JP2005097322A - プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 - Google Patents

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ベッビントン デイビッド
Jean-Damien Charrier
チャリアー ジーン−ダミエン
Julian Golec
ゴレク ジュリアン
Andrew Miller
ミラー アンドリュー
Ronald Knegtel
ネグテル ロナルド
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Abstract


【課題】
本発明によって、ヒト疾患を処置するために新規な治療薬剤が提供された。
【解決手段】
プロテインキナーゼインヒビターである化合物であって、このような化合物を含む組成物および使用の方法であり、より詳細には、Ａｕｒｏｒａ−２プロテインキナーゼのインヒビターである化合物、さらに詳細には、以下の式ＩＩＩａ：
【化１】
Figure 2005097322

の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラック、プロテインキナーゼに関連する疾患、特に、Ａｕｒｏｒａ−２に関連した疾患（例えば、癌）を処置する方法。
【選択図】 なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０００年１２月２１日出願の米国仮特許出願第６０／２５７，８８７号、および２００１年４月２７日出願の米国仮特許出願第６０／２８６，９４９号に対して優先権を主張し、それらの内容は、本明細書中で参考として援用される。
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野にあり、そしてプロテインキナーゼインヒビターである化合物、このような化合物を含む組成物および使用の方法に関する。より詳細には、本発明は、Ａｕｒｏｒａ−２プロテインキナーゼのインヒビターである化合物に関する。本発明はまた、プロテインキナーゼに関連する疾患、特に、Ａｕｒｏｒａ−２に関連した疾患（例えば、癌）を処置する方法に関する。
（発明の背景）
新規な治療薬剤のための研究が、近年、標的疾患と関連した酵素および他の生体分子の構造のよりよい理解によって、かなり支援されてきている。広範囲の研究の課題とされてきた酵素の１つの重要なクラスは、プロテインキナーゼである。
プロテインキナーゼは、細胞内シグナル伝達を媒介する。これは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関連するタンパク質アクセプターへのホスホリル転位をもたらすことによって、シグナル伝達を媒介する。細胞内刺激および他の刺激が種々の細胞応答を細胞内で引き起こす、多くのキナーゼおよび経路が存在する。このような刺激の例としては、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌性内毒素、Ｈ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、および増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質の合成の制御および細胞周期の調節に関連する、１種以上の細胞性応答をもたらし得る。
多くの疾患は、プロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連する。これらの疾患として、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連疾患が挙げられる。従って、治療薬剤として有効であるプロテインキナーゼインヒビターを見出だすために、医薬品化学における相当な努力がなされてきている。
Ａｕｒｏｒａ−２は、結腸腫瘍、胸部腫瘍および他の固体腫瘍のようなヒト癌において関連付けられているセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。このキナーゼは、細胞周期を調節するタンパク質リン酸化事象に関与すると考えられる。具体的には、Ａｕｒｏｒａ−２は、有糸分裂の間の染色体の正確な分離を制御する役割を来たし得る。細胞周期の誤調節は、細胞性増殖および他の異常を導き得る。ヒト結腸癌組織において、ａｕｒｏｒａ−２タンパク質は、過剰発現されることが見出されている。Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９８，１７，３０５２−３０６５；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１９９８，１４３、１６３５−１６４６；Ｋｉｍｕｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，１３７６６−１３７７１を参照のこと。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、別個の遺伝子によって各々コードされるαアイソフォームおよびβアイソフォームを含む、セリン／トレオニンプロテインキナーゼである［Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，７、７９３−８０３（２０００）；ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ．，１０、５０８−５１４（２０００）］。ＧＳＫ−３は、糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、躁うつ病および神経変性疾患）、および心筋肥大を含む種々の疾患に関連付けられてきた［ＷＯ９９／６５８９７；ＷＯ００／３８６７５；およびＨａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２０００）１５１，１１７］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を担う特定の細胞シグナル伝達経路の異常な作動によって引き起こされ得るか、またはその異常な作動を生じ得る。ＧＳＫ−３は、多くの調節性タンパク質の活性をリン酸化および調節することが見出されてきた。これらのタンパク質としては、グリコーゲン合成に必要な律速酵素であるグリコーゲンシンターゼ、微小管結合タンパク質Ｔａｕ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅ１Ｆ２Ｂ、ならびにＡＴＰクエン酸リアーゼ、ａｘｉｎ、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、およびＣＥＰＢαが挙げられる。これらの様々なタンパク質の標的は、細胞性代謝、増殖、分化および発生の多くの局面において、ＧＳＫ−３に関係する。
ＩＩ型糖尿病の処置に関するＧＳＫ−３媒介経路において、インスリン誘発性シグナル伝達は、細胞性グルコース摂取およびグリコーゲン合成を導く。この経路に沿って、ＧＳＫ−３は、インスリン誘発性シグナルの負のレギュレーターである。通常、インスリンの存在は、ＧＳＫ−３媒介リン酸化の阻害およびグリコーゲン合成の不活化を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、増加したグリコーゲン合成およびグルコース摂取を導く［Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ、９３、８４５５−９（１９９６）；Ｃｒｏｓｓら．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３、２１−２６（１９９４）；Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２１，５５５−５６７（１９９３）；Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２９９，１２３−１２８（１９９４）］。しかし、インスリン応答が損なわれる糖尿病患者において、グリコーゲン合成およびグルコース摂取は、インスリンの比較的高い血中レベルの存在にも関わらず、増加しない。これは、グルコースの異常に高い血中レベルを導き、心血管疾患、腎臓不全および失明を最終的に生じ得る、急性かつ長期の影響を伴う。このような患者において、ＧＳＫ−３の正常なインスリン誘発性阻害が生じない。ＩＩ型糖尿病を有する患者において、ＧＳＫ−３が過剰発現されることもまた報告されている［ＷＯ００／３８６７５］。従って、ＧＳＫ−３の治療的インヒビターは、インスリンに対する応答減損に罹患した糖尿病患者を処置するのに潜在的に有用であると考えられている。
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病と関連付けられてきている。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドおよび細胞内神経細線維もつれの形成によって特徴付けられる。神経細線維もつれは、過剰リン酸化されたＴａｕタンパク質を含み、ここで、Ｔａｕは異常部位においてリン酸化される。ＧＳＫ−３は、細胞モデルおよび動物モデルにおけるこれらの異常部位をリン酸化することが示されている。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞内でＴａｕの過剰リン酸化を妨げられることが示されてきた［Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４、１０７７−８６（１９９４）；Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ８、３２５１−５５（１９９７）］。従って、ＧＳＫ−３活性が、神経細線維もつれの発生およびアルツハイマー病の進行を促進し得ると考えられる。
ＧＳＫ−３の別の基質は、ＧＳＫ−３によるリン酸化後に分解されるβ−カテニンである。β−カテニンのレベルの減少は、分裂病性患者において報告されており、そしてまた、神経細胞死の増加に関連した他の疾患と関連付けられてきた［Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３９５、６９８−７０２（１９９８）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ、９０、７７８９−９３（１９９３）；Ｐｅｉら．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ，５６，７０−７８（１９９７）］。
ＧＳＫ−３の生物学的重要性の結果として、治療的に有効なＧＳＫ−３インヒビターに現在関心が向けられる。ＧＳＫ−３を阻害する低分子が、最近報告されている［ＷＯ９９／６５８９７（Ｃｈｉｒｏｎ）およびＷＯ００／３８６７５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）］。
異常ＧＳＫ−３活性に関連した上記疾患の多くについて、他のプロテインキナーゼもまた、同じ疾患を処置するために標的にされてきた。しかし、種々のプロテインキナーゼは、しばしば、異なる生物学的経路を通して作用する。例えば、特定のキナゾリン誘導体が、最近、ｐ３８キナーゼのインヒビターとして報告されている（ＳｃｉｏｓのＷＯ００／１２４９７）。本化合物は、増強されたｐ３８−α活性および／または増強されたＴＧＦ−β活性によって特徴付けられる状態を処置するために有用であることが報告されている。ｐ３８活性は、広範囲の種々の疾患（糖尿病を含む）に関係付けられている一方で、ｐ３８キナーゼは、グリコーゲン合成またはグルコース取り込みを調節するインスリンシグナル伝達経路の構成要素であることは報告されていない。それ故に、ＧＳＫ−３と異なり、ｐ３８阻害は、グリコーゲン合成および／またはグルコース取り込みを増強することが予測されなかった。
ヒト疾患を処置するために新規な治療薬剤を見出すことが依然として必要とされる。プロテインキナーゼＡｕｒｏｒａ−２およびＧＳＫ−３は、それぞれ、癌および糖尿病におけるその重要な役割に起因して、新規な治療薬の発見のための特に魅力的な標的である。
項目１ 以下の式ＩＩＩａ：
Figure 2005097322
の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラックであって、ここで：
ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３から選択され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であって、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換され、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、独立して、−Ｒ４によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの間に介在する原子と一緒になって、不飽和または部分的に不飽和の、５〜８員の縮合環を形成し、該環は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される該縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７または−Ｖ−Ｒ６によって独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成される該環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７−、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−，−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＯＮ（Ｒ６）であり；
各Ｒ６は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ６基は、該窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ７は、該窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、
化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラック。
項目２ 項目１に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基であること；
（ｂ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲであること；
（ｃ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレン単位であること；
（ｄ）環Ｄが、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であること；ならびに
（ｅ）Ｒ２は、−Ｒもしくは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、かつＲ２’は、水素であるか、またはＲ２およびＲ２’は、一緒になって必要に応じて置換されたベンゾ環を形成すること、
からなる群より選択される１以上の特徴を有する、化合物。
項目３ 項目２に記載の化合物であって、ここで、以下：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基であり；
（ｂ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲであり；
（ｃ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレン単位であり；
（ｄ）環Ｄが、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり；そして
（ｅ）Ｒ２は、−Ｒもしくは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、かつＲ２’は、水素であるか、またはＲ２およびＲ２’は、一緒になって必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する、
化合物。
項目４ 項目２に記載の化合物であって、ここで該化合物は、以下：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２であり、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、もしくは５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択されること；
（ｂ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは、原子価結合であること；
（ｃ）環Ｄが、５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であること；
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒであり、Ｒ２’は、水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環から選択されること；ならびに
（ｅ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−であること、
からなる群より選択される１以上の特徴を有する、化合物。
項目５ 項目４に記載の化合物であって、ここで、
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、もしくは５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され；
（ｂ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは、原子価結合であり；
（ｃ）環Ｄが、５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり；
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒであり、そしてＲ２’は、水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択され；そして
（ｅ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である、
化合物。
項目６ 項目４に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトイミドであること；
（ｂ）Ｒｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択されること；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１〜２個の基によって必要に応じて置換されること；ならびに
（ｄ）Ｒ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６脂肪族であり、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であること、
からなる群より選択される１以上の特徴を有する、化合物。
項目７ 項目６に記載の化合物であって、ここで、
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトイミドであり；
（ｂ）Ｒｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１〜２個の基によって必要に応じて置換され；そして
（ｄ）Ｒ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６脂肪族であり、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である、
化合物。
項目８ 化合物であって、以下：
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフチレン−２−イルスルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メトキシカルボニル−フェニルイルスルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イルｌ−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［５，６−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［５−メチル−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−メチル−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−（モルホリン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［６−（２−メチルフェニル）−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−アセトアミド−フェニルスルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−（４−イソブチリルイルアミノ−フェニルスルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−フェニル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−（４−シクロプロパンカルボニルアミノ−フェニルスルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛６−フェニル−２−［４−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；
［２−（４−エタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−アセトアミドフェニル−スルファニル）−６−（２−メチルフェニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−イソブタンカルボニルアミノ−フェニル−スルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−５−メチル−６−フェニルピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−６−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［６−（３−アセトアミドフェニル）−２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミン；
［２−（４−イソプロパンスルホニルアミノ−フェニル−スルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニルスルファニル］−６−フェニルピリミジン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−ベンジルスルファニル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−ベンジルスルファニル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−フェニル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−６−（ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［４−（モルホリンスルホニル）−ベンジルスルファニル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン；
｛６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−［４−（モルホリンスルホニル）−ベンジルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
｛６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［４−（モルホリンスルホニル）−ベンジルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［６−メトキシメチル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−メトキシカルボニル−フェニル−スルファニル）−６−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（３，５−ジメトキシ−ベンジルスルファニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（３，５−ジメトキシ−ベンジルスルファニル）−６−ピロリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−モルホリン−４−イル−２−（ナフタレン−２−イルメチルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
｛２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−６−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−６−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［６−ヒドロキシメチル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［６−（１−ブトキシカルボニル）−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミン；および
［６−メトキシカルボニル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミン、
からなる群から選択される、化合物。
項目９ 項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、組成物。
項目１０ さらなる治療剤をさらに含有する、項目９に記載の組成物。
項目１１ 前記組成物が、ヒトに投与するために処方される、項目９に記載の組成物。
項目１２ 生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａ−２活性、ＧＳＫ−３活性またはＳｒｃ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルを、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
項目１３ 患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法であって、項目９に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
項目１４ 患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法であって、項目１０に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
項目１５ Ａｕｒｏｒａ−２媒介性の疾患を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の項目９に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
項目１６ 前記疾患が、結腸癌、乳癌、胃癌または卵巣癌から選択される、項目１５に記載の方法。
項目１７ さらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目１６に記載の方法。
項目１８ 前記さらなる治療剤が、化学療法剤である、項目１７に記載の方法。
項目１９ 患者においてＧＳＫ−３を阻害する方法であって、項目９に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
項目２０ 患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法であって、項目１０に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
項目２１ ＧＳＫ−３媒介性の疾患を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の項目９に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
項目２２ 前記ＧＳＫ−３媒介性の疾患が、糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心肥大、再灌流／虚血または禿頭症から選択される、項目２０に記載の方法。
項目２３ 前記ＧＳＫ−３媒介性の疾患が、糖尿病である、項目２１に記載の方法。
項目２４ グリコゲン合成の増大またはグルコースの血中レベルの低下を必要とする患者において、グリコゲン合成を増大させるかまたはグルコースの血中レベルを低下させる方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の項目９に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
項目２５ 過リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生の阻害を必要とする患者において、過リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害する方法であって、該方法は、該患者に治療有効量の項目９に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
項目２６ β−カテニンのリン酸化を阻害する方法であって、該方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害する必要のある該患者に治療有効量の項目９に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
項目２７ 患者においてＳｒｃ活性を阻害する方法であって、項目９に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
項目２８ Ｓｒｃ媒介性の疾患を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の項目９に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
本発明によって、ヒト疾患を処置するために新規な治療薬剤が提供された。
（発明の説明）
現在、本発明の化合物およびその薬学的組成物がプロテインキナーゼインヒビター、特にＡｕｒｏｒａ−２のインヒビターとして有用であることが見出されている。これらの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグは、以下：
Figure 2005097322
の一般式を有し、ここで、
Ｚ１は、窒素またはＣ−Ｒ８であり、そしてＺ２は、窒素またはＣＨであり、ここで、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つが、窒素であり；
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３から独立して選択されるか、あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらの介在する原子と一緒になって、０〜３個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、５〜７員環を形成し、このヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素から選択され、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成されたこの環の各々の置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６’）２−、１，２−シクロプロパンジイル、１，２−シクロブタンジイル、または１，３−シクロブタンジイルであり；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、上記ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環へテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各々の置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって独立して置換され、環Ｄの各々の置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立して置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑが、−Ｃ（Ｒ６’）２−である場合、このＣ１〜４アルキリデン鎖のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣＯ２−でにより必要に応じて置換され；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの介在する原子と一緒になって、０〜３個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、５〜８員環を形成し、このヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素から選択され、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって独立して置換され、Ｒ２およびＲ２’によって形成されるこの環の置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換される基から選択され；
各Ｒ４は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７から選択され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ６基は、この窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し得；
各Ｒ６’は、独立して、水素もしくはＣ１〜４脂肪族基から選択されるか、または同じ炭素原子上の２個のＲ６’は、一緒になって、３〜６員の炭素環式環を形成し；
各Ｒ７は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素上の２個のＲ７は、この窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；そして
Ｒ８は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に指示されない限り、適用される。句「必要に応じて置換された」は、句「置換または非置換の」または用語「（非）置換の」と交換可能に使用される。他に指示されない限り、必要に応じて置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を有し得、各置換は、他の置換と独立する。
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」とは、直鎖、分枝鎖または環式のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を意味し、これは、完全に飽和であるか、または不飽和の１以上の単位を含むが、芳香族ではない。例えば、適切な脂肪族基としては、置換または非置換の直鎖、分枝鎖または環式のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられる。単独でかまたはより大きな部分の一部として使用される、用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」は、１から１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独でかまたは大きな部分の一部として使用される、用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独でかまたはより大きな部分の一部として使用される、用語「シクロアルキル」は、環式Ｃ３〜Ｃ１２炭化水素を含み、これは、完全に飽和であるか、または不飽和の１以上の単位を含むが、芳香族ではない。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、場合によって、１個以上のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を意味し、窒素および硫黄の任意の酸化された形態および任意の塩基性窒素の４級化形態を含む。用語「窒素」はまた、複素環式環の置換可能な窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）またはＮＲ＋（Ｎ置換したピロリジニルの場合）であり得る。
本明細書中で使用される場合、用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、３〜１４員を有する、脂肪族環系を意味する。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」とはまた、飽和または部分的に不飽和のいずれに拘わらず、必要に応じて置換される環をもいう。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」はまた、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルにおけるような、１種以上の芳香族環または非芳香族環に縮合されている脂肪族環を含み、ラジカルまたは結合点は、脂肪族環上にある。
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、５〜１４員を有する芳香族環基（例えば、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシル）をいう。用語「アリール」とはまた、必要に応じて置換される環をもいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。「アリール」はまた、縮合された多環式の芳香族環系を含み、ここで、芳香族環は、１個以上の環に縮合される。例として、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが挙げられる。本明細書中で使用されるように、用語「アリール」の範囲内にはまた、芳香族環が１個以上の非芳香族環に縮合されている基（例えば、インダニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル）が含まれ、ここで、ラジカルまたは結合点は、芳香族環上にある。
本明細書中に使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」には、５〜１４員、好ましくは、５〜１０員を有する非芳香族環系が含まれ、ここで、１個以上の環炭素、好ましくは１〜４個の環炭素が、各々、Ｎ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子によって置換されている。複素環式環の例として、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンズオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンズオキソラニル、ベンゾチオラニル、およびベンゾチアニルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」の範囲内にはまた、非芳香族へテロ原子含有環が１個以上の芳香族環または非芳香族環に縮合されている基（例えば、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）が含まれ、ここで、ラジカルまたは結合点は、非芳香族へテロ原子含有環上である。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」とはまた、飽和または部分的に不飽和のいずれに拘わらず、必要に応じて置換される環をもいう。
単独でか、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるような大きな部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４員を有する、複素環式芳香族環基をいう。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、３−フラザニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、またはベンゾイソキサゾリルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」の範囲内にはまた、複素芳香族環が１個以上の芳香族または非芳香族環に縮合されている基が含まれ、ここで、ラジカルまたは結合点は、複素芳香族環上にある。例としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」とはまた、必要に応じて置換される環をもいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含み得る。アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基の例としては、ハロゲン、−ＲＯ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、１，２−メチレン−ジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護されたＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換された−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−ＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−ＲＯ）（ＲＯ）が挙げられ、ここで、ＲＯは、水素、置換または非置換の脂肪族基、非置換のヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換された−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、または置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択され；ｙは０〜６であり；Ｖはリンカー基である。ＲＯの脂肪族基またはフェニル環の置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１個以上の置換基を含み得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基の例としては、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙した置換基および以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊が挙げられ、ここで、各Ｒ＊は、独立して、水素、非置換の脂肪族基または置換の脂肪族基から選択される。脂肪族基上の置換基の例として、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。
非芳香族複素環式環の窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋が挙げられ、ここで、各Ｒ＋は、水素、脂肪族基、置換脂肪族基、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、ＣＨ２（Ｐｈ）、置換ＣＨ２（Ｐｈ）、または非置換へテロアリール環もしくは非置換複素環式環から独立して選択される。脂肪族基またはフェニル基上の置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが、挙げられる。
用語「リンカー基」または「リンカー」は、１つの化合物のうちの２つの部分を連結する有機部分を意味する。リンカーは、代表的には、原子（例えば、酸素または硫黄）、単位（例えば、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、または原子鎖（例えば、アルキルジエン鎖）から構成される。リンカーの分子量は、代表的には、約１４〜２００の範囲にあり、好ましくは、１４〜９６の範囲にあり、約６原子までの長さである。リンカーの例としては、必要に応じて置換される、飽和または不飽和のＣ１−６アルキルジエン鎖が挙げられ、この鎖の１つまたは２つの飽和炭素は、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−により置換される。
用語「アルキルジエン鎖」とは、必要に応じて置換された、直鎖または分枝鎖の、炭素鎖を指し、この炭素鎖は、完全に飽和され得るかまたは１つ以上の不飽和単位を有する。必要に応じた置換基は、脂肪族基について上記した通りである。
置換基または可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ）の組み合わせは、そのような組み合わせが、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を生じる場合にのみ、許容される。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学反応条件の非存在下で温度４０℃以下にて少なくとも１週間維持された場合に、その化学構造が実質的には変化しない化合物である。
他のように述べられない限り、本明細書中に示される構造はまた、その構造のすべての立体化学形態（すなわち、各不斉中心に関するＲ配置およびＳ配置）を含むことも意味する。従って、本発明の化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体とジアステレオ異性体との混合物は、本発明の範囲内にある。他のように示さない限り、本明細書中に示される構造はまた、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置換または１３Ｃ濃縮炭素もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換以外は、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
式Ｉの化合物またはその塩は、組成物へと処方され得る。好ましい実施形態において、その組成物は、薬学的組成物である。１つの実施形態において、その組成物は、生物学的サンプル中または患者においてプロテインキナーゼ（特にＡｕｒｏｒａ−２）を阻害するに有効な量のプロテインキナーゼインヒビターを含む。本発明の化合物およびその薬学的組成物は、患者への投与のために処方され得、これらは、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性状態を処置または予防するに有効な量のプロテインキナーゼインヒビターと、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置または予防するための方法に関し、この方法は、そのような処置が必要な患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
用語「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患」または「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、Ａｕｒｏｒａが役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患」または「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性状態」はまた、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態を意味する。このような状態としては、結腸癌、乳癌、胃癌、および卵巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルにおいてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害することに関し、この方法は、その生物学的サンプルを、式ＩのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターまたはその組成物と接触させる工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に、式Ｉの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いてＧＳＫ−３媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
用語「ＧＳＫ−３媒介性疾患」または「ＧＳＫ−３媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、ＧＳＫ−３が役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。そのような疾患または状態としては、糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞（ｃａｒｄｉｏｍｙｃｅｔｅ）肥大、再灌流／虚血、および禿頭症が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の１つの局面は、グリコーゲン合成の増強および／または血液グルコースレベルの低下が必要な患者における、グリコーゲン合成の増強および／または血液グルコースレベルの低下の方法に関し、この方法は、その患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。別の方法は、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の生成を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行を停止または遅延させる際に有用である。別の方法は、β−カテシンのリン酸化を阻害することに関し、これは、精神分裂病を処置するために有用である。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルにおけるＧＳＫ−３活性を阻害することに関し、この方法は、その生物学的サンプルを、式ＩのＧＳＫ−３インヒビターと接触させる工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を、この患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＣＤＫ−２インヒビターを用いてＣＤＫ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
用語「ＣＤＫ−２媒介性疾患」または「ＣＤＫ−２媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、ＣＤＫ−２が役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「ＣＤＫ−２媒介性疾患」または「ＣＤＫ−２媒介性状態」はまた、ＣＤＫ−２インヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。このような状態としては、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ｍ．およびＬａｎｅ，Ｄ．Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７，１２１３−１２４５（２０００）；Ｍａｎｉ，Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｃ．，Ｗｕ，Ｋ．，Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｒ．およびＰｅｓｔｅｌｌ，Ｒ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９，１８４９（２０００）；Ｆｒｙ，Ｄ．Ｗ．およびＧａｒｒｅｔｔ，Ｍ．Ｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ，２，４０−５９（２０００）を参照のこと。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者におけるＣＤＫ−２活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を、その患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＥＲＫ−２インヒビターを用いてＥＲＫ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、そのような処置が必要な患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
用語「ＥＲＫ媒介性疾患」または「ＥＲＫ媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、ＥＲＫが役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「ＥＲＫ−２媒介性疾患」または「ＥＲＫ−２媒介性状態」はまた、ＥＲＫ−２インヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。このような状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：癌、発作、糖尿病、肝腫、心血管疾患（心臓肥大を含む）、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー障害（喘息を含む）、炎症、神経学的障害およびホルモン関連疾患。用語「癌」は、以下の癌を含むが、これらに限定されない：乳癌、卵巣癌、頸部癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器管癌、食道癌、咽喉癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮腫、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化細胞癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管癌、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ障害、ホジキン細胞癌、毛様細胞癌、口腔前庭および咽頭の癌（口腔癌）、口唇癌、舌癌、口の癌、咽喉癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ならびに白血病。種々の疾患におけるＥＲＫ−２プロテインキナーゼおよびその関連が、記載されている[Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら、１９９６、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．４９，１１８７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、１９９０，Ｎａｔｕｒｅ ３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓら、１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８，４７８；Ｂｊｏｒｂａｅｋら、１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８８４８；Ｒｏｕｓｅら、１９９４，Ｃｅｌｌ ７８，１０２７；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６，１２４７；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９６；Ｃｈｅｎら、１９９３ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０，１０９５２；Ｏｌｉｖｅｒら、１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０，１６２；Ｍｏｏｄｉｅら、１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０，１６５８；ＦｒｅｙおよびＭｕｌｄｅｒ，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７，６２８；Ｓｉｖａｒａｍａｎら、１９９７，Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１４７８；Ｗｈｅｌｃｈｅｌら、１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６，５８９]。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者におけるＥＲＫ−２活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物をその患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＡＫＴインヒビターを用いてＡＫＴ媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
用語「ＡＫＴ媒介性疾患」または「ＡＫＴ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、ＡＫＴが役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「ＡＫＴ媒介性疾患」または「ＡＫＴ媒介性状態」はまた、ＡＫＴインヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。ＡＫＴ媒介性疾患またはＡＫＴ媒介性状態としては、増殖障害、癌、および神経変性障害が挙げられるが、これらに限定されない。ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢとしても公知）と種々の疾患との関連は、記載されている［Ｋｈｗａｊａ Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｐｐ．３３−３４，１９９０；Ｚａｎｇ，Ｑ．Ｙ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９ ２０００；Ｋａｚｕｈｉｋｏ，Ｎ．ら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０ ２０００］。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者においてＡＫＴ活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはその化合物を含む組成物をこの患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、Ｓｒｃインヒビターを用いてＳｒｃ媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
用語「Ｓｒｃ媒介性疾患」または「Ｓｒｃ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、Ｓｒｃが役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「Ｓｒｃ媒介性疾患」または「Ｓｒｃ媒介性状態」はまた、Ｓｒｃインヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。このような状態としては、高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症、癌、骨転移の症状処置、およびパジェット病が挙げられ、これらに限定されない。種々の疾患におけるＳｒｃプロテインキナーゼおよびその関連が、記載されている［Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｃｅｌｌ，６９，５５１（１９９２）；Ｓｏｒｉａｎｏら、Ｃｅｌｌ，６４，６９３（１９９１）；Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４，１３７（１９９９）；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄｒｕｇｓ
ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０００，２５（７），７１７，（２０００）；Ｔａｌａｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，５３（１９９３）；Ｌｕｔｚ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．２４３，５０３（１９９８）；Ｒｏｓｅｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３７５４（１９８６）；Ｂｏｌｅｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２２５１（１９８７）；Ｍａｓａｋｉ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２７，１２５７（１９９８）；Ｂｉｓｃａｒｄｉ，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７６，６１（１９９９）；Ｌｙｎｃｈ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，７，１４１６（１９９３）；Ｗｉｅｎｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５，２１６４（１９９９）；Ｓｔａｌｅｙ，Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆ．，８，２６９（１９９７）］。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者においてＳｒｃ活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはその化合物を含む組成物をこの患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、Ｌｃｋインヒビターを用いてＬｃｋ媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
用語「Ｌｃｋ媒介性疾患」または「Ｌｃｋ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、Ｌｃｋが役割を果すことが公知である任意の疾患状態または他の有害状態を意味する。用語「Ｌｃｋ媒介性疾患」または「Ｌｃｋ媒介性状態」はまた、Ｌｃｋインヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。Ｌｃｋ媒介性疾患またはＬｃｋ媒介性状態としては、自己免疫疾患（例えば、移植片拒絶）、アレルギー、慢性関節リウマチ、および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。Ｌｃｋと種々の疾患との関連が、記載されている［Ｍｏｌｉｎａら、Ｎａｔｕｒｅ，３５７，１６１（１９９２）］。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者におけるＬｃｋ活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物をその患者に投与する工程を包含する。
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、本発明の化合物と一緒に患者に投与され得、かつ本発明の化合物の薬学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを指す。
用語「患者」とは、ヒト被験体および脊椎動物被験体を包含する。
用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用される場合、細胞培養物または細胞抽出物；インビトロアッセイに適する酵素調製物；哺乳動物またはその抽出物から得た生検物質；ならびに血液、唾液、子宮、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液、またはそれらの抽出物を包含するが、これらに限定されない。
プロテインキナーゼ（例えば、Ａｕｒｏｒａ−２およびＧＳＫ−３）を阻害するに有効な量は、インヒビターの非存在下でのその酵素の活性と比較した場合に、そのキナーゼ活性の測定可能な阻害を生じる量である。任意の方法（例えば、下記の生物学的試験例）が、阻害を測定するために使用され得る。
これらの薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリアは、当該分野において一般的に公知である。これらとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレー、局所投与、直腸投与、鼻投与、頬投与、膣投与、または移植レザバによって、投与され得る。用語「非経口」とは、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内注射、肝臓内、病変内、および頭蓋内の、注射または注入技術を包含する。好ましくは、この組成物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。
本発明の組成物の滅菌した注射可能形態は、水性または油性の、懸濁物であり得る。これらの懸濁物はまた、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。この滅菌した注射可能な調製物は、非経口的に受容可能な非毒性の希釈剤または溶媒中にある、滅菌した注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタノール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁媒質として従来使用される。このために、刺激性の低い任意の不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む）が、使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）が、この調製物または注射可能物質中で有用であり、同様に、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油（特に、そのポリオキシエチル化形態））も、有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または長鎖アルコール分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）または薬学的に受容可能な投薬形態（エマルジョンおよび懸濁物を含む）の処方において一般的に使用される同様の分散剤も含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および薬学的に受容可能な固体、液体、もしくは他の投薬形態の製造において一般的に使用される他の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ増強剤）もまた、処方目的のために使用され得る。
本発明の薬学的組成物は、経口的に受容可能な任意の投薬形態（カプセル、錠剤、水性懸濁物または水溶液を含むが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わされる。所望される場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のために坐剤形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤とその薬剤とを混合することによって、調製され得、従って、直腸で融解してその薬物を放出する。このような物質としては、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置標的が、局所適用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合（眼の疾患、皮膚の疾患、または腸管下部の疾患）に、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々のために容易に調製される。
腸管下部のための局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物の状態で、もたらされ得る。局所的経皮パッチもまた、使用され得る。
局所適用のために、この薬学的組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切な軟膏中で処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱物油、流動パラフィン、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローションまたはクリームの状態で処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。
眼への使用のために、この薬学的組成物は、滅菌した等張性のｐＨ調整生理食塩水中の微粉化懸濁物としてか、または好ましくは、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）を含むかもしくは含まない、滅菌した等張性のｐＨ調整生理食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼への使用のために、この薬学的組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）中で処方され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によっても、投与され得る。このような組成物は、薬学処方物の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤と使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグもまた、上記の疾患または障害を処置または予防するための組成物において使用され得る。
「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」とは、本発明の化合物の投与の際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残渣を、直接的または間接的のいずれかで提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステル塩、または他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、本発明の化合物が（例えば、経口投与化合物を血液中により容易に吸収可能にすることによって）患者に投与される場合に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加するものであるか、あるいは親種に対して生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強させるものである。
本発明の化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグとしては、本発明の化合物の以下のエステル誘導体、アミノ酸エステル誘導体、リン酸エステル誘導体、金属塩誘導体、スルホン酸塩誘導体、カルバメート誘導体、およびアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な、無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されたものが、挙げられる。適切な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホネート（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において、使用され得る。
適切な塩基由来の塩としては、以下が挙げられる：アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性もしくは油溶性の生成物または水もしくは油に分散可能な生成物は、このような四級化によって得られ得る。
単回投薬形態を産生するためにキャリア材料と組合わされ得るプロテインキナーゼインヒビターの量は、処置される患者および特定の投与形態に依存して変化する。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間のインヒビターの投薬量がこれらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
任意の特定の患者に対する特定の投薬量および処置レジメンが種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態（ｇｅｎｅｒａｌ ｈｅａｌｔｈ）、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および処置医の判断、および処置される特定の疾患の重篤度を含む）に依存することもまた、理解すべきである。インヒビターの量もまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
処置または予防されるべき、特定のプロテインキナーゼ媒介状態に依存して、その状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明のインヒビターとともに投与され得る。例えば、癌の処置において、他の化学療法剤または他の抗増殖剤は、癌を処置するために本発明の化合物と組合わされ得る。これらの薬剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体。
薬剤の他の例について、本発明のインヒビターはまた、以下に挙げられるがこれらに限定されないものと組合わされ得る：糖尿病を処理するための薬剤（例えば、注入可能な形態または吸入形態でのインスリンまたはインスリンアナログ、グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、α−グリコシダーゼインヒビター、ビグアナイド、インスリン感作物質、およびスルホニル尿素）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノレートモフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネルブロッカー、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、および抗パーキンソン症候群薬剤；心血管疾患を処置するための薬剤（例えば、β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン（ｓｔａｔｉｎ）；肝疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子）；ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤（例えば、γ−グロブリン）。
これらのさらなる薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、プロテインキナーゼインヒビター含有組成物とは別々に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で本発明のプロテインキナーゼインヒビターとともに混合された、単回投与形態の一部であり得る。
本発明の化合物は、以下に示した互変異性体ｉおよび互変異性体ｉｉのように、代替的な互変異性形態で存在し得る。他で示されない限り、いずれかの互変異性体の表示は、他方を含むことを意味する。
Figure 2005097322
ＲｘおよびＲｙは一緒になって、縮合環を形成して、環Ａを含む二環式環系を提供し得る。好ましいＲｘ／Ｒｙ環としては、０〜２のヘテロ原子を有する不飽和または部分的に不飽和な５員環、６員環または７員環が挙げられ、ここで、このＲｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換されている。環Ａを含む二環式環系の例を、化合物Ｉ−Ａ〜Ｉ−ＢＢとして以下に示し、ここで、Ｚ１は窒素またはＣ（Ｒ８）であり、そしてＺ２は窒素またはＣ（Ｈ）である。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
好ましい二環式環Ａ系としては、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ｑ、Ｉ−ＶおよびＩ−Ｕが挙げられ、より好ましくは、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−ＰおよびＩ−Ｖが挙げられ、そして最も好ましくは、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−ＥおよびＩ−Ｊが挙げられる。
単環式環Ａ系において、存在する場合、好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基、アセトアミド基、またはＣ１−４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピルまたはイソプロピル）が挙げられる。存在する場合、好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−または−Ｎ（Ｒ４）−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲｙ基としては、５員〜６員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環（例えば、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル）；Ｃ１−６脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）；アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）；アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル）；アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）；アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）；アセトアミド；および必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換されたフェニル）が挙げられる。
二環式環Ａ系において、ＲｘおよびＲｙが一緒になった場合に形成される環は、置換されていても、置換されていなくてもよい。適切な置換基としては、以下が挙げられる：
Figure 2005097322
Ｒ２およびＲ２’は、一緒になって縮合環を形成し、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供し得る。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員炭素環式環が挙げられ、ここでこの縮合環は、必要に応じて置換されている。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する、以下の式Ｉの化合物で例示される：
Figure 2005097322
Ｒ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の１以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）。ここで（Ｃ１−３アルキル）は、最も好ましくは、メチルである。
ピラゾール環系が単環式の場合、好ましいＲ２基としては、水素、Ｃ１−４脂肪族、アルコキシカルボニル、置換されていないフェニル、置換されたフェニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノカルボニル、および（Ｎ−ヘテロシクリル）カルボニルが挙げられる。このような好ましいＲ２置換基の例としては、メチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、フェニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、ＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）、ＣＯＮ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯ（３−メトキシメチルピロリジン−１−イル）、ＣＯＮＨ（３−トリル）、ＣＯＮＨ（４−トリル）、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯ（モルホリン−１−イル）、ＣＯ（４−メチルピペラジン−１−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、およびＣＯ（ピペリジン−１−イル）が挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置するために特に有用な実施形態は、式ＩＩａの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関する：
Figure 2005097322
ここで；
ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の５〜７員の縮合環を形成する。ここでＲｘおよびＲｙにより形成された上記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された上記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４により独立して置換され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各々の置換可能な環炭素は、オキソまたはＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって独立して置換されており、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立して置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’はそれらの間に存在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の５〜８員の縮合環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって独立して置換されており、そしてＲ２およびＲ２’によって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換されており；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換される基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ６基が、この窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素上の２個のＲ７がこの窒素と一緒になって、５〜８員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
ＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環としては、０〜２個のヘテロ原子を有する５員、６員または７員の不飽和または部分的に不飽和の環が挙げられ、ここで、上記Ｒｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換されている。これは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＩａの好ましいピリミジン環系の例を、以下に示す。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
式ＩＩａのより好ましいピリミジン環系としては、ＩＩａ−Ａ、ＩＩａ−Ｂ、ＩＩａ−Ｄ、ＩＩａ−Ｅ、ＩＩａ−Ｊ、ＩＩａ−Ｐ、およびＩＩａ−Ｖが挙げられ、最も好ましくは、ＩＩａ−Ａ、ＩＩａ−Ｂ、ＩＩａ−Ｄ、ＩＩａ−ＥおよびＩＩａ−Ｊが挙げられる。
ＲｘおよびＲｙが一緒になった場合に形成される環は、置換されていても置換されていなくてもよい。適切な置換基としては、以下が挙げられる：
Figure 2005097322
式ＩＩａのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供し得る。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員の炭素環式環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する以下の式ＩＩａの化合物において例示される：
Figure 2005097322
式ＩＩａのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下のうちの１以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）が挙げられ、ここで（Ｃ１−４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル基である。好ましくは、（Ｃ１−４アルキル）基は、メチルまたはエチルである。
式ＩＩａのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１−６脂肪族基から選択される置換されているかもしくは置換されていない基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
式ＩＩａの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
式ＩＩａの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニル（１，８−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）およびイソキノリニルが挙げられる。
式ＩＩａの環Ｄ上で、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２(モルホリン−４−イル)、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１−４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）が挙げられる。
好ましい式ＩＩａの化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の５〜６員の縮合環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙにより形成された上記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された上記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４により独立して置換されている；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレン単位である；
（ｃ）環Ｄは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環である；
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であるか；またはＲ２およびＲ２’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する；ならびに
（ｅ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
式ＩＩａのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成する；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、５〜６員の単環式環または８〜１０員の二環式環である；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、そしてＲ２’は、水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；ならびに
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１−６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
式ＩＩａのなおより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成する；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−環Ｄであり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはＣ１−４脂肪族であり、そしてＲ２’は、水素である；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１−６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である；ならびに
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換されており、ここでＲは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。
式ＩＩａの代表的化合物は、以下の表１に示される。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩａの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩａの化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式ＩＩａの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３により媒介される疾患を、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、グリコーゲン合成を増加させ、そして／またはグルコースの血中レベルを低下させることを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増加させ、そして／またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の式ＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、過ホスホリル化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害することに関し、この方法は、アルツハイマー病を停止させるかまたはその進行を減速させる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は、精神分裂病を処置するために有用である。
本発明の別の局面は、患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式ＩＩａの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＣＤＫ−２により媒介される疾患を、ＣＤＫ−２インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者においてＣＤＫ−２活性を阻害することに関し、この方法は、この患者に、式ＩＩａの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、Ｓｒｃにより媒介される疾患を、Ｓｒｃインヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者においてＳｒｃ活性を阻害することに関し、この方法は、この患者に、式ＩＩａの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプルにおいて、Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、ＣＤＫ２、またはＳｒｃの活性を阻害することに関し、この方法は、この生物学的サンプルを、Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、ＣＤＫ２、またはＳｒｃを阻害するために有効な量の、式ＩＩａのＡｕｒｏｒａ−２インヒビター、ＧＳＫ−３インヒビター、ＣＤＫ２インヒビター、またはＳｒｃインヒビター、あるいはその薬学的組成物と接触させる工程を包含する。
Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、ＣＤＫ２、またはＳｒｃの阻害、あるいはそれによって軽減される疾患の処置に関する、上記方法の各々は、好ましくは、上記のような式ＩＩａの好ましい化合物を用いて実施される。
本発明の別の実施形態は、式ＩＩｂの化合物：
Figure 2005097322
またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで；
ＲｘおよびＲｙは、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜７員環を形成し、この環は、酸素、硫黄、または窒素から選択される、０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素が、独立して、Ｒ４によって置換されており；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換されており、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、独立して−Ｒ４によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した５〜８員の不飽和または部分的に不飽和な環を形成し、この環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’により形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって置換されており、そしてＲ２およびＲ２’により形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換されており；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ６基が、この窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素上の２つのＲ７が、この窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
ＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環としては、５員、６員、または７員の、不飽和または部分的に不飽和の、０〜２個のヘテロ原子を有する環が挙げられ、ここで、このＲｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換されている。このことは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＩｂの好ましいピリミジン環系の例を、以下に示す。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
式ＩＩｂの、より好ましいピリミジン環系としては、ＩＩｂ−Ａ、ＩＩｂ−Ｂ、ＩＩｂ−Ｄ、ＩＩｂ−Ｅ、ＩＩｂ−Ｊ、ＩＩｂ−Ｐ、およびＩＩｂ−Ｖが挙げられ、最も好ましくは、ＩＩｂ−Ａ、ＩＩｂ−Ｂ、ＩＩｂ−Ｄ、ＩＩｂ−Ｅ、およびＩＩｂ−Ｊである。
ＲｘおよびＲｙが一緒になって形成される環は、置換されても置換されなくてもよい。適切な置換基としては、−Ｒ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ＲおよびＲ４は、上記で定義される通りである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環の置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
式ＩＩｂのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、これによって、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する、以下の式ＩＩｂの化合物に例示される：
Figure 2005097322
式ＩＩｂのＲ２／Ｒ２’縮合環における好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である）。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルまたはエチルである。
式ＩＩｂのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール基、ヘテロアリール基、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換もしくは非置換の基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
式ＩＩｂの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式ＩＩｂの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式ＩＩｂの環Ｄにおいて、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
好ましい式ＩＩｂの化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙが、それらに介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜６員環を形成し、この環は、酸素、硫黄、または窒素から選択される、０〜２個のヘテロ原子を有し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素が、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素が、Ｒ４によって独立して置換されていること；
（ｂ）Ｒ１が、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンユニットであること；
（ｃ）環Ｄが、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であること：
（ｄ）Ｒ２が、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’が、水素であること；あるいはＲ２およびＲ２’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成すること；ならびに
（ｅ）Ｒ３が、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択されること。
式ＩＩｂのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙが、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成すること；
（ｂ）Ｒ１が、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが、原子価結合であり、そして環Ｄが、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、５〜６員の単環式環または８〜１０員の二環式環であること；
（ｃ）Ｒ２が−Ｒであり、そしてＲ２’が水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択されること；ならびに
（ｄ）Ｒ３が、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒが、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬが−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−であること。
式ＩＩｂのなおより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙが、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成すること；
（ｂ）Ｒ１が、Ｔ−環Ｄであり、ここでＴが、原子価結合であり、そして環Ｄが、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であること；
（ｃ）Ｒ２が、水素またはＣ１〜４脂肪族であり、そしてＲ２’が水素であること；
（ｄ）Ｒ３が、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒが、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であること；ならびに
（ｅ）環Ｄが、３つまでの置換基によって置換されており、この置換基が、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒが、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択されること。
式ＩＩｂの代表的な化合物は、以下の表２に示される。
Figure 2005097322
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩｂの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩｂの化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式ＩＩｂの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３により媒介される疾患を、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩｂの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、グリコーゲン合成を増加させ、そして／またはグルコースの血中レベルを低下させることを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増加させ、そして／またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の式ＩＩｂの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、過ホスホリル化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害することに関し、この方法は、アルツハイマー病を停止させるかまたはその進行を減速させる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は、精神分裂病を処置するために有用である。
本発明の別の局面は、患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式ＩＩｂの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプルにおけるＡｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３の活性を阻害することに関し、この方法は、この生物学的サンプルを、式ＩＩｂのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターまたはＧＳＫ−３インヒビター、またはその薬学的組成物に、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するために有効な量で接触させる工程を包含する。
Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３の阻害、あるいはそれによって緩和される疾患の処置に関する上記方法の各々は、好ましくは、上記のような、式ＩＩｂの好ましい化合物を用いて実施される。
本発明の別の実施形態は、式ＩＩｃの化合物：
Figure 2005097322
またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで；
ＲｘおよびＲｙは、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜７員環を形成し、この環は、酸素、硫黄、または窒素から選択される、０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素が、独立して、Ｒ４によって置換されており；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換されており、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、独立して−Ｒ４によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した５〜８員の不飽和または部分的に不飽和な環を形成し、この環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’により形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって置換されており、そしてＲ２およびＲ２’により形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換されており；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ６基が、この窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素上の２つのＲ７が、この窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
ＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環としては、０〜２個のヘテロ原子を有する５員、６員、または７員の不飽和または部分的に不飽和の環が挙げられ、ここで、このＲｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換される。このことは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＩｃの好ましいピリミジン環系の例を、以下に示す：
Figure 2005097322
Figure 2005097322
式ＩＩｃのより好ましいピリミジン環系としては、ＩＩｃ−Ａ、ＩＩｃ−Ｂ、ＩＩｃ−Ｄ、ＩＩｃ−Ｅ、ＩＩｃ−Ｊ、ＩＩｃ−Ｐ、およびＩＩｃ−Ｖが挙げられ、最も好ましくは、ＩＩｃ−Ａ、ＩＩｃ−Ｂ、ＩＩｃ−Ｄ、ＩＩｃ−Ｅ、およびＩＩｃ−Ｊである。
式ＩＩｃのＲｘおよびＲｙが一緒になる場合に形成される環は、置換されても非置換でもよい。適切な置換基としては、−Ｒ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ＲおよびＲ４は、上記で定義される通りである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環の置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である
式ＩＩｃのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、これによって、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員カルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する、以下の式ＩＩｃの化合物に例示される：
Figure 2005097322
式ＩＩｃのＲ２／Ｒ２’縮合環における好ましい置換基としては、以下のうちの１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である）。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである。
式ＩＩｃのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６脂肪族基から選択される置換型基または非置換型基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
式ＩＩｃの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式ＩＩｃの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
式ＩＩｃの環Ｄ上の、好ましいＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５の置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここでＲは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１−４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）が挙げられる。
好ましい式ＩＩｃの化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上またはより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、縮合した、不飽和かまたは部分的に不飽和の、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜２のヘテロ原子を有する５〜６員環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙにより形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３により置換され、あるいはＲｘおよびＲｙにより形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４により置換され；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であり；
（ｃ）環Ｄは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり；
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒもしくは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、かつＲ２’が、水素であるか；またはＲ２およびＲ２’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成し；そして
（ｅ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
式ＩＩｃのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、環Ｄは、アリールまたはヘテロアリール環から選択される５〜６員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、Ｒ２’は、水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択され；そして
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−である。
式ＩＩｃのなおより好ましい 化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−環Ｄであり、ここでＴは、原子価結合であり、環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはＣ１−４脂肪族であり、Ｒ２’は、水素であり；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；そして
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３つまでの置換基により置換されており、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。
式ＩＩｃの好ましい化合物は、以下の式ＩＩｃ’：
Figure 2005097322
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグを含む。ここで、
ＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、縮合ベンゾ環を形成し、ここで、このＲｘおよびＲｙにより形成された縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３により置換され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環もしくは８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４の環ヘテロ原子を有し、ここで環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５により置換され、環Ｄの各置換可能な環窒素は、独立して、−Ｒ４により置換され；
Ｔは原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１−４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−である。
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの介在原子と一緒になって、縮合した５〜８員の不飽和もしくは部分的に不飽和の、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３の環ヘテロ原子を有する環を形成し、ここでＲ２およびＲ２’から形成された縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６により置換され、Ｒ２およびＲ２’から形成された縮合環の各置換可能な環窒素は、独立してＲ４により置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、独立して、水素または、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒ４は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から選択され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２；から選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ６基がこの窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ７基がこの窒素原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
式ＩＩｃ’のＲｘおよびＲｙが一緒になった場合に形成される環は、置換されていてもされていないてもよい。適切な置換基として、−Ｒ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられる。ここで、ＲはおよびＲ４は、上記で定義された通りである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環置換基として−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられる。ここで、Ｒは水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
式ＩＩｃ’のＲ２およびＲ２’基は一緒になって縮合環を形成し得、それによって、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環として、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環、および部分的に不飽和の６員の炭素環式環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する以下の式ＩＩｃ’の化合物において例証される。
Figure 2005097322
式ＩＩｃ’のＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基として、以下の基の１つ以上が挙げられる；−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）。ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基である。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）は、メチルである。
式ＩＩｃ’のピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基として、水素またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換基もしくは非置換基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例として、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は水素である。
式ＩＩｃ’の環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基として、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式ＩＩｃ’の環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基として、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
式ＩＩｃ’の環Ｄにおいて、好ましいＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基として、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられる。ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基として、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
好ましい式ＩＩｃ’の化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であること；
（ｂ）環Ｄは、アリール環もしくはヘテロアリール環から選択される５〜７員の単環式環もしくは８〜１０員の二環式環であること；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒもしくは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、かつＲ２’は、水素であるか、またはＲ２およびＲ２’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成すること；ならびに
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択されること。
より好ましい式ＩＩｃ’の化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、アリール環もしくはヘテロアリール環から選択される５〜６員の単環式環もしくは８〜１０員の二環式環であること；
（ｂ）Ｒ２は−Ｒであり、かつＲ２’は水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環または５〜６員の複素環式環から選択されること；ならびに
（ｃ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−であること。
さらにより好ましい式ＩＩｃ’の化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒ１はＴ−環Ｄであり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環であること；
（ｂ）Ｒ２は水素またはＣ１〜４脂肪族であり、かつＲ２’は水素であること；
（ｃ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であること；ならびに
（ｄ）環Ｄは、３つまでの置換基によって置換され、この置換基は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環または５〜６員の複素環式環から選択されること。
他の好ましい式ＩＩｃの化合物としては、式ＩＩｃ”
Figure 2005097322
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグが挙げられ、ここで：
ＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜７員の環を形成し、この環は、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって必要に応じて置換され、そして、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって必要に応じて置換され；但し、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの縮合環は、ベンゾ以外である；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって独立して置換され、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立して選択され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらの間に介在する原子と一緒になって、縮合した、５〜８員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、この環は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７もしくは−Ｖ−Ｒ６によって独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され、
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素またはＣｌ〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣｌ〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣｌ〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ６基は、この窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ７基は、この窒素原子と一緒になって５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成する。
式ＩＩｃ”のＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環としては、５員、６員または７員の、１〜２個のヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の環、あるいは部分的に不飽和のカルボシクロ環が挙げられ、この環は、し、ここで、このＲｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換される。これは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＩｃ”の好ましいピリミジン環系の例を以下に示す。
Figure 2005097322
式ＩＩｃ”のより好ましいピリミジン環系としては、ＩＩｃ”−Ｂ、ＩＩｃ−Ｄ、ＩＩｃ−Ｅ、ＩＩｃ−Ｊ、ＩＩｃ−ＰおよびＩＩｃ−Ｖが挙げられ、最も好ましくはＩＩｃ−Ｂ、ＩＩｃ−Ｄ、ＩＩｃ−ＥおよびＩＩｃ−Ｊである。
式ＩＩｃ”のＲｘおよびＲｙが一緒になった場合に形成される環は、置換されていてもされていなくてもよい。適切な置換基としては、−Ｒ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、ＲおよびＲ４は、上で定義した通りである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
式ＩＩｃ”のＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環および部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する以下の式ＩＩｃ”の化合物：
Figure 2005097322
において例示される。
式ＩＩｃ”のＲ２／Ｒ２’縮合環の好ましい置換基として、以下：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４−ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）の１つ以上が挙げられ、ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖または分枝鎖または環式のアルキル基である。好ましくは、この（Ｃ１〜４アルキル）基はメチルである。
式ＩＩｃ”のピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基として、水素、あるいはアリール、ヘテロアリールまたはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換もしくは非置換の基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例として、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
式ＩＩｃ”のＤ環が単環式である場合、好ましいＤ環基として、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式ＩＩｃ”のＤ環が二環式である場合、好ましい二環式Ｄ環基として、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式ＩＩｃ”のＤ環において、好ましいＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基として、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣｌ〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基として、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
好ましい式ＩＩｃ”の化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲＸおよびＲＹがそれらの介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分不飽和した５〜６員環、あるいは部分的に不飽和した６員環炭素環式環を形成し、ここで、ＲＸおよびＲＹによって形成された上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そして、ＲＸおよびＲＹによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換される；
（ｂ）Ｒ１はＴ−（Ｄ環）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であり、そしてＤ環は、５〜７員環の単環式または８〜１０員環の二環式アリールもしくはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、かつＲ２’は水素であるか；あるいはＲ２およびＲ２’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２である。
式ＩＩｃ”のより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲＸおよびＲＹが一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここで、ＲＸおよびＲＹによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲＸおよびＲＹによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換される；
（ｂ）Ｒ１はＴ−（Ｄ環）であり、ここでＴは、原子価結合、そしてＤ環は、５〜６員環の単環式またはアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される８〜１０員環の二環式環である；
（ｃ）Ｒ２は−Ｒであり、そしてＲ２’は水素であり、ここで、Ｒは水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環である；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員環のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員環のヘテロアリールであり、そしてＬは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−である。
式ＩＩｃ”のさらにより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲＸおよびＲＹが一緒になって、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し、ここで、ＲＸおよびＲＹによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲＸおよびＲＹによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換される；
（ｂ）Ｒ１はＴ−Ｄ環であり、ここでＴは、原子価結合、そしてＤ環は、５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は水素またはＣ１〜４脂肪族であり、そして、Ｒ２’は水素である；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員環のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員環のヘテロアリールであり、そしてＬは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である；および
（ｅ）Ｄ環は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環から選択される。
式ＩＩｃの代表的な化合物は、以下の表３に示される。
（表３）
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、またはＩＩｃ”の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いてＡｕｒｏｒａ−２−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いてＧＳＫ−３−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、それらを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強し、および／または血液のグルコースレベルを低下させる方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物あるいはその薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する。この方法は、特に糖尿病患者に有用である。別の方法は、過リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行の停止または遅延に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化の阻害に関し、これは、精神分裂症の処置に有用である。
本発明の別の局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性の阻害する方法に関し、この方法は、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、Ｓｒｃインヒビターを用いてＳｒｃ−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるＳｒｃ活性の阻害に関し、この方法は、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＥＲＫ−２インヒビターを用いてＥＲＫ−２−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるＥＲＫ−２活性の阻害に関し、この方法は、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＡＫＴインヒビターを用いてＡＫＴ−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるＡＫＴ活性の阻害に関し、この方法は、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプルにおいて、Ａｕｒｏｒａ−２活性、ＧＳＫ−３活性、Ｓｒｃ活性、ＥＲＫ−２活性、またはＡＫＴ活性の阻害に関し、この方法は、Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、Ｓｒｃ、ＥＲＫ−２、またはＡＫＴを阻害するのに有効な量で、生物学的サンプルと、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”のＡｕｒｏｒａ−２インヒビター、ＧＳＫ−３インヒビター、Ｓｒｃインヒビター、ＥＲＫ−２インヒビター、またはＡＫＴインヒビターあるいはその薬学的組成物とを接触させる工程を包含する。
Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、Ｓｒｃ、ＥＲＫ−２、もしくはＡＫＴの阻害、またはそれによって緩和される疾患の処置に関する上記方法の各々は、好ましくは、上述したように、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の好ましい化合物を用いて実施される。
Ａｕｒｏｒａ−２−媒介性疾患を処置するのに特に有用である別の実施形態は、以下：
Figure 2005097322
の式ＩＩｄの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで、
Ｑ’は、−Ｃ（Ｒ６’）２−、１，２−シクロプロパンジイル、１，２−シクロブタンジイル、または１，３−シクロブタンジイルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、それらの介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個の環へテロ原子を有する、縮合した、不飽和、または部分不飽和の５〜７員環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換され；
Ｒ１は、Ｔ−（Ｄ環）であり；
Ｄ環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員環の単環式環または８〜１０員環の二環式環であり、上記ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｄ環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換され、そしてＤ環の各置換可能な環窒素は、独立して、−Ｒ４によって置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑ’が−Ｃ（Ｒ６’）２である場合、上記Ｃ１〜４アルキリデン鎖のメチレン基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣＯ２−によって置換され；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環へテロ原子を有する、縮合した、５〜８員の、不飽和または部分不飽和の環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有する複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒ４は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から選択され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ６基がその窒素原子を一緒になって、５〜６員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ６’は、独立して、水素またはＣ１〜４脂肪族基から選択されるか、あるいは、同じ炭素原子上の２個のＲ６’が一緒になって、３〜６員環の炭素環式環を形成し；そして
各Ｒ７は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲ７がその窒素と一緒になって、５〜８員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。
ＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環として、５員、６員、または７員の不飽和または部分不飽和の、０〜２個のヘテロ原子を有する環が挙げられ、ここで、このＲｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換される。これは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＩｄの好ましいピリミジン環系の例は、以下に示される。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
式ＩＩｄのより好ましいピリミジン環系として、ＩＩｄ−Ａ、ＩＩｄ−Ｂ、ＩＩｄ−Ｄ、ＩＩｄ−Ｅ、ＩＩｄ−Ｊ、ＩＩｄ−Ｐ、およびＩＩｄ−Ｖが挙げられ、最も好ましくは、ＩＩｄ−Ａ、ＩＩｄ−Ｂ、ＩＩｄ−Ｄ、ＩＩｄ−Ｅ、およびＩＩｄ−Ｊが挙げられる。
式ＩＩｄのＲｘおよびＲｙが一緒になって形成される環は、置換されても置換されなくてもよい。適切な置換基として、−Ｒ、−ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ＲおよびＲ４は、上に定義される通りである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環置換基として、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
式ＩＩｄのＲ２およびＲ２’基は、一緒になって、縮合環を形成し、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環として、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分不飽和の６員炭素環式環が挙げられる。これらは、以下：
Figure 2005097322
のピラゾール含有二環式環系を有する式ＩＩｄ化合物に例示される。
式ＩＩｄのＲ２／Ｒ２’縮合環の好ましい置換基として、以下：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４−ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）の１つ以上が挙げられ、ここで、この（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である。好ましくは、この（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである。
式ＩＩｄのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基として、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基が挙げられる。このような好ましいＲ２基として、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
式ＩＩｄのＤ環が単環式である場合、好ましいＤ環基として、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式ＩＩｄのＤ環が二環式である場合、好ましい二環式Ｄ環基として、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式ＩＩｄのＤ環の好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基として、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基として、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
式ＩＩｄの好ましいＱ’基として、−Ｃ（Ｒ６’）２−または１，２−シクロプロパンジイルであり、ここで、各Ｒ６’は、独立して、水素またはメチルから選択される。より好ましいＱ’基は、−ＣＨ２−である。
好ましい式ＩＩｃの化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは、全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、それらの介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和、または部分不飽和の、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（Ｄ環）であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレン単位であり、そしてここで、上記メチレン単位は、必要に応じて、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｓ−によって置き換えられる；
（ｃ）Ｄ環は、５〜７員環の単環式環であるか、またはアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される８〜１０員環の二環式環である；
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、かつＲ２’は水素であるか；あるいはＲ２およびＲ２’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する；および
（ｅ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
式ＩＩｃのより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは、全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成する；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（Ｄ環）であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレン単位であり、ここで、上記メチレン単位は、必要に応じて、−Ｏ−と置き換えられ、そしてＤ環は、アリール環またはヘテロアリール環から選択される５〜６員環の単環式環または８〜１０員環の二環式環である；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、かつＲ２’は、水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環から選択される；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員環のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員環のヘテロアリールであり、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−であり、および
（ｅ）Ｑ’は、−Ｃ（Ｒ６’）２−または１，２−シクロプロパンジイルであり、ここで、各Ｒ６’は、独立して、水素またはメチルから選択される。
式ＩＩｃのさらにより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは、全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成する；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−Ｄ環であり、ここで、Ｔは、原子価結合であり、そしてＤ環は、５〜６員環のアリール環またはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはＣ１〜４脂肪族であり、Ｒ２’は、水素である；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員環のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員環のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である；
（ｅ）Ｄ環は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環から選択される；および
（ｆ）Ｑ’は、−ＣＨ２−である。
式ＩＩｄの代表的な化合物は、以下の表４に示される。
（表４）
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩｄの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患をＡｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩｄの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に式ＩＩｄの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３媒介性疾患を、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩｄの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、グリコーゲン合成の増強および／またはグルコースの血中レベルの低下を必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強および／またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、その患者に、治療有効量の式ＩＩｄの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、高リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生の阻害に関し、この方法は、アルツハイマー病の進行を停止させるかまたは遅らせる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は、精神分裂病の処置に有用である。
本発明の別の局面は、患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に式ＩＩｄの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
別の方法は、Ａｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性を生物学的サンプルにおいて阻害することに関し、この方法は、その生物学的サンプルを、式ＩＩｄのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターもしくはＧＳＫ−３インヒビターまたはそれらの薬学的組成物と、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するのに有効な量で接触させる工程を包含する。
上述の方法の各々は、Ａｕｒｏｒａ−２もしくはＧＳＫ−３の阻害、またはそれにより軽減される疾患の処置に関し、これは、好ましくは、上記のように、式ＩＩｄの好ましい化合物を用いて行われる。
本発明の別の実施形態は、以下の式ＩＩＩａ：
Figure 2005097322
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで：
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３から独立して選択され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで環Ｄの置換可能な各環炭素は、独立してオキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５により置換され、そして環Ｄの置換可能な各環窒素は、独立して−Ｒ４により置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらの間にある原子と一緒になって、５〜８員の不飽和もしくは部分的に不飽和の縮合環を形成し、この縮合環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環へテロ原子を有し、ここでＲ２およびＲ２’により形成されるこの縮合環の置換可能な各環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６により独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’により形成されるこの縮合環の置換可能な各環窒素は、Ｒ４により独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換される基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素もしくは必要に応じて置換されるＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同一窒素原子上の２つのＲ６基が、その窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同一窒素上の２つのＲ７が、その窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
式ＩＩＩａの好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル）が挙げられる。
式ＩＩＩａの好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲｙ基の例としては、以下が挙げられる：２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されるフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル）。
式ＩＩＩａのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を与える。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員の炭素環式環が挙げられる。これらは、以下のピラゾール含有二環式環系：
Figure 2005097322
を有する式ＩＩＩａ化合物において例示される。
式ＩＩＩａのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝、または環状のアルキル基である）。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである。
式ＩＩＩａのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換された基または無置換の基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
式ＩＩＩａの環Ｄが、単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式ＩＩＩａの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式ＩＩＩａの環Ｄ上において、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨＭｅのような−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＭｅ２のような−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、−ＯＭｅのような−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
好ましい式ＩＩＩａの化合物は、以下の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される特徴のうちの１つ以上、およびより好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基である；
（ｂ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位である；
（ｄ）環Ｄは、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式の、アリール環またはヘテロアリール環である；ならびに
（ｅ）Ｒ２が−Ｒもしくは−Ｔ−Ｗ−Ｒ５であり、かつＲ２’が水素であるか、またはＲ２およびＲ２’が一緒になって、必要に応じて置換されるベンゾ環を形成する。
式ＩＩＩａのより好ましい化合物は、以下（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される特徴の１つ以上、およびより好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、もしくは５〜６員のヘテロアリールから選択される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合である；
（ｃ）環Ｄは、５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式の、アリールまたはヘテロアリール環である；
（ｄ）Ｒ２が−Ｒであり、そしてＲ２’が水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；ならびに
（ｅ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
式ＩＩＩａのさらにより好ましい化合物は、以下（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される特徴の１つ以上、およびより好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトイミド（ａｃｅｔｉｍｉｄｏ）である；
（ｂ）Ｒｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されるフェニル、またはメトキシメチルから選択される；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１〜２の基で必要に応じて置換される；ならびに
（ｄ）Ｒ２は、水素または置換もしくは無置換のＣ１〜６脂肪族であり、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。
式ＩＩＩａの代表的な化合物は、以下の表５に示される。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩａの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いてＡｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に、式ＩＩＩａの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いてＧＳＫ−３媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、グリコーゲン合成の増強および／またはグルコースの血中レベルの低下を必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強および／またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、その患者に、治療有効量の式ＩＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、高リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生の阻害に関し、この方法は、アルツハイマー病の進行を停止させるかまたは遅らせる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は、精神分裂病の処置に有用である。
本発明の別の局面は、患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に式ＩＩＩａの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、Ｓｒｃインヒビターを用いて、Ｓｒｃ媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者においてＳｒｃ活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に式ＩＩＩａの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプルにおけるＡｕｒｏｒａ−２活性、ＧＳＫ−３活性、またはＳｒｃ活性を阻害することに関し、この方法は、その生物学的サンプルを、式ＩＩＩａのＡｕｒｏｒａ−２インヒビター、ＧＳＫ−３インヒビターもしくはＳｒｃインヒビター、またはそれらの薬学的組成物と、Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、またはＳｒｃを阻害するのに有効な量で接触させる工程を包含する。
Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、もしくはＳｒｃの阻害、またはこれらにより軽減される疾患の処置に関する、上述の方法の各々は、好ましくは、上記のような、式ＩＩＩａの好ましい化合物を用いて行われる。
本発明の別の実施形態は、下式ＩＩＩｂ：
Figure 2005097322
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、式中：
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３から独立して選択され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで環Ｄの置換可能な各環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５により独立して置換され、そして環Ｄの置換可能な各環窒素は、−Ｒ４により独立して選択され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらの間にある原子と一緒になって、５〜８員の不飽和もしくは部分的に不飽和の縮合環を形成し、この縮合環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜３個の環へテロ原子を有し、ここでＲ２およびＲ２’により形成されるこの縮合環の置換可能な各環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６により独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’により形成されるこの縮合環の置換可能な各環窒素は、Ｒ４により独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＣＯ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換される基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素もしくは必要に応じて置換されるＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ６基が、その窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ７が、その窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
式ＩＩＩｂの好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル）が挙げられる。
式ＩＩＩｂの好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲｙ基の例としては、以下が挙げられる：２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル）、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されるフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル）。
式ＩＩＩｂのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を与える。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員の炭素環式環が挙げられる。これらは、以下のピラゾール含有二環式環系：
Figure 2005097322
を有する式ＩＩＩｂの化合物において例示される。
式ＩＩＩｂのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）（ここで、（Ｃ１−４アルキル）は、直鎖基、分枝基、または環式アルキル基である）。好ましくは、この（Ｃ１−４アルキル）基は、メチルである。
式ＩＩＩｂのピラゾール環構造が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６脂肪族基から選択される置換された基または非置換基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクルプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
式ＩＩＩｂの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式ＩＩＩｂの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式ＩＩＩｂの環Ｄにおいて、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２（ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される）が挙げられる。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１−４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）が挙げられる。
好ましい式ＩＩＩｂ化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１−４脂肪族基である；
（ｂ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが原子価結合またはメチレン単位である；
（ｄ）環Ｄは、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である；そして
（ｅ）Ｒ２が、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’が水素であるか、Ｒ２およびＲ２’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
式ＩＩＩｂのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族基、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが、原子価結合である；
（ｃ）環Ｄは、５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である；
（ｄ）Ｒ２が、−Ｒであり、そしてＲ２’が水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族基、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；そして
（ｅ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
式ＩＩＩｂのさらにより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトイミドである；
（ｂ）Ｒｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２である；そして
（ｄ）Ｒ２は、水素あるいは置換されたＣ１−６脂肪族または非置換のＣ１−６脂肪族であり、そしてＬが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。
式ＩＩＩｂの代表的な化合物は、表６で以下に示される。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩｂの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式ＩＩＩｂの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＩＩｂの化合物またはこの化合物を含む薬学的組成物を投与することを包含する。
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いた、ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式ＩＩＩｂの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
本発明の１つの局面は、必要性な患者において、グリコーゲン合成を増強し、そして／またはグルコースの血中レベルを低下する方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の式ＩＩＩｂの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。別の方法は、過リン酸化（ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ）Ｔａｕタンパク質の産生を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行を停止または遅延させることに有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関連し、これは、精神分裂病を処置するのに有用である。
本発明の別の局面は、患者のＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、これは、患者に、式ＩＩＩｂの化合物またはこの化合物を含む組成物を投与することを包含する。
別の方法は、生物学的サンプルにおいて、Ａｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性を阻害することに関し、これは、この生物学的サンプルに、式ＩＩＩｂのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターまたはＧＳＫ−３インヒビターあるいはそれらの薬学的組成物を、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するのに有用な量で接触することを包含する。
Ａｕｒｏｒａ−２もしくはＧＳＫ−３の阻害、またはそれによって軽減される疾患の処置に関する上記方法のそれぞれは、好ましくは、上記のように、式ＩＩＩｂの好ましい化合物を用いて実施される。
本発明の別の実施形態は、式ＩＩＩｃ：
Figure 2005097322
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグに関し、ここで：
ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３から選択され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式の環であり、これは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択され、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素またはイオウから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換され、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、独立して−Ｒ４で置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１−４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１−４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、またはイオウから選択される０〜３の環ヘテロ原子を有する、縮合した５〜８員の不飽和または部分的に飽和の環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
それぞれのＲは、独立して、水素、あるいはＣ１−６脂肪族基、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換される基から選択され；
それぞれのＲ４は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から選択され；
それぞれのＲ５は、独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
それぞれのＲ６は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ６基は、窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
それぞれのＲ７は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ７基は、窒素原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
式ＩＩＩｃの好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１−４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル）が挙げられる。
式ＩＩＩｃの好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲｙ基の例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル）が挙げられる。
式ＩＩＩｃのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって、縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環構造を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環構造を有する以下の式ＩＩＩｃ化合物で例示される：
Figure 2005097322
式ＩＩＩｃのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）（ここで、（Ｃ１−４アルキル）は、直鎖基、分枝基、または環式アルキル基である）。好ましくは、（Ｃ１−４アルキル）基は、メチルである。
式ＩＩＩｃのピラゾール環構造が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６脂肪族基から選択される置換された基または非置換基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクルプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
式ＩＩＩｃの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式ＩＩＩｃの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式ＩＩＩｃの環Ｄにおいて、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２（ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される）が挙げられる。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１−４脂肪族（メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）が挙げられる。
好ましい式ＩＩＩｃの化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１−４脂肪族基である；
（ｂ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが原子価結合またはメチレン単位である；
（ｄ）環Ｄは、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である；そして
（ｅ）Ｒ２が、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’が水素であるか、Ｒ２およびＲ２’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
式ＩＩＩｃのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、Ｒは、Ｃ１−６脂肪族基、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが、原子価結合である；
（ｃ）環Ｄは、５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である；
（ｄ）Ｒ２が、−Ｒであり、そしてＲ２’が水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族基、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；そして
（ｅ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
式ＩＩＩｃのさらにより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトイミドである；
（ｂ）Ｒｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２である；そして
（ｄ）Ｒ２は、水素あるいは置換されたＣ１−６脂肪族または非置換のＣ１−６脂肪族であり、そしてＬが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。
式ＩＩＩｃの代表的な化合物は、表７で以下に示される。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩｃの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式ＩＩＩｃの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＩＩｃの化合物またはその化合物を含む薬学的組成物を投与することを包含する。
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いた、ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式ＩＩＩｃの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
本発明の１つの局面は、必要性な患者において、グリコーゲン合成を増強し、そして／またはグルコースの血中レベルを低下する方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の式ＩＩＩｃの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。別の方法は、過リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行を停止または遅延させることに有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関連し、これは、精神分裂病を処置するのに有用である。
本発明の別の局面は、患者のＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＩＩｃの化合物またはこの化合物を含む組成物を投与することを包含する。
本発明の別の局面は、Ｓｒｃインヒビターを用いて、Ｓｒｃ媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式ＩＩＩｃの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるＳｒｃ活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＩＩｃの化合物またはその化合物を含む薬学的組成物を投与することを包含する。
別の方法は、生物学的サンプルにおいて、Ａｕｒｏｒａ−２活性、ＧＳＫ−３活性、またはＳｒｃ活性を阻害することに関し、この方法は、この生物学的サンプルに、式ＩＩＩｃのＡｕｒｏｒａ−２インヒビター、ＧＳＫ−３インヒビター、またはＳｒｃインヒビターあるいはそれらの薬学的組成物を、Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３またはＳｒｃに有効な量で接触することを包含する。
Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３またはＳｒｃの阻害、あるいはそれによって緩和される疾患の処置に関する上述の方法の各々は、好ましくは、上記に記載の式ＩＩＩｃの好ましい化合物を用いて実施される。
本発明の別の実施形態は、式ＩＩＩｄの化合物：
Figure 2005097322
あるいはその化合物の薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグに関し、ここで：
Ｑ’は、−Ｃ（Ｒ６’）２−、１，２−シクロプロパンジイル、１，２−シクロブタンジイルまたは１，３−シクロブタンジイルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３より独立して選択され；
Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、５〜７員の単環式環、あるいはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される８〜１０員の二環式環であり、前記ヘテロアリール環または前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子有し、ここで、環Ｄの各々の置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５により独立して置換され、そして環Ｄの各々の置換可能な環窒素は、−Ｒ４により独立して置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑ’が−Ｃ（Ｒ６’）２−の場合、前記のＣ１〜４アルキリデン鎖のメチレン基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣＯ２−により、必要に応じて置換され；
Ｚは、Ｃｌ〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６より独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの間にある原子と一緒になって５〜８員の、不飽和または部分的に不飽和の、縮合環を形成し、この環は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’により形成される、前記縮合環の各々の置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７または−Ｖ−Ｒ６により独立して置換され、そして、Ｒ２およびＲ２’により形成される前記環の各々の置換可能な環窒素は、Ｒ４により独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃｌ〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２より選択され；
各Ｒは、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から、独立して選択され；
各々のＲ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７より独立して選択され；
各々のＲ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣｌ〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各々のＲ６は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子上の２つのＲ６基が、その窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各々のＲ６’は、水素、またはＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一炭素原子上の２つのＲ６’が、一緒になって３〜６員の炭素環式環を形成し；そして
各々のＲ７は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ７が、その窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
式ＩＩＩｄの好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、あるいはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピルまたはイソプロピル）が挙げられる。
式ＩＩＩｄの好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲｙ基の例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル）、アルキルアミノあるいはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換されたフェニル）が挙げられる。
式ＩＩＩｄのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、従ってピラゾール環を含む二環式の環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員カルボシクロ環が挙げられる。これらは、以下のピラゾール含有する二環式の環系：
Figure 2005097322
を含む式ＩＩＩｄの化合物において例示される。
式ＩＩＩｄのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基は、以下のうちの1つ以上を含む：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃｌ〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃｌ〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ここで、この（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖状、分枝状または環状のアルキル基である。好ましくは、この（Ｃ１〜４アルキル）基はメチルである。
式ＩＩＩｄのピラゾール環系が単環式の場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換された基または無置換の基が挙げられる。このような好ましいＲ２基としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
式ＩＩＩｄの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
式ＩＩＩｄの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式ＩＩＩｄの環Ｄ上において、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。さらに好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃｌ〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
式ＩＩＩｄの好ましいＱ’基としては、−Ｃ（Ｒ６’）２−または１，２−シクロプロパンジイル、ここで、各々のＲ６’は水素またはメチルから独立して選択される。より好ましいＱ’基は−ＣＨ２−である。
好ましい式ＩＩＩｄの化合物は、以下からなる群から選択される特徴の中の1つ以上を、そして好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、あるいはＣ１〜４脂肪族基である；
（ｂ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、Ｒ３は−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２または−ＯＲである；
（ｃ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレン単位であり、ここで、前記のメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｓ−により必要に応じて置き換えられる；
（ｄ）環Ｄは、５〜７員の単環式、または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である；ならびに
（ｅ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は水素であり、あるいはＲ２およびＲ２’は、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成するように一緒になる。
式ＩＩＩｄのさらに好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の中の1つ以上を、そして好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは水素、Ｃ１〜６脂肪族または５〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールから選択される；
（ｂ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは原子価結合である；
（ｃ）環Ｄは、５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環、あるいは８〜１０員の二環式のアリールまたはヘテロアリール環である；
（ｄ）Ｒ２は−Ｒであり、そしてＲ２’は水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；
（ｅ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である；ならびに
（ｆ）Ｑ’は、−Ｃ（Ｒ６’）２−または１，２−シクロプロパンジイルであり、ここで、各々のＲ６’は、水素またはメチルから独立して選択される。
式ＩＩＩｄの、さらにより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の中の1つ以上を、そして好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトイミド（ａｃｅｔｉｍｉｄｏ）であり；
（ｂ）Ｒｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択される；
（ｃ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは原子価結合であり、そして環Ｄは５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される1つまたは２つの基で必要に応じて置換される；
（ｄ）Ｒ２は水素または置換されたＣ１〜６脂肪族または無置換のＣ１〜６脂肪族であり；そしてＬは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である；ならびに
（ｅ）Ｑ’は−ＣＨ２−である。
式ＩＩＩｄの代表的な化合物は、以下表８中に示される。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
Figure 2005097322
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩｄの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いてＡｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩＩｄの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、式ＩＩＩｄの化合物またはその化合物を含む組成物を患者に対して投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いてＧＳＫ−３媒介性の疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に対して、治療有効量の式ＩＩＩｄの化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する
本発明の1つの局面は、グリコーゲン合成の増強および／または血中グルコースレベルの低下を必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強しかつ／または血中グルコースレベルを低下させる方法を含み、この方法は、治療有効量の式ＩＩＩｄの化合物またはその薬学的組成物を、患者に対して投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、高リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害することに関し、この方法は、アルツハイマー病の進行を停止または遅延させる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は精神分裂病の処置に対して有用である。
本発明の別の局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、式ＩＩＩｄの化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性の阻害に関し、この方法は生物学的サンプルを、式ＩＩＩｄのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターまたはＧＳＫ−３インヒビター、あるいはその薬学的組成物とＡｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するために有効な量で接触させる工程を含む。
Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３の阻害、またはそれによって緩和される疾患の処置に関する上述の方法の各々は、好ましくは、上記に記載される、式ＩＩＩｄの好ましい化合物を用いて実施される。
本発明の別の実施形態は、式ＩＶａの化合物：
Figure 2005097322
あるいは、その薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグに関し、ここで：
Ｚｌは、窒素またはＣ−Ｒ８であり、そしてＺ２は窒素またはＣＨであり、ここで、Ｚ１またはＺ２のうちの1つは窒素であり；
ＲｘおよびＲｙはＴ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３から独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙはそれらの間にある原子と一緒になって、不飽和または部分的に不飽和の５〜７員の縮合環を形成し、この環は酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、ＲｘおよびＲＹにより形成される前記縮合環の各々の置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲｘおよびＲｙにより形成される前記環の各々の置換可能な環窒素は、Ｒ４により独立して置換され；
Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、前記のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子有し、ここで、環Ｄの各々の置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５により独立して置換され、そして環Ｄの各々の置換可能な環窒素は、−Ｒ４により独立して置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（−Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’はそれらの間にある原子と一緒になって、５〜８員の、不飽和または部分的に不飽和の縮合環を形成し、この環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’により形成される前記縮合環の各々の置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７または−Ｖ−Ｒ６により独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’により形成される前記縮合環の各々の置換可能な環窒素は、Ｒ４により独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各々のＲ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各々のＲ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各々のＲ６は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子上の２つのＲ６基がその窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各々のＲ７は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ７がその窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
Ｒ８は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣｌ〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
式ＩＶａの、ＲｘおよびＲｙにより形成される好ましい環としては、５員、６員あるいは７員の不飽和または部分的に不飽和の環（０〜２個のヘテロ原子を有する）が挙げられ、ここで、前記Ｒｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換される。このことは、ピリジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＶａの好ましいピリジン環系が以下に示される。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
式ＩＶａのさらに好ましいピリジン環系としては、ＩＶａ−Ａ、ＩＶａ−Ｂ、ＩＶａ−Ｄ、ＩＶａ−Ｅ、ＩＶａ−Ｊ、ＩＶａ−ＰおよびＩＶａ−Ｖが挙げられ、最も好ましくは、ＩＶａ−Ａ、ＩＶａ−Ｂ、ＩＶａ−Ｄ、ＩＶａ−ＥおよびＩＶａ−Ｊが挙げられる。式ＩＶａのさらにより好ましいピリジン環系は、上記に記載の系であり、ここで、Ｚ１は窒素であり、そしてＺ２はＣＨである。
式ＩＶａの好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、あるいはＣｌ〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル）が挙げられる。
式ＩＶａの好ましいＲＹ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲＹ基の例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル）、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル）が挙げられる。
式ＩＶａのＲＸ基およびＲＹ基が一緒になった場合に形成された環は、置換または非置換であり得る。適切な置換基としては、以下が挙げられ：
Figure 2005097322
ここでＲおよびＲ４は上に規定される通りである。好ましいＲＸ／ＲＹ環置換基としては、ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、が挙げられ、ここでＲは水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
式ＩＶａのＲ２およびＲ２’基は、一緒になって、縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環構造を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和な６員の炭素環式環が挙げられる。これらの基は、ピラゾールを含む二環式環構造を有する以下の式ＩＶａの化合物で例示される：
Figure 2005097322
。
式ＩＶａのＲ２／Ｒ２’縮合環の好ましい置換基としては、以下の置換基のうちの１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで（Ｃ１〜４アルキル）は直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、または環状アルキル基である）。好ましくは、この（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである。
式ＩＶａのピラゾール環構造が、単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６脂肪族基より選択される置換された基または非置換の基が挙げられる。そのような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
式ＩＶａの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式ＩＶａの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
式ＩＶａの環Ｄ上で、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環または５〜６員のヘテロシクリル環が選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
式ＩＶａの好ましいＲ８基としては、それが存在する場合、Ｒ、ＯＲ、およびＮ（Ｒ４）２が挙げられる。好ましいＲ８の例としては、メチル、エチル、ＮＨ２、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ピペリジン−１−イル）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、およびＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
好ましい式ＩＶａの化合物は、１つ以上、およびより好ましくは全ての、以下からなる群より選択される特徴を有する：
（ａ）ＲＸは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基であり、そしてＲＹはＴ−Ｒ３もしくはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合であるかもしくはメチレンであり、そしてＲ３は−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−ＯＲであるか；あるいはＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素より選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和または部分的不飽和の５〜６員環を形成し、ここでＲＸおよびＲＹによって形成されたこの縮合環の置換可能な環炭素の各々は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲＸおよびＲＹによって形成されたこの環の置換可能な環窒素の各々は、独立して、Ｒ４によって置換され；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であり；
（ｃ）環Ｄは、５〜７員の単環式環であるかまたは８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり；そして
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒ、または−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、一緒になって必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
より好ましい式ＩＶａの化合物は、１つ以上、およびより好ましくは全ての、以下からなる群より選択される特徴を有する：
（ａ）ＲＹは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２より選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員環のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員環のヘテロアリールより選択されるか；あるいはＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロへキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここでＲＸおよびＲＹによって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲＸおよびＲＹによって形成されたこの環の、各々の置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換され；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員の単環式環であるかまたは８〜１０員環の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、そしてＲ２’は、水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環より選択され；そして
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２より選択され、ここでＲは水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールより選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
なおより好ましい式ＩＶａの化合物は、１つ以上、およびより好ましくは全ての、以下からなる群より選択される特徴を有する：
（ａ）ＲＸは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトアミドであり、そしてＲＹは２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルであるか；あるいはＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロへキソ環を形成し、ここでこの環は、必要に応じて、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２で置換され、ここでＲは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは原子価結合であり、そして環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２より選択される１つまたは２つの基で、必要に応じて置換された５〜６員環のアリール環またはヘテロアリール環でり；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基より選択される、置換または非置換の基であり、そしてＲ２’は、水素であり；そして
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２より選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールより選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；そして
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２より選択される３つまでの基によって置換され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員の複素環式環より選択される。
代表的な式ＩＶａの化合物を、以下の表９に示す。
Figure 2005097322
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶａの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて、Ａｕｒｏｒａ−２−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、その方法は、そのような処置を必要とする患者に治療的有効量の式ＩＶａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者のＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、その方法は、患者に式ＩＶａの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて、ＧＳＫ−３−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、その方法は、そのような処置を必要とする患者に治療的有効量の式ＩＶａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、のグリコーゲン合成を増強する方法および／またはグルコースの血液レベルを減少する方法を、それを必要とする患者において行う方法に関し、その方法は、患者に治療的有効量の式ＩＶａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。本方法は、特に、糖尿病の患者に有用である。別の方法は、過剰リン酸化されたＴａｕタンパク質の産生の阻害に関し、その方法は、アルツハイマー病の進行の停止また遅延に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化の阻害に関し、これは、精神分裂病の処置に有用である。
本発明の別の局面は、患者のＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、その方法は、患者に式ＩＶａの化合物またはこの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性を阻害することに関し、その方法は、生物学的サンプルと、Ａｕｒｏｒａ−２もしくはＧＳＫ−３を阻害するのに効果的な量の式ＩＶａのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターもしくはＧＳＫ−３インヒビター、またはそれらの薬学的組成物とを接触させる工程を包含する。
好ましくは、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３の阻害に関する前述の方法の各々、またはそれらによって軽減される疾患の処置は、好ましい式ＩＶａの化合物を用いて上記のように実施される。
本発明の別の実施形態は、以下の式ＩＶｂの化合物：
Figure 2005097322
またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで：
Ｚ１は、窒素またはＣ−Ｒ８であり、そしてＺ２は窒素またはＣＨであり、ここでＺ１またはＺ２のうちの１つが窒素であり；
ＲＸおよびＲＹは、独立して、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３より選択されるか、あるいはＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素より選択される０〜３の環へテロ原子を含む、縮合された、不飽和または部分的に不飽和の、５〜７員環を形成し、ここでＲＸおよびＲＹによって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、または、Ｌ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲＸおよびＲＹによって形成されたこの環の各々の置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換され；Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルより選択される５〜７員環の単環式環であるかまたは８〜１０員環の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄より選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで環Ｄの各々の置換可能な環状炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換され、そして環Ｄの各々の置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換され；Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、
Figure 2005097322
であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６より選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄より選択される０〜３個の環へテロ原子を含む、縮合された、不飽和または部分的に不飽和の、５〜８員環を形成し、ここでＲ２およびＲ２’によって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環状炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成されたこの環の各々の置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換され；
Ｒ３は、
Figure 2005097322
より選択され；
各々のＲは、独立して、水素またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環より選択される必要に応じて置換された基より選択され；各々のＲ４は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７より選択され；
各々のＲ５は、独立して、以下より選択され
Figure 2005097322
各々のＲ６は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基より選択されるか、あるいは同じ窒素原子の２つのＲ６基は、窒素原子と一緒になって、５〜６員のへテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各々のＲ７は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基より選択されるか、あるいは同じ窒素上の２つのＲ７基は、その窒素と一緒になって、５〜８員環のへテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そしてＲ８は、
Figure 2005097322
より選択される。
式ＩＶｂのＲＸおよびＲＹによって形成される好ましい環としては、０〜２個のヘテロ原子を有する、５員、６員、または７員の不飽和または部分的に不飽和な環が挙げられ、ここでこのＲＸ／ＲＹ環は、必要に応じて置換されている。これは、ピリミジン環を含む二環式環構造を提供する。式ＩＶｂの好ましいピリミジン環構造を、以下に示す。
Figure 2005097322
より好ましい式ＩＶｂのピリミジン環構造としては、ＩＶｂ−Ａ、ＩＶｂ−Ｂ、ＩＶｂ−Ｄ、ＩＶｂ−Ｅ、ＩＶｂ−Ｊ、ＩＶｂ−Ｐ、およびＩＶｂ−Ｖが挙げられ、最も好ましくは、ＩＶｂ−Ａ、ＩＶｂ−Ｂ、ＩＶｂ−Ｄ、ＩＶｂ−Ｅ、およびＩＶｂ−Ｊが挙げられる。なおより好ましい式ＩＶｂのピリジン環構造は、上記の環構造であり、ここでＺ１は、窒素であり、そしてＺ２は、ＣＨである。
好ましい式ＩＶｂのＲＸ基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル）が挙げられる。
好ましい式ＩＶｂのＲＹ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２−、または−ＯＲである。好ましいＲＹ基の例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル）、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル）が挙げられる。
式ＩＶｂａのＲＸ基およびＲＹ基が一緒になる場合、形成される環は、置換されていても置換されていなくてもよい。適切な置換基としては、
Figure 2005097322
が挙げられ、ＲおよびＲ４は、上に規定した通りである。好ましいＲＸ／ＲＹ環の置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここでＲは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
式ＩＶｂのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって、縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式構造を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和な６員環の炭素環式環が挙げられる。それらの構造を、ピラゾールを含む二環式環構造を有する以下の式ＩＶｂの化合物に例示する：
Figure 2005097322
式ＩＶｂのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の構造の１つ以上が挙げられる：
−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、または環状アルキル基である）。好ましくは、この（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである。
式ＩＶｂのピラゾール環構造が、単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６脂肪族基より選択される置換された基または非置換の基が挙げられる。そのような好ましいＲ２基の例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
式ＩＶｂの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式ＩＶｂの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
式ＩＶｂの環Ｄ上で、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環または５〜６員環のヘテロシクリル環より選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ，−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
式ＩＶｂの好ましいＲ８基としては、それが存在する場合、Ｒ、ＯＲ、およびＮ（Ｒ４）２が挙げられる。好ましいＲ８の例としては、メチル、エチル、ＮＨ２、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ピペリジン−１−イル）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、およびＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
好ましい式ＩＶｂ化合物は、１つ以上、より好ましくは全ての以下からなる群から選択される特徴を有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基であり、そしてＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲであり；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択された、０〜２個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和または部分的に不飽和化の、５〜６員環を形成し、ＲｘおよびＲｙによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位である；
（ｃ）環Ｄは、５〜７員の単環式アリールもしくは８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である；および
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であり、あるいはＲ２およびＲ２’は、一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
式ＩＶｂのより好ましい化合物は、１つ以上、およびより好ましくは全ての以下からなる群から選択される特徴を有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員の単環式アリールもしくは８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、そしてＲ２’は、水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
なおより好ましい式ＩＶｂの化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトアミドであり、そしてＲｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し、ここで前記環は、必要に応じて、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２で置換され、ここでＲは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６の脂肪族基である；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６の脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換される５〜６員のアリールまたはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはアリール、ヘテロアリールもしくはＣ１〜６の脂肪族基から選択される置換された基または置換されていない基であり、そしてＲ２’は、水素である；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である；および
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。
式ＩＶｂの代表的な化合物が、以下の表１０に示される。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶｂの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いてＡｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に対して治療的に有効な量の式ＩＶｂの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に対して式ＩＶｂの化合物または前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて、ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に対して治療的に有効な量の式ＩＶｂの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、必要とする患者においてグリコーゲン合成を高める方法および／またはそれをグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、患者に対して治療的に有効な量の式ＩＶｂの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、特に糖尿病患者に対して有用である。別の方法は、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の生成を阻害する工程に関し、この方法は、アルツハイマー病の進行を停止または減速することにおいて有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、これは精神分裂病を治療するために有用である。
本発明の別の局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に対して式ＩＶｂの化合物およびまたは前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプルにおけるＡｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性を阻害する工程に関し、この方法は、生物学的サンプルを、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するために有効な量で、式ＩＶｂのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターもしくはＧＳＫ−３インヒビター、またはこれらの薬学的組成物と接触させる工程を包含する。
Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３の阻害を指向する各前述の方法、またはそれによって緩和される疾患の処置は、好ましくは、上記の式ＩＶｂの好ましい化合物を用いて実行される。
本発明の別の実施形態は、式ＩＶｃの化合物：
Figure 2005097322
もしくは薬学的に受容可能な誘導体またはこれらのプロドラッグに関し、ここで：
Ｚ１は、窒素またはＣ−Ｒ８であり、そしてＺ２は、窒素またはＣＨであり、ここで、Ｚ１またはＺ２の１つは、窒素であり；
ＲＸおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３もしくはＬ−Ｚ−Ｒ３から独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択された、０〜３個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和、または部分的に不飽和の、５〜７員環を形成し、ここで、ＲＸおよびＲｙによって形成される前記融合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３、もしくはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲＸおよびＲｙによって形成される前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、前記ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５、もしくはＶ−Ｚ−Ｒ５によって独立して置換され、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立して置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらの間に介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される、０〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合された不飽和または部分的に不飽和の、５〜８員環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される前記縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、もしくは−Ｖ−Ｒ６によって独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成される前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から、独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子上の２つのＲ６基が、前記窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、水素、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ７は、該窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；そして
Ｒ８は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
式ＩＶｃのＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環としては、０〜２個のヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の、５員環、６員環または７員環が挙げられ、ここで、Ｒｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換される。これは、ピリジン環を含む二環式環系が提供する。式ＩＶｃの好ましいピリジン環系が、以下に示される。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
式ＩＶｃのより好ましいピリジン環系としては、ＩＶｃ−Ａ、ＩＶｃ−Ｂ、ＩＶｃ−Ｄ、ＩＶｃ−Ｅ、ＩＶｃ−Ｊ、ＩＶｃ−Ｐ、およびＩＶｃ−Ｖ、最も好ましくは、ＩＶｃ−Ａ、ＩＶｃ−Ｂ、ＩＶｃ−Ｄ、ＩＶｃ−Ｅ、およびＩＶｃ−Ｊが挙げられる。なおより好ましい、式ＩＶｃのピリジン環系は、上記のものを含み、ここで、Ｚ１は、窒素であり、そしてＺ２は、ＣＨである。
式ＩＶｃの好ましいＲＸ基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、もしくはイソプロピル）が挙げられる。
式ＩＶｃの好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−ＯＲである。好ましいＲｙ基の例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルもしくはメトキシエチル）、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルもしくはハロ置換フェニル）が挙げられる。
式ＩＶｃのＲｘ基およびＲｙ基が一緒なって場合に形成される環は、置換されてもよく、または置換されなくてもよい。適切な置換基としては、−Ｒ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ＲおよびＲ４は、上記に定義されるとおりである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。
式ＩＶｃのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和化された６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、以下のピラゾール含有二環式環系を有する式ＩＶｃ化合物に例示される：
Figure 2005097322
式ＩＶｃのＲ２／Ｒ２’縮合環における好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である）。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）は、メチルである。
式ＩＶｃのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリールもしくはＣ１〜６脂肪族から選択される置換された基または置換されていない基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
式ＩＶｃの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄとしては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式ＩＶｃの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シノリニリル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式ＩＶｃの環Ｄにおいて、好ましいＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、もしくは５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、もしくはｔ−ブチル）および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
存在する場合、式ＩＶｃの好ましいＲ８基としては、Ｒ、ＯＲ、およびＮ（Ｒ４）２が挙げられる。好ましいＲ８の例としては、メチル、エチル、ＮＨ２、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ピペリジン−１−イル）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、およびＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
好ましい式ＩＶｃ化合物は、１つ以上、より好ましくは全ての以下からなる群から選択される特徴を有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基であり、そしてＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲであり；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択された、０〜２個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和または部分的に不飽和化の、５〜６員環を形成し、ＲｘおよびＲｙによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位である；
（ｃ）環Ｄは、５〜７員の単環式アリールもしくは８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である；および
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であり、あるいはＲ２およびＲ２’は、一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
式ＩＶｃのより好ましい化合物は、１つ以上、およびより好ましくは全ての以下からなる群から選択される特徴を有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員の単環式アリールもしくは８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、そしてＲ２’は、水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
なおより好ましい式ＩＶｃの化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトアミドであり、そしてＲｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し、ここで前記環は、必要に応じて、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２で置換され、ここでＲは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６の脂肪族基である；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６の脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換された、５〜６員のアリールまたはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６の脂肪族基から選択される、置換された基または置換されていない基であり、そしてＲ２’は、水素である；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールであり、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−から選択される；および
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環である。
式ＩＶｃの代表的な化合物が、以下の表１１に示される
Figure 2005097322
Figure 2005097322
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶｃの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いてＡｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に対して治療的に有効な量の式ＩＶｃの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＶｃの化合物または前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて、ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＶｃの化合物もしくはこれらの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、必要とする患者におけるグリコーゲンの合成を高める方法および／またはグルコースの血中レベルを低下する方法に関し、この方法は、患者に、治療有効量の式ＩＶｃの化合物もしくはこれらの薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、特に糖尿病患者に対して有用である。別の方法は、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の生成を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行を止めるかまたは遅延することにおいて有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、これは、精神分裂病を処置するために有用である。
本発明の別の局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＶｃの化合物または前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプルにおけるＡｕｒｏｒａ−２活性もしくはＧＳＫ−３活性を阻害することに関し、この方法は、Ａｕｒｏｒａ−２もしくはＧＳＫ−３を阻害するために有効な量で、生物学的サンプルを、式ＩＶｃのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターもしくはＧＳＫ−３インヒビター、またはこれらの薬学的組成物と接触させる工程を包含する。
Ａｕｒｏｒａ−２もしくはＧＳＫ−３の阻害、またはそれによって緩和される疾患の処置に関する前述の各方法は、好ましくは、上記のような式ＩＶｃの好ましい化合物を用いて実行される。
本発明の別の実施形態は、式ＩＶｄの化合物：
Figure 2005097322
または薬学的に受容可能な誘導体またはこれらのプロドラッグに関し、ここで：
Ｚ１は、窒素またはＣ−Ｒ８であり、そしてＺ２は、窒素またはＣＨであり、ここで、Ｚ１またはＺ２の１つは、窒素であり；
Ｑ’は、−Ｃ（Ｒ６’）２−、１，２−シクロプロパンジイル、１，２−シクロブタンジイル、または１，３−シクロブタンジイルから選択され；
ＲＸおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３もしくはＬ−Ｚ−Ｒ３から独立して選択されるか、またはＲＸおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される０〜３の環ヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和、または部分的に不飽和の５〜７員環を形成し、ここで、ＲＸおよびＲｙによって形成される前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３、もしくはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲＸおよびＲｙによって形成される前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、前記ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５、もしくはＶ−Ｚ−Ｒ５によって独立して置換され、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立して置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑ’が−Ｃ（Ｒ６’）２−である場合、前記Ｃ１〜４アルキリデン鎖のメチレン基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣＯ２−によって置換され；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらの間に介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される、０〜３個の環ヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の縮合した５〜８員環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて選択された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素原子上の２つのＲ６基は、窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ６’は、水素、もしくはＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の炭素原子上の２つのＲ６’は、一緒になって、３〜６員の炭素環式環を形成し；
各Ｒ７は、水素、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ７は、窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；そして
Ｒ８は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
式ＩＶｄのＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環としては、０〜２個のヘテロ原子を有する不飽和または部分的に不飽和の５員環、６員環または７員環が挙げられ、ここで、前記Ｒｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換される。これは、ピリジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＶａの好ましいピリジン環系が、以下に示される。
Figure 2005097322
式ＩＶｄのより好ましいピリジン環系としては、ＩＶｄ−Ａ、ＩＶｄ−Ｂ、ＩＶｄ−Ｄ、ＩＶｄ−Ｅ、ＩＶｄ−Ｊ、ＩＶｄ−Ｐ、およびＩＶｄ−Ｖ、最も好ましくは、ＩＶｄ−Ａ、ＩＶｄ−Ｂ、ＩＶｄ−Ｄ、ＩＶｄ−Ｅ、およびＩＶｄ−Ｊが挙げられる。なおより好ましい、式ＩＶｄのピリジン環系は、上記のものを含み、ここで、Ｚ１は、窒素であり、そしてＺ２は、ＣＨである。
式ＩＶｄの好ましいＲＸ基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、もしくはイソプロピル）が挙げられる。
式ＩＶｄの好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−ＯＲである。好ましいＲｙ基の例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルもしくはメトキシエチル）、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノもしくはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルもしくはハロ置換フェニル）が挙げられる。
式ＩＶｄのＲｘ基およびＲｙ基が一緒になって、形成される環は、置換されてもよく、置換されなくてもよい。適切な置換基としては、−Ｒ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ＲおよびＲ４は、上記に定義されるとおりである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。
式ＩＶｄのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、以下のピラゾール含有二環式環系を有する式ＩＶｄ化合物に例示される：
Figure 2005097322
式ＩＶｄのＲ２／Ｒ２’縮合環における好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである。
式ＩＶｄのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリールもしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換された基または置換されていない基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
式ＩＶｄの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式ＩＶｄの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式ＩＶｄの環Ｄにおいて、好ましいＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、もしくはｔ−ブチル）および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
存在する場合、式ＩＶｄの好ましいＲ８基としては、Ｒ、ＯＲ、およびＮ（Ｒ４）２が挙げられる。好ましいＲ８の例としては、メチル、エチル、ＮＨ２、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ピペリジン−１−イル）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、およびＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
式ＩＶｄの好ましいＱ’基としては、−Ｃ（Ｒ６’）２−または１，２−シクロプロパンジイルが挙げられ、ここで、各Ｒ６’は、水素またはメチルから独立して選択される。より好ましいＱ’基は、−ＣＨ２−である。
好ましい式ＩＶｄ化合物は、以下からなる群から選択される１つ以上、より好ましくは全ての特徴を有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基であり、そしてＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲであり；あるいはＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択された、０〜２個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和、または部分的に不飽和の５〜６員環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であり、そしてここで前記メチレン単位は、必要に応じて、−Ｏ−、−ＮＨ、または−Ｓ−によって置換される；
（ｃ）環Ｄは、５〜７員の単環式もしくは８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である；および
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であるが、あるいはＲ２およびＲ２’は、一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
式ＩＶｄのより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される１つ以上、およびより好ましくは全ての特徴を有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２、から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され；あるいはＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員の単環式もしくは８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、そしてＲ２’は、水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である；および
（ｅ）Ｑ’は、−Ｃ（Ｒ６’）２−、または１，２−シクロプロパンジイルであり、ここで、各Ｒ６’は、水素またはメチルから独立して選択される。
なおより好ましい式ＩＶｄの化合物は、以下からなる群から選択される１つ以上、そしてより好ましくは全ての特徴を有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトアミドであり、そしてＲｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択されるか；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し、ここで前記環は、必要に応じて、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２で置換され、ここでＲは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換される、５〜６員のアリールまたはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはアリール、ヘテロアリールもしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換された基または置換されていない基であり、そしてＲ２’は、水素である；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である；
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；および
（ｆ）Ｑ’は、−ＣＨ２−である。
式ＩＶｄの代表的な化合物が、以下の表１２に示される
Figure 2005097322
Figure 2005097322
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶｄの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＶｄの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＶｄの化合物または前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて、ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効な量の式ＩＶｄの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、必要とする患者におけるグリコーゲン合成を高める方法および／またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、患者に、治療有効量の式ＩＶｄの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、特に糖尿病患者に対して有用である。別の方法は、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の生成の阻害に関し、これは、アルツハイマー病の進行を止めるかまたは遅くすることにおいて有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化の阻害に関し、これは精神分裂病を処置するために有用である。
本発明の別の局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＶｄの化合物およびまたは前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプルにおけるＡｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３活性の阻害に関し、この方法は、生物学的サンプルを、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するために有効な量で、式ＩＶｄのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターもしくはＧＳＫ−３インヒビター、またはこれらの薬学的組成物と接触させる工程を包含する。
Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３の阻害に関する各前述の方法、またはそれによって緩和される疾患の処置は、好ましくは、上記のような式ＩＶｄの好ましい化合物を用いて実行される。
本発明の化合物は、一般スキームＩ〜ＶＩＩ、それに従う一般の方法、および以下の調製の例によって例示されるような、類似化合物についての当業者に公知の方法によって、一般に調製され得る。
Figure 2005097322
試薬：（ａ）ＥｔＯＨ、Ｅｔ３Ｎ、室温；（ｂ）Ｒ１−ＯＨ（Ｑ＝Ｓ、ＮＨもしくはＯ）またはＲ１−ＣＨ２−Ｍ／触媒（Ｍは、ＡｌもしくはＭｇもしくはＳｎであり、触媒＝Ｐｄ°もしくはＮｉ°）
上記のスキームＩは、本化合物の調製のための一般経路を示す。ジクロロ化された開始物質１は、Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６１，６９０〜６９３（１９８４）またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，３８２８〜３８３３（１９９４）で報告される方法に類似した方法を用いて調製され得る。Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，１０，１１，１１７５〜１１８０，（２０００）またはＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ，２１，１１６１〜１１６７，（１９８４）に記載されるような様式における、アミノピラゾール（またはアミノインダゾール）２との１の反応は、可変性のモノクロロ中間体３を提供する。Ｒ１−Ｑによって３のクロロ基を置換するための条件は、Ｑリンカー部分の性質に依存し、そして一般にこの分野において公知である。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３８，１４，２７６３〜２７７３，（１９９５）（ここで、Ｑは、Ｎ−リンクである）、またはＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４０，１，２２７〜２２９，（１９９２）（Ｓ−リンク）、またはＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２１，１１６１〜１１６７，（１９８４）（Ｏ−リンク）またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，８，２０，２８９１〜２８９６，（１９９８）（Ｃ−リンク）を参照のこと。
（スキームＩＩ）
Figure 2005097322
試薬：（ａ）ＰＯＣｌ３，Ｐｒ３Ｎ，１１０℃；（ｂ）ＥｔＯＨ，Ｅｔ３Ｎ，室温。
上記のスキームＩＩは、本化合物の調製のための代替的な経路を示す。出発物質４を、類似化合物について記載される様式と同様な様式で調製し得る。Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．，３５，７，８１８−８２０（１９９９）（ここで、ＱはＮ−結合である）、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ，２２，１，３７−４２（１９８３）（Ｎ−結合）、Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ，４７，２，１０３−１１４（１９９６）（Ｏ−結合）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，８，９１３−９１８（１９８０）（Ｓ−結合）、またはＰｈａｒｍａｚｉｅ，４３，７，４７５−４７６（１９８８）（Ｃ−結合）を参照のこと。４の塩素化は、中間体５を与える。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，２２，４２８８−４３１２（２０００）（ＱはＮ−結合である）、Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ，４７，２，１０３−１１４（１９９６）（Ｏ−結合）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，２０，３７９３−３８０３（１９９８）（Ｓ−結合）、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，２２，４２８８−４３１２（２０００）（Ｃ−結合）を参照のこと。本発明の化合物を提供するためのアミノピラゾール（またはアミノインダゾール）２を用いた中間体５における４−Ｃｌ基の置換を、類似化合物について公知の方法に従って実施し得る。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，１４，２７６３−２７７３（１９９５）（ここで、ＱはＮ−結合である）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，４，４２１−４２４（１９９７）（Ｏ−結合）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，８，７０３−７０６（２０００）（Ｓ−結合）、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，２１，４０２１−４０３５（１９９８）（Ｃ−結合）を参照のこと。
（スキームＩＩＩ）
Figure 2005097322
試薬：（ａ）ＰＯＣｌ３；（ｂ）ＥｔＯＨ，Ｅｔ３Ｎ，室温；（ｃ）オキソン（Ｏｘｏｎｅ）；（ｄ）Ｒ１−ＱＨ（Ｑ＝Ｓ，ＮＨまたはＯ）またはＲ１−ＣＨ２−Ｍ／触媒（ＭはＡｌまたはＭｇまたはＳｎであり、触媒はＰｄ０またはＮｉ０である）。
上記のスキームＩＩＩは、本化合物を調製するための別の代替的な経路を示す。出発物質６を、塩素化して中間体７を与え得る。アミノピラゾール（またはアミノインダゾール）２を用いた７中の４−クロロ基の置換は、中間体８を与え、中間体８は、メチルスルファニル基が酸化されると、メチルスルホン９を与える。９のメチルスルホニル基を、Ｒ１−ＱＨで容易に置換して、所望される生成物Ｉを与え得る。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１，５９９７−６００６（１９５９）（ここで、ＱはＮ−結合である）またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，８，８２１−８２６（２０００）（Ｓ−結合）を参照のこと。
（スキームＩＶ）
Figure 2005097322
試薬：（ａ）ＰＯＣｌ３；（ｂ）ＥｔＯＨ，Ｅｔ３Ｎ，室温；（ｃ）Ｒｙ−Ｈ（Ｒ＝Ｓ，ＮＨまたはＯ）；（ｄ）オキソン；（ｅ）Ｒ１−ＱＨ（Ｑ＝Ｓ，ＮＨまたはＯ）またはＲ１−ＣＨ２−Ｍ／触媒（ＭはＡｌまたはＭｇまたはＳｎであり、触媒はＰｄ０またはＮｉ０である）。
上記のスキームＩＶは、本化合物の調製のための一般的な経路を示し、ここで、Ｒｙは、窒素、酸素または硫黄のヘテロ原子を介してピリミジンコアに結合されている基である。出発の４，６−ジヒドロキシ−２−メチルスルファニルピリミジン１０を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，１２，１６２１−１６２９（１９８４）に記載されるように調製し得る。中間体１１のクロロ基を、米国特許第２５８５９０６号（ＩＣＩ，１９４９）中に報告される手順と同様な手順に従って、アミノピラゾール（またはアミノインダゾール）２で、次いで、別のアミン（またはアルコールもしくはチオール）で順次置換し得る。次いで、１３のメチルスルファニル基を、酸化して、メチルスルホン１４を与え得る。１４のメチルスルホニル基の置換は、所望の生成物ＩＩを与える。
（スキームＶ）
Figure 2005097322
上記のスキームＶは、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、およびＩＶｄの化合物の調製についての一般的な経路を示す。工程（ａ）および工程（ｂ）は、上記のスキームＩにおいて記載される対応する工程に類似する。Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ，３４，９，１９９５，７７８−７９０；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４７，８９９−９０５；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３４，９，１９４８，７７７−７８２；およびＩｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，４６７−４７０を参照のこと。
上記スキームＩ〜ＩＶに示される合成的な変換は、以下の方法によってさらに例示される。
（スキームＶＩ）
Figure 2005097322
上記のスキームＶＩは、Ｑが−Ｃ（Ｒ６’）２−である化合物を調製するために使用されるアリールグアニジン中間体を調製するための一般的な経路を示す。化合物２０を調製するための工程（ａ）での１９のモノアルキル化またはビスアルキル化を、Ｊｅｆｆｅｒｙ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，１９９６（２１）２５８３−２５８９；Ｇｎｅｃｃｏ，Ｄ．ら，Ｏｒｇ Ｐｒｅｐ Ｐｒｏｃｅｄ Ｉｎｔ，１９９６，２８（４），４７８−４８０；Ｆｅｄｏｒｙｎｓｋｉ，Ｍ．およびＪｏｎｃｚｙｋ，Ａ．，Ｏｒｇ
Ｐｒｅｐ Ｐｒｏｃｅｄ Ｉｎｔ，１９９５，２７（３），３５５−３５９；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓら，Ｃａｎ Ｊ Ｃｈｅｍ，１９９４，７１（２）３５７−３６１；およびＰｒａｓａｄ，Ｇ．ら，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，１９９１，（２５），７１８８−７１９０により記載される方法と実質的に同様な方法を使用することによって達成し得る。化合物２０から化合物２１を調製するための工程（ｂ）の方法を、Ｍｏｓｓ，Ｒ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９５，（４８），８７６１−８７６４およびＧａｒｉｇｉｐａｔｉ，Ｒ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９０，（１４），１９６９−１９７２により記載される方法と実質的に同様な方法を使用することによって達成し得る。
次いで、スキームＶＩに従って調製されるアリールグアニジン中間体を、上記のスキームＩ〜Ｖに記載される方法および当業者に公知の方法によって本発明の化合物を調製するために使用し得る。
（スキームＶＩＩ）
Figure 2005097322
上記のスキームＶＩＩは、Ｑが１，２−シクロプロパンジイルである式ＩＩの化合物を調製するために使用され得る一般的な方法を示す。次いで、化合物２６を、上記のスキームＩ工程（ｂ）で記載される方法を使用して、所望されるアミノ−ピラゾール化合物を調製するために使用し得る。
（方法Ａ） エタノール（２２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロキナゾリン（１２．６９ｇ、６３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−メチルピラゾール（６．１８ｇ、６３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８．１３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、室温で３時間攪拌する。次いで、淡黄色の沈殿物を濾過により収集し、冷エタノールで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、（２−クロロキナゾリン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
上記で調製された（２−クロロキナゾリン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（１５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（０．３１６ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で２０時間にわたって還流する。この混合物を、減圧下で濃縮し、そして残渣を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／３ｍＬ）中に懸濁する。Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加して、そして懸濁液を、室温で２時間攪拌する。形成される固体を収集し、そして減圧下で乾燥して、生成物［２−（３−クロロフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
（方法Ｂ） ＴＨＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、３−メトキシフェノール（０．９４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を発泡しなくなるまで攪拌する。ＴＨＦを減圧下で除去し、そして上記で調製された（２−クロロキナゾリン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、１００℃で２０時間攪拌し、次いで、Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、そして室温で２時間攪拌する。形成される固体を収集し、そしてエタノールから再結晶して、生成物［２−（３−メトキシフェノキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
（方法Ｃ） オキシ塩化リン（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−フェノキシメチルキナゾリン（２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリプロピルアミン（３．０２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、１１０℃で３０分間加熱する。過剰なオキシ塩化リンを減圧下でエバポレートし、残渣を氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そしてエバポレートする。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ 勾配）で精製して、４−クロロ−２−フェノキシメチルキナゾリンを得る。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の上記４−クロロ−２−フェノキシメチルキナゾリン（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノ−５−シクロプロピルピラゾール（０．４７ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を６５℃で２４時間加熱する。溶媒をエバポレートし、そしてエタノールを添加する。白色固体が生成され、そしてこれを濾過により収集し、そして減圧下で乾燥して、（５−ｃシクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェノキシメチル−キナゾリン−４−イル）−アミンを得る。
（方法Ｄ） ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記の調製した（２−クロロキナゾリン−４−イル）−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（１２３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｐ）（１２ｍｇ、２．１．１０−５ｍｏｌ）、続いてＴＨＦ中の１Ｍ 塩化ベンジルマグネシウム（２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を５０℃で２０時間加熱し、次いで、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そして生成物を酢酸エチル中で抽出する。この溶媒をエバポレートし、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望される（２−ベンジル−キナゾリン−４−イル）−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
（方法Ｅ） （２−クロロキナゾリン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および４−アセトアミドチオフェノール（６４４ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で２０時間にわたって還流する。この混合物にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、そして固体が形成され、この固体を濾過により収集する。この固体をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ １ｍＬ／３ｍＬ中に懸濁し、次いでＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの懸濁液を室温で２時間攪拌する。固体が形成され、そしてこれを収集し、そして減圧下で乾燥して、生成物［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
（方法Ｆ） ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−シクロプロピルピラゾール（３０３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３５７ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化ナトリウム（３６８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、９０℃で２０時間加熱する。反応混合物を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、そして減圧下でエバポレートする。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ 勾配）により精製して、（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
上記で調製された（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを、方法Ｌに記載されるように２−ナフタレンメルカプタンと反応させて、所望の（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−アミンを得る。
（方法Ｇ） ＴＨＦ／水（１／１、１０ｍＬ）の混合物中の（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メトキシカルボニルフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｍ ＬｉＯＨ（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理する。この混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで１Ｍ ＨＣｌ（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）で中和する。固体が形成され、そしてこれを濾過により収集して、所望の［２−（３−カルボキシフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
（方法Ｈ） ジクロロエタン（３ｍＬ）中の［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（２３ｍｇ、５．５４．１０−５ｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン中の１Ｍ ＢＢｒ３（２２２μＬ、２．２１．１０−４）で処理する。この混合物を、ＤＣＭ中の１Ｍ ＢＢｒ３（２２２μＬ、２．２１．１０−４ｍｏｌ）を添加する前に、８０℃で４時間加熱する。この反応混合物を、８０℃でさらに３時間加熱する。溶媒をエバポレートし、そして残留するＢＢｒ３をクエンチするために、メタノールを残渣に添加する。この溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてこの操作を３回繰り返す。１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を固体残渣に添加し、そして懸濁液を室温で１５時間攪拌する。固体を濾過により収集し、そして水／ＥｔＯＨ混合物（３／１、８ｍＬ）中に懸濁する。この混合物を、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして室温で２時間攪拌する。次いで、この固体を濾過により収集し、水およびジエチルエーテルでリンスして、所望の［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−７−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
（方法Ｉ） ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−７−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（３２ｍｇ、７．８７．１０−５ｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（６５ｍｇ、４．７２．１０−４ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃まで加熱する。次いで、Ｎ−（３−クロロプロピル）モルホリン（３９ｍｇ、２．３６．１０−４ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８０℃で４時間攪拌し、室温まで冷却し、そして溶媒をエバポレートする。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
（方法Ｊ） メタノール（５ｍＬ）中の［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−７−ニトロキナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（１４７ｍｇ、３．３８．１０−４ｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ １０％（４０ｍｇ）を添加し、そして反応混合物をバルーン圧力で水素を用いて４５℃で２０時間処理する。この触媒を、セライトのパッドを通して濾過し、次いでこれを希塩酸で洗浄する。合わせた黄色の濾液をエバポレートし、そして得られた固体残渣をメタノールから結晶化して、所望の［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−７−ヒドロキシアミノキナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
（方法Ｋ） ［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−７−ニトロキナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（１８２ｍｇ、４．１８．１０−４ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／水／ＡｃＯＨ混合物（２５／１０／１、３６ｍＬ）中に溶解し、そして反応物を９０℃で加熱する。鉄粉（９３ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で４時間攪拌し、室温まで冷却し、そしてセライトのパッドを通して濾過する。このパッドをメタノールで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ 勾配）により精製して、所望の［２−（４−アセトアミド−フェニルスルファニル）−７−アミノキナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
（方法Ｌ） ＤＭＦ（７ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−フェニル−ピリミジン（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−メチルピラゾール（１２９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１９５μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化ナトリウム（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を９０℃で１５時間攪拌する。得られた溶液を、酢酸エチルと水との間で分配し、そして有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。残渣をメタノール中で粉砕し、そして得られた白色固体を濾過により収集して、（２−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（２３６ｍｇ、６２％）を得る。
上記で調製した（２−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中の４−アセトアミドチオフェノール（１７６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と合わせ、そしてこの混合物を２０時間、還流しながら加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ 勾配）によって精製して、［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（７４ｍｇ、８５％）を得る。
（方法Ｍ） ＥｔＯＨ／水の混合物（１／１、１４０ｍＬ）中の４，６−ジヒドロキシメルカプトピリミジン（８ｇ、５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（２．３３ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）、続いて塩化４−メトキシベンジル（７．９０ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を６０℃で１．５時間、次いで室温でさらに６時間攪拌する。得られた白色沈殿物を濾過により収集して、４，６−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピリミジンを得る。
上記で調製した４，６−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピリミジン（２．５ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中に懸濁し、そしてトリプロピルアミン（３．６０ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）をこの混合物に滴下する。次いで、この反応を１１０℃で４時間加熱する。褐色溶液を室温まで冷却し、そして溶媒をエバポレートする。残渣を氷冷ＮａＨＣＯ３に注ぎ、次いで生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ 勾配）により精製して、４，６−ジクロロ−２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピリミジンを得る。
ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の上記で調製した４，６−ジクロロ−２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピリミジン（９１５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−メチルピラゾール（３１０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化ナトリウム（４５５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を１２０℃で１５時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ 勾配）により精製して、［６−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
１−メチルピペラジン（１０ｍＬ）中の上記で調製された［６−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を１３０℃で１５時間加熱する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ 勾配）により精製して、所望の生成物［２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
（方法Ｎ） ジクロロエタン（５ｍＬ）中の［２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−６−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（１００ｍｇ、２．２４．１０−４ｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ中の１Ｍ ＢＢｒ３（８９６μＬ、８．９６．１０−４ｍｏｌ）で処理する。次いで、この混合物を、ＤＣＭ中の１Ｍ
ＢＢｒ３（８９６μＬ、８．９６．１０−４ｍｏｌ）を添加する前に、８０℃で４時間加熱する。次いで、この反応混合物を、８０℃でさらに３時間加熱する。溶媒をエバポレートし、そしてあらゆる残留するＢＢｒ３をクエンチするために、メタノールを残渣に添加する。溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてこのエバポレーション工程を３回繰り返す。１Ｍ ＨＣｌ（８ｍＬ）を固体残渣に添加し、そして懸濁液を室温で１５時間攪拌する。固体を濾過により収集し、そして水／ＥｔＯＨの混合物（３／１ ２４ｍＬ）中に懸濁する。この混合物をＮａＨＣＯ３で中和し、そして室温で２時間攪拌する。次いで、固体を濾過により収集し、水およびジエチルエーテルでリンスして、［２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上記で調製した［２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（７０ｍｇ、１．６２．１０−４ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１３４ｍｇ、９．７１．１０−４ｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を、塩酸１−ジメチルアミノ−３−クロロプロパン（７７ｍｇ、４．８６．１０−４ｍｏｌ）を添加する前に、８０℃まで加熱する。この混合物を８０℃で４時間攪拌し、室温まで冷却し、そして溶媒をエバポレートする。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物｛２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−６−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
（方法Ｏ） ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の［６−メトキシカルボニル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．３２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を５０℃で１．５時間攪拌する。次いで、この反応を希塩酸でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートする。固体残渣を酢酸エチル中で粉砕し、そして得られた白色固体を濾過により収集して、所望の生成物［６−ヒドロキシメチル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
（方法Ｐ） ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−メチルピラゾール（２．６１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．６９ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化ナトリウム（３．８４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を１２０℃で１５時間攪拌する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ 勾配）により精製して、［６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
上記で調製した［６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（２．４２ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を、モルホリン（１０ｍＬ）中、１３０℃で１５時間加熱する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そして固体残渣をＥｔＯＨ中で粉砕し、そして濾過により収集して、［２−メチルスルファニル−６−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の上記で調製した［２−メチルスルファニル−６−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１０ｍＬ）中のオキソン（３．０ｇ）の溶液を添加する。この反応混合物を室温で１５時間攪拌し、そして大部分の溶媒をエバポレートする。残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そしてエバポレートする。残渣をＭｅＯＨ中で粉砕し、そして得られた白色固体を濾過により収集して、［２−メチルスルホニル−６−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
上記で調製した［２−メチルスルホニル−６−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（１７８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および４−アセトアミドチオフェノール（１７６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中で２０時間にわたって還流する。反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−６−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得る。
本明細書中に記載される本発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例を説明する。これらの実施例は、説明の目的のみのためであり、そしてどのような様式においても本発明を制限するとは解釈されるべきでないことは理解されるべきである。
（合成実施例）
以下のＨＰＬＣ法を、以下に述べる合成実施例に指定されるような化合物の分析に使用した。本明細書中で使用される場合、用語「Ｒｔ」とは、指定されたＨＰＬＣ法を使用して、化合物に関して観察される保持時間をいう。
（ＨＰＬＣ法Ａ）
カラム：Ｃ１８、３μｍ、２．１×５０ｍｍ、Ｊｏｎｅｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙによる「Ｌｉｇｈｔｉｎｇ」。
勾配：４分間にわたる１００％ 水（１％ アセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含有する）〜１００％ アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡを含有する）、１００％ アセトニトリルで１．４分間保持し、そして初期条件に戻る。総実行時間は７．０分間。流速：０．８ｍＬ／分。
（ＨＰＬＣ法Ｂ）
カラム：Ｃ１８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、Ｒａｉｎｉｎによる「Ｄｙｎａｍａｘ」。
勾配：２０分間にわたる１００％ 水（１％ アセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含有する）〜１００％ アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡを含有する）、１００％ アセトニトリルで７．０分間保持し、そして初期条件に戻る。総実行時間は３１．５分間。流速：１．０ｍＬ／分。
（ＨＰＬＣ法Ｃ）
カラム：シアノ（Ｃｙａｎｏ）、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、Ｖａｒｉａｎによる「Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ」。
勾配：２０分間にわたる９９％ 水（０．１％ ＴＦＡ）、１％ アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡを含有する）〜５０％ 水（０．１％ ＴＦＡ）、５０％アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡを含有する）、８．０分間保持し、そして初期条件に戻る。総実行時間は３０分間。流速：１．０ｍＬ／分。
（ＨＰＬＣ法Ｄ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ（ＹＭＣ）ＯＤＳ−ＡＱ ２．０×５０ｍｍ、Ｓ５、１２０Ａ。
勾配：５．０分間にわたる９０％ 水（０．２％ ギ酸）、１０％ アセトニトリル（０．１％ ギ酸を含有する）〜１０％ 水（０．１％ ギ酸）、９０％
アセトニトリル（０．１％ ギ酸を含有する）、０．８分間保持し、そして初期条件に戻る。総実行時間は７．０分間。流速：１．０ｍＬ／分。
（ＨＰＬＣ法Ｅ）
カラム：５０×２．０ｍｍ、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ＢＤＳ；５μｍ。
勾配：２．１分間にわたる１００％ 水（０．１％ ＴＦＡ）〜５％ 水（０．１％ ＴＦＡ）、９５％ アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡを含有する）の溶離、２．３分後に初期条件に戻る。
流速：１ｍＬ／分。
（実施例１）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルスルファニル−キナゾリン−４−イル）−アミン（ＩＩａ−１））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、淡黄色の固体（融点＞３００℃（ｄｅｃ．））を得た；
Figure 2005097322
（実施例２）（［２−（４−クロロフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−２））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、淡黄色の固体（融点２５９−２６０℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例３）（［２−（２，４−ジクロロフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−３））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、淡黄色の固体（融点２５８−２５９℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例４）（［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−４））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、淡黄色の固体（融点２６４−２６８℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例５）（［２−（２−エチルフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−５））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、淡黄色の固体（融点２０５−２０８℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例６）（｛２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニルスルファニル］−キナゾリン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−６））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、淡黄色の固体（融点＞３００℃）を得た；
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例７）（［２−（２−クロロフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−７））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、淡黄色の固体（融点２６２−２６３℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例８）（［２−（２，３−ジクロロフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−８））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、淡黄色の固体（融点＞３００℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例９）（［２−（３−クロロフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−９））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、淡黄色の固体（融点２４８−２４９℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１０）（［２−（１−メチルイミダゾール−２−イルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−１０））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２５５−２５６℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１１）（［２−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−１１））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、淡黄色の固体（融点２７３−２７５℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１２）（［２−（２，４−ジフルオロフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−１２））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、淡黄色の固体（融点２５６−２５８℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１３）（［２−（３，４−ジメトキシフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−１３））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、淡黄色の固体（融点２２９−２３２℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１４）（［２−（３−メチルフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−１４））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、淡黄色の固体（融点２４９−２５０℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１５）（［２−（２−メトキシフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−１５））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、淡黄色の固体（融点２３７−２３９℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１６）（［２−（２−ナフタレンイルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−１６））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、淡黄色の固体（融点２６７−２７０℃）を得た；
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例１７）（［２−（２，６−ジクロロフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−１７））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、淡茶色の固体（融点＞３００℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１８）（［２−（３，４−ジクロロフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−１８））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、淡黄色の固体（融点２６８−２７２℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１９）（［２−（ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−１９））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、灰色の固体（融点１９２−１９６℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例２０）（［２−（２−アミノフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−２０））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、明るい黄色の固体（融点２５７−２５９℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例２１）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルスルファニル−キナゾリン−４−イル）−アミン（ＩＩａ−２１））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、黄色の固体（融点２３３−２３６℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例２２）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メトキシカルボニルフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩａ−２２））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２２４−２２５℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例２３）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メチルフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩａ−２３））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２４１−２４３℃）を得た；
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例２４）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メトキシフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩａ−２４））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２３２−２３４℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例２５）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３，４−ジメトキシフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩａ−２５））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２５０−２５２℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例２６）（［２−（３−カルボキシフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−２６））：方法Ｇに従って、ＩＩａ−２２から調製し、黄色の固体（融点＞３００℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例２７）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩａ−２７））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２８５−２８８℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例２８）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（２，４−ジフルオロフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩａ−２８））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２５０−２５３℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例２９）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩａ−２９））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２４４℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例３０）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（２，３−ジクロロフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩａ−３０））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２５０−２５２℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例３１）（［２−（３−クロロフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−３１））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２３５−２３８℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例３２）（［２−（２−クロロフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−３２））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２５５−２５７℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例３３）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３，４−ジメチルフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩａ−３３））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２５５−２５６℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例３４）（［２−（ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−３４））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２０１−２０３℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例３５）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（４−メトキシカルボニルフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩａ−３５））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２４５−２４６℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例３６）（［２−（４−アセトアミド−フェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−３６））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２３９−２４１℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例３７）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフタレン−１−イルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩａ−３７））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２７１−２７３℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例３８）（［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−３８））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２６８−２７１℃）を得た
Figure 2005097322
（実施例３９）（［２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−３９））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２１９−２２２℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例４０）（［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−４０））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２９１−２９３℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例４１）（［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−８−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−４１））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２６２−２６４℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例４２）（［２−（４−メトキシカルボニルフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−４２））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２５７−２６０℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例４３）（［２−（４−カルボキシフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−４３））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２６３−２６５℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例４４）（［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−８−メトキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−４４））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２４７−２４９℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例４５）（［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−４５））：方法Ｉに従って、ＩＩａ−７４から調製され、オフホワイトの固体（融点１５３℃（ｄｅｃ．））を得た；
Figure 2005097322
（実施例４６）（［２−（４−ブロモフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−４６））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点＞３００℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例４７）（［２−（３−ブロモフェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−４７））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点＞２８０−２８１℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例４８）（［２−（４−イソプロパンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−４８））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２９４−２９７℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例４９）（［２−（４−イソブチルイルアミノ−フェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−４９））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２８５−２８７℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例５０）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（４−プロピオニルアミノ−フェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩａ−５０））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２８１−２８２℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例５１）（［２−（４−シクロプロパンカルボニルアミノ−フェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−５１））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点３００−３０３℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例５２）（［２−（４−アセトアミド−フェニルスルファニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−５２））：黄褐色の固体（融点２５８−２５９℃）；
Figure 2005097322
（実施例５３）（［２−（４−アセトアミド−フェニルスルファニル）−７−ニトロキナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−５３））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、黄色の固体を得た；
Figure 2005097322
（実施例５４）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［４−（プロパン−ｌ−スルホニルアミノ）−フェニルスルファニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミン（ＩＩａ−５４））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２７２−２７３℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例５５）（［２−（４−エチルスルホニルアミノ−フェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−５５））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２７９−２８０℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例５６）（［２−（４−アセトアミド−フェニルスルファニル）−７−ヒドロキシアミノキナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−５６））：方法Ｊに従って、ＩＩａ−５３から調製し、黄色の固体を得た；
Figure 2005097322
（実施例５７）（［２−（４−イソブタンカルボニルアミノ−フェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−５７））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２８１−２８２℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例５８）（［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−５８））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２４３−２４６℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例５９）（［２−（４−アセトアミド−フェニルスルファニル）−７−アミノキナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−５９））：方法Ｋに従って、ＩＩａ−５３から調製し、オフホワイトの固体（融点２６４−２６５℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例６０）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−フェニルスルファニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミン（ＩＩａ−６０））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２６６−２６７℃）を得た
Figure 2005097322
（実施例６１）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（４−メチルスルホニルアミノ−フェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩａ−６１））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２３５−２３８℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例６２）（［２−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−６２））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点＞３００℃）を得た
Figure 2005097322
（実施例６３）（［２−（４−アセトアミド−フェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−６３））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体を得た；
Figure 2005097322
（実施例６４）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ブチリルアミノ）−フェニルスルファニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミン（ＩＩａ−６４））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２４０−２４３℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例６５）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミン（ＩＩａ−６５））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２４６−２４８℃）を得た；
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例６６）（［８−メトキシ−２−（４−メチルスルホニルアミノ−フェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−６６））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２７５−２７７℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例６７）（｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−キナゾリン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−６７））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点１９２−１９３℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例６８）（｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニルスルファニル］−キナゾリン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−６８））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２４１−２４３℃）を得た；
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例６９）（［８−ヒドロキシ−２−（４−メチルスルホニルアミノ−フェニルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−６９））：淡緑色の固体（融点２９１−２９３℃）；
Figure 2005097322
（実施例７０）（｛２−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−キナゾリン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−７０））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、ピンクの固体（融点２１０−２１３℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例７１）（｛２−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピオニルアミノ）−フェニルスルファニル］−キナゾリン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−７１））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２８０℃（ｄｅｃ．））を得た；
Figure 2005097322
（実施例７２）（［２−（４−アセトアミド−フェニルスルファニル）−８−メトキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−７２））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２６５−２６８℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例７３）（［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−８−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−７３））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点１７０−１７２℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例７４）（［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−７−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−７４））：方法Ｈに従って、ＩＩａ−４０から調製し、オフホワイトの固体（融点２４６−２４８℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例７５）（［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−７−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−７５））：上記の方法Ｉと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２４９−２５０℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例７６）（（２−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−キナゾリン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−７６））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２２８−２２９℃（ｄｅｃ．））を得た；
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例７７）（｛２−［４−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニルスルファニル］−キナゾリン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−７７））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２４２−２４４℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例７８）（［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩａ−７８））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２５７−２５９℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例７９）（（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−（２−フェニルスルファニル−キナゾリン−４−イル）−アミン（ＩＩａ−７９））：上記の方法Ｅと類似の様式で調製し、白色の固体を得た；
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例８０）（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ］−キナゾリン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−１））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、茶色の固体（融点２１７℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例８１）（［２−（メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−２））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、白色の固体（融点１５４−１５６℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例８２）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−キナゾリン−４−イル｝−アミン（ＩＩｃ−３））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、黄色の固体（融点１７７℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例８３）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−キナゾリン−４−イル）−アミン（ＩＩｃ−４））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、白色の固体を得た；
Figure 2005097322
（実施例８４）（（２−ベンジルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−５））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２２５−２２７℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例８５）（（２−シクロヘキシルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−６））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２８０℃（ｄｅｃ．））を得た；
Figure 2005097322
（実施例８６）（［２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−７））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、オフグリーンの固体（融点＞２５０℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例８７）（（２−シクロヘキシルメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−８））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２１１℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例８８）（［２−（ｌＨ−インダゾール−６−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−９））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点＞２５０℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例８９）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−１０））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２１８℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例９０）（［２−（３−クロロフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−１１））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点＞２５０℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例９１）（［２−（４−クロロフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−１２））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点＞２５０℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例９２）（［２−（４−フルオロベンジルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−１３））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２１６℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例９３）（｛２−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ］−キナゾリン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−１４））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２２２℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例９４）（［２−（４−シアノメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−１５））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点＞２５０℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例９５）（［２−（３−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−１６））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点＞２５０℃）を得た；
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例９６）（［２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−１７））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、白色の固体（融点＞２５０℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例９７）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−キナゾリン−４−イル）−アミン（ＩＩｃ−１８））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２３４℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例９８）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−１９））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点１１７℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例９９）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−２０））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、ピンクの固体（融点１２０℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１００）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（インダン−５−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−２１））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、淡茶色の固体（融点１９９−２０４℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１０１）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ｌＨ−インドール−６−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−２２））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、暗褐色の固体（融点＞３００℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１０２）（［２−（４−アセトアミド−３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−２３））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点＞１８８℃（ｄｅｃ．））を得た；
Figure 2005097322
（実施例１０３）（［２−（４−クロロ−３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−２４））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、淡茶色の固体（融点２４４−２４６℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１０４）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（４−エチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−２５））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、淡茶色の固体（融点２５０−２５１℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１０５）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（４−プロピルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−２６））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２５５−２５６℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１０６）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ］−キナゾリン−４−イル｝−アミン（ＩＩｃ−２７））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、淡茶色の固体（融点２５５−２５６℃）を得た；
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例１０７）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェネチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−アミン（ＩＩｃ−２８））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、白色の固体（融点＞２５０℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１０８）（［２−（２−シクロヘキシルエチルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−２９））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、白色の固体（融点＞２５０℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１０９）（［２−（４−カルボキシメトキシフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−３０））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、黄色の固体（融点＞２５０℃）を得た；
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例１１０）（［２−（４−シアノメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−３１））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２２２℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１１１）（［２−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−３２））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２５５−２５６℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１１２）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−３３））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２４５−２４６℃）を得た；
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例１１３）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（２−フェノキシエチルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−３４））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２０３℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１１４）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（チオフェン−２−メチルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−３５））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２１２℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１１５）（［２−（４−カルボキシメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−３６））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、茶色の固体（融点＞２１０℃（ｄｅｃ．））を得た；
Figure 2005097322
（実施例１１６）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ｌＨ−インダゾール−５−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−３７））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、紫色の固体（融点２６８−２７１℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１１７）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−３８））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、黄色の固体（融点１９３℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１１８）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メトキシカルボニルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−３９））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、白色の固体（融点２２８−２３１℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１１９）（［２−（３−カルボキシフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−４０））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点２９８−３０２℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１２０）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−エチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−４１））：上記の方法Ａと類似の様式で調製し、オフホワイトの固体（融点１８６−１８８℃）を得た；
Figure 2005097322
（実施例１２１）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（２，３−ジメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−４２））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１２２）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−４３））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、灰色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１２３）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メトキシフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−４４））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、灰色の固体を得た。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例１２４）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニン−４−イル）−アミン（ＩＩｃ−４５））：上記の方法Ｃと類似の様式で調製した。
（実施例１２５）（［２−（ビフェニル−３−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−４６））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、薄茶色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１２６）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−フェニルプロプ−１−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−４７））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１２７）（［２−（４−アセトアミド−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−４８））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、薄茶色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１２８）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−４９））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、茶色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１２９）（［２−（３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−５０））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例１３０）（［２−（２−クロロ−５−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−５１））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、灰色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１３１）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［４（モルホリン−１−イル）フェニルアミノ］−キナゾリン−４−イル｝−アミン（ＩＩｃ−５２））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、灰色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１３２）（［２−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−５３））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例１３３）（［２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−５４））上記の方法Ａと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１３４）（［２−（３−エチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−５５））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１３５）（［２−（３−メトキシフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−５６））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１３６）（［２−（４−アセトアミド−３−シアノフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−５７））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１３７）［２−（２−メトキシビフェニル−５−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−５８））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１３８）（［２−（４−アセトアミドフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−５９））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１３９）（［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−６０））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１４０）（［２−（４−シアノフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−６１））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１４１）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（６−オキソ−６，１０ｂ−ジヒドロ−４ａＨ−ベンゾ［ｃ］クロメン（ｃｈｒｏｍｅｎ）−２−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−６２））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、淡黄色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１４２）（［２−（ビフェニル−３−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−６３））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、薄茶色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１４３）（［２−（４−メトキシカルボニルメチル−３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−６４））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例１４４）（［２−（４−カルボキシメチル−３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−６５））：メタノール／水（３／１、８ｍＬ）の混合物中の［２−（４−メトキシカルボニルメチル−３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−６４、２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、２時間７０℃にて加熱し、そして次いで．１Ｍ ＨＣ１（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で中和した。形成した固体を、濾過により回収し、淡黄色固体として表題化合物（１８５ｍｇ、９５％）を得た。
Figure 2005097322
（実施例１４５）（［２−（４−アミノフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−６６））：ＤＣＭ／ＴＦＡ（５／１、１２ｍＬ）の混合物中の［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−６０、１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間、撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そして残渣をＫ２ＣＯ３溶液で粉砕した。得られた固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、白色固体としてＩＩｃ−６６（６９ｍｇ、９０％）を得た。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例１４６）（［２−（４−ブロモフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−６７））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１４７）（［２−（４−イソブチリルアミノ−フェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−６８））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、黄色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１４８）（（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−６９））：エタノール（ｌ０ｍＬ）中の２，４−ジクロロキナゾリン（０．５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−エチルピラゾール（５５８ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた淡黄色の沈殿物を、濾過によって回収し、冷エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥し、オフホワイトの固体としてＩＩｃ−６９（３０６ｍｇ、３５％）を得た。
Figure 2005097322
（実施例１４９）（（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−キナゾリン−４−イル）−アミン（ＩＩｃ−７０））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１５０）（（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［２−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−７１））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、淡黄色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１５１）（（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［２−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−７２））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、淡黄色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１５２）（［２−（アダマンタン−２−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−７３））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１５３）（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−（２−メチル−フェニル−アミノ−キナゾリン−４−イル）−アミン（ＩＩｃ−７４））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１５４）（［２−（２−クロロ−フェニル）−アミノ−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−７５））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１５５）（（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［２−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｃ−７６））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例１５６）（［２−（４−シアノメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−７７））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１５７）（［２−（４−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−７８））：上記の方法Ｃと類似の様式で調製した。ＭＳ ３５５．５ （Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例１５８）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−クロロヘプタピリミジン−４−イル）−アミン）（ＩＩｃ−７９）：上記の方法Ｃと類似の様式で調製した。ＭＳ ３３５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例１５９）（［２−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−８０））：上記の方法Ｃと類似の様式で調製した；ＭＳ ４５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例１６０）（（７−ベンジル−２−フェニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−８１））：上記の方法Ｃと類似の様式で調製した；ＭＳ ４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例１６１）（［６−ベンジル−２−（４−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−８２））：上記の方法Ｃと類似の様式で調製した；ＭＳ ４４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例１６２）（［２−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−８３））：上記の方法Ｃと類似の様式で調製した；ＭＳ ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例１６３）（（６−ベンジル−２−フェニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−８４））：上記の方法Ｃと類似の様式で調製した；ＭＳ ４１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例１６４）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（ＩＩｃ−８５））：上記の方法Ｃと類似の様式で調製した；ＭＳ ３２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例１６５）（［２−（４−シアノメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−８６））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１６６）（［２−（４−シアノベンジルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−８７））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例１６７）（［２−（４−シアノメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−８８））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１６８）（［２−（４−シアノフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−８９））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１６９）（［２−（４−シアノベンジルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｃ−９０））：上記の方法Ａと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１７０）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｂ−１））：上記の方法Ｂと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１７１）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｂ−２））：上記の方法Ｂと類似の様式で調製して、薄茶色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１７２）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェノキシ−キナゾリン−４−イル）−アミン（ＩＩｂ−３））：上記の方法Ｂと類似の様式で調製して、黄褐色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１７３）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｂ−４））：上記の方法Ｂと類似の様式で調製して、固体を得た。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例１７４）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メチルフェノキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｂ−５））：上記の方法Ｂと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１７５）（［２−（３−メトキシフェノキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｂ−６））：上記の方法Ｂと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１７６）（［２−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｂ−７））：上記の方法Ｂと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例１７７）（［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｂ−８））：上記の方法Ｂと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１７８）（［２−（３−メトキシカルボニルフェノキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｂ−９））：上記の方法Ｂと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１７９）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェノキシメチル−キナゾリン−４−イル）−アミン（ＩＩｄ−１））：上記の方法Ｃと類似の様式で調製して、黄褐色の固体を得た。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例１８０）（（２−ベンジルオキシメチル−キナゾリン−４−イル）−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｄ−２））：上記の方法Ｃと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１８１）（（２−ベンジル−キナゾリン−４−イル）−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｄ−３））：上記の方法Ｄと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１８２）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−アミン（ＩＩｄ−４））：上記の方法Ｃと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１８３）（［２−（４−クロロフェノキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−クロロヘプタピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｄ−５））：上記の方法Ｃと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１８４）（［２−（４−クロロフェノキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｄ−６））：上記の方法Ｃと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１８５）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−アミン（ＩＩＩａ−１））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１８６）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メトキシカルボニル−フェニルイルスルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−アミン（ＩＩＩａ−２））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例１８７）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（ＩＩＩａ−３））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１８８）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［５，６−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（ＩＩＩａ−４））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１８９）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［５−メチル−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（ＩＩＩａ−５））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１９０）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−メチル−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（ＩＩＩａ−６））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１９１）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−（モルホリン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（ＩＩＩａ−７））：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（６００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５シクロプロピルピラゾール（４０３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４５６μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、室温で１５時間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製し、（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−アミン（７０５ｍｇ、８０％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中の（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−アミン（２１１ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）および２−ナフタレンチオール（１２５ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１７４μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、還流で１５時間、加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、エチルアセトンとＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製し、［６−クロロ−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得た。
上記で形成した［６−クロロ−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（７０ｍｇ、１．７８．１０−４ｍｏｌ）を、モルホリン（３ｍＬ）に溶解し、そして混合物を、１５時間１２０℃で加熱した。溶媒を蒸発し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固体としてＩＩＩａ−７（５０ｍｇ、６３％）を得た。
Figure 2005097322
（実施例１９２）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（ＩＩＩａ−８））：化合物ＩＩＩｂ−７について上記の方法と実質的に類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１９３）（［６−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン （ＩＩＩａ−９））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例１９４）（［６−（２−メチルフェニル）−２−（ナフタレン−２−
イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−１０））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１９５）（［２−（４−アセトアミド−フェニルスルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−１１））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１９６）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−アミン（ＩＩＩａ−１２））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１９７）（［２−（４−イソブチリルイルアミノ−フェニルスルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−１３））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。ｍｐ ２０１−２０２℃。
Figure 2005097322
（実施例１９８）（［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−１４））：上記の方法Ｍと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例１９９）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−フェニル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（ＩＩＩａ−１５））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、淡いピンクの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２００）（［２−（４−シクロプロパンカルボニルアミノ−フェニルスルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−１６））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２０１）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛６−フェニル−２−［４−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（ＩＩＩａ−１７））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２０２）（［２−（４−エタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−１８））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、淡黄色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２０３）（［２−（４−アセトアミドフェニル−スルファニル）−６−（２−メチルフェニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−１９））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２０４）（［２−（４−イソブタンカルボニルアミノ−フェニル−スルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−２０））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２０５）（［２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−５−メチル−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−２１））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、淡いピンクの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２０６）（［２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−６−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−２２））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２０７）（［６−（３−アセトアミドフェニル）−２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−２３））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、茶色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２０８）（［２−（４−イソプロパンスルホニルアミノ−フェニル−スルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−２４））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２０９）（｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニルスルファニル］−６−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−２５））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２１０）（［２−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−２６））：上記の方法Ｍと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２１１）（［２−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−２７））：上記の方法Ｍと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２１２）（［２−ベンジルスルファニル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−２８））：上記の方法Ｍと類似の様式で調製して、黄色のゴム質を得た。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例２１３）（［２−ベンジルスルファニル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−２９））：上記の方法Ｍと類似の様式で調製して、オフホワイトの発泡体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２１４）（［２−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−３０））：上記の方法Ｍと類似の様式で調製して、白色の発泡体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２１５）（［２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−３１））：上記の方法Ｍと類似の様式で調製して、黄色のオイルを得た。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例２１６）（［２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−３２））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２１７）（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−フェニル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（ＩＩＩａ−３３））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２１８）（［２−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−６−（ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−３４））：上記の方法Ｍと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例２１９）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［４−（モルホリンスルホンイル）−ベンジルスルファニル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン（ＩＩＩａ−３５））：上記の方法Ｍと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２２０）（｛６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−［４（モルホリンスルホニル）−ベンジルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−３６））：上記の方法Ｍと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２２１）｛６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［４−（モルホリンスルホニル）−ベンジルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−３７））：上記の方法Ｍと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
Figure 2005097322
（実施例２２２）（［６−メトキシメチル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−３８））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２２３）（［２−（４−メトキシカルボニル−フェニル−スルファニル）−６−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−３９））：上記の方法Ｌと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２２４）（［２−（３，５−ジメトキシ−ベンジルスルファニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−４０））：上記の方法Ｍと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２２５）（［２−（３，５−ジメトキシ−ベンジルスルファニル）−６−ピロリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−４１）：上記の方法Ｍと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２２６）（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−モルホリン−４−イル−２−（ナフタレン−２−イルメチルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（ＩＩＩａ−４２））：上記の方法Ｍと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２２７）（｛２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−６−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−４３））：上記の方法Ｎと類似の様式で調製して、白色の固体を得た。
Figure 2005097322
（実施例２２８）
（［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−６−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−４４））：
上記の方法Ｐに類似する様式で調製し、白色固体を得た；ＭＳ ４２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２２９）
（［６−ヒドロキシメチル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−４５））：
方法Ｏに従って、ＩＩＩａ−４８から調製し、白色固体を得た；
Figure 2005097322
。
（実施例２３０）
（［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−４６））：
上記の方法Ｌに類似する様式で調製し、灰色固体を得た、
Figure 2005097322
。
（実施例２３１）
（［６−（１−ブトキシカルボニル）−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−４７））：
上記の方法Ｌに類似する様式で調製し、黄色固体を得た、
Figure 2005097322
Figure 2005097322
。
（実施例２３２）
（［６−メトキシカルボニル−２−（４−プロピオニルアミノフェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩａ−４８））：
上記の方法Ｌに類似する様式で調製し、黄色固体を得た；
Figure 2005097322
。
（実施例２３３）
（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−フェニル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アミン（ＩＩＩｃ−１））：
白色固体；ＭＳ ３４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例２３４）
（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−フェニル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アミン（ＩＩＩｃ−２））：
白色固体、
Figure 2005097322
。
（実施例２３５）
（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メチルフェニルアミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−アミン（ＩＩＩｃ−３））：
白色固体、
Figure 2005097322
。
（実施例２３６）
（［２−（４−シアノメチルフェニルアミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｃ−４））：
黄白色固体、
Figure 2005097322
。
（実施例２３７）
（（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−フェニル−２−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミン（ＩＩＩｃ−５））：
灰色固体、
Figure 2005097322
。
（実施例２３８）
（［２−（３−クロロフェニル）アミノ−６−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン （ＩＩＩｃ−６）：
灰色固体；
Figure 2005097322
。
（実施例２３９）
（［２−（３−クロロフェニル）アミノ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｃ−７））：
白色固体；ＭＳ ４６７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４０）
（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（ＩＩＩｃ−８））：
白色固体；ＭＳ ５１２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４１）
（［２−（４−クロロフェニル）アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−［５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミン（ＩＩＩｃ−９））：
白色固体；ＭＳ ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４２）
（［２−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ−）６−エチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｃ−１０））：
ＭＳ ３３５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４３）
［２−（４−クロロフェニル）アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｃ−１１）：
ＭＳ ３７７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４４）
（［２−（４−クロロフェニル）アミノ−６−エチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｃ−１２））：
ＭＳ ３２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４５）
（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−クロロフェニル）アミノ−６−（３−ニトロフェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（ＩＩＩｃ−１３））：
灰色固体；
Figure 2005097322
。
（実施例２４６）
（［２−（３−クロロフェニル）アミノ−６−（３−ニトロフェニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｃ−１４））：
δ灰色固体；
Figure 2005097322
。
（実施例２４７）
（［５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（６−フェニル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アミン（ＩＩＩｃ−１５））：
ＭＳ ３９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４８）
（［２−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｃ−１６）：
ＭＳ ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４９）
（［２−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−［５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミン（ＩＩＩｃ−１７））：
ＭＳ ３７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５０）
（［２−（４−クロロフェニルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−
４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｃ−１８）：
ＭＳ ３１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５１）
（［２−（４−クロロフェニル）アミノ−５，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｃ−１９））：
ＭＳ ３２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５２）
（（５，６−ジメチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｃ−２０））：
ＭＳ ２９５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５３）
（［２−（４−クロロフェニル）アミノ−６−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｃ−２１））：
ＭＳ ３４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５４）
（［２−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−６−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｃ−２２）：
ＭＳ ３５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５５）
（（６−メトキシメチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｃ−２３））：
ＭＳ ３１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５６）
（（６−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｃ−２４））：
ＭＳ ２８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５７）
（［２−（２−クロロフェノキシメチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｄ−１）：
ＭＳ ３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５８）
（［２−（２−クロロフェノキシメチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］−［５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミン（ＩＩＩｄ−２）：
ＭＳ ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５９）
（（６−メチル−２−フェノキシメチル−ピリミジン−４−イル）−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｄ−３））：
ＭＳ ３５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６０）
（［５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（６−メチル−２−フェノキシメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン（ＩＩＩｄ−４））：
ＭＳ ３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６１）
（［５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（６−メチル−２−フェニルスルファニルメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン（ＩＩＩｄ−５））：
ＭＳ ３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６２）
（［６−メチル−２−（４−メチル−フェニルスルファニルメチル）−ピリミジン−４−イル］−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｄ−６））：
ＭＳ ３８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６３）
（［５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［６−メチル−２−（４−メチル−フェニルスルファニルメチル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（ＩＩＩｄ−７））：
ＭＳ ３７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６４）
（［２−（４−フルオロ−クロロロフェノキシメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｄ−８））：
ＭＳ ３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６５）
［（２−（４−フルオロ−クロロロフェノキシメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−［５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミン （ＩＩＩｄ−９）：
ＭＳ ３６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６６）
（（６−エチル−２−フェニルスルファニルメチル−ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｄ−１０）：
ＭＳ ３２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６７）
（（６−エチル−２−フェノキシメチル−ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｄ−１１）：
ＭＳ ３１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６８）
（［６−エチル−２−（４−フルオロクロロロフェノキシメチル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｄ−１２））：
ＭＳ ３２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６９）
（［６−エチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｄ−１３）：
ＭＳ ３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７０）
（［２−（４−クロロロフェノキシメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｄ−１４）：
ＭＳ ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７１）
（［２−（４−クロロロフェノキシメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｄ−
１５））：
ＭＳ ３３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７２）
（［２−（４−クロロロフェノキシメチル）−６−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｄ−１６））：
白色固体；
Figure 2005097322
。
（実施例２７３）
（［２−（４−クロロロフェノキシメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−［５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミン（ＩＩＩｄ−１７））：
ＭＳ ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７４）
（（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルスルファニルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−４−イル）−アミン（ＩＩｄ−７））：
ＭＳ ３５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７５）
（［２−（４−メチルフェニルスルファニルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｄ−８））：
ＭＳ ３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７６）
（［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｄ−９）：
ＭＳ ３６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７７）
（［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン （ＩＩｄ−１０）：
ＭＳ ３８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７８）
（［７−ベンジル−２−（２，６−ジクロロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｄ−１１）：
ＭＳ ４７９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７９）
（［６−ベンジル−２−（４−クロロフェノキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｄ−１２）：
ＭＳ ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２８０）
（［２−（４−クロロフェノキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩｄ−１３）：
ＭＳ ３７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２８１）
（［２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｄ−１８）：
ＭＳ ３４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２８２）
（［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５，６−ジメチルピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ＩＩＩｄ−１９）：
白色固体；
Figure 2005097322
。
（実施例２８３）
（（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［２−（２−フェニル−シクロプロピル）キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｄ−１６）：
Figure 2005097322
。
（実施例２８４）
（（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［２−（２−フェニル−シクロプロピル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｄ−１７）：
Figure 2005097322
。
（実施例２８５）
（（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［２−（２−フェニルシクロプロピル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｄ−１８）：
Figure 2005097322
。
（実施例２８６）
（（５−メチル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル）−［２−（２−フェニル−シクロプロピル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ＩＩｄ−１９）：
Figure 2005097322
。
（生物学的試験）
プロテインキナーゼインヒビターとしての化合物の活性を、インビトロ、インビボまたは細胞株において、アッセイし得る。インビトロアッセイとしては、活性化されたプロテインキナーゼのリン酸化活性、またはＡＴＰａｓｅ活性のどちらかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。インビトロアッセイの代替物は、プロテインキナーゼへ結合するためのインヒビターの能力を、定量化する。インヒビター結合を、結合する前にインヒビターを放射標識すること、インヒビター／プロテインキナーゼ複合体を単離すること、および結合した放射標識量を決定することによって、測定し得る。あるいは、新規インヒビターを、既知の放射性リガンドに結合するプロテインキナーゼとともにインキュベートするような競合実験を行うことによって、インヒビター結合を決定し得る。
（生物学的試験実施例１）
（ＧＳＫ−３の阻害のためのＫｉの決定）
標準的結合酵素系（Ｆｏｘら、（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．７、２２４９）を使用して、化合物を、ＧＳＫ−３β（ＡＡ １−４２０）活性を阻害するためのそれらの能力について、スクリーニングした。反応を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ ＤＭＳＯを含む溶液中で、行った。このアッセイにおける最終基質濃度は、２０μＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および３００μＭのペプチド（ＨＳＳＰＨＱＳ（ＰＯ３Ｈ２）ＥＤＥＥＥ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であった。反応を、３０℃かつ２０ｎＭ ＧＳＫ−３βで行った。この結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルベート、３００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルベートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
アッセイのストック緩衝溶液を、ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて上記に列挙した全ての試薬を含むように、調製した。このアッセイストック緩衝溶液（１７５μｌ）を、０．００２μＭ〜３０μＭにわたる最終濃度で、５μｌの目的の試験化合物を用いて、９６ウェルのプレートにおいて１０分間３０℃でインキュベートした。代表的に、１２点の滴定を、娘プレート（ｄａｕｇｈｔｅｒ ｐｌａｔｅ）中で試験化合物のＤＭＳＯを用いて連続希釈物を調製することによって（１０ｍＭの化合物ストックから）、実施した。この反応を、２０μｌのＡＴＰ（最終濃度２０μＭ）を添加することによって、開始した。反応速度を、１０分間かけて３０℃で、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用することで、得た。Ｋｉ値を、インヒビター濃度の関数として、速度データから決定した。
ＧＳＫ−３について、０．１μＭよりも少ないＫｉ値を有する化合物を、以下に示した：ＩＩａ−２、ＩＩａ−３、ＩＩａ−８、ＩＩａ−９、ＩＩａ−１１、ＩＩａ−１２、ＩＩａ−１７、ＩＩａ−１８、ＩＩａ−２１〜ＩＩａ−２４、ＩＩａ−２６、ＩＩａ−２８、ＩＩａ−３０〜ＩＩａ−３２、ＩＩａ−３９、ＩＩａ−４３、ＩＩａ−４６、ＩＩａ−４７、ＩＩａ−６１、ＩＩｃ−３、ＩＩｃ−６、ＩＩｃ−８、ＩＩｃ−１０〜ＩＩｃ−１２、ＩＩｃ−１５、ＩＩｃ−１８、ＩＩｃ−２０〜ＩＩｃ−２２、ＩＩｃ−２４、ＩＩｃ−２５、ＩＩｃ−２７、ＩＩｃ−３０〜ＩＩｃ−３２、ＩＩｃ−３５〜ＩＩｃ−３９、ＩＩｃ−４２、ＩＩｃ−５３、ＩＩｃ−６１、ＩＩｃ−６７、ＩＩｃ−７７、ＩＩｃ−７８、ＩＩｂ−１、ＩＩｂ−３、ＩＩｂ−５、ＩＩｂ−８、ＩＩｄ−１、ＩＩＩａ−２、ＩＩＩａ−３、ＩＩＩａ−６、ＩＩＩａ−１７、ＩＩＩａ−１８、ＩＩＩａ−２４、ＩＩＩａ−２７、ＩＩＩｃ−２〜ＩＩＩｃ−５、ＩＩＩｃ−９、ＩＩＩｃ−１１、ＩＩＩｃ−１２、ＩＩＩｃ−１５、ＩＩＩｃ−１８、ＩＩＩｃ−１９、ＩＩＩｃ−２１、ＩＩＩｃ−２４、ＩＩＩｂ−１〜ＩＩＩｂ−６、ＩＩＩｂ−８〜ＩＩＩｂ−１０、ＩＩＩｂ−１３、ＩＩＩｂ−１４、ＩＩＩｄ−２０、ＩＩＩｄ−２１、ＩＩｄ１４およびＩＩｄ−１９。
ＧＳＫ−３について０．１μＭと１．０μＭとの間のＫｉ値を有する化合物を、以下に示した：ＩＩａ−１、ＩＩａ−４、ＩＩａ−５、ＩＩａ−７、ＩＩａ−１４、ＩＩａ−１５、ＩＩａ−２０、ＩＩａ−２９、ＩＩａ−３４〜ＩＩａ−３６、ＩＩａ−３８、ＩＩａ−４１、ＩＩａ−４２、ＩＩａ−４８、ＩＩａ−５４、ＩＩａ−５５、ＩＩａ−６２、ＩＩａ−６３、ＩＩａ−６６、ＩＩａ−６９、ＩＩａ−７８、ＩＩｃ−１、ＩＩｃ−２、ＩＩｃ−４、ＩＩｃ−５、ＩＩｃ−７、ＩＩｃ−９、ＩＩｃ−１３、ＩＩｃ−１４、ＩＩｃ１６、ＩＩｃ−１７、ＩＩｃ−１９、ＩＩｃ−２３、ＩＩｃ−２６、ＩＩｃ−２８、ＩＩｃ−２９、ＩＩｃ−３３、ＩＩｃ−３４、ＩＩｃ−４０、ＩＩｃ−４１、ＩＩｃ−４３〜ＩＩｃ−４５、ＩＩｃ−４７〜ＩＩｃ−５２、ＩＩｃ−５４〜ＩＩｃ−５７、ＩＩｃ−５９、ＩＩｃ−６３〜ＩＩｃ−６６、ＩＩｃ−７２、ＩＩｃ−７５、ＩＩｃ−７６、ＩＩｃ−７９、ＩＩｃ−６、ＩＩｂ−７、ＩＩｂ−９、ＩＩｄ−２、ＩＩｄ−５、ＩＩｄ−６、ＩＩＩａ−１、ＩＩＩａ−４、ＩＩＩａ−５、ＩＩＩａ−７、ＩＩＩａ−８、ＩＩＩａ−１０、ＩＩＩａ−１１、ＩＩＩａ−１９、ＩＩＩａ−２２、ＩＩＩａ−２３、ＩＩＩａ−２６、ＩＩＩａ−２９、ＩＩＩａ−３０、ＩＩＩａ−３１、ＩＩＩａ−３３、ＩＩＩａ−３４、ＩＩＩａ−３７、ＩＩＩａ−４２、ＩＩＩｃ−１、ＩＩＩｃ−８、ＩＩＩｃ−２０、ＩＩＩｃ−２３、ＩＩＩｂ−７、ＩＩＩｂ−１１、ＩＩＩｂ−１２、ＩＩＩｂ−１５、ＩＩＩｂ−１６、ＩＩｄ−１６、ＩＩｄ−１７およびＩＩｄ−１８。
ＧＳＫ−３について１．０μＭと７．０μＭとの間のＫｉ値を有する化合物を、以下に示す：ＩＩａ−１０、ＩＩａ−１３、ＩＩａ−２５、ＩＩａ−４０、ＩＩａ−４５、ＩＩａ−４９、ＩＩａ−５０〜ＩＩａ−５２、ＩＩａ−６４、ＩＩａ−６５、ＩＩａ−６７、ＩＩａ−６８、ＩＩａ−７１、ＩＩａ−７２、ＩＩａ−７４、ＩＩａ−７６、ＩＩａ−７７、ＩＩａ−８１、ＩＩｃ−５８、ＩＩｃ−６０、ＩＩｃ−６２、ＩＩｃ−６８〜ＩＩｃ−７１、ＩＩｃ−７４、ＩＩｄ−３、ＩＩｄ−４、ＩＩＩａ−１５、ＩＩＩａ−１６、ＩＩＩａ−２１、ＩＩＩａ−２８、ＩＩＩａ−３５、ＩＩＩａ−３６、ＩＩＩａ−３８、ＩＩＩａ−４１、ＩＩＩａ−４３、ＩＩＩａ−４５、ＩＩＩａ−４９、ＩＩＩｃ−１０、ＩＩＩｃ−１６、ＩＩＩｃ−１７およびＩＩＩｃ−２２。
（生物学的試験実施例２）
（ＡＵＲＯＲＡ−２の阻害についてのＫｉの決定）
標準的結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７、２２４９）を使用して、化合物を、Ａｕｒｏｒａ−２を阻害するためのそれらの能力について、以下の方法でスクリーニングした。
本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、最終濃度が３０μＭとなるように、０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭのホスホエノールピルベート、３００ｍＭ ＮＡＤＨ、３０ｍｇ／ｍｌのピルベートキナーゼ、１０ｍｇ/ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼ、４０ｍＭのＡＴＰおよび８００μＭのペプチド（ＬＲＲＡＳＬＧ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を含むアッセイストック緩衝液へ添加した。その得られた混合物を、３０℃で１０分間、インキュベートした。反応を、１０μＬのＡｕｒｏｒａ−２ストック溶液を添加することによって開始し、このアッセイにおいて、７０ｎＭの最終濃度を得た。反応速度を、ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、３０℃、５分間の読取時間をかけて、３４０ｎｍでの吸光度を測定することによって、得た。このＫｉ値を、インヒビター濃度の関数として、速度データから決定した。
Ａｕｒｏｒａ−２について０．１μＭよりも少ないＫｉ値を有する化合物を、以下に示した：ＩＩａ−１〜ＩＩａ−１８、ＩＩａ−２１〜ＩＩａ−６４、ＩＩａ−６６、ＩＩａ−６８、ＩＩａ−６９、ＩＩａ−７１〜ＩＩａ−７８、ＩＩａ−８１、ＩＩｃ−１〜ＩＩｃ−１３、ＩＩｃ−１５〜ＩＩｃ−４４、ＩＩｃ−４６〜ＩＩｃ−６１、ＩＩｃ−６３〜ＩＩｃ−６５、ＩＩｃ−６７〜ＩＩｃ−６９、ＩＩｂ−１〜ＩＩｂ−９、ＩＩｄ−１〜ＩＩｄ−３、ＩＩＩａ−１〜ＩＩＩａ−８、ＩＩＩａ−１０〜ＩＩＩａ−１３、ＩＩＩａ−１５〜ＩＩＩａ−３２、ＩＩＩａ−３６〜ＩＩＩａ−４１、ＩＩＩａ−４４〜ＩＩＩａ−４９、ＩＩＩｃ−１〜ＩＩＩｃ−５、ＩＩＩｃ−１２およびＩＩＩｃ−１５。
Ａｕｒｏｒａ−２について０．１μＭと１．０μＭとの間のＫｉ値を有する化合物を、以下に示した：ＩＩａ−２０、ＩＩａ−６５、ＩＩａ−６７、ＩＩａ−７０、ＩＩａ−８０、ＩＩｃ−１４、ＩＩｃ−６６、ＩＩｄ−５、ＩＩｄ−６、ＩＩＩａ−１４、ＩＩＩａ−３３〜ＩＩＩａ−３５、ＩＩＩｃ−９、ＩＩＩｃ−１１、ＩＩＩｂ−１、ＩＩＩｂ−２、ＩＩＩｂ−７、ＩＩＩｂ−１０〜ＩＩＩｂ−１３、ＩＩＩｂ−１５、ＩＩＩｂ−１６およびＩＩＩｄ−２０。
Ａｕｒｏｒａ−２について１．０μＭと１０．０μＭとの間のＫｉ値を有する化合物を、以下に示した：ＩＩａ−１０、ＩＩｃ−７１、ＩＩｃ−７５、ＩＩｃ−７６、ＩＩｄ−４、ＩＩＩａ−４２、ＩＩＩａ−４３、ＩＩＩｃ−１０、ＩＩＩｂ−３−６、ＩＩＩｂ−８、ＩＩＩｂ−９、およびＩＩＩｂ−１４。
（生物学的試験実施例３）
（ＣＤＫ−２阻害アッセイ）
標準的結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７、２２４９）を使用して、化合物を、ＣＤＫ−２を阻害するためのそれらの能力について、以下の方法でスクリーニングした。
本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、最終濃度が３０μＭとなるように、０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭのホスホエノールピルベート、３００ｍＭ ＮＡＤＨ、３０ｍｇ／ｍｌのピルベートキナーゼ、１０ｍｇ/ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼ、１００ｍＭのＡＴＰおよび１００μＭのペプチド（ＭＡＨＨＨＲＳＰＲＫＲＡＫＫＫ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を含むアッセイストック緩衝液へ添加した。その結果の混合物を、３０℃で１０分間、インキュベートした。
反応を、１０μＬのＣＤＫ−２／Ｃｙｃｌｉｎ Ａストック溶液を添加することによって開始し、このアッセイにおいて、２５ｎＭの最終濃度を得た。反応速度を、ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、３０℃、５分間の読取時間をかけて、３４０ｎｍでの吸光度を測定することによって、得た。このＫｉ値を、インヒビター濃度の関数として、速度データから決定した。
ＣＤＫ−２について１μＭよりも少ないＫｉ値を有する化合物を、以下に示した：ＩＩａ−１４、ＩＩａ−３６、ＩＩｃ−１５、ＩＩｃ−２５、ＩＩｃ−２７、ＩＩｃ−３２、ＩＩｃ−５３およびＩＩＩｃ−４。
ＣＤＫ−２について１．０μＭと２０．０μＭとの間のＫｉ値を有する化合物を、以下に示した：ＩＩａ−３８、ＩＩａ−４０、ＩＩａ−４４、ＩＩａ−５２およびＩＩａ−５４。
（生物学的試験実施例４）
（ＥＲＫ阻害アッセイ）
分光学的結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７、２２４９）によって、化合物を、ＥＲＫ２の阻害についてアッセイした。本アッセイにおいて、一定濃度の活性化ＥＲＫ２（１０ｎＭ）を、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのホスホエノールピルベート、２００μＭ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍｌのピルベートキナーゼ、５０μｇ/ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼおよび２００μＭのエルクチド（ｅｒｋｔｉｄｅ）ペプチドを含む０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ ７．５）中で、ＤＭＳＯ中の種々の濃度の化合物（２．５％）とともに、１０分間、３０℃でインキュベートした。反応を、６５μＭのＡＴＰを添加することによって、開始した。３４０ｎＭでの吸光度の減少速度を測定した。このＩＣ５０を、インヒビター濃度の関数として、速度データから計算した。
ＥＲＫ−２について１μＭよりも少ないＫｉ値を有する化合物を、以下に示した：ＩＩｃ−１５、ＩＩｃ−２７、ＩＩｃ−３２、ＩＩｃ−５３およびＩＩＩｃ−４。
ＥＲＫ−２について１．０μＭと２０．０μＭとの間のＫｉ値を示す化合物を、以下に示した：ＩＩｃ−１８、ＩＩｃ−２５およびＩＩａ−３６。
（生物学的試験実施例５）
（ＡＫＴ阻害アッセイ）
標準的結合酵素系（Ｆｏｘら、（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．、７、２２４９）を使用して、化合物を、ＡＫＴを阻害するためのそれらの能力について、スクリーニングした。アッセイを、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ ＤＭＳＯの混合中で、実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、１７０μＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２００μＭのペプチド（ＲＰＲＡＡＴＦ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であった。アッセイを、３０℃および４５ｎＭのＡＫＴで行った。この結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルベート、３００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルベートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
アッセイのストック緩衝溶液を、ＡＴＫ、ＤＴＴおよび目的の試験化合物を除いては、上記に列挙した全ての試薬を含むように、調製した。５６μｌのストック緩衝溶液を、３８４ウェルのプレート中に配置し、続いて、試験化合物を含む２ｍＭのＤＭＳＯストック（最終化合物濃度３０μＭ）を１μｌ添加した。このプレートを、約１０分間、３０℃で予めインキュベートし、そして、反応を、１０μｌの酵素（最終濃度４５μＭ）および１ｍＭ ＤＴＴを添加することによって開始した。反応速度を、ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、３０℃、５分間の読込み時間をかけて、得た。試験化合物を含まないアッセイ混合物およびＤＭＳＯを含む標準的ウェルに対して５０％よりも大きい阻害を示す化合物を、ＩＣ５０値を決定するために、滴定した。
ＡＫＴ−３について１．０μＭと２０．０μＭとの間のＫｉ値を示す化合物を、以下に示した：ＩＩｃ−１８、ＩＩｃ−２２、ＩＩｃ−２５、ＩＩｃ−２７、ＩＩｃ−３１、ＩＩｃ−３２、ＩＩｃ−３７、ＩＩｃ−３９、ＩＩｃ−４２およびＩＩｃ−５３。
（生物学的実験実施例６）
（ＳＲＣ阻害アッセイ）
化合物を、放射能に基づくアッセイか、または分光学的アッセイのいずれかを使用して、ヒトＳｒｃキナーゼのインヒビターとして、評価した。
（Ｓｒｃ阻害アッセイＡ：放射活性に基づくアッセイ）
この化合物を、バキュロウイルス細胞で発現され、そして精製された全長組換えヒトＳｒｃキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号１４−１１７製）のインヒビターとして、アッセイした。Ｓｒｃキナーゼ活性を、組成物のランダムポリＧｌｕ−Ｔｙｒポリマー基質（（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ＝４：１（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ−０２７５））のチロシンへのＡＴＰから３３Ｐの取り込みに従うことによって、測定した。アッセイ成分の最終濃度は、以下であった：０．０５Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．６）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１０μＭ ＡＴＰ（１反応につき１〜２μＣｉ ３３Ｐ−ＡＴＰ）、５ｍｇ／ｍｌポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および１〜２単位の組換えヒトＳｒｃキナーゼ。典型的なアッセイにおいて、ＡＴＰを除く全反応成分を、予め混合し、そして、アッセイプレートウェルにアリコートした。ＤＭＳＯ中に溶解したインヒビターをウェルに添加し、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。このアッセイプレートを、３３Ｐ−ＡＴＰとの反応を開始する前に、１０分間、３０℃にてインキュベートした。反応の２０分後、反応物を、２０ｍＭ Ｎａ３ＰＯ４を含む１５０μｌの１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を用いてクエンチした。次いで、クエンチしたサンプルを、フィルタープレート減圧マニフォールド（ｍａｎｉｆｏｌｄ）上に組み込まれた９６ウェルのフィルタープレート（Ｗｈａｔｍａｎ、ＵＮＩ−Ｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｆ Ｇｌａｓｓ Ｆｉｂｅｒ Ｆｉｌｔｅｒ、カタログ番号７７００−３３１０）へ移した。フィルタープレートを、２０ｍＭ Ｎａ３ＰＯ４を含む１０％ ＴＣＡを用いて４回洗浄し、次いで、メタノールを用いて４回洗浄した。次いで、２００μｌのシンチレーション流動体を、各ウェルに添加した。このプレートを密封し、そして、フィルターに会合する放射能の量を、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター上で、定量した。組み込まれた放射能を、インヒビター濃度の関数として、プロットした。このデータを、競合阻害剤速度論モデルに適合させ、そして、この化合物についてのＫｉを得た。
（Ｓｒｃ阻害アッセイＢ：分光学的アッセイ）
ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ基質のヒト組換えＳｒｃキナーゼ触媒リン酸化によってＡＴＰから生成されたＡＤＰを、結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら、（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．７、２２４９）を使用して、定量した。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの１分子を、キナーゼ反応において生成された各分子のＡＤＰに対して、ＮＡＤへ酸化される。ＮＡＤＨの消失は、３４０ｎｍで簡単に理解され得る。
アッセイ成分の最終濃度は、以下であった：０．０２５Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ
７．６）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および２５ｎＭの組換えヒトＳｒｃキナーゼ。この結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルベート、２００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルベートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
典型的なアッセイにおいて、ＡＴＰを除く全反応成分を、予め混合し、そして、アッセイプレートウェルへアリコートした。ＤＭＳＯ中に溶解したインヒビターをこれらのウェルに添加し、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。このアッセイプレートを、１００μＭのＡＴＰとの反応を開始する前に、１０分間、３０℃にてインキュベートした。３４０ｎｍでの吸光度の経時的変化、反応速度を、分子デバイスプレートリーダー上で測定した。インヒビター濃度の関数としての速度データを、競合阻害速度論モデルに適合させ、そして、この化合物についてのＫｉを得た。
ＳＲＣに対して１００ｎＭよりも少ないＫｉ値を有する化合物を、以下に示した：ＩＩａ−８、ＩＩａ−２１、ＩＩａ−２３、ＩＩａ−２４、ＩＩａ−２７、ＩＩａ−２８、ＩＩａ−３０〜ＩＩａ−３３、ＩＩｂ−１、ＩＩｂ−４、ＩＩｂ５、ＩＩｃ−３、ＩＩｃ−８、ＩＩｃ−１０、ＩＩｃ−１３、ＩＩｃ−１５、ＩＩｃ−１８、ＩＩｃ−１９、ＩＩｃ−２１〜ＩＩｃ−２４、ＩＩｃ−３１〜ＩＩｃ−３５、ＩＩｃ−３７〜ＩＩｃ−３９、ＩＩｃ−４１〜ＩＩｃ−４４、ＩＩｃ−５１、ＩＩｄ−１、ＩＩｄ−２、ＩＩＩａ−１、ＩＩＩａ−６〜ＩＩＩａ−８、ＩＩＩａ−２６〜ＩＩＩａ−３０およびＩＩＩｃ−１〜ＩＩＩｃ−５。
ＳＲＣについて１００ｎＭと１μＭとの間のＫｉ値を有する化合物を、以下に示した：ＩＩａ−１、ＩＩａ−２、ＩＩａ−７、ＩＩａ−９、ＩＩａ−１２、ＩＩａ−１４、ＩＩａ−２２、ＩＩａ−２５、ＩＩａ−２６、ＩＩａ−２９、ＩＩａ−３４〜ＩＩａ−４２、ＩＩａ−４６、ＩＩａ−４７、ＩＩａ−４９〜ＩＩａ−５２、ＩＩａ−５６、ＩＩａ−５７、ＩＩａ−５９、ＩＩａ−６１、ＩＩａ−６２、ＩＩａ−６６、ＩＩａ−６７、ＩＩａ−６９、ＩＩａ−７２、ＩＩａ−７３、ＩＩａ−７５、ＩＩｂ−６、ＩＩｂ−８、ＩＩｃ−４〜ＩＩｃ−７、ＩＩｃ−９、ＩＩｃ−１１、ＩＩｃ−１２、ＩＩｃ−１４、ＩＩｃ−１６、ＩＩｃ−１７、ＩＩｃ−２０、ＩＩｃ−２５〜ＩＩｃ−３０、ＩＩｃ−３６、ＩＩｃ−４０、ＩＩｃ−４６〜ＩＩｃ−５０、ＩＩｃ−５２〜ＩＩｃ−６１、ＩＩｃ−６３〜ＩＩｃ−６５、ＩＩｃ−６７、ＩＩｃ−６９、ＩＩｄ−３、ＩＩＩａ−２〜ＩＩＩａ−５、ＩＩＩａ−１１、ＩＩＩａ−１４〜ＩＩＩａ−１８、ＩＩＩａ−２２〜ＩＩＩａ−２４、ＩＩＩａ−３１、ＩＩＩａ−３３、ＩＩＩａ−３５、ＩＩＩａ−３８〜ＩＩＩａ−４３およびＩＩＩａ−４７。
ＳＲＣについて１μＭと６μＭとの間のＫｉ値を有する化合物を、以下に示した：ＩＩａ−１３、ＩＩａ−２０、ＩＩａ−４４、ＩＩａ−４５、ＩＩａ−４８、ＩＩａ−５４、ＩＩａ−５５、ＩＩａ−６３、ＩＩａ−６５、ＩＩａ−６８、ＩＩａ−７０、ＩＩａ−７１、ＩＩａ−７４、ＩＩａ−７７、ＩＩａ−７８、ＩＩａ−８１、ＩＩｂ−３、ＩＩｂ−９、ＩＩｃ−１、ＩＩｃ−２、ＩＩｃ−６６、ＩＩｃ−６８、ＩＩＩａ−１３、ＩＩＩａ−２１、ＩＩＩａ−２５、ＩＩＩａ−３４、ＩＩＩａ−３６、ＩＩＩａ−３７およびＩＩＩａ−４４。
本発明者らは、本発明の多数の実施形態を示したが、本発明者らの基礎的な構成が、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために、改変され得ることは、明白である。ゆえに、本発明の範囲は、実施例の方法によって示される特定の実施形態よりもむしろ、添付の請求項によって定義されるということは、理解される。

Claims (1)

  1. 以下の式ＩＩＩａ：
    Figure 2005097322
     の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラックであって、ここで：
    ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３から選択され；
    Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
    環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であって、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換され、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、独立して、−Ｒ４によって置換されており；
    Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
    Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
    Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
    Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの間に介在する原子と一緒になって、不飽和または部分的に不飽和の、５〜８員の縮合環を形成し、該環は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される該縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７または−Ｖ−Ｒ６によって独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成される該環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
    Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
    各Ｒは、水素またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され；
    各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７−、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
    各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
    Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、；
    Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−，−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＯＮ（Ｒ６）であり；
    各Ｒ６は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ６基は、該窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
    各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ７は、該窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、
    化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラック。
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