MXPA05001807A - Nuevos derivados de aminoindazol utilizados como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados de aminoindazol utilizados como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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MXPA05001807A
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Abstract

La presente invencion se refiere a los nuevos derivados de la formula general (1), en la cual R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquilo (1-10C), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalquilos, alquenilo, alquinilo, CONR1R2, COOR1, SO2R1, C(=NH)R1; R5, R6 se eligen independientemente uno de otro entre los radicales siguientes, halogeno, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)0R8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, S02R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, adamantilo, policicloalquilos.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE A INOINDAZOL UTILIZADOS COMO MED1CA- MENTOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
La presente invención se refiere a la utilización de los derivados de la fórmula (I): o de sus sales farmacéuticamente aceptables, como inhibidores de las quinasas. La invención tiene por objeto la utilización de los derivados de aminoindazol de la fórmula (l) y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir y tratar las enfermedades que pueden resultar de una actividad anormal de qui-nasas como, por ejemplo, las implicadas en las enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia frontoparietal, la degeneración cortlcobasal, la enfermedad de Pick, los accidentes cerebrovasculares, los traumatismos craneanos y de la médula espinal y las neuropatías periféricas, la obesidad, las enfermedades del meta-bolismo, la diabetes de tipo II, la hipertensión esencial, las enfermedades cardiovasculares atercescleróticas, el síndrome de los ovarios poliquísticos, el síndrome X, la inmunodeficiencla y el cáncer; las composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos derivados de aminoindazol y sus sales farma- céuticamente aceptables y los nuevos derivados de aminoindazol y sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere a los derivados de la fórmula (I), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroari-lo, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heíeroarilo condensado con un cicloalquilo (1-10C), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalqui-los, alquenilo, alquinilo, CONR1 R2, CSNR1 R2, CSNR1R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)R1, C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, NO2, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1, NHSO2RI , SO2NRI R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -SO2-O-RI , arilo, heíeroarilo, heterociclo, formilo, trifluorometilo, trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5, R6, se eligen independientemente uno de otro entre los siguientes radicales, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -O-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHSO2R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -SO2-O-R8, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), hete-roarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, adamantilo, policicloalquilos; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, S02R10, NHSO2RIO, SO2NRI ORH , -O-SO2R10, -SO2-O-RIO, arilo, heteroarilo, formi-lo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R1 , R2, R8, R9, R10, R11 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 o R8 y R9 o R10 y R11 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; y cuando R3 es un heteroarilo nitrogenado de 6 miembros o un tiazolilo o un ¡midazolilo o un oxazolilo, entonces al menos uno de los R5, R6, es un arilo .que está eventualmente sustituido con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -0-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11 , -O-SO2RIO, -SO2-O-RIO, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. Más particularmente, la presente invención se refiere a los derivados de la fórmula (I), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroari-lo, heíeroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquilo (1-1 OC), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalqui-los, alquenilo, alquinilo, CONR1 R2, CSNR1R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyen-tes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1, COOH, C(0)OR1 , -O-C(0)R1 , NR1R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1 , NHS02R1 , S02NR1 R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -S02-0-R1 , arilo, heteroarilo, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5 es un arilo eventualmente sustituido con 1 o varios sustitu-yentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R 1 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R6 es un radical halógeno, metilo, ciclopropilo, CN, OH, metoxi, trifluorometilo, etilenilo, acetilenilo, trifluorometoxi, N02, NH2, NMe2; R1 , R2 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, al-quilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustúuyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; Sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. De forma preferida, la presente invención se refiere a los derivados de la fórmula (I), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquilo (1-1 OC), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, poücicloalqui-los, alquenilo, alquinilo, CONR1 R2, CSNR1 R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyen-tes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -O-C(0)R1, NR1R2, NHC(0)Ri , C(0)NR1 R2, SR1, S(0)R1, S02R1 , NHS02R1 , S02NR1 R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -S02-0-R1 , arilo, heteroarilo, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5 es un fenilo eventualmente sustituido con 1 o varios sustitu-yentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NRIORH , -O-SO2RIO, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R6 es un radical halógeno, metilo, ciclopropilo, CN, OH, metoxi, trifluorometilo, etilenilo, acetilenilo, trifluorometoxi, NO2, NH2, NMe2; R1 , R2 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos even-tualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. De forma preferida, la presente invención se refiere a los derivados de la fórmula (I), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroari-lo, heteroarii-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquilo (1-10C), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalqui-los, alquenilo, alquinilo, CONR1 R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)R1, C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyen-tes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1, COOH, C(0)OR1 , -O-C(0)R1, NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1, S(0)R1 , S02R1 , NHS02R1 , S02NR1 R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -S02-0-R1, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5 es un fenilo; R6 es un cloro; R1 , R2 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos even-tualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi; sus isómeros, sus mezclas, sus racémicos, enantiómeros, dias-tereoisómeros, tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables. En las definiciones precedentes y en las que siguen, los radicales alquilos (1-6C) contienen 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada; los radicales alquenilos contienen 2 a 6 átomos de carbono y uno a 3 dobles enlaces conjugados o no en cadena lineal o ramificada; los radicales alquinilos contienen 2 a 6 átomos de carbono y 1 a 3 enlaces triples conjugados o no en cadena lineal o ramificada; los radicales arilos se eligen entre fenilo, naftilo o indenilo; los radicales heteroarilos tienen 3 a 10 miembros, y contienen even-tualmente uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno en particular, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isoxadiazolilo, isotiadiazolilo, isotiazolüo, isoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, indolilo; el radical halógeno puede ser cloro, yodo, flúor, bromo; los radicales pollcicloalquilos se eligen entre adamantilo, quinuclidinilo, bornanilo, norbornanilo, borneniio, norbornenilo; los radicales heteroarilos condensados con un cicloalquilo (1- 0C) se eligen entre ir.danilo, isocromanilo, cromanilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 1,2,3,4- tetrahidroquinolilo; los radicales heterociclos contienen 1 a 2 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre, nitrógeno y representan en particular piperidi-nüo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolidinilo, tiazo-lidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, azetidinilo, 2-piperidona, 3-piperidona, 4-piperidona, 2-pirrolidona, 3-pirrolidona. Los compuestos de la fórmula (I) presentan uno o varios carbonos asimétricos y pueden por tanto presentarse en forma de isómeros, de ra-cémicos, de enantiomeros y de diastereoisómeros; estos también forman parte de la invención así como sus mezclas. Entre los compuestos de la fórmula (I) útiles según la invención se pueden citar los siguientes compuestos: N-(biciclo[2,2,1]hept-5-en-2ilmetil)-6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(3,3-dimetilbutil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(3-fenilpropil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(ciclopropilmetil)-5-fenil- H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(ciclopentilmetil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[3-(metiltio)propil]-5-fenil-1H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(feniletiI)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-feniI-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-propil-5-fenil-1H-indazol-3-amina hidrato de 6-cloro-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(4,4,4-trifluorobutil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[(4-metox¡fenil)met¡!]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(feniImetiI)-5-fenil-1H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[(4-cianofenil)metil]-5-fenil-1 H-indazoI-3-amina N-[(4-clorofenil)met¡l]-6-cloro-5-fenil-1H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[(3-metoxifenil)metil]-5-fenil-1 H-mdazo!-3-amina 6-cloro-N-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]-5-fen¡l-1 H-indazol-3- N-[4-[[[6-cloro-5-fenil-1H-indazol-3-il]amino]metil]fenil]-acetamida 6-cloro-N-[(3,5-diclorofenil)metiI]-5-fenil-1 H-indazoI-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-[[4-(tr¡fluorometil)fenil]metil]-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[(4-fluorofenil)metil]-5-fen¡l-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[3-(4-metilfenoxi)fenilmetil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobut¡l]-6-cloro-5-fenil-1H-indazoI-3- 6-cloro-5-feniI-N-[[3,5-b¡s(trifluorometil)fenil]metil]-1H-indazol-3- 6-cloro-5-fenil-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-1 H-indazol-3-amina 6-cIoro-N-[(6-metoxi-2-naftaIenil)metil]-5-feniI-1 H-indazol-3-am¡na 6-cloro-N-[(pentafluorofenil)metil]-5-fenil-1H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[[4-(metiltio)fenil]metil]-5-f3nil-1H-indazol-3-amina N-[(4-cloro-3-fluorofenil)metiI]-6-cloro-5-feniI-1 H-¡ndazoI-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-(3,3,3-trifluoropropiI)-1 H-¡r;dazoI-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-(3-tienilmetil)- H-indazol-3-amina N-(biciclo[2,2,1]hept-5-en-2ilmetil)-6-cloro-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-amina N-([ , '-bifenil]-4-ilmetil)-6-cIoro-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[[4-(dimetilamino)fen¡l]metil]-5-fenil-1H-indazol-3-am¡na N-([2,2'-bitiofen]-5-ilmetil)-6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-[[1 -(fenilmetil)-l H-imidazol-2-il]met¡l]-1 H-indazol- 3-amina 6-cioro-N-[[1-metil-1 H-imidazol-2-illmetil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[(1 -metil-1 H-indol-3-il)metii]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[(5-metil-2-furanil)metil]-5-fenil- H-indazol-3-amina 6-cioro-5-feniI-N-(1 H-pirrol-2-ilmetil)-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-(1 H-imidazol-2-il)metiI]-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-(1 H-imidazol-4-ii)metil]-1 H-indazoI-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-(1 H-pirazol-3-ilmetil)-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[[2-metil-1 H-imidazol-4-il]metil]-5-fenil-1 H-indazol-S-amina 6-cloro-N-[(3,5-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-5-fenil-1H-indazol-3-amina ..6-cloro-5-fenil-N-[[2-fenil-1 H-imidazol-4-il]metiI]-1 H-indazol-S-amina 6-cloro-N-[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-[(1-meti1-1 H-pirrol-2-il)metil]-1 H-indazol-3-amina 4-[5-[[[6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]amino]metil]-2-furanil]-bencenosulfonamida 6-cloro-5-fenil-N-(3-tienilmetil)-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-[[2-fenil-1H-imidazol-4-il]metil]-1 H-indazol-3-amina 2-[[[6-cloro-5-fenii-1 H-indazol-3-il]amino]metil]-5-(metiltio)-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo 6-cloro-5-fenil-N-[[5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furanil]metil]-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-r2-(1-pipendinil)etil]-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[2-(4-morfolinil)etil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(3,5-diclorofenil)-urea N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(2-propenil)-urea N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(fenilmetiI)-urea N-(6-cloro-5-fenil- H-indazol-3-il)-N'-4-(fenoxifenil)-urea N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazoI-3-il)-N'-[(4-metoxifenil)metil]-urea N-(6-cloro-5-fen¡l-1 H-indazol-3-il)-N'-[4-(ír¡fluorometil)fenil]-urea N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(4-metoxifenil)-urea N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-ciclohexiI-urea N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-propil-urea N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(4-clorofenil)-urea N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(4-fluorofeniI)-urea N-te-cloro-S-fenil-IH-indazol-S-ilj-N'-triciclolS.S. . SJldec-l-il-urea N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(4-metilfenil)-urea N-[6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-4-metiI-bencenosulfonamida N-[6-cloro-5-fenii-1 H-indazol-3-il]-metanosulfonamida N-[6-cloro-5-feniI-1 H-indazol-3-il]-2-propanosulfonamida N-[6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-2,2,2-trifluoro-etanosulfonamida N-[6-cloro-5-fenii-1 H-indazol-3-il]-2-tiofenosulfonamida N-[6-cloro-5-fenil-1 H-indazoI-3-il]-bencenosulfonamida N-[6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-iI]-4-(trifluorometii)-bencenosulfonamida N-[6-cloro-5-fenil-1 H-indazoI-3-iI]-5-(3-isoxazolil)-2- tiofenosul-fonamida N-[6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-4-fluoro-bencenosulfonamida N-[6-cloro-5-fenil-1H-indazol-3-il]-4-metoxi-bencenosulfonamida N-[6-cloro-5-fenii-1 H-indazoi-3-il]-bencenometanosulfonamida N-[6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida N-[6-cloro-5-fenil-1H-indazol-3-il]-4-(1,1-dimetileti!)-bencenosulfonamida N-[4-[[(6-cloro-5-fenil-1H-indazo!-3-¡l)amino]sulfonil]fenil]-acetamida N-[6-cloro-5-fenil-1H-indazol-3-il]-4-metil-bencenometanosulfonamida 6-cloro-N-(pentafluorofenil)-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-amina 6-cloro-N-(3,4-d¡fluorofenil)-5-fen¡l-1 H-indazoI-3-amina 6-cloro-5-fen¡l-N-(2,3,5,6-tetrafiuorofenil)-1 H-¡ndazol-3-amina 6-cloro-5-feni!-N-(2,4,6-trifluorofenil)-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(4-fluorofen¡l)-5-fenil-1H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[3-(trifluorometil)fenil]-5-fenil-1 H-indazol-3-am¡na 6-cloro-N-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-5-feniI-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-amina 6~cloro-N-(4-nitrofenil)-5-fenil-1H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(3-nitrofenil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(3-metoxifenil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(4-metoxifenil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N,5-difen¡l-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(1 -piridinil)-5-fenil-1 H-indazol-3-am¡na 6-cloro-N-(2-piridin¡l)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina sus isómeros, sus mezclas, sus racémicos, enantiómeros, dias-tereoisómeros, tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables, y más particularmente los siguientes compuestos: N-butil-6-cloro-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-amina 3-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-ilam¡no)-tiofen-2-carbonitrilo (6-cloro-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-il)-p¡ridin-2-il-amina (6-cloro-5 enil-1 H-indazol-3-il)-(5-nitro-piridin-2-il)-amina (6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-(6-metoxi-piridin-2-il)-amina N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-fen¡l-urea 1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-¡l)-3-(4-etoxi-fen¡I)-urea 1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-¡l)-3-(3,4-dicioro-fenil)-urea éster metílico del ácido 3-[3-(6-cloro-5-fenit-1H-indazol-3-il)-ureidoj-propiónico 1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-(4-dimetilamino-fenil)-urea, 1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-i!)-3-¡soprop¡l-urea 1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-ciclohexil-urea 1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-(3-trifluorometil-fen¡l)-urea .1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-(2-tiofen-2-il-etil)-urea 1-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-3-(6-cloro-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-il)-urea 1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-(3,5-dimet¡l-isoxazol-4-il)-urea 1-bencil-3-(6-cloro-5-fenil-1H-indazol-3-iI)-urea 1 -(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-fenetil-tiourea 1-(6-c!oro-5-fen¡l-1 H-indazol-3-il)-3-[3-(4-met¡l-piperazin-1-¡l)-prop¡l]-urea 1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-(3-imidazol-1-il-prop¡l)-urea 1 -(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-(2-hidrox¡-et¡l)-urea 1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-urea (6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-amida del ácido pirrolidin-1-carboxílico éster metílico del ácido (6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-carbámico (6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea éster bencílico del ácido (6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-carbámico éster alílico del ácido (6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-carbámico éster isobutílico del ácido (6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-carbámico (6-cloro-5-fenil- H-indazol-3-il)-amida del ácido piperidin-1-carboxílico 1 -(3-azetidin-1 -il-propil)-3-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea 1 -(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-(3-cIoro-propil)-urea 1-(6,7-difluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-(3-imidazol-1-il-propil)-urea 1 -(3-am¡no-propil)-3-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea 1 -(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-[4-(4-piridin-3-il-imidazol-1 -il)-butil]-urea 1 -(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-urea (6-cloro-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-il)-amida del ácido 2,5-dimetil-pirrolidin-1 -carboxílico N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-acetamidina N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-6-metoxi-pirazin-2-carboxamidina N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-benzamidina N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-piridin-2-carboxamidina N-(6-cloro-5-fenii-1 H-indazol-3-il)-3-metoxi-bencenosulfonamida sus isómeros, sus mezclas, sus racémicos, enantiómeros, dias-tereoisómeros, tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere igualmente a las composiciones farma-céuticas que contienen como principio activo un derivado de la fórmula (I), en la cual R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquilo (1-10C), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, poücicloalqui-los, alquenilo, alquinilo, CONR1R2, CSNR1 R2, CSNR1 R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)R1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, O2, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR1R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , SO2RI , NHS02R1 , S02NR1 R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -0-S02R1 , -SO2-O-RI, arilo, heteroarilo, heterociclo, formilo, trifluorometilo, trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5, R6, se eligen independientemente uno de otro entre los radicales siguientes, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, trifluorometilo, trifluo-rometoxi, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, adaman-tilo, policicloalquilos; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NRIORI I, -O-SO2RIO, -SO2-O-RIO, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorome-tilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R1 , R2, R8, R9, R10, R11 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 o R8 y R9 o R10 y R11 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; y cuando R3 es un heteroarilo nitrogenado de 6 miembros o un tiazolilo o un imidazolilo o un oxazolilo, entonces al menos uno de los R5, R6, es un arilo que está eventualmente sustituido con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, 3O2NR10R11 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometi!o, trifluorome-toxi, alquilo (1-6C); sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. Más particularmente, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un derivado de la fórmula (I), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicioaiquilo (1-10C), heterociclo, heterocicloalquilo, cicioaiquilo, adamantilo, policicloalqui-los, alquenilo, alquinilo, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyen-tes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -O-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1 , NHS02R1 , S02NR1 R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1, -0-S02R1 , -S02-0-R1 , arilo, heteroarilo, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5 es un arilo eventualmente sustituido con 1 o varios sustitu-yentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR1GR11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R6 es un radical halógeno, metilo, ciclopropilo, CN, OH, metoxi, trifluorometilo, etilenilo, acetilenilo, trifluorometoxi, NO2, NH2, ß2; R1 , R2 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), ariío, alquenilo, alquinilo, heteroariio, estando ellos mismos even-tualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. De forma preferida, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un derivado de la fórmula (I), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroariio, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroariio condensado con un cicloalquilo (1-10C), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalqui-los, alquenilo, alquinilo, CONR1 R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)R1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyen-tes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, 0R1 , COOH, C(0)OR1 , -O-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1, S(0)R1 , S02R1 , NHS02R1 , S02NR1 R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -S02-0-R1 , arilo, heteroariio, formilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5 es un fenilo; R6 es un cloro; R1 , R2 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos even-tualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi; sus isómeros, sus mezclas, sus racémicos, enantiómeros, dias-tereoisómeros, tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere igualmente a la utilización como medicamentos de los derivados de aminoindazol de la fórmula (I), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquilo (1-10C), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalquilos, al-quenilo, alquinilo, CONR1R2, CSNR1 R2, CSNR1 R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)R1 , C(=NH)NR1; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1, COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1, NHS02R1 , S02NR R2, G(S)NR1R2, NHC(S)R1, -0-S02R1 , -S02-0-R1 , arilo, heteroarilo, heterociclo, formilo, trifluorometilo, trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5, R6, se eligen independientemente uno de otro entre los radicales siguientes, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)0R8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -S02-0-R8, trifluorometilo, trifluo-rometoxi, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), heterociclo, cicloaiquilo, alquenilo, alquinilo, adaman-tilo, policicloalquilos; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NRIORH , -O-SO2RIO, -SO2-O-RIO, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R1 , R2, R8, R9, R10, R11 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 o R8 y R9 o R10 y R11 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; y cuando R3 es un heteroarilo nitrogenado de 6 miembros o un tiazolilo o un imidazolilo o un oxazolilo, entonces al menos uno de los R5, R6, es un arilo que está eventualmente sustituido con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NRIORH , -O-SO2R O, -SO2-O-R10, ariio, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorome-toxi, alquilo (1-6C); sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. Más particularmente, la presente invención se refiere a la utilización como medicamentos de los derivados de aminoindazol de la fórmula (I), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquilo (1-10C), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalqui-los, alquenilo, alquinilo, CONR1R2, CSNR1 R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyen-tes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1 , NHSO2RI , SO2NRI R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -S02-0-R1 , arilo, heteroarilo, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5 es un arilo eventualmente sustituido con 1 o varios sustituyeles elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R6 es un radical halógeno, metilo, ciclopropilo, CN, OH, metoxi, trifluorometilo, etilenilo, acetilenilo, trifluorometoxi, NO2, NH2, NMe2; R1 , R2 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos even-tualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. De forma preferida, la presente invención se refiere a la utilización como medicamentos de los derivados de aminoindazol de la fórmula (I), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquilo (1-1 OC), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalqui-los, alquenilo, alquinilo, CONR1 R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)R1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyen-tes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1, COOH, C(0)OR1, -O-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(C)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1 , NHS02R1 , S02NR1 R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -S02-0-R1 , arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfan'io, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5 es un fenilo; R6 es un cloro; R1 , R2 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, al-quilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos even-tualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi; sus isómeros, sus mezclas, sus racémicos, enantiómeros, dias-tereoisómeros, tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Los derivados de la fórmula (I) se pueden obtener a partir de los derivados 3-amino correspondientes (V), en los cuales el nitrógeno en 1 está eventualmente protegido con un grupo Pr. Pr es un radical trimetilsililetoximeti-lo, tosilo, mesilo, bencilo o los grupos conocidos para la protección de los NH-de heterociclos aromáticos como los indicados en T. W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-lnterscience Publication (1999) (V) Los compuestos de 3-amino- H-indazol de la fórmula (II) se pueden obtener por la reacción de un 2-fluorobenzonitrilo con hidrato o hidro-cloruro de hidrazina, a reflujo durante 2 a 18 horas en un alcohol tipo etanol o n-butanol según corresponda (R. F. KALTENBACH, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9,(15), 2259-62, (1999)): (i») (ii) Por lo que se refiere a los compuestos para los cuales R5, R6 se eligen independientemente uno de otro entre los radicales siguientes, hidrógeno, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), cicloaiquilo, alquenilo, alquinilo, adamantilo; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2RI O, NHSO2RI O, SO2NRIORH , -O-SO2RIO, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); se pueden obtener por reacciones que ponen en juego la química del paladio: Suzuki, (A. SUZUKI, Puré Appl. Chem. 63, 419-22, (1991), Stille (J. STILLE, Angew. Chem. Int. Ed. 25, 508-24, (1986), Heck, (R. F. HECK, Org. React, 27, 345-90, (1982), Sonogashira, (K. SONOGASHIRA, Synthesis 777, (1977), Buck- wald (S. L. BUCKWALD, Acc. Chem. Re., 31 , 805, (1998) a partir de los derivados alpgenados correspondientes. Para esto es necesario proteger las funciones reactivas. Así, las funciones OH, SH, COOH, NH2 deben ser protegidas antes de hacer el aco-plamiento. Se introducen los grupos protectores según cualquiera de los métodos conocidos por los expertos en la técnica y principalmente los descritos por T. W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1999). Es preferible proteger el nitrógeno de la posición 1 por grupos tales como ferc-butoxicarbonilo o derivados de silicio. Se elegirá preferiblemente un grupo sililado, ferc-butildimetilsililo, triisopropilsililo que puede ser eliminado por los aniones fluoruros o con el ácido acético y más particularmente un grupo trimetilsililetoximetilo escindible por el fluoruro de tetrabutilamonio a reflujo en disolventes tales como tetrahidrofurano, dioxano (J. P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51 , 1891 , (1986); B. H. LIPSHUTZ, Tetrahedron Lett., 4095, (1986)) o por ácido clorhídrico 2 N en metanol o eta-nol a reflujo. Los derivados protegidos en 1 por trimetilsililetoximetilo se obtienen haciendo reaccionar los compuestos de partida con el cloruro de trimetilsililetoximetilo en presencia de hidruro de sodio en un disolvente tal como dime-tilformamida a temperatura ambiente (J. P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51 , 1891 , (1986); M. P. EDWARDS, Tetrahedron, 42, 3723, (1986)) Asimismo, la función nitrogenada 1-NH del indazol será protegida por grupos tales como tosilo, carbamato, bencilo o derivados sililados. Por ejemplo en el caso en que se quiera realizar un acoplamiento catalizado por paladio sobre un derivado halogenado en la posición 6, será preciso proteger el nitrógeno de la posición 1 como se muestra a continuación (X = Cl, Br, I): La desprotección se efectúa según los métodos conocidos por los expertos y descritos por T. W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-lnterscience Publication (1999). Por ejemplo, si el grupo protector en la posición 1 es un trimetilsililetoximetilo podrá ser desprotegido por reacción con el fluoruro de tetrabutilamonio como se muestra a continuación: Cuando uno de los grupos R5, R6 implicados en el acoplamiento utilizando la química del paladio contiene en sí mismo una función reactiva tal como hidroxilo, amina, tiol, ácido o de manera general encierra un heteroáto-mo, es igualmente necesario proteger estos últimos antes de efectuar el acoplamiento catalizado por paladio. Así por ejemplo se inti educirá una función fenol bajo la forma protegida (O-bencilo por ejemplo) a partir del derivado clorado y el nitrógeno en 1 estará protegido como se ha explicado antes: El grupo bencilo será eliminado a continuación, por ejemplo por tratamiento con yoduro de trimetilsililo a reflujo en acetonitrilo. La protección se podrá realizar igualmente por un grupo trimetilsililetoximetilo escindible por el fluoruro de tetrabutilamonio a reflujo en disolventes tales como tetrahidrofu-rano, dioxano. (J. P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51 , 1891 , (1986); B. H. LIPS-HUTZ, Tetrahedron Lett, 4095, (1986)), o por ácido clorhídrico 2 N en metanol 0 etanol a reflujo. Cuando R5 y R6 son independientemente uno de otro, un arilo y un halógeno, la función arilo se introduce a partir de un acoplamiento cataliza-do por paladio sobre una posición bromada, estando protegido el nitrógeno en 1 y 3 de manera apropiada. Preferiblemente Pr representa un trimetilsililetoximetilo y Pr' representa un grupo n-butilcarboxi que forma con el nitrógeno una Ai-butilamida. La etapa de desprotección de la amida se realiza en presencia de etanolamina a reflujo durante una semana en DMF. Esta escisión se puede realizar también por cloruro estannoso en etanol (R J Griffin, J. Chem. Soc. Perkin I 1992, 1811-1819) o bien por metilato de sodio en metanol (Y. Furu-kawa, Chem. Pharm. Bul!. 1968,16, 1076) o por otro alcoholato en el alcohol correspondiente.
Los compuestos de la fórmula II son el punto de partida para la obtención de una gran vanedad de productos obtenidos por la reacción de la función amina primaria del 3-aminoindazol en todas los reacciones clásicas de esta función tales como: alquilación, acilación, reacciones con los derivados carbonilados seguidas de reducción, sulfonación, transformación en ureas o carbamatos, arilación (reacciones de Castro o de Buchwald) etc.. La amino-reducción de los derivados de la fórmula general (I) en la que R3 es H cuando Pr es trimetilsililetoximetilo se puede realizar con la ayuda de derivados del boro como el triacetoxiboro.hidruro de sodio en diclo-rometano en presencia de un aldehido de tipo R1 CHO en las condiciones descritas en Organic Reactions vol 59 1-714 (E. Baxter, A. Reitz) o por los otros reductores que normalmente se utilizan para reducir las iminas para formar los productos en los que R3 es alquilo (1-6C), aril-alquilo (1-6C), heteroa-ril-alquilo (1-6C), heterocicloalquilo, cicloalquilo, policicloalquilos, estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1 , NHS02R1 , S02NR1R2, C(S)NR R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1. -S02-0-R1 , arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C).
Las condensaciones con los derivados de la fórmula general (1) en los que R3 es H sobre los isocianatos de tipo OCNR1 se pueden llevar a cabo principalmente en tetrahidrofurano y según los ejemplos descritos en Comprehensive Organic functionnal Group Transformations vol 6 (Katritzky, Meth-Cohn, Rees 1995) para formar productos en los que R3 es CONR1 R2 y R1 , R2, son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, aiquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi. Las sulfonaciones de los derivados de la fórmula general (I) en los que R3 es H se pueden realizar a partir de un cloruro de sulfonilo del tipo R1S02CI, en presencia de una base (en particular aminas terciarias como la trietilamina o bases aromáticas como la piridina) en un disolvente usual como por ejemplo diclorometano para formar los productos en los que R3 es S02R1 y R1 es un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, aiquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi. El compuesto IV cuando Pr es trimetilsililetoximetilo es el 3-amino-5-fenil-6-cIoro-1-(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol y se obtiene de la siguiente manera: 3-amino-5-fenil-6-cloro-1-(2-trimetilsiriletoxi)metil]-indazol.
A 2,4 g de N-[[5-fenil-6-cloro-1-(2-tr¡metilsililetoxi)rnet¡l]-indazol-3-i!]]-butana-mida, descrita aquí más adelante, en 75 cm3 de dimetilformamida se añaden 1 ,63 cm3 de etanolamina, después 2,24 g de carbonato de potasio y se calienta a reflujo durante una semana. La mezcla de reacción se concentra a se-quedad a presión reducida y se recoge en 250 cm3 de acetato de etilo y 100 cm3 de agua. La fase orgánica se decanta y se lava sucesivamente 2 veces con 100 cm3 de agua y 75 cm3 de salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa-50 °C). El aceite bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo una presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granu-lometría 40-60 pm; diámetro 4 cm), eluyendo con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (80/20 en volumen) y recogiendo fracciones de 35 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan a presión reducida (2 kPa; 50 °C). Después de secado (90 Pa-45 °C), se obtie-nen 0,43 g de 3-amino-5-fenil-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol en forma de un aceite amarillo. Espectro de RMN 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): - 0,05 (s: 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz: 2H); 3,52 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,49 (s: 2H); 5,75 (s ancho: 2H); de 7,30 a 7,55 (mt: 5H); 7,77 (s: 1 H); 7,81 (s: H). La N-[[5-fenil-6-cloro-1 -(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol-3-il]]-butanamida se obtiene de la siguiente manera: A 2 g de N-[[5-bromo-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol-3-il]]-butanamida, descrita más adelante, en 180 cm3 de dioxano, se añaden 821 mg de ácido fenilborónico, 1 ,14 g de carbonato de sodio en 30 cm3 de agua destilada y finalmente 347 mg de tetrakis(tnfen¡lfosfina)paladio. Se calienta a reflujo durante 90 minutos, después se deja volver a 20 °C para añadir 100 cm3 de acetato de etilo y 100 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se lava con 100 cm3 de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se decanta y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de filtración sobre vidrio fritado, se concentra el filtrado a sequedad a presión reducida (2 kPa-50 °C). El residuo se purifica por cromatografía bajo una presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 pm; diámetro 4,5 cm), eluyendo con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (80/20 en volumen) y recogiendo fracciones de 35 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se evaporan a presión reducida (2 kPa; 50 °C). Se obtienen así, después de secados (90 Pa-45 °C), 2 g de N-[[5-fenil-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol-3-il]]-butanamida en forma de un aceite amarillo. Espectro de RMN 1H (300 Hz, (CD3)2SO d6, d en ppm): - 0,05 (s: 9H); 0,85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,92 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1 ,63 (mt: 2H); 2,38 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,70 (s: 2H); de 7,30 a 7,55 (mt: 5H); 7,91 (s: 1H); 7,99 (s: 1 H); 10,59 (s ancho: H). La N-[[5-bromo-6-cloro-1 -(2-trimetilsil¡letoxi)metiI]-indazoI-3-il]]-butanamida se obtiene de la siguiente manera: A 1 g de N-[[6-cIoro-1-(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol-3-il]]-butanamida, descrita más adelante, en 15 cm3 de cloroformo, se añaden 0,22 cm3 de piridina y después se añaden 0,14 cm3 de bromo. Se agita 24 horas a 20 °C, y seguidamente se añaden 50 cm3 de diclorometano y 50 cm3 de una solución acuosa saturada de sulfato de sodio. Después de iO minutos de agitación, el material insoiubie se elimina por filtración sobre vidrio fritado y la fase orgánica se lava con 50 cm3 de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida (2 kPa; 45 °C). El residuo se purifica por cromatografía bajo una presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 pm; diámetro 3,5 cm), eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-ciclohexano (20/80 en volumen) y recogiendo fracciones de 35 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan a presión reducida (2 kPa; 50 °C). Después de secado (90 Pa-45 °C), se obtienen 0,94 g de N-[[5-bromo-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol-3-il]]-butanamida en forma de un sólido blanco que funde a 130 °C. Espectro de RMN 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): - 0,08 (s: 9H); 0,82 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,95 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,52 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,66 (s: 2H); 8,13 (s: 1H); 8,34 (s: 1 H); 10,67 (s ancho: 1 H). La N-[[6-cIoro-1 -(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol-3-¡I]]-butanamida se obtiene de ia siguiente manera: A 606 mg de hidruro de sodio al 60 %, en 20 cm3 de dimetilfor-mamida, se añaden 3 g de N-(6-cloro- H-indazol-3-il)-butanamida en solución en 40 cm3 de dimetilformamida. Después de haber enfriado a unos 5 °C, se añaden 2,68 cm3 de cloruro de 2-(trimet¡lsilil)-etoximetilo en 10 cm3 de dimetilformamida. Se deja que la temperatura vuelva a unos 21 °C y se agita durante 2 horas. A continuación se evapora la mezcla de reacción a presión reducida (2 kPa; 45 °C). El residuo se recoge en 200 cm3 de acetato de etilo y 100 cm3 de agua destilada. Se vuelve a lavar 2 veces con 100 cm3 de agua destilada y con 100 cm3 de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y después se evapora a presión reducida (2 kPa; 50 °C). El residuo se purifica por cromatografía bajo una presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 pm; diámetro 4,5 cm), eluyendo con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (80/20 en volumen) y recogiendo fracciones de 100 cm3' Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se evaporan a presión reducida (2 kPa; 50 °C). Se obtienen después de secado (90 Pa; 50°C), 3 g de N-[[6-cloro-1-(2-tr¡metilsililetoxi)metil]-indazol-3-il]]-butanamida en forma de un aceite amarillo. Espectro de R N H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): - 0,08 (s: 9H);.0,83 (t ancho, J = 8 Hz: 2H); 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1 ,67 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,53 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,66 (s: 2H); 7,16 (dd, J = 9 y 2 Hz: 1 H); 7,86 (d, J = 2 Hz: 1 H); 7,88 (d, J = 9 Hz: 1 H); 10,53 (mf: 1H). N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-butanamida A 750 mg de 3-amino-6-cloro-1H-indazol en 10 cm3 de piridina, se añaden 0,47 cm3 de cloruro de butirilo, después de haber enfriado la mezcla de reacción a unos 3 °C. Luego se deja seguidamente que el medio vuelva a 19 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad a presión reducida (2 kPa; 40 °C). El residuo se recoge en 50 cm3 de acetato de etilo, 50 cm3 de tetrahidrofurano y 50 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se vuelve a lavar con 50 cm3 de agua destilada y con 50 cm3 de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía bajo una presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 pm; diámetro 2,5 cm), eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 25 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y después se evaporan a presión reducida (2 kPa; 40 °C). Se obtienen, después de secado (90 P; 45 °C), 200 mg de N-(6-cloro-1H-indazol-3-il)-butanamida, en forma de un sólido blanco que funde a 230 °C. Espectro de RMN 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 0,98 (t, J = 7 Hz: 3H); 1 ,67 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,08 (dd, J = 9 y 2 Hz: 1 H); 7,52 (d, J = 2 Hz: 1 H); 7,84 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,39 (mf: 1H); de 12,50 a 13,00 (mf extendido: 1 H). El 3-amino-6-cloro-5-fenil-1H-indazol se obtiene a partir del 3-amino-5-fenil-6-cloro-1-(2-trimetiIsiliIetoxi)metil]-indazol.
A 108,3 mg del compuesto 3-amino-5-fenil-6-cloro-1-(2-trimetils¡liletoxi)metil]-indazol en 4,7 mi de metanol se añaden 300 µ? de HCl 2 N. La reacción se expone a microondas durante 150 segundos a 140 °C. Se vierte sobre una solución de KH2PO4 saturada y se extrae con acetato de etilo. Se secan los fases orgánicas sobre MgS04 anhidro, se filtran y se concentran. El producto bruto obtenido se purifica sobre sílice y se obtienen 63,5 mg del compuesto 3-amino-6-cloro-5-fenil-1 H-indazol. Los compuestos de la fórmula (I) se aislan y se pueden purificar por los métodos habituales conocidos, por ejemplo, por cristalización, croma-tografía o extracción. Los compuestos de la fórmula (I) eventualmente se pueden transformar en sales de adición con un ácido mineral u orgánico por la acción de tal ácido en e! seno de un disolvente orgánico tal como un alcohol, una ce-tona, un éter o un disolvente clorado. Estas sales forman igualmente parte de la invención. Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se pueden citar las siguientes sales: bencenosulfonato, hidrobromuro, hidrocloruro, citrato, etanosulfonato, fumarato, gluconato, yodato, maleato, isetionato, me-tanosulfonato, metilen-bis-b-oxinaftoato, nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, teofillinaacetato y p-toluenosulfonato. Los compuestos de la fórmula (I) son inhibidores de las quinasas y son por tanto útiles para la prevención y el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkin- son, la demencia frontoparietal, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Pick, los accidentes cerebrovasculares, los traumatismos craneanos y de la médula espinal y las neuropatías periféricas, la obesidad, la hipertensión esencial, las enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas, el síndrome de los ovarios poliquísticos, el síndrome X, la ¡nmunodeficiencia y el cáncer. Sus actividades han sido determinadas midiendo la inhibición de la fosforilación de la proteína Tau en los cortes de córtex de rata adulta. Se preparan cortes de córtex de un espesor de 300 pm a partir de ratas machos OFA (Iffa-Credo) de 8-10 semanas de edad, sacrificadas por decapitación. Se incuban en 5 mi de medio DMEM que contiene piruvato y 4,5 g/l de glucosa a 37 °C durante 40 min. A continuación se lavan los cortes 2 veces con el medio, se distribuyen en los microtubos (50 µ? en 500 µ? de medio con o sin los compuestos a ensayar), y se incuban a 37 °C con agitación. Dos horas más tarde, se para el experimento por centrifugación. Los cortes son lisan, tratan con ultrasonido y centrifugan a 18300 g, 15 min a 4 °C. Se determina la concentración en proteínas del sobrenadante mediante un ensayo comercial (BCA Protein Assay, Pierce) basado en el método de Lowry. Las muestras, desnaturalizadas previamente durante 10 min a 70 °C, se separan sobre gel vertical con 4-12 % de Bis-Tris en presencia de tampón MOPS-SDS y se electrotransfieren sobre una membrana de nitrocelu- losa. El inmunomarcaje se realiza por el anticuerpo monoclonal AD2 que reconoce específicamente los epítopos fosforílados Ser396/404 de la proteína Tau. Las proteínas inmunorreactivas se visualizan por la adición de un según- do anticuerpo dirigido contra las IgG de ratones y acoplado a la peroxidasa y de un substrato quimioluminiscente. Los autorradiogramas obtenidos se cuan-tifican finalmente con la ayuda del programa de ordenador 'GeneTools' de Syngene (GeneGnome, Ozyme) para determinar la CI50. Los compuestos de la fórmula (I) presentan una actividad muy interesante y en particular ciertos compuestos tienen una Cl50 inferior a 100 µ?. Las condiciones de análisis de los productos en LC/MS han sido realizadas sobre un equipo Waters Alliance 2695 para la parte LC y Waters-Micromass Platform II para la parte de masas. Los ejemplos siguientes ilustran la invención de manera no limitante. Ejemplo A1 : N-Butil-6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-amina Etapa 1 A una solución de 100 mg de 3-amino-5-fenil-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol en 5 cm3 de cloruro de metileno, se añaden 24 mg de 7-butiraldehído y 1 3 mg de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción está hidrolizada y seguidamente se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La purificación del producto bruto por cromatografía sobre sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano (80/20, v/v)) permite obtener 21 mg de butil-[6-cloro-5-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1 H-indazol-3-il]-amina (sólido amarillo).
Espectro de masas: 432 [M+H]+; tiempo de retención: 5,26 minutos. RMN H [DMSO-d6]: 7,83 (1 H, s); 7,73 (1 H, s); 7,35-7,50 (5H, m); 6,25 (1 H, t, J=6Hz); 5,49 (2H, s); 3,52 (2H, t, J=8Hz); 3,24 (2H, m); 1 ,60 (2H, m); 1 ,39 (2H, m); 0,91 (3H, t, J=7Hz); 0,81 (2H, t, J=8Hz); -0,07 (9H, s). Etapa 2 Se añaden 0,7 mi de HCI 2 N a una solución de 21 mg de butil-[6-cloro-5-fenil-1-(2-tr¡metilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-3-il]-amina en 0,3 cm3 de metanol. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas, 1 hora a reflujo y después se evapora. El sólido obtenido se seca con vacío para dar 16 mg de N-butil-6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-amina (sólido amarillo). Espectro de masas: 300[M+H]+¡ tiempo de retención: 4,25 minutos. RMN 1H [DMSO-d6]: 7,52 (1 H, s); 7,95(1 H, s); 7,35-7,50 (5H, m); 3,30 (2H, t, J=7Hz); 1 ,61 (2H, m); 1 ,40 (2H, m); 0,92 (3H, t, J=7Hz). Ejemplo A2: 3-(6-Cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-ilamino)-tiofen-2-carbonitrilo A 52 mg del compuesto 3-amino-5-fenil-6-cloro-1-[(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazoI en 0,5 mi de NMP (1-metil-2-pirrolidona), se añaden 38 mg de 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, 20 mg de Pd2dba3 (tris(dibencilidenacetona)dipaladio(O)), 52 mg de 2-ciano-3- bromotiofeno y 23 mg de terc-butilato de sodio.
La reacción se expone a microondas durante 3 min a 140 °C. Después de los tratamientos habituales, el producto bruto se trata con HCI 2 N en metanol para dar después de purificación 8,4 mg de 3-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-ilamino)-tiofen-2-carbonitrilo. Espectro de masas: 351 [M+H]+; tiempo de retención: 4,19 minutos. RMN 1H [DMSO-d6]:7,40 (1 H,m); 7,48 (2H,m); 7,53 (3H,m); 7,81 (1 H,s); 8,09 (1 H,s)¡ 8,27 (1 H,d,J=5,5 Hz);8,91 (2H,s). Ejemplos A3 a A5 Los ejemplos que siguen han sido obtenidos de manera equivalente al Ejemplo A2 Producto Tiempo de RMN DMSO-d6 salvo N° Nombre de retención/ indicación contraria partida [M+Hf (6-Cloro- 7,07 ppm (I, 1H); de 7,36 ppm a 5-fenil- H- 7,50 ppm (m, 5H); 7,55 ppm (I, 2-bromo 2,89/ A3 indazol-3- 1 H); 7,67 ppm (s, 1 H); 7,87 ppm piridina 321 il)-pirid¡n- (s, 1 H); 7,95 ppm (I, 1 H); 8,21 2-il-amina ppm (1, 1H), en MeOD (6-Cloro- De 7,42 a 7,52 ppm (m,5H); 7,63 5-feniHH- ppm (s,1 H); 7,65 ppm (s,1H); 7,94 2-bromo ¡ndazoI-3- 4,58/ ppm (d, J=9Hz,1H); 8,43 ppm (dd, A4 5-nitro- il)-(5-nitro- 366 J=2,5-9 Hz, 1 H); 9,13 ppm piridina piridin-2- (d,J=2,5Hz, 1 H); 7,77 ppm il)-amina (sl,1 H); 9,55 ppm (sl,1 H) (6-Cloro- 3,87 ppm (s, 3H); 6,31 ppm (d, J 5-fenil-1H- = 7,5 Hz, 1 H); 7,36 ppm (di, J = indazol-3- 2-bromo 7,5 Hz, 1 H); de 7,35 a 7,50 ppm A5 il)-(6- 6-metoxi (m, 5H); 7,36 ppm (t, J = 7,5 metoxi- piridina Hz,1H); 7,54 ppm (s, 1H); 7,69 piridin-2- ppm (si, 1 H) en CDCI3 il)-amina Ejemplo B1 : N-(6-Cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-feniI-urea Etapa 1 A una solución de 102,2 mg de 3-amino-5-fenil-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol en 2,5 cm3 de tetrahidrofurano, se añaden 39 µ? de isocianato de fenilo. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y después se evapora. La purificación del producto bru-to por cromatografía sobre sílice (eluyente: cloruro de metileno/acetona (98/2, v/v)) permite obtener 122,5 mg de 1-[6-cloro-5-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-3-fenil-urea (sólido incoloro).
Espectro de masas: 493[M+H]+; tiempo de retención: 6,02 minutos. RMN H [DMSO-d6]: 9,89 (1 H, s ancho); 9,86(1H, s ancho); 8,20 (1 H, s); 8,07 (1 H, s); 7,35-7,50 (5H, m); 5,81 (2H, s); 3,66 (2H, t, J=8Hz); 0,92 (2H, t, J=8Hz); -0,12 (9H, s). Etapa 2 A una solución de 06 mg de 1-[6-cloro-5-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-3-il]-3-fenil-urea en 12 cm3 de metanol, se añade 1 mi de HCI 2 N. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas, 5 horas a reflujo y después se evapora. El sólido obtenido se seca con vacío para dar 82 mg de N-(6-cloro-5-fenil-1H-indazol-3-il)-N'-fenil-urea (sólido incoloro). Espectro de masas: 363[M+H]+; tiempo de retención: 5,15 minutos. RMN 1H [DMSO-d6]: 12,64 (1 H, s ancho); 9,70(1 H, s ancho); 9,59 (1 H, s ancho); 8,07 (1 H, s); 7,64 (1 H, s); 7,50 (7H, m); 7,30 (2H, m); 7,0 (1 H, m). Ejemplo B2: 1-(6-Cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-(4-etoxi-fenil)-urea A 80 mg de 3-amino-5-fenil-6-cloro-1-(2-trimetilsiIiletoxi)metil]-indazol en 1 mi de THF se añaden 36,4 mg de isocianato de 4-etoxifenilo. Se calienta a 50 °C durante 1 h, después se hidroliza en una solución saturada de KH2PO4 y se extrae con cloruro de metileno. Después de secado y evapora- ción, el producto bruto se purifica por cromatografía sobre sílice con una mezcla de acetato de etilo/hexano. El producto obtenido se desproteje en 2 mi de una mezcla 1/1 de MeOH/HCI 2 N durante 3 a reflujo. Se obtienen 62,5 mg de 1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-(4-etoxi-fenil)-urea. Espectro de masas: 407 [M+H]+; tiempo de retención: 4,36 RMN H [DMSO-d6]: 1 ,3(3H,t,J=7 Hz); 3,98(2H,q,J=7Hz); 6,87 y 7,36 (??'-??', 4H); 7,36-7,50(5H,m); 7,63(1 H,s); 8,08(1 H,s);9,53(2H,s);12,53(1H,s) Ejemplos B3 a ¡312: Los productos B3 a B12 se obtienen de manera equivalente al producto B2 Producto Tiempo de RMN N° Nombre de retención/ DMSO-d6 partida [M+H]+ de 7,38 a 7,48 ppm (m, 6H); 7,53 ppm (d,J = 8,5 3,4 ¡socia- 1-(6-Cloro-5-fenil- Hz, 1 H); 7,66 ppm (s, nato de 1 H-indazol-3-il)- 4,75/ 1H); 7,90 ppm (d,J = 2,5 B3 diclorofeni- 3-(3,4-dicloro- 407[M-H] Hz, 1 H); 8,01 ppm (s, lo fenil)-urea 1 H); 9,70 ppm (s, 1 H); 9,84 ppm (s, 1 H); 12,72 ppm (si, 1 H) 2,56 ppm (t,J = 6,5 Hz, Ester metílico 2H); 3,44 ppm (m, 2H); del ácido 3-[3-(6- 3;61 (s,3H); de 7,36 a cloro-5-fen¡l-1 H- isocianato 3,71/ 7,50 ppm (m, 5H); 7,58 B4 indazol-3-il)- de fenetilo 373 ppm (s, 1 H); 7,81 (I, 1 H); ureido]-propió- 8,08 ppm (s, 1H); 9,48 nico ppm (s, 1H); 12,52 ppm (si, 1H) 3,10 ppm (s, 6H); de 1-(6-Cloro-5-fenil- isocianato 7,38 a 7,50 ppm (m, 1 H-indazol-3-il)- de 4- 5H); 7,64 (I, 4H); 7,66 3,26/ B5 3-(4-dime- dimetil- ppm (s, 1 H); 8,03 ppm 406 tilamino-fenil)- amino- (s, 1 H); 9,70 ppm (s, 1 H); urea fenilo 9,95 ppm (s, 1 H); 12, 72 ppm (si, 1H) 1 ,16 ppm (d,J = 6,5 Hz, 6H); 3;85 ppm (m, 1 H); de 7,38 a 7,50 ppm (m, 1-(6-Cloro-5-fenil- isocianato 3,95 5H); 7,58 ppm (I, 1 H); B6 1 H-indazol-3-il)- de isopro- 329 7,60 ppm (s, 1 H); 8,10 3-isopropil-urea pilo ppm (s, 1H); 9,36 ppm (s, 1 H); 12,48 ppm (si, 1 H) de 1,3 a 1,9 ppm (m, 10H); 3;58 ppm (m, 1H); de 7,38 a 1-(6-Cloro-5-fenil- isocianato 7,49 ppm (m, 5H); 7,57 ppm 4,37/ B7 1H-indazol-3-il)- de ciclo- (s, 1H); 7,68 ppm (dl,J= 5,5 369 3-ciclohexil-urea hexilo Hz, 1H); 8,10 ppm (s, 1H); 9,38 ppm (s, 1H); 12,48 ppm (si, 1H) 7,34 ppm (dl,J = 8Hz, 1H); de 7,38 ppm a 7,49 ppm (m, 5H); 1-(6-Cloro-5-fenil- isocianato 7,53 ppm (t,J = 8Hz, 1H); 7,66 1H-indazol-3-il)- de 3- 4,61/ ppm (s, 1H); 7,69 ppm (dl.J = B8 3-(3-trifluorometil- trifluoro- 431 8 Hz, 1H); 7,98 ppm (si, 1H); fenil)-urea metilfenilo 8,03 ppm (s, 1H); 9,71 ppm (s, 1H); 9,96 pnm (s, 1H); 12,76 ppm (si, 1 H) 3,02 ppm (t,J = 7 Hz, 2H); 3;46 ppm (m, 2H); 6,92 ppm (dd,J = 1,5-3,5 Hz, 1H); 6,95 ppm isocianato 1-(6-Cloro-5-feniI- dd,J = 3,5-5Hz, 1H); 7,32 de 2- 1 H-indazol-3-il)- 4,2/ ppm (dd,J = 1,5-5 Hz, 1H); B9 tiofen-2-il- 3-(2-tiofen-2-ii- 397 de 7,37 a 7,49 ppm (m, 5H); etilo etil)-urea 7,58 ppm (s, 1H); 7,80 ppm (tl,J = 6Hz, 1H); 8,08 ppm (s, 1H); 9,50 ppm (s, 1H); 12,48 ppm (si, 1 H) 5,97 ppm (s, 2H); 6,81 ppm (dd,J = 2,5-8,5 Hz, 1H); 6,84 1-Benzo[1,3]- 1-benzo- ppm (d,J = 8,5Hz, 1H); 7,22 dioxol-5-il-3-(6- [1,3]dioxoi- 4,19/ ppm (d,J = 2,5 Hz, 1H); de B10 cloro-5-fenil-1 H- 5-isocia- 407 7,35 a 7,50 ppm (m, 5H); 7,65 indazol-3-il)-urea nato ppm (s, 1H); 8,05 ppm (s, 1H); 9,56 ppm (s, H); 9,6 ppm (s, 1H); 12,65 (sl, 1H) 2,13 ppm (s, 3H); 2,29 ppm (s, 3,5- 1-(6-Cloro-5-fenil- 3H); de 7,36 a 7,50 ppm (m, dimetil- 1H-indazol-3-il)-3- 3,76/ 5H); 7,64 ppm (s, 1H); 8,03 B11 isoxazol- (3,5-dimetil- 382 ppm (s, 1H); 8,75 ppm (s, 1H); ?- isoxazol-4-il)-urea 9,74 ppm (s, H); 12,68 ppm isocianato (sl, 1H) 4,43 ppm (d,J = 6 Hz, 2H); de 1-Bencil-3-(6- 7,20 a 7,50 ppm (m, 10H); isocianato 4,2/ B12 cloro-5-fenil-1 H- 7,58 ppm (s, 1H); 8,10 ppm (si, de benci!o 377 indazo!-3-ii)-urea 2H); 9,57 ppm (s, 1H); 12,50 ppm (s, 1H) 2,96 ppm (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,86 ppm (dt, J = 5,5 y 7,0 Hz, 2H); de 7,15 a 7,35 ppm (m, 5H); de (6-Cloro-5-fen¡l- Tioisocia- 7,35 a 7,50 ppm B13 1 H-indazol-3-il)- nato de (m, 5H); 7,64 ppm, 3-fenetil-t¡ourea fenetilo (s, 1 H); 8,37 ppm (s, 1 H); 10,14 ppm (t, J = 5,5 Hz, 1 H); 10,97 ppm (s, 1 H); 12,73 ppm (s, 1 H) Ejemplo C1 : 1-(6-CIoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-[3-(4-metil-piperazin- -il)-propil]-urea Etapa 1 A 387,8 mg de 3-amino-5-fenil-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol en 2 mi de cloruro de metileno, se añaden sucesivamente 62 µ? de piridina y 12 µ? de cloroformiato de etilo. Después de 75 min la reacción ha terminado. Después de hidrólisis, extracción y evaporación, se obtienen 571 mg del carbamato bruto: éster etílico del ácido (6-cIoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-carbámico. Etapa 2 A 106 mg del carbamato precedente en 2,5 mi de trifluorotolue-no, ce añaden 377 mg de 3-aminopropil-1-metil-piperazina y se lleva a cabo la reacción con exposición a microondas durante 20 min a 200 °C. Después de purificación por LC/MS preparativa (acetonitrilo/tampón pH=9) se obtienen 60 mg de 1-[6-cloro-5-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-3-il]-3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-urea. Etapa 3 El compuesto precedente se recoge en 2 mi de una mezcla 1/1 de MeOH/HCI 2 N y se mantiene durante 3 h a reflujo. RMN 1H [DMSO-d6]: 1 ,63(2H,m)¡ 2,18(3H,s);2,33(10H,m);3,21 (2H,m);7,36-7,48(5H,m); 7,58(1 H,s);7,66(1 H,t, J=5,5Hz);8,08(1 H,s);9,37(1 H,s)12,70(1 H,s). Ejemplo: C2 a C19 Los productos C2 a C19 se obtienen de manera equivalente al producto C1 Tiempo de Producto RMN N° Nombre retención/ de partida DMSO-d6 [M+H]+ 1-(6-Cloro- 2,05 ppm (m, 2H); 3,24 ppm (m, 2H); 5-fenil-1 H- 4,25 ppm (t,J = 6 Hz, 2H); de 7,38 a indazol-3- 3-imidazol- 7,49 ppm (m, 5H); 7,61 ppm (s, 1 H); ¡l)-3-(3- 3/ C2 propil-1- 7,69 ppm (si, 1H); 7,76 ppm (d,J = imidazol-1- 395 amina 5,5 Hz, 1 H); 7,83 ppm (si, 1H); 8,08 il-propi!)- ppm (s, 1 H); 9,19 ppm (s, 1H); 9,53 urea ppm (s, 1H); 12,53 ppm (si, 1H) 3,27 ppm (m, 2H); 3,49 ppm (t,J = 6,5 Hz, 2H); de 1-(6-CIoro-5- 7,38 a 7,50 ppm (m, 5H); 5 fenil-1 H-indazol- etanola- 3,36/ C4 7,59 ppm (s, 1 H); 7,83 ppm 3-il)-3-(2-hidroxi- mina 331 (I, 1 H); 8,10 ppm (s, 1H); etil)-urea 9,49 ppm (s, 1 H); 12,50 ppm (si, 1 H) 1-(6-Cloro-5- (4-metil- fenil-1 H-indazol- piperazin- 10 2,52/ C5 3-il)-3-[3-(4- 1-il)- 427 metil-piperazin- propil]- 1-il)-propil]-urea amina 1,84 ppm (m, 4H); 3,37 (6-Cloro-5-fenil- ppm (m, 4H); de 7,37 a 1 H-indazoI-3-¡l)- 4/ 7,49 ppm (m, 5H); 7,61 15 C6 amida del ácido pirrolidina 340 ppm (s, 1 H); 7,72 ppm (s, pirrolidin-1 - 1H); 8,80 ppm (s, 1H); carboxilico 12,62 ppm (s, 1H) Ester metílico 3,66 ppm (s, 3H); de 7,33 del ácido (6- clorofor- ppm a 7,49 ppm (m, 5H); 4,1/ C7 cloro-5-fenil-1 H- miato de 7,65 ppm (s, 1H); 7,78 ppm 20 302 indazol-3-il)-car- metilo (s, 1 H); 10,1 ppm (s, 1 H); bámicc- 12,80 ppm (s, 1H) 6,89 ppm (si, 2H); de 7,37 (6-Cloro-5-fenil- ppm a 7,49 ppm (m, 5H); 3,39/ C8 1 H-indazoI-3-il)- amoniaco 7,59 ppm (s, 1H); 8,09 ppm 287 urea (s, 1 H); 9,37 ppm (s, 1H); 12,51 ppm (si. 1 H) 1 ,40 ppm (m, 4H); 1 ,60 (6-C!oro-5-fenil- ppm (m, 2H); 3,43 ppm 1 H-indazoi-3-il)- (m, 4H); de 7,37 ppm a 3,92/ C12 amida del ácido piperidina 7,50 ppm (m, 5H); 7,61 355 piperidin-1- ppm (s, 1 H); 7,62 ppm carboxílico (s, 1 H); 9,07 ppm (s, H); 12,62 ppm (s, 1H) 1 ,50 ppm (m, 2H); 2,02 ppm (m, 1 H); 3,20 ppm (m, 2H); 2,54 ppm (enmascarado, 2H); 3,27 (1-(3-Azetidin-1-il- azetidina ppm (enmascarado, 4H); propil)-3-(6-cloro-5- C13 (doble de 7,35 ppm a 7,50 ppm fenil-1 H-indazol-3- adición) (m, 5H); 7,59 ppm (s, 1 H); il)-urea 7,72 ppm (ti, J = 6 Hz, 1H); 8,09 ppm (s, 1 H); 9,44 ppm (s, 1H); 12,50 ppm (s, 1 H) 1,94 ppm (m, 2H); 3,30 ppm (enmascarado, 2H); 3,60 ppm (t,J = 6,5 Hz, 1-(6-Cioro-5-fenil- azetidina 2H); de 7,38 ppm a 7,50 4,26/ C14 'l H-indazol-3-¡l)-3- (abertura ppm (m, 5H); 7,58 ppm (s, 363 (3-cloro-propil)-urea de HCI) 1 H); 7,60 ppm (tl.J = 6 Hz, 1 H); 8,07 ppm (s, 1 H); 9,40 ppm (s, 1 H); 12,41 ppm (s, H) 1,94 ppm (m, 2H); 3,18 ppm (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,02 ppm (t, J = 6,5 Hz, 2H);6,89 ppm (s, 1H); 1-(6,7-D¡fluoro- 3- 7,21 ppm (s, 1H); 7,42 ppm (tl, J 5-fen¡I-1H- ¡midazol- = 7,5Hz, 1H); 7,50 ppm (tl, J = C15 indazol-3-il)-3- 1-¡l-propil 7,5 Hz, 2H); 7,55 ppm (di, J = (3-¡midazoI-1-il- amina 7,5 Hz, 2H); 7,65 ppm (s, 1H); propil)-urea 7,73 ppm (tl, J = 6,5 Hz, 1H); 8,05 ppm (d, J = 6,0 Hz, 1H); 9,58 ppm (s, 1H) 1,77 ppm (m, 2H); 2,81 ppm (m, 1-(3-Amino- 2H); 3;28 ppm (m, 2H); de 7,38 3-amino- propiI)-3-(6- 2,74/ ppm a 7,50 ppm (m, 5H); 7,60 C16 pro- cloro-5-fenil-l H- 344 ppm (s, 1H); 7,81 ppm (m, 3H); pilamina indazol-3-il)-urea 8,08 ppm (s, 1H); 9,54 ppm (s, 1H); 12,54 pmpm (s, 1H) 1,51 ppm (m, 2H); 1,90 ppm (m, 2H); 3,26 ppm (m, 2H); 4,23 ppm (t,J = 7 Hz, 2H); de 7,37 1-(6-Cloro-5- 4-(4- ppm a 7,49 ppm (m, 5H); 7,58 fenil-1 H-indazol- piridin-3- ppm (s, 1H); 7,75 ppm (m, 2H); 3-il)-3-[4-(4- ¡l-imida- 2,95/ C17 8,08 ppm (s, 1H); 8,37 ppm (d,J pirid¡n-3-¡I- zol-1-il)- 486 = 2Hz, 1H); 8,47 ppm (m, 1H); imidazol-1-il)- butilami- 8,69 ppm(dd,J = 1,5-5Hz, butil]-urea na 1H); 9,00 ppm (si, 1H); 9,12 ppm (d,J = 2 Hz, 1H); 9,48 ppm (s, 1H); 12,40 ppm (si, 1H) 1 ,83 ppm (m, 2H); 1,99 ppm (m, 2H); 3,03 ppm (m, 2H); 3,28 ppm 1-(6-C!oro-5- (m, 2H); 3,56 ppm (enmascarado, fenil-1 H-indazol- 2-pirrolidin- 2,8/ 4H); de 7,36 ppm a 7,49 ppm (m, C18 3-il)-3-(2- 1-il-etil)- 384 5H); 7,61 ppm (s, 1 H); 7,80 ppm pirrolidin-1-il- amina (tl,J = 5,5 Hz, 1H); 8,08 ppm (s, etil)-urea 1H); 9,65 ppm (s, 1 H), 10,02 ppm (si, 1H); 12,62 ppm (si, 1 H) 1,10 y 1 ,21 ppm (d,J = 7 Hz, 6H); (6-Cloro-5-fenil- 1 ,50 y 1 ,61 ppm (m, 2H); 1 ,99 y 1 H-indazol-3-iI)- 2,12 ppm (m, 2H); 4,03 y 4,15 amida del ácido 2,5-dimetil- 4,08/ C19 ppm (m, 2H); de 7,36 a 7,49 ppm 2,5-dimetil- pirrolidina 369 (m, 5H); 7,60 ppm (s, 1 H); 7,67 y pirrolidin-1-car- 7,69 ppm (s, 1H); 8,52 y 8,66 ppm boxílico (s, 1 H); 12,60 ppm (si, 1 H) Ejemplo D1 : N-(6-Cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-acetamidina A 50 mg de 3-amino-6-cloro-5-fenil-1H-indazol en 3 mi de aceto-nitrilo y 12 mg de ácido acético, se añaden 33 mg de acetil-imidato de metilo. La reacción se expone a microondas durante 5 min a 180 °C. Después de los tratamientos habituales, y purificación sobre sílice, se obtienen 35 mg de N-(6-cloro-5-fenil-1H-indazol-3-il)-acetamidina. Ejemplos D2 a D4 Los productos que siguen han sido obtenidos de manera equivalente a D1 , Tiempo de Producto N° Nombre retención/ RMN de partida [M+Hf 4,08 ppm (s, 3H); de N-(6-Cloro-5- 7,40 a 7,50 ppm (m, feniM H- 6-metoxi- 5H); 7,68 ppm (s, 1H); indazol-3-il)-6- pirazin-2- 3,61/ 7,93 ppm (s, 1 H); 8,24 D2 metoxi-pirazin- etoxiimi- 379 ppm (sl, 1 H); 8,43 ppm 2- dato (s, 1 H); 8,69 ppm (sl, carboxamidina 1 H); 9,27 ppm (s, 1 H); 12,80 ppm (sl, 1 H) de 7,36 ppm a 7,50 ppm (m, 8H); 7,64 ppm N-(6-Cloro-5- fenil- (s, 1 H); 7,80 ppm (s, fenil-1 H- 3,42/ D3 etoxiimi- 1 H); 8,12 ppm (m, 2H); indazoI-3-il)- 347/ dato 8,24 ppm (sl, 1 H); 8,76 benzamidina ppm (sl, 1 H); 12,60 ppm (sl, 1 H) De 7,35 a 7,50 ppm (m, 5H); 7,54 ppm (dd, J = 5,0 y 7,5 Hz, 1 H); 7,67 N-(6-Cloro-5- ppm (s, 1 H); 7,87 ppm fenil-1 H- piridil-2- (s,1 H); 7,94 ppm (dt, J = D4 indazoi-3-il)- etoxi- 1 ,5 y 7,5 Hz, 1 H); 8,30 piridina-2- imidato ppm (si, 1 H); 8,58 ppm carboxamidina (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,64 ppm (si, 1 H); 8,58 ppm (dd, J = 1 ,5 y 5,0 Hz, 1 H); 12,70 ppm (si, 1 H) Ejemplo E1 : N-(6-Cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-metoxi-bencenosulfonamida Etapa 1 A una solución de 54,1 mg de 3-amino-5-fenil-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol en 2 mi de cloruro de metileno, se añaden 0,236 cm3 de piridina y 26,5 mg de cloruro de 3-metoxifenil-sulfonilo. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y después se evapora. La purificación del producto bruto por cromatografía sobre sílice (eluyen-te: cloruro de metileno/acetona (98/2, v/v)) permite obtener 70 mg de -[6-cloro-5-fenil-1-(2-trimet¡lsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-3-il]-3-metoxi-bencenosulfonamida (espuma incolora).
Espectro de masas: 546[ +H]+; tiempo de retención: 4,24 minutos. RMN 1H [DMSO-d6]: 10,96 (1 H, s); 7,37 (1 H, s); 7,58 (1 H, s); 7,30-7,55 (8H, m); 7,17 (1 H, dd); 5,63 (2H, s); 3,74 (3H, s); 3,38 (2H, t, J=8Hz); 0,74 (2H, t, J=8Hz); -0,12 (9H, s). Etapa 2 A una solución de 10,8 mg de 1 N-[6-cloro-5-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-3-ii]-3-metoxi-bencenosulfonamida en 1 cm3 de metanol, se añade 1 cm3 de HCl 2 N. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas, 1 hora a reflujo y después se evapora. El sólido obtenido se seca con vacío para dar 8 mg de N-(6-cloro-5-fenil- H-indazol-3-il)-3-metoxi-bencenosulfonamida (sólido incoloro). Espectro de masas: 414[M+H]+; tiempo de retención: 4,04 minutos. RMN 1H [DMSO-d6]: 12,90 (1 H, s ancho); 10,74(1 H, s ancho); 7,67 (1 H, s); 7,31-7,56 (10H, s); 7,20 (1 H, dd); 3,77 (3H, s). Las composiciones farmacéuticas según la invención están constituidas por un compuesto de la fórmula (I) o una sal de dicho compuesto, en estado puro o en forma de una composición en la cual está asociado con otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención se pueden emplear por vía oral, parenteral, rectal o tópica.
Como composiciones sólidas para administración oral, se pueden utilizar los comprimidos, las pildoras, los polvos (cápsulas de gelatina, sobres) o los gránulos. En estas composiciones, el principio activo según la invención se mezcla con uno o varios diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo una corriente de argón. Estas composiciones pueden comprender igualmente otras sustancias aparte de los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, un colorante, un recubrimiento (grageas) o un barniz. Como composiciones líquidas para administración oral, se pue-den utilizar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes tales como agua, eta-nol, glicerol, aceites vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender otras sustancias aparte de los diluyentes, por ejemp'c productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizan-tes. Las composiciones estériles para administración parenteral, pueden ser preferiblemente soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se puede emplear agua, propilen-glicol, polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo u otros disolventes orgánicos adecuados. Estas composiciones pueden contener igualmente adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización se puede hacer de varias formas, por ejemplo por filtración aséptica, incorporando agentes esterilizantes a ia composición, por irradiación o por calor. Se pueden preparar igualmente bajo la forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en el momento de su empleo en agua estéril o en otro medio estéril inyectable. Las composiciones para administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, aparte del producto activo, excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos semi-sintéticos o polietilen-glicoles. Las composiciones para administración tópica pueden ser por ejemplo cremas, lociones, colinos, colutorios, gotas nasales o aerosoles. La invención tiene por objeto los compuestos de aminoindazol de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y su utilización para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir y tratar las enfermedades que pueden resultar de una actividad anormal de quinasas co-mo, por ejemplo, las implicadas en las enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzhelmer, la enfermedad de Parkinson, la demencia frontopa-rietal, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Pick, los accidentes ce-rebrovasculares, los traumatismos craneanos y de la médula espinal y las neuropatías periféricas, la obesidad, las enfermedades del metabolismo, la diabetes de tipo II, la hipertensión esencial, las enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas, el síndrome de los ovarios poliquísticos, el síndrome X, la inmunodeficiencia y el cáncer.
Como actividad anormal de las quinasas se pueden mencionar por ejemplo la de la PI3K, AkT, GSK3beta, los CDK's ... En terapia humana, los compuestos según la invención son particularmente útiles para el tratamiento y/o la prevención de los enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkin-son, la demencia frontoparietal, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Pick, los accidentes cerebrovasculares, los traumatismos craneanos y de la médula espinal y las neuropatías periféricas, la obesidad, las enfermedades del metabolismo, la diabetes de tipo II, la hipertensión esencial, las enférmedades cardiovasculares ateroescleróticas, el síndrome de los ovarios poliquís-ticos, el síndrome X, la inmunodeficiencia y el cáncer. Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; generalmente están comprendidas entre 5 mg y 1000 mg al día por vía oral para un adulto variando las do-sis unitarias de 1 mg a 250 mg de sustancia activa. De una forma general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, el peso y otros factores propios del sujeto a ser tratado. Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones según la in-vención: EJEMPLO A Se preparan, según la técnica habitual, cápsulas de gelatina con una dcsis de 50 mg de producto activo que tienen la siguiente composición: - Compuesto de la fórmula (I) 50 mg - Celulosa 18 mg - Lactosa 55 mg - Sílice coloidal 1 mg - Carboximetilalmidón sódico 10 mg - Talco : 10 mg - Estearaio de magnesio 1 mg EJEMPLO B Se preparan, según la técnica habitual, comprimidos con una do-e 50 mg de producto activo que tienen la siguiente composición: - Compuesto de la fórmula (I) 50 mg - Lactosa 104 mg - Celulosa 40 mg - Polividona 10 mg - Carboximetilalmidón sódico 22 mg - Talco 10 mg - Estearato de magnesio 2 mg - Sílice coloidal 2 mg - Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina, óxido de titanio (72-3,5-24,5) c.s.p. 1 comprimido recubierto con película peso total de 245 mg EJEMPLO C Se prepara una solución inyectable que contiene 10 mg de producto activo que tiene la siguiente composición: - Compuesto de la fórmula (I) 10 mg - Ácido benzoico 80 mg - Alcohol bencílico 0,06 mi - Benzoato de sodio 80 mg - Etanol al 95 % 0,4 mi - Hidróxidc de sodio 24 mg - Propilenglicol.: 1 ,6 mi - Agua c.s.p. 4 mi La presente invención se refiere igualmente al método de prevención y de tratamiento de las enfermedades en las que está implicada una fosforilación de la proteína Tau, mediante la administración de un compuesto de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Claims (7)

REIVINDICAC10NES 1.- Los compuestos de la fórmula (I), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alqui!o (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquilo (1-1 OC), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, poiicicloaiqui-los, alquenilo, alquiniio, CONR1 R2, CSNR1 R2, CSNR1 R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)R1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, NO2, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , -S(0)R1 , S02R1 , NHSO2RI , S02NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -SO2-O-RI, arilo, heteroarilo, heterociclo, formilo, trifluorometilo, trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5, R6, se eligen independientemente uno de otro entre los radicales siguientes, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, SO2R8, NHSO2R8, S02NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, alquiniio, adaman-tilo, policicloalquilos; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustltuyentes elegidos entre halógeno, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NRIORH , -O-SO2RIO, -SO2-O-RI O, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorome- tilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R1 , R2, R8, R9, R10, R11 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustltuyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 o R8 y R9 o R10 y R11 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; y cuando R3 es un heteroarilo nitrogenado de 6 miembros o un tiazolilo o un imidazolilo o un oxazolilo, entonces al menos uno de los R5, R6, . es un arilo que está eventualmente sustituido con 1 o varios sustltuyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-• C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11 , -O-SO2RIO, -SO2-O-RIO, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorome- toxi, alquilo (1-6C); sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. 2.- Los compuestos de la fórmula (I), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cidoalquilo (1-1 OC), heterociclo, heterocicloalquilo, cidoalquilo, adamantilo, policicloalqui-los, alqueniio, alquinilo, CONR1 R2, CSNR1 R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyen-tes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1 , NHS02R1 , S02NR1 R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -0-S02Rl , -S02-0-R1 , arilo, heteroarilo, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5 es un arilo eventualmente sustituido con 1 o varios sustitu-yentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R1 , -O-SO2R10, -SO2-O-RIO, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorome-tilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R6 es un radical halógeno, metilo, ciclopropilo, CN, OH, metoxi, trifluorometilo, etilenilo, acetilenilo, trifluorometoxi, N02, NH2, NMe2; R1 , R2 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos even- tualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. 3.- Los compuestos de la fórmula (I), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroari- lo, heteroaril-aiquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquilo (1-10C), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalqui- los, alquenilo, alquinilo, CONR1R2, CSNR1 R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyen- tes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -O- C(0)R1 , NR1R2, NHC(0)R1, C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1, S02R1 , NHS02R1 , S02NR R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -S02-0-R1 , arilo, heteroarilo, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1- 6C); R5 es un fenilo eventualmente sustituido con 1 o varios sustituyeles elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11 , -O-SO2RIO, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorome-tilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R6 es un radical halógeno, metilo, ciclopropilo, CN, OH, metoxi, trifluorometilo, etilenilo, acetilenilo, trifluorometoxi, NO2, NH2, NMe2; R1 , R2 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2l OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. 4.- Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque se elige entre: N-(biciclo[2,2,1]hept-5-en-2ilmetil)-6-cIoro-5-fenil-1H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(3,3-dimetilbutil)-5-feniI-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(3-feniIpropil)-5-fenil-1H-indazol-3-amins 6-cloro-N-(cicloprop¡lmetil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(ciclopentilmetil)-5-fenil-1 H-indazoI-3-amina 6-cloro-N-[3-(metiltio)propil]-5-fenil-1 H-indazoI-3-amina 6-cloro-N-(feniletil)-5-fen'il-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-feniI-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-propil-5-fenil-1 H-indazol-3-annina hidrato de 6-cloro-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(4,4,4-trifluorobutil)-5-f8nil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[(4-metoxifenil)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(fenilmetil)-5-feniI-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[(4-cianofenil)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina N-[(4-clorofenil)metil]-6-cloro-5-fenil-1H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[(3-metoxifenil)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina N-[4-[[[6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-iI]amino]metil]feniI]-acetamida 6-cloro-N-[(3,5-dicIorofenil)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-n4-(trifluorometil)fenil]metil]- H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[(4-fIuorofenil)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N- 3-(4-metilfenoxi)fenilmetiI]-5-feniI-1 H-indazol-3-amina N^^.S.S^^^-heptafluorobutilj-e-cloro-S-fenil-IH-indazol-S-amina 6-cloro-5-fenil-N-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-1 H-indazoI-3-amina 6-cloro-N-[(6-metoxi-2-naftalenil)metil]-5-fenil-1 H-indazoI-3-amina 6-cloro-N-[(pentafluorofenil)metN]-5-fenil-1 H-indazoI-3-amina 6-cloro-N-[[4-(metiltio)fenil]metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina N-[(4-cloro-3-fiuorofenil)metil]-6-cIoro-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-5-feni[-N-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-(3-tienilmetil)-1 H-indazol-3-amina N-(bicicIo[2,2,1]hept-5-en-2ilmetil)-6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3- N-([1 ,1 '-bifenil]-4-ilmetil)-6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[[4-(dimetilamino)fenil]metil]-5-fenil-1 H-indazoI-3-amina N-([2,2'-bitiofen]-5-ilmetiI)-6-cloro-5-feniI-1 H-indazo!-3-amina 6-cIoro-5-fenil-N-[[1 -(fenilmetil)-l H-imidazol-2-il]metil]-1 H-indazoI- 6-cIoro-N-[[1 -metil-1 H-imidazol-2-il]metil]-5-fenil-1 H-indazol-3- 6-cloro-N-[(1 -metil-1 H-indol-3-il)metil]-5-fenil-1 H-indazoI-3-amina 6-cloro-N-[(5-metil-2-furanil)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-(1 H-pirrol-2-ilmetil)-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-5-feniI-N-(1H-imidazol-2-i[)metil]-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-5-feniI-N-(1 H-imidazol-4-il)metil]-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-(1 H-pirazol-3-ilmetil)-1 H-indazol-3-am'ma 6-cloro-N-[[2-metil-1H-imidazol-4-il]metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[(3,5-dimetil-1-feni!-1 H-pirazol-4-il)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-[[2-feniI-1H-imidazol-4-il]metil]-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-[(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)metil]-1 H-indazol-3-amina 4-[5-[[[6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]amino]metii]-2-furanil]-bencenosulfonamida , 6-cloro-5-fenil-N-(3-tienilmetil)-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-[[2-fenil-1H-imidazol-4-il]metil]-1H-indazol-3-amina 2-[[[6-cloro-5-fenil-1H-indazol-3-il]amino3metil]-5-(metiltio)-1H-imidazol-4-carboxiIato de etilo 6-cloro-5-fenil-N-[[5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furanil]metil]-1H-indazol-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-[2-(1 -piperidinil)etil]-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[2-(4-morfo mil)etil]-5-fenil-1H-indazol-3-amina N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazoI-3-il)-N'-(3,5-diclorofeniI)-urea N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-iI)-N'-(2-propenil)-urea N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazo[-3-il)-N'-(fenilmeti[)-urea N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-4-(fenoxifenil)-urea N-íe-cloro-S-fenil-I H-indazol-S-i -N'-íí^metoxifeni meti -urea N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]-urea N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(4-metoxifenil)-urea N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-ciclohexil-urea N-(6-cloro-5-feniI-1 H-indazol-3-il)-N'-propil-urea N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(4-clorofeniI)-urea N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(4-fluorofenil)-urea N-[6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-N'-triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il-urea N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazoI-3-il)-N'-(4-met¡[fenil)-urea N-[6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-4-metiI-bencenosulfonamida N-[6-cloro-5-fenil-1H-indazol-3-il]-metanosulfonamida N-[6-cloro-5-feniI-1 H-indazol-3-il]-2-propanosulfonamida N-[6-cloro-5-feniI-1 H-indazol-3-il]-2,2,2-trifiuoro-etanosulfonamida N-[6-cloro-5-feniI-1 H-indazol-3-N]-2-tiofenosulfonamida N-[6-cloro-5-fenil-1H-indazol-3-il]-bencenosulfonamida N-[6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-ii]-4-(trifluorometiI)-bencenosulfonamida N-[6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-5-(3-isoxazoliI)-2-tiofenosulfonamida N-[6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-4-fluoro-bencenosulfonamida N-[6-cloro-5-fenil-1H-indazol-3-il]-4-metoxi-bencenosuifonamida N-[6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-bencenometanosulfonamida N-[6-cloro-5-fenii-1 H-indazol-3-il]-1-metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida N-[6-cloro-5-fenii-1 H-indazoI-3-il]-4-(1 ,1-dimetiletil)-bencenosulfonamida N-[4-[[(6-cloro-5-fen¡l-1 H-indazol-3-il)amino]sulfon¡l]fen¡l]- Acetamida N-[6-cloro-5-fenil-1 H-indazoI-3-il]-4-metil-bencenometanosulfonamida 6-cloro-N-(pentafluorofenii)-5-fenil- H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(3,4-d¡f!uorofenil)-5-fenil- H-indazol-3-amina 6-cloro-5-fenil-N-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-1 H-indazo!-3-arnina 6-c[oro-5-fenil-N-(2,4,6-trifluorofeniI)-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(4-f luorofenil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[3-(trifluoromet¡I)fenil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-5-fenil- H-indazol-3-am¡na 6-cloro-N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-feniI-1H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(4-nitrofenil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(3-nitrofenil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(3-metoxifen¡!)-5-fenil-1H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(4-metoxifenil)-5-fenil-1H-indazol-3-am¡na 6-cloro-N,5-difenil-1 H-¡ndazol-3-am¡na 6-c¡oro-N-(1-pirid¡nil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-N-(2-piridini[)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautomeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. 5.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se elige entre: N-butil-6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 3-(6-c!oro-5-fenil-1 H-indazol-3-ilamino)-tiofen-2-carbonitrilo (6-cloro-5-feniI-1 H-indazol-3-il)-piridin-2-il-amina (6-cloro-5-feniI-1H-indazol-3-il)-(5-nitro-piridin-2-il)-amina (6-cloro-5-fenil-1H-indazol-3-il)-(6-metoxi-piridin-2-il)-amina N-(6-cloro-5-feniI-1 H-indazol-3-il)-N'-fenii-urea 1 -(6-cIoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-(4-etoxi-fenil)-urea 1-(6-cIoro-5-fenil-1 H-indazol-3-iI)-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea éster metílico del ácido 3-[3-(6-cloro-5-fenil-1H-indazol-3-il)-ureido]-propiónico 1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-(4-dimetilamino-fenil)-urea 1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-isopropil-urea 1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-cicIohexil-urea 1-(6-cIoro-5-feniI-1 H-indazoI-3-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea 1-(6-cloro-5-feni! 1 H-indazol-3-iI)-3-(2-tiofen-2-il-etil)-urea 1 -benzo[1 ,3]dioxol-5-il-3-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea 1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-¡l)-urea
1 -bencil-3-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea 1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-fenetil-tiourea 1 -(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-urea 1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-(3-imidazol-1-il-propil)-urea 1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-(
2-hidroxi-etil)-urea 1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-
3-il)-3-[3-(
4-metil-piperazin-1-il)-propil]-urea (6-cloro-
5-fenil-1 H-indazol-3-il)-amida del ácido pirrolidin-1-carboxílico éster metílico del ácido (
6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-carbámico (6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea éster bencílico del ácido (6-cIoro-5-fenil-1H-indazol-3-il)-carbámico éster alílico del ácido (6-cloro-5-fenil-1H-indazol-3-il)-carbámico éster isobutílico del ácido (6-cloro-5-fenil-1H-indazol-3-il)-carbámico (6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-amida del ácido piperidin-1-carboxílico 1-(3-azetidin-1-il-propil)-3-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea 1-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-(3-cloro-propil)-urea 1-(6,
7-d¡fiuoro-5-feniI-1 H-indazol-3-iI)-3-(3-imidazoI-1-il-propil)-urea 1-(3-amino-propil)-3-(6-cloro-5-fenil-1H-indazol-3-il)-urea 1-(6-cloro-5-fen¡I-1H-indazol-3-il)-3-[4-(4-piridin-3-il-imidazo[-1-iI)-butil]-urea 1-(6-cloro-5-feniI-1H-indazoI-3-il)-3-(2-pirrol¡din-1-¡l-etil)-urea (6-cloro-5-fenil-1 H-indazoI-3-il)-amida del ácido 2,5-dimetil-pirrolidin-1 -carboxílico N-(6-cloro-5-feniI-1 H-indazol-3-iI)-acetamidina N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazoI-3-il)-6-metoxi-pirazin-2-carboxamidina N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-benzamidina N-(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-piridina-2-carboxamidina N-(6-cloro-5-fen¡I-1 H-indazol-3-il)-3-metoxi-bencenosuIfonamida son racémicos, sus enantiomeros, tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables. 6. - Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, utilizado para preparar un medicamento. 7. - Una composición farmacéutica caracterizada porque com-prende en un medio farmacéuticamente aceptable, un compuesto definido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 8. - Un medicamento según la reivindicación 7, caracterizado porque contiene al menos un compuesto definido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su aplicación terapéutica en el tratamiento de las enfermedades en las que se observa una fosforilación de la proteína Tau. 9. - Un medicamento según la reivindicación 6, caracterizado porque contiene al menos un compuesto definido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su aplicación terapéutica en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, los accidentes cerebrovasculares, los traumatismos craneanos y de la médula espinal y las neuropatías periféricas, la obesidad, las enfermedades del metabolismo, la diabetes de tipo II, la hipertensión esencial, las enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas, el sín-drome de los ovarios poliquísticos, el síndrome X, la inmunodeficiencia y el cáncer. 10. - Un medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa es o la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia frontoparietal, la degeneración corti-cobasal o la enfermedad de Pick. 1. - Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) tal como se definen en la reivindicación 1, y para los cuales R3 es alquilo (1-6C), aril-alquilo (1-6C), heteroaril-alquilo (1-6C), heterocicloalquilo, cicloalquilo, policicloalquilos, estando estos radicales eventualmente sustitui-dos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , KR1 R2, NHC(0)R1, C(0)NR1R2, SR1 , S(0)R1, S02R1 , NHSO2RI , S02NR1 R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -SO2-O-RI, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorcmetilo, trifluorometilsulfanilo, tri- fluorometoxi, alquilo (1-6C) y R1 , R2, son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalqui-lo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi; a partir de un derivado de la fórmula (I) en el que R3 es H, de un derivado R1CHO y del triacetoxiborohi-druro de sodio en diclorometano y transformar eventualmente el producto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable. 12. - Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) tal como se definen en la reivindicación 1 , y para los cuales R3 es CONR1R2 y R1 , R2, son independientemente uno de otro, un hidrógeno, al-quilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos even-tualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi a partir de OCNR1 y de un derivado de la fórmula (I) en el que R3 es H en tetrahidrofurano y transformar eventualmente el producto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable. 13. - Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) tal como se definen en la reivindicación 1 y para los cuales R3 es SO2RI y R1 es un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1, o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, NO2, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi a par- tir de un cloruro de suifonilo R1S02CI y de un derivado de la fórmula (I) en el que R3 es H en didorometano en presencia de una base y transformar even-tualmente el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable. 14. En calidad de productos intermedios, los siguientes: 3-amino-5-fenil-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol N-[[5-fenil-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol-3-il]]-butanamida N-[[5-bromo-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol-3-il]]-butanamida N-n6-cloro-1-(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol-3-il]]-butanamida.
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