BR112017009457B1

BR112017009457B1 - Difluorometil-aminopiridinas e difluorometilaminopirimidinas, seus usos, e composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112017009457B1
Application number: BR112017009457-6A
Authority: BR
Inventors: Vladimir Cmiljanovic; Paul Hebeisen; Florent Beaufils; Thomas Bohnacker; Denise RAGEOT; Alexander SELE; Matthias Wymann; Jean-Baptiste Langlois
Original assignee: Universität Basel; Torqur Ag
Priority date: 2014-11-11
Filing date: 2015-11-10
Publication date: 2023-06-27

Abstract

DIFLUOROMETIL-AMINOPIRIDINAS E DIFLUOROMETIL-AMINOPIRIMIDINAS, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere-se a novos compostos inibidores de fosfoinosítido 3-quinase (PI3K), alvo de mamífero de rapamicina (mTOR) e quinase relacionada com PI3K (PIKKs) de fórmula (I), em que X1, X2 E X3 são N ou CH, com a condição de que pelo menos dois de X1, X2 E X3 são N; Y é N ou CH, estes compostos são úteis, quer sozinhos quer em combinação com outros agentes terapêuticos, para o tratamento de distúrbios mediados por quinases lipídicas.

Description

Campo da Invenção

[001] A presente invenção se refere a novas triazinas e pirimidinas difluorometilaminopiridil- e difluorometilaminopirimidinil-substituídas como agentes terapêuticos e sondas de diagnóstico úteis para modular atividades celulares tais como transdução de sinal, proliferação, diferenciação, morte celular, migração e controle, liberação e ação de mediadores inflamatórios, quimiocinas e citocinas. Os compostos da invenção modulam as atividades de quinase, em particular as de fosfoinositida 3- quinase (PI3K), fosfoinositida 4-quinase (PI4K), alvo de mamífero de ra- pamicina (mTOR), Vps34 e quinases relacionadas com PI3K (PIKKs).

Antecedentes da Invenção

[002] As quinases proteicas participam nos eventos de sinalização e controlam a ativação celular, o crescimento, a diferenciação, a sobrevivência e a migração em resposta a mediadores ou estímulos extrace- lulares incluindo fatores de crescimento, citocinas ou quimiocinas. Em geral, estas quinases são classificadas em dois grupos, os que preferencialmente fosforilam os resíduos de tirosina e aqueles que preferencialmente fosforilam resíduos de serina e/ou treonina. As tirosina-quina- ses incluem receptores de fator de crescimento que abrangem a membrana, por exemplo, o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e quinases não receptoras citosólicas incluindo quinases da família Src, quinases da família Syk e quinases da família Tec.

[003] O aumento das atividades de proteína quinase está envol vido em muitas doenças incluindo câncer, doenças metabólicas, doenças imunológicas e doenças inflamatórias. Estes podem ser causados direta ou indiretamente pela falha dos mecanismos de controlo devido a(s) mutação(ões), superexpressão ou controlo inadequado da atividade enzimática.

[004] As tirosina quinases proteicas - tanto as tirosina quinases re ceptoras como as quinases não receptoras - são essenciais para a ativação e proliferação de células do sistema imunitário. Entre os primeiros eventos detectáveis após a ativação de imunorreceptor em mastócitos, células T e células B é a estimulação de tirosina quinases não receptoras.

[005] As fosfoinositida 3-quinases (PI3K) foram cedo identificadas como quinases lipídicas associadas a oncogenes virais [Whitman et al., Nature 315: 239-242 (1985)] e, nos últimos 20 anos, a ligação entre o câncer e a PI3K foi confirmada [Wymann et al., Curr. Opin. Cell Biol. 17:141-149 (2005)]. PI3Ks desde então foram reconhecidas modulando uma ampla gama de atividades celulares e para ser centrais para o crescimento e controle metabólico. Os camundongos geneticamente modificados que têm como alvo a via de PI3K e a elucidação de doenças hereditárias humanas como a síndrome de Cowden, esclerose tube- rosa, ataxia telangiectasia, miopatia miotubular ligada ao X e neuropatia Charcot-Marie-Tooth proporcionaram uma melhor compreensão do papel celular e sistémico da sinalização de fosfoinositida. A desregulação dos níveis de fosfoinositida e, em particular, o produto de PI3Ks de classe I, Ptdlns (3,4,5) P3, está envolvida na patogênese do câncer, inflamação crônica, alergia, doenças metabólicas, diabetes e problemas cardiovasculares.

[006] PI3Ks são uma família de enzimas, que fosforilam a posição 3'-OH do anel inositol de fosfoinositidas. Foram divididas em três classes com base em características estruturais e especificidade do substrato lipídico in vitro [Marone et al., Biochimica et Biophysica Acta 1784: 159-185 (2008)]. As PI3Ks de classe I formam heterodímeros, que consistem em uma das quatro subunidades catalíticas intimamente relacionadas de aprox. 110 kDa, e uma subunidade reguladora associada pertencente a duas famílias distintas. In vitro são capazes de converter Ptdlns para Ptdlns-3-P, Ptdlns-4-P para Ptdlns (3,4) P2, e Ptdlns (4, 5) P2 para Ptdlns (3,4,5) P3, mas o substrato in vivo é Ptdlns (4, 5) P2 [Cantley et al., Science 296: 1655-1657 (2002)]. As PI3Ks de Classe I são ativadas por uma grande variedade de receptores de superfície celular, compreendendo receptores de fator de crescimento bem como receptores acoplados a proteína G.

[007] PI3Ks de Classe II são capazes de fosforilar Ptdlns e Ptdlns- 4-P em vitro, mas os seus substratos in vivo ainda estão sob investigação. Esta classe de grandes enzimas (170-200 kDa) tem três membros, todos caracterizados por um domínio de homologia C2 de terminal C. Nenhuma molécula adaptadora para PI3Ks de classe II foi identificada até agora. PI3Ks de Classe III são apenas capazes de fosforilar Ptdlns, e assim gerar apenas Ptdlns-3-P. O único membro desta classe é Vps34, do qual a Vps34p de S. cerevisiae (proteína mutante 34 de triagem de proteína vacuolar) é o protótipo e demonstrou desempenhar um papel essencial no tráfico de proteínas recentemente sintetizadas do Golgi para o vacúolo de levedura, um organelo equivalente a lisossomas em mamíferos [Schu et al., Science 260: 88-91 (1993)].

[008] As fosfoinositida-4-quinases (PI4Ks) fosforilam a posição 4'- OH do anel de inositol de Ptdlns, e assim geram Ptdlns-4-P. Este lipídio pode então ser ainda fosforilado por Ptdlns-4-P 5-quinases para gerar Ptdlns (4, 5) P2, que é a principal fonte de fosfolipase C e sinalização de PI3K na membrana plasmática. Quatro isoformas de PI4Ks são conhecidas: PI4KIIα e β e PI4KIIIα e β. As PI4KIIIs estão mais intimamente relacionadas com PI3Ks.

[009] A classe de proteínas relacionadas com PI3K, referidas como PI3Ks de classe IV, consiste em enzimas de elevado peso molecular com um núcleo catalítico semelhante a PI3Ks e PI4Ks e incluem o alvo mamífero de rapamicina (mTOR, também conhecido como FRAP), proteína quinase dependente de DNA (DNA-PKcs), o produto gênico mutado de ataxia telangiectasia (ATM), ataxia telangiectasia-relacio- nada (ATR), SMG-1 e proteína associada a domínio de transforma- ção/transcrição (TRRAP). Os primeiros cinco membros são serinetreo- nina quinases de proteína ativa que estão envolvidas no controlo do crescimento celular e na vigilância do genoma/transcriptoma [Marone et al., Biochimica et Biophysica Acta 1784: 159-185 (2008)]. DNA-PKcs, ATM, ATR e SMG-1 estão envolvidos em respostas de dano ao DNA. A única quinase ativa não envolvida no dano ao DNA é mTOR, que é regulada por fatores de crescimento e disponibilidade de nutrientes, e coordena a síntese de proteínas, o crescimento e a proliferação celular. Complexos 1 e 2 de alvo da rapamicina (mTOR) integram a sinalização do fator de crescimento (via PI3K/PKB e a cascata Ras/MAPK), estado energético (LKB1 e AMPK) e detecção de nutrientes. O TOR é regulado positivamente por PKB/Akt, que fosforila o regulador negativo de TSC2 no complexo de esclerose tuberosa (TSC), resultando na ativação da GTPase Rheb e mTOR. Paralelamente, o mTOR estimula a tradução de proteínas ribossômicas e, por conseguinte, a biogénese do ribos- soma através da ativação [Wullschleger et al., Cell 124: 471 (2006)]. Rapamicina e seus derivados, RAD001 e CCI-779, ligam-se a FKBP12 e atividade de complexo 1 de mTOR (mTORC1) de blocos complexos muito seletivamente. Iniciaram-se vários ensaios clínicos utilizando ra- pamicina e derivados, principalmente em doentes com tumores que apresentavam sinais elevados de PI3K e mTOR hiperativo.

[0010] A via de PI3K é uma cascata de transdução de sinalização chave controlando a regulação do crescimento celular, proliferação, so-brevivência, bem como a migração celular. PI3Ks são ativadas por uma ampla variedade de estímulos diferentes, incluindo fatores de crescimento, mediadores inflamatórios, hormônios, neurotransmissores e imunoglobulinas e antígenos [Wymann et al., Trends Pharmacol. Sci. 24:366-376 (2003)]. As isoformas da classe lA de PI3K PI3Kα, β e δ todas estão ligadas a uma das subunidades reguladoras P85/p55/p50, que abrigam todos os dois domínios SH2 que se ligam com alta afinidade aos motivos TyrX-X-Met fosforilados. Estes motivos estão presentes em receptores de fator de crescimento ativado, nos seus substratos e em numerosas proteínas adaptadoras. Conforme descrito acima, a ativação da cascata de sinalização de PI3K/PKB tem um efeito positivo no crescimento, sobrevivência e proliferação celular. A regulação positiva constitutiva da sinalização de PI3K pode ter um efeito deletério nas células levando a proliferação descontrolada, migração aumentada e crescimento independente da adesão. Estes eventos favorecem não só a formação de tumores malignos, mas também o desenvolvimento de doença inflamatória e autoimune.

[0011] Os pedidos de patente WO2010/052569, WO2007/084786 e WO2008/098058 descrevem certos derivados de triazinas e pirimidinas análogos possuindo propriedades de inibição de PI3K e mTOR e a sua utilização como fármacos farmacêuticos.

Sumário da Invenção

[0012] A invenção se refere num primeiro aspecto a compostos he- teroaromáticos substituídos com difluorometil de Fórmula (I), em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; R1 e R2 são independentes um do outro (i) uma morfolinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1- C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroal- quila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, CN, ou C (O)OC1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1- C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, - CH2-NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II); (ii) fenil opcionalmente substituído com 1 a 3 R7, em que R7 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1- C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N (CH3)2; (iii) um anel de heteroaril de 5 a 6 membros W contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituídos com 1 a 3 R8, em que R8 é independente-mente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1- C2alcóxi C1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N (CH3)2; (iv) um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros Z con-tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituídos por 1 a 3 R9; em que R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1- C2alcóxi C1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, = O, -NH2, NHCH3 ou N (CH3)2; ou dois substituintes de R9 formam um resíduo bivalente -R10R11- seleci-onado de C1-C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, - CH2-O-CH2- ou -O-CH2CH2-O-; (v) OR12, em que R 12 é C1 -C3 alquila, C1 -C3haloalquila, C1 -C3 alcóxi, C3 -C6cicloalquila, C1 -C2alquilenoC3 -C6 cicloalquila; CicloP ou C1 -C2alquilenoCiclo-P, em que Ciclo-P representa um anel hete- rocíclico saturado de 4 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos inde-pendentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído por 1 a 3 R13, em que R13 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, C3-C6ci- cloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); Ciclo-Q ou C1-C2alquilenoCiclo-Q, em que Ciclo-Q representa anel de heteroaril de 5 a 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído por 1 a 3 R14, em que R14 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1- C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); ou (vi) NR15R16; em que R15 e R16 são, independentemente um do outro, H, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila; ciclo-P ou C1- C2alquilenoCiclo-P, em que Ciclo-P representa um anel heterocíclico sa-turado de 4 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independente-mente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído por 1 a 3 R13, em que R13 é independentemente em cada ocorrência halogênio, - OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1- C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); ciclo-Q ou C1-C2alquilenoCiclo-Q, em que Ci- clo-Q representa anel de heteroaril de 5 a 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, op-cionalmente substituído por 1 a 3 R14, em que R14 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substi-tuído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcó- xiC1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); com a condição de pelo menos um de R1 e R2 é uma morfo- linila de Fórmula II; e pró-fármacos, metabolitos, tautômeros, solvatos e sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0013] Em outros aspectos, a invenção se refere a composições far macêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) tal como aqui definido anteriormente e a métodos para prevenir ou tratar uma doença ou distúrbio modulado por PI3Ks, mTOR e PIKKs, em particular tratando um distúrbio hiperproliferativo, compreendendo administrar a um mamífero que necessite de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) como aqui definido anteriormente. Um aspecto adicional da invenção é a utilização de um composto de Fórmula (I) tal como aqui definido anteriormente para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição modulada por PI3Ks, mTOR e PIKKs num mamífero e a utilização de um composto de Fórmula (I) como aqui definido anteriormente na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição modulada por PI3Ks, mTOR e PIKKs, num mamífero.

[0014] Ainda noutros aspectos, a invenção se refere à utilização de uma quantidade eficaz de compostos de Fórmula (I) tal como aqui defi-nidos anteriormente em combinação com tratamento padrão, tal como quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida ou imunoterapia de uma do-ença ou distúrbio modulado por PI3Ks, MTOR e PIKKs, em particular distúrbios hiperproliferativos.

[0015] Além disso, a invenção se refere à síntese de compostos de Fórmula (I) tal como aqui definidos anteriormente incluindo tautômeros, solvatos, intermediários, pró-fármacos e sais dos referidos compostos.

[0016] Outros aspectos e modalidades da presente invenção tornar- se-ão evidentes à medida que esta descrição continua.

Descrição Detalhada da Invenção

[0017] Será agora feita referência em pormenor aos aspectos apre sentados e outros e às modalidades apresentadas e outras da invenção, cujos exemplos estão ilustrados nas estruturas e Fórmulas anexas. Em-bora a invenção seja descrita em conjunto com as modalidades enume-radas, deve entender-se que não se pretende que limitem a invenção a essas modalidades. Contrariamente, a invenção intenciona abranger to-das as alternativas, modificações e equivalentes, que podem ser incluí-das dentro do escopo da presente invenção, como definido pelos as-pectos da presente invenção e, em particular as reivindicações. Aquele versado na técnica reconhecerá muitos métodos e materiais similares ou equivalentes àquelas descritas neste documento, que poderia ser usado na prática da presente invenção. A presente invenção não está de modo algum limitada aos métodos e materiais aqui descritos.

Definições

[0018] Os termos "tratar" e "tratamento" referem-se tanto ao trata mento terapêutico como a medidas profilácticas ou preventivas, em que o objetivo é prevenir ou retardar (diminuir) uma alteração patológica in- desejada, tal como o desenvolvimento ou a propagação de câncer. Para efeitos desta invenção, os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a alívio dos sintomas, diminuição da extensão da doença, estado da doença estabilizado (isto é, não agrava-mento), retardo ou abrandamento da progressão da doença, melhora ou paliação do estado da doença e remissão (parcial ou total), detectável ou indetectável. "Tratamento" também pode significar prolon-gar a sobrevivência em comparação com a sobrevivência esperada se não se receber tratamento. Aqueles que necessitam de tratamento in-cluem aqueles já com a condição ou distúrbio, bem como aqueles pro-pensos a ter a condição ou distúrbio ou aqueles em que a condição ou distúrbio deve ser evitada.

[0019] A frase "quantidade eficaz" significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou impede a doença, con-dição ou distúrbio particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença particular, estado ou distúrbio, ou (iii) impede ou re-tarda o aparecimento de um ou mais sintomas da doença, estado ou dis-túrbio particular aqui descrita. No caso de cânceres, a quantidade eficaz da droga pode reduzir o número de células cancerígenas; reduzir o ta-manho do tumor; inibir (isto é, retardar até certo ponto e preferencial-mente interromper) a infiltração da célula cancerígena dentro de órgãos periféricos (isto é, retardar até certo ponto e preferencialmente interrom-per) a metástase do tumor; inibir, até certo ponto, o crescimento do tumor; e/ou aliviar até certo ponto um ou mais sintomas associados com o câncer. Na medida em que o medicamento pode impedir o crescimento e/ou exterminar células cancerígenas existentes, ele pode ser citostático e/ou citotóxico. Para a terapia do câncer, a eficácia pode ser medida, por exemplo, avaliando o tempo até à progressão da doença (TIP) e/ou determinando a taxa de resposta (RR).

[0020] Os termos "câncer" e "canceroso" referem-se ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracterizada por crescimento celular não regulado. Um "tumor" compreende uma ou mais células cancerosas. Exemplos de câncer incluem, mas não estão limitados a carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, e leucemia ou ma-lignidades linfoides. Exemplos mais particulares de tais cânceres incluem câncer das células escamosas (por exemplo, câncer do pulmão incluindo câncer das células pequenas do pulmão, câncer do pulmão de células não pequenas ("NSCLC"), adenocarcinoma do pulmão e carci-noma escamoso do pulmão, câncer do peritoneu, câncer hepatocelular, gástrico ou estômago incluindo câncer gastrointestinal, câncer do pân-creas, glioblastoma, câncer do colo do útero, câncer do ovário, câncer do fígado, câncer da bexiga, hepatoma, câncer da mama, câncer do cólon, câncer retal, câncer colorretal, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma das glândulas salivares, câncer da próstata, câncer da vulva, câncer da tiroide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma do pênis, câncer do colo biliar, linfoma do manto, linfoma do SNC, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, bem como câncer da cabeça e pescoço.

[0021] Um "agente quimioterapêutico" é um composto químico útil no tratamento do câncer. Exemplos de agentes quimioterapêuticos co-nhecidos incluem trastuzumabe, pertuzumabe, erlotinibe (TARCEVA®, Genentech/Roche/OSI Pharm.), bortezomibe (VELCADE®, Millennium Pharm.), fulvestrante (FASLODEX®, AstraZeneca), sunitibe (SUTENT®, Pfizer/Sugen), 5-FU (5-fluorouracil), leucovorina, rapamicina (Sirolimus, R), liofilina (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinibe (GLEEVEC®, Novartis), finasunato (VATALANIB®, Novartis) RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinibe (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnibe (SCH 66336), sorafenibe (NEXAVAR, Bayer Labs) e gefitinibe (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, agentes alquilantes tais como tio- tepa e CYTOXAN® ciclofosfamida; sulfonatos de alquila tais como bus- sulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas tais como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e melaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosfo- ramida e trimetilomelamina; acetogeninas; uma camptotecina (incluindo o topotecano análogo sintético); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo os seus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas; dolastatina; duocarmicina (incluindo os análo-gos sintéticos, KW-2189 eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictina; espongistatina; mostardas de nitrogênio tais como clorambucil, clorna- fazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clori- drato de óxido de mecloreamina, melfalano, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracil; nitrosureias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranim- nustina; antibióticos como os antibióticos de enedina (por exemplo, ca- liqueamicina, especialmente caliqueamicinagammal 1 e caliqueamicina omegal 1; dinemicina, incluindo a dinemicina A; bifosfonatos, tais como clodronato; uma esperamicina; bem como cromóforo de neocarzinosta- tina e cromóforos de antibióticos de enedina de cromoproteína relacio-nados, aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomici- nas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomi- cina, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazol-5-oxo-L- norleucina, ADRIAMYCIN® (doxorrubicina), morfolino-doxorrubicina, 2- pirrolinodoxorrubicina e deoxidoxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tais como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabólitos tais como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, ci- tarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andro- gênios tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiosta- nol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenais tais como aminogluteti- mida, mitotano, trilostano; reforçador de ácido fólico, tal como ácido fro- línico; aceglatona; glicosido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; desfofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptínio; uma epotilona; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinan; lonidainina; maitansi- nóides tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxan- trona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; loso- xantrona; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; complexo de polissacarídeo PSK®; razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triziquona; tricotecenos; uretano; indesina; dacarba- zina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido; taxóides, por exemplo, TAXOL® (paclitaxel, Bristol-Myers Squibb), ABRAXANE™ (livre de cremóforo), formulações de nanopartí- culas de paclitaxel manipuladas com albumina e TAXOTERE® (docetaxel, doxetaxel, Sanofi-Aventis); clorambucil; GEMZAR® (gemcitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposido; ifosfamida; mito- xantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina); novantrona; tenipó- sido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®); ibandronato; CP-11; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometi- lornitina (DMFO); retinoides tais como ácido retinóico; e sais farmaceu- ticamente aceitáveis; ácidos e derivados de qualquer dos anteriores.

[0022] Também estão incluídos na definição de "agente quimiotera- pêutico": (i) agentes anti-hormonais que atuam para regular ou inibir a ação hormonal em tumores tais como antiestrogênios e moduladores seletivos de receptores (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluindo NOLVADEX®, citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno e FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inibidores da aromatase que ini-bem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas suprarrenais, tais como, por exemplo, 4(5)-imidazóis. MEGASE® (acetato de megestrol); AROMASIN® (exemestano, Pfizer), formestania, fadrazol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol, Novartis) e ARIMIDEX® (anastrozol, AstraZeneca); (iii) anti-androgênios tais como flutamida, nilutamida; (iv) inibidores da proteína quinase; (v) inibidores da quinase lipídica; (vi) oligonucleotídeos anti-sense, particu-larmente aqueles que inibem a expressão de genes em vias de sinali-zação implicadas em proliferação celular aberrante, tal como, por exem-plo, PKC-alfa, Rafl e H-Ras; (vii) ribozimas tais como inibidores de ex-pressão de VEGF (por exemplo, ANGIOZYME®) e inibidores de expres-são HER2; (viii) vacinas tais como vacinas de terapia genética, por exemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® e VAXID®; PROLEUKIN® rll-2; um inibidor de topoisomerase 1 tal como LURTOTECANE®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogênicos tais como bevacizumabe (AVASTIN®, Genentech/Roche); e (x) sais, ácidos e derivados farma- ceuticamente aceitáveis de qualquer dos anteriores.

[0023] O termo "pró-droga", tal como é utilizado neste pedido, se refere a uma forma precursora ou derivada de um composto da invenção que pode ter propriedades melhoradas tais como melhor solubilidade, citotoxicidade reduzida ou biodisponibilidade aumentada em comparação com o composto ou droga original e é capaz de ser ativada ou convertida na forma parental mais ativa. As pró-fármacos desta invenção incluem, mas não estão limitados a derivados do grupo amino ligados ao núcleo de piridina ou pirimidina em que um ou dois hidrogênios são substituídos por um substituinte adequado ou derivados da função amino do anel se R2 é piperazin-1-il. Exemplos de tais pró-fármacos são compostos acilados por um aminoácido selecionado entre os 20 L-alfa- aminoácidos naturais mais frequentes, acilados por um dipeptídeo tal como L-Ala-L-Ala, por ácido carbônico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0024] Um "metabolito" é um produto produzido através do metabo lismo no corpo de um composto especificado ou um seu sal. Os meta- bolitos de um composto podem ser identificados utilizando técnicas de rotina conhecidas na técnica e as suas atividades determinadas utilizando testes tais como os aqui descritos. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática e semelhantes, do composto administrado. Em particular, os compostos de Fórmula (I) como aqui definidos anteriormente, que são oxigenados ou hidroxilados em qualquer posição no anel R da morfolina, piperazina ou tiomorfolina1 e/ou R2 são considerados metabólitos. Outros metabolitos considerados são os S-óxidos de tiomorfolina e os dióxidos de S, S-tiomorfolina. Con-sequentemente, a invenção é também dirigida a metabolitos de com-postos da invenção, incluindo compostos produzidos por um processo compreendendo o contato de um composto desta invenção com um ma-mífero durante um período de tempo suficiente para produzir um seu produto metabólico.

[0025] Um "lipossoma" é uma pequena vesícula composta por vá rios tipos de lipídios, fosfolipídios e/ou surfactantes, que é útil para a administração de uma droga (tal como os inibidores de PI3K e mTOR quinase aqui divulgados e, facultativamente, um agente quimioterapêu- tico) a um mamífero. Os componentes do lipossoma são normalmente dispostos numa formação em bicamada, semelhante à disposição lipí- dica de membranas biológicas.

[0026] O termo "quiral" se refere a moléculas que têm a propriedade de não superposição do parceiro de imagem espelhada, enquanto que o termo "aquiral" se refere a moléculas que são sobreponíveis ao seu parceiro de imagem de espelho.

[0027] O termo "estereoisômeros" se refere a compostos, que têm uma constituição química idêntica, mas diferem em relação à disposição dos átomos ou grupos no espaço.

[0028] "Diastereômero" se refere a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade em que os compostos não são imagens espelhadas um do outro. Os diastereoisômeros têm propriedades físicas diferentes, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, pro-priedades espectrais e reatividades químicas e biológicas. As misturas de diastereômeros podem ser separadas sob procedimentos analíticos de alta resolução, tais como eletroforese e cromatografia.

[0029] "Enantiômeros" referem-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens de espelho não superponíveis umas das outras.

[0030] As definições estereoquímicas e as convenções aqui utiliza das geralmente seguem S.P. Parker, Ed., McRaw-Hiff Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, New York; e Eliel, E. e Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Os compostos da presente invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existir em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoiso- méricas dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitados a di- astereômeros, enantiômeros e atropisômeros, assim como as suas mis-turas, tais como misturas racêmicas, façam parte da presente invenção. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, ou seja, possuem a capacidade de rodar o plano da luz plano-polarizada. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos D e I ou R e S são utilizados para indicar a configuração absoluta da molécula em torno do(s) seu(s) centro(s) quiral(is). Os prefixos d e l ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação da luz polarizada pelo plano pelo composto, com (-) ou l significando que o composto é levó- giro. Um composto prefixado com (+) ou d é dextrorrotatório. Para uma dada estrutura química, estes estereoisômeros são idênticos exceto que são imagens espelhadas um do outro. Um estereoisômero específico pode também ser referido como um enantiômero, e uma mistura de tais isômeros é frequentemente designada por uma mistura enantiomérica ou uma mistura escalêmica. Uma mistura 50:50 de enantiômeros é re-ferida como uma mistura racêmica ou racemato. O termo "tautômero" ou "forma tautomérica" se refere a isômeros estruturais de diferentes energias, as quais são interconvertidas através de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, os tautômeros de protão incluem interconversões por meio da migração de um próton, tais como isomerizações de cetoe- nol e imina-enamina.

[0031] A frase "sal farmaceuticamente aceitável", tal como aqui uti lizada, se refere a sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da invenção, em particular sais de adição de ácido. Os sais exemplificativos incluem, mas não estão limitados a sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissul- fato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, for-mato, benzoato, glutamato, metanossulfonato (mesilato), etanossulfo- nato, benzenossulfonato, P-toluenossulfonato, e sais de pamoato. Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula tal como um íon de acetato, um íon de succinato ou outro contra- íon. O contra-íon pode ser qualquer fração orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga no composto original. Além disso, um sal farmaceuti- camente aceitável pode ter mais de um átomo carregado na sua estrutura. Instâncias onde múltiplos átomos carregados fazem parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múltiplos contra-íon. Assim, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contra-íon.

[0032] Se o composto da invenção é uma base, o sal farmaceutica- mente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método ade-quado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico e seme-lhantes, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido triflu- oroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fu- márico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranossidílico, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, ácido alfa hidróxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou semelhantes.

[0033] A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substân cia ou composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicologi- camente, com os outros ingredientes compreendendo uma formulação e/ou o mamífero a ser tratado com ela.

[0034] Um "solvato" se refere a uma associação ou complexo de uma ou mais moléculas de solvente e um composto do invento. Exemplos de solventes que formam solvatos incluem, mas não estão limitados a água, isopropanol, etanol, metanol, sulfóxido de dimetil (DMSO), acetato de etil, ácido acético e etanolamina. O termo "hidrato" se refere ao complexo onde a molécula de solvente é a água.

[0035] O termo "grupo protetor" se refere a um substituinte que é vulgarmente empregue para bloquear ou proteger uma funcionalidade particular durante a reação de outros grupos funcionais no composto. Por exemplo, um "grupo protetor de amino" é um substituinte ligado a um grupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidade amino no composto. Grupos protetores de amino adequados incluem acetil, triflu-oroacetil, Terc-butoxicarbonil (BOC), benziloxicarbonil e 9-fluorenilmeti- lenoxicarbonil (Fmoc). Para uma descrição geral dos grupos protetores e a sua utilização, ver TW Greene, Protective Groups in Organic Synthe-sis, John Wiley & amp; Sons, New York, 1991.

[0036] Os termos "composto desta invenção" e "compostos da pre sente invenção" e "compostos de Fórmula (I)" incluem estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos seus sais.

[0037] O termo "mamífero" inclui, mas não está limitado a seres hu manos, camundongos, ratos, cobaias, macacos, cães, gatos, cavalos, vacas, suínos e ovelhas. O termo "mamífero", tal como aqui utilizado, se refere preferencialmente a seres humanos.

[0038] A presente invenção proporciona novas triazinas e pirimidinas difluorometil-aminopiridil- e difluorometil-aminopirimidinil-substituídas, e suas formulações farmacêuticas, que são úteis como agentes terapêuticos e novas sondas de diagnóstico. Além disso, estes compostos são potencialmente úteis no tratamento de doenças, condições e/ou perturbações moduladas por proteínas quinases e quinases lipídicas.

[0039] Mais especificamente, num primeiro aspecto, a presente in venção proporciona um composto de Fórmula (I), em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; R1 e R2 são independentes um do outro (i) uma morfolinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1- C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroal- quila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, CN, ou C (O)OC1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1- C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2- NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II); (ii) fenil opcionalmente substituído com 1 a 3 R7, em que R7 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1- C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N (CH3)2; (iii) um anel de heteroaril de 5 a 6 membros W contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituídos com 1 a 3 R8, em que R8 é independente-mente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1- C2alcóxi C1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N (CH3)2; (iv) um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros Z con-tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituídos por 1 a 3 R9; em que R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1- C2alcóxi C1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, = O, -NH2, NHCH3 ou N (CH3)2; ou dois substituintes de R9 formam um resíduo bivalente -R10R11- selecionado de C1-C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2- ou -O-CH2CH2-O-; (v) OR12, em que R 12 é C1 -C3 alquila, C1 -C3haloalquila, C1 - C3 alcóxi, C3 -C6cicloalquila, C1 -C2alquilenoC3 -C 6 cicloalquila; Ciclo-P ou C 1 -C2alquilenoCiclo-P, em que Ciclo-P representa um anel heterocí- clico saturado de 4 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos indepen-dentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído por 1 a 3 R13, em que R 13 é independentemente em cada ocorrência halogênio, - OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2flu- oroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); Ciclo-Q ou C1-C2alquilenoCiclo-Q, em que Ciclo-Q representa anel de heteroaril de 5 a 6 membros contendo um a quatro hete- roátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído por 1 a 3 R14, em que R14 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, C3-C6ci- cloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); ou (vi) NR15R16; em que R15 e R16 são, independentemente um do outro, H, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila; ciclo-P ou C1- C2alquilenoCiclo-P, em que Ciclo-P representa um anel heterocíclico sa-turado de 4 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independente-mente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído por 1 a 3 R13, em que R13 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoro- alquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); ciclo-Q ou C1-C2alquilenoCiclo-Q, em que Ciclo-Q representa anel de heteroaril de 5 a 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcional-mente substituído por 1 a 3 R14, em que R14 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1- C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); com a condição de pelo menos um de R1 e R2 é uma morfo- linila de Fórmula II; e pró-fármacos, metabolitos, tautômeros, solvatos e sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0040] Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um com posto de Fórmula (I), em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; R1 e R2 são independentes um do outro (i) uma morfolinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1- C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroal- quila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, CN, ou C (O)OC1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3al- quileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2- NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II); (ii) fenil opcionalmente substituído com 1 a 3 R7, em que R7 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1- C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N (CH3)2; (iii) um anel de heteroaril de 5 a 6 membros W contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituídos com 1 a 3 R8, em que R8 é independente-mente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1- C2alcóxi C1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N (CH3)2; (iv) um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros Z con-tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituídos por 1 a 3 R9; em que R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1- C2alcóxi C1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, = O, -NH2, NHCH3 ou N (CH3)2; ou dois substituintes de R9 formam um resíduo bivalente -R10R11- seleci-onado de C1-C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, - CH2-O-CH2- ou -O-CH2CH2-O-; (v) OR12, em que R12 é C1 -C3 alquila, C1 -C3haloalquila, C1 - C3 alcóxi, C3 -C6cicloalquila, C1 -C2alquilenoC3 -C6 cicloalquila; Ciclo-P ou C1 -C2alquilenoCiclo-P, em que Ciclo-P representa um anel hetero- cíclico saturado de 4 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos inde-pendentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído por 1 a 3 R13, em que R 13 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, C3-C6ci- cloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); Ciclo-Q ou C1-C2alquilenoCiclo-Q, em que Ciclo-Q representa anel de heteroaril de 5 a 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído por 1 a 3 R14, em que R14 é inde-pendentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opci-onalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1- C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); ou (vi) NR15R16; em que R15 e R16 são, independentemente um do outro, H, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila; ciclo-P ou C1- C2alquilenoCiclo-P, em que Ciclo-P representa um anel heterocíclico sa-turado de 4 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independente-mente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído por 1 a 3 R 13, em que R 13 é independentemente em cada ocorrência halogênio, - OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1- C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); ciclo-Q ou C1-C2alquilenoCiclo-Q, em que Ci- clo-Q representa anel de heteroaril de 5 a 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, op-cionalmente substituído por 1 a 3 R14, em que R14 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substi-tuído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcó- xiC1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); com a condição de pelo menos um de R1 e R2 é uma morfo- linila de Fórmula II; e pró-fármacos, metabolitos, tautômeros, solvatos e sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, e ademais com as ressalvas de que (a) quando R1 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4- morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; então R2 não é 4-morfolinila, 2-me- til-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza- 3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4- metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; (b) quando R2 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4- morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; então R não é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-me- til-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct- 8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il.

[0041] Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um com posto de Fórmula (I), em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; R1 e R2 são independentes um do outro (vii) uma morfolinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1- C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroal- quila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, CN, ou C (O)OC1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1- C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, - CH2-NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II); (viii) fenil opcionalmente substituído com 1 a 3 R7, em que R7 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3al- quila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N (CH3)2; (ix) um anel de heteroaril de 5 a 6 membros W contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituídos com 1 a 3 R8, em que R8 é independente-mente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1- C2alcóxi C1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N (CH3)2; (x) um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros Z contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituídos por 1 a 3 R9; em que R9 é independente-mente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1- C2alcóxi C1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, = O, -NH2, NHCH3 ou N (CH3)2; ou dois substituintes de R9 formam um resíduo bivalente -R10R11- sele-cionado de C1-C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2- O-CH2- ou -O-CH2CH2-O-; (xi) OR12, em que R12 é C1 -C3 alquila, C1 -C3haloalquila, C1 -C3 alcóxi, C3 -C6cicloalquila, C1 -C2alquilenoC3 -C6 cicloalquila; CicloP ou C1 -C2alquilenoCiclo-P, em que Ciclo-P representa um anel hete- rocíclico saturado de 4 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído por 1 a 3 R13, em que R 13 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, C3-C6ci- cloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); Ciclo-Q ou C1-C2alquilenoCiclo-Q, em que Ciclo-Q representa anel de heteroaril de 5 a 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído por 1 a 3 R14, em que R14 é inde-pendentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opci-onalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1- C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); ou (xii) NR15R16; em que R15 e R16 são, independentemente um do outro, H, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila; ciclo-P ou C1- C2alquilenoCiclo-P, em que Ciclo-P representa um anel heterocíclico sa-turado de 4 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independente-mente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído por 1 a 3 R13, em que R13 é independentemente em cada ocorrência halogênio, - OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1- C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); ciclo-Q ou C1-C2alquilenoCiclo-Q, em que Ci- clo-Q representa anel de heteroaril de 5 a 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, op-cionalmente substituído por 1 a 3 R14, em que R14 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substi-tuído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcó- xiC1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); com a condição de pelo menos um de R1 e R2 é uma morfo- linila de Fórmula II; e pró-fármacos, metabolitos, tautômeros, solvatos e sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, e ademais com as ressalvas de que quando R1 não é 4-morfolinila, 2- metil-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8- aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; e R2 não é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeu- terio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 8-oxabici- clo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil.

[0042] Noutro aspecto, a invenção proporciona um composto de Fórmula (I), em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; R1 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8- oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; e R2 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 3-aza-8- oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomor- folinil.

[0043] Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula (I) tal como aqui definido para utilização num método de prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio modu-lado por qualquer um dentre PI3Ks, mTOR e PIKK quer individualmente quer em qualquer combinação, em que o referido método compreende administrar a um mamífero com necessidade de tal prevenção ou trata-mento uma quantidade eficaz do referido composto de Fórmula (I). Pre-ferencialmente, a referida doença ou desordem é uma desordem hiper- proliferativa.

[0044] Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona uma utilização de um composto de Fórmula (I) como aqui definido na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição modulada por qualquer um dos PI3Ks, mTOR e PIKKs quer individualmente quer em qualquer combinação, num ma-mífero, de preferência num ser humano. Preferencialmente, a referida doença ou desordem é uma desordem hiperproliferativa.

[0045] Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona uma utilização de um composto de Fórmula (I) tal como aqui definido na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição modulada de qualquer dentre PI3Ks, mTOR e PIKKs quer individualmente ou em qualquer combinação, num mamífero, de preferência num ser humano. Preferencialmente, a referida doença ou desordem é uma desordem hiperproliferativa.

[0046] Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio modulado por qualquer um dentre PI3Ks, mTOR e PIKK quer individu-almente quer em qualquer combinação, em que o referido método com-preende administrar a um mamífero com necessidade de tal prevenção ou tratamento uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) como aqui definido.

[0047] Cada fração de alquila, quer isolada quer como parte de um grupo maior tal como alcóxi, é uma cadeia linear ou ramificada e é prefe-rencialmente C1-C3alquila, mais preferencialmente C1-C2alquil. Exemplos incluem, em particular, metil, etil, N-propil e prop-2-il (iso-propil). Exemplos de um alcóxi incluem, em particular, metóxi, etóxi, N-propóxi e iso-propóxi. Tal como aqui descrito, alcóxi pode incluir outros substituintes tais como átomos de halogênio que conduzem a frações de haloalcóxi.

[0048] O termo "alcoxialquil" se refere a uma fração de RO-R' em que os grupos R e R' são grupos alquila tal como aqui definidos. Exem-plos incluem metoximetil, metoxietil, etoxietil e metoxipropil.

[0049] Cada fração de alquileno é uma cadeia linear ou ramificada e é, particularmente, por exemplo, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2- CH2-, -CH(CH3)-CH2- ou -CH(CH2CH3)-, de preferência -CH2-, -CH2-CH2- ou -CH(CH3)-.

[0050] Cada fração de haloalquila sozinha ou como parte de um grupo maior tal como haloalcóxi é um grupo alquila substituído por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes. As frações de halo- alquila incluem, por exemplo, 1 a 5 substituintes halo, ou 1 a 3 substi- tuintes halo. Exemplos incluem em particular fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorodifluorometil e 2,2,2-trifluoro-etil.

[0051] Cada fração de haloalquenil sozinha ou como parte de um grupo maior tal como haloalquenilóxi é um grupo alquenil substituído por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes. Exemplos incluem, 2-difluoro-vinil e 1,2-dicloro-2-fluoro-vinil. As frações de haloal- quenil incluem, por exemplo, 1 a 5 substituintes halo, ou 1 a 3 substi- tuintes halo.

[0052] Cada fração de cicloalquila pode estar na forma mono- ou bicíclica, tipicamente e de preferência na forma monocíclica, e de pre-ferência contém 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos preferidos de gru-pos cicloalquila monocíclicos incluem em particular ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclo-hexil.

[0053] Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flúor.

[0054] O termo "heteroaril" se refere a um sistema de anel aromá tico contendo pelo menos um heteroátomo, e preferencialmente até quatro heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigénio e enxofre como membros de anel. Os anéis de heteroaril não contêm áto-mos de oxigénio adjacentes, átomos de enxofre adjacentes ou átomos de oxigénio e enxofre adjacentes dentro do anel. Os exemplos preferidos incluem em particular piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, isoxazolil, oxazolil, isotiazolil, ti- azolil, furanil e tiofenil

[0055] O termo "anel heterocíclico" se refere a um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado contendo um a três heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigénio e enxofre como membros do anel. Tais anéis de heteroaril não contêm átomos de oxigénio adjacentes, átomos de enxofre adjacentes ou átomos de oxigénio e enxofre adjacentes dentro do anel. Os exemplos preferidos incluem em particular tetra-hidrofuranil, pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, piperidinil, pi- perazinil, dioxanil, morfolinila, oxazolidinil e isooxazolidinil.

[0056] Quando se diz que um grupo está opcionalmente substituído, preferencialmente existem opcionalmente 1-3 substituintes, mais prefe-rencialmente opcionalmente 1-2 substituintes.

[0057] Certos compostos de Fórmula (I) podem conter um ou dois ou mais centros de quiralidade e tais compostos podem ser proporcionados como enantiômeros puros ou diastereoisômeros puros bem como mistu-ras destes em qualquer proporção. Os compostos da invenção também incluem todas as formas tautoméricas dos compostos de Fórmula (I).

[0058] Numa modalidade preferencial, a presente invenção propor ciona o composto de Fórmula (I) tal como aqui definido e os tautômeros, solvatos e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0059] Noutra modalidade preferencial, a presente invenção propor ciona o composto de Fórmula (I), em que X1, X2 e X3 são N.

[0060] Noutra modalidade preferencial, (i) o referido X1 e referido X2 são N, e o referido X3 é CH; (ii) o referido X1 e referido X3 são N, e o referido X2 é CH; ou (iii) o referido X2 e referido X3 são N, e o referido X1 é CH, e de preferência tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Noutra modalidade, (i) o referido X1 e referido X2 são N, e o referido X3 é CH; ou (ii) o referido X2 e referido X3 são N, e o referido X1 é CH, e de preferência tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Noutra modalidade preferencial, o referido X1 e referido X3 são N, e o referido X2 é CH; e de preferência tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0061] Noutra modalidade preferencial, o referido Y é N, e preferen cialmente os tautômeros, os solvatos e os sais farmaceuticamente acei-táveis dos mesmos. Noutra modalidade preferencial, o referido Y é CH, e preferencialmente tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0062] Noutra modalidade preferencial, o referido R1 e o referido R2 são independentemente uns dos outros (i) uma morfolinila de Fórmula (ii); (ii) o referido anel de heteroaril de 5 a 6 membros W; (iii) o referido anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros Z; (iv) referido OR12; ou (v) o referido NR15R16.

[0063] Noutra modalidade preferencial, o referido R1 e o referido R2 são, independentemente um do outro, selecionados a partir de

[0064] Noutra modalidade preferencial, o referido R1 e o referido R2 são, independentemente um do outro, selecionados a partir de

[0065] Noutra modalidade preferencial, R1 e R2 são, independente- mente um do outro, selecionados a partir de

[0066] Noutra modalidade preferencial, o referido R1 e R2 são, inde- pendentemente um do outro, selecionados a partir de

[0067] Noutra modalidade preferencial, o referido composto de Fór mula (I) é selecionado a partir de

[0068] 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;

[0069] 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2- amina;

[0070] 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3-oxa-8-azabici clo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[0071] 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-tria- zin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[0072] 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-tria- zin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;

[0073] 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(diflu- orometil)piridin-2-amina;

[0074] 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(diflu- orometil)pirimidin-2-amina;

[0075] (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-tria- zin-2-il)piridin-2-amina;

[0076] (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5- triazin-2-il)pirimidin-2-amina;

[0077] 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)- 1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[0078] 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)- 1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;

[0079] 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2- il)piridin-2-amina;

[0080] 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2- il)pirimidin-2-amina;

[0081] (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)- 1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;

[0082] (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)- 1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;

[0083] 4-(difluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina;

[0084] 4'-(difluorometil)-2,6-dimorfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;

[0085] 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolinopirimidin-2-il)piridin-2-amina;

[0086] 4'-(difluorometil)-4,6-dimorfolino-[2,5'-bipirimidin]-2'-amina;

[0087] 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2- il)piridin-2-amina;

[0088] 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2- il)pirimidin-2-amina;

[0089] 5-(6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-(3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1]octan-8-il)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[0090] 5-(2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolinopirimidin-4-il)- 4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[0091] 2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-8-il)-4'-(dfluorometil)-6- morfolino-[4,5‘-bipirimidin]-2‘-amina;

[0092] 5-(2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil) piri- din-2-amina;

[0093] 4'-(difluorometil)-2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-[4,5'-bipirimidin]-2'- amina;

[0094] (S)-4-(difluorometil)-5-(6-(3-metilmorfolino)-2-morfolinopirimidin-4- il)piridin-2-amina;

[0095] (S)-4'-(difluorometil)-6-(3-metilmorfolino)-2-morfolino-[4,5'- bipirimidin]-2'-amina;

[0096] 5-(4-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[0097] 5-[4,6-bis(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina;

[0098] (S)-4-(difluorometil)-5-(2-(3-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidin- 4-il)piridin-2-amina;

[0099] (S)-4'-(difluorometil)-2-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-[4,5'- bipirimidin]-2'-amina;

[00100] 4-(difluorometil)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00101] 5-[4,6-bis[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina;

[00102] 4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-morfolino-1,3,5-triazin- 2-il]morfolin-3-ona;

[00103] 4-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5- triazin-2-il]morfolin-3-ona;5-[4,6-bis(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan- 9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00104] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9- il)-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2- amina;

[00105] 5-[4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina;

[00106] 5-[4,6-bis[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]- 4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00107] 5-[4,6-bis[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina;

[00108] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00109] 5-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00110] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00111] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00112] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-(metoximetil)morfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00113] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9- il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00114] (4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-mor- folino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroximetil)-5-metil-oxazolidin-2-ona;

[00115] (4S,5R)-3-[6-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-2-mor- folino-pirimidin-4-il]-4-(hidroximetil)-5-metil-oxazolidin-2-ona;

[00116] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-oxa-6- azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00117] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00118] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(1R,4R)-2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00119] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(1S,4S)-2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00120] 5-[4,6-bis[(3R)-3-etilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina;

[00121] 5-[4,6-bis(8-oxa-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]- 4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00122] 5-[4,6-bis[(3R)-3-isopropilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina;

[00123] 4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-N-metil-6-[(3R)-3-metil- morfolin-4-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,5-triazin-2-amina;

[00124] 4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin- 4-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,5-triazin-2-amina;

[00125] 4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-N-(ciclopropilmetil)-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-amina;

[00126] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2,2,2- trifluoroetóxi)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00127] 5-[4-(2,2-difluoroetóxi)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-tri- azin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00128] 5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-hexa-hidrofuro[3,4-c]pirrol-5- il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin- 2-amina;

[00129] 5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-hexa-hidro-[1,4]dioxino[2,3-c]pirrol-6- il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00130] 4-(difluorometil)-5-[4-(4,4-difluoro-1-piperidil)-6-[(3R)-3-me- tilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00131] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-oxa-7- azaspiro[3.5]nonan-7-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00132] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R,5S)- 3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00133] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3- (metoximetil)morfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00134] [(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-(3,3-dimetil- morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il]metanol;

[00135] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(3,7-dioxa- 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00136] 5-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)- 1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00137] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[4-(2- metoxietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00138] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(oxetan-3- ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00139] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00140] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00141] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-tetra- hidropiran-4-ilóxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00142] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(1,1-dioxo- 1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00143] [(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il]metanol;

[00144] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00145] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00146] 4-(difluorometil)-5-[4-morfolino-6-(3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1] nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00147] 5-[4,6-bis(3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin- 2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00148] 5-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-(3,7-dioxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2- amina;

[00149] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(4- morfolino-1-piperidil)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00150] 5-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]- 1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00151] 5-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-[(3S,5R)-3,5- dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00152] 4-(difluorometil)-5-[4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-6-[(3R)- 3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00153] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[4- (2-metoxietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00154] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-(4- morfolino-1-piperidil)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00155] 4-(difluorometil)-5-[4-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00156] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- (1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00157] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-tetra- hidropiran-4-ilóxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00158] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- tetra-hidropiran-4-ilóxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00159] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00160] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00161] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00162] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00163] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(oxetan-3- ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00164] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- (oxetan-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00165] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-(3,7-dioxa- 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00166] 3-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R,5S)-3,5- dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]oxazolidin-2-ona;

[00167] 5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-oxa-9-azatriciclo[3.3.1.02,4]nonan-9- l)-6-((2R,4S)-7-oxa-9-azatriciclo[3.3.1.02,4]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il)- 4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00168] 5-[4,6-bis(6,6-difluoro-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)- 1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00169] 5-[4,6-bis(6,7-difluoro-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)- 1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00170] 5-[4-(6-amino-3-piridil)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5- triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00171] 4-(difluorometil)-5-[4-[4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00172] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-piridil)- 1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00173] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-pirazin-2-il- 1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00174] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(1H-pirazol-3-il)- 1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00175] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(1H-pirazol-4-il)- 1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00176] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(1,2,4-triazol-1- il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00177] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00178] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2H-tetrazol- 5-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina.

[00179] Noutra modalidade preferencial, o referido composto de Fórmula (I) é selecionado a partir de

[00180] 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2- amina;

[00181] 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2- amina;

[00182] 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00183] 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5- triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00184] 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5- triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;

[00185] 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil) pi- ridin-2-amina;

[00186] 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil) pi- rimidin-2-amina;

[00187] (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;

[00188] (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;

[00189] 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((S)-3-metilmor- folino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00190] 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((S)-3-metilmor- folino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;

[00191] 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5- triazin-2-il)piridin-2-amina;

[00192] 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5- triazin-2-il)pirimidin-2-amina;

[00193] (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1- il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;

[00194] (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1- il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;

[00195] 4-(difluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2- amina;

[00196] 4'-(difluorometil)-2,6-dimorfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;

[00197] 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolinopirimidin-2-il)piridin-2- amina;

[00198] 4'-(difluorometil)-4,6-dimorfolino-[2,5'-bipirimidin]-2'-amina;

[00199] 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2- il)piridin-2-amina;

[00200] 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2- il)pirimidin-2-amina;

[00201] 5-(6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00202] 5-(2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolinopirimidin-4-il)-4- (difluorometil)piridin-2-amina;

[00203] 2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4‘-(difluorometil)-6- morfolino-[4,5-bipirimidin]-2-amina;

[00204] 5-(2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin- 2-amina;

[00205] 4'-(difluorometil)-2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-[4,5'-bipirimidin]-2'- amina;

[00206] (S)-4-(difluorometil)-5-(6-(3-metilmorfolino)-2-morfolinopirimidin-4- il)piridin-2-amina;

[00207] (S)-4'-(difluorometil)-6-(3-metilmorfolino)-2-morfolino-[4,5'- bipirimidin]-2'-amina;

[00208] 5-(4-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00209] 5-[4,6-bis(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina;

[00210] (S)-4-(difluorometil)-5-(2-(3-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidin- 4-il)piridin-2-amina;

[00211] (S)-4'-(difluorometil)-2-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-[4,5'- bipirimidin]-2'-amina;

[00212] 4-(difluorometil)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00213] 5-[4,6-bis[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]- 4-(difluorometil)piridin-2-amina.

[00214] Noutra modalidade preferencial, o referido composto de Fór mula (I) é selecionado a partir de

[00215] 4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-morfolino-1,3,5-tri- azin-2-il]morfolin-3-ona;

[00216] 4-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona;

[00217] 5-[4,6-bis(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-tria- zin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00218] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)- 6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00219] 5-[4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina;

[00220] 5-[4,6-bis[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]- 4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00221] 5-[4,6-bis[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina;

[00222] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00223] 5-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3-metilmor- folin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00224] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00225] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00226] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-(metoximetil)morfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00227] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9- il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00228] (4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-mor- folino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroximetil)-5-metil-oxazolidin-2-ona;

[00229] (4S,5R)-3-[6-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-2-mor- folino-pirimidin-4-il]-4-(hidroximetil)-5-metil-oxazolidin-2-ona;

[00230] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-oxa-6- azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00231] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00232] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(1R,4R)-2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00233] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(1S,4S)-2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00234] 5-[4,6-bis[(3R)-3-etilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina;

[00235] 5-[4,6-bis(8-oxa-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]- 4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00236] 5-[4,6-bis[(3R)-3-isopropilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina;

[00237] 4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-N-metil-6-[(3R)-3-metil- morfolin-4-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,5-triazin-2-amina;

[00238] 4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin- 4-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,5-triazin-2-amina;

[00239] 4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-N-(ciclopropilmetil)-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-amina;

[00240] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2,2,2- trifluoroetóxi)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00241] 5-[4-(2,2-difluoroetóxi)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-tri- azin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00242] 5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-hexa-hidrofuro[3,4-c]pirrol-5- il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin- 2-amina;

[00243] 5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-hexa-hidro-[1,4]dioxino[2,3- c]pirrol-6-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorome- til)piridin-2-amina;

[00244] 4-(difluorometil)-5-[4-(4,4-difluoro-1-piperidil)-6-[(3R)-3-me- tilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00245] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-oxa-7- azaspiro[3.5]nonan-7-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00246] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R,5S)- 3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00247] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3- (metoximetil)morfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00248] [(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-(3,3-dimetil- morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il]metanol;

[00249] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(3,7-dioxa- 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00250] 5-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)- 1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00251] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[4-(2- metoxietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00252] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(oxetan-3- ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00253] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00254] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00255] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-tetra- hidropiran-4-ilóxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00256] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(1,1-dioxo- 1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00257] [(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il]metanol;

[00258] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00259] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00260] 4-(difluorometil)-5-[4-morfolino-6-(3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1] nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00261] 5-[4,6-bis(3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin- 2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00262] 5-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-(3,7-dioxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2- amina;

[00263] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(4- morfolino-1-piperidil)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00264] 5-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]- 1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00265] 5-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-[(3S,5R)-3,5- dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00266] 4-(difluorometil)-5-[4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-6-[(3R)- 3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00267] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[4- (2-metoxietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00268] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-(4- morfolino-1-piperidil)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00269] 4-(difluorometil)-5-[4-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00270] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- (1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00271] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-tetra- hidropiran-4-ilóxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00272] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- tetra-hidropiran-4-ilóxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00273] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00274] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00275] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00276] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00277] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(oxetan-3- ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00278] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- (oxetan-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00279] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- (3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2- amina;

[00280] 3-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R,5S)-3,5- dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]oxazolidin-2-ona;

[00281] 5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-oxa-9-azatriciclo[3.3.1.02,4]nonan-9- il)-6-((2R,4S)-7-oxa-9-azatriciclo[3.3.1.02,4]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il)- 4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00282] 5-[4,6-bis(6,6-difluoro-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)- 1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00283] 5-[4,6-bis(6,7-difluoro-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)- 1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00284] 5-[4-(6-amino-3-piridil)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5- triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00285] 4-(difluorometil)-5-[4-[4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00286] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-piridil)- 1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00287] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-pirazin-2-il- 1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00288] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(1H- pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00289] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(1H- pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00290] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(1,2,4- triazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00291] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00292] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2H-tetra- zol-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina.

[00293] Noutra modalidade preferencial, o referido composto de Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo consistindo de

[00294] -4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2- amina;

[00295] -5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3-oxa-8-azabi- ciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00296] -5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5- triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00297] -5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorome- til)pirimidin-2-amina;

[00298] -(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;

[00299] -4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5- triazin-2-il)pirimidin-2-amina;

[00300] -4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin- 2-amina; and

[00301] -(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;

[00302] e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00303] Noutra modalidade preferencial, o referido composto de Fórmula (I) é selecionado a partir de

[00304] -4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2- amina;

[00305] -5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3-oxa-8-azabi- ciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00306] -(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;

[00307] e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00308] Noutra modalidade muito preferencial, o referido composto de Fórmula (I) é 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piri- midin-2-amina.

[00309] Numa outra modalidade muito preferencial, o referido composto de Fórmula (I) é 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin- 2-il)pirimidin-2-amina; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00310] Noutra modalidade muito preferencial, o referido composto de Fórmula (I) é 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3-oxa-8- azabiciclo[ 3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4- (difluorometil)piridin-2- amina.

[00311] Noutra modalidade muito preferencial, o referido composto de Fórmula (I) é 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3-oxa-8- azabiciclo[ 3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2- amina; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00312] Noutra modalidade muito preferencial, o referido composto de Fórmula (I) é (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfo- lino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina.

[00313] Numa outra modalidade muito preferencial, o referido composto de Fórmula (I) é 4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfo- lino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina; e tautômeros, solvatos e sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00314] Noutra modalidade preferencial, o referido composto de Fórmula (I) é selecionado a partir de

[00315] 4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-morfolino-1,3,5-tri- azin-2-il]morfolin-3-ona;

[00316] 4-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona;

[00317] 5-[4,6-bis(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-tria- zin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00318] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)- 6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00319] 5-[4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina;

[00320] 5-[4,6-bis[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]- 4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00321] 5-[4,6-bis[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina;

[00322] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00323] 5-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3-metilmor- folin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00324] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00325] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00326] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-(metoximetil)morfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00327] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9- il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;

[00328] (4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-mor- folino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroximetil)-5-metil-oxazolidin-2-ona;

[00329] e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00330] Noutra modalidade preferencial, o referido composto de Fórmula (I) é (4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfo- lino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroximetil)-5-metil-oxazolidin-2-ona.

[00331] Noutra modalidade preferencial, o referido composto de Fórmula (I) é (4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroximetil)-5-metil-oxazolidin-2-ona; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00332] Em outra modalidade preferencial, os referidos R1 e R2 são independentemente um do outro, uma morfolinila de Fórmula (II). Numa modalidade preferencial, o referido R1 é igual a R2. Noutra modalidade preferencial, o referido R1 não é igual a R2.

[00333] Noutra modalidade preferencial, o referido R1 e R2 são, inde-pendentemente um do outro, uma morfolinila de Fórmula (II) e o referido anel heteroaril de 5 a 6 membros W.

[00334] Noutra modalidade preferencial, o referido R1 e R2 são, inde-pendentemente um do outro, uma morfolinila de Fórmula (II) e o referido anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros Z.

[00335] Noutra modalidade preferencial, o referido R1 e R2 são, inde-pendentemente um do outro, uma morfolinila de Fórmula (II) e o referido OR12.

[00336] Noutra modalidade preferencial, o referido R1 e R2 são, inde-pendentemente um do outro, uma morfolinila de Fórmula (II) e o referido NR15R16.

[00337] Noutra modalidade preferencial, no interior do referido mor- folinila de Fórmula (II) R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1- C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, CN, ou C (O)OC1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fór- ula (II).

[00338] No caso em que R3 e R4 em conjunto formam um resíduo bivalente e estão ligados a átomos de carbono vicinais formam-se subs- tituintes de morfolinila anulados. No caso em que R3 e R4 em conjunto formam um resíduo bivalente e estão atravessando o anel de morfolina, formam-se substituintes de morfolinila. No caso em que R3 e R4 em conjunto formam um resíduo bivalente e estão ligados ao mesmo átomo de carbono da morfolina, são formados substituintes de espiro morfoli- nila.

[00339] Numa modalidade preferencial, R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ou qualquer das estruturas e formando um substituinte de morfolinila em ponte.

[00340] Noutra modalidade preferencial, o referido R1 e R2 são, inde-pendentemente um do outro, uma morfolinila de Fórmula (II), em que R3 e R4 formam um resíduo bivalente que conduz a uma morfolinila em ponte, em que R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3alquileno, de preferência C1-C2alquileno, -CH2CF2-, -CHFCHF- , -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fór- mula (II).

[00341] Numa outra modalidade preferencial, o referido morfolinila de Fórmula (II)

[00342] É independentemente um do outro uma morfolinila da referida Fórmula (II), em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, CN, ou C (O) OC1- C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3alquileno, de preferência C1-C2alquileno, -CH2CF2-, - CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fór- mula (II).

[00343] Numa outra modalidade preferencial, o referido morfolinila de Fórmula (II) é independentemente um do outro uma morfolinila da referida Fórmula (II), em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H ou CH3.

[00344] Numa outra modalidade preferencial, o referido morfolinila de Fórmula (II) é independentemente um do outro uma morfolinila da referida Fórmula (II), em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, C2-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1- C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, CN, ou C (O) OC1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de -CH2- ou C3al- quileno, de preferência -CH2-, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2- O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fór- mula (II).

[00345] Numa outra modalidade preferencial, o referido morfolinila de Fórmula (II) é independentemente um do outro selecionado de

[00346] Numa outra modalidade preferencial, o referido morfolinila de Fórmula (II) é independentemente um do outro selecionado de

[00347] Numa outra modalidade preferencial, R1 ou R2 é o referido anel de heteroaril de 5 a 6 membros W.

[00348] Numa outra modalidade preferencial, os referidos um a quatro heteroátomos do referido anel heteroarílico com 5 a 6 membros W são apenas N, e em que o referido anel de heteroaril de 6 membros W é opcionalmente substituído por 1 a 3 R8, em que R8 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1- C2alcóxi C1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N (CH3)2; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Preferencialmente, o referido anel de heteroaril de 5 a 6 membros W contendo um a quatro N é opcionalmente substituído por 1 a 3 R8, em que R8 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1- C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N (CH3)2; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00349] Numa outra modalidade preferencial, o referido anel de heteroaril W é um anel heteroarílico de 6 membros contendo um a quatro heteroátomos, em que os referidos heteroátomos são apenas N, e em que o referido anel de heteroaril de 6 membros W é opcionalmente subs-tituído por 1 a 3 R8, em que R8 é independentemente em cada ocorrência halogênio, de preferência flúor, -OH, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1- C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N (CH3)2; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00350] Numa outra modalidade preferencial, o referido anel hetero- arílico de 5 a 6 membros W é selecionado de

[00351] Numa outra modalidade muito preferencial, o referido anel de heteroaril W é um anel de heteroaril de 6 membros selecionado de entre

[00352] Numa outra modalidade preferencial, R1 ou R2 é o referido anel heterocíclico de 4 a 6 membros Z.

[00353] Numa outra modalidade preferencial, o referido anel hetero- cíclico Z é um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros Z contendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, op-cionalmente substituído com 1 a 3 R9; em que R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, C3- C6cicloalquila, =O, -NH2, NHCH3 ou N(CH3)2; ou dois substituintes de R9 formam um resíduo bivalente -R10R11- selecionado de C1-C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2- ou -O-CH2CH2-O-

[00354] Numa outra modalidade preferencial, o referido anel hetero- cíclico Z é um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros Z selecio-nado de

[00355] Numa outra modalidade preferencial, o referido anel hetero- cíclico Z é um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros Z selecio- nado de

[00356] Numa modalidade preferencial, o referido anel heterocíclico Z é um oxazolidinil opcionalmente substituído com halogênio, -OH, C1- C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, =O, -NH2, NHCH3 ou N (CH3)2.

[00357] Numa outra modalidade preferencial, o referido anel hetero cíclico Z é

[00358] Numa outra modalidade preferencial, R1 ou R2 é o referido OR12.

[00359] Numa outra modalidade preferencial, o referido R12 é C1- C3alquila, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, C1-C3alcóxi, C3-C6cicloalquila, C1-C2alquilenoC3-C6cicloalquila; ciclo-P ou C1-C2al- quilenoCiclo-P, em que Ciclo-P representa um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos independen-temente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído por 1 a 2 R13, em que R13 é independentemente em cada ocorrência halogênio, OH, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); ciclo-Q ou C1-C2al- quilenoCiclo-Q, em que Ciclo-Q representa anel heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído por 1 a 3 R14, em que R14 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1- C3alquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3).

[00360] Numa outra modalidade preferencial, o referido R12 é C1- C3alquila, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, C1-C3alcóxi, C3-C6cicloalquila, C1-C2alquilenoC3-C6cicloalquila; ciclo-P ou C1-C2al- quilenoCiclo-P, em que Ciclo-P representa um anel heterocíclico satu-rado de 4 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de O e S, de preferência de O, opcionalmente substituído por 1 a 2 R13, em que R13 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2fluoro- alquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); ciclo-Q ou C1-C2alquilenoCiclo-Q, em que Ciclo-Q representa anel de heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos, em que os referidos heteroátomos são N e em que o referido anel de heteroaril é opcionalmente substituído por 1 a 3 R14, em que R14 é independente-mente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, - NH2, NHCH3 ou N(CH3).

[00361] Numa modalidade ainda mais preferencial, o referido OR12 é selecionado de

[00362] Numa outra modalidade preferencial, R1 ou R2 é o referido NR15R16.

[00363] Numa outra modalidade preferencial, os referidos R15 e R16 são independentemente de cada um H, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila; ciclo-P ou C1-C2alquilenoCiclo-P, em que Ciclo-P representa um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de O e S, de preferência de O, opci-onalmente substituído por 1 a 2 R13, em que R13 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); ciclo-Q ou C1-C2alquilenoCiclo-Q, em que Ciclo-Q representa anel de heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos, em que os referidos heteroátomos são N e em que o referido anel de heteroaril é opcionalmente substituído por 1 a 3 R14, em que R 14 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1- C3alquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3).

[00364] Numa outra modalidade preferencial, os referidos R15 e R16 são independentemente de cada um H, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila; ciclo-P ou C1-C2alquilenoCiclo-P, em que Ciclo-P representa um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de O e S, de preferência de O, opci-onalmente substituído por 1 a 2 R13, em que R13 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3); ciclo-Q ou C1-C2alquilenoCiclo-Q, em que Ciclo-Q representa anel de heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos, em que os referidos heteroátomos são N e em que o referido anel de heteroaril é opcionalmente substituído por 1 a 3 R14, em que R 14 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1- C3alquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3).

[00365] Numa modalidade ainda mais preferencial, o referido NR15R16 é selecionado de

[00366] Noutra modalidade preferencial da presente invenção, o referido R1 e o referido R2 são, independentemente um do outro, uma mor- folinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1- C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroal- quila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, CN, ou C (O)OC1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1- C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, - CH2-NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II).

[00367] Noutra modalidade preferencial da presente invenção, o referido R1 e o referido R2 são, independentemente um do outro, uma mor- folinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1- C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroal- quila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, CN, ou C (O)OC1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3al- quileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2- NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II); com as ressalvas de que (a) quando R1 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4- morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; então R2 não é 4-morfolinila, 2-me- til-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza- 3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4- metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; (b) quando R2 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4- morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; então R1 não é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-me- til-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct- 8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il.

[00368] Numa outra modalidade preferencial, o referido R1 é igual ao referido R2, e o referido R1 e o referido R2 são, independentemente um do outro, uma morfolinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1- C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroal- quila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, CN, ou C (O)OC1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3al- quileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2- NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II).

[00369] Numa outra modalidade preferencial, o referido R1 é igual ao referido R2, e o referido R1 e o referido R2 são, independentemente um do outro, uma morfolinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1- C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroal- quila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, CN, ou C (O)OC1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1- C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2- NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II); com as ressalvas de que (a) quando R1 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4- morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; então R2 não é 4-morfolinila, 2-me- til-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza- 3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4- metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; (b) quando R2 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4- morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; então R1 não é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-me- til-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct- 8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il.

[00370] Noutra modalidade preferencial da presente invenção, o referido R1 e o referido R2 são, independentemente um do outro, uma mor- folinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1- C2alcóxiC1-C3alquila, CN, ou C(O)O-C1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3alquileno, de preferência C1-C2alquileno, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, - CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II).

[00371] Noutra modalidade preferencial da presente invenção, o referido R1 e o referido R2 são, independentemente um do outro, uma mor- folinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1- C2alcóxiC1-C3alquila, CN, ou C(O)O-C1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3alquileno, de preferência C1-C2alquileno, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O- CH2-, -CH2-NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II); com as ressalvas de que (a) quando R1 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4- morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; então R2 não é 4-morfolinila, 2-me- til-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza- 3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4- metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; (b) quando R2 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4- morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; então R1 não é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-me- til-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct- 8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il.

[00372] Numa outra modalidade preferencial da presente invenção, R1 é igual a R2, e o referido R1 e o referido R2 são uma morfolinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1- C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, CN, ou C(O)O-C1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3alquileno, de prefe-rência C1-C2alquileno, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O- CH2-, -CH2-NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II).

[00373] Numa outra modalidade preferencial da presente invenção, R1 é igual a R2, e o referido R1 e o referido R2 são uma morfolinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1- C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, CN, ou C(O)O-C1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3alquileno, de prefe-rência C1-C2alquileno, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O- CH2-, -CH2-NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II); com as ressalvas de que (a) quando R1 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4- morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; então R2 não é 4-morfolinila, 2-me- til-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza- 3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4- metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; (b) quando R2 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4- morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; então R1 não é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-me- til-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct- 8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il.

[00374] Num outro aspecto e modalidade preferencial, a presente in-venção proporciona um composto de (I) em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; e em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, uma morfoli- nila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e R1 não é igual a R2, e pelo menos um dos referidos R1 e o referido R2 são uma morfolinila de Fórmula (II), em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, C2- C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, CN, ou C(O)O-C1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de -CH2- ou C3alquileno, prefe-rencialmente -CH2-, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2- , -CH2-NH-CH2-, ou qualquer das estruturas O em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II).

[00375] Preferencialmente, os referidos R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de -CH2- ou C3alquileno, preferencialmente -CH2-, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2- NH-CH2-, ou qualquer das estruturas

[00376] Num outro aspecto e modalidade preferencial, a presente in-venção proporciona um composto de Fórmula (I), em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, o referido morfolinila de Fórmula (II) e o referido anel de heteroaril de 5 a 6 membros W, e tautômeros, sol- vatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00377] Num outro aspecto e modalidade preferencial, a presente in-venção proporciona um composto de (I) em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; e R1 e R2 são independentes um do outro (i) uma morfolinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e (ii) em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoro- alquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, CN, ou C (O)OC1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3al- quileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH- CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II); e um anel de heteroaril de 5 a 6 membros W contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituídos com 1 a 3 R8, em que R8 é independente-mente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1- C2alcóxi C1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N (CH3)2; e pró-fármacos, metabolitos, tautômeros, solvatos e sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, de preferência e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00378] Numa modalidade preferencial, a presente invenção proporciona um composto de (I) em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; e R1 e R2 são independentes um do outro (i) uma morfolinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e (ii) em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoro- alquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, CN, ou C (O)OC1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3al- quileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH- CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II); e um anel de heteroaril de 5 a 6 membros W contendo um a quatro heteroátomos, em que os referidos heteroátomos são apenas N, e em que o referido anel de heteroaril de 6 membros W é opcionalmente substituído por 1 a 3 R8, em que R8 é independentemente em cada ocor-rência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3)2; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Preferencialmente, o referido anel de heteroaril de 5 a 6 membros W contendo um a quatro N é opcionalmente substituído por 1 a 3 R8, em que R8 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1- C3alquila, C3-C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3)2; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00379] Numa outra modalidade preferencial, a presente invenção proporciona um composto de (I) em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; e R1 e R2 são independentes um do outro (i) uma morfolinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1- C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, CN, ou C(O)O-C1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3alquileno, de preferên-cia C1-C2alquileno, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, - CH2-NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II); e (ii) um anel de heteroaril de 5 a 6 membros W contendo um a quatro heteroátomos, em que os referidos heteroátomos são apenas N, e em que o referido anel de heteroaril de 5 a 6 membros W é opcio-nalmente substituído por 1 a 3 R8, em que R8 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, C3- C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3)2; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00380] Numa outra modalidade preferencial, a presente invenção proporciona um composto de (I) em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; e R1 e R2 são independentes um do outro (i) uma morfolinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1- C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, CN, ou C(O)O-C1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3alquileno, de preferên-cia C1-C2alquileno, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, - CH2-NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II); e (ii) um anel de heteroaril de 5 a 6 membros W contendo um a quatro heteroátomos, em que os referidos heteroátomos são apenas N, e em que o referido anel de heteroaril de 5 a 6 membros W é opcio-nalmente substituído por 1 a 3 R8, em que R8 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, C3- C6cicloalquila, -NH2, NHCH3 ou N(CH3)2; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00381] Numa outra modalidade preferencial, a presente invenção proporciona um composto de (I) em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; e em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, o referido morfolinila de Fórmula (II) e o referido anel de heteroaril de 5 a 6 mem- bros W, em que o referido R1 e o referido R2 são, independentemente um do outro, selecionados a partir de e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00382] Numa outra modalidade preferencial, a presente invenção proporciona um composto de (I) em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; e em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, o referido morfolinila de Fórmula (II) e o referido anel de heteroaril de 5 a 6 mem-bros W, em que o referido R1 e o referido R2 são, independentemente e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00383] Num outro aspecto e modalidade preferencial, a presente in-venção proporciona um composto de Fórmula (I), em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, o referido morfolinila de Fórmula (II) e o referido anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros W, e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00384] Num outro aspecto e modalidade preferencial, a presente invenção proporciona um composto de (I) em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; e R1 e R2 são independentes um do outro (i) uma morfolinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1- C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroal- quila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, CN, ou C (O)OC1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3al- quileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH- CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II); e (ii) um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros Z con-tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituídos por 1 a 3 R9; em que R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1- C2alcóxi C1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, = O, -NH2, NHCH3 ou N (CH3)2; ou dois substituintes de R9 formam um resíduo bivalente -R10R11- seleci-onado de C1-C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, - CH2-O-CH2- ou -O-CH2CH2-O-; e pró-fármacos, metabolitos, tautômeros, solvatos e sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, de preferência e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00385] Num outro aspecto e modalidade preferencial, a presente in-venção proporciona um composto de (I) em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; e R1 e R2 são independentes um do outro (i) uma morfolinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1- C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroal- quila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, CN, ou C (O)OC1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3al- quileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2- NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II); e (ii) um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros Z con-tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituídos por 1 a 3 R9; em que R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroalquila, C1-C2alcóxi, C1- C2alcóxi C1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, = O, -NH2, NHCH3 ou N (CH3)2; ou dois substituintes de R9 formam um resíduo bivalente -R10R11- sele-cionado de C1-C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, - CH2-O-CH2- ou -O-CH2CH2-O-; e pró-fármacos, metabolitos, tautômeros, solvatos e sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, de preferência e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; com as ressalvas de que (a) quando R1 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4- morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; então R2 não é 4-morfolinila, 2-me- til-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza- 3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4- metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; (b) quando R2 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4- morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; então R1 não é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-me- til-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct- 8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il.

[00386] Numa modalidade preferencial, a presente invenção proporciona um composto de (I) em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; e R1 e R2 são independentes um do outro (i) uma morfolinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1- C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroal- quila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, CN, ou C (O)OC1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1- C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, - CH2-NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II); e (ii) um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros Z con-tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído com 1 a 3 R9; em que R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1- C3alquila, C3-C6cicloalquila, =O, -NH2, NHCH3 ou N(CH3)2; ou dois substituintes de R9 formam um resíduo bivalente -R10R11- selecionado de C1-C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2- ou -O-CH2CH2-O-; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00387] Numa modalidade preferencial, a presente invenção proporciona um composto de (I) em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; e R1 e R2 são independentes um do outro (i) uma morfolinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1- C3alquila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroal- quila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, CN, ou C (O)OC1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3al- quileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH- CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II); e (ii) um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros Z con-tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído com 1 a 3 R9; em que R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1- C3alquila, C3-C6cicloalquila, =O, -NH2, NHCH3 ou N(CH3)2; ou dois subs- tituintes de R9 formam um resíduo bivalente -R10R11- selecionado de C1- C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2- ou -O- CH2CH2-O-; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; com as ressalvas de que (a) quando R1 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4- morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; então R2 não é 4-morfolinila, 2-me- til-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza- 3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4- metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; (b) quando R2 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4- morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; então R1 não é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-me- til-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct- 8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il.

[00388] Numa outra modalidade preferencial, a presente invenção proporciona um composto de (I) em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; e R1 e R2 são independentes um do outro (i) uma morfolinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1- C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, CN, ou C(O)O-C1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3alquileno, de preferên-cia C1-C2alquileno, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, - CH2-NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II); e (b) um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros Z con-tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído com 1 a 3 R9; em que R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1- C3alquila, C3-C6cicloalquila, =O, -NH2, NHCH3 ou N(CH3)2; ou dois subs- tituintes de R9 formam um resíduo bivalente -R10R11- selecionado de C1- C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2- ou -O- CH2CH2-O-;. e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00389] Numa outra modalidade preferencial, a presente invenção proporciona um composto de (I) em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; e R1 e R2 são independentes um do outro (i) uma morfolinila de Fórmula (II) em que a seta indica a ligação na Fórmula (I); e em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1- C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, CN, ou C(O)O-C1-C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3alquileno, de preferên-cia C1-C2alquileno, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, - CH2-NH-CH2-, ou qualquer das estruturas em que as setas indicam as ligações na Fórmula (II); e (ii) um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros Z contendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído com 1 a 3 R9; em que R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3alquila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1- C3alquila, C3-C6cicloalquila, =O, -NH2, NHCH3 ou N(CH3)2; ou dois subs- tituintes de R9 formam um resíduo bivalente -R10R11- selecionado de C1- C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, -CH2-O-CH2- ou -O- CH2CH2-O-;. e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; com as ressalvas de que (a) quando R1 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4- morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; então R2 não é 4-morfolinila, 2-me- til-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza- 3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4- metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; (b) quando R2 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4- morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; então R1 não é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-me- til-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1] oct- 8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il.

[00390] Numa outra modalidade preferencial, a presente invenção proporciona um composto de (I) em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; e em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, o referido morfolinila de Fórmula (II) e o referido anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros Z, em que o referido R1 e o referido R2 são, independen-temente um do outro, selecionados a partir de

[00391] Numa outra modalidade preferencial, a presente invenção proporciona um composto de (I) em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; e em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, o referido morfolinila de Fórmula (II) e o referido anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros Z, em que o referido R1 e o referido R2 são, independentemente um do outro, selecionados a partir de com as ressalvas de que (a) quando R1 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4- morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; então R2 não é 4-morfolinila, 2-me- til-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza- 3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4- metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; (b) quando R2 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4- morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; então R1 não é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-me- til-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct- 8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il.

[00392] Numa outra modalidade preferencial, a presente invenção proporciona um composto de (I) em que X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; e em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, o referido morfolinila de Fórmula (II) e o referido anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros Z, em que o referido R1 e o referido R2 são, independentemente um do outro, selecionados a partir de

[00393] Num outro aspecto e modalidade preferencial, a presente in-venção proporciona um composto de Fórmula (I), em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, o referido morfolinila de Fórmula (II) e o referido OR12.

[00394] Num outro aspecto e modalidade preferencial, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula (I), em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, o referido morfolinila de Fórmula (II) e o referido NR15R16.

[00395] Em outra modalidade preferencial, R1 é 4-morfolinila, 2-metil- 4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3- oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; e R2 é 4- morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4- morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil.

[00396] Noutra modalidade preferencial, R1 é 4-morfolinila, 2-metil-4- morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3- oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8 -oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; e R2 é 4- morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4- morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct- 3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil e X1, X2 e X3 são N; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Preferencialmente Y é N ou CH; R1 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfoli- nila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabici- clo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; e R2 é 4-morfolinila, 2- metil-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza- 3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 3-aza-8 -oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-piperazin-1- il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; e tautômeros, solvatos e sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00397] Numa outra modalidade preferencial, R1 é 4-morfolinila, 2-me- til-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3- oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8 -oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; e R2 é 4-mor- folinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfoli- nila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 3-aza-8 -oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4- piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil e X1 e X3 são N, e X2 é CH; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Preferencialmente Y é N ou CH; R1 é 4-morfolinila, 2-metil- 4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3- oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8 -oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; e R2 é 4- morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4- morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 3-aza-8 -oxabiciclo[3.2.1]oct- 3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; e tautôme- ros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00398] Numa modalidade preferencial, R1 é 4-morfolinila, 2-metil-4- morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3- oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8 -oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; e R2 é 4- morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4- morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct- 3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil e X1 e X2 são N, e X3; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Preferencialmente Y é N ou CH; R1 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfoli- nila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8-aza-3-oxabici- clo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8 -oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; e R2 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8- aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 3-aza-8 -oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 4-pipera- zin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00399] Numa outra modalidade preferencial, R1 é 4-morfolinila, 2- metil-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8- aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; e R2 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4- morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 3-aza-8 -oxabiciclo[3.2.1]oct- 3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil e X2 e X3 são N, e X1 é CH; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Preferencialmente Y é N ou CH; R1 é 4-morfolinila, 2- metil-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4-morfolinila, 8- aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il ou 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il; e R2 é 4-morfolinila, 2-metil-4-morfolinila, 3-metil-4-morfolinila, octadeuterio-4- morfolinila, 8-aza-3-oxabiciclo[3.2.1]oct-8-il, 3-aza-8 -oxabiciclo[3.2.1]oct- 3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ou 4-tiomorfolinil; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00400] Numa modalidade preferencial, o composto de Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo consistindo de

[00401] -4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin- 2-amina;

[00402] -4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimi- din-2-amina;

[00403] -5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3-oxa-8-azabi- ciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00404] -5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5- triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00405] -5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5- triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;

[00406] -5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluo- rometil)piridin-2-amina;

[00407] -5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluo- rometil)pirimidin-2-amina;

[00408] -(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;

[00409] -(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;

[00410] -5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((S)-3-metilmor- folino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00411] -5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((S)-3-metilmor- folino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;

[00412] -4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5- triazin-2-il)piridin-2-amina; - 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5- triazin-2-il)pirimidin-2-amina;

[00413] -(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1- il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina; e

[00414] -(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1- il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;

[00415] e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00416] Numa modalidade preferencial, o composto de Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo consistindo de

[00417] -4-(difluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2- amina;

[00418] -4'-(difluorometil)-2,6-dimorfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;

[00419] -5-(6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-(3-oxa-8-azabi- ciclo[3.2.1]octan-8-il)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00420] -5-(6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-morfolinopirimidin- 4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00421] -6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4'-(difluorometil)-2- morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;

[00422] -5-(2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin- 2-amina;

[00423] -4'-(difluorometil)-2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-[4,5'-bipirimidin]- 2'-amina;

[00424] -(S)-4-(difluorometil)-5-(6-(3-metilmorfolino)-2-morfolinopirimidin- 4-il)piridin-2-amina;

[00425] -(S)-4'-(difluorometil)-6-(3-metilmorfolino)-2-morfolino-[4,5'- bipirimidin]-2'-amina;

[00426] -5-(2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolinopirimidin-4- il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00427] -2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4'-(difluorometil)-6- morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;

[00428] -(S)-4-(difluorometil)-5-(2-(3-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidin- 4-il)piridin-2-amina; e

[00429] -(S)-4'-(difluorometil)-2-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-[4,5'- bipirimidin]-2'-amina; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00430] Numa modalidade preferencial, o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste em 4-(difluorometil)-5-(6-morfolino- 2-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il)piridin-2-amina e 4'-(difluorometil)-6-mor- folino-2-(piperazin-1-il)-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina; e tautômeros, solva- tos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00431] Numa modalidade preferencial, o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste em 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfoli- nopirimidin-2-il)piridin-2-amina e 4'-(difluorometil)-4,6-dimorfolino-[2,5'- bipirimidin]-2'-amina; e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00432] Numa modalidade preferencial, o composto de Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo consistindo de

[00433] -4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2- amina;

[00434] -5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3-oxa-8-azabi- ciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00435] -5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5- triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

[00436] -5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluo- rometil)pirimidin-2-amina;

[00437] -(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;

[00438] 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5- triazin-2-il)pirimidin-2-amina;

[00439] -4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin- 2-amina; e

[00440] -(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;

[00441] e tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00442] São preferidos os compostos em que R1 e R2 são 4-morfoli- nila.

[00443] São igualmente preferidos os compostos em que R1 e R2 são 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il.

[00444] São igualmente preferidos os compostos em que R1 e R2 são (S)-3-metil-4-morfolinila.

[00445] São igualmente preferidos os compostos em que R1 é 4-mor- folinila e R2 é (S)-3-metil-4-morfolinila.

[00446] São igualmente preferidos os compostos em que R1 é 4-mor- folinila e R2 é 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il.

[00447] São igualmente preferidos os compostos em que R1 é 4-mor- folinila e R2 é 4-piperazin-1-il.

[00448] São igualmente preferidos os compostos em que R1 é 4-mor- folinila e R2 é 4-tiomorfolinil.

[00449] São mais preferidos os compostos de Fórmula (I) em que R1 e R2 são 4-morfolinila, e Y é CH.

[00450] São igualmente preferidos os compostos de Fórmula (I) em que R1 e R2 são 4-morfolinila, e Y é N.

[00451] São mais preferidos os compostos de Fórmula (I) em que R1 e R2 são 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il e Y é CH.

[00452] São mais preferidos os compostos de Fórmula (I) em que R1 e R2 são (S)-3-metil-4-morfolinila, e Y é N.

[00453] São mais preferidos os compostos de Fórmula (I) em que R1 é 4-morfolinila e R2 é 4-piperazin-1-il e Y é N.

[00454] São mais preferidos os compostos de Fórmula (I) em que R1 é 4-morfolinila e R2 é (S)-3-metil-4-morfolinila, e Y é CH.

[00455] São mais preferidos os compostos de Fórmula (I) em que R1 é 4-morfolinila e R2 é 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il e Y é N.

[00456] São mais preferidos os compostos de Fórmula (I) em que R1 é (S)-3-metil-4-morfolinila e R2 é 3-aza-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il e Y é CH.

[00457] São mais preferidos os compostos de Fórmula (I) em que R1 é (S) -3-metil-4-morfolinila e R2 é 4-piperazin-1-il e Y é CH.

[00458] São igualmente preferidos os compostos de Fórmula (I) em que R1 é (S)-3-metil-4-morfolinila e R2 É 4-piperazin-1-il e Y é N. é 4- piperazin-1-il e Y é N.

[00459] São mais preferidos os compostos de Fórmula (I) em que R1 é 4-morfolinila e R2 é 4-tiomorfolinil e Y é CH.

[00460] São igualmente preferidos os compostos de Fórmula (I) em que R1 é 4-morfolinila e R2 é 4-tiomorfolinil e Y é N.

[00461] Ainda mais preferidos são os compostos de Fórmula (I), em que X1, X2 e X3 são N.

[00462] Também preferidos são os compostos de Fórmula (I), em que X1 e X3 são N, e X2 é CH.

[00463] Os mais preferidos são os seguintes compostos mostrados pela Fórmula:

[00464] (Os nomes das estruturas correspondentes foram produzidos utilizando ChemDraw Ultra, versão 13.0.1 assim como versões de software inferior e superior, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA). Composto 1:

[00465] 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2- amina Composto 2:

[00466] 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimi- din-2-amina Composto 3:

[00467] 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3-oxa-8-azabici- clo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto 4:

[00468] 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5- triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto 5:

[00469] 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5- triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina Composto 6:

[00470] 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluoro- metil)piridin-2-amina Composto 7:

[00471] 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluoro- metil)pirimidin-2-amina Composto 8:

[00472] (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina Composto 9:

[00473] (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina Composto 10:

[00474] 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((S)-3-metilmor- folino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto 11:

[00475] 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((S)-3-metilmor- folino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina Composto 12:

[00476] 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5- triazin-2-il)piridin-2-amina Composto 13:

[00477] 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5- triazin-2-il)pirimidin-2-amina Composto 14:

[00478] (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1- il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina Composto 15:

[00479] (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1- il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina Composto 16:

[00480] 4-(difluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2- amina Composto 17:

[00481] 4'-(difluorometil)-2,6-dimorfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina Composto 18:

[00482] 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolinopirimidin-2-il)piridin-2- amina Composto 19:

[00483] 4'-(difluorometil)-4,6-dimorfolino-[2,5'-bipirimidin]-2'-amina Composto 20:

[00484] 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2- il)piridin-2-amina Composto 21:

[00485] 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2- il)pirimidin-2-amina

[00486] São ainda preferidos os seguintes compostos Composto 22:

[00487] 5-(6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-(3-oxa-8-azabici- clo[3.2.1]octan-8-il)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto 23:

[00488] 5-(2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolinopirimidin-4- il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto 24:

[00489] 2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4‘-(difluorometil)-6- morfolino-[4,5-bipirimidin]-2-amina Composto 25:

[00490] 5-(2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(difluorome- til)piridin-2-amina Composto 26:

[00491] 4'-(difluorometil)-2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-[4,5'-bipirimi- din]-2'-amina Composto 27:

[00492] (S)-4-(difluorometil)-5-(6-(3-metilmorfolino)-2-morfolinopiri- midin-4-il)piridin-2-amina Composto 28:

[00493] (S)-4'-(difluorometil)-6-(3-metilmorfolino)-2-morfolino-[4,5'- bipirimidin]-2'-amina Composto 29:

[00494] 5-(4-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(8-oxa-3-azabi- ciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto 30:

[00495] 5-[4,6-bis(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina Composto 31:

[00496] (S)-4-(difluorometil)-5-(2-(3-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidin- 4-il)piridin-2-amina Composto 32:

[00497] (S)-4'-(difluorometil)-2-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-[4,5'- bipirimidin]-2'-amina Composto 33:

[00498] 4-(difluorometil)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 34:

[00499] 5-[4,6-bis[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]- 4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto 35:

[00500] 4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-morfolino-1,3,5-tri- azin-2-il]morfolin-3-ona Composto 36:

[00501] 4-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona Composto 37:

[00502] 5-[4,6-bis(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-tria- zin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto 38:

[00503] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)- 6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 39:

[00504] 5-[4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina Composto 40:

[00505] 5-[4,6-bis[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]- 4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto 41:

[00506] 5-[4,6-bis[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina Composto 42

[00507] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 43:

[00508] 5-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3-metilmor- folin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto 44:

[00509] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 45:

[00510] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 46:

[00511] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-(metoximetil)morfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 47:

[00512] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9- il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 48:

[00513] (4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-mor- folino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroximetil)-5-metil-oxazolidin-2-ona Composto 49:

[00514] (4S,5R)-3-[6-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-2-mor- folino-pirimidin-4-il]-4-(hidroximetil)-5-metil-oxazolidin-2-ona Composto 50:

[00515] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-oxa-6- azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 51:

[00516] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 52:

[00517] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(1R,4R)-2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 53:

[00518] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(1S,4S)-2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 54:

[00519] 5-[4,6-bis[(3R)-3-etilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina Composto 55:

[00520] 5-[4,6-bis(8-oxa-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]- 4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto 56:

[00521] 5-[4,6-bis[(3R)-3-isopropilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina Composto 57:

[00522] 4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-N-metil-6-[(3R)-3-metil- morfolin-4-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,5-triazin-2-amina Composto 58:

[00523] 4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin- 4-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,5-triazin-2-amina Composto 59:

[00524] 4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-N-(ciclopropilmetil)-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-amina Composto 60:

[00525] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2,2,2- trifluoroetóxi)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 61:

[00526] 5-[4-(2,2-difluoroetóxi)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-tri- azin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto 62:

[00527] 5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-hexa-hidrofuro[3,4-c]pirrol-5- il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin- 2-amina Composto 63:

[00528] 5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-hexa-hidro-[1,4]dioxino[2,3- c]pirrol-6-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorome- til)piridin-2-amina Composto 64:

[00529] 4-(difluorometil)-5-[4-(4,4-difluoro-1-piperidil)-6-[(3R)-3-me- tilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 65:

[00530] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-oxa-7- azaspiro[3.5]nonan-7-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 66:

[00531] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R,5S)- 3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 67:

[00532] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3- (metoximetil)morfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 68:

[00533] [(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-(3,3-dimetil- morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il]metanol Composto 69:

[00534] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(3,7-dioxa- 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 70:

[00535] 5-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)- 1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto 71:

[00536] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[4-(2- metoxietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 72:

[00537] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(oxetan-3- ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 73:

[00538] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 74:

[00539] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 75:

[00540] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-tetra-hidro- piran-4-ilóxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 76:

[00541] 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(1,1-dioxo- 1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto 77:

[00542] [(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3-me- tilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il]metanol

[00543] Compostos preferidos são Composto

[00544] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00545] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)- 3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00546] 4-(difluorometil)-5-[4-morfolino-6-(3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9- il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00547] 5-[4,6-bis(3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin- 2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto:

[00548] 5-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-(3,7-dioxa-9-azabi- ciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto:

[00549] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(4-morfo- lino-1-piperidil)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00550] 5-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]- 1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto:

[00551] 5-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfo- lin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto:

[00552] 4-(difluorometil)-5-[4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-6-[(3R)- 3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00553] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[4- (2-metoxietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00554] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-(4- morfolino-1-piperidil)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00555] 4-(difluorometil)-5-[4-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00556] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- (1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00557] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-tetra-hidro- piran-4-ilóxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00558] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-te- tra-hidropiran-4-ilóxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00559] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00560] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00561] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00562] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00563] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(oxetan-3- ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00564] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- (oxetan-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00565] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- (3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2- amina Composto:

[00566] 3-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R,5S)-3,5-dime- tilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]oxazolidin-2-ona Composto:

[00567] 5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-oxa-9-azatriciclo[3.3.1.02,4]nonan-9- il)-6-((2R,4S)-7-oxa-9-azatriciclo[3.3.1.02,4]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il)- 4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto:

[00568] 5-[4,6-bis(6,6-difluoro-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)- 1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto:

[00569] 5-[4,6-bis(6,7-difluoro-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)- 1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto:

[00570] 5-[4-(6-amino-3-piridil)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-tri- azin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina Composto:

[00571] 4-(difluorometil)-5-[4-[4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00572] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-piridil)- 1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00573] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-pirazin-2-il- 1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00574] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(1H- pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00575] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(1H- pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00576] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(1,2,4- triazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00577] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina Composto:

[00578] 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2H-tetra- zol-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina

Preparação de Compostos da Invenção

[00579] Os compostos da invenção podem ser sintetizados por vias sintéticas que incluem processos análogos aos bem conhecidos nas técnicas químicas, particularmente à luz da descrição aqui contida. Os materiais iniciais estão geralmente disponíveis a partir de fontes comer-ciais ou são prontamente preparados utilizando métodos bem conhecidos daqueles versados na técnica.

[00580] Na preparação de compostos da invenção, a proteção da funcionalidade remota (por exemplo, amina primária ou secundária) de intermediários pode ser necessária. A necessidade de tal proteção irá variar dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Os grupos amino-protetores adequados incluem terc-butiloxicarbonil (BOC), bis-terc-butiloxicarbonil ou di- metilaminometilenil. A necessidade de tal proteção é prontamente de-terminada por aquele versado na técnica. Para uma descrição geral dos grupos protetores e a sua utilização, ver T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

Métodos de separação

[00581] Nos métodos de preparação dos compostos desta invenção, pode ser vantajoso separar produtos de reação um do outro e/ou de materiais iniciais. Os produtos desejados de cada passo ou série de passos são separados e/ou purificados até ao grau de homogeneidade desejado pelas técnicas comuns na técnica. Tipicamente, tais separações envolvem extração multi-fase, cristalização a partir de um solvente ou mistura de solventes, destilação, sublimação ou cromatografia. A cromatografia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: fase in-versa e fase normal; métodos e aparelhos de cromatografia líquida de alta, média e baixa pressão; pequena escala analítica; e cromatografia de camada fina ou espessa preparativa, bem como técnicas de camada fina de pequena escala e cromatografia flash.

[00582] A seleção de métodos apropriados de separação depende da natureza dos materiais envolvidos, por exemplo, em presença ou au-sência de grupos funcionais polares em cromatografia, estabilidade de materiais em meio ácido e básico em extração multifásica e semelhantes. Aquele versado na técnica aplicará técnicas mais susceptíveis de alcançr a separação desejada.

Exemplos

[00583] Os Exemplos pretendem ilustrar a presente invenção sem a restringir.

[00584] As reações químicas descritas nos Exemplos podem ser pron-tamente adaptadas para preparar um número de outros inibidores de qui- nase de lipídios da invenção e métodos alternativos para preparar os compostos desta invenção são considerados como estando dentro do âmbito desta invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada com sucesso por modificações evidentes para aqueles versados na técnica, por exemplo, protegendo apropriadamente os grupos interferentes, utilizando outros reagentes adequados conhecidos na técnica diferentes dos descritos, e/ou fazendo modificações de rotina das condições de reação. Alternativamente, outras reações aqui descritas ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outros compostos da invenção.

[00585] Como uma regra, 1H RMN e espectros de massa foram obtidos para os compostos preparados. Nos Exemplos descritos abaixo, a menos que indicado de outra forma, todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius (°C). Os reagentes foram adquiridos a fornecedores comer-ciais tais como Sigma Aldrich, Fluorochem, Acros, Lancaster, TCI ou Ma-ybridge e foram utilizados sem purificação adicional a menos que indicado de outra forma. As reações apresentadas abaixo foram feitas geralmente sob uma pressão positiva de nitrogênio ou com um tubo de secagem (salvo indicação em contrário) em solventes anidros e os frascos de rea-ção foram tipicamente equipados com septos de borracha para a introdu-ção de substratos e reagentes através de uma seringa. Os produtos de vidro foram secos em estufa. Cromatografia em coluna foi realizada utili-zando sílica gel Merck. Os espectros de 1HRMN foramgravados num ins-trumento Bruker a 400 MHz. Os espectros de 1HRMN foram obtidos para soluções em vários solventes deuterados tais como CDCl3, (CD3)2SO, CD3OD ou (CD3)2CO. Os valores de deslocamento químico δ foram repor-tados em ppm e corrigidos para o sinal dos solventes deuterados (7,26 ppm para CDCl3) ou TMS (0 ppm). Os espectros de 19F RMN foram cali-brados em relação a CFCl3 (δ = 0 ppm) como padrão externo. Espectros de 19F RMN foram registados 1H-desacoplados. Quando as multiplicidades são relatadas, as abreviaturas a seguir são usadas: s (singuleto), d (du- pleto), t (tripleto), m (multipleto), quint (quinteto), br (alargado). As constantes de acoplamento, quando dadas, são relatadas em Hertz (Hz). Os espectros de massa MALDI-ToF (MS) foram obtidos num Voyager-DeTM Pro medido em m/z.

[00586] As seguintes abreviaturas são utilizadas a seguir: BSA (albumina de soro bovino), DMSO (sulfóxido de dimetila), ESI (Iinização por ele- trospray), HCl (ácido clorídrico), M (molar), MALDI (Desorção/Ionização a Laser Assistida por Matriz), MS (espectrometria de massa), PBS (solução salina tamponada com fosfato), TLC (cromatografia em camada fina).

Preparação de Compostos Intermediários

[00587] Os métodos a seguir foram usados para preparar os compostos intermediários usados para produzir compostos da Fórmula (I). Método 1: 8-(4-(3-oxa-8-azabicicIo[3.2.1]octan-8-iI)-6-cIoro-1,3,5-tria- zin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (i1)

[00588] 3-Oxa-8-azabiciclo [3.2.1]octano HCl (Advanced Chem- Blocks Inc, produto número A-861, 2,00 g, 13,4 mmols, 2,0 eq.) e N,Ndiisopropiletilamina (4,80 mL, 27,6 mmols, 4,1 eq.) são carregados em um balão e dissolvidos em diclorometano (20 mL). O balão é colocado em um banho de gelo e a solução é subsequentemente resfriada até 0°C. Essa solução é então adicionada em gostas a uma solução de cloreto cianúrico em diclorometano (20 mL) a 0°C. A mistura da reação resultante é agitada durante a noite, enquanto se deixa aquecer até à temperatura ambiente. Diclorometano (100 mL) é adicionado e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de bissul- feto de sódio. A camada orgânica é então seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente é evaporada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash (ciclohexano/acetato de etila 4:1) dá o intermediário desejado I1 como um sólido incolor (79% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 4,70-4,54 (m, 4 H), 3,80-3,58 (m, 8 H), 2,14-1,89 (m, 8 H); MS (MALDI): m/z = 338,4 ([M+H]+).

[00589] O método 1 é também utiIizado para a preparação dos seguintes compostos intermediários i2 para i10 e intermediários i79 para i81. Método 2: 2,4-dicloro-6-morfolino-1,3,5-triazina (ill)

[00590] A uma solução de cloreto cianúrico (18,1 g, 0,100 mol, 1,0 eq.) em diclorometano (200 mL) é adicionada em gotas uma solução fria de morfolina (17,4 g, 0,200 mol, 2,0 eq.) a -78°C durante duas horas. A mis-tura resultante é deixada aquecer até 0°C com agitação e misturada com uma solução saturada gelada de bissulfato de sódio em água. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com salmoura semi-concen- trada seca sobre sulfato de sódio e evaporada para dar o composto título i11 como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ3,90-3,86 (m, 4 H), 3,77-3,72 (m, 4 H). Método 3: 8-(4-cloro-6-morfolino-11315-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabici- clo[3.2.1]octano (i12)

[00591] 3-Oxa-8-azabiciclo [3.2.1]octano HCl (Advanced ChemBlocks Inc, número do produto A-861, 200 mg, 1,34 mmol, 1,1 eq.) e N,Ndiisopro- piletilamina (470 μL, 2,69 mmols, 2,1 eq.) são carregados em um balão e dissolvidos em etanol (3 mL). O balão é colocado em um banho de gelo. Uma solução de composto i11 (300 mg, 1,28 mmol, 1,0 eq.) em etanol (2 mL) é adicionada a solução acima em 0°C. A mistura resultante é agitada durante a noite, enquanto se deixa aquecer até à temperatura ambiente. É adicionada água deionizada (20 mL) e a camada aquosa é extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada é então seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente é evaporado sob pres-são reduzida. A purificação por cromatografia flash (ciclohexano/acetato de etila 9: 1 ^ 8: 2) dá o intermediário desejado i12 como um sólido incolor (78% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 4,69-4,56 (m, 2 H), 3,86-3,59 (m, 12 H), 2,12-1,91 (m, 4 H); MS (MALDI): m/z = 312,7 ([M+H]+).

[00592] O método 3 é também utilizado para a preparação dos seguintes compostos intermediários i13 para i16. Método 4: (S )-4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-3-metilmorfolina (i17)

[00593] A uma solução de cloreto cianúrico (450 mg, 2,44 mols, 1,0 eq.) em diclorometano (4 mL) adiciona-se lentamente uma solução de (S)-3-metilmorfolina (Activate Scientific, número do produto AS3424, 0,28 mL, 2,44 mols, 1,0 eq.) e trietilamina (0,35 mL, 2,51 mols, 1,02 eq.) em diclorometano (2 mL) a -50°C. A mistura resultante é agitada durante duas horas a -50°C, depois deixada aquecer até 0°C com agitação e misturada com uma solução saturada de gelo de bissulfato de sódio em água. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com salmoura seca sobre sulfato de sódio e evaporada para dar o composto de título i17 como um sólido incolor (95% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 4,78-4,69 (m, 1 H), 4,43-4,39 (m, 1 H), 3,98-3,96 (m, 1 H), 3,78-3,76 (m, 1 H), 3,67-3,65 (m, 1 H), 3,51-3,47 (m, 1 H), 3,40-3,37 (m, 1 H), 1,36 (m, 3 H). Método 5: 8-(4-cloro-6-(( S )-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano (i18)

[00594] 3-Oxa-8-azabiciclo [3.2.1]octano HCl (Advanced ChemBlocks Inc, número do produto A-861, 383 mg, 2,55 mmols, 1,1 eq.) e N,Ndiiso- propiletilamina (1,0 mL, 5,60 mmols, 2,4 eq.) são carregados em um balão e dissolvidos em etanol (4 mL). O balão é colocado em um banho de gelo. Uma solução de composto i17 (580 mg, 2,33 mmols, 1,0 eq.) em etanol (2 mL) é adicionada a solução acima em 0°C. A mistura resultante é agitada durante a noite, enquanto se deixa aquecer até à temperatura ambiente. É adicionada água deionizada (20 mL) e a camada aquosa é extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada é então seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente é evaporado sob pres-são reduzida. A purificação por cromatografia flash (ciclohexano/acetato de etila 9: 1 ^ 8: 2) dá o intermediário desejado i18 como um sólido incolor (88% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,75-4,52 (m, 3 H), 4,37-4,24 (m, 1 H), 3,95-3,92 (m, 1 H), 3,73-3,70 (m, 3 H), 3,64-3,61 (m, 3 H), 3,52-3,42 (m, 1 H), 3,29-3,17 (m, 1 H), 2,11-1,89 (m, 4 H), 1,31 (m, 3 H). Método 6: 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butil (i19)

[00595] A uma solução resfriada (- 50°C) de cloreto cianúrico (1,0 g, 5,42 mmols, 1,0 eq.) Em diclorometano (4 mL) adiciona-se em gotas uma solução de terc-butil-piperazina-1-carboxilato(Sigma, número de produto 343536, 1,02 g, 5,48 mmol, 1,01 eq.) e trietilamina (0,767 mL, 5,53 mmols, 1,02 eq.) em diclorometano (2 mL). A mistura de reação resultante é agitada a -50°C durante 4 horas. Adiciona-se uma solução aquosa saturada de bissulfato de sódio (10 mL) e diclorometano (20 mL). A mistura é transferida para um funil de separação. A camada orgânica é separada, lavada com uma solução aquosa saturada de bis- sulfato de sódio (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois o solvente é evaporado sob pressão reduzida para dar o intermediário puro i19 (80% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 3,88-3,85 (m, 4 H), 3,53-3,51 (m, 4 H), 1,49 (m, 9 H). Método 7: 4-(4-(3-oxa-8-azabicicIo[3.2.1]octan-8-iI)-6-cIoro-1,3,5- triazin-2-iI)piperazina-1-carboxiIato de terc-butil (i20)

[00596] 3-Oxa-8-azabiciclo [3.2.1]octano HCl (Advanced Chem- Blocks Inc, número do produto A-861, 235 mg, 1,57 mmol, 1,0 eq.) e N,Ndiisopropiletilamina (592 μL, 3,14 mmols, 2,1 eq.) são carregados em um balão e dissolvidos em etanol (6 mL). O balão é colocado em um banho de gelo. Uma solução de composto i19 (500 mg, 1,5 mmol, 1,0 eq.) em etanol (2 mL) é adicionada a solução acima em 0°C. A mistura resultante é agitada durante a noite, enquanto se deixa aquecer até à temperatura ambiente. É adicionada água deionizada (10 mL) e a camada aquosa é extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada é então seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash (ciclohexano/acetato de etila 8: 2) forneceu o intermediário desejado i20 como um sólido incolor (rendimento de 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ4,68-4,60 (m, 2 H), 3,763,70 (m, 6 H), 3,64-3,62 (m, 2 H), 3,47-3,45 (m, 4 H), 2,08-1,95 (m, 4 H), 1,48 (br s, 9 H); MS (MALDI): m/z = 411,8 ([M+H]+).

[00597] O método 7 é também utilizado para a preparação do seguinte composto intermediário i21. Método 8: 4,4'-(6-cloropirimidina-2,4-diil)dimorfolinaa (i22) e 4,4'-(2-clo- ropirimidina-4,6-diil)dimorfolina (i23)

[00598] 2,4,6-Tricloropirimidina (Manchester Organics, número do produto Y17832, 11,2 g, 61 mmols, 1,0 eq.), N, Ndiisopropiletilamina (23,3 mL, 134,2 mmols, 2,2 eq.) e morfolina (11,7 mL, 134,2 mmols, 2,2 eq.) são carregados em um balão e dissolvidos em etanol (120 mL). O balão é equipado com um condensador de refluxo e colocado em um banho de óleo pré-aquecido a 100°C. A mistura de reação é agitada a esta temperatura durante 18 horas. Após este tempo, a mistura de reação é arrefecida até à temperatura ambiente e os voláteis são removidos sob pressão reduzida. A mistura resultante é dissolvida em diclorome- tano (100 mL) e lavada duas vezes com uma solução aquosa de bissul- fato de sódio (2 x 80 mL). A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida utilizando um evaporador rotativo. Os produtos i22 e i23 são isolados por cromatogra- fia rápida em sílica gel (ciclohexano/acetato de etila 3: 1 ^ 1: 1). As frações do produto são reunidas e evaporadas para se obter i22 como um pó incolor (13,8 g, 80%) e i23 como um pó incolor (2,2 g, 13% de rendimento).

[00599] 4,4'-(6-cloropirimidina-2,4-diil)dimorfolina (i22): 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 5,85 (s, 1 H), 3,71-3,75 (m, 12 H), 3,52-3,55 (m, 4 H); MS (MALDI): m/z: 285,4 ([M+H]+).

[00600] 4,4'-(2-cloropirimidina-4,6-diil)dimorfolina (i23): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 5.38 (s, 1 H), 3.73-3.76 (m, 8 H), 3.52-3.54 (m, 8 H); MS (MALDI): m/z: 285.2 ([M+H]+). Método 9: 8-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-cloropirimidin-2- il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (i24)

[00601] Uma solução de 2,4,6-tricloropirimidina (0,676 mL, 5,88 mmols, 1,0 eq.), cloridrato de 3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1]octano (1,76 g, 11,8 mmols, 2,0 eq.) e N,Ndiisopropiletilamina (4,10 mL, 23,5 mmols, 4,0 eq.) em acetato de etila (18 volumes) é aquecida durante 16 horas (100°C). Em seguida, o solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em diclorometano (60 volumes) e lavado com um bissulfato de sódio aquoso saturado (3 x 60 volumes). A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel (ciclohexano/acetato de etila 3:1 ^ 1:1) proporciona o intermediário desejado i24 como um sólido incolor (1,23 g, 62%). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ5,80 (s, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4,35 (m, 2 H), 3,76 (t,2JH,H = 10,8 Hz, 4 H), 3,59 (d, 2JH,H = 10,8 Hz, 4 H), 2,03 (m, 8 H); MS (MALDI): m/z = 337,7 ([M+H]+).

[00602] O método 9 é também utilizado para a preparação do seguinte composto intermediário i25.

[00603] Método 10: 4-(4,6-dicoropirimidin-2-il)morfolina (i26) e 4- (2,6-dicloropirimidin-4-il)morfolina (i27)

[00604] A uma solução de 2,4,6-tricloropirimidina (14,0 mL, 122 mmols, 1,0 eq.) em EtOH (150 mL) é adicionada uma solução de mor- folina (11,2 mL, 256 mmols, 2,1 eq.) e N,N-diisopropiletilamina (44,6 mL, 256 mmols, 2,1 eq.) em EtOH (150 mL) em gotas a 0°C. A mistura de reação é agitada durante a noite à temperatura ambiente e o solvente é removido sob pressão reduzida. O produto bruto é extraído com diclo- rometano (3 x 100 mL) e a fase orgânica é sucessivamente lavada com bissulfato de sódio aquoso saturado (3 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. A mistura bruto é purificada por croma- tografia em coluna flash (SÍO2, ciclo-hexano/acetato de etila 9: 1 ^ 3:1) para se obter i26 (5,02 g, 18%) e i27 (16,7 g, 59%), ambos sob a forma de sólidos incolores.

[00605] 4-(4,6-dicloropirimidin-2-il)morfolina (i26): 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ6,56 (s, 1 H), 3,78 (m, 4 H) 3,74 (m, 4 H).

[00606] 4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)morfolina (i27): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6.41 (s, 1 H), 3.78 (m, 4 H), 3.65 (m, 4 H). Método 11: (S )-4-(2-cloro-6-morfolinopirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (128)

[00607] Uma solução de i27 (694 mg, 2,97 mmols, 1,0 eq.), (S)-3- metilmorfolina (0,500 mL, 4,46 mmols, 1,5 eq.) e N,N-diisopropiletila- mina (1,29 mL, 7,43 mmols, 2,5 eq.) em EtOH (5,0 mL) é aquecida a refluxo durante 3 dias. Então, o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em diclorometano (60 volumes) e lavado com bissulfato de sódio aquoso saturado (3 x 60 volumes). A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e con-centrada sob pressão reduzida. A mistura bruta é purificada por cro- matografia flash (SÍO2, ciclo-hexano/acetato de etila 3: 1 ^ 1: 1) para dar o composto de título (S) -4- (2-cloro-6-morfolinopirimidina-4-il)-3- metilmorfolina (I28) dob a forma de um sólido incolor (425 mg, 48%). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ5,85 (s, 1 H), 4,62 (dd, 2JH,H = 13,6 Hz, 3JH,H = 2,9 Hz, 1 H), 4,25 (dd, 2JH,H = 13,6 Hz, 3JH,H = 2,9 Hz, 1 H), 3,93 (dd, 2JH,H = 11,4 Hz, 3JH,H = 3,8 Hz, 1 H), 3,75, (t, 3JH,H = 5,0 Hz, 4 H), 3,71 (s, 1 H), 3,66 (dd, 2JH,H = 11,3 Hz, 3JH,H = 3,2 Hz, 1 H), 3,53 (m, 5 H), 3,23 (m, 1 H), 1,26 (d, 2JH,H = 11,3 Hz, 3 H); MS (MALDI): m/z = 299,4 ([M+H]+).

[00608] O método 11 é também utilizado para a preparação do seguinte composto intermediário i29. Método 12: (S )-4-(6-cloro-2-morfolinopirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (i30)

[00609] Uma solução de (S)-3-metilmorfolina (194 mg, 1,32 mmol, 1,5 eq.), i26 (300 mg, 1,28 mmol, 1,0 eq.) e N,N-diisopropiletilamina (3,0 eq.) em DMF (17 volumes) é aquecida durante 16 horas (130°C). Então, o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em diclorometano (100 volumes) e lavado com bissulfato de sódio aquoso saturado (3 x 100 volumes). A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta é purificada por cromatografia flash (SiO2, ciclohexano/acetato de etila a 5: 1) para dar o composto do título i30 como um sólido incolor (257 mg, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ5,84 (s, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 3,94 (m, 2 H), 3,71 (m, 10 H), 3,53, (dt, 2JH,H = 12,0 Hz, 3JH,H = 3,1 Hz, 1 H), 3,20 (dt, 2JH,H = 12,8 Hz, 3JH,H = 3,8 Hz, 1 H), 1,27 (d, 3JH,H = 6,8 Hz, 3 H); MS (MALDI): m/z = 298,4 <[M]+). Método 13: 4-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)morfolin-3-ona (i31)

[00610] Um baIão de fundo redondo foi carregado com o composto i11 (5,37 g, 22,9 mmoIs, 1,5 eq), morfoIina-3-ona (1,54 g, 15,3 mmoIs, 1,0 eq), 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetiIxanteno (530 mg, 0,915 mmol, 0,06 eq.), carbonato de césio (9,95 g, 30,5 mmoIs, 2,0 eq) e acetato de paládio (II) (383 mg, 0,170 mmol, 0,04 eq.). A mistura de reação foi lavada com nitrogênio e foi adicionado 1,4-dioxano (100 mL). A mistura de reação foi agitada a refluxo (100°C) durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e filtrada. A torta de filtro foi lavada com diclorometano (2 x 30 mL). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado utilizando cro- matografia em sílica gel (ciclohexano/acetato de etila 1: 0 ^ 1: 3) para se obter o composto de título i31 como um sólido incolor (390 mg, 31%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ4,32 (s, 2 H), 4,03-3,97 (m, 4 H), 3,93-3,86 (m, 4 H), 3,75-3,73 (m, 4 H); MS (MALDI): m/z = 299,6 ([M+H]+). Método 14: 8-(4,6-dicIoro-1,3,5-triazin-2-iI)-3-oxa-8-azabicicIo[3.2.1]oc- tano (i32)

[00611] Uma soIução de cIoreto cianúrico (1,97 g, 10,7 mmoIs, 1,0 eq.) em dicIorometano (10 mL) é arrefecida até - 50°C. Uma soIução de cIoridrato de 3-oxa-8-azabicicIo[3.2.1]octano (1,60 g, 10,7 mmoIs, 1,0 eq.) e N,NIsopropiIetiIamina (3,73 mL, 21,4 mmoIs, 2,0 eq.) em dicIoro- metano (40 mL) é adicionada Ientamente ao Iongo de um período de 5 horas. A mistura é agitada durante mais 5 horas a esta temperatura. Em seguida, são adicionados dicIorometano (20 mL) e bissuIfato de sódio aquoso saturado (50 mL) e a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente. As camadas são separadas e a camada orgânica é Ia- vada com bissuIfato de sódio aquoso saturado (2 x 50 mL). A camada orgânica é então seca sobre suIfato de sódio anidro e o soIvente é evaporado sob pressão reduzida. A mistura bruta é recristaIizada a partir de N-heptano/dicIorometano (20 mL/13 mL) para dar o composto de títuIo 8- (4,6-dicIoro-1,3,5-triazina-2-iI) -3-oxa-8-azabicicIo [3.2.1] octanoI32) sob a forma de um sóIido incoIor (2,47 g, 47%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 4,74 (m, 2 H), 3,72 (d,3JH,H = 1,5 Hz, 4 H), 2.08 (m, 4 H).

[00612] O método 14 é também utiIizado para a preparação dos seguintes compostos intermediários i33 e i34. Método 15: 9-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-cloro-1,3,5- triazin-2-il)-3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano (i35)

[00613] A uma solução de 3,7-dioxa-9-azabiciclo [3.3.1] nonano (184 mg, 0,700 mmol, 1,0 eq.) e N,N-diisopropiletilamina (0,170 mL, 0,970 mmol, 1,4 eq.) em 1,4-dioxano (1,0 mL) uma solução de i32 (100 mg, 0,770 mmol, 1,1 eq.) em 1,4-dioxano (2,0 mL). A mistura resultante é aquecida durante UMA hora a 70°C. Em seguida, adiciona-se dicloro- metano (50 mL) e água (50 mL). A camada aquosa é extraída com di- clorometano (3 x 50 mL), as camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio anidro e o solvente é evaporado. A mistura crua é purificada por cromatografia flash automatizada em sílica gel (ciclo- hexano/acetato de etila 2:1 ^ 0:1) para proporcionar o composto de título 9-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-il)-6-cloro-1,3,5-triazina-2- il)-3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano (i35) como um sólido incolor (192 mg, 77%). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 4,70 (m, 1 H), 4,55 (m, 2 H), 4,44 (m, 1 H), 4,12 (m, 4 H), 3,90 (m, 4 H), 3,72 (m, 2 H), 3,64 (m, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 1,97 (m, 2 H); MS (MALDI): m/z = 354,3 ([M]+). Método 16: 9-(4-cloro-6-(( R )-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-3,7- dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano (i36)

[00614] A uma solução de 3,7-dioxa-9-azabiciclo [3.3.1]nonano (173 mg, 1,27 mmol, 1,05 EQ.) e N,N- diisopropiletilamina (0,50 mL, 2,52 mmols, 2.1 EQ.) em tetra-hidrofurano (5 mL) de uma solução de i33 (300 mg, 2,52 mmols, 2.1 EQ.) em 1,4-dioxano (2,0 mL) é adicionado. A mistura resultante é aquecida durante duas horas (70°C). Em seguida, adiciona-se acetato de etila (20 mL) e bissulfato de sódio aquoso saturado (20 mL). As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com bissulfato de sódio aquoso saturado (2 x 20 mL). A camada orgânica é então seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. A mistura bruta é purificada por cromatografia flash automatizada (SÍO2, Ciclo-hexano/acetato de etila 2: 1 ^ 0:1) para dar o composto de título i36 sob a forma de um sólido incolor (316 mg, 76%). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 4,55-4,53 (m, 1 H), 4,42 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 4,25-4,16 (m, 1 H), 4,01-3,97 (m, 4 H), 3,87 (dd, 3JH,H = 3,8 Hz, 2JH,H = 11,2 Hz, 1 H), 3,73-3,65 (m, 5 H), 3,53 (dd, 3JH,H = 3,0 Hz, 2JH,H = 11,6 Hz, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 1,20 (d, 3JH,H = 6,9 Hz, 3 H).

[00615] O método 16 é também utilizado para a preparação dos se- guintes compostos intermediários i37 a i53, e intermediário i82. Método 17: 9-(4-cloro-6-(3,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-3,7- dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano (i54)

[00616] A uma solução de 3,7-dioxa-9-azabiciclo [3.3.1] nonano (155 mg, 1,20 mmol, 1,05 eq.) e N,N-diisopropiletilamina (0,42 mL, 2,40 mmols, 2,1 eq.) em 1,4-dioxano (5 mL) uma solução de i34 (300 mg, 1,14 mmol, 1 eq.) em 1,4-dioxano (1 mL) são adicionados.. A mistura resultante é aquecida durante duas horas (70°C). Em seguida, adiciona-se acetato de etila (20 mL) e bissulfato de sódio aquoso saturado (20 mL). As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com bissulfato de sódio aquoso saturado (2 x 20 mL). A camada orgânica é então seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. A mistura bruta é purificada por cromatografia flash automatizada (SiO2, ci- clohexano/acetato de etila 2:1 ^ 0:1) para dar o composto de título i54 como um sólido incolor (178 mg, 44%). 1H-RMN (400 MHz, (CD3)2então): δ4,32 (m, H 2), 4,05-3,98 (m, 4h), 3,77 (m, 4h), 3,71 (m, 4 H), 3,44 (m, H 2) 1,41 (s, H 6). MS (MALDI): m/z = 356,3 ([M+H]+).

[00617] O método 17 é também utilizado para a preparação dos se- guintes compostos intermediários i55 a i64. Método 18: 4-(difluorometil)piridin-2-amina (i65)

[00618] Acetato de paládio (275 mg, 1,22 mmol, 0,05 eq.) e 2-diciclo- hexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (Sigma-Aldrich, número de produto 638064, 1,17 g, 2,45 mmols, 0,10 eq.) em 1,4-dioxano (10 mL) sob atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante é deixada em agitação à temperatura ambiente durante 45 minutos. Esta solução é então adicionada a uma mistura de terc-butilcarbamato (Sigma, número do produto 167398, 4,30 g, 36,7 mmols, 1,5 eq.), Cs2CO3 (8,9 g, 48,8 mmols, 2,0 eq.) e 2-cloro-4-difluorometil-piridina (Manchester Organics, número do produto U15343, 4,00 g, 24,5 mmols, 1,0 eq.) em 1,4- dioxano (80 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante é então aquecida a 90°C durante 3 horas, durante a qual ficou acastanhada. Após este tempo, a mistura é deixada resfriar até à temperatura ambiente. Depois, a mistura é diluída com acetato de etila, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (2 x 30 mL) e água deionizada. A camada orgânica é então seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo acastanhado é misturado com 4 M HCl em dioxano (50 mL, excesso) e metanol (20 mL) e depois aquecido a 80°C durante 45 minutos. Adiciona-se água desionizada e lava-se a camada aquosa com acetato de etila (3 x). A camada aquosa é então basificada até pH = 9, com hidróxido de sódio sólido. A camada aquosa é então extraída com acetato de etila (3 x). A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O produto desejado i65 é obtido como um sólido incolor, que é utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (98% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ8,16 (d, 2JH,H = 5,2 Hz, 1 H), 6,74 (d, 2JH,H = 4,8 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,51 (t, 2JH,F = 56 Hz, 1 H), 4,61 (br s, 2 H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3): δ - 116,0 (s, 2 F). Método 19: 5-bromo-4-(difIuorometiI)piridin-2-amina (i66)

[00619] A uma solução de composto i65 (3,00 g, 20,8 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (60 mL) adiciona-se N-bromosuccinimida (3,89 g, 21,9 mmols, 1,05 eq.) a 0°C em um banho de gelo. A mistura resultante é agitada durante a noite, enquanto se deixa aquecer até à temperatura ambiente. Adiciona-se acetato de etila e a camada orgânica é lavada com carbonato de sódio aquoso (8%). A camada orgânica é então separada e acidificada com uma solução aquosa de 3 M HCl. A camada aquosa é lavada com acetato de etila (3 x 50 mL) e depois basificada até pH = 10, com hidróxido de sódio sólido. A camada aquosa é então extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O produto desejado i66 é obtido como um sólido incolor, que é utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (79% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,20 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,71 (t, 2JH,F = 54 Hz, 1 H); 4,62 (br s, 2 H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3): δ - 118,9 (s, 2 F). Método 20: N'-(5-bromo-4-(difIuorometiI)pihdin-2-iI)-N, N-dimetilformimi- damida (i67)

[00620] A uma solução de composto i66 (3,68 g, 16,5 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (50 mL) adiciona-se N,N-dimetilformamida dimeti- lacetal (Manchester Organics, número de produto 005030, 3,30 mL, 24,8 mmols, 1,5 eq.) e a mistura resultante é agitada a 60°C durante 3 horas. A mistura é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (ciclohexano/acetato de etila 1: 1) para dar o produto desejado i67 como um sólido amarelado (rendimento de 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ8,43 (s, 1 H), 8,34 (br s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,73 (t, 2JH,F = 54 Hz, 1 H), 3,12 (s, 3 H), 3,10 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3): δ - 118,6 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 278,5 ([M+H]+). Método 21: N'-(4-(difIuorometiI)-5-(4,4,5,5-tetrametiI-1,3,2-dioxaboro- Ian-2-iI)piridin-2-iI)-N, N-dimetilformimidamida (i68)

[00621] A uma solução de 2 M de cloreto de isopropilmagnésio (Sigma, número de produto 230111, 3,10 mL, 6,20 mmols, 1,15 eq.) em tetra-hidrofurano (6 mL) é adicionada lentamente uma solução de composto i67 (1,50 g, 5,39 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (5 mL) a 0°C. A mistura acastanhada resultante é agitada a 0°C durante 45 minutos e depois à temperatura ambiente durante 15 minutos. Após este tempo, o monitoramento de TLC (ciclo-hexano/acetato de etil a 1: 1) mostrou o consumo completo do material de partida. Adiciona-se 2-iso- propóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Manchester Organics, número de produto W23343, 1,43 mL, 7,00 mmols, 1,3 eq.) e a mistura é aquecida a 60°C durante 3 horas. A mistura é então colocada em um balão de Erlenmeyer, arrefecida até 0°C com um banho de gelo e temperada com uma solução aquosa a 15% de cloreto de amônio. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com acetato de etila (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. Adiciona-se heptano e lava-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio anidro, filtra-se e depois concentra-se à secura sob pressão reduzida. O produto desejado i68 é obtido como um sólido incolor, que é utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (94% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ8,66 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 7,347,04 (m, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 1,34 (s, 12 H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3): δ - 115,6 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 326,0 ([M+H]+). Método 22: 4-(difluorometil)pirimidin-2-amina (i69)

[00622] A uma soIução de éter viníIico de etiIa (4,00 mL, 41,8 mmoIs, 1,0 eq.) em uma mistura de piridina (4,10 mL, 50,7 mmoIs, 1,2 eq.) e dicIorometano (40 mL), adiciona-se gota a gota uma soIução de 2,2 (Manchester Organics, (número de produto L24754, 5,90 mL, 50,1 mmoIs, 1,2 eq.) em dicIorometano (5 mL) a -70°C num banho de geIo seco/isopropanoI. A soIução resuItante é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é então Iavada com água deionizada, seca sobre suIfato de sódio anidro, fiItrada e o soIvente é evaporado sob pressão reduzida para dar um óIeo cor de Iaranja.

[00623] Uma solução de guanidina • HCl (Sigma, número de produto 50940, 4,80 g, 50,2 mmoIs, 1,2 eq.) em etanoI (20 mL) é agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A esta soIução são adicionados peIIets de hidróxido de sódio (2,00 g, 50,0 mmoIs, 1,2 eq.) em uma porção. A sus-pensão resuItante é agitada à temperatura ambiente durante a noite.

[00624] A mistura resuItante é diIuída com dicIorometano (20 mL) e adi-cionada gota a gota durante uma hora. A suspensão resuItante é agitada à temperatura ambiente durante duas horas. O dicIorometano é evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se água desionizada (25 mL) ao resíduo. A mistura resuItante é agitada vigorosamente durante duas horas e é então deixada em repouso à temperatura ambiente durante a noite. O sóIido formado é filtrado, lavado com água deionizada (2 x) e heptano (1 x) e de-pois seco em vácuo. O produto desejado i69 é obtido como um sólido incolor (65% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,43 (d, 2JH,H = 4,8 Hz, 1 H), 7,02 (br s, 2 H), 6,76 (d, 2JH,H = 5,2 Hz, 1 H), 6,67 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 120,5 (s, 2 F). Método 23: 5-bromo-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina (i70)

[00625] A uma solução de composto i69 (3,00 g, 20,7 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (90 mL) adiciona-se N-bromossuccinimida (3,86 g, 21,7 mmols, 1,0 eq.) em porções a 0°C. Deixa-se a mistura de reação aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. Após este tempo, o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado em acetato de etila (200 mL), lavado com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (4 x), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e depois concentrado até à secura sob pressão reduzida. O produto desejado i70 é obtido como um sólido incolor, que é utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (98% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,50 (s, 1 H), 7,30 (br s, 2 H), 6,87 (t, 2JH,F = 53 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO):δ - 121,4 (s, 2 F). Método 24: N- Terc-carboxilatode butila-N - (5-bromo-4-(difluorometil)pi- rimidina-2-il)carbamato (i71)

[00626] Composto i70 (4,35 g, 19,4 mmols, 1,0 eq.) e 4- (dimetilamino)piridina (480 mg, 3,92 mmols, 0,20 eq.) são dissolvidos em tetra-hidrofurano (50 mL). N,N-disopropiletilamina (7,50 mL, 42,1 mmols, 2,2 eq.) e di-terc-dicarbonato de etila (9,33 g, 42,7 mmols, 2,2 eq.) são adicionados a 0°C e a solução resultante é deixada aquecer até à tempe-ratura ambiente durante a noite. Após este tempo, o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (ciclohexano/acetato de etila 9:1 ^ 4:1) para dar o produto desejado i71 como um sólido incolor (rendimento de 85%). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ8,92 (s, 1 H), 6,73 (t, 2JHF = 53 Hz, 1 H), 1,47 (s, 18 H); 19F RMN (376 MHz, CDCb): δ - 120,4 (s, 2 F). Método 25: (4 R ,5 R )-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxilato de metil (i72)

[00627] Sob atmosfera de nitrogênio, um balão seco ao forno, equipado com um condensador de refluxo é carregado com H-D -allo-treo- nina metil éster HCl (Bachem, número do produto 4044567, 2,00 g, 11,8 mmols, 1.0 EQ.) e trifosgênio (1,16 g, 3,91 mmols, 0,33 EQ.). Adiciona- se tetra-hidrofurano (20 mL) e aquece-se a mistura resultante ao refluxo durante uma hora. A mistura é então arrefecida até à temperatura ambiente, uma solução aquosa de NH4Cl (15%) é adicionada e extrai-se a camada aquosa com diclorometano (3 x). A camada orgânica combinada é então seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (ciclohexano/acetato de etila a 1:1) dá o intermediário desejado i72 como um óleo incolor (66% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 7,98 (br s, 1 H), 4,91-4,82 (m, 1 H), 4,42 (d, 3JH,H = 8,4 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 1,17 (d, 3JH,H = 6,5 Hz, 3 H). Método 26: (4 S ,5 R )-4-[[ terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-5-metil- oxazolidin-2-ona (i73)

[00628] A uma solução de (4R, 5R)-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-car- boxilato de metila (i72, 1,18 g, 7,41 mmols, 1,0 eq.) em tetratidrofurano (15 mL) adiciona-se LiBH4 (200 mg, 9,18 mmols, 1,2 eq.) em porções a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação é deixada agitar a 0°C durante 10 minutos e depois à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reação é desativada por adição de uma solução aquosa saturada de NH4Cl, agitada durante mais uma hora à temperatura ambiente e depois reduzida à secura sob pressão reduzida. O resíduo resultante é triturado com uma mistura de acetato de etila e dicloro- metano (1:1), os sólidos são filtrados, lavados com acetato de etila/di- clorometano (1:1) e o filtrado é reduzido à secura sob pressão reduzida. O resíduo acima é então dissolvido em N, N-dimetilformamida (20 mL). Imidazol (581 mg, 8,53 mmols, 1,2 eq.) e terc-butildimetilsilil (1,23 g, 8,16 mmols, 1,1 eq.) são adicionados e a mistura de reação resultante é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adiciona-se salmoura e extrai-se a camada aquosa com acetato de etila (3 x). A camada orgânica combinada é então seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente é evaporado. A purificação por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (ciclohexano/acetato de etila a 3:1) dá o intermediário desejado i72 como um sólido incolor (64% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 7,41 (br s, 1 H), 4,72-4,63 (m, 1 H), 3,66-3,61 (m, 1 H), 3,58 (br d, 3JH,H = 4,4 Hz, 2 H), 1,32 (d, 3JH,H = 6,6 Hz, 3 H), 0,86 (s, 9 H), 0,05 (d, 4JH,H = 2,6 Hz, 6 H). Procedimento geral 1:

[00629] Monocloro-triazina substituída ou mono-cloro-pirimidina substituída (1,0 eq.), composto i68 (1,1 eq.), fosfato de potássio tribásico (2,0 eq.) e cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil) [2-(2'- amino-1,1'-bifenil)]-paládio (II) (Sigma-Aldrich, número de produto 741825, 0,05 eq.) são carregados em um balão. Sob atmosfera de nitrogênio são adicionados 1,4-dioxano (30 volumes) e água deionizada (1,5 volume) e a mistura resultante é então diretamente colocada num banho de óleo pré-aquecido a 95°C. A mistura de reação é agitada a esta temperatura durante duas horas. Uma solução aquosa de 5 M de HCl (20 eq.) é adicionada. A mistura resultante é aquecida a 60°C durante a noite. O pH da mistura resultante é ajustado para 8-9 por adição de uma solução aquosa de 2 M de hidróxido de sódio, a mistura é então extraída com acetato de etila (3 x 20 volumes). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash proporciona os produtos desejados de estrutura (I). Procedimento geral 2:

[00630] Compostos i71 (1.0 EQ.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (Manchester Organics, número do produto M23170, 1.5 EQ.), acetato de potássio (3,0 EQ.) e [1,1'- bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaládio(II) (Sigma-Aldrich, número do produto 697230, 0,099 EQ.) são dissolvidos em 1,4-dioxano (12,5 volumes) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante é aquecida a 100°C durante 15 minutos (a solução fica preta). O monitoramento por TLC (ciclohexano/acetato de etil 3: 1) é utilizado para mostrar o consumo completo do material de partida.

[00631] À mistura resultante adicionou-se clorotriazina substituída ou cloropirimidina substituída (1,1 eq.), uma solução aquosa de carbonato de potássio (2 M, 3,0 eq.) e uma solução previamente misturada de tri- fenilfosfina (0,12 eq.) e acetato de paládio 0,04 eq.) em tetra-hidrofurano (100 volumes). A mistura resultante é aquecida a 60°C durante duas horas e subsequentemente deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Uma solução aquosa de 5 M de HCl (20 eq.) é adicionada. A mistura resultante é aquecida a 60°C durante a noite. O pH da mistura resultante é ajustado para 8-9 por adição de uma solução aquosa de 2 M de hidróxido de sódio, a mistura é então extraída com acetato de etila (3 x 20 volumes). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash proporciona os produtos desejados. Método 27: N-terc-butoxicarbonil-N-(5-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5-tria- zin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-il)carbamato de terc-butil (i74)

[00632] Intermediário i71 (1,00 g, 4,71 mmols, 1,0 eq.), bis (pinaco- lato)diboro (1,80 g, 7,09 mmols, 1,5 eq.), KOAc (1,60 g, 16,3 mmols, 3,4 eq.) e [1,1'-difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II) (350 mg, 478 μmol, 0,10 eq.) são misturados em 1,4-dioxano sob atmosfera de nitrogênio e aquecidos a 95°C durante 45 minutos. É também preparada uma solução pré-catalisadora de acetato de paládio (II) (43,0 mg, 192 μmol, 0,04 eq.) e trifenilfosfina 148 mg, 564 μmol, 0,12 eq.) em tetra- hidrofurano (2 mL) e agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Esta solução é então adicionada à solução acima arrefecida à temperatura ambiente, seguida pela adição de 4- (4,6-dicloro-1,3,5-triazina-2-il) morfolina i11 (1,65 g, 7,05 mmols, 1,5 eq.) e solução aquosa de K2CO3(2,4 M, 5,90 mL, 14,2 mmols, 3,0 eq.). A mistura resultante é aquecida a 55°C durante a noite. Após este tempo, a mistura é vertida sobre uma solução aquosa de NH4Cl (15%) e extraída com acetato de etila (3 x). A camada orgânica combinada é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (ciclohexano/acetato de etila 1: 0 ^ 4: 1) dá o produto i74 como um sólido incolor (36% de rendimento).

[00633] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 9,57 (s, 1 H), 7,55 (t, 2JH,F = 54 Hz, 1 H), 3,99-3,91 (m, 4 H), 3,84-3,76 (m, 4 H), 1,49 (s, 18 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 121,0 (s, 2 F). Método 28: (2 R ,3 S )-3-amino-4-(( terc-butildifenilsilil)óxi)butan-2-ol (i75)

[00634] D-allo-Treoninol (307 mg, 2,92 mmols, 1,0 eq.) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 mL) e imidazol (597 mg, 8,77 mmols, 3,0 eq.). Após 5 minutos, adiciona-se lentamente TBDPSCl (760 μL, 2,92 mmols, 1,0 eq.) e depois agita-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante a noite. Após este tempo, o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é retomado em acetato de etila e lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x) e salmoura (1 x). A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila a 100%) dá o intermediário desejado i75 como um semi-sólido incolor (50% de rendi-mento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ7.70-7.61 (m, 4 H), 7.47-7.36 (m, 6 H), 3.82-3.73 (m, 1 H), 3.69 (d, 3JH,H = 5.8 Hz, 2 H), 2.58 (q, 3JH,H = 5.8 Hz, 1 H), 1.12 (d, 3JH,H = 6.5 Hz, 3 H), 1.07 (s, 9 H). Método 29: (4 S ,5 R )-4-((( terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-5-metiloxazolidin- 2-ona (i76)

[00635] Sob atmosfera de nitrogênio, num balão seco no forno equipado com um condensador de refluxo, o intermediário i75 (433 mg, 1,26 mmol, 1,0 eq.) e trietilamina (440 μL, 3,15 mmols, 2,5 eq.) são dissolvidos em diclorometano (5 mL). A 0°C em um banho de gelo, adiciona-se então trifosgênio (187 mg, 630 μmol, 0,5 eq.). A mistura resultante é agitada durante a noite, enquanto se deixa aquecer até à temperatura ambiente. A reação é então desativada por adição de uma solução aquosa de NH4Cl (15%) e a mistura aquosa é extraída com diclorome- tano (3 x). A camada orgânica combinada é então seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (ciclohe- xano/acetato de etila a 1:0 ->3:2) dá o intermediário desejado i76 como um sólido incolor (73% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,66-7,61 (m, 4 H), 7,47-7,38 (m, 6 H), 4,99 (br s, 1 H), 4,82-4,74 (m, 1 H), 3,85-3,79 (m, 1 H), 3,68-3,65 (m, 2 H), 1,34 (d, 3JH,H = 6,7 Hz, 3 H), 1,06 (s, 9 H). Método 30: (4 S ,5 R )-4-((( terc -butildifenilsilil)óxi)metil)-3-(2,6- dibromopirimidin-4-il)-5-metiloxazolidin-2-ona (i77)

[00636] Sob atmosfera de nitrogênio, (4S, 5R) -4-(((terc-butildifenilsi- lil)óxi)metil)-5-metiloxazolidina-2-Ona (i76, 681 mg, 1,84 mmol, 1,0 eq.) é dissolvido em N, N-dimetilformamida (10 mL) e NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 155 mg, 3,88 mmols, 2,1 eq.) é adicionado em porções a 0°C, em um banho de gelo. Após 5 minutos, adiciona-se 2,4,6-tribro- mopirimidina (583 mg, 1,84 mmol, 1,0 eq.). A mistura resultante é agitada durante a noite, enquanto se deixa aquecer até à temperatura ambiente. A reação é então desativada por adição de uma solução aquosa de NH4Cl (15%) e a mistura aquosa é extraída com acetato de etila (3 x). A camada orgânica combinada é então seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (ciclohexano/acetato de etila 1: 0 -> 9:1) dá o produto desejado i77 como uma espuma incolor (55% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCla): δ8,25 (s, 1 H), 7,547,50 (m, 2 H), 7,45-7,33 (m, 6 H), 7,26-7,21 (m, 2 H), 4,85 (quint, 3JH,H = 6,9 Hz, 1 H), 4,56-4,52 (m, 1 H), 4,14 (dd, 2JH,H = 12 Hz, 3JH,H = 2,8 Hz, 1 H), 3,98 (dd, 2JH,H = 12 Hz, 3JH,H = 1,4 Hz, 1 H), 1,77 (d, 3JH,H = 6,5 Hz, 3 H), 1,04 (s, 9 H). Método 31: (4 S ,5 R )-3-(6-bromo-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-((( terc-butil- difenilsilil)óxi)metil)-5-metiloxazolidin-2-ona (i78)

[00637] Intermediário i77 (530 mg, 876 μmol, 1,0 eq.), morfolina (80,0 μL, 915 μmol, 1,0 eq.) e N,N-diisopropiletilamina (200 μL, 1,15 mmol, 1,3 eq.) são misturados em acetonitrila (7 mL) e a mistura resultante é aquecida a 85°C durante a noite. A mistura é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O produto desejado i78 é obtido como um sólido incolor (12% de rendimento) após purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (ciclohexano/acetato de etila 1: 0 ^ 85:15), 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,70 (s, 1 H), 7,59-7,55 (m, 2 H), 7,46-7,31 (m, 6 H), 7,22-7,16 (m, 2 H), 4,82 (quint, 3JH,H = 6,2 Hz, 1 H), 4,50-4,44 (m, 1 H), 4,09 (dd, 2JH,H = 11 Hz, 3JH,H = 3,1 Hz, 1 H), 3,88 (dd, 2JH,H = 11 Hz, 3JH,H = 1,3 Hz, 1 H), 3,69-3,33 (m, 8 H), 1,74 (d, 3JH,H = 6,6 Hz, 3 H), 1,01 (s, 9 H). Método 32: (E)-4-etóxi-1,1-difluoro-but-3-en-2-ona (i83)

[00638] A uma solução arrefecida (-70°C) de piridina (61,5 mL, 760,5 mmols, 1,2 eq) em diclorometano (500 mL) é adicionado éter vinílico de etila (60 mL, 626,5 mmols, 1 eq), seguido por uma solução de um ani- drido difluoroacético (88,5 mL, 760,5 mmols, 1,2 eq) em diclorometano (75 mL). Em seguida, a mistura é lentamente aquecida até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é transferida para um funil de separação e a camada orgânica é lavada com água (6x800 mL) até o pH da camada aquosa se tornar neutro. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida para dar o produto desejado i83 como um óleo laranja (76,7 g, 81%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,92 (d, 3JH,H = 12,5 Hz, 1H), 6,34 (t, 2JH,F = 53,6 Hz, 1H), 5,87 (d, 3JH,H = 12,5 Hz, 1H), 4,14 (q, 3JH,H = 7,1 Hz, 2H), 1,28 (t, 3JH,H = 7,1 Hz, 3H); 19F {1H} RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ -127,39 (s, 2F). Método 33: (E)-3-(difluorometil)-5-etóxi-3-hidróxi-pent-4-enonitrila (i84)

[00639] A uma solução arrefecida (-70°C) de n-butil-lítio 2,5 M (102,9 mL, 256,7 mmols, 1 eq) em tetra-hidrofurano (435 mL) é adicionado ace- tonitrila (13,4 mL, 256,7 mmols, 1 eq). É formada uma suspensão branca e é agitada a -70°C durante 1h 30. A uma solução de (E) -4-etóxi-1,1-diflu- oro-but-3-en-2-ona (i83) (38,5 g, 256,7 mmols, 1 eq) em tetra-hidrofurano (65 mL) é adicionada a suspensão branca (a mistura torna-se uma solução laranja). A mistura é agitada a -70°C durante uma hora e lentamente aquecida até à temperatura ambiente. Adiciona-se água (400 mL). Depois adiciona-se acetato de etila (600 mL). As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com acetato de etila (3x600 mL). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. A filtração em um pequeno bloco de gel de sílica, utilizando uma mistura de ciclohexano/acetato de etila (3: 1) como eluente, dá o produto desejado i84 como um óleo laranja escuro (43,4 g, 88%).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,66 (d, 3JH,H = 12,8 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,79 (t, 2JH,F = 55,8 Hz, 1H), 4,75 (d, 3JH,H = 12,8 Hz, 1H), 3,74 (q, 3JH,H = 7,0 Hz, 2H), 2,88 (d, 3JH,H = 16,8 Hz, 1H), 2,81 (d, 3JH,H = 16,8 Hz, 1H), 1,21 (t, 3JH,H =7,0 Hz, 1H); 19F {1H} RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ -129,32 (d, 2JF,F = 311,2 Hz, 1F), -130,05 (d, 2JF,F = 311,2 Hz, 1F). Método 34: 4-(difluorometil)piridin-2-amina (i65)

[00640] A uma solução de (E)-3-(difluorometil)-5-etóxi-3-hidróxi-pent-4- enonitrilo (i84) (8,1 g, 42,4 mmols, 1 eq) em ácido acético (80 mL) adiciona- se cloridrato de O-metil-hidroxilamina (Fluorochem, número do produto 078603) (10,6 g, 127,2 mmols, 3 eq). A mistura é agitada a 50°C durante 7 horas. Em seguida, a mistura de reação é arrefecida até à temperatura ambiente e adiciona-se ácido bromídrico em ácido acético (33%) (14,2 mL, 84,8 mmols, 2 eq). A mistura de reação é agitada a 90°C durante a noite. A mistura de reação é desgaseificada e colocada sob nitrogênio. A mistura de reação é mantida à temperatura ambiente com um banho de água com gelo, enquanto se adiciona em porções pó de zinco (8,12 g, 127,2 mmols, 3 eq). A mistura de reação é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura é filtrada sobre uma pequena almofada de celite e a torta é lavada com acetato de etila. Em seguida, a maior parte do solvente é removida sob pressão reduzida. Adiciona-se 60 mL de hidróxido de amô- nio aquoso (28%). A camada aquosa é extraída com diclorometano (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio. Composto i65 é recristalizado a partir de diclorometano e heptano como anti-solvente (interruptor de solvente no rotavap). Composto i65 é recolhido sob a forma de um sólido amarelo claro por filtração (5,12 g, 84%). Preparação de Compostos da Invenção Exemplo 1: 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin- 2-amina (1)

[00641] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 1 é obtido a partir de materiais de partida i2 e i68 com um rendimento de 73% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,02 (s, 1 H), 7,65 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,85 (br s, 2 H), 3,89-3,79 (m, 8 H), 3,77-3,72 (m, 8 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 115,9 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 393,9 ([M+H]+). Exemplo 2: 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2- il)pirimidin-2-amina (2)

[00642] De acordo com o procedimento geral 2, o composto 2 é obtido a partir de materiais de partida i2 e i71 com um rendimento de 73% sob a forma de um sólido incolor, 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,20 (s, 1 H), 7,62 (t, 2JH,F = 54 Hz, 1 H), 5,97 (br s, 2 H), 3,91-3,68 (m, 16 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 121,5 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 395,2 ([M+H]+). Exemplo 3: 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2- amina (3)

[00643] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 3 é obtido a partir de materiais de partida i1 e i68 em 75% de rendimento sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3):  9,04 (s, 1 H), 7,71 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,89 (br s, 2 H), 4,71-4,64 (m, 4 H), 3,79-3,76 (m, 4 H), 3,67-3,62 (m,4 H), 2,09-1,98 (m, 8 H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3): δ - 115,4-(- 117,3) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 446,3 ([M+H]+). Exemplo 4: 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5- triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (4)

[00644] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 4 é obtido a partir de materiais de partida i12 e i68 com um rendimento de 57% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,03 (s, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,94 (br s, 2 H), 4,70-4,65 (m, 2 H), 3,93-3,57 (m, 12 H), 2,14-1,92 (m, 4 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 116,0-(- 116,2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,6 ([M+H]+). Exemplo 5: 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5- triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina (5)

[00645] De acordo com o procedimento geral 2, o composto 5 é obtido a partir de materiais de partida i71 e i12 com um rendimento de 50% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,23 (s, 1 H), 7,65 (t, 2JH,F = 54 Hz, 1 H), 5,66 (br s, 2 H), 4,68 (m, 2 H), 3,903,61 (m, 12 H), 2,13-1,92 (4 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 120,4(-121,5) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,9 ([M+H]+). Exemplo 6: 5-(4,6-bis(( S )-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4- (difluorometil)piridin-2-amina (6)

[00646] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 6 é obtido a partir de materiais de partida i3 e i68 com um rendimento de 79% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCla): δ 8,87 (s, 1 H), 7,70 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 5,48 (br s, 2 H), 4,73-4,72 (m, 2 H), 4,41-4,38 (m, 2 H), 3,98 (dd, JH,H = 11,6, 3,8 Hz, 2 H), 3,78 (d, JH,H = 12 Hz, 2 H), 3,67 (dd, JH,H = 12, 3,2 Hz, 2 H), 3,52 (td, JH,H = 12, 3,0 Hz, 2 H), 3,27 (td, JH,H = 13, 3,8 Hz, 2 H), 1,33 (d, 3JH,H = 6,8 Hz, 6 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 115,4-(-116,2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 421,9 ([M+H]+). Exemplo 7: 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluo- rometil)pirimidin-2-amina (7)

[00647] De acordo com o procedimento geral 2, o composto 7 é obtido a partir de materiais de partida i71 e i3 com um rendimento de 52% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,24 (s, 1 H), 7,66 (t, 2JH,F = 54 Hz, 1 H), 5,77 (br s, 2 H), 4,73 (br s, 2 H), 4,45-4,32 (m, 2 H), 3,98 (dd, JH,H = 12, 3,6 Hz, 2 H), 3,78 (d, JH,H = 12 Hz, 2 H), 3,67 (dd, JH,H = 11, 2,8 Hz, 2 H), 3,52 (td, JH,H = 12, 2,8 Hz, 2 H), 3,27 (td, JH,H = 13, 3,2 Hz, 2 H), 1,33 (d, 3JH,H = 6,8 Hz, 6 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 120,5-(- 122,7) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 423,3 ([M+H]+). Exemplo 8: (S )-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina (8)

[00648] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 8 é obtido a partir de materiais de partida i13 e i68 com um rendimento de 47% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ9,03 (s, 1 H), 7,70 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,78 (br s, 2 H), 4,75 (m, 1 H), 4,42-4,38 (m, 1 H), 4,00-3,96 (m, 1 H), 3,84-3-366 (m, 10 H), 3,553,50 (m, 1 H), 3,30-3,25 (m, 1 H), 1,33 (d, 3JH,H = 6,8 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 116,1-(-115,9) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 408,9 ([M+H]+). Exemplo 9: (S )-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina (9)

[00649] De acordo com o procedimento geral 2, o composto 9 é obtido a partir de materiais de partida i71 e i13 com um rendimento de 60% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,24 (s, 1 H), 7,66 (t, 2JH,F = 54 Hz, 1 H), 5,67 (br s, 2 H), 4,74 (m, 1 H), 4,414,38 (m, 1 H), 4,00-3,97 (m, 1 H), 3,90-3,72 (m, 9 H), 3,68-3,36 (m, 1 H), 3,56-3,49 (m, 1 H), 3,32-3,25 (m, 1 H), 1,33 (d, 3JH,H = 6,9 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 121,3-(- 121,6) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 409,4 ([M+H]+). Exemplo 10: 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((S)-3-metil- morfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (10)

[00650] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 10 é obtido a partir de materiais de partida i18 e i68 com um rendimento de 42% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ9,04 (s, 1 H), 7,69 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,85 (br s, 2 H), 4,71-4,65 (m, 3 H), 4,42-4,39 (m, 1 H), 3,98-3,95 (m, 1 H), 3,79-3,76 (m, 3 H), 3,703,65 (m, 3 H), 3,56-3,53 (m, 1 H), 3,30-3,27 (m, 1 H), 2,10-1,99 (m, 4 H), 1,33 (m, 3 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 115,9-(-116,2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 434,2 ([M+H]+). Exemplo 11: 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((S)-3-metiI- morfoIino)-1,3,5-triazin-2-iI)-4-(difIuorometiI)pirimidin-2-amina (11)

[00651] De acordo com o procedimento geral 2, o composto 11 é obtido a partir de materiais de partida i71 e i18 com um rendimento de 46% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,25 (s, 1 H), 7,68 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 5,81 (br s, 2 H), 4,71-4,65 (m, 3 H), 4,42-4,38 (m, 1 H), 4,00-3,96 (m, 1 H), 3,81-3,60 (m, 6 H), 3,55-3,50 (m, 1 H), 3,31-3,24 (m, 1 H), 2,11-2,00 (m, 4 H), 1,37-1,28 (m, 3 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 121,5-(- 121,7) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 434,6 ([M+H]+). Exemplo 12: 4-(difIuorometiI)-5-(4-morfoIino-6-(piperazin-1-iI)-1,3,5-tri- azin-2-iI)piridin-2-amina (12)

[00652] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 12 é obtido a partir de materiais de partida i68 e i17 com um rendimento de 86% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,85 (s, 1 H), 7,74 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,84 (s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 3,82-3,70 (m, 8 H), 3,69-3,60 (m, 4 H), 2,88-2,80 (m, 4 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,4 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 393,8 ([M+H]+). Exemplo 13: 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-tri- azin-2-il)pirimidin-2-amina (13)

[00653] De acordo com o procedimento geral 2, o composto 13 é obtido a partir de materiais de partida i71 e i14 em 55% de rendimento como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,23 (s, 1 H), 7,64 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 5,60 (br s, 2 H), 3,83-3,75 (m, 12 H), 2,94-2,88 (m, 4 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 111,4 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 395,1 ([M+H]+). Exemplo 14: (S )-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin- 1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina (14)

[00654] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 14 é obtido a partir de materiais de partida i21 e i68 com um rendimento de 47% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ9,02 (s, 1 H), 7,67 (t, 2JH,F = 56 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,90 (br s, 2 H), 4,74 (s, 1 H), 4,40 (d, JH,H = 16 Hz, 1 H), 3,98 (dd, JH,H = 4,0 Hz, 12 Hz, 1 H), 3,91 (m, 4 H), 3,78 (d, JH,H = 12 Hz, 1 H), 3,68 (dd, JH,H = 4,0, 12 Hz, 1 H), 3,56 (t, JH,H = 4,0 Hz, 1 H), 3,26 (dt, JH,H = 4,0, 12 Hz, 1 H), 2,99 (t, JH,H = 4,0 Hz, 4 H), 1,32 (d, JH,H = 8,0 Hz, 3 H);19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 115,9 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 407,2 ([M+H]+). Exemplo 15: (S )-4-(difIuorometiI)-5-(4-(3-metiImorfoIino)-6-(piperazin- 1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina (15)

[00655] De acordo com o procedimento geral 2, o composto 15 é obtido a partir de materiais de partida i71 e i21 com um rendimento de 30% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,24 (s, 1 H), 7,66 (t, 2JH,F = 56 Hz, 1 H), 5,69 (br s, 2 H), 4,74 (s, 1 H), 4,40 (d, JH,H = 16 Hz, 1 H), 4,38 (dd, JH,H = 4,0, 12 Hz, 1 H), 3,83 (m, 4 H), 3,78 (d, JH,H =12 Hz, 1 H), 3,68 (dd, JH,H = 4,0, 12 Hz, 1 H), 3,54 (dt, JH,H = 4,0, 12 Hz, 1 H), 3,28 (dt, JH,H = 4,0, 12 Hz, 1 H), 2,92 (t, JH,H = 8,0 Hz, 4 H), 1,33 (t, JH,H = 8,0 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 121,4 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 408,7 ([M+H]+). Exemplo 16: 4-(difIuorometiI)-5-(2,6-dimorfoIinopirimidin-4-iI)piridin-2- amina (16)

[00656] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 16 é obtido a partir de materiais de partida i22 e i68 com um rendimento de 73% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ8,31 (s, 1 H), 7,30 (t, 2JHF = 55 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 4,73 (br s, 2 H), 3,81-3,72 (m, 12 H), 3,65-3,59 (m, 4 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 115,1 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 394,3 ([M+H]+). Exemplo 17: 4'-(difluorometil)-2,6-dimorfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina (17)

[00657] De acordo com o procedimento geral 2, o composto 17 é ob- tido a partir de materiais de partida i71 e i22 com um rendimento de 7% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,60 (s, 1 H), 7,11 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 5,46 (br s, 2 H), 3,80-3,74 (m, 12 H), 3,64-3,60 (m, 4 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 119,5 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 394,3 ([M+H]+). Exemplo 18: 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolinopirimidin-2-il)piridin-2- amina (18)

[00658] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 18 é obtido a partir de materiais de partida i23 e i68 com um rendimento de 89% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ8,94 (s, 1 H), 7,61 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 4,74 (br s, 2 H), 3,82-3,78 (m, 8 H), 3,61-3,57 (m, 8 H);19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 115,4 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 393,3 ([M+H]+). Exemplo 19: 4'-(difluorometil)-4,6-dimorfolino-[2,5'-bipirimidin]-2'-amina (19)

[00659] De acordo com o procedimento geral 2, o composto 19 é obtido a partir de materiais de partida i71 e i23 em 7% de rendimento como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,16 (s, 1 H), 7,58 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 5,75 (br s, 2 H), 5,50 (s, 1 H), 3,82-3,79 (m, 8 H), 3,61-3,58 (m, 8 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 121,1 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 395,3 ([M+H]+). Exemplo 20: 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-tria- zin-2-il)piridin-2-amina (20)

[00660] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 20 é obtido a partir de materiais de partida i15 e i68 com um rendimento de 77% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,02 (s, 1 H), 7,65 (t, J = 55 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,83 (br s, 2 H), 4,23-4,07 (m, 4 H), 3,90-3,79 (m, 4 H), 3,79-3,71 (m, 4 H), 2,71-2,62 (m, 4 H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3): δ - 116,0 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 410,3 ([M+H]+). Exemplo 21: 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-tria- zin-2-il)pirimidin-2-amina (21)

[00661] De acordo com o procedimento geral 2, o composto 21 é obtido a partir dos materiais de partida i71 e i15 em 70% de rendimento como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,21 (s, 1 H), 7,60 (t, 2JH,F = 54 Hz, 1 H), 5,90 (br s, 2 H), 4,22-4,06 (m, 4 H), 3,91-3,78 (m, 4 H), 3,78-3,71 (m, 4 H), 2,71-2,62 (m, 4 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 120,5-(- 121,5) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 411,2 ([M+H]+). Exemplo 22: 5-(6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-(3-oxa-8-aza- biciclo[3.2.1]octan-8-il)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (22)

[00662] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 22 é obtido a partir de materiais de partida i24 e i68 com um rendimento de 61% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,34 (s, 1 H), 7,55 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,60 (br s, 2 H), 6,36 (s, 1 H), 4,64-4,47 (m, 4 H), 3,67-3,49 (m, 4 H), 3,56-3,49 (m, 4 H), 1,981,79 (m, 8 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 114,9-(- 115,2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 445,3 ([M+H]+). Exemplo 23: 5-(2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolinopiri- midin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (23)

[00663] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 22 é obtido a partir de materiais de partida i29 e i68 com um rendimento de 54% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,30 (s, 1 H), 7,30 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 4,85 (br s, 2 H), 4,62 (br s, 2 H), 3,82-3,74 (m, 6 H), 3,65-3,56 (m, 6 H), 2,09-2,00 (m, 2 H), 2,00-1,91 (m, 2 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 115,2(-116,2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 419,0 ([M+H]+). Exemplo 24: 2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4‘-(difluorometil)-6- morfolino-[4,5-bipirimidin]-2-amina (24)

[00664] De acordo com o procedimento geral 2, o composto 24 é obtido a partir de materiais de partida i29 e i71 com um rendimento de 73% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,71 (s, 1 H), 7,35 (s, 2 H), 7,32 (t, 2JH,F = 54 Hz, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 4,54 (br s, 2 H), 3,71-3,50 (m, 12 H), 1,95-1,78 (m, 4 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 119,2 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,6 ([M+H]+). Exemplo 25: 5-(2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(difluoro- metil)piridin-2-amina (25)

[00665] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 25 é obtido a partir de materiais de partida i25 e i68 com um rendimento de 57% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ8,31 (s, 1 H), 7,52 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,59 (br s, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 4,60-4,50 (m, 1 H), 4,44-4,33 (m, 1 H), 4,24-4,15 (m, 1 H), 4,124,04 (m, 1 H), 3,94-3,83 (m, 2 H), 3,74-3,64 (m, 2 H), 3,59-3,51 (m, 2 H), 3,45-3,35 (m, 2 H), 3,14-3,02 (m, 2 H), 1,18 (t, 3JH,H = 7,2 Hz, 6 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 113,7-(- 115,9) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 421,1 ([M+H]+). Exemplo 26: 4-(difluorometil)-2,6-bis(( S )-3-metilmorfolino)-[4,5‘-bipiri- midin]-2‘-amina (26)

[00666] De acordo com o procedimento geral 2, o composto 26 é obtido a partir de materiais de partida i25 e i71 com um rendimento de 56% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,60 (s, 1 H), 7,14 (t, 2JH,F = 54 Hz, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 5,48 (br s, 2 H), 4,71-4,62 (m, 1 H), 4,34-4,23 (m, 2 H), 4,08-3,92 (m, 3 H), 3,83-3,65 (m, 4 H), 3,613,49 (m, 2 H), 3,25 (dt, 2JH,H = 13 Hz, 3JH,H = 3,6 Hz, 2 H), 1,33-1,27 (m, 6 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 119,5 (s, 1 F), 119,7 (m, 1 F); MS (MALDI): m/z = 423,0 ([M+H]+). Exemplo 27: (S )-4-(difluorometil)-5-(6-(3-metilmorfolino)-2- morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina (27)

[00667] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 27 é obtido a partir de materiais de partida i30 e i68 com um rendimento de 74% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ8,31 (s, 1 H), 7,30 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 4,75 (br s, 2 H), 4,354,25 (m, 1 H), 4,06-3,96 (m, 2 H), 3,83-3,69 (m, 10 H), 3,58 (dt, 2JH,H = 12 Hz, 3JH,H = 3,2 Hz, 1 H), 3,25 (dt, 2JH,H = 13 Hz, 3JH,H = 3,8 Hz, 1 H), 1,31 (d, 3JH,H = 6,8 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 114,9-(- 115,0) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 407,1 ([M+H]+). Exemplo 28: (S )-4‘-(difluorometil)-6-(3-metilmorfolino)-2-morfolino- [4,5‘-bipirimidin]-2‘-amina (28)

[00668] De acordo com o procedimento geral 2, o composto 28 é obtido a partir de materiais de partida i30 e i71 com um rendimento de 53% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,60 (s, 1 H), 7,13 (t, 2JH,F = 54 Hz, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,47 (br s, 2 H), 4,71-4,63 (m, 1 H), 4,31 (dd, 2JH,H = 14 Hz, 3JH,H = 2,4 Hz, 1 H), 3,97 (dd, 2JH,H = 11 Hz, 3JH,H = 3,4 Hz, 1 H), 3,79 (t, 3JH,H = 4,6 Hz, 4 H), 3,72-3,66 (m, 2 H), 3,65-3,58 (m, 3 H), 3,58-3,50 (m, 2 H), 3,30-3,21 (m, 1 H), 1,30 (d, 3JH,H = 6,8 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 119,7 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 408,9 ([M+H]+). Exemplo 29: 5-(4-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina 29

[00669] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 29 é obtido a partir de materiais de partida i68 e i81 com um rendimento de 89% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ9,03 (s, 1 H), 7,69 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,85 (br s, 2 H), 4,50-4,24 (m, 8 H), 3,28-3,12 (m, 4 H), 1,94 (br s, 4 H), 1,86-1,71 (m,4 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 115,1-(-117,2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 446,3 ([M+H]+). Exemplo 30: 5-[4,6-bis(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina 30

[00670] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 30 é obtido a partir de materiais de partida i68 e i80 com um rendimento de 63% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,86 (s, 1 H), 7,71 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 3,813,56 (m, 12 H), 1,14 (s, 12 H); MS (MALDI): m/z = 451,2 ([M+H]+). Exemplo 31: (S )-4-(difluorometil)-5-(2-(3-metilmorfolino)-6-morfolinopi- rimidin-4-il)piridin-2-amina (31)

[00671] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 31 é obtido a partir de materiais de partida i28 e i68 com um rendimento de 58% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ8,31 (s, 1 H), 7,52 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,59 (br s, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 4,59-4,51 (m, 1 H), 4,22-4,14 (m, 1 H), 3,91-3,84 (m, 1 H), 3,723,50 (m, 10 H), 3,44-3,35 (m, 1 H), 3,14-3,03 (m, 1 H), 1,16 (d, 3JH,H = 6,7 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 113,7-(-115,3) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 407,1 ([M+H]+). Exemplo 32: (S )-4‘-(difluorometil)-2-(3-metilmorfolino)-6-morfolino- [4,5‘-bipirimidin]-2‘-amina (32)

[00672] De acordo com o procedimento geral 2, o composto 32 é obtido a partir de materiais de partida i28 e i71 com um rendimento de 63% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,60 (s, 1 H), 7,13 (t, 2JH,F = 54 Hz, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,46 (br s, 2 H), 4,34-4,25 (m, 1 H), 4,06-3,97 (m, 2 H), 3,82-3,68 (m, 10 H), 3,58 (dt, 2JH,H = 12 Hz, 3JH,H = 3,2 Hz, 1 H), 3,26 (dt, 2JH,H = 13 Hz, 3JH,H = 3,7 Hz, 1 H), 1,31 (d, 3JH,H = 6,8 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 119,5 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 408,7 ([M+H]+). Exemplo 33: 4-(difluorometil)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina 33

[00673] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 33 é obtido a partir de materiais de partida i68 e i82 com um rendimento de 71% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ8,87 (s, 1 H), 7,74 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,714,62 (m, 1 H), 4,45-4,34 (m, 2 H), 4,31-4,09 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,55 (m, 3 H), 3,38 (m, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 2,55 (m, 2 H), 1,20 (d, 3JH,H = 6,9 Hz, 3 H), 1,19 (d, 3JH,H = 6,9 Hz, 6 H); MS (MALDI): m/z = 436,1 ([M+H]+). Exemplo 34: 5-[4,6-bis[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina 34

[00674] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 34 é obtido a partir de materiais de partida i68 e i79 com um rendimento de 75% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,86 (s, 1 H), 7,71 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,644,46 (m, 4 H), 3,60-3,48 (m, 4 H), 2,63 (m, 4H), 1,14 (m, 12 H); MS (MALDI): m/z = 450,0 ([M+H]+). Exemplo 35: 4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-morfolino-1,3,5- triazin-2-il]morfolin-3-ona (35)

[00675] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 31 é obtido a partir de materiais de partida i31 e i68 com um rendimento de 10% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ9,08 (s, 1 H), 7,96 (t, 2JH,F = 56 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 4,98 (br s, 2 H), 4,35 (s, 2 H), 4,07-4,00 (m, 4 H), 3,95 (br s, 2 H), 3,90 (br s, 2 H), 3,78 (br s, 4 H);19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 117,4 (s, 2 F). Exemplo 36: 4-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona (36)

[00676] De acordo com o procedimento geral 2, o composto 36 é obtido a partir de materiais de partida i31 e i71 com um rendimento de 6% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 9,22 (s, 1 H), 8,10 (t, 2JH,F = 56 Hz, 1 H), 7,97 (br s, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 3,98 (s, 4 H), 3,90 (br s, 2 H), 3,81 (br s, 2 H), 3,70 (br s, 4 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 121,1 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 408,7 ([M+H]+). Exemplo 37: 5-[4,6-bis(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5- triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina (37)

[00677] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 37 é ob- tido a partir de materiais de partida i7 e i68 com um rendimento de 39% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ8,85 (s, 1 H), 7,68 (t, 3JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,87 (br s, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 4,51 (br s, 2 H), 4,45 (br s, 2 H), 4,07-3,93 (m, 8 H), 3,79-3,67 (m, 8 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,8 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 478,1 ([M+H]+). Exemplo 38: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan- 9-il)-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2- amina (38)

[00678] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 38 é obtido a partir de materiais de partida i35 e i68 com um rendimento de 67% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,87 (s, 1 H), 7,73 (t, 3JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,87 (br s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 4,704,54 (m, 2 H), 4,53-4,43 (m, 2 H), 4,05-3,97 (m, 4 H), 3,79-3,67 (m, 4 H), 3,63-3,55 (m, 4 H) 2,00-1,83 (m, 4 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,8 (s, 1 F), - 115,9 (s, 1 F); MS (MALDI): m/z = 462,1 ([M+H]+). Exemplo 39: 5-[4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina (39)

[00679] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 39 é obtido a partir de materiais de partida i4 e i68 com um rendimento de 28% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ8,78 (s, 1 H), 7,70 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,82 (br s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 3,873,75 (m, 8 H), 3,45 (br s, 4 H), 1,49 (s, 12 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 114,9-(- 115,1) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 450,1 ([M+H]+). Exemplo 40: 5-[4,6-bis[(3 R ,5 S )-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina (40)

[00680] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 40 é obtido a partir de materiais de partida i6 e i68 com um rendimento de 42% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,90 (s, 1 H), 7,82 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,594,43 (m, 4 H), 3,82-3,73 (m, 4 H), 3,60-3,51 (m, 4 H), 1,29 (d, 2JH,H = 6,9 Hz, 12 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 114,9-(- 115,0) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 450,2 ([M+H]+). Exemplo 41: 5-[4,6-bis[(3 R )-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(di- fluorometil)piridin-2-amina (41)

[00681] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 41 é obtido a partir de materiais de partida i5 e i68 com um rendimento de 98% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,04 (s, 1 H), 7,70 (t, 2JH,F = 52,0 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,88 (br s, 2 H), 4,77-4,72 (m, 2 H), 4,41 (d, 2JH,H = 12,0 Hz, 2 H), 3,98 (dd, 2JH,H = 12,0 Hz, 3JH,H = 4,0 Hz, 2 H), 3,78 (d, 2JH,H = 12,0 Hz, 2 H), 3,68 (dd, 2JH,H = 12,0 Hz, 3JH,H = 4,0 Hz, 2 H), 3,53 (dt, 2JH,H = 12,0 Hz, 3JH,H = 4,0 Hz, 2 H), 3,28 (dt, 2JH,H = 12,0 Hz, 3JH,H = 4,0 Hz, 2 H), 1,33 (d, 2JH,H = 8,0 Hz, 6 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ - 115,9 (s, 1 F), - 116,0 (s, 1 F); MS (MALDI): m/z = 421,7 ([M+H]+). Exemplo 42: 4-(difIuorometiI)-5-[4-(3,3-dimetiImorfoIin-4-iI)-6-morfoIino- 1,3,5-triazin-2-iI]piridin-2-amina (42)

[00682] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 42 é obtido a partir de materiais de partida i16 e i68 com um rendimento de 35% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,83 (s, 1 H), 7,73 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 3,853,76 (m, 4 H), 3,76-3,63 (m, 8 H), 3,45 (br s, 2 H), 1,49 (s, 6 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,0/- 116,3 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 423,2 ([M+H]+). Exemplo 43: 5-[4-[6-amino-4-(difIuorometiI)-3-piridiI]-6-[(3R)-3-metiI- morfoIin-4-iI]-1,3,5-triazin-2-iI]-4-(difIuorometiI)piridin-2-amina (43)

[00683] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 43 é obtido a partir de materiais de partida i35 e i68 com um rendimento de 43% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ9,01 (s, 2 H), 7,81 (t, 2JH,F = 55 Hz, 2 H), 7,00 (br s, 4 H), 6,82 (s, 2 H), 4,784,66 (m, 1 H), 4,44-4,35 (m, 1 H), 4,01-3,91 (m, 1 H), 3,81-3,72 (m, 1 H), 3,65-3,58 (m, 1 H), 3,52-3,42 (m, 1 H), 3,38-3,23 (m, 1 H) 1,30 (d, 3JH, H = 6,7 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 114,3-(- 117,2) (m, 4 F); MS (MALDI): m/z = 465,1 ([M+H]+). Exemplo 44: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3 R )-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (44)

[00684] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 44 é obtido a partir de materiais de partida i37 e i68 em 75% de rendimento sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,89 (s, 1 H), 7,79 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,65 (br s, 1 H), 4,50 (br s, 2 H), 4,37-4,25 (m, 1 H), 3,93 (dd, 3JH,H = 11 Hz, 3JH,H = 3,2 Hz, 1 H), 3,79-3,67 (m, 3 H), 3,59-3,51 (m, 3 H), 3,45-3,36 (m, 1 H), 3,22-3,11 (m, 1 H), 1,30 (d, 3JH,H = 6,7 Hz, 6 H), 1,24 (d, 3JH,H = 6,7 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 436,1 ([M+H]+). Exemplo 45: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (45)

[00685] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 45 é obtido a partir de materiais de partida i38 e i68 com um rendimento de 71% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ8,84 (s, 1 H), 7,74 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,58 (br s, 1 H), 4,31-4,19 (m, 1 H), 3,93 (dd, 2JH,H = 12 Hz, 3JH,H = 3,9 Hz, 1 H), 3,84-3,81 (m, 4 H), 3,76-3,69 (m, 1 H), 3,58 (dd, 2JH,H = 11 Hz, 3JH,H = 3,2 Hz, 1 H), 3,46-3,38 (m, 3 H), 3,23-3,13 (m, 1 H), 1,50 (br s, 6 H), 1,23 (d, 3JH,H = 6,7 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 114,8(- 115,5) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 436,0 ([M+H]+). Exemplo 46: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3 R )-3-(metoximetil)morfolin-4-il]-6- [(3 R )-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (46)

[00686] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 46 é obtido a partir de materiais de partida i39 e i68 com um rendimento de 67% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,87 (s, 1 H), 7,77 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,67 (br s, 2 H), 4,44-4,24 (m, 2 H), 3,96-3,83 (m, 3 H), 3,75-3,63 (m, 2 H), 3,60-3,36 (m, 5 H), 3,31 (s, 3 H), 3,21-3,04 (m, 2 H), 1,23 (d, 3JH,H = 6,7 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 452,3 ([M+H]+). Exemplo 47: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan- 9-il)-6-[(3 R )-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (47)

[00687] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 47 é obtido a partir de materiais de partida i36 e i68 em 85% de rendimento sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CDβ)2SO): δ8,86 (s, 1 H), 7,72 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 4,64 (br s, 1 H), 4,53-4,42 (m, 2 H), 4,37-4,25 (m, 1 H), 4,05-3,96 (m, 4 H), 3,923,84 (m, 1 H), 3,77-3,66 (m, 5 H), 3,60-3,52 (m, 1 H), 3,44-3,35 (m, 1 H), 3,22-3,10 (m, 1 H), 1,23 (d, 3JH,H = 6,7 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 114,9-(- 117,1) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 450,0 ([M+H]+). Exemplo 48: (4 S ,5 R )-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-mor- folino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroximetil)-5-metil-oxazolidin-2-ona (48)

[00688] Terc-Butila N-terc-butoxicarbonila-N- (5-(4-cloro-6-morfolina- 1,3,5-triazina-2-il)-4-(difluorometil)pirimidina-2-il)carbamato i74, 350 mg, 643 μmol, 1,0 eq.), (4S, 5R)-4-(((terc-butildimetilsilil) óxi)metil)-5- metiloxazolidina-2-ona (i73, 174 mg, 709 μmol, 1,1 eq.), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (22,3 mg, 38,5 μmol, 0,06 eq.), carbonato de césio (419 mg, 1,29 mmol, 2,0 eq.) e acetato de paládio (II) (5,80 mg, 25,8 μmol, 0,04 eq.) são misturados em 1,4-dioxano (5 mL) sob atmosfera de nitrogênio e aquecidos a 95°C durante 2 horas. Após este tempo, deixa-se a mistura de reação arrefecer até à temperatura ambiente, H2O deionizado é adicionado e a camada aquosa é separada e extraída com acetato de etila (3 x). A camada orgânica combinada é então seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida.

[00689] O resíduo acima é dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e é adicionado HCl aquoso (3M, 2,00 mL, 6,00 mmols, 14 eq.). A mistura resultante é aquecida a 60°C durante a noite. Em seguida, adiciona-se bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila. A camada aquosa é então separada e extraída com acetato de etila (3 x). A camada orgânica combinada é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (acetato de etila a 100%) produz o produto 48 como um sólido incolor (55% de rendimento).

[00690] 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 9.23 (s, 1 H), 8.23 (t, 2JH,F = 54 Hz, 1 H), 7.81-7.53 (m, 2 H), 4.99 (t, 2JH,F = 5.2 Hz, 1 H), 4.82 (q, 2JH,F = 6.5 Hz, 1 H), 4.56-4.51 (m, 1 H), 4.03-3.97 (m, 1 H), 3.95-3.60 (m, 9 H), 1.50 (d, 2JH,F = 6.5 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 121.3 (s, 1 F), - 121.4 (s, 1 F); MS (MALDI): m/z = 439.1 ([M+H]+). Exemplo 49: (4S,5R)-3-[6-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-2- morfolino-pirimidin-4-il]-4-(hidroximetil)-5-metil-oxazolidin-2-ona (49)

[00691] terc-Butila N-[5-bromo-4-(difluorometil)pirimidina-2-il]-N-terc- butoxicarbonil-carbamato (I71, 44,0 mg, 104 umol, 1,0 eq.), bis(pinaco- lato)diboro (27,0 g, 106 μmol, 1,0 eq.), KOAc (31,0 mg, 316 μmol, 3,0 eq.) e [1,1'-bis( difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II) (7,70 mg, 10,5 μmol, 0,10 eq.) são misturados em 1,4-dioxano (2 mL) sob atmosfera de nitrogênio e aquecidos a 95°C durante 55 minutos.

[00692] Após este tempo, a mistura é deixada resfriar até à temperatura ambiente. Depois, o composto i78 (64,0 mg, 105 μmol, 1,0 eq.), Ffsfato de potássio tribásico (44,0 mg, 207 μmol, 2,0 eq.), cloro(2-dici- clohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil) [2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]- paládio (II) (Sigma-Aldrich, número do produto 741825, 8,20 mg, 10,4 μmol, 0,10 eq.), 1,4-dioxano (2 mL) e H2O deionizada (0,5 mL) são adi-cionados e a mistura escura resultante é colocada num banho de óleo pré-aquecido a 95°C durante 16 horas. Após este tempo, adiciona-se bicarbonato de sódio aquoso saturado e diclorometano. A camada aquosa é separada e extraída com diclorometano (3 x). A camada orgânica combinada é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Este intermediário é purificado por croma- tografia em coluna sobre gel de sílica (ciclohexano/acetato de etila 1: 0 ^ 1:1) para dar um semi-sólido incolor.

[00693] O semisólido obtido acima é então dissolvido em tetra-hidro- furano (2 mL) e é adicionada uma solução de HCl em dioxano (1 M, 100 μL, 100 μmol, 1,0 eq). A misutra resultante é agitada à temperatura am-biente durante a noite. Após este período de tempo, os solventes são evaporados e o resíduo é seco no vácuo.

[00694] O sal acima referido é então dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) e é adicionada uma solução de hidrato de fluoreto de tetrabutila- mônio em tetra-hidrofurano (1 M, 100 μL, 100 μmol, 1,0 eq.). A mistura de reação é deixada em agitação à temperatura ambiente durante 2 dias. Após este tempo, adiciona-se bicarbonato de sódio aquoso saturado e extrai-se o produto com acetato de etila (3 x). A camada orgânica combinada é lavada com uma solução aquosa saturada de NH4Cl (3x), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido amarelado. Este sólido é triturado com éter dietílico (5 x) e seco no vácuo. O produto desejado 49 é isolado sob a forma de um sólido incolor (rendimento de 5,5%).

[00695] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,64 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,15 (t, 2JH,F = 54 Hz, 1 H), 4,82-4,76 (m, 1 H), 4,66-4,61 (m, 1 H), 4,17 (dd, 2JH,H = 12 Hz, 3JH,H = 4,1 Hz, 1 H), 3,78 (dd, 2JH,H = 12 Hz, 3JH,H = 1,5 Hz, 1 H), 3,72-3,61 (m, 8 H), 1,61 (d, 3JH,H = 6,6 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, CD3OD): δ - 121,4 (s, 1 F), - 121,5 (s, 1 F); MS (MALDI): m/z = 438,4 ([M+H]+). Exemplo 50: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-oxa- 6-azabiciclo[3.1.1 ]heptan-6-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (50)

[00696] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 50 é ob- tido a partir de materiais de partida i40 e i68 em 52% de rendimento sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,90 (s, 1 H), 7,82 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,87 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,55-4,51 (m, 1 H), 4,34-4,14 (m, 3 H), 4,12-4,25 (m, 2 H), 3,92-3,80 (m, 1 H), 3,76- 3,68 (m, 3 H), 3,55-3,51 (m, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,20-3,13 (m, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 1,20 (d, 3JH,H = 6,9 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,6 ([M+H]+). Exemplo 51: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(6-oxa- 3-azabiciclo[3.1.1 ]heptan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (51)

[00697] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 51 é obtido a partir de materiais de partida i41 e i68 em 36% de rendimento sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ8,99 (s, 1 H), 7,89 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,69 (m, 3 H), 4,37 (m, 1 H), 3,91-3,85 (m, 3 H), 3,75-3,53 (m, 4 H), 3,42-3,35 (m, 1 H), 3,22-3,15 (m, 1 H), 3,12-3,08 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,24 (d, 3JH,H = 6,9 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 116,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,6 ([M+H]+). Exemplo 52: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3 R )-3-metilmorfolin-4-il]-6- [(1R ,4 R )-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2- amina (52)

[00698] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 52 É obtido a partir de materiais de partida i42 e i68 com um rendimento de 44% sob a forma de um sólido incolor (mistura 1:1 de rotâmeros). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,89 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 5,02-4,97 (m, 1 H), 4,68-4,66 (m, 2 H), 4,31 (m, 1 H), 3,89-3,85 (m, 1 H), 3,79-3,57 (m, 3 H), 3,57-3,44 (m, 4 H), 3,22 (m, 1 H), 1,90-1,83 (m, 2 H), 1,21 (d, 3JH,H = 6,9 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,2 ([M+H]+). Exemplo 53: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3 R )-3-metilmorfolin-4-il]-6- [(1S ,4 S )-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2- amina (53)

[00699] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 53 é obtido a partir de materiais de partida i43 e i68 com um rendimento de 53% sob a forma de um sólido incolor (mistura 1:1 de rotâmeros). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,90 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 5,02-4,96 (m, 1 H), 4,68-4,62 (m, 2 H), 3,90 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,70 (m, 2 H), 3,57 (m, 2 H), 3,45 (m, 3 H), 3,20 (m, 1 H), 1,901,83 (m, 2 H), 1,21 (d, 3JH,H = 6,9 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,2 ([M+H]+). Exemplo 54: 5-[4,6-bis[(3R)-3-etilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(di- fluorometil)piridin-2-amina (54)

[00700] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 54 é obtido a partir de materiais de partida i8 e i68 com um rendimento de 61% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,87 (s, 1 H), 7,77 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,47 (m, 4 H), 3,89-3,81 (m, 4 H), 3,51-3,34 (m, 4 H), 3,12 (m, 2 H), 1,71 (m, 4 H), 0,86 (m, 6 H), 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 450,3 ([M+H]+). Exemplo 55: 5-[4,6-bis(8-oxa-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il)-1,3,5-triazin-2- il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina (55)

[00701] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 55 é obtido a partir de materiais de partida i9 e i68 em 59% de rendimento sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,74 (s, 1 H), 7,65 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,81 (br s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 3,68 (m, 8 H), 3,49 (m, 4 H), 2,46-2,38 (m, 4 H), 2,25-2,16 (m, 4 H), 1,72-1,66 (m, 4 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 474,3 ([M+H]+). Exemplo 56: 5-[4,6-bis[(3 R )-3-isopropilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina (56)

[00702] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 56 é obtido a partir de materiais de partida i10 e i68 em 59% de rendimento sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,87 (s, 1 H), 7,76 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,82 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,50 (m, 2 H), 4,29 (m, 2 H), 4,02-3,84 (m, 4 H), 3,40 (m, 4 H), 3,08 (m, 2 H), 2,34 (m, 2 H), 1,02 (m, 6 H), 0,77 (m, 6 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 478,4 ([M+H]+). Exemplo 57: 4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-N-metil-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,5-triazin-2-amina (57)

[00703] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 57 é ob- tido a partir de materiais de partida i44 e i68 com um rendimento de 45% sob a forma de um sólido incolor (mistura 1:1 de rotâmeros). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ8,87 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,71-4,35 (m, 4 H), 3,92 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,42 (m, 1 H), 3,23-3,18 (m, 4 H), 1,24 (m, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 69, - 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 435,1 ([M+H]+). Exemplo 58: 4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3 R )-3-metilmorfo- lin-4-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,5-triazin-2-amina (58)

[00704] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 58 é obtido a partir de materiais de partida i45 e i68 com um rendimento de 41% sob a forma de um sólido incolor (mistura 1:1 de rotâmeros). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,87 (m, 1 H), 8,07 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 6,86 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,65-4,77 (m, 1 H), 4,36-4,01 (m, 3 H), 3,83 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,52 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 1,18 (d, 3JH,H = 6,9 Hz, 3 H); MS (MALDI): m/z = 421,1 ([M+H]+). Exemplo 59: 4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-N-(ciclopropilmetil)- 6-[(3 R )-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-amina (59)

[00705] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 59 É obtido a partir de materiais de partida i46 e i68 com um rendimento de 32% sob a forma de um sólido incolor (mistura 1:1 de rotâmeros). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ8,89-8,84 (m, 1 H), 8,12-7,37 (m, 2 H), 6,81-6,75 (m, 3 H), 4,64 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,39 (m, 2 H), 3,14 (m, 2 H), 1,20 (d, 3JH,H = 6,9 Hz, 3 H), 1,04 (m, 1 H), 0,42 (m, 2 H), 0,22 (m, 2 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 393,0 ([M+H]+). Exemplo 60: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2,2,2- trifluoroetóxi)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (60)

[00706] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 60 é obtido a partir de materiais de partida i47 e i68 em 49% de rendimento sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,96 (s, 1 H), 7,75 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 7,07 (br s, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 5,10-4,97 (m, 2 H), 4,78-4,54 (m, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 1,27 (d, 3JH,H = 6,9 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 69, - 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 422,3 ([M+H]+). Exemplo 61: 5-[4-(2,2-difluoroetóxi)-6-[(3 R )-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5- triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina (61)

[00707] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 61 é obtido a partir de materiais de partida i48 e i68 em 60% de rendimento sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ8,95 (s, 1 H), 7,89 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 7,04 (br s, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 6,37 (m, 1 H), 4,68-4,53 (m, 3 H), 4,25 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 1,26 (d, 3JH,H = 6,9 Hz, 3 H),; 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,0 (br s, 2 F), - 126; MS (MALDI): m/z = 404,1 ([M+H]+). Exemplo 62: 5-[4-[(3a R ,6a S )-1,3,3a,4,6,6a-hexa-hidrofuro[3,4-c]pirrol- 5-il]-6-[(3 R )-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piri- din-2-amina (62)

[00708] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 62 é obtido a partir de materiais de partida i49 e i68 em 20% de rendimento sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,90 (s, 1 H), 7,86 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,82 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,67 (m, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 3,93-3,43 (m, 14 H), 3,16 (m, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 1,21 (d, 3JH,H = 6,9 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 435,2 ([M+H]+). Exemplo 63: 5-[4-[(4a S ,7a R )-2,3,4a,5,7,7a-hexa-hidro-[1,4]dioxino[2,3- c]pirrol-6-il]-6-[(3 R )-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorome- til)piridin-2-amina (63)

[00709] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 63 é obtido a partir de materiais de partida i50 e i68 em 25% de rendimento sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CDβ)2SO): δ8,92 (s, 1 H), 7,88 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 4,36-4,26 (m, 3 H), 3,88 (m, 1 H), 3,79-3,53 (m, 12 H), 3,41 (m, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 1,21 (d, 3JH,H = 6,9 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 451,2 ([M+H]+). Exemplo 64: 4-(difluorometil)-5-[4-(4,4-difluoro-1-piperidil)-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (64)

[00710] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 64 é obtido a partir de materiais de partida i51 e i68 com um rendimento de 61% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,88 (s, 1 H), 7,74 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,85 (br s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 3,99 (m, 5 H), 3,72 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 2,01 (m, 4 H), 1,21 (d, 3JH,H = 6,9 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 95,5, - 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 442,0 ([M+H]+). Exemplo 65: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-oxa- 7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (65)

[00711] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 65 é obtido a partir de materiais de partida i52 e i68 em 49% de rendimento sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CDβ)2SO): δ 8,86 (s, 1 H), 7,75 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 4,35 (m, 5 H), 3,87 (m, 1 H), 3,70 (m, 5 H), 3,57 (m, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 1,79 (m, 4 H), 1,20 (d, 3JH,H = 6,9 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 449,3 ([M+H]+). Exemplo 66: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3 R ,5 S )- 3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (66)

[00712] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 66 é obtido a partir de materiais de partida i55 e i68 com um rendimento de 61% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,87 (s, 1 H), 7,77 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,46 (m, 2 H), 3,81-3,77 (m, 6 H), 3,55 (m, 2 H), 3,44 (m, 2 H), 1,49 (s, 6 H), 1,28 (d, 3JH,H = 6,9 Hz, 6 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 450,4 ([M+H]+). Exemplo 67: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3- (metoximetil)morfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (67)

[00713] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 67 é obtido a partir de materiais de partida i56 e i68 com um rendimento de 37% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CDβ)2SO): δ8,84 (s, 1 H), 7,89 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,85 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,83 (m, 4 H), 3,65 (m, 1 H), 3,513,41 (m, 5 H), 3,28 (s, 3 H), 3,12 (m, 1 H), 1,49 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 466,4 ([M+H]+). Exemplo 68: [(3 R )-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-(3,3-dime- tilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il]metanol (68)

[00714] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 68 é obtido a partir de materiais de partida i57 e i68 com um rendimento de 58% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,83 (s, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,91 (m, 1 H), 4,35 (m, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 3,97-3,70 (m, 6 H), 3,54-3,38 (m, 5 H), 3,12 (m, 1 H), 1,49 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 453,2 ([M+H]+). Exemplo 69: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(3,7-dioxa- 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (69)

[00715] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 69 é obtido a partir de materiais de partida i54 e i68 com um rendimento de 57% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ8,83 (s, 1 H), 7,69 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,85 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,474,37 (m, 2 H), 4,01 (m, 4 H), 3,80-3,71 (m, 8 H), 3,45 (m, 2 H), 1,48 (s, 6 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,7 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 464,3 ([M+H]+). Exemplo 70: 5-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(3,3-dimetilmorfolin-4- il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina (70)

[00716] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 70 é obtido a partir de materiais de partida i58 e i68 com um rendimento de 12% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,82 (s, 1 H), 7,72 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 3,82 (m, 4 H), 3,71 (m, 4 H), 3,44 (m, 2 H), 2,58 (m, 4 H), 1,64 (m, 1 H), 1,44 (s, 6 H), 0,45 (m, 2 H), 0,36 (m, 2 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,4 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 460,4 ([M+H]+). Exemplo 71: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[4-(2- metoxietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (71)

[00717] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 71 é obtido a partir de materiais de partida i59 e i68 com um rendimento de 42% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ8,82 (s, 1 H), 7,73 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 3,883,69 (m, 10 H), 3,47-3,44 (m, 4 H), 3,24 (m, 3 H), 2,52-2,45 (m, 4 H), 1,44 (s, 6 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,4 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 478,4 ([M+H]+). Exemplo 72: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(oxetan- 3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (72)

[00718] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 72 é obtido a partir de materiais de partida i60 e i68 em 41% de rendimento sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,86 (s, 1 H), 7,73 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 7,02 (br s, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 5,62 (m, 1 H), 4,90 (m, 2 H), 4,63 (m, 2 H), 3,85 (m, 4 H), 3,49 (m, 2 H), 3,13 (s, 6 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,7 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 409,3 ([M+H]+). Exemplo 73: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3S)-te- tra-hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (73)

[00719] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 73 é obtido a partir de materiais de partida i61 e i68 com um rendimento de 44% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ8,87 (s, 1 H), 7,76 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,99 (br s, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 5,48 (m, 1 H), 3,84-3,73 (m, 8 H), 3,49 (m, 2 H), 2,21 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,52 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,7 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 423,3 ([M+H]+). Exemplo 74: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-te- tra-hidrofuran-3-il]óxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (74)

[00720] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 74 é obtido a partir de materiais de partida i62 e i68 com um rendimento de 37% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,87 (s, 1 H), 7,76 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,99 (br s, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 5,48 (m, 1 H), 3,84-3,73 (m, 8 H), 3,49 (m, 2 H), 2,21 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,52 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,6 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 423,3 ([M+H]+). Exemplo 75: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-tetra-hi- dropiran-4-ilóxi-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (75)

[00721] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 75 é obtido a partir de materiais de partida i63 e i68 com um rendimento de 61% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ8,87 (s, 1 H), 7,76 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,99 (br s, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 5,15 (m, 1 H), 3,82 (m, 6 H), 3,48 (m, 4 H), 2,07-2,00 (m, 2 H), 1,74 (m, 2 H), 1,51 (s, 6 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,7 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 437,4 ([M+H]+). Exemplo 76: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(1,1- dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina (76)

[00722] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 76 é obtido a partir de materiais de partida i64 e i68 com um rendimento de 56% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,83 (s, 1 H), 7,68 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,88 (br s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,19 (m, 4 H), 3,83 (m, 4 H), 3,47 (m, 2 H), 3,22 (m, 4 H), 1,52 (s, 6 H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115,3 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 470,2 ([M+H]+). Exemplo 77: [(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il]metanol (77)

[00723] De acordo com o procedimento geral 1, o composto 77 é obtido a partir de materiais de partida i53 e i68 com um rendimento de 31% sob a forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ8,88 (s, 1 H), 7,78 (t, 2JH,F = 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,96 (m, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 4,58-4,24 (m, 3 H), 4,05 (m, 1 H), 3,90 (m, 2 H), 3,72 (m, 2 H), 3,59 (m, 1 H), 3,51-3,36 (m, 4 H), 3,23-3,02 (m, 2 H), 1,23 (d, 3JHH = 6,9 Hz, 3 H); MS (MALDI): m/z = 438,3 ([M+H]+).

Western Blot na Célula

[00724] As células A2058 são plaqueadas a 20.000 células/poço numa placa de 96 poços (Perkin Elmer, Cat. 6005558) e 24 horas mais tarde tratadas com diferentes compostos durante uma hora. Para cada composto 7 concentrações diferentes são aplicadas em células (5 μM, 1,25 μM, 0,625 μM, 0,3125 μM, 0,155 μM, 0,08 μM e 0,04 μM). As células são fixadas com paraformaldeído a 4% durante 30 minutos à temperatura ambiente, lavadas duas vezes com 1% de BSA em PBS, perme- abilizadas com 0,1% de Triton X-100 em PBS/1% de BSA durante 30 minutos à temperatura ambiente e bloqueadas com 5% de soro de cabra em PBS/BSA a 1%/Triton X-100 a 0,1% durante 30 minutos à temperatura ambiente. As células coradas com anticorpo primário com anti- pPKB S473 de coelho (1:500; Cell Signalling Technology, Cat. 4058) combinado com anti-α-tubulina de camundongo (1:2000, utilizado para normalização, Sigma, Cat. N°. T9026) ou com anti-pS6 S235/S236 de coelho (1:500; Cell Signalling Technology, Cat. N° 4856) combinado com anti-α-tubulina de camundongo (1:2000 utilizado para normalização) durante a noite a 4°C. Após 3 vezes em 5 minutos de lavagem com PBS/BSA a 1%/0,1% de células tritônicas com os anticorpos secundários IRDye680 de cabra-anti-camundongo (LICOR, Cat. 926-68070) e IRDye800 de cabra-anti-coelho (LICOR, 926-32211) (cada diluído a 1:500 em PBS/BSA a 1%/ tritônico a 0,1%) durante uma hora enquanto se agita no escuro. As células são lavadas 3 vezes em 5 minutos com PBS/1% de BSA/0,1% de tritônico e a placa é digitalizada com o sistema Odyssey Infrared Scanning utilizando canais de 700 e 800 nm. Como controle para 0% de veículo de inibição (0,2% de DMSO) é adicionado às células. Para corrigir a coloração de fundo nos poços de análise de dados são tratados apenas com anticorpos secundários.

[00725] Para a análise dos dados, o sinal de fundo médio do canal 700 nm e 800 nm é subtraído de cada sinal no canal 700 nm e 800 nm, respectivamente. Os sinais em cada canal são normalizados para a ini-bição de 0% e então a razão de sinal de 800 nm em 700 nm é realizada para obter os valores para pPKB S473 ou pS6 S235/S236 normalizado para α-Tubulina.

[00726] Valores de IC50 de cada composto são determinados traçando os sinais de pPBK S473 e pS6 S235/S236 normalizados, respectivamente, em comparação com as concentrações do composto (em escala logarítmica) e depois ajustando uma curva dose-resposta sigmoidal com inclinação variável aos dados utilizando GraphPadTM Prisma. Tabela 1: Atividades Biológicas Comparativas Tabela 2: Atividades biológicas comparativas Tabela 3: Atividades Biológicas Comparativas Tabela 4: Atividades Biológicas Comparativas Tabela 5: Atividades Biológicas Comparativas Tabela 6: Atividades biológicas comparativas Tabela 7: Atividades biológicas comparativas Tabela 8: Atividades biológicas comparativas Tabela 9: Atividades biológicas comparativas Tabela 10: Atividades biológicas comparativas Tabela 11: Atividades biológicas comparativas Tabela 12: Atividades biológicas comparativas Tabela 13: Resultados de Western Blot na célula

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I), na qual X1, X2 e X3 são, independentemente uns dos outros, N ou CH; com a condição de pelo menos dois de X1, X2 e X3 são N; Y é N ou CH; R1 e R2 são independentes um do outro (i) uma morfolinila de Fórmula (II) na qual a seta indica a ligação na Fórmula (I); e R3 e R4 são, independentemente um do outro, H, C1-C3al- quila opcionalmente substituído com um ou dois OH, C1-C2fluoroal- quila, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxi C1-C3alquila, CN, ou C (O)OC1- C2alquila; ou R3 e R4 formam um resíduo bivalente -R5R6- selecionado de C1-C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F, - CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ou quaisquer das estruturas nas quais as setas indicam as ligações na Fórmula (II); ou (ii) um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros Z contendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituídos por 1 a 3 R9; sendo que R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, C1-C3al- quila CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alcóxi, C1-C2alcóxiC1-C3alquila, C3-C6cicloalquila, =O, -NH2, NHCH3 or N(CH3)2; ou dois R9 substituintes formam juntos um resíduo bivalente —R10R11— selecionado dentre -CH2-O-CH2-, -O-CH2CH2-O-, ou Ci- C3alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 F; com a condição de que pelo menos um de R1 e R2 é uma morfolinila de Fórmula II; e tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1, X2 e X3 são N; e tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

3. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o referido R1 e o referido R2 são, independentemente um do outro, selecionados dentre:

4. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o referido R1 e o referido R2 são, in- dependentemente um do outro, selecionados dentre:

5. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2- amina; 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2- amina; 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3-oxa-8-azabici- clo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5- triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5- triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina; 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil) piridin-2-amina; 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil) pirimidin-2-amina; (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina; (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((S)-3-metilmor- folino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((S)-3-metilmor- folino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-tria- zin-2-il)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5- triazin-2-il)pirimidin-2-amina; (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1- il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina; (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1- il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2- amina; 4'-(difluorometil)-2,6-dimorfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina; 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolinopirimidin-2-il)piridin-2- amina; 4'-(difluorometil)-4,6-dimorfolino-[2,5'-bipirimidin]-2'-amina; 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2- il)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2- il)pirimidin-2-amina; 5-(6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-(2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolinopirimidin-4- il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4'-(difluorometil)-6- morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina; 5-(2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin- 2-amina; 4'-(difluorometil)-2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-[4,5'-bipirimidin]- 2'-amina; (S)-4-(difluorometil)-5-(6-(3-metilmorfolino)-2-morfolinopirimidin- 4-il)piridin-2-amina; (S)-4'-(difluorometil)-6-(3-metilmorfolino)-2-morfolino-[4,5'- bipirimidin]-2'-amina; 5-(4-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina; (S)-4-(difluorometil)-5-(2-(3-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidin- 4-il)piridin-2-amina; (S)-4'-(difluorometil)-2-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-[4,5'- bipirimidin]-2'-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]- 4-(difluorometil)piridin-2-amina; 4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-morfolino-1,3,5- triazin-2-il]morfolin-3-ona; 4-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona; 5-[4,6-bis(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5- triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)- 6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 5-[4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]- 4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-(metoximetil)morfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9- il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; (4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-mor- folino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroximetil)-5-metil-oxazolidin-2-ona; (4S,5R)-3-[6-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-2-mor- folino-pirimidin-4-il]-4-(hidroximetil)-5-metil-oxazolidin-2-ona; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-oxa-6- azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(1R,4R)-2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(1S,4S)-2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(3R)-3-etilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis(8-oxa-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]- 4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(3R)-3-isopropilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4- (difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-hexa-hidrofuro[3,4-c]pirrol-5-il]- 6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2- amina; 5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-hexa-hidro-[1,4]dioxino[2,3- c]pirrol-6-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorome- til)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(4,4-difluoro-1-piperidil)-6-[(3R)-3-me- tilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-oxa-7- azaspiro[3.5]nonan-7-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R,5S)- 3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3-(me- toximetil)morfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; [(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-(3,3-dimetil- morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il]metanol; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(3,7-dioxa- 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 5-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)- 1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[4-(2- metoxietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(1,1-dioxo- 1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; [(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il]metanol; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-morfolino-6-(3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1] nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 5-[4,6-bis(3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin- 2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-(3,7-dioxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(4- morfolino-1-piperidil)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 5-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]- 1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-[(3S,5R)-3,5- dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-6-[(3R)- 3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[4- (2-metoxietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- (1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- (3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2- amina; 3-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R,5S)-3,5- dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]oxazolidin-2-ona; 5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-oxa-9-azatriciclo[3.3.1.02,4]nonan-9- il)-6-((2R,4S)-7-oxa-9-azatriciclo[3.3.1.02,4]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il)- 4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis(6,6-difluoro-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)- 1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis(6,7-difluoro-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)- 1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4-(6-amino-3-piridil)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5- triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;

6. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: -4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimi- din-2-amina; -5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3-oxa-8-azabi- ciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; -5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-morfolino-1,3,5- triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; -5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluo- rometil)pirimidin-2-amina; -(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina; -4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5- triazin-2-il)pirimidin-2-amina; -4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin- 2-amina; and -(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina; e tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes mos.

7. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: -4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimi- din-2-amina; -5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3-oxa-8-azabici- clo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; -(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina; e tautômerose sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes mos.

8. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: 4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-morfolino-1,3,5-tri- azin-2-il]morfolin-3-ona; 4-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona; 5-[4,6-bis(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-tria- zin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)- 6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 5-[4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluo- rometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]- 4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(diflu- orometil)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-(metoximetil)morfolin-4-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9- il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; e (4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-mor- folino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroximetil)-5-metil-oxazolidin-2-ona;

9. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, independentemente um do outro, uma morfolinila de Fórmula (II).

10. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R1 é igual a R2.

11. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R1 é diferente de R2.

12. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, independentemente um do outro, uma morfolinila de Fórmula (II), e o referido anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros Z.

13. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o referido anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros Z é selecionado dentre:

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

15. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é para uso na prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio modulado por PI3Ks e/ou mTOR e/ou PIKK em um mamífero, de preferência, em um ser humano, sendo que a referida doença ou distúrbio é um distúrbio hiperproli- ferativo.

16. Uso de um composto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição modulada por PI3Ks e/ou mTOR e/ou PIKKs em um mamífero, de preferência, em um ser humano, sendo que a referida do-ença ou distúrbio é um distúrbio hiperproliferativo.