70-4,54 (m, 2 H), 4,53-4,43 (m, 2 H), 4,05-3,97 (m, 4 H), 3,79-3,67 (m, 4 H), 3,63-3,55 (m, 4 H) 2,00-1,83 (m, 4 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 115,8 (s, 1 F), - 115,9 (s, 1 F); MS (MALDI): m/z = 462,1 ([M+H]+).
Ejemplo 39: 5-[4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il1-4-(difluorometil)piridin-2-amina (39)
Figure imgf000100_0003
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 39 se obtiene a partir de los materiales de partida i4 e i68 con un rendimiento del 28 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,78 (s, 1 H), 7,70 (t, 2 Jh , f = 55 Hz, 1 H), 6,82 (br s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 3,87-3,75 (m, 8 H), 3,45 (br s, 4 H), 1,49 (s, 12 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5 - 114,9-(- 115,1) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 450,1 ([M+H]+).
Ejemplo 40: 5-[4,6-bis[(3R5S)-3,5-dimetilmofolin-4-il1-1,3,5-triazin-2-il1-4- (difluorometil)piridin-2-amina (40)
Figure imgf000101_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 40 se obtiene a partir de los materiales de partida i6 e i68 con un rendimiento del 42 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,90 (s, 1 H), 7,82 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,59-4,43 (m, 4 H), 3,82-3,73 (m, 4 H), 3,60-3,51 (m, 4 H), 1,29 (d, 2Jh,h = 6,9 Hz, 12 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5 -114,9-(-115,0) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 450,2 ([M+H]+).
Ejemplo 41: 5-[4,6-bis[(3R)-3-metilmorfolin-4-il1-1,3,5-triazin-2-il1-4-(difluorometil)piridin-2-amina (41)
Figure imgf000101_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 41 se obtiene a partir de los materiales de partida i5 e i68 con un rendimiento del 98 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 59,04 (s, 1 H), 7,70 (t, 2Jh,f = 52,0 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,88 (br s, 2 H), 4,77-4,72 (m, 2 H), 4,41 (d, 2Jh,h = 12,0 Hz, 2 H), 3,98 (dd, 2Jh,h = 12,0 Hz, 3Jhh = 4,0 Hz, 2 H), 3,78 (d, 2Jh,h = 12,0 Hz, 2 H), 3,68 (dd, 2Jh,h = 12,0 Hz, 3Jh,h = 4,0 Hz, 2 H), 3,53 (dt, 2Jh,h = 12,0 Hz, 3Jh, h = 4,0 Hz, 2 H), 3,28 (dt, 2Jh, h = 12,0 Hz, 3Jh, h = 4,0 Hz, 2 H), 1,33 (d, 2Jh, h = 8,0 Hz, 6 H); 19F NMR (376 MHz, CDCh): 5-115,9 (s, 1 F), -116,0 (s, 1 F); MS (MALDI): m/z = 421,7 ([M+H]+).
Ejemplo 42: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmoroholin-4-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il1piridin-2-amina (42)
Figure imgf000101_0003
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 42 se obtiene a partir de los materiales de partida i16 e i68 con un rendimiento del 35 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,83 (s, 1 H), 7,73 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 3,85-3,76 (m, 4 H), 3,76-3,63 (m, 8 H), 3,45 (br s, 2 H), 1,49 (s, 6 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5-115,0/-116,3 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 423,2 ([M+H]+).
Ejemplo 43: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il1-6-[(3R)-3-metilmoroholin-4-il1-1,3,5-triazin-2-il1piridin-2-amina (43)
Figure imgf000102_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 43 se obtiene a partir de los materiales de partida i37 e i68 con un rendimiento del 75 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,89 (s, 1 H), 7,79 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,65 (br s, 1 H), 4,50 (br s, 2 H), 4,37-4,25 (m, 1 H), 3,93 (dd, 3Jh,h = 11 Hz, 3Jh,h = 3,2 Hz, 1 H), 3,79-3,67 (m, 3 H), 3,59-3,51 (m, 3 H), 3,45-3,36 (m, 1 H), 3,22-3,11 (m, 1 H), 1,30 (d, 3Jh,h = 6,7 Hz, 6 H), 1,24 (d, 3Jh,h = 6,7 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 436,1 ([M+H]+).
Ejemplo 44: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il1-1,3,5-triazin-2-il1piridin-2-amina (44)
Figure imgf000102_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 44 se obtiene a partir de los materiales de partida i38 e i68 con un rendimiento del 71 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,84 (s, 1 H), 7,74 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,58 (br s, 1 H), 4,31-4,19 (m, 1 H), 3,93 (dd, 2Jhh = 12 Hz, 3Jh,h = 3,9 Hz, 1 H), 3,84-3,81 (m, 4 H), 3,76-3,69 (m, 1 H), 3,58 (dd, 2Jh,h = 11 Hz, 3Jhh = 3,2 Hz, 1 H), 3,46-3,38 (m, 3 H), 3,23­ 3,13 (m, 1 H), 1,50 (br s, 6 H), 1,23 (d, 3Jh,h = 6,7 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 114,8-(- 115,5) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 436,0 ([M+H]+).
Ejemplo 45: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-(metoximetil)morfolin-4-il1-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il1-1,3,5-triazin-2-il1piridin-2-amina (45)
Figure imgf000102_0003
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 45 se obtiene a partir de los materiales de partida i39 e i68 con un rendimiento del 67 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,87 (s, 1 H), 7,77 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,67 (br s, 2 H), 4,44-4,24 (m, 2 H), 3,96-3,83 (m, 3 H), 3,75-3,63 (m, 2 H), 3,60-3,36 (m, 5 H), 3,31 (s, 3 H), 3,21-3,04 (m, 2 H), 1,23 (d, 3Jhh = 6,7 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 452,3 ([M+H1+).
Ejemplo 46: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.11nonan-9-il)-6-[(3R)-3-methylmorfolin-4-il1-1,3,5-triazin-2-il1piridin-2-amina (46)
Figure imgf000103_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 46 se obtiene a partir de los materiales de partida i36 e i68 con un rendimiento del 85 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,86 (s, 1 H), 7,72 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 4,64 (br s, 1 H), 4,53-4,42 (m, 2 H), 4,37-4,25 (m, 1 H), 4,05-3,96 (m, 4 H), 3,92-3,84 (m, 1 H), 3,77-3,66 (m, 5 H), 3,60-3,52 (m, 1 H), 3,44-3,35 (m, 1 H), 3,22-3,10 (m, 1 H), 1,23 (d, 3Jh,h = 6,7 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5 -114,9-(-117,1) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 450,0 ([M+H]+).
Ejemplo 47: (4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il1-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroximetil)-5-metiloxazolidin-2-ona (47)
0,. , ,o x
Figure imgf000103_0002
¡74 ¡73 47
terc-butil N-terc-butox/canbon//-N-(5-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-il)carbamato (i74, 350 mg, 643 ^mol, 1,0 eq.), (4S,5R)-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-metiloxazolidin-2-ona (i73, 174 mg, 709 ^mol, 1,1 eq.), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (22,3 mg, 38,5 ^mol, 0,06 eq.), carbonato de cesio (419 mg, 1,29 mmol, 2,0 eq.) y acetato de paladio(II) (5,80 mg, 25,8 ^mol, 0,04 eq.) se mezclan en 1,4-dioxano (5 ml) en atmósfera de nitrógeno y se calienta a 95 °C durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, se añade H2O desionizada, y la capa acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y el solvente se evapora a presión reducida. El residuo anterior se disuelve en tetrahidrofurano (5 ml) y se añade HCl acuoso (3 M, 2,00 ml, 6,00 mmol, 14 eq.). La mezcla resultante se calienta a 60 °C durante toda la noche. Luego, se añaden bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 100 %) da el producto 47 como un sólido incoloro (rendimiento del 55 %).
1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): 59,23 (s, 1 H), 8,23 (t, 2Jhf = 54 Hz, 1 H), 7,81-7,53 (m, 2 H), 4,99 (t, 2Jh,f = 5,2 Hz, 1 H), 4,82 (q, 2Jh,f = 6,5 Hz, 1 H), 4,56-4,51 (m, 1 H), 4,03-3,97 (m, 1 H), 3,95-3,60 (m, 9 H), 1,50 (d, 2Jhf = 6,5 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 121,3 (s, 1 F), -121,4 (s, 1 F); MS (MALDI): m/z = 439,1 ([M+H]+).
Ejemplo 48: (4S.5R)-3-[6-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il1-2-morfolino-pirimidin-4-il1-4-(hidroximetil)-5-metiloxazolidina-2-ona (48)
Figure imgf000103_0003
ferc-butil A/-[5-bromo-4-(difluorometil)pirimidin-2-il]-W-ferc-butoxicarbonil-carbamato (i71, 44,0 mg, 104 ^mol, 1,0 eq.), bis(pinacolato)diboro (27,0 g, l06 ^mol, 1,0 eq.), KOAc (31,0 mg, 3 l6 ^mol, 3,0 eq.) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(N) (7,70 mg, 10,5 ^mol, 0,10 eq.) se mezclan en 1,4-dioxano (2 ml) en atmósfera de nitrógeno y se calientan a 95 °C durante 55 minutos.
Pasado este tiempo, se deja enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Luego, el compuesto i78 (64,0 mg, 105 ^mol, 1,0 eq.), fosfato de potasio tribásico (44,0 mg, 207 ^mol, 2,0 eq.), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]-paladio(N) (Sigma-Aldrich, número de producto 741825, 8,20 mg, 10,4 ^mol, 0,10 eq.), 1,4 dioxano (2 ml) y H2O desionizada (0,5 ml) se añadió y la mezcla oscura resultante se coloca en un baño de aceite pre-calentado a 95 °C durante 16 horas. Después de este tiempo, se añaden bicarbonato de sodio acuoso saturado y diclorometano. La capa acuosa se separa y se extrae con diclorometano (3 x). La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Este intermedio se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:0 ^ 1:1) para producir un semisólido incoloro.
El semisólido obtenido anteriormente se disuelve luego en tetrahidrofurano (2 ml) y se añade una solución de HCl en dioxano (1 M, 100 ^l, 100 ^mol, 1,0 eq). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Pasado este tiempo, los solventes se evaporan y el residuo se seca al vacío.
A continuación, la sal anterior se disuelve en tetrahidrofurano (2 ml) y se añade una solución de hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1 M, 100 ^l, 100 ^mol, 1,0 eq.). Se deja agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 días. Pasado este tiempo, se añade bicarbonato de sodio acuoso saturado y el producto se extrae con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se lava con una solución acuosa saturada de NH4Cl (3 x), se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida para producir un sólido amarillento. Este sólido se tritura con éter dietílico (5 x) y se seca al vacío. El producto 48 deseado se aísla como un sólido incoloro (rendimiento del 5,5 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh): 58,64 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,15 (t, 2Jhf = 54 Hz, 1 H), 4,82-4,76 (m, 1 H), 4,66-4,61 (m, 1 H), 4,17 (dd, 2JHh = 12 Hz, 3JHh = 4,1 Hz, 1 H), 3,78 (dd, 2JHh = 12 Hz, 3Jh, h = 1,5 Hz, 1 H), 3,72-3,61 (m, 8 H), 1,61 (d, 3Jh h = 6,6 Hz, 3 H; 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 121,4 (s, 1 F), -121,5 (s, 1 F); MS (MALDI): m/z = 438,4 ([M+H]+).
Ejemplo 49: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il1-6-(3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (49)
Figure imgf000104_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 49 se obtiene a partir de los materiales de partida i40 e i68 con un rendimiento del 52 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,90 (s, 1 H), 7,82 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,87 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,55-4,51 (m, 1 H), 4,34-4,14 (m, 3 H), 4,12-4,25 (m, 2 H), 3,92-3,80 (m, 1 H), 3,76-3,68 (m, 3 H), 3,55-3,51 (m, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,20-3,13 (m, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 1,20 (d, 3Jh h = 6,9 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5-115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,6 ([M+H]+).
Ejemplo 50: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (50)
Figure imgf000104_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 50 se obtiene a partir de los materiales de partida i41 e i68 con un rendimiento del 36 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,99 (s, 1 H), 7,89 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,69 (m, 3 H), 4,37 (m, 1 H), 3,91-3,85 (m, 3 H), 3,75-3,53 (m, 4 H), 3,42-3,35 (m, 1 H), 3,22-3,15 (m, 1 H), 3,12-3,08 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,24 (d, 3Jh,h = 6,9 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 116,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,6 ([M+H]+).
Ejemplo 51: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il1-6-[(7R4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.11heptano-5-v11-1,3,5-triazin-2-il1piridin-2-amina (51)
Figure imgf000105_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 51 se obtiene a partir de los materiales de partida i42 e i68 con un rendimiento del 44 % como un sólido incoloro (mezcla 1:1 de rotámeros). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 5 8,89 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 5,02-4,97 (m, 1 H), 4,68-4,66 (m, 2 H), 4,31 (m, 1 H), 3,89-3,85 (m, 1 H), 3,79-3,57 (m, 3 H), 3,57-3,44 (m, 4 H), 3,22 (m, 1 H), 1,90-1,83 (m, 2 H), 1,21 (d, 3Jhh = 6,9 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 115,5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,2 ([M+H]+).
Ejemplo 52: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il1-6-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.11heptano-5-il1-1,3,5-triazin-2-il1piridin-2-amina (52)
Figure imgf000105_0002
¡43 ¡68 52
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 52 se obtiene a partir de los materiales de partida i43 e i68 con un rendimiento del 53 % como un sólido incoloro (mezcla 1:1 de rotámeros). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 5 8,90 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 5,02-4,96 (m, 1 H), 4,68-4,62 (m, 2 H), 3,90 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,70 (m, 2 H), 3,57 (m, 2 H), 3,45 (m, 3 H), 3,20 (m, 1 H), 1,90-1,83 (m, 2 H), 1,21 (d, 3Jhh = 6,9 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,2 ([M+H1+).
Ejemplo 53: 5-[4,6-bis[(3R)-3-etilmorfolin-4-il1-1,3,5-triazin-2-il1-4-(difluorometil)piridin-2-amina (53)
Figure imgf000105_0003
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 53 se obtiene a partir de los materiales de partida i8 e i68 con un rendimiento del 61 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,87 (s, 1 H), 7,77 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,47 (m, 4 H), 3,89-3,81 (m, 4 H), 3,51-3,34 (m, 4 H), 3,12 (m, 2 H), 1,71 (m, 4 H), 0,86 (m, 6 H). 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5-115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 450,3 ([M+H1+).
Ejemplo 54: 5-[4,6-bis(8-oxa-5-azaspiro[3,5lnonan-5-il)-1,3,5-triazin-2-ill-4-(difluorometil)piridin-2-amina (54)
Figure imgf000106_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 54 se obtiene a partir de los materiales de partida i9 e i68 con un rendimiento del 59 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,74 (s, 1 H), 7,65 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,81 (br s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 3,68 (m, 8 H), 3,49 (m, 4 H), 2,46-2,38 (m, 4 H), 2,25-2,16 (m, 4 H), 1,72­ 1,66 (m, 4 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5-115,5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 474,3 ([M+H]+).
Ejemplo 55: 5-[4,6-bis[(3R)-3-isopropilmorfolin-4-ill-1,3,5-triazin-2-ill-4-(difluorometil)piridin-2-amina (55)
Figure imgf000106_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 55 se obtiene a partir de los materiales de partida i10 e i68 con un rendimiento del 59 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,87 (s, 1 H), 7,76 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,82 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,50 (m, 2 H), 4,29 (m, 2 H), 4,02-3,84 (m, 4 H), 3,40 (m, 4 H), 3,08 (m, 2 H), 2,34 (m, 2 H), 1,02 (m, 6 H), 0,77 (m, 6 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 478,4 ([M+Hl+).
Ejemplo 56: 5-[4-[(3aR6aS)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidrofuro[3,4-clpirrol-5-ill-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-ill-1,3,5-triazin-2-il-4-(difluorometil)piridin-2-amina (56)
Figure imgf000106_0003
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 56 se obtiene a partir de los materiales de partida i49 e i68 con un rendimiento del 20 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,90 (s, 1 H), 7,86 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,82 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,67 (m, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 3,93-3,43 (m, 14 H), 3,16 (m, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 1,21 (d, 3Jhh = 6,9 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 435,2 ([M+Hl+).
Ejemplo 57: 5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-hexahidro-[1,4ldioxino[2,3-cl pirrol-6-ill-6-[(3R)-3-metilmoroholin-4-il-1,3,5-triazin-2-ill-4-(difluorometil)piridin-2-amina (57)
Figure imgf000107_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 57 se obtiene a partir de los materiales de partida i50 e i68 con un rendimiento del 25 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,92 (s, 1 H), 7,88 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 4,36-4,26 (m, 3 H), 3,88 (m, 1 H), 3,79-3,53 (m, 12 H), 3,41 (m, 1 H), 3,09 (m, 1 H) 1,21 (d, 3Jh,h = 6,9 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 451,2 ([M+H]+).
Ejemplo 58: 4-(difluorometil)-5-[4-(4,4-difluoro-1 -piperidil)-6-[(3R)-3-metilmoroholin-4-il1-1,3,5-triazin-2-il1piridin-2-amina (58)
Figure imgf000107_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 58 se obtiene a partir de los materiales de partida i51 e i68 con un rendimiento del 61 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,88 (s, 1 H), 7,74 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,85 (br s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 3,99 (m, 5 H), 3,72 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 2,01 (m, 4 H), 1,21 (d, 3Jh,h = 6,9 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 95,5, -115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 442,0 ([M+H]+).
Ejemplo 59: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il1-6-(2-oxa-7-azaespiro[3,51nonan-7-il)-1.3.5-tazin-2-il1piridin-2-amina (59)
Figure imgf000107_0003
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 59 se obtiene a partir de los materiales de partida i52 e i68 con un rendimiento del 49 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,86 (s, 1 H), 7,75 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 4,35 (m, 5 H), 3,87 (m, 1 H), 3,70 (m, 5 H), 3,57 (m, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 1,79 (m, 4 H), 1,20 (d, 3Jh,h = 6,9 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 115,5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 449,3 ([M+H1+).
Ejemplo 60: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R5S)-3,5-dimetilmoroholin-4-il1-1,3,5-triazin-2-il1piridin-2-amina (60)
Figure imgf000108_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 60 se obtiene a partir de los materiales de partida i55 e i68 con un rendimiento del 61 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,87 (s, 1 H), 7,77 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,46 (m, 2 H), 3,81-3,77 (m, 6 H), 3,55 (m, 2 H), 3,44 (m, 2 H), 1,49 (s, 6 H), 1,28 (d, 3Jhh = 6,9 Hz, 6 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 450,4 ([M+H]+).
Ejemplo 61: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3-(metoximetil)morfolin-4-il1-1,3,5-triazina-2-il]piridin-2-amina (61)
Figure imgf000108_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 61 se obtiene a partir de los materiales de partida i56 e i68 con un rendimiento del 37 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,84 (s, 1 H), 7,89 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,85 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,83 (m, 4 H), 3,65 (m, 1 H), 3,51-3,41 (m, 5 H), 3,28 (s, 3 H), 3,12 (m, 1 H), 1,49 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 115,5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 466,4 ([M+H]+).
Ejemplo 62: [(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil1-6-(3.3-dimetilmorfolin-4-il)-1.3.5-triazin-2-il1morfolin-3-illmetanol (62)
Figure imgf000108_0003
¡57 ¡68 62
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 62 se obtiene a partir de los materiales de partida i57 e i68 con un rendimiento del 58 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,83 (s, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,91 (m, 1 H), 4,35 (m, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 3,97-3,70 (m, 6 H), 3,54-3,38 (m, 5 H), 3,12 (m, 1 H), 1,49 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5 - 115,5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 453,2 ([M+H]+).
Ejemplo 63: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.11nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-¡npiridin-2-amina (63)
Figure imgf000109_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 63 se obtiene a partir de los materiales de partida i54 e i68 con un rendimiento del 57 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,83 (s, 1 H), 7,69 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,85 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,47-4,37 (m, 2 H), 4,01 (m, 4 H), 3,80-3,71 (m, 8 H), 3,45 (m, 2 H), 1,48 (s, 6 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5-115,7 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 464,3 ([M+H]+).
Ejemplo 64: 5-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(3,3-dimetilmorfolin-4-il) -1,3,5-triazin-2-il1-4-(difluorometil)piridin-2-amina (64)
Figure imgf000109_0002
¡58 ¡68 64
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 64 se obtiene a partir de los materiales de partida i58 e i68 con un rendimiento del 12 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,82 (s, 1 H), 7,72 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 3,82 (m, 4 H), 3,71 (m, 4 H), 3,44 (m, 2 H), 2,58 (m, 4 H), 1,64 (m, 1 H), 1,44 (s, 6 H), 0,45 (m, 2 H), 0,36 (m, 2 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 115,4 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 460,4 ([M+H1+).
Ejemplo 65: 4-(difluorometil)-5-[4-(3.3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il1-1.3.5-triazin-2-il1piridin-2-amina (65)
Figure imgf000109_0003
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 65 se obtiene a partir de los materiales de partida i59 e i68 con un rendimiento del 42 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,82 (s, 1 H), 7,73 (t, 2Jh,f = 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 3,88-3,69 (m, 10 H), 3,47-3,44 (m, 4 H), 3,24 (m, 3 H), 2,52-2,45 (m, 4 H), 1,44 (s, 6 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5-115,4 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 478,4 ([M+H]+).
Ejemplo 66: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il) -6-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazina-2-il1piridin-2-amina (66)
Figure imgf000110_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 66 se obtiene a partir de los materiales de partida i64 e i68 con un rendimiento del 56 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,83 (s, 1 H), 7,68 (t, 2 Jh , f = 55 Hz, 1 H), 6,88 (br s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,19 (m, 4 H), 3,83 (m, 4 H), 3,47 (m, 2 H), 3,22 (m, 4 H), 1,52 (s, 6 H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): 5- 115,3 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 470,2 ([M+H]+).
Ejemplo 67: //3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil1-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il1-1,3,5-triazin-2-il1morfolin-3-il1 metanol (67)
Figure imgf000110_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1, el compuesto 67 se obtiene a partir de los materiales de partida i53 e i68 con un rendimiento del 31 % como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 58,88 (s, 1 H), 7,78 (t, 2 Jh , f = 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,96 (m, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 4,58-4,24 (m, 3 H), 4,05 (m, 1 H), 3,90 (m, 2 H), 3,72 (m, 2 H), 3,59 (m, 1 H), 3,51-3,36 (m, 4 H), 3,23-3,02 (m, 2 H), 1,23 (d, 3 Jh , h = 6,9 Hz, 3 H); MS (MALDI): m/z = 438,3 ([M+H]+).
Membrana de Western en la célula
Las células A2058 se cultivan en placa a 20000 células/pocillo en una placa de 96 pocillos (Perkin Elmer, Cat. Núm.
6005558) y 24 horas después tratados con diferentes compuestos durante 1 hora. Para cada compuesto, se aplican 7 concentraciones diferentes a las células (5 ^M, 1,25 ^M, 0,625 ^M, 0,3125 ^M, 0,155 ^M, 0,08 ^M y 0,04 ^M). Las células se fijan con paraformaldehído al 4 % durante 30 minutos a temperatura ambiente, se lavan 2 veces con BSA al 1 % en PBS, se permeabilizan con Tritón X-100 al 0,1 % en PBS/BSA al 1 % durante 30 minutos a temperatura ambiente y se bloquean con suero de cabra al 5 % en PBS/BSA al 1 %/Tritón X-100 al 0,1 % durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las células se tiñen con anticuerpo primario ya sea con anti-pPKB S473 de conejo (1:500; Cell Signaling Technology, Cat. Núm. 4058) combinado con anti-a-tubulina de ratón (1:2000; usado para la normalización; Sigma, Cat. Núm. T9026) o con anti-pS6 S235/S236 de conejo (1:500; Cell Signaling Technology, Cat. Núm. 4856) combinado con anti-a-tubulina de ratón (1:2000; usada para la normalización) durante toda la noche a 4 °C. Después de 3 lavados de 5 minutos con PBS/BSA al 1 %/Tritón al 0,1 %, las células se tratan con los anticuerpos secundarios anti-IRDye680 ratón de cabra (LICOR, Cat. Núm. 926-68070) y anti-IRDye800 conejo de cabra (LICOR, 926-32211) (cada uno diluido 1:500 en PBS/BSA al 1 %/Tritón al 0,1 %) durante 1 hora mientras se agita en la oscuridad. Las células se lavan 3 veces durante 5 minutos con PBS/BSA al 1 %/Tritón al 0,1 % y se escanea la placa con el sistema Odyssey Infrared Scanning mediante el uso de canales de 700 y 800 nm. Como control para el 0 % de inhibición, se añade el vehículo (DMSO al 0,2 %) a las células. Para corregir la tinción de fondo en el análisis de datos, los pocillos se tratan solo con anticuerpos secundarios.
Para el análisis de datos, la señal de fondo promedio del canal de 700 nm y 800 nm se resta de cada señal en el canal de 700 nm y 800 nm, respectivamente. Las señales en cada canal se normalizan al 0 % de inhibición y luego se realiza una relación de la señal de 800 nm sobre 700 nm para obtener los valores de pPKB S473 o pS6 S235/S236 normalizados a-Tubulina.
Los valores IC50 de cada compuesto se determinan al trazar las señales de pPBK S473 y pS6 S235/S236 normalizadas, respectivamente, frente a las concentraciones del compuesto (en escala logarítmica) y luego al ajustar una curva de dosis-respuesta sigmoidea con pendiente variable a los datos con el uso de GraphPad™ Prism.
Tabla 1: Actividades bioló icas com arativas
Figure imgf000111_0001
T l 2 A i i i l i m r i
Figure imgf000111_0002
T l A i i i l i m r i
Figure imgf000111_0003
T l 4 A i i i l i m r i
Figure imgf000111_0004
Tabla 5: Actividades bioló icas com arativas
Figure imgf000112_0001
T l A i i i l i m r i
Figure imgf000112_0002
T l A i i i l i m r i
Figure imgf000112_0003
T l A i i i l i m r i
Figure imgf000112_0004
T l A i i i l i m r i
Figure imgf000113_0001
T l 1 A i i i l i m r i
Figure imgf000113_0002
T l ^ 11 A i i i l i m r i
Figure imgf000113_0003
T l 12 A i i i l i m r i
Figure imgf000113_0004
Tabla 13: Resultados de la membrana de Western en la célula
Figure imgf000114_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de Fórmula (I),
    Figure imgf000115_0001
    en donde
    X1, X2 y X3 son, independientemente entre sí, N o CH; con la condición de que al menos dos de X1, X2 y X3 sean N;
    Y es N o CH;
    R1 y R2 son independientemente entre sí
    (iii) un morfolinilo de Fórmula (II)
    Figure imgf000115_0002
    en donde la flecha indica el enlace en la Fórmula (I); y
    en donde R3 y R4 son independientemente entre sí H, alquiloC1-C3 sustituido opcionalmente con uno o dos OH, fluoroalquiloC1-C2 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, CN o C(O)O-alquiloC1-C2 ; o R3 y R4 forman juntos un residuo bivalente -R5R6- seleccionado de -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- o alquilenoCr C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F, o cualquiera de las estructuras
    Figure imgf000115_0004
    Figure imgf000115_0003
    en donde las flechas indican los enlaces en la Fórmula (II); o
    (iv) un anillo Z heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido opcionalmente con 1 a 3 R9; en donde R9 es independientemente en cada aparición halógeno, -OH, alquiloC1-C3 , CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CF3 , alcoxiC1-C2 , alcoxiC1-C2alquiloC1-C3, cicloalquiloC3-C6, =O, -NH2 , NHCH3 o N(CH3)2 ; o dos sustituyentes R9 forman juntos un residuo bivalente -R10R11- seleccionado entre -CH2-O-CH2-, -O-CH2CH2-O- o alquilenoC1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 4 F;
    con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea un morfolinilo de Fórmula II;
    y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
    El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X1, X2 y X3 son N; y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
    3. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho R1 y dicho R2 se seleccionan independientemente entre sí de
    Figure imgf000117_0001
    El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R1 y dicho R2 se seleccionan independientemente entre sí de
    Figure imgf000117_0002
    El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona de 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
    4- (difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
    5- (4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
    5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;
    5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;
    (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
    (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
    5-(4-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
    5-(4-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;
    4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
    4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
    (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
    (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina;
    4'-(difluorometil)-2,6-dimorfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
    4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolinopirimidin-2-il)piridin-2-amina;
    4'-(difluorometil)-4,6-dimorfolino-[2,5'-bipirimidin]-2'-amina;
    4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
    4- (difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
    5- (6-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-2-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
    5-(2-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolinopirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 2-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-4'-(difluorometil)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
    5-(2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
    4'-(difluorometil)-2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-[4,5'-bipirimidin] -2'-amina;
    (S)-4-(difluorometil)-5-(6-(3-metilmorfolino)-2-morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina;
    (S)-4'-(difluorometil)-6-(3-metilmorfolino)-2-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
    5-(4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
    5-[4,6-bis(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
    (S)-4-(difluorometil)-5-(2-(3-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina;
    (S)-4'-(difluorometil)-2-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
    4- (difluorometil)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
    5- [4,6-bis[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
    4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona;
    4- [4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona;
    5- [4,6-bis(3,7-dioxa-9-azabicido[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 4- (difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabicido[3.3.1]nonan-9-il)-6-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
    5- [4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
    5-[4,6-b¡s[(3R,5S)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    5-[4,6-b¡s[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-il]piridin-2-amina;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-amina;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R)-3-(metox¡met¡l)morfol¡n-4-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-il]piridin-2-amina;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,7-d¡oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-il]piridin-2-amina;
    (4S,5R)-3-[4-[2-am¡no-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6-morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(h¡drox¡met¡l)-5-metil-oxazolidin-2-ona;
    (4S,5R)-3-[6-[2-am¡no-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-2-morfol¡no-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-4-(h¡drox¡met¡l)-5-met¡looxazol¡d¡n-2-ona;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-(3-oxa-6-azab¡ddo[3.1.1]heptan-6-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-(6-oxa-3-azab¡ddo[3.1.1]heptan-3-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[(1R,4R)-2-oxa-5-azab¡ddo[2.2.1]heptan-5-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4- (d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡ddo[2.2.1]heptan-5-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    5- [4,6-b¡s[(3R)-3-et¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    5-[4,6-b¡s(8-oxa-5-azasp¡ro[3,5]nonan-5-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    5-[4,6-b¡s[(3R)-3-¡soprop¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-triaz¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    5-[4-[(3aR,6aSJ-1,3,3a,4,6,6a-hexah¡drofuro[3,4-c]p¡rrol-5-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-hexah¡dro-[1,4]d¡ox¡no[2,3-c]p¡rrol-6-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(4,4-d¡fluoro-1-p¡per¡d¡l)-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-(2-oxa-7-azaesp¡ro[3,5]nonan-7-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-6-[(3R,5S)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-6-[(3R)-3-(metox¡met¡l)morfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    [(3R)-4-[4-[6-am¡no-4-(d¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l]-6-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]morfol¡n-3-il]metanol;
    4- (d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-6-(3,7-d¡oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    5- [4-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-6-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-6-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-6-(1,1-d¡oxo-1,4-t¡az¡nan-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    [(3R)-4-[4-[6-am¡no-4-(d¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]morfol¡n-3-¡l]metanol;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4- (d¡fluoromet¡l)-5-[4-morfol¡no-6-(3-oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na; 5- [4,6-b¡s(3-oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    5-[4-[6-am¡no-4-(d¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l]-6-(3,7-d¡oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4- (d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-(4-morfol¡no-1-p¡per¡d¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    5- [4-(4-c¡doprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    5-[4-(4-c¡doprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-6-[(3S,5RJ-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2- am¡na;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3S,5RJ-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(1,1-d¡oxo-1,4-t¡az¡nan-4-¡l)-6-[(3RJ-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3S,5RJ-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-(1,1-d¡oxo-1,4-t¡az¡nan-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4- (d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-(3,7-d¡oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    3- [4-[6-am¡no-4-(d¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l]-6-[(3R,5S)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]oxazol¡d¡n-2-ona;
    5- (4-((1R,2R,4S,5S)-7-oxa-9-azatr¡ddo[3.3.1024]nonan-9-¡l)-6-((2R,4S)-7-oxa-9-azatr¡c¡clo[3.3.1.024]nonan-9-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    5-[4,6-b¡s(6,6-d¡fluoro-3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    5-[4,6-b¡s(6,7-d¡fluoro-3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    5-[4-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡l)-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 5, en donde d¡cho compuesto se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en
    - 4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4,6-d¡morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;
    - 5-(4-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-6-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    - 5-(4-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-6-morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na; - 5-(4,6-b¡s((S)-3-met¡lmorfol¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;
    -(S)-4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-6-morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    - 4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4-morfol¡no-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;
    - 4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4,6-d¡morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na; y
    -(S)-4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-6-morfol¡n-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;
    y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéut¡camente aceptables
    El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 6, en donde d¡cho compuesto se selecc¡ona de, - 4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4,6-d¡morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;
    - 5-(4-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-6-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    -(S)-4-(d¡fluoromet¡l)-5-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-6-morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    y tautómeros, solvatos y sus sales farmacéut¡camente aceptables.
    El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 5, en donde d¡cho compuesto se selecc¡ona de 4-[4-[6-am¡no-4-(d¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l]-6-morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]morfol¡n-3-ona;
    4- [4-[2-am¡no-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6-morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]morfol¡n-3-ona;
    5- [4,6-b¡s(3,7-d¡oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na; 4- (d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,7-d¡oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-¡l)-6-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    5- [4,6-b¡s(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    5-[4,6-b¡s[(3R,5S)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    5-[4,6-b¡s[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-6-morfol¡no-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,3-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-[(3R)-3-(metox¡met¡l)morfol¡n-4-¡l]-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    4-(d¡fluoromet¡l)-5-[4-(3,7-d¡oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-¡l)-6-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
    (4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroximetil)-5-metil-oxazolidin-2-ona;
    9. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 y R2 son independientemente entre sí un morfolinilo de Fórmula (II).
    10. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R1 es igual a R2.
    11. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R1 no es igual a R2.
    12. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 y R2 son independientemente entre sí un morfolinilo de Fórmula (II) y dicho anillo Z heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros.
    13. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho anillo Z heterocíclico de 5 a 6 miembros se selecciona de
    Figure imgf000122_0001
    14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un portador farmacéuticamente aceptable.
    15. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en un método de prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno modulado por las PI3K y/o mTOR y/o las PIKK que comprende administrar a un mamífero que necesite dicha prevención o tratamiento una cantidad efectiva de dicho compuesto de Fórmula (I), en donde dicha enfermedad o trastorno es un trastorno hiperproliferativo.
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