NO330527B1 - Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer - Google Patents

Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO330527B1
NO330527B1 NO20032704A NO20032704A NO330527B1 NO 330527 B1 NO330527 B1 NO 330527B1 NO 20032704 A NO20032704 A NO 20032704A NO 20032704 A NO20032704 A NO 20032704A NO 330527 B1 NO330527 B1 NO 330527B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
ring
phenyl
amine
pyrazol
Prior art date
Application number
NO20032704A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20032704L (no
NO20032704D0 (no
Inventor
Julian M C Golec
Jeremy Green
Jean-Damien Charrier
David Kay
David Bebbington
Ronald Knegtel
Andrew Miller
Ronald Tomlison
Li Pan
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of NO20032704D0 publication Critical patent/NO20032704D0/no
Publication of NO20032704L publication Critical patent/NO20032704L/no
Publication of NO330527B1 publication Critical patent/NO330527B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse er i feltet for medisinsk kjemi og vedrører forbindelser av formel I' som angitt i krav 1 og som er proteinkinaseinhibitorer, sammensetninger inneholdende slike forbindelser og anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter. Mer spesielt vedrører denne oppfinnelse forbindelser som er inhibitorer av Aurora-2-proteinkinase.
Oppfinnelsens bakgrunn
Letingen etter nye terapeutiske midler har blitt mye hjul-pet i de senere år gjennom bedre forståelse av strukturen til enzymer og andre biomolekyler assosiert med målsykdom-mer. En viktig klasse av enzymer som har vært målet for ekstensiv studie er proteinkinasene.
Proteinkinaser medierer intracellulær signaltransduksjon. De gjør dette ved å bevirke en fosforyloverføring fra et nukleosidtrifosfat til en proteinakseptor som er involvert i en signalbane. Det er en rekke kinaser og baner gjennom hvilke ekstracellulære og andre stimuli forårsaker at mange forskjellige cellulære responser skjer inne i cellen. Eksempler på slike stimuli inkluderer miljømessige og kjemiske stressignaler (f.eks. osmotisk sjokk, varmesjokk, ultra-fiolett stråling, bakterielt endotoksin, H2O2) , cytokiner (f.eks. interlevkin-1 (IL-1) og tumornekrosefaktor a (TNF-a)) og vekstfaktorer (f.eks. granulocytt makrofag-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF) og fibroblast vekstfaktor
(FGF). En ekstracellulær stimulus kan påvirke en eller flere cellulære responser relatert til cellevekst, migra-sjon, differensiering, sekresjon av hormoner, aktivering av transkripsjonsfaktorer, muskelkontraksjon, glukosemetabo-lisme, kontroll av proteinsyntese og regulering av cellesyklusen .
Mange sykdommer er assosiert med abnormale cellulære responser utløst av proteinkinase-medierte hendelser. Disse sykdommer inkluderer autoimmune sykdommer, inflammatoriske sykdommer, nevrologiske og nevrodegenerative sykdommer, cancer, kardiovaskulære sykdommer, allergier og astma, Alzheimers sykdom eller hormonrelaterte sykdommer. Følgelig har det vært en betydelig anstrengelse innen medisinsk kjemi for å finne proteinkinaseinhibitorer som er effektive som terapeutiske midler.
Aurora-2 er en serin/treonin-proteinkinase som har blitt implisert i human cancer, slik som kolon, bryst og andre faste tumorer. Denne kinase er antatt å være involvert i proteinfosforyleringshendelser som regulerer cellesyklusen. Spesielt kan Aurora-2 spille en rolle i kontroll av den nøyaktig segregasjon av kromosomer under mitose. Feilregu-lering av cellesyklusen kan føre til cellulær proliferasjon og andre abnormaliteter. I humant koloncancervev, har aurora-2-proteinet blitt funnet å være overuttrykket. Se Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.
Glykogensyntasekinase-3 (GSK-3) er en serin/treonin-proteinkinase omfattet av a~ og p-isoformer som hver er kodet av distinkte gener [Coghlan et al., Chemistry&Biology, 7, 793-803 (2000); Kim og Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 har blitt implisert i forskjellige sykdommer inklusive diabetes, Alzheimers sykdom, CNS-forstyrrelser slik som manisk-depressiv forstyrrelse og nevrodegenerative sykdommer, og kardiomyocett hypertrofi [WO 99/65897; WO 00/38675; og Haq et al., J. Cell Biol.
(2000) 151, 117]. Disse sykdommer kan forårsakes av, eller resultere i, den abnormale operasjon av visse cellesignal-baner hvor GSK-3 spiller en rolle. GSK-3 har blitt funnet å fosforylere og modulere aktiviteten av en rekke regulato-riske proteiner. Disse proteiner inkluderer glykogensyn-tase som er det hastighetsbegrensende enzym nødvendig for glykogensyntese, mikrotubulen assosierte protein Tau, gentranskripsjonsfaktor |$-catenin, den translasjonsinitie-rende faktor elF2B, samt ATP citratlyase, aksin, varme- sjokkfaktor-l, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB og CEPBa. Disse forskjellige proteinmål impliserer GSK-3 i mange aspekter av cellulær metabolisme, proliferasjon, differensiering og utvikling.
I en GSK-3-mediert bane som er relevant for behandlingen av type II diabetes, fører insulinindusert signalisering til cellulært glukoseopptak og glykogensyntese. Langs denne bane er GSK-3 en negativ regulator av det insulininduserte signal. Normalt forårsaker nærværet av insulin hemming av GSK-3-mediert fosforylering og deaktivering av glykogensyn-tase. Hemmingen av GSK-3 fører til økt glykogensyntese og glukoseopptak [Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J. , 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon et al., Biochem J. 299, 123-128 (1994)]. I en diabetespasient hvor insulin-responsen er svekket, mislykkes imidlertid glykogensyntese og glukoseopptak i å øke tross nærværet av relativt høye blodnivåer av insulin. Dette fører til abnormalt høye blodnivåer av glukose med akutte og langtidseffekter som til sist kan resultere i kardiovaskulær sykdom, renal svikt og blindhet. I slike pasienter mislykkes den normale insulininduserte hemming av GSK-3 å inntreffe. Det har også blitt rapportert at i pasienter med type II diabetes er GSK-3 overuttrykket [WO 00/38675]. Terapeutiske inhibitorer av GSK-3 anses derfor å være nyttige for behandling av diabetespasienter som lider av en svekket respons på insulin .
GSK-3-aktivitet har også blitt assosiert med Alzheimers sykdom. Denne sykdom erkarakterisert veddet velkjente amyloidpeptid og dannelsen av intracellulære nevrofibrillære knuter. De nevrofibrillære knuter inneholder hyper-fosforylert Tau-protein hvor Tau er fosforylert på abnormale steder. GSK-3 har blitt vist å fosforylere disse abnormale steder i celle- og dyremodeller. Videre har hemming av GSK-3 blitt vist å forhindre hyperfosforylering av Tau i celler [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077-86
(1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Derfor er det antatt at GSK-3-aktivitet kan fremme produk-sjon av de nevrofibrillære knuter og progresjonen av Alzheimers sykdom.
Et annet substrat av GSK-3 er [J-catenin som degraderes etter fosforylering av GSK-3. Reduserte nivåer av [J-catenin har blitt rapportert i schizofrene pasienter og har også blitt assosiert med andre sykdommer relatert til økning i nevronal celledød [Zhong et al., Nature, 395, 698-702
(1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997)].
Som et resultat av den biologiske betydning av GSK-3, er det fortiden interesse i terapeutisk effektive GSK-3-inhbi-torer. Små molekyler som hemmer GSK-3 har nylig blitt rapportert [WO 99/65897 (Chiron) og WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
For mange av de ovennevnte sykdommer assosiert med abnormal GSK-3-aktivitet har andre proteinkinaser også blitt gjort til mål for behandling av de samme sykdommer. Imidlertid virker de forskjellige proteinkinaser ofte gjennom forskjellige biologiske baner. For eksempel har visse kinazo-linderivater nylig blitt rapportert som inhibitorer av p38-kinase (WO 00/12497 til Scios). Forbindelsene rapporteres å være nyttige for behandling av tilstanderkarakterisertved økt p38-a-aktivitet og/eller økt TGF-^-aktivitet. Selv om p38-aktivitet har blitt implisert i en vid variasjon av sykdommer, inklusive diabetes, er p38-kinase ikke rapportert å være en bestanddel av en insulinsignalbane som regulerer glykogensyntese eller glukoseopptak. Derfor ville p38-hemming, forskjellig fra GSK-3, ikke være forventet å øke glykogensyntese og/eller glukoseopptak.
Det er et kontinuerlig behov for å finne nye terapeutiske midler for å behandle humane sykdommer. Proteinkinasene Aurora-2 og GSK-3 er spesielt attraktive mål for oppdagel- sen av nye terapeutika på grunn av deres viktige roller i henholdsvis cancer og diabetes.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Det har nå blitt funnet at forbindelser av denne oppfinnelse og farmasøytiske sammensetninger derav er effektive som proteinkinaseinhibitorer, spesielt som inhibitorer av Aurora-2. Disse forbindelser har den generelle formel I:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
Rx er hydrogen eller CH3;
Ry er hydrogen, CH3, -CH2CH3, -CH2OCH3, eller
Rx og RY tas sammen med sine mellomliggende atomer for å danne en fenyl-, cykloheksenyl-, eller
cykloheptenyl/gruppe;
Q' er valgt fra -0-, -C(R<6>')2-, cyklopropandiyl eller cyklobutandiyl;
R<1>er T-(Ring D);
Ring D er en fenyl, naftalenyl eller tetrahydronaftalenyl, hvor fenylgruppen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra -CH3, -0CH3, -CC>2CH3, halogen, -OCH2O-;
T er en valensbinding eller en metylen- eller etylenkjede, hvori når 0/ er C(R6')2er en metylenenhet eventuelt
erstattet med -0- eller -S-,
R<2>' er hydrogen;
R2 er hydrogen, -CH3, cyklopropyl, furyl eller fenyl, eller R2 og R2' tatt sammen med sine mellomliggende atomer danner fenyl, eventuelt substituert med halogen; og
hver R6' er uavhengig valgt fra hydrogen, -CH3, -CH2CH3eller R<6>', tatt sammen med det mellomliggende atom, danner en cyklopropyl- eller en cyklobutylring.
Som anvendt heri, skal de følgende definisjoner gjelde med mindre annet er indikert. Frasen "eventuelt substituert" anvendes omvekslende med frasen "substituert eller usubsti-tuert" eller med begrepet "(u)substituert." Med mindre annet er indikert kan en eventuelt substituert gruppe ha en substituent ved hver substituerbare stilling i gruppen, og hver substitusjon er uavhengig av den andre.
En kombinasjon av substituenter eller variabler er tilla-telige bare hvis en slik kombinasjon resulterer i en stabil eller kjemisk mulig forbindelse. En stabil forbindelse eller kjemisk mulig forbindelse er en hvor den kjemiske struktur ikke endres vesentlig når den holdes ved en tem-peratur på 40 "C eller mindre, i fravær av fuktighet eller andre kjemisk reaktive betingelser, i minst en uke.
Med mindre annet er fastsatt er strukturer beskrevet heri også ment å inkludere alle stereokjemiske former av strukturen; dvs. R- og S-konfigurasjonene for hvert asymmetriske senter. Derfor er enkelte stereokjemiske isomerer samt enantiomere og diastereomere blandinger av de foreliggende forbindelser innenfor rammen av oppfinnelsen. Med mindre annet er angitt er strukturer beskrevet heri også ment å inkludere forbindelser som er forskjellige bare i nærværet av ett eller flere isotopisk anrikede atomer. For eksempel er forbindelser som har de foreliggende strukturer bortsett fra erstatningen av et hydrogen med et deuterium eller tri- tium, eller erstatningen av et karbon med et<13>C- eller<14>C-anriket karbon innenfor rammen av denne oppfinnelse.
Forbindelser med formel I' eller salter derav kan formuleres i sammensetninger. I en foretrukket utførelse er sammensetningen en farmasøytisk sammensetning. I en utførelse omfatter sammensetningen en mengde av proteinkinaseinhibitoren effektiv for å hemme en proteinkinase, spesielt Aurora-2, i en biologisk prøve eller i en pasient. Forbindelser av denne oppfinnelse og farmasøytiske sammensetninger derav, som omfatter en mengde av proteinkinaseinhibitoren effektiv for å behandle eller forebygge en Aurora-2-mediert tilstand og en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans, eller vehikkel, kan formuleres for administrasjon til en pasient.
Begrepet "Aurora-2-mediert sykdom" eller "Aurora-2-mediert tilstand", som anvendt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand hvor Aurora er kjent for å spille en rolle. Begrepene "Aurora-2-mediert sykdom" eller "Aurora-2-mediert tilstand" betyr også de sykdommer eller tilstander som lindres av behandling med en Aurora-2-inhibitor. Slike tilstander inkluderer, uten begrensning, kolon-, bryst-, mage- og ovariecancer.
Begrepene "GSK-3-mediert sykdom" eller "GSK-3-mediert tilstand", som anvendt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand eller tilstand i hvilken GSK-3 er kjent å spille en rolle. Slike sykdommer eller tilstander inkluderer, uten begrensning, diabetes, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom, AIDS-assosiert demens, amyotrofisk lateralsklerose (AML), multippel sklerose (MS), schizofreni, kardiomycett hypertrofi, reperfusjon/iskemi og skallethet.
Begrepene "CDK-2-mediert sykdom" eller "CDK-2-mediert tilstand", som anvendt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand hvor CDK-2 er kjent å spille en rolle. Begrepene "CDK-2-mediert sykdom" eller "CDK-2-mediert tilstand" betyr også de sykdommer eller tilstander som lindres ved behandling med en CDK-2-inhibitor. Slike tilstander inkluderer, uten begrensning, cancer, Alzheimers sykdom, restenose, angiogenese, glomerulonefritt, cytomegalovirus, HIV, herpes, psoriasis, aterosklerose, alopeci og autoimmune sykdommer slik som revmatoid artritt. Se Fischer, P.M. og Lane, D.P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213-124 5
(2000); Mani, S., Wang, C, Wu, K., Francis, R. og Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D.W. og Garrett, M.D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine&Metabolic Investigational Drugs, 2, 40-59 (2000) .
Begrepene "ERK-mediert sykdom" eller "ERK-mediert tilstand", som anvendt heri betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand hvor ERK er kjent å spille en rolle. Begrepene "ERK-2-mediert sykdom" eller "ERK-2-mediert tilstand" betyr også de sykdommer eller tilstander som lindres ved behandling med en ERK-2-inhibitor. Slike tilstander inkluderer, uten begrensning, cancer, slag, diabetes, hepa-tomegali, kardiovaskulær sykdom inklusive kardiomegali, Alzheimers sykdom, cystisk fibrose, viral sykdom, autoimmune sykdommer, aterosklerose, restenose, psoriasis, aller-giske forstyrrelser inklusive astma, inflammasjon, nevrologiske forstyrrelser og hormonrelaterte sykdommer. Begrepet "cancer" inkluderer, men er ikke begrenset til de følgende cancere: bryst, ovarie, livmorhals, prostata, testikkel, genitourinære system, øsofagus, larynks, glioblastom, nev-roblastom, mage, hud, keratoakantom, lung, epidermoid karsinom, storcellet karsinom, småcellet karsinom, lung adenokarsinom, bein, kolon, adenom, pankreas, adenokarsinom, ty-roid, follikulær karsinom, udifferensiert karsinom, papil-lært karsinom, seminom, melanom, sarkom, blærekarsinom, le-verkarsinom og galleganger, nyrekarsinom, myeloide forstyrrelser, lymfoide forstyrrelser, Hodgkins, hårceller, bukkalt hulrom og farynks (oral), leppe, tunge, munn, farynks, tynntarm, kolon-rektum, tykktarm, rektum, hjerne og sen-tralnervesystem og levkemi. ERK-2-proteinkinase og dens implikasjon i forskjellige sykdommer har blitt beskrevet [Bokemeyer et al. 1996, Kidney Int. 49, 1187; Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478; Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud et al. 1996; Chen et al., 1993 Proe. Nati. Acad. Sei. USA 90, 10952; Oliver et al., 1995, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658; Frey og Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589].
Begrepene "AKT-mediert sykdom" eller "AKT-mediert tilstand", som anvendt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand hvor AKT er kjent å spille en rolle. Begrepene "AKT-mediert sykdom" eller "AKT-mediert tilstand" betyr også de sykdommer eller tilstander som lindres ved behandling med en AKT-inhibitor. AKT-medierte sykdommer eller tilstander inkluderer, men er ikke begrenset til, proliferative forstyrrelser, cancer og nevrodegenerative forstyrrelser. Forbindelsen av AKT, også kjent som proteinkinase B, med forskjellige sykdommer har blitt beskrevet [Khwaja, A., Nature, s. 33-34, 1990; Zang, Q. Y., et al, Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., et al, The Journal of Neuroscience, 20 2000].
Begrepene "Src-mediert sykdom" eller "Src-mediert tilstand", som anvendt heri betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand hvor Src er kjent å spille en rolle. Begrepene "Src-mediert sykdom" eller "Src-mediert tilstand" betyr også de sykdommer eller tilstander som lindres ved behandling med en Src-inhibitor. Slike tilstander inkluderer, uten begrensning, hyperkalsemi, osteoporose, osteoartritt, cancer, symptomatisk behandling av beinmeta-stase og Pagets sykdom. Src-proteinkinase og dens implikasjon i forskjellige sykdommer har blitt beskrevet [Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al., Cell, 64, 693
(1991); Takayanagi, J. Clin. Invest., 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 84, 2251
(1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416
(1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997)].
Begrepene "Lck-mediert sykdom" eller "Lck-mediert tilstand", som anvendt heri, betyr enhver sykdomstilstand eller annen skadelig tilstand hvor Lek er kjent å spille en rolle. Begrepene "Lck-mediert sykdom" eller "Lck-mediert tilstand" betyr også de sykdommer eller tilstander som lindres ved behandling med en Lck-inhibitor. Lck-mediert sykdommer eller tilstander inkluderer, men er ikke begrenset til, autoimmune sykdommer slik som transplantat avvis-ning, allergier, revmatoid artritt og levkemi. Forbindelsen av Lek med forskjellige sykdommer har blitt beskrevet [Molina et al., Nature, 357, 161 (1992)].
Begrepet "farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans, eller vehikkel" refererer til en ikke-toksisk bærer, adjuvans eller vehikkel som kan administreres til en pasient, sammen med en forbindelse av denne oppfinnelse, og som ikke øde-legger den farmakologiske aktivitet derav.
Begrepet "pasient" inkluderer humane og veterinære indivi-der .
Begrepet "biologisk prøve", som anvendt heri, inkluderer, uten begrensning, cellekulturer eller ekstrakter derav; preparater av et enzym passende for in vitro assay; biop-simateriale erholdt fra et pattedyr eller ekstrakter derav; og blod, saliva, urin, feces, sæd, tårer, eller andre kroppsvæsker eller ekstrakter derav.
En mengde effektiv for å hemme proteinkinase, for eksempel, Aurora-2 og GSK-3, er en mengde som forårsaker målbar hemming av kinaseaktiviteten når sammenlignet med aktiviteten av enzymet i fravær av en inhibitor. Enhver fremgangsmåte kan anvendes for å bestemme hemming, slik som, for eksempel, de biologiske testeksempler beskrevet under.
Farmasøytisk akseptable bærere som kan anvendes i disse farmasøytiske sammensetninger er generelt kjent i faget.
De inkluderer, men er ikke begrenset til, ionebyttere, alu-mina, aluminiumstearat, lecitin, serumproteiner, slik som humant serumalbumin, buffersubstanser slik som fosfater, glysin, sorbinsyre, kaliumsorbat, delvise glyseridblanding-er av mettede vegetabilske fettsyrer, vann, salter eller elektrolytter, slik som protaminsulfat, dinatriumhydrogen-fosfat, kaliumhydrogenfosfat, natriumklorid, sinksalter, kolloidal silika, magnesiumtrisilikat, polyvinylpyrrolidon, cellulosebaserte substanser, polyetylenglykol, natriumkar-boksymetylcellulose, polyakrylater, vokser, polyetylen-po-lyoksypropylen-blokkpolymerer, polyetylenglykol og ullfett.
Sammensetningene av den foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, parenteralt, ved inhalasjonsspray, topisk, rektalt, nasalt, bukkalt, vaginalt eller via et implantert reservoar. Begrepet "parenteralt" som anvendt heri inkluderer subkutane, intravenøse, intramuskulære, intra-artiku-lære, intra-synoviale, intrasternale, intratekale, intrahe-patiske, intralesjonelle og intrakranielle injeksjons- eller infusjonsteknikker. Fortrinnsvis administreres sammensetningene oralt, intraperitonealt eller intravenøst.
Sterile injiserbare former av sammensetningene av denne oppfinnelse kan være vandig eller oljeaktig suspensjon. Disse suspensjonene kan formuleres i henhold til teknikker kjent i faget ved å anvende passende dispergerings- eller fuktemidler og suspensjonsmidler. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt for- tynnings- eller løsningsmiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikler og løsnings-midler som kan anvendes er vann, Ringers løsning og isoton natriumkloridløsning. I tillegg anvendes sterile, fikserte oljer konvensjonelt som et løsningsmiddel eller suspen-sjonsmedium. For dette formål kan enhver harmløs fiksert olje anvendes inklusive syntetiske mono- eller diglyseri-der. Fettsyrer, slik som oleinsyre og dens glyseridderiva-ter er nyttige i fremstillingen av injiserbare, som også naturlige farmasøytisk akseptable oljer er, slik som oli-venolje eller ricinusolje, spesielt i sine polyoksyetylerte versjoner. Disse oljeløsninger eller suspensjoner kan også inneholde et langkjedet alkoholfortynningsmiddel eller dis-pergeringsmiddel, slik som karboksymetylcellulose eller lignende dispergeringsmidler som vanligvis anvendes i for-muleringen av farmasøytisk akseptable doseringsformer inklusive emulsjoner og suspensjoner. Andre vanlig anvendte surfaktanter, slik som Tween-er, Span-er og andre emulge-ringsmidler eller biotilgjengelighetsøkere som vanligvis anvendes i fremstillingen av farmasøytisk akseptable faste, flytende eller andre doseringsformer kan også anvendes for formuleringsformål.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan administreres oralt i enhver oralt akseptabel doseringsform inklusive, men ikke begrenset til, kapsler, tabletter, vandige suspensjoner eller løsninger. I tilfellet av tabletter for oral bruk inkluderer bærere vanligvis anvendt laktose og maisstivelse. Smøremidler, slik som magnesiumstea-rat, tilsettes også typisk. For oral administrasjon i en kapselform inkluderer nyttige fortynningsmidler laktose og tørket maisstivelse. Når vandige suspensjoner er krevd for oral bruk, kombineres den aktive ingrediens med emulger-ings- og suspensjonsmidler. Om ønsket kan visse søtemid-ler, smaks- eller fargestoffer også tilsettes.
Alternativt kan de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse administreres i form av suppositorier for rek tal administrasjon. Disse kan fremstilles ved å blande midlet med en passende ikke-irriterende eksipiens hvilken er fast ved romtemperatur, men flytende ved rektal tempe-ratur og derfor vil smelte i rektum for å frigi legemidlet. Slike materialer inkluderer kakaosmør, bivoks og polyety-lenglykoler.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan også administreres topisk, spesielt når behandlingsmålet inkluderer områder eller organer lett tilgjengelige ved topisk applikasjon, inklusive sykdommer i øyet, huden eller det lavere intestinale system. Passende topiske formule-ringer fremstilles lett for hvert av disse områder eller organer.
Topisk applikasjon for det lavere intestinale system kan bevirkes i en rektal suppositorie formulering (se over) eller i en passende klystérformulering. Topisk-transdermale plaster kan også anvendes.
For topiske anvendelser kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres i en passende salve inneholdende den aktive komponent suspendert eller løst i en eller flere bærere. Bærere for topisk administrasjon av forbindelsene av denne oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, mineralolje, parafinolje, vaselin, propylenglykol, polyok-syetylen, polyoksypropylenforbindelse, emulgerende voks og vann. Alternativt kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres i en passende lotion eller krem inneholdende de aktive komponenter suspendert eller løst i en eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Passende bærere inkluderer, men er ikke begrenset til, mineralolje, sorbitanmo-nostearat, polysorbat 60, cetylestervokser, cetearylalko-hol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann.
For oftalmisk bruk kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres som mikroniserte suspensjoner i isoton, pH-justert steril saline, eller, fortrinnsvis, som løsninger i isoton, pH-justert steril saline, enten med eller uten et preservativ slik som benzylalkoniumklorid. Alternativt, for oftalmiske anvendelser, kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres i en salve slik som petrolatum.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan også administreres ved nasal aerosol eller inhalasjon. Slike sammensetninger fremstilles i henhold til teknikker velkjente i faget for farmasøytisk formulering og kan fremstilles som løsninger i saline, ved å anvende benzylalkohol eller andre passende preservativer, absorpsjonsfremmere for å øke biotilgjengelighet, fluorkarboner og/eller andre kon-vensjonelle oppløsnings- eller dispergeringsmidler.
Et "farmasøytisk akseptabelt salt" betyr ethvert farmasøytisk akseptabelt salt, som, ved administrasjon til en mottaker, er i stand til å gi, enten direkte eller indirekte, en forbindelse av denne oppfinnelse. Spesielt begunstigede salter er de som øker biotilgjengeligheten av forbindelsene av denne oppfinnelse når slike forbindelser administreres til en pasient (f.eks. ved å tillate en oralt administrert forbindelse å bli lettere absorbert inn i blo-det) eller som øker levering av stamforbindelsen til et biologisk område (f.eks. hjernen eller det lymfatiske system) relativt til stamforbindelsen.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av denne oppfinnelse inkluderer de avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på passende "syresalter inkluderer acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, cit-rat, kamforat, kamforsulfonat, cyklopentanpropionat, diglu-konat, dodecylsulfat, etansulfonat, format, fumarat, gluko-heptanoat, glyserofosfat, glykolat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydrok-syetansulfonat, laktat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, palmoat, pek-tinat, persulfat, 3-fenylpropionat, fosfat, pikrat, piva- lat, propionat, salisylat, succinat, sulfat, tartrat, tio-cyanat, tosylat og undekanoat. Andre syrer, slik som ok-salsyre, selv om de ikke i seg selv er farmasøytisk akseptable, kan anvendes i fremstillingen av salter nyttige som intermediater for å oppnå forbindelsene av oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Salter avledet fra passende baser inkluderer alkalimetall-(f.eks. natrium og kalium), alkalijordmetall- (f.eks. mag-nesium), ammonium- og N<+>(Ci-4alkyl) 4-salter. Denne oppfinnelse forutser også kvaterniseringen av alle basiske nitro-geninneholdende grupper av forbindelsene brakt for dagen heri. Vann eller oljeløslige eller dispersible produkter kan oppnås ved slik kvaternisering.
Mengden av proteinkinaseinhibitoren som kan kombineres med bærermaterialene for å frembringe en enkelt doseringsform vil variere avhengig av pasienten som behandles og den spesielle administrasjonmåte. Fortrinnsvis bør sammensetningene formuleres slik at en dosering på mellom 0,01 - 100 mg/kg kroppsvekt/dag av inhibitoren kan administreres til en pasient som mottar disse sammensetninger.
Det bør også forstås at et spesifikt doserings- og behand-lingsregime for enhver spesiell pasient vil avhenge av mange forskjellige faktorer, inklusive aktiviteten av den spesifikke forbindelse anvendt, alderen, kroppsvekten, generell helse, kjønn, diett, administrasjonstid, ekskre-sjonshastighet, legemiddelkombinasjon, og den behandlende leges vurdering og alvorligheten av den spesielle sykdom som behandles. Inhibitormengden vil også avhenge av den spesielle forbindelse i sammensetningen.
Avhengig av den spesielle proteinkinase-mediert tilstand som skal behandles eller forebygges kan ytterligere terapeutiske midler, som normalt administreres for å behandle eller forebygge denne tilstand, administreres sammen med inhibitorene av denne oppfinnelse. For eksempel, i behand lingen av cancer kan andre kjemoterapeutiske midler eller andre anti-proliferative midler kombineres med de foreliggende forbindelser for å behandle cancer. Disse midler inkluderer, uten begrensning, adriamycin, deksametason, vinkristin, cyklofosfamid, fluorouracil, topotecan, taksol, interferoner og platinaderivater.
Andre eksempler på midler inhibitorene av denne oppfinnelse også kan kombineres med inkluderer, uten begrensning, midler for å behandle diabetes slik som insulin eller insuli-nanaloger, i injiserbar eller inhalasjonsform, glitazoner, alfa-glukosidaseinhibitorer, biguanider, insulin sensibili-satorer og sulfonylureaer; anti-inflammatoriske midler slik som kortikosteroider, TNF-blokkere, IL-1 RA, azatioprin, cyklofosfamid og sulfasalazin; immunomodulatoriske og im-munsuppressive midler slik som cyklosporin, takrolimus, ra-pamycin, mycofenolat mofetil, interferoner, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin og sulfasalazin; nevrotro-fiske faktorer slik som acetylkolinesterase inhibitorer, MAO-inhibitorer, interferoner, anti-krampefremkallende midler, ionekanalblokkere, riluzol og anti-Parkinsonmidler; midler for å behandle kardiovaskulær sykdom slik som betablokkere, ACE-inhibitorer, diuretika, nitrater, kalsiumkanalblokkere og statiner; midler for å behandle leversykdom slik som kortikosteroider, kolestyramin, interferoner og antivirale midler; midler for å behandle blodforstyrrelser slik som kortikosteroider, anti-levke-miske midler og vekstfaktorer; og midler for å behandle im-mundefektforstyrrelser slik som gamma-globulin.
Disse tilleggsmidler kan administreres separat fra den pro-teinkinaseinhibitorinneholdende sammensetning, som del av et multippelt doseringsregime. Alternativt kan disse midler være del av en enkelt doseringsform, blandet sammen med proteinkinaseinhibitoren av denne oppfinnelse i en enkel sammensetning.Eksempler på bicykliske systemer i forbindelsene ifølge oppfinnelsen er vist under. Forbindelsene av denne oppfinnelse kan fremstilles ved generelle fremgangsmåter kjent for fagmannen for analoge forbindelser, som illustrert ved de generelle skjemaer I-VII, de generelle fremgangsmåter som følger og ved fremstil-lingseksemplene under.
Reagenser: (a) EtOH, Et3N, romtemperatur; (b) R<1->QH (Q = S, NH eller 0) eller R<1->CH2-M/katalysator (M er Al eller Mg eller Sn, katalysator = Pd" eller Ni")
Skjema I over viser en generell rute for fremstillingen av de foreliggende forbindelser. Det diklorerte utgangsmateri-ale 1 kan fremstilles ved å anvende fremgangsmåter lignende de rapportert i J. Indian. Chem. Soc, 61, 690-693 (1984) eller i J. Med. Chem., 37, 3828-3833 (1994). Reaksjonen av 1 med aminopyrazol (eller aminoindazol) 2 på en måte som beskrevet i Bioorg. Med. Chem. Lett, 10, 11, 1175-1180,
(2000) eller i J. Het. Chem, 21, 1161-1167, (1984) gir det allsidige monoklorintermediat 3. Betingelser for å erstat-te klorgruppen i 3 med R<1->Q vil avhenge av naturen til den Q-sammenbindende enhet og er generelt kjent i feltet. Se, for eksempel, J. Med. Chem, 38, 14, 2763-2773, (1995) (hvor Q er en N-link), eller Chem. Pharm. Bull., 40, 1, 227-229,
(1992) (S-link), eller J. Het. Chem., 21, 1161-1167, (1984)
(O-link) eller Bioorg. Med. Chem. Lett, 8, 20, 2891-2896,
(1998) (C-link).
Reagenser: (a) P0C13, Pr3N, 110 °C; (b) EtOH, Et3N, romtemperatur .
Skjema II over viser en alternativ rute for fremstillingen av de foreliggende forbindelser. Utgangsmaterialet 4 kan fremstilles på en måte lignende den beskrevet for analoge forbindelser. Se Chem. Heterocycl. Compd., 35, 7, 818-820
(1999) (hvor Q er en N-link), Indian J. Chem. Sect. B, 22, 1, 37-42 (1983) (N-link), Pestic. Sei, 47, 2, 103-114
(1996) (O-link), J. Med. Chem., 23, 8, 913-918 (1980) (S-link) eller Pharmazie, 43, 7, 475-476 (1988) (C-link). Kloreringen av 4 gir intermediat 5. Se J. Med. Chem., 43, 22, 4288-4312 (2000) (Q er en N-link), Pestic. Sei, 47, 2, 103-114 (1996) (O-link), J. Med. Chem., 41, 20, 3793-3803
(1998) (S-link) eller J. Med. Chem., 43, 22, 4288-4312
(2000) (C-link). Erstatning av 4-Cl-gruppen i intermediat 5 med aminopyrazol (eller aminoindazol) 2 for å gi forbin- deiser av denne oppfinnelse kan utføres i henhold til kjente fremgangsmåter for analoge forbindelser. Se J. Med. Chem., 38, 14, 2763-2773 (1995) (hvor Q er en N-link), Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 4, 421-424 (1997) (O-link), Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 703-706 (2000) (S-link) eller J. Med. Chem., 41, 21, 4021-4035 (1998) (C-link).
Reagenser: (a) P0C13; (b) EtOH, Et3N, romtemperatur; (c) Okson; (d) R<1->QH (Q = S, NH eller 0) eller R<1->CH2-M/katalysator (M er Al eller Mg eller Sn, katalysator = Pd" eller Ni°)
Skjema III over viser en annen alternativ rute for fremstilling av de foreliggende forbindelser. Utgangsmaterialet 6 kan kloreres for å gi intermediat 7. Erstatning av 4-klor-gruppen i 7 med aminopyrazol (eller aminoindazol) 2 gir intermediat 8 som, ved oksidasjon av metylsulfanylgruppen, gir metylsulfonen 9. Metylsulfonylgruppen i 9 kan enkelt erstattes med R<1->QH for å gi det ønskede produkt I.
Se J. Am. Chem. Soc, 81, 5997-6006 (1959) (hvor Q er en N- link) eller i Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 821-826
(2000) (S- link).
Reagenser: (a) P0C13; (b) EtOH, Et3N, romtemperatur; (c) RY-H (R = S, NH eller 0); (d) okson; (e) R<1->QH (Q = S, NH eller 0) eller R<1->CH2-M/katalysator (M er Al eller Mg eller Sn, katalysator = Pd" eller Ni")
Skjema IV over viser en generell rute for fremstillingen av de foreliggende forbindelser hvori Ry er en gruppe bundet til pyrimidinkjernen via et nitrogen-, oksygen- eller svo-velheteroatom. Det startende 4,6-dihydroksy-2-metylsulfa-nylpyrimidin 10 kan fremstilles som beskrevet i J. Med. Chem., 27, 12, 1621-1629 (1984). Klorgruppene i intermediat 11 kan erstattes sekvensielt med aminopyrazol (eller aminoindazol) 2 og deretter med et annet amin (eller alko-hol eller tiol) ved å følge prosedyrer lignende dem rapportert i US patent 2585906 (ICI, 1949). Metylsulfanylgruppen i 13 kan deretter oksideres for å gi metylsulfonet 14. Erstatning av metylsulfonylgruppen i 14 gir det ønskede produkt II.
Skjema V over viser generelle ruter for fremstillingen av forbindelser med formler IVa, IVb, IVc og IVd. Trinn (a) og (b) er analoge med de tilsvarende trinn beskrevet i skjema I over. Se Indian J. Chem. Sect. B, 34, 9, 1995, 778-790; J. Chem. Soc, 1947, 899-905; J. Chem. Soc., 34, 9, 1948, 777-782; og Indian J. Chem., 1967, 467-470.
Syntesetransformasjonene vist i skjema I-IV over er ytterligere illustrert ved de følgende fremgangsmåter.
Skjema VI over viser en generell rute for fremstilling av arylguanidinintermediatet anvendt for å fremstille forbindelser hvor Q er -C(R<6>')2_. Mono- eller bisalkyleringen av 19 i trinn (a) for å fremstille forbindelse 20 kan oppnås ved å anvende fremgangsmåter hovedsakelig lignende dem beskrevet av Jeffery, J. E., et al, J. Chem Soc, Perkin Trans 1, 1996 (21) 2583-2589; Gnecco, D., et al, Org Prep Proced Int, 1996, 28 (4), 478-480; Fedorynski, M. og Jonczyk, A., Org Prep Proced Int, 1995, 27 (3), 355-359; Suzuki, S, et al, kan J Chem, 1994, 71 (2) 357-361; og Prasad, G., et al, J Org Chem, 1991, (25), 7188-7190. Fremgangsmåten i trinn (b) for å fremstille forbindelse 21 fra forbindelse 20 kan oppnås ved å anvende fremgangsmåter hovedsaklig lignende dem beskrevet av Moss, R., et al, Tetrahedron Lett, 1995, (48), 8761-8764 og Garigipati, R., Tetrahedron Lett, 1990, (14), 1969-1972.
Arylguanidinintermediatene fremstilt i henhold til skjema VI kan deretter anvendes for å fremstille forbindelsene av denne oppfinnelse ved fremgangsmåtene beskrevet i skjemaene I-V over og ved fremgangsmåter kjent for fagmannen.
Skjema VII over viser en generell fremgangsmåte som kan anvendes for å fremstille forbindelser med formel II hvori Q er 1,2-cyklopropandiyl. Forbindelse 26 kan deretter anvendes for å fremstille de ønskede amino-pyrazolforbindelser ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet over i skjema I trinn (b).
Metode B. Natriumhydrid (45 mg, 1,12 mmol) i THF (2 ml) behandles med 3-metoksyfenol (0,94 g, 7,6 mmol) og reaksjonsblandingen omrøres inntil brusing stanser. THF fjer-nes in vacuo og det over fremstilte (2-klorkinazolin-4-yl)-(5-metyl-2ir-pyrazol-3-yl) -amin (150 mg, 0,51 mmol)) tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres ved 100 °C i 20 timer, helles deretter i vandig K2CO3og omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Det faste stoff som dannes samles og om-krystalliseres fra etanol for å gi produktet [2-(3-metoksyfenoksy) -kinazolin-4-yl] - (5-metyl-2if-pyrazol-3-yl) -amin .
Metode C. Til en løsning av 4-hydroksy-2-fenoksymetylkina-zolin (2 g, 7,93 mmol) i fosforoksyklorid (10 ml) tilsettes tripropylamin (3,02 ml, 15,8 mmol) og reaksjonsblandingen varmes i 30 minutter ved 110 °C. Overskuddet fosforoksyklorid fordampes in vacuo, residuet helles i iskald vandig NaHC03og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med saltløsning, tørkes, filtreres og dampes inn. Det resulterende residu renses på flashkromatografi (Si02, heksan/AcOEt-gradient) for å gi 4-klor-2-fenoksymetylkina-zolin.
Til en løsning av det over 4-klor-2-fenoksymetylkinazolin (0,5 g, 1,85 mmol) i THF (30 ml) tilsettes 3-amino-5-cyklopropylpyrazol (0,47 g, 3,69 mmol) og reaksjonsblandingen varmes ved 65 °C i 24 timer. Løsningsmiddel dampes av og etanol tilsettes. Et hvitt fast stoff dannes og samles ved filtrering og tørkes under vakuum for å gi (5-cyklopropyl-2if-pyrazol-3-yl) - (2-fenoksymetyl-kinazolin-4-yl)-amin.
Metode D. Til en løsning av det over fremstilte (2-klorki-nazolin-4-yl) - (5-cyklopropyl-2if-pyrazol-3-yl)-amin (123 mg, 0,43 mmol) i THF (5 ml) tilsettes NiCl2(dppp) (12 mg, 2,1,10<-5>mol), etterfulgt av 1 M benzylmagnesiumklorid i THF (2,15 ml, 2,15 mmol). Løsningen varmes ved 50 °C i 20 timer og reaksjonsblandingen stanses deretter med vandig NH4C1 og produktet ekstraheres i etylacetat. Løsningsmid-let inndampes og residuet renses ved flashkromatografi for å gi det ønskede (2-benzyl-kinazolin-4-yl)-(5-cyklopropyl-2if-pyrazol-3-yl) -amin.
For at oppfinnelsen beskrevet heri kan bli mer fullstendig forstått, fremsettes de følgende eksempler. Det bør forstås at disse eksempler bare er for illustrative formål og ikke skal tolkes som begrensende for denne oppfinnelse på noen måte.
SYNTESEEKSEMPLER
De følgende HPLC-metoder ble anvendt i analysen av forbindelsene som spesifisert i synteseeksemplene fremsatt under. Som anvendt heri, refererer begrepet "Rt" til retensjonsti-den observert for forbindelsen ved å anvende den spesifi-serte HPLC-metode.
HPLC-metode A:
Kolonne: C18, 3 um, 2,1 X 50 mm, "Lighting" fra Jones Chro-matography.
Gradient: 100 % vann (inneholdende 1 % acetonitril, 0,1 % TFA) til 100 % acetonitril (inneholdende 0,1 % TFA) over 4,0 min, hold ved 100 % acetonitril i 1,4 min og retur til startbetingelser. Total kjøretid 7,0 min. Strømningshas-tighet: 0,8 ml/min.
HPLC-metode B:
Kolonne: C18, 5 um, 4,6 X 150 mm "Dynamax" fra Rainin
Gradient: 100 % vann (inneholdende 1 % acetonitril, 0,1 % TFA) til 100 % acetonitril (inneholdende 0,1 % TFA) over 20 min, hold ved 100 % acetonitril i 7,0 min og retur til startbetingelser. Total kjøretid 31,5 min. Strømningshas-tighet: 1,0 ml/min.
HPLC-metode C:
Kolonne: Cyano, 5 um, 4,6 X 150 mm "Microsorb" fra Varian.
Gradient: 99 % vann (0,1 % TFA), 1 % acetonitril (inneholdende 0,1 % TFA) til 50 % vann (0,1 % TFA), 50 % acetonitril (inneholdende 0,1 % TFA) over 20 min, hold i 8,0 min og retur til startbetingelser. Total kjøretid 30 min. Strømningshastighet: 1,0 ml/min.
HPLC-metode D:
Kolonne: Waters (YMC) ODS-AQ 2,0x50 mm, S5, 120A.
Gradient: 90 % vann (0,2 % maursyre), 10 % acetonitril (inneholdende 0,1 % maursyre) til 10 % vann (0,1 % maursyre), 90 % acetonitril (inneholdende 0,1 % maursyre) over 5,0 min, hold i 0,8 min og retur til startbetingelser. Total kjøretid 7,0 min. Strømningshastighet: 1,0 ml/min.
HPLC-metode E:
Kolonne: 50x2,0 mm Hypersil C18 BDS;5 jun
Gradient: elusjon 100 % vann (0,1 % TFA), til 5 % vann (0,1 % TFA), 95 % acetonitril (inneholdende 0,1 % TFA) over 2,1 min, retur til startbetingelser etter 2,3 min. Strømnings-hastighet: 1 ml/min.
Eksempel 170 (5-cyklopropyl-2ff-pyrazol-3-yl)-[2-(naftalen-2-yloksy)-kinazolin-4-yl]-amin (IIb-1): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode B for å gi et hvitt fast stoff, smp 327-328 °C;<X>H NMR (DMSO) 8 -0,05-0,07 (2H, m), 0, 50-0, 68 (2H, m) , 1, 28-1, 40 (1H, m), 5,68 (lH,s), 7,40-7,50 (2H, m), 7,50-7,64 (3H, m), 7,70-7,80 (2H, m), 7,82-8,08 (3H, m), 8,64 (1H, d), 10,58 (1H, s), 12,07 (1H, s); IR (fast) 1621, 1595, 1575, 1554, 1508, 1480, 1410, 1385, 1320, 1254, 1240, 1212, 1166, 830, 819, 758; MS 394,4
(M+H)<+>
Eksempel 171 (5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-[2-(naftalen-2-yloksy)-kinazolin-4-yl]-amin (IIb-2): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode B for å gi et blekt brunt fast stoff, smp >300 °C;<1>H NMR (DMSO) 8 1,62 (3H,
s), 5,65 (1H, s), 7,96 (2H, br s), 7,55 (3H, d), 7,76 (2H, m), 7,92 (1H, d), 8,00 (2H, m), 8,58 (1H, d) , 10,56 (1H, s), 11,99 (1H, s); IR (fast) 1625, 1601, 1571, 1556, 1479, 1377, 1315, 1250, 1236, 1210, 1159; MS 368,7(M+H)<+>
Eksempel 172 (5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-(2-fenoksy-kinazo-lin-4-yl)-amin (IIb-3): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode B for å gi et brungul fast stoff, smp 287-290 °C; 1ti NMR (DMSO) 8 2,10 (3H, s), 5,92 (1H, s), 7,23 (2H, d), 7,29 (1H, t), 7,38 (1H, t), 7,46-7,53 (3H, m), 7,85 (1H, t), 8,58 (1H, d), 10,55 (1H, s), 12,11 (1H, s); IR (fast) 1622, 1602, 1572, 1556, 1542, 1477, 1454, 1402, 1373, 1316, 1249, 1200, 1172, 1158; MS 318,3(M+H)<+>
Eksempel 173 (5-cyklopropyl-2ff-pyrazol-3-yl) - [2- (5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloksy)-kinazolin-4-yl]-amin (IIb-4): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode B for å gi et fast stoff, smp 277-279 °C;<X>H NMR (DMSO) 8 0,40-0, 50 (2H, m), 0,89-0, 96 (2H, m), 1,71-1,87 (5H, m) , 2,70-2, 83 (4H, m), 5,88 (1H, s) , 6, 88-6, 96 (2H, m) , 7,12 (1H, d) , 7,39 (lH,t), 7,58 (1H, d) , 7,76 (1H, t) , 8,58 (1H, d) , 10,54 (1H, s), 12,20 (1H, s); IR (fast) 1731, 1641, 1614, 1570, 1506, 1495, 1464, 1424, 1362, 1340, 1240, 880, 831, 812, 776, 758; MS 398,4 (M+H)<+>Eksempel 174 (5-cyklopropyl-2ff-pyrazol-3-yl)-[2-(3-metylfenoksy)-kinazolin-4-yl]-amin (IIb-5): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode B for å gi et offwhite fast stoff, smp 283-284 °C;<1>H NMR (DMSO) 8 0,49-0,53 (2H, m), 0,89-0,96 (2H, m), 1,72-1,81 (1H, m), 2,40 (3H, s), 5,82 (1H, s), 7,03 (1H, d), 7,08 (1H, s), 7,15 (1H, d) , 7,35-7, 46 (2H, m) , 7,58 (1H, d) , 7,78 (1H, t) , 8,62 (1H,
d) , 10,58 (1H, s), 12,25 (1H, s); IR (fast) 1622, 1604, 1576, 1557, 1483, 1419, 1381, 1319, 1253, 1189, 1158, 997,
842, 789, 763; MS 358,4 (M+H)<+>
Eksempel 175 [2-(3-metoksyfenoksy)-kinazolin-4-yl]-(5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (IIb-6): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode B for å gi et hvitt fast stoff, smp 277-278°C;<X>H NMR (DMSO) 8 2,15 (3H, s) , 3,78 (3H, s), 6,00 (1H, s), 6,77-6,90 (3H, m), 7,30-7,41 (2H, m) , 7,52 (1H, d) , 7,70 (1H, t) , 8,59 (1H, d) , 10,57 (1H, s), 12,10 (1H, s); IR (fast) 1623, 1603, 1575, 1556, 1487, 1456, 1430, 1373, 1316, 1253, 1192, 1142, 1046, 1022, 833, 760; MS 348,4 (M+H)<+>
Eksempel 176 [2-(3,4-dimetoksyfenoksy)-kinazolin-4-yl]-(5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (IIb-7): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode B for å gi et offwhite fast stoff, smp 277-278 °C;<X>H NMR (DMSO) 8 2,09 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,98 (1H, s), 6,73-6,77 (1H, m), 6,90 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,35-7,45 (1H, m), 7,58 (1H, d) , 7,70-7, 78 (1H, m), 8,63 (1H, d), 10,55 (1H, s), 12,19 (1H, s); IR (fast) 1626, 1603, 1576, 1557, 1509, 1481, 1436, 1409, 1382, 1372, 1318, 1249, 1227, 1195, 1180, 1158, 1120, 1029, 965, 835, 803, 767,753; MS 378,4 (M+H)<+>
Eksempel 177 [2-(benzo[1,3]dioksol-5-yloksy)-kinazolin-4-yl]-(5-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIb-8): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode B for å gi et off white fast stoff, smp 296-299 °C (dek.);<X>H NMR (DMSO) 2,13 (3H, s), 6,05 (1H, s) , 6,09 (2H, s) , 6,69 (1H, d) , 6,90 (1H, s), 6,98 (1H, d) , 7,39 (1H, t) , 7,53 (1H, d) , 7.70 (lH,t), 8,58 (1H, d), 10,59 (1H, s); IR (fast) 1602, 1577, 1538, 1508, 1499, 1481, 1455, 1401, 1377, 1323, 1251, 1241, 1169, 1121, 1038, 1022, 951, 935, 863, 813, 752; MS 362,4 (M+H)<+>
Eksempel 178 [2-(3-metoksykarbonylfenoksy)-kinazolin-4-yl]-(5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (IIb-9): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode B for å gi et offwhite fast stoff, smp 269-270 °C;<X>H NMR (DMSO) 8 2,05 (3H, s), 3,90 (3H, s) , 5,88 (1H, s), 7,00-7, 90 (7H, m), 8,50-8,65 (1H, m), 10,65 (1H, s); IR (fast) 1722, 1626, 1605, 1578, 1559, 1507, 1429, 1378, 1317, 1282, 1272, 1255, 1204, 1185, 1096, 1021, 990, 869, 841, 758; MS 362,4 (M+H)<+>
Eksempel 179 (5-cyklopropyl-2ff-pyrazol-3-yl) - (2-fenoksyme-tyl-kinazolin-4-yl)-amin (IId-1): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode C for å gi et blekt gult fast stoff, smp 265-267 °C;<*>H NMR (DMSO) 8 0,67 (2H, m), 0,93 (2H, m), 1,87 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,55 (1H, br s), 6,90-7,02 (3H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 7,54 (1H, m), 7,74-7,83 (2H, m), 8,61 (1H, m), 10,45 (1H, br s), 12,18 (1H, br s); MS 358,4 (M+H)<+>
Eksempel 180 (2-benzyloksymetyl-kinazolin-4-yl)-(5-cyklopropyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (IId-2): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode C for å gi et hvitt fast stoff, smp 211-213 °C;<1>H NMR (DMSO) 8 0,65 (2H, m), 0,90 (2H, m), 1,86 (1H, m), 4,63 (2H, s), 4,68 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7,28-7,54 (6H, m), 7,76-7,81 (2H, m) , 8,61 (1H, m) , 10,41 (1H, s), 12,19 (1H, s); MS 372, 3 (M+H) +
Eksempel 181 (2-benzyl-kinazolin-4-yl)-(5-cyklopropyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (IId-3): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode D for å gi et hvitt fast stoff, smp 219-221 °C;<*>H NMR (DMSO) 8 0,66 (2H, m), 0,95 (2H, m), I, 87 (1H, m), 4,11 (2H, s), 6,31 (1H, s), 7,20-7,50 (6H, m) , 7,71-7,79 (2H, m), 8,55 (1H, m), 10,27 (1H, s) , 12,15 (1H, s); MS 342,7 (M+H)<+>
Eksempel 182 (5-cyklopropyl-2ff-pyrazol-3-yl)-(2-metyl-kina-zolin-4-yl)-amin (IId-4): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode C for å gi et hvitt fast stoff, smp 289-290 °C;<1>H NMR (DMSO) 8 2,31 (3H, s), 2,71 (3H, s), 6,73 (1H, s), 7,75 (2H, q), 8,04 (1H, t), 8,82 (1H, s), II, 94 (1H, s), 12,65 (1H, s); IR (fast) 3266, 1636, 1607, 1579, 1479, 1407, 769, 668; MS 240,4 (M+H)<+>
Eksempel 183 [2-(4-klorfenoksymetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5ff-cykloheptapyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (IId-5): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode C for å gi et hvitt fast stoff;<X>H NMR (DMSO) 8 1,58 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,90 (2H, m), 3,00 (2H, m), 5,26 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7,15 (2H, d), 7,40 (2H, d), 10,25 (1H, br); MS 384,3 (M+H)<+>.
Eksempel 184 [2-(4-klorfenoksymetyl)-5,6,7,8-tetrahydro-ki-nazolin-4-yl]-(5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (IId-6): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode C for å gi et hvitt fast stoff;<*>H NMR (DMSO) 8 1,80 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,55 (2H, m skjult), 2,75 (2H, m), 5,25 (2H, s), 6,12 (1H, s), 7,08 (2H, d), 7,35 (2H, d), 9,80 (1H, br); MS 370,2 (M+H)<+>.
Eksempel 257 [2-(2-klorfenoksymetyl)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-(5-fenyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIId-1): MS 392,1
(M+H)<+>
Eksempel 258 [2-(2-klorfenoksymetyl)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-[5-(furan-2-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-amin (IIId-2): MS 382,1 (M+H)<+>
Eksempel 259 (6-metyl-2-fenoksymetyl-pyrimidin-4-yl)-(5-fenyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (IIId-3) : MS 358,2 (M+H) +
Eksempel 260 [5-(furan-2-yl)-2ff-pyrazol-3-yl]-(6-metyl-2-fenoksymetyl-pyrimidin-4-yl)-amin (IIId-4): MS 348,2 (M+H)<+>
Eksempel 261 [5-(furan-2-yl)-2ff-pyrazol-3-yl]-(6-metyl-2-fenylsulfanylmetyl-pyrimidin-4-yl)-amin (IIId-5): MS 364,1
(M+H)<+>
Eksempel 262 [6-metyl-2-(4-metyl-fenylsulfanylmetyl)-pyri-midin-4-yl]-(5-fenyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (IIId-6): MS 388.1 (M+H)<+>
Eksempel 263 [5-(furan-2-yl)-2ff-pyrazol-3-yl]-[6-metyl-2-(4-metyl-fenylsulfanylmetyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (IIId-7): MS 378,1 (M+H)<+>
Eksempel 264 [2-(4-fluor-fenoksymetyl)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-(5-fenyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIId-8): MS 376,2
(M+H)<+>
Eksempel 265 [2-(4-fluor-fenoksymetyl)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-[5-(furan-2-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-amin (IIId-9): MS 366.2 (M+H)<+>
Eksempel 266 (6-etyl-2-fenylsulfanylmetyl-pyrimidin-4-yl)-(5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (IIId-10): MS 326,2 (M+H)<+>
Eksempel 267 (6-etyl-2-fenoksymetyl-pyrimidin-4-yl)-(5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (IIId-11): MS 310,2 (M+H)<+>
Eksempel 268 [6-etyl-2-(4-fluorfenoksymetyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIId-12): MS 328,2
(M+H)<+>
Eksempel 269 [6-etyl-2-(1-metyl-l-fenyl-etyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIId-13): MS 322,2
(M+H)<+>
Eksempel 270 [2-(4-klorrofenoksymetyl)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-(5-fenyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIId-14): MS 392,2
(M+H)<+>
Eksempel 271 [2-(4-klorrofenoksymetyl)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIId-15): MS 330,2
(M+H)<+>
Eksempel 272 [2-(4-klorrofenoksymetyl)-6-metoksymetyl-pyri-midin-4-yl]-(5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (IIId-16): hvitt fast stoff;<*>H NMR (DMSO) 8 2,20 (3H, s), 3,43 (3H, s), 4,49 (2H, s), 5,20 (2H, s) , 6,05 (1H, br), 7,05 (2H, d) , 7,33 (2H, d), 10,55 (1H, br); MS 360,2 (M+H)<+>
Eksempel 273 [2-(4-klorrofenoksymetyl)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-[5-(furan-2-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-amin (IIId-17): MS 382,2 (M+H)<+>
Eksempel 274 (5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl) - (2-fenylsulfanylmetyl-5,6,7,8-tetrahydro-kinazolin-4-yl)-amin (IId-7): MS 352,5 (M+H)<+>
Eksempel 275 [2-(4-metylfenylsulfanylmetyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-5H-cykloheptapyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (IId-8):MS 380,2 (M+H)<+>
Eksempel 276 [2-(1-metyl-l-fenyl-etyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cykloheptapyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (IId-9):
MS 362,3 (M+H)<+>
Eksempel 277 [2-(2,6-diklorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-kina-zolin-4-yl] - (5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl) -amin (IId-10) : MS 388,1 (M+H)<+>
Eksempel 281 [2-(2,6-diklorbenzyl)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (IIId-18) : MS 348, 1 (M+H) +
Eksempel 282 [2-(2,6-diklorbenzyl)-5,6-dimetyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIId-19): hvitt fast stoff;<X>HNMR (DMSO) 8 8, 50 (1H, s) , 7,70 (1H, d), 7,3-7,1 (3H, m), 5,25 (1H, s), 4,10 (1H, s), 2,30 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,80 (3H, s); MS 362,1 (M+H)<+>
Eksempel 283 (lfT-indazol-3-yl) - [2- (2-fenyl-cyklopropyl) -ki-nazolin-4-yl]-amin (IId-16):<1>HNMR (DMSO) 13,2(1H, s), 12,0(1H, s), 8,76(1H, m) , 8,10(1H, m) , 7,85(2H, m) , 7,75(1H, m) , 7,61(1H, m) 7,41(1H, m) , 7,30(2H, m) , 7,20(2H, m) , 7,12(2H, m) , 2,35(2H, m) , 1,60(1H, m) , 1,35(1H, m) ; MS: m/z, 378,1 MH+; HPLC Rt=3,21 min.
Eksempel 284 (7-fluor-lff-indazol-3-yl)-[2-(2-fenyl-cyklopropyl)-kinazolin-4-yl]-amin (IId-17):<1>HNMR (DMSO) 13,8(1H, s), 12,05(1H, s) , 8,75(1H, m) , 8,10(1H, m) , 7,85(2H, m) , 7,60(1H, m) , 7,35(3H, m) 7,25-7, 10 (4H, m) , 2,35(2H, m) , 1,60(1H, m) , 1,35(1H, m) ; MS: m/z, 396, 1 MH+; HPLC Rt=3,26 min.
Eksempel 285 (5-fluor-lff-indazol-3-yl)-[2-(2-fenyl-cyklopropyl)-kinazolin-4-yl]-amin (IId-18):<1>HNMR (DMSO) 13,3(1H, s), 12,0(1H, s), 8,75(1H, m) , 8,10(1H, m) , 7,85(2H, m) , 7,65(2H, m) , 7,35(3H, m) 7,20(1H, m) , 7,10(2H, m) 2,40 (2H, m) , 1,65(1H, m) , 1,35(1H, m) ; MS: m/z, 396,1 MH+; HPLC Rt=3,26 min.
Eksempel 286 (5-metyl-lff-pyrazol-3-yl)-[2-(2-fenyl-cyklopropyl)-kinazolin-4-yl]-amin (IId-19):<X>HNMR (DMSO) 12,8 (1H, s), 11,90(1H, s), 8,80(1H, m), 8,10(1H, m), 7,85(2H, m), 7,30-7,20(5H, m), 6,55 (1H, s) 2,80 (1H, m), 2,55(1H, m) , 2,35 (3H, s) 2,00(2H, m) ; MS: m/z, 342, 1 MH+; HPLC Rt=3,13 min.
Biologisk testing
Forbindelsenes aktivitet som proteinkinaseinhibitorer kan undersøkes in vitro, in vivo eller i en cellelinje. In vitro assayer inkluderer assayer som bestemmer hemming av enten fosforyleringsaktiviteten eller ATPase-aktiviteten av den aktiverte proteinkinase. Alternativt kvantifiserer in vitro assayer inhibitorens evne til å binde til proteinkinasen. Inhibitorbinding kan måles ved radiomerking av inhibitoren før binding, isolering av inhibitor/proteinki-nasekomplekset og bestemmelse av mengden med radiomerke bundet. Alternativt kan inhibitorbinding bestemmes ved å kjøre et konkurranseeksperiment hvor nye inhibitorer inku-beres med proteinkinasen bundet til kjente radioligander.
Biologisk testeksempel 1
Kj- bestemmelse for hemmingen av GSK- 3
Forbindelser ble undersøkt for sin evne til å hemme GSK-3|$
(AA 1-420) aktivitet ved å anvende et standard koblet enzymesystem (Fox et al. (1998) Protein Sei. 7, 2249). Reaksjoner ble utført i en løsning inneholdende 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 300 uM NADH, 1 mM DTT og 1,5 % DMSO. Endelige substratkonsentrasjoner i assayet var 20 uM ATP (Sigma Chemicals, St Louis, MO) og 300 uM peptid (HSSPHQS(P03H2)EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Reaksjoner ble utført ved 30 °C og 20 nM GSK-3p. Sluttkonsentrasjoner av komponentene av det koblede enzymesystem var 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 300 uM NADH, 30 ug/ml pyruvatkinase og 10 ug/ml laktatdehydrogenase.
En assaystambufferløsning ble fremstilt inneholdende alle reagensene listet over bortsett fra ATP og testforbindelsen av interesse. Assaystambufferløsningen (175 yl) ble inkubert i en 96 brønnsplate med 5 ul av testforbindelsen av interesse ved sluttkonsentrasjoner som strekker seg over 0,002 uM til 30 uM ved 30°C i 10 min. Typisk ble en 12-punkts titrering utført ved å fremstille serielle fortyn-ninger (fra 10 mM forbindelsesstamløsninger) med DMSO av testforbindelsene i datterplater. Reaksjonen ble initiert ved tilsetningen av 20 yl ATP (sluttkonsentrasjon 20 yM). Reaksjonshastighet ble oppnådd ved å anvende en Molecular Devices Spectramax plateleser (Sunnyvale, CA) over 10 min ved 30 °C. Ki-verdiene ble bestemt fra hastighetsdataene som en funksjon av inhibitorkonsentrasjon.
De følgende forbindelser ble vist å ha Ki-verdier mindre enn 0,1 jiM for GSK-3: IIb-1, IIb-3, IIb-5, IIb-8, IId-1, IId-14 og IId-19.
De følgende forbindelser ble vist å ha Ki-verdier mellom 0,1 og 1,0fiM for GSK-3: IIb-7, IIb-9, IId-2, IId-5, IId-6, IId-16, IId-17 og IId-18.
De følgende forbindelser ble vist å ha Ki-verdier mellom 1,0 og 7,0 |iM for GSK-3: IId-3, IId-4.
Biologisk testeksempel 2
Kj- bestemmelse for hemmingen av Aurora- 2
Forbindelser ble undersøkt på den følgende måte for sin evne til å hemme Aurora-2 ved å anvende et standard koblet enzymassay (Fox et al (1998) Protein Sei 7, 2249).
Til en assaystambufferløsning inneholdende 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml pyruvatkinase, 10 mg/ml laktatdehydrogenase, 40 mM ATP og 800 uM peptid (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) ble en DMSO-løsning av en forbindelse av den foreliggende oppfinnelse tilsatt til en slutt-konsentras jon på 30 uM. Den resulterende blanding ble inkubert ved 30 °C i 10 min. Reaksjonen ble initiert ved tilsetningen av 10 yl Aurora-2-stamløsning for å gi en slutt-konsentras jon på 70 nM i assayet. Reaksjonshastighetene ble oppnådd ved å overvåke absorbans ved 340 nm over en 5 minutters avlesningstid ved 30 °C ved å anvende en BioRad Ultramark plateleser (Hercules, CA). Ki-verdiene ble be stemt fra hastighetsdata som en funksjon av inhibitorkonsentrasjon.
De følgende forbindelser ble vist å ha Ki-verdier mindre enn 0,1 jiM for Aurora-2: IIb-1 til I Ib-9, IId-1 til IId-3.
De følgende forbindelser ble vist å ha Ki-verdier mellom 0,1 og 1,0 (iM for Aurora-2: IId-5, IId-6.
De følgende forbindelser ble vist å ha Ki-verdier mellom 1,0 og 10,0 \ M for Aurora-2: IId-4.
Biologisk testeksempel 3
CDK- 2- hemmingsassay
Forbindelser ble undersøkt på den følgende måte for sin evne til å hemme CDK-2 ved å anvende et standard koblet enzymassay (Fox et al (1998) Protein Sei 7, 2249).
Til en assaystambufferløsning inneholdende 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml pyruvatkinase, 10 mg/ml laktatdehydrogenase, 100 mM ATP og 100 uM peptid (MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) ble en DMSO-løsning av en forbindelse av den foreliggende oppfinnelse tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 30 uM. Den resulterende blanding ble inkubert ved 30 °C i 10 min.
Reaksjonen ble initiert ved tilsetningen av 10 yl CDK-2/Cyclin A-stamløsning for å gi en sluttkonsentrasjon på 25 nM i assayet. Reaksjonshastighetene ble oppnådd ved å overvåke absorbans ved 340 nm over en 5 minutters avlesningstid ved 30 °C ved å anvende en BioRad Ultramark plateleser (Hercules, CA) . Ki-verdiene ble bestemt fra hastighetsdata som en funksjon av inhibitorkonsentrasjon.
De følgende forbindelser ble vist å ha Ki-verdier mindre enn 1 \ M for CDK-2: IIa-14, IIa-36, IIc-15, IIc-25, IIc-27, IIc-32, IIc-53 og IIIc-4.
De følgende forbindelser ble vist å ha Ki-verdier mellom 1,0 og 20,0 (IM for CDK-2: IIa-38, IIa-40, IIa-44, IIa-52 og IIa-54.
Biologisk testeksempel 4
ERK- hemmingsassay
Forbindelser ble vurdert for hemmingen av ERK2 ved et spektrofotometrisk koblet enzymassay (Fox et al (1998) Protein Sei 7, 2249). I dette assay ble en fast konsentrasjon av aktivert ERK2 (10 nM) inkubert med forskjellige konsentra-sjoner av forbindelsen i DMSO (2,5 %) i 10 min. ved 30 "C i 0,1 M HEPES-buffer, pH 7,5, inneholdende 10 mM MgC12, 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 200 uM NADH, 150 ug/ml pyruvatkinase, 50 ug/ml laktatdehydrogenase og 200 uM erktidpeptid. Reaksjonen ble initiert ved tilsetningen av 65 uM ATP. Hastig-heten av minskning av absorbanse ved 340 nM ble overvåket. IC50ble evaluert fra hastighetsdata som en funksjon av inhibitor konsentrasj on.
De følgende forbindelser ble vist å ha Ki-verdier mindre enn 1 \ M for ERK-2: IIc-15, IIc-27, IIc-32, IIc-53 og IIIc-4 .
De følgende forbindelser ble vist å ha Ki-verdier mellom 1,0 og 20,0 |iM for ERK-2: IIc-18, IIc-25 og IIa-36.
Biologisk testeksempel 5
AKT- hemmingsassay
Forbindelser ble undersøkt for sin evne til å hemme AKT ved å anvende et standard koblet enzymassay (Fox et al., Pro tein Sei., (1998) 7, 2249). Assayer ble utført i en blanding av 100 mM HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTT og 1,5 % DMSO. Endelige substratkonsentrasjoner i assayet var 170 uM ATP (Sigma Chemicals) og 200 uM peptid (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Assayer ble utført ved 30 'C og 45 nM AKT. Sluttkonsentrasjoner av komponentene av det koblede enzymsystem var 2,5 mM fosfonolpyruvat, 300 uM NADH, 30 ug/ml pyruvatkinase og 10 ug/ml laktatdehydrogenase.
En assaystambufferløsning ble fremstilt inneholdende alle reagensene listet over, bortsett fra AKT, DTT og testforbindelsen av interesse. 56 ul av stamløsningen ble plas-sert i en 384-brønnsplate etterfulgt av tilsetningen av 1 yl 2 mM DMSO-stamløsning inneholdende testforbindelsen (endelig forbindelseskonsentrasjon 30 yM). Platen ble prein-kubert i ca 10 minutter ved 30 'C og reaksjonen initiert ved tilsetning av 10 yl enzym (sluttkonsentrasjon 45 nM) og 1 mM DTT. Reaksjonshastigheter ble oppnådd ved å anvende en BioRad Ultramark plateleser (Hercules, CA) over en 5 minutters avlesningstid ved 30°C. Forbindelser som viste større enn 50 % hemming versus standardbrønner inneholdende assayblandingen og DMSO uten testforbindelse ble titrert for å bestemme IC50-verdier.
De følgende forbindelser ble vist å ha Ki-verdier mellom 1,0 og 20,0 \ M for AKT-3: IIc-18, IIc-22, IIc-25, IIc-27, IIc-31, IIc-32, IIc-37, IIc-39, IIc-42 og IIc-53.
Biologisk testeksempel 6
Src- hemmingsassay
Forbindelsene ble evaluert som inhibitorer av human Src-kinase ved å anvende enten et radioaktivitetsbasert assay eller spektrofotometrisk assay.
Src- hemmingsassay A: Radioaktivitetsbasert assay
Forbindelsene ble undersøkt som inhibitorer av full-lengde rekombinant human Src-kinase (fra Upstate Biotechnology, kat. nr. 14-117) uttrykket og renset fra baculovirale celler. Src kinase-aktivitet ble overvåket ved å følge inkor-poreringen av<33>P fra ATP inn i tyrosinet av et vilkårlig poly Glu-Tyr-polymersubstrat med sammensetning, Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, kat. nr. P-0275). De følgende var sluttkon-sentras j onene av assaykomponentene: 0,05 M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml BSA, 10 uM ATP (1-2 uCi<33>P-ATP per reaksjon), 5 mg/ml poly Glu-Tyr og 1-2 enheter av rekombinant human Src-kinase. I et typisk assay ble alle reaksjonskomponentene bortsett fra ATP forhåndsblandet og delt i like deler i assayplatebrønner. Inhibitorer løst i DMSO ble tilsatt til brønnene for å gi en endelig DMSO-konsentrasjon på 2,5 %. Assayplaten ble inkubert ved 30 "C i 10 min før initiering av reaksjonen med<33>P-ATP. Etter 20 min reaksjon ble reaksjonene stanset med 150 ul 10 % trikloreddiksyre (TCA) inneholdende 20 mM Na3P04. De stan-sede prøver ble deretter overført til en 96-brønns filterplate (Whatman, UNI-filter GF/F Glass Fiber Filter, eat no. 7700-3310) installert på en filterplate-vakuummanifold. Filterplater ble vasket fire ganger med 10 % TCA inneholdende 20 mM Na3P04og deretter 4 ganger med metanol. 200 yl scintillasjonsvæske ble deretter tilsatt til hver brønn. Platene ble forseglet og mengden av radioaktivitet assosiert med filtrene ble kvantifisert på en TopCount scintilla-sjonsteller. Radioaktiviteten inkorporert ble plottet som en funksjon av inhibitorkonsentrasjonen. Data ble tilpasset til en konkurranse- hemmings kinetikkmodell for å få Ki for forbindelsen.
Src- hemmingsassay B: Spektrofotometrisk assay
ADP produsert fra ATP av den humane rekombinante Src kinase-katalyserte fosforylering av poly Glu-Tyr-substrat ble kvanitifisert ved å anvende et koplet enzymassay (Fox et al
(1998) Protein Sei 7, 2249) . I dette assay oksideres ett molekyl NADH til NAD for hvert molekyl ADP produsert i ki-nasereaksjonen. Forsvinningen av NADH kan beleilig følges ved 34 0 nm.
De følgende var sluttkonsentrasjonene av assaykomponentene: 0,025 M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgC12, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml poly Glu-Tyr og 25 nM rekombinant human Src-kinase. Slutt-konsentras joner av komponentene av det koblede enzymsystem var 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 200 uM NADH, 30 ug/ml pyruvatkinase og 10 ug/ml laktatdehydrogenase.
I et typisk assay ble alle reaksjonskomponentene bortsett fra ATP forhåndsblandet og delt i like deler i assaypla-tebrønner. Inhibitorer løst i DMSO ble tilsatt til brøn-nene for å gi en endelig DMSO-konsentrasjon på 2,5 %. Assayplaten ble inkubert ved 30°C i 10 min før initiering av reaksjonen med 100 uM ATP. Absorbansendringen ved 340 nm med tid, reaksjonshastigheten, ble overvåket på en molecular devices plateleser. Hastighetsdataene som en funksjon av inhibitorkonsentrasjonen ble tilpasset til konkurranse-hemmingskinetikkmodell for å få Ki for forbindelsen.
De følgende forbindelser ble vist å ha en Ki-verdi på <100 nM på SRC: IIb-1, IIb-4, IIb-5, IId-1, IId-2.
De følgende forbindelser ble vist å ha en Ki-verdi på mellom 100 nM og 1 (JM for SRC: IIb-6, IIb-8, IId-3.
De følgende forbindelser ble vist å ha en Ki-verdi på mellom 1 pM og 6 |iM for SRC: IIb-3, IIb-9.

Claims (25)

1. Forbindelse med formel I<1>:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: Rx er hydrogen eller CH3; Ry er hydrogen, CH3, -CH2CH3, -CH2OCH3, eller Rx og RY tas sammen med sine mellomliggende atomer for å danne en fenyl-, cykloheksenyl- eller cykloheptenylgruppe; Q' er valgt fra -0-, -C(R<6>')2-, cyklopropandiyl eller cyklobutandiyl; R<1>er T-(Ring D); Ring D er en fenyl, naftalenyl eller tetrahydronaftalenyl, hvor fenylgruppen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra -CH3, -0CH3, -C02CH3, halogen, -0CH20-; T er en valensbinding eller en metylen- eller etylenkjede, hvori når Q' er C(R<6>')2, er en metylenenhet eventuelt erstattet med -0- eller -S-.R<2>' er hydrogen; R<2>er hydrogen, -CH3, cyklopropyl, furyl eller fenyl; ellerR<2>ogR<2>', tatt sammen med sine mellomliggende atomer danner fenyl eventuelt substituert med halogen; hver R6' er uavhengig valgt fra hydrogen, -CH3, -CH2CH3el ler R<6>', tatt sammen med det mellomliggende atom, danner en cyklopropyl- eller en cyklobutylring.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori: Q' er -0-; og forbindelsen har ett eller flere trekk valgt fra gruppen bestående av: (a)R<1>er T-(Ring D), hvori T er en valensbinding eller en metylenkjede; (b) Ring D er en fenyl- eller naftalenylgruppe, hvor fenylgruppen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, -CH3, -OCH3, -OCH20-, -C02 (CH3) ; og (c) R<2>er -CH3og cyklopropyl ogR<2>' er hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvori: (a)R<1>er T-(Ring D), hvori T er en valensbinding eller en metylenkjede; (b) Ring D er en fenyl- eller naftalenylgruppe, hvor fenylgruppen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, -CH3, -OCH3, -OCH20-, -C02(CH3); og (c) R<2>er -CH3og cyklopropyl ogR<2>' er hydrogen.
4. Forbindelse ifølge krav 2, hvori forbindelsen har ett eller flere trekk valgt fra gruppen bestående av: (a) R<1>er T-(Ring D), hvori T er en valensbinding; og (b) Ring D er en fenyl eller naftalenylring, hvor fenylringen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, C02CH3.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvori: (a) R<1>er T-(Ring D), hvori T er en valensbinding; og (b) Ring D er en fenyl eller naftalenylring, hvor fenyl ringen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, C02CH3.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Q er -0- og Rx og RY tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en fenylring; hvori forbindelsen har ett eller flere trekk valgt fra gruppen bestående av: (a)R<1>er T-(Ring D), hvori T er en valensbinding; (b) Ring D er en fenyl-, naftalenyl- eller tetrahydronafta-lenylring, hvor fenylringen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, -0CH20-, - C02CH3, -0CH3og -CH3; (c) R<2>er -CH3og cyklopropyl ogR<2>' er hydrogen.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvori: (a)R<1>er T-(Ring D), hvori T er en valensbinding; (b) Ring D er en fenyl-, naftalenyl- eller tetrahydronafta-lenylring, hvor fenylringen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen og -CH3; og (c) R<2>er -CH3og cyklopropyl ogR<2>' er hydrogen.
8. Forbindelse ifølge krav 6, hvori forbindelsen har ett eller flere trekk valgt fra gruppen bestående av: (a)R<1>er T-(Ring D), hvori T er en valensbinding og Ring D er en fenylring, hvor fenylringen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen metyl, metoksy, metylendioksy og C02CH3; og (b) R<2>er metyl eller cyklopropyl ogR<2>' er hydrogen.
9. Forbindelse ifølge krav 8, hvori: (a) Rx og RY tas sammen for å danne en fenylring; (b)R<1>er T-(Ring D), hvori T er en valensbinding og Ring D er en fenylring, hvor fenylringen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen metyl, metoksy, metylendioksy og CO2CH3; og (c) R<2>er metyl eller cyklopropyl ogR<2>' er hydrogen.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvori: Q' er valgt fra -C(R<6>')2- eller cyklopropandiyl, eller cyklobutandiyl ; Rx er hydrogen eller metyl; Ry er metyl, etyl eller -CH2OCH3; og forbindelsen har ett eller flere trekk valgt fra gruppen bestående av: (a)R<1>er T-(Ring D), hvori T er en valensbinding eller en metylenenhet og hvori når Q' er -C(R<6>')2, er metylenenheten eventuelt erstattet med -0- eller -S-; (b) Ring D er en fenylring, hvor fenylringen er eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra halogen og -CH3; og (c) R<2>er -CH3, cyklopropyl, en fenyl- eller furylgruppe ogR<2>' er hydrogen.
11. Forbindelse ifølge krav 10, hvori: (a)R<1>er T-(Ring D), hvori T er en valensbinding eller en metylenenhet og hvori metylenenheten eventuelt er erstattet med -0- eller -S-; (b) Ring D er en fenylring, hvor fenylringen er eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra halogen og -CH3; og (c) R<2>er -CH3, cyklopropyl eller en fenylgruppe og R<2>' er hydrogen.
12. Forbindelse ifølge krav 10, hvori Q' er metylen, isopropylen, cyklopropandiyl, cyklobutandiyl eller isobutylen og forbindelsen har ett eller flere trekk valgt fra gruppen bestående av: (a) RY er etyl eller metyl; (b)R<1>er T-(Ring D), hvori T er en valensbinding; (c) Ring D er en fenylring hvor ring D er eventuelt substituert med en eller flere halogener; og (d)R<2>er en metylgruppe.
13. Forbindelse ifølge krav 12, hvori: (a) RY er etyl eller metyl; (b)R<1>er T-(Ring D), hvori T er en valensbinding; (c) Ring D er en fenylgruppe; og (d)R<2>er en metylgruppe.
14. Forbindelse ifølge krav 10, hvori Q' er -CH2- og forbindelsen har ett eller flere trekk valgt fra gruppen bestående av: (a) Rx er hydrogen; (b) RY er metyl, etyl eller CH2OCH3; (c)R<1>er T-(Ring D), hvori T er en valensbinding eller en metylenenhet og hvor nevnte metylenenhet er eventuelt erstattet av -0- eller -S-, og Ring D er en fenylring, hvori Ring D eventuelt er substituert med en til to grupper valgt fra halogen eller metyl; og (d)R<2>er hydrogen eller metyl, fenyl eller furyl.
15. Forbindelse ifølge krav 12, hvori: (a) Rx er hydrogen; (b) RY er valgt fra etyl, metyl eller CH2OCH3; (c)R<1>er T-(Ring D), hvori T er en valensbinding eller en metylenenhet og hvor nevnte metylenenhet er eventuelt erstattet med -0- eller -S- og Ring D er en fenylring, hvori Ring D eventuelt er substituert med en til to grupper valgt fra halogen eller metyl; og (d)R<2>er hydrogen eller metyl, fenyl eller furyl.
16. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Q' er valgt fra - C(R<6>')2- eller cyklopropandiyl, og Rx og RY tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en fenyl, cykloheksyl-eller cykloheptylgruppe; hvori forbindelsen har ett eller flere trekk valgt fra gruppen bestående av: (a)R<1>er T-(Ring D), hvori T er en valensbinding eller en metylen- eller etylenkjede og hvori når Q' er -C(R<6>')2, er en metylenenhet av kjeden eventuelt er erstattet med -0-eller -S-; (b) Ring D er en fenylring hvor ring D er eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra halogener eller -CH3; og (c)R<2>er en -CH3eller cyklopropyl og R<2>' er hydrogen.
17. Forbindelse ifølge krav 16, hvori: (a)R<1>er T-(Ring D), hvori T er en valensbinding eller en metylen- eller etylenkjede og hvori en metylenenhet av kjeden eventuelt er erstattet med -0- eller -S-; (b) Ring D er en fenylring, hvor ring D er eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra halogener eller -CH3; og (c) R<2>er -CH3eller cyklopropyl; og R<2>' er hydrogen; ellerR<2>og R2' tas sammen for å danne en fenylring, eventuelt substituert med halogen.
18. Forbindelse ifølge krav 16, hvori Q' er metyl, C(CH3)2_, 1,1-cyklopropandiyl- eller 1,2-cyklopropandiyl, og forbindelsen har ett eller flere trekk valgt fra gruppen bestående av: (a)R<1>er T-(Ring D), hvori T er en metylenenhet og hvori metylenenheten eventuelt er erstattet med -0- eller -S-, og Ring D er en fenylring, hvor ring D er eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra metyl og halogen; og (b) R<2>er metyl eller cyklopropyl og R<2>' er hydrogen.
19. Forbindelse ifølge krav 18, hvori: (a)R<1>er T-(Ring D), hvori T er en metylenenhet og hvori metylenenheten eventuelt er erstattet med -0- eller -S-, og Ring D er en fenylring, hvor ring D er eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra metylgruppe eller halogen; og (b) R<2>er metyl eller cyklopropyl og R<2>' er hydrogen
20. Forbindelse ifølge krav 18, hvori Q' er -CH2-, -C(CH3)2og forbindelsen har ett eller flere trekk valgt fra gruppen bestående av: (a)R<1>er T-Ring D, hvori T er en valensbinding og Ring D er en ring, hvor fenylringen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen eller metyl; og (b) R<2>er metyl eller cyklopropyl ogR<2>' er hydrogen
21. Forbindelse ifølge krav 20, hvori: (a)R<1>er T-Ring D, hvori T er en valensbinding og Ring D er en fenylring, hvor fenylringen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen eller metyl; og (b) R<2>er metyl eller cyklopropyl ogR<2>' er hydrogen.
22. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av: (5-metyl-2ir-pyrazol-3-yl) - [2- (naftalen-2-yloksy) -kinazolin-4-yl]-amin; (5-metyl-2ir-pyrazol-3-yl) - (2-fenoksy-kinazolin-4-yl) -amin; (5-cyklopropyl-2ff-pyrazol-3-yl) - [2- (5,6,7, 8-tetrahydronaf-talen-2-yloksy)-kinazolin-4-yl]-amin; (5-cyklopropyl-2if-pyrazol-3-yl) - [2- (3-metylfenoksy) -kinazo-lin-4-yl]-amin;
[2- (3-metoksyfenoksy) -kinazolin-4-yl] - (5-metyl-2i?-pyrazol- 3- yl)-amin;
[2- (3, 4-dimetoksyfenoksy) -kinazolin-4-yl] - (5-metyl-2if-pyra-zol-3-yl)-amin; [2-(benzo[1,3]dioksol-5-yloksy)-kinazolin-4-yl]-(5-metyl-2if-pyrazol-3-yl) -amin;
[2- (3-metoksykarbonylfenoksy) -kinazolin-4-yl] - (5-metyl-2if-pyrazol-3-yl)-amin; (5-cyklopropyl-2if-pyrazol-3-yl) - (2-fenoksymetyl-kinazolin-4- yl)-amin; (2-benzyloksymetyl-kinazolin-4-yl) - (5-cyklopropyl-2if-pyra-zol-3-yl)-amin; (2-benzyl-kinazolin-4-yl) - (5-cyklopropyl-2if-pyrazol-3-yl) - amin; 2-((4-klorfenyltio)metyl)-N-(5-metyl-lH-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amin;
[2- (4-klorfenoksymetyl) -6,7,8, 9-tetrahydro-5iT-cykloheptapy-rimidin-4-yl] - (5-metyl-2if-pyrazol-3-yl) -amin; [2-(4-klorfenoksymetyl)-5,6,7,8-tetrahydro-kinazolin-4-yl]-(5-metyl-2i?-pyrazol-3-yl) -amin; [2-(2-klorfenoksymetyl)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-(5-fenyl-2if-pyrazol-3-yl) -amin; [2-(2-klorfenoksymetyl)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-[5-(furan-2-yl) -2i?-pyrazol-3-yl] -amin; (6-metyl-2-fenoksymetyl-pyrimidin-4-yl) - (5-fenyl-2ff-pyra-zol-3-yl)-amin;
[5- (furan-2-yl) -2ff-pyrazol-3-yl] - (6-metyl-2-fenoksymetyl-pyrimidin-4-yl)-amin;
[5- (furan-2-yl) -2if-pyrazol-3-yl] - (6-metyl-2-fenylsulfanylmetyl-pyrimidin-4-yl)-amin; [6-metyl-2-(4-metyl-fenylsulfanylmetyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-fenyl-2if-pyrazol-3-yl) -amin; [5-(furan-2-yl)-2W-pyrazol-3-yl]-[6-metyl-2-(4-metyl-fenylsulfanylmetyl) -pyrimidin-4-yl]-amin; [2-(4-fluor-fenoksymetyl)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-(5-fenyl-2if-pyrazol-3-yl) -amin; [2-(4-fluor-fenoksymetyl)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-[5-(fu-ran-2-yl) -2i?-pyrazol-3-yl] -amin; (6-etyl-2-fenylsulfanylmetyl-pyrimidin-4-yl) - (5-metyl-2if-pyrazol-3-yl)-amin; (6-etyl-2-fenoksymetyl-pyrimidin-4-yl) - (5-metyl-2i?-pyrazol-3-yl)-amin; [6-etyl-2-(4-fluorfenoksymetyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2if-pyrazol-3-yl) -amin; [6-etyl-2-(1-metyl-l-fenyl-etyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2if-pyrazol-3-yl) -amin; [2-(4-klorrofenoksymetyl)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-(5-fenyl-2if-pyrazol-3-yl) -amin; [2-(4-klorrofenoksymetyl)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2if-pyrazol-3-yl) -amin; [2-(4-klorrofenoksymetyl)-6-metoksymetyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2ir-pyrazol-3-yl) -amin; [2-(4-klorrofenoksymetyl)-6-metyl-pyrimidin-4-yl]-[5-(fu-ran-2-yl) -2if-pyrazol-3-yl] -amin; (5-metyl-2if-pyrazol-3-yl) - (2-fenylsulfanylmetyl-5, 6,7,8-tetrahydro-kinazolin-4-yl)-amin;
[2- (4-metylfenylsulfanylmetyl) -6,7,8, 9-tetrahydro-5if-cyklo-heptapyrimidin-4-yl] - (5-metyl-2if-pyrazol-3-yl) -amin; [2-(1-metyl-l-fenyl-etyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5#-cyklohepta-pyrimidin-4-yl] - (5-metyl-2i?-pyrazol-3-yl) -amin; [2-(2,6-diklorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-kinazolin-4-yl]-(5-metyl-2ir-pyrazol-3-yl) -amin;
[2- (2, 6-diklorbenzyl) -6-metyl-pyrimidin-4-yl] - (5-metyl-2if-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(2,6-diklorbenzyl)-5,6-dimetyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2if-pyrazol-3-yl) -amin; (lif-indazol-3-yl) - [2- (2-fenyl-cyklopropyl) -kinazolin-4-yl] - amin; (7-f luor-lif-indazol-3-yl) - [2- (2-fenyl-cyklopropyl) -kinazo-lin-4-yl]-amin; (5-f luor-lif-indazol-3-yl) - [2- (2-fenyl-cyklopropyl) -kinazo-lin-4-yl]-amin; (5-metyl-lH-pyrazol-3-yl)-[2-(2-fenyl-cyklopropyl)-kinazo-lin-4-yl]-amin; [6-etyl-2-(1-metyl-l-fenyl-etyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-li?-pyrazol-3-yl) -amin; [6-metyl-2-(1-metyl-l-fenyl-etyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-lif-pyrazol-3-yl) -amin; [6-metyl-2-(1-fenyl-cyklopropyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-lif-pyrazol-3-yl) -amin; [6-etyl-2-(1-metyl-l-fenyl-propyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-lff-pyrazol-3-yl) -amin og (5-cyklopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-fenoksymetyl-quinazolin-4-yl)amin.
23. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-22; og en farma-søytisk akseptabel bærer.
24. Anvendelse av en forbindelse ethvert av kravene 1-22 for fremstilling av et medikament som er virksomt mot en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-22 for fremstilling av et medikament som er virksomt mot tarm-, bryst-, mage- eller ovariecancer.
25. Anvendelse av sammensetning ifølge krav 23 for fremstilling av et medikament for å behandlediabetes, Alzheimers sykdom, Huntingtons Sykdom, Parkinsons Sykdom, AIDS-assosiert demens, amyotrofisk lateralsklerose (AML), multippel sklerose (MS), schizofreni, kardiomycett hypertrofi, reperfusjon/iskemi eller skallethet.
NO20032704A 2000-12-21 2003-06-13 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer NO330527B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25788700P 2000-12-21 2000-12-21
US28694901P 2001-04-27 2001-04-27
PCT/US2001/050312 WO2002068415A1 (en) 2000-12-21 2001-12-19 Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20032704D0 NO20032704D0 (no) 2003-06-13
NO20032704L NO20032704L (no) 2003-08-21
NO330527B1 true NO330527B1 (no) 2011-05-09

Family

ID=26946273

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032670A NO328537B1 (no) 2000-12-21 2003-06-12 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer
NO20032671A NO20032671L (no) 2000-12-21 2003-06-12 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer
NO20032704A NO330527B1 (no) 2000-12-21 2003-06-13 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer
NO20032703A NO328501B1 (no) 2000-12-21 2003-06-13 Pyrazolforbindelser samt anvendelse derav for fremstilling av medikamenter til behandling av lidelser assosiert med Aurora-2-, GSK-3- eller Src-aktivitet
NO20032736A NO20032736L (no) 2000-12-21 2003-06-16 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032670A NO328537B1 (no) 2000-12-21 2003-06-12 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer
NO20032671A NO20032671L (no) 2000-12-21 2003-06-12 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032703A NO328501B1 (no) 2000-12-21 2003-06-13 Pyrazolforbindelser samt anvendelse derav for fremstilling av medikamenter til behandling av lidelser assosiert med Aurora-2-, GSK-3- eller Src-aktivitet
NO20032736A NO20032736L (no) 2000-12-21 2003-06-16 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer

Country Status (28)

Country Link
US (16) US20030105090A1 (no)
EP (10) EP1345925B1 (no)
JP (19) JP4234435B2 (no)
KR (8) KR100875091B1 (no)
CN (6) CN102250071A (no)
AP (2) AP2003002825A0 (no)
AR (4) AR042169A1 (no)
AT (9) ATE326461T1 (no)
AU (7) AU2002255452B2 (no)
BR (2) BR0116411A (no)
CA (8) CA2432131C (no)
CY (1) CY1106297T1 (no)
DE (8) DE60126828T2 (no)
DK (3) DK1355905T3 (no)
ES (7) ES2375491T3 (no)
HK (8) HK1059776A1 (no)
HU (5) HUP0400908A3 (no)
IL (8) IL156407A0 (no)
MX (8) MXPA03005606A (no)
MY (1) MY140377A (no)
NO (5) NO328537B1 (no)
NZ (8) NZ526472A (no)
PL (2) PL210414B1 (no)
PT (3) PT1345922E (no)
RU (1) RU2355688C2 (no)
SI (2) SI1353916T1 (no)
TW (2) TWI290551B (no)
WO (8) WO2002059111A2 (no)

Families Citing this family (367)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982260B1 (en) 1999-11-22 2006-01-03 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2001291013A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
MXPA03005001A (es) * 2000-12-05 2003-09-05 Vertex Pharma Inhibidores de n- terminal c-jun cinasas (jnk) y otras proteinas cinasas.
HUP0400908A3 (en) 2000-12-21 2010-03-29 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors, their use and pharmaceutical compositions containing them
AU2002250394A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
AU2002252614B2 (en) 2001-04-10 2006-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
US7105667B2 (en) * 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
JP4542338B2 (ja) 2001-09-26 2010-09-15 ファイザー イタリア ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ キナーゼ阻害因子として活性なアミノインダゾール誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物
WO2003026666A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, as src kinase inhibitors
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
AU2002361846A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
AU2003235798A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a gsk-3beta inhibitor in the manufacture of a medicament for increasing bone formation
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP4656838B2 (ja) * 2002-02-06 2011-03-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３の阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
US7179826B2 (en) 2002-03-15 2007-02-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1485380B1 (en) * 2002-03-15 2010-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
ATE466580T1 (de) * 2002-03-15 2010-05-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
JP4394960B2 (ja) 2002-04-08 2010-01-06 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ａｋｔ活性阻害薬
EP1552842A1 (en) 2002-06-07 2005-07-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
AU2003261204A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
EP1739087A1 (en) * 2002-08-02 2007-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of gsk-3
ES2273043T3 (es) * 2002-08-02 2007-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composiciones de pirazol utiles como inhibidores de gsk-3.
RU2378259C2 (ru) * 2002-09-05 2010-01-10 Авентис Фарма С.А. Новые производные аминоиндазолов в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции
FR2844267B1 (fr) * 2002-09-05 2008-02-15 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
AU2003255482A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Merck Patent Gmbh Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents
US7692011B2 (en) 2002-10-04 2010-04-06 Prana Biotechnology Limited 8-hydroxy and 8-mercapto quinazolinones
KR100490893B1 (ko) * 2002-10-11 2005-05-23 (주) 비엔씨바이오팜 2-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
GB0226583D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
US7462613B2 (en) 2002-11-19 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
US7309701B2 (en) 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
FR2847253B1 (fr) * 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
CA2507100C (en) 2002-11-21 2012-10-09 Chiron Corporation 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
WO2004072029A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
EP1644338A1 (en) * 2003-04-01 2006-04-12 Aponetics AG 2, 4, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives useful for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
US20060135541A1 (en) * 2003-06-02 2006-06-22 Astrazeneca Ab (3-((Quinazolin-4-yl) amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer
US7560467B2 (en) 2003-06-19 2009-07-14 Smithkline Beecham Corporation Indazolo-tetrahydropyrimidine-carboxamide derivative kinase inhibitors
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
EP1660092A2 (en) * 2003-07-03 2006-05-31 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
GB0315966D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Cyclacel Ltd Compounds
EP2256106B1 (en) 2003-07-22 2015-05-06 Astex Therapeutics Limited 3,4-disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
PT1656372E (pt) 2003-07-30 2013-06-27 Rigel Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento ou prevenção de doenças autoimunes com compostos de 2,4-pirimidinadiamina
CA2533474A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Shudong Wang 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
US20060024690A1 (en) * 2003-09-19 2006-02-02 Kao H P Normalization of data using controls
US7417726B2 (en) * 2003-09-19 2008-08-26 Applied Biosystems Inc. Normalization of data using controls
US20050221357A1 (en) * 2003-09-19 2005-10-06 Mark Shannon Normalization of gene expression data
US20050124562A1 (en) * 2003-09-23 2005-06-09 Joseph Guiles Bis-quinazoline compounds for the treatment of bacterial infections
AU2004283137A1 (en) 2003-10-17 2005-05-06 Astrazeneca Ab 4-(pyrazol-3-ylamino) pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
JP2007513184A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なキノキサリン
EP1709045A1 (en) * 2003-12-09 2006-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Naphthyridine derivatives and their use as modulators of muscarinic receptors
EP1694686A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
US7534798B2 (en) 2004-02-11 2009-05-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2005083105A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with glycogen synthase kinase 3 beta (gsk3b)
WO2005087710A1 (ja) * 2004-03-15 2005-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミノフェニルプロパン酸誘導体
JP4790703B2 (ja) * 2004-04-07 2011-10-12 武田薬品工業株式会社 環式化合物
EP1742921A2 (en) * 2004-04-21 2007-01-17 AstraZeneca AB Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
EP1763524A1 (en) * 2004-04-23 2007-03-21 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
MXPA06012613A (es) * 2004-05-07 2007-01-31 Amgen Inc Derivados heterociclicos nitrogenados como moduladores de proteina cinasa y uso para el tratamiento de angiogenesis y cancer.
US7793137B2 (en) 2004-10-07 2010-09-07 Cisco Technology, Inc. Redundant power and data in a wired data telecommunincations network
EP1753744B1 (en) * 2004-05-14 2009-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of pyrrolylpyrimidine erk protein kinase inhibitors
PL1905773T3 (pl) * 2004-05-14 2012-12-31 Millennium Pharm Inc Związki i sposoby hamowania progresji mitotycznej poprzez hamowanie kinazy aurora
US20050255485A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Livak Kenneth J Detection of gene duplications
AU2012200416B2 (en) * 2004-05-14 2014-07-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. "Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of Aurora kinase"
KR101748290B1 (ko) * 2004-05-14 2017-06-16 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 아우로라 키나아제의 억제에 의해 유사분열 진행을 억제하기 위한 화합물 및 그 방법
JP2007538102A (ja) * 2004-05-20 2007-12-27 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 糖尿病の処置に有用な５−アニリノ−４−ヘテロアリールピラゾール誘導体
EP1756673A1 (en) * 2004-05-27 2007-02-28 E.I.Du pont de nemours and company Developer for a photopolymer protective layer
AU2005262322B2 (en) * 2004-07-01 2012-07-26 Synta Pharmaceuticals Corp. 2-substituted heteroaryl compounds
WO2006014420A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Angion Biomedica Corporation Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity for the treatment of cancer
WO2006023931A2 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AR050948A1 (es) * 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
BRPI0516748B8 (pt) * 2004-09-30 2021-05-25 Janssen Sciences Ireland Uc pirimidinas 5-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
ES2371924T3 (es) * 2004-09-30 2012-01-11 Tibotec Pharmaceuticals Pirimidinas 5-carbo o heterociclo- sustituidas que inhiben el hiv.
CN101031558B (zh) * 2004-09-30 2011-10-05 泰博特克药品有限公司 抑制人类免疫缺陷病毒的5-杂环基嘧啶
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7491720B2 (en) 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
PE20060600A1 (es) * 2004-10-29 2006-07-14 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de aminopiridina como inhibidores selectivos de la aurora a quinasa
US7767680B2 (en) 2004-11-03 2010-08-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
KR20070086188A (ko) * 2004-11-17 2007-08-27 미카나 테라퓨틱스, 인크. 키나제 억제제
JP5095409B2 (ja) 2004-11-24 2012-12-12 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド スピロ２，４−ピリミジンジアミン化合物およびその使用
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
JP2008525422A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 ファイザー・プロダクツ・インク 抗癌剤として有用な複素芳香族誘導体
JP5507049B2 (ja) * 2004-12-30 2014-05-28 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬品
JP5208516B2 (ja) 2004-12-30 2013-06-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
EP1856135B1 (en) 2005-01-19 2009-12-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) * 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
DE602006010991D1 (de) * 2005-01-26 2010-01-21 Schering Corp 3-(indazol-5-yl)-(1,2,4)triazinderivate und verwandte verbindungen als proteinkinaseinhibitoren zur behandlung von krebs
DK1846394T3 (da) * 2005-02-04 2012-01-16 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyridinderivater, der er egnede som kinaseinhibitorer
DK1853588T3 (da) * 2005-02-16 2008-09-15 Astrazeneca Ab Kemiske forbindelser
DK1853602T3 (da) * 2005-02-16 2010-09-20 Astrazeneca Ab Kemiske forbindelser
US20080188483A1 (en) * 2005-03-15 2008-08-07 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
WO2006100461A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Astrazeneca Ab 2-AZETIDINYL-4-(lH-PYRAZOL-3-YLAMINO)PYRIMIDINES AS INHIBITORS OF INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR-I RECEPTOR ACTIVITY
US7297700B2 (en) * 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US20080167297A1 (en) * 2005-04-05 2008-07-10 Astrazeneca Ab Pyrimidine Derivatives for Use as Anticancer Agents
GB0507347D0 (en) * 2005-04-12 2005-05-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006108489A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1877057A1 (en) * 2005-04-27 2008-01-16 AstraZeneca AB Use of pyrazolyl-pyrimidine derivatives in the treatment of pain
EP1876178B1 (en) * 2005-04-28 2015-05-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
US20080207594A1 (en) 2005-05-04 2008-08-28 Davelogen Aktiengesellschaft Use of Gsk-3 Inhibitors for Preventing and Treating Pancreatic Autoimmune Disorders
CA2606760C (en) 2005-05-04 2014-12-23 Renovis, Inc. Tetrahydronaphthyridine and tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds and compositions thereof useful in the treatment of conditions associated with neurological and inflammatory disorders and disfunctions
US20080194606A1 (en) * 2005-05-05 2008-08-14 Astrazeneca Pyrazolyl-Amino-Substituted Pyrimidines and Their Use in the Treatment of Cancer
US20080287437A1 (en) 2005-05-16 2008-11-20 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine Derivatives Useful as Tyrosine Kinase Inhibitors
SG137989A1 (en) 2005-06-08 2008-01-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
WO2006138304A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Taigen Biotechnology Pyrimidine compounds
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
AU2006279376B2 (en) * 2005-08-18 2011-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Pyrazine kinase inhibitors
WO2007023382A2 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
UA96427C2 (en) * 2005-09-30 2011-11-10 Мийкана Терапьютикс, Инк. Substituted pyrazole compounds
EP1928456B1 (en) 2005-09-30 2015-04-22 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
RU2463302C2 (ru) 2005-10-28 2012-10-10 Астразенека Аб Производные 4-(3-аминопиразол)пиримидина для применения в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения злокачественного новообразования
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
ATE521608T1 (de) * 2005-11-01 2011-09-15 Array Biopharma Inc Glucokinaseaktivatoren
US7528142B2 (en) * 2005-11-03 2009-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US20070179125A1 (en) * 2005-11-16 2007-08-02 Damien Fraysse Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US8546404B2 (en) * 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
JP5474354B2 (ja) 2005-12-30 2014-04-16 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
US20080058312A1 (en) * 2006-01-11 2008-03-06 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor/c-Met activity
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CA2642762A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-30 Schering Corporation Pyrrolidine derivatives as erk inhibitors
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
JP5078986B2 (ja) 2006-03-30 2012-11-21 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖを阻害する５−アミド置換されたピリミジン
EP2001480A4 (en) * 2006-03-31 2011-06-15 Abbott Lab Indazole CONNECTIONS
WO2007116029A2 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Novartis Ag Combination comprising a) a pyrimidylaminobenzamide compound, and b) a thr315lle kinase inhibitor
CN102225930A (zh) 2006-04-14 2011-10-26 普拉纳生物技术有限公司 治疗与年龄相关的黄斑变性(amd)的方法
US8101621B2 (en) 2006-04-27 2012-01-24 Msd K.K. Aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2041123B9 (en) 2006-06-27 2013-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds
US20110159111A1 (en) * 2006-06-29 2011-06-30 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008001115A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea
EP2044063A1 (en) * 2006-06-30 2009-04-08 Astra Zeneca AB Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
EP2036894A4 (en) * 2006-06-30 2011-01-12 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AURORA INHIBITOR
AU2007269540B2 (en) 2006-07-05 2013-06-27 Exelixis, Inc. Methods of using IGF1R and Abl kinase modulators
KR20090047458A (ko) 2006-08-08 2009-05-12 사노피-아벤티스 아릴아미노아릴-알킬-치환된 이미다졸리딘-2,4-디온, 이의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이의 용도
US7718648B2 (en) * 2006-08-09 2010-05-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression
US7832809B2 (en) * 2006-08-11 2010-11-16 Schlumberger Technology Corporation Degradation assembly shield
JP2008081492A (ja) * 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
BRPI0716604A2 (pt) * 2006-09-08 2013-04-09 Braincells Inc combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
JP2010505961A (ja) * 2006-10-09 2010-02-25 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
MX2009003793A (es) 2006-10-09 2009-12-14 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cinasa.
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008053812A1 (fr) * 2006-10-27 2008-05-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Dérivé de cyanopyridine et son utilisation médicale
AU2007317435A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
NZ577768A (en) * 2006-12-19 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
DK2114901T3 (da) * 2006-12-29 2014-06-30 Janssen R & D Ireland Hiv-inhiberende 6-substituerede pyrimidiner
CN106045965A (zh) * 2006-12-29 2016-10-26 爱尔兰詹森科学公司 抑制hiv的5,6‑取代的嘧啶类化合物
WO2008098058A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Novartis Ag Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
CN101622015A (zh) 2007-03-05 2010-01-06 协和发酵麒麟株式会社 药物组合物
JP2010520887A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリジン
ES2435997T3 (es) * 2007-03-09 2013-12-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las proteínas cinasas
JP5393489B2 (ja) * 2007-03-09 2014-01-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
CA2682195A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2008117050A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
CN101679386A (zh) 2007-04-13 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
EP2146779B1 (en) 2007-04-18 2016-08-10 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP2010524911A (ja) * 2007-04-18 2010-07-22 アストラゼネカ アクチボラグ ５−アミノピラゾール−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体と癌の治療のためのその使用
CA2688584A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2152696B1 (en) * 2007-05-02 2014-09-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2152694A2 (en) 2007-05-02 2010-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
JP2010526048A (ja) * 2007-05-04 2010-07-29 アストラゼネカ アクチボラグ アミノ−チアゾリル−ピリミジン誘導体、および癌の治療のための該誘導体の使用
CN101687852A (zh) * 2007-05-24 2010-03-31 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的噻唑类和吡唑类化合物
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
WO2008154026A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
EP2178563A2 (en) * 2007-07-06 2010-04-28 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mtorc2
WO2009007753A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) -pyrimidine derivativee and their use as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
KR20100038108A (ko) * 2007-07-25 2010-04-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 트리아진 키나제 억제제
WO2009013545A2 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2400104T3 (es) * 2007-07-31 2013-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proceso para preparación de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina y derivados de la misma
TW200906818A (en) * 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009027736A2 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Astrazeneca Ab 2,4 diaminopyrimid'lnes for the treatment of myeloproliferative disorders and cancer
SI2209778T1 (sl) 2007-09-21 2012-12-31 Array Biopharma, Inc. Piridin-2-il-amino-I, 2,4-tiadiazol derivati kot aktivatorji glukokinaze za zdravljenje sladkorne bolezni
EP2214487B1 (en) 2007-10-11 2013-11-27 GlaxoSmithKline LLC Novel seh inhibitors and their use
TW200942549A (en) 2007-12-17 2009-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of TRPV1
US20090270418A1 (en) * 2008-01-09 2009-10-29 Marianne Sloss Pyrazole pyrazine amine compounds as kinase inhibitors, compositions thereof and methods of treatment therewith
EP2242745A1 (de) * 2008-02-07 2010-10-27 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
KR20100117123A (ko) 2008-02-21 2010-11-02 쉐링 코포레이션 Ｅｒｋ 억제제인 화합물
AU2009216062B2 (en) * 2008-02-22 2013-02-07 Msd K.K. Novel aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
PL2268635T3 (pl) 2008-04-21 2015-11-30 Taigen Biotechnology Co Ltd Związki heterocykliczne
US8844033B2 (en) 2008-05-27 2014-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems, methods, and media for detecting network anomalies using a trained probabilistic model
RU2010154502A (ru) * 2008-06-11 2012-07-20 Астразенека Аб (Se) Трициклические 2,4-диамино-l,3,5-триазиновые производные, пригодные для лечения злокачественного новообразования и миелопролиферативных нарушений
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010014939A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 Genentech, Inc. Pyrimidine compounds, compositions and methods of use
WO2010027921A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
KR101341876B1 (ko) * 2008-09-05 2013-12-20 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 비가역 인히비터 디자인을 위한 알고리즘
EP2340248B1 (en) * 2008-09-15 2017-05-31 The Regents of The University of California Methods and compositions for modulating ire1, src, and abl activity
KR20110071098A (ko) * 2008-09-30 2011-06-28 아스트라제네카 아베 복소환 ｊａｋ 키나제 억제제
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
WO2010056758A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Yangbo Feng Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
US9023834B2 (en) 2008-11-13 2015-05-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
PA8851101A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Lilly Co Eli Compuesto amino pirazol
JP5490137B2 (ja) * 2008-12-19 2014-05-14 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ プロテインキナーゼ阻害薬としての二環式ピラゾール
BRPI0923579A2 (pt) 2008-12-22 2020-01-14 Millennium Pharm Inc combinação de inibidores de aurora quinase e anticorpos anti-cd20
WO2010072155A1 (zh) * 2008-12-26 2010-07-01 复旦大学 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
PT2401267E (pt) * 2009-02-27 2014-04-10 Ambit Biosciences Corp Derivados de quinazolina moduladores de quinase jak e sua utilização em métodos
CA2660962A1 (en) 2009-03-31 2010-09-30 Astellas Pharma Inc. Novel pharmaceutical composition for treatment of schizophrenia
US8399663B2 (en) 2009-04-03 2013-03-19 Astellas Pharma Inc. Salt of 1,3,5-triazine-2,4,6-triamine derivative
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
WO2010144359A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
BRPI1010881A2 (pt) * 2009-06-08 2016-05-31 California Capital Equity Llc derivados de triazina e suas aplicações terapêuticas.
KR20120026612A (ko) 2009-06-09 2012-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 벤질 치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
CA2765030C (en) * 2009-06-09 2015-10-27 California Capital Equity, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
BRPI1011320A2 (pt) * 2009-06-09 2016-06-21 California Capital Equity Llc derivados de estiril-triazina e suas aplicações terapêuticas
AU2010258825B2 (en) * 2009-06-09 2014-08-21 Nantbio, Inc. Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
EP2443106A1 (en) * 2009-06-18 2012-04-25 Cellzome Limited Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
SG179172A1 (en) 2009-09-16 2012-04-27 Avila Therapeutics Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
KR102109626B1 (ko) * 2009-11-13 2020-05-12 인튜어티브 서지컬 오퍼레이션즈 인코포레이티드 여분의 닫힘 메커니즘을 구비한 단부 작동기
EP2937345B1 (en) 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
AU2010339456A1 (en) 2009-12-30 2012-07-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
SA111320200B1 (ar) * 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
CA2788774A1 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of sodium 4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}-2-methoxybenzoate
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20130059830A1 (en) * 2010-05-20 2013-03-07 Fa-Xiang Ding Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
CA2798578C (en) 2010-05-21 2015-12-29 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
PL2576541T3 (pl) 2010-06-04 2016-10-31 Pochodne aminopirymidyny jako modulatory lrrk2
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
AU2011284688B2 (en) 2010-07-29 2015-07-16 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of LSD1 and their medical use
WO2012030944A2 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation Quinoline and isoquinoline compounds and methods of use thereof
WO2012030910A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation 2-cycloquinazoline derivatives and methods of use thereof
EP2611502A1 (en) * 2010-09-01 2013-07-10 Ambit Biosciences Corporation Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof
KR20130102060A (ko) * 2010-09-01 2013-09-16 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법
US8633209B2 (en) 2010-09-01 2014-01-21 Ambit Biosciences Corporation Hydrobromide salts of a pyrazolylaminoquinazoline
WO2012030914A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Boisciences Corporation 4-azolylaminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
AU2011296074B2 (en) 2010-09-01 2015-06-18 Ambit Biosciences Corporation An optically active pyrazolylaminoquinazoline, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
LT3124483T (lt) 2010-11-10 2019-09-25 Genentech, Inc. Pirazolo aminopirimidino dariniai, kaip lrrk2 moduliatoriai
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US9006241B2 (en) 2011-03-24 2015-04-14 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
EP2748159A1 (en) * 2011-08-25 2014-07-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Serine/threonine pak1 inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
KR20140059246A (ko) * 2011-09-22 2014-05-15 화이자 인코포레이티드 피롤로피리미딘 및 퓨린 유도체
CA2849995A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AU2012340200B2 (en) 2011-11-17 2017-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-Terminal Kinase (JNK)
RU2014129740A (ru) 2011-12-22 2016-02-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 2,4-диаминопиримидина в качестве ингибиторов серин/треонин киназы
EP2836486B1 (en) * 2012-02-17 2017-10-04 AbbVie Inc. Diaminopyrimidines useful as inhibitors of the human respiratory syncytial virus (rsv)
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
TWI485146B (zh) * 2012-02-29 2015-05-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel piperidine compounds or salts thereof
CN104302640A (zh) 2012-03-16 2015-01-21 埃克希金医药品有限公司 3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
RS58043B1 (sr) 2012-04-24 2019-02-28 Vertex Pharma Inhibitori dna-pk
WO2013174895A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as tyk2 inhibitors
KR102427777B1 (ko) 2012-06-26 2022-08-01 델 마 파마슈티컬스 디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디브로모둘시톨, 또는 그의 유사체 또는 유도체를 이용하여 유전학적 다형성이 있는 환자에 있어서 티로신-키나아제-억제제 내성 악성종양, ahi1 조절곤란 또는 돌연변이를 치료하는 방법
RU2015104123A (ru) * 2012-07-10 2016-08-27 Арес Трейдинг С.А. Производные пиримидинпиразолила
MX345435B (es) * 2012-09-19 2017-01-30 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composicion farmaceutica para la administracion oral con disolucion y/o absorcion mejorada.
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
CN103202843B (zh) * 2012-12-31 2015-04-29 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗癌症的药物中的用途
CN103059002B (zh) * 2012-12-31 2015-04-22 中山大学 具有Aurora激酶抑制活性的嘧啶衍生物及其制备方法以及应用
CN103191120B (zh) * 2012-12-31 2015-11-25 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗肿瘤的药物中的用途
CN103910716A (zh) * 2013-01-07 2014-07-09 华东理工大学 2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及其用途
EP3527563B1 (en) 2013-03-12 2021-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
KR20150131224A (ko) 2013-03-14 2015-11-24 노파르티스 아게 돌연변이 idh의 억제제로서의 3-피리미딘-4-일-옥사졸리딘-2-온
WO2014145485A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Map kinase modulators and uses thereof
CN105209042B (zh) 2013-03-22 2019-03-08 米伦纽姆医药公司 催化性mtorc 1/2抑制剂与选择性极光a激酶抑制剂的组合
WO2015003355A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9993460B2 (en) 2013-07-26 2018-06-12 Race Oncology Ltd. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
WO2015028848A1 (en) * 2013-09-02 2015-03-05 Piramal Enterprises Limited Bicyclic heterocyclic compounds as multi-kinase inhibitors
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
SG11201602962PA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Vertex Pharma Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
EP3057955B1 (en) 2013-10-18 2018-04-11 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
CN105849099B (zh) 2013-10-18 2020-01-17 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的多环抑制剂
CA2935392C (en) 2014-01-01 2022-07-26 Medivation Technologies, Inc. Amino pyridine derivatives for the treatment of conditions associated with excessive tgf.beta activity
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
AU2015228369B2 (en) 2014-03-13 2020-05-21 Neuroderm Ltd DOPA decarboxylase inhibitor compositions
WO2015148868A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN106715417B (zh) 2014-04-04 2020-01-14 爱欧梅特制药公司 药物中使用的吲哚衍生物
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
CN105367555B (zh) * 2014-08-07 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
AU2015371251B2 (en) 2014-12-23 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
AR103264A1 (es) 2014-12-23 2017-04-26 Axikin Pharmaceuticals Inc Derivados de 3,5-aminopirazol como inhibidores de quinasa rc
US10227343B2 (en) * 2015-01-30 2019-03-12 Vanderbilt University Isoquiniline and napthalene-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US10550121B2 (en) 2015-03-27 2020-02-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10752612B2 (en) 2015-04-17 2020-08-25 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd PLK4 inhibitors
EP3303348B1 (en) 2015-05-28 2019-08-07 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Naphthyridine compounds as jak kinase inhibitors
JP2018135268A (ja) * 2015-06-05 2018-08-30 大日本住友製薬株式会社 新規ヘテロアリールアミノ−３−ピラゾール誘導体およびその薬理学上許容される塩
EP3347018B1 (en) 2015-09-09 2021-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
CN110946865B (zh) 2015-12-10 2024-01-26 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿病的方法
CN105384702B (zh) * 2015-12-11 2018-04-10 浙江大学 三取代均三嗪类化合物及其制备方法
CN105503754B (zh) * 2015-12-11 2017-11-17 浙江大学 2‑氨基‑4‑苄基‑6‑吗啉‑1,3,5‑三嗪及其制备和应用
CN105399695B (zh) * 2015-12-11 2019-04-19 浙江大学 三嗪类化合物及其制备方法和用途
WO2017102091A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
MX2018011136A (es) 2016-03-14 2019-01-14 Afferent Pharmaceuticals Inc Pirimidinas y variantes de estas, y usos de estas.
CA3018180C (en) * 2016-03-25 2024-02-20 Ronald Charles Hawley Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
EA035226B1 (ru) 2016-04-28 2020-05-19 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Пиримидиновые соединения в качестве ингибиторов jak киназы
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
RU2758669C2 (ru) 2016-09-27 2021-11-01 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ лечения рака с применением сочетания днк-поражающих агентов и ингибиторов днк-пк
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
WO2018089546A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-17 Vanderbilt University Isoquinoline ether compounds as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
CN108239071B (zh) * 2016-12-27 2020-12-04 沈阳药科大学 酰胺及硫代酰胺类衍生物及其制备方法和应用
FR3064275B1 (fr) 2017-03-21 2019-06-07 Arkema France Procede de chauffage et/ou climatisation d'un vehicule
CR20190580A (es) 2017-05-30 2020-02-10 Basf Se Compuestos de piridina y pirazina
BR112019025740A2 (pt) 2017-06-05 2020-06-23 Ptc Therapeutics, Inc. Compostos para tratar a doença de huntington
US11382918B2 (en) 2017-06-28 2022-07-12 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating Huntington's Disease
BR112019027719A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
US10329282B2 (en) 2017-06-30 2019-06-25 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising the same, as well as preparation method and use thereof
JP7039802B2 (ja) 2017-06-30 2022-03-23 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤、ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、当該医薬組成物の調製方法及び使用
WO2019001572A1 (zh) 2017-06-30 2019-01-03 北京泰德制药股份有限公司 Rho 相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
WO2019046316A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 Acurastem Inc. PIKFYVE KINASE INHIBITORS
CN111683662B (zh) * 2017-08-28 2024-04-02 陈志宏 取代嘧啶类化合物及其药物组合物和治疗方法
CA3074034A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine compound as jak kinase inhibitor
BR112020010120A2 (pt) * 2017-11-23 2020-11-10 Biomed X Gmbh compostos derivados de pirimidina e sua composição farmacêutica
EP3720560A4 (en) * 2017-12-06 2022-01-05 Ludwig Institute for Cancer Research Ltd METHOD OF TREATMENT OF CANCER WITH PLK4 INHIBITORS
SG11202009212WA (en) 2018-03-27 2020-10-29 Ptc Therapeutics Inc Compounds for treating huntington's disease
AU2019295632A1 (en) * 2018-06-25 2020-11-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Taire family kinase inhibitors and uses thereof
EA202092896A1 (ru) 2018-06-27 2021-04-13 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Гетероциклические и гетероарильные соединения для лечения болезни гентингтона
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
TW202106681A (zh) 2019-04-24 2021-02-16 美商施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 用於治療皮膚疾病之嘧啶jak抑制劑
PL3958969T3 (pl) 2019-04-24 2024-05-20 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Estrowe i węglanowe związki pirymidynowe jako inhibitory kinaz
JP2022542704A (ja) * 2019-08-01 2022-10-06 インテグラル バイオサイエンシーズ プライベート リミテッド キナーゼインヒビターとしての複素環式化合物およびその使用
WO2021055621A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof
CN110483493A (zh) * 2019-09-19 2019-11-22 广东工业大学 一种二唑类衍生物及其制备方法和应用
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022197789A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Polycyclic inhibitors of plasma kallikrein
US20240197729A1 (en) * 2021-03-26 2024-06-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. ALK-5 Inhibitors and Uses Thereof
CA3217983A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Chudi Ndubaku Polo like kinase 4 inhibitors
KR20240046167A (ko) 2021-06-28 2024-04-08 블루프린트 메디신즈 코포레이션 Cdk2 저해제
CN116354938B (zh) * 2021-12-28 2024-02-20 沈阳药科大学 一类喹唑啉衍生物与其类似物的制备方法及应用
CN114276302B (zh) * 2022-01-11 2023-07-25 山东百启生物医药有限公司 一种制备2,4-二氨基喹唑啉衍生物的方法
WO2024003773A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Pfizer Inc. 2,7-naphthyridine compounds as mastl inhibitors
CN115403568B (zh) * 2022-09-21 2023-09-29 中山大学 一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用
CN117736198A (zh) * 2022-09-21 2024-03-22 科辉智药生物科技(深圳)有限公司 大环含氮冠醚化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133081A (en) 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US18436A (en) * 1857-10-20 And saml
US2585906A (en) 1952-02-12 Quaternary salts of pyrimdjines
US3935183A (en) 1970-01-26 1976-01-27 Imperial Chemical Industries Limited Indazole-azo phenyl compounds
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3755332A (en) * 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
US3998951A (en) 1974-03-13 1976-12-21 Fmc Corporation Substituted 2-arylquinazolines as fungicides
DE2458965C3 (de) 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
MA18829A1 (fr) 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
DOP1981004033A (es) * 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
SE8102194L (sv) 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna
SE8102193L (sv) 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
JPS58124773A (ja) 1982-01-20 1983-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ５−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤
EP0136976A3 (de) 1983-08-23 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Phenylpyrimidinen als Pflanzenregulatoren
DE3725638A1 (de) 1987-08-03 1989-02-16 Bayer Ag Neue aryloxy (bzw. thio)aminopyrimidine
JPH0532662A (ja) 1990-11-09 1993-02-09 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5597920A (en) 1992-04-30 1997-01-28 Neurogen Corporation Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes
JPH0665237A (ja) * 1992-05-07 1994-03-08 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
ES2262137T3 (es) 1993-10-01 2006-11-16 Novartis Ag Derivados de pirimidinamina farmacologicamente activos y procedimientos para su preparacion.
AU700964B2 (en) 1994-11-10 1999-01-14 Cor Therapeutics, Inc. Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
WO1997009325A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
DK0912559T3 (da) 1996-07-13 2003-03-10 Glaxo Group Ltd Kondenserede heterocykliske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer
JPH10130150A (ja) 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0929553B1 (en) 1996-10-02 2005-03-16 Novartis AG Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP2001506974A (ja) 1996-10-11 2001-05-29 ワーナー―ランバート・コンパニー インターロイキン―１β変換酵素のアスパルテートエステル阻害剤
AU741203B2 (en) 1997-10-10 2001-11-22 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
JP2000026421A (ja) 1998-01-29 2000-01-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤
ATE245641T1 (de) 1998-02-17 2003-08-15 Tularik Inc Antivirale pyrimidinderivate
AU755273B2 (en) 1998-03-16 2002-12-05 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
BR9911612A (pt) 1998-06-02 2001-02-06 Osi Pharm Inc Composições de pirrolo[2,3d]pirimidina e seus usos
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
WO2000003901A1 (de) * 1998-07-16 2000-01-27 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum ermitteln von kritischen fahrzuständen bei im fahrbetrieb befindlichen fahrzeugen
CA2339188A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazolo¬4,5-d|pyrimidines as crf antagonists
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
PT1119567E (pt) * 1998-10-08 2005-08-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
ES2249060T3 (es) 1999-01-13 2006-03-16 Warner-Lambert Company Llc Diarilaminas sustituidas con 1-heterociclo.
WO2000059509A1 (en) 1999-03-30 2000-10-12 Novartis Ag Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
WO2000078757A1 (en) * 1999-06-17 2000-12-28 Shionogi Bioresearch Corp. Inhibitors of il-12 production
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2001012621A1 (en) 1999-08-13 2001-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK) AND OTHER PROTEIN KINASES
AU770600B2 (en) 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
ATE315036T1 (de) 1999-11-30 2006-02-15 Pfizer Prod Inc 2,4-diaminopyrimidinderivate als immunosuppressiva
AU784878B2 (en) 1999-12-02 2006-07-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 A2A and A3 receptors and uses thereof
MY125768A (en) 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6376489B1 (en) 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
JP4783532B2 (ja) 2000-02-05 2011-09-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｅｒｋのインヒビターとして有用なピラゾール組成物
US20030004174A9 (en) 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU2001251165A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
WO2001079198A1 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinase
JP3890184B2 (ja) * 2000-05-15 2007-03-07 Ｎｅｃパーソナルプロダクツ株式会社 電源装置及びその電力制御方法、情報処理機器
MXPA02011974A (es) 2000-06-28 2004-09-06 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina sustituidos y su uso como inhibidores.
EP1313710A1 (en) 2000-08-31 2003-05-28 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
AU2001291013A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
NZ525016A (en) 2000-09-15 2004-10-29 Vertex Pharma Isoxazoles and their use as inhibitors of ERK
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2001293817A1 (en) 2000-09-20 2002-04-02 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolines
US6641579B1 (en) * 2000-09-29 2003-11-04 Spectrasonics Imaging, Inc. Apparatus and method for ablating cardiac tissue
EP1351691A4 (en) 2000-12-12 2005-06-22 Cytovia Inc SUBSTITUTED 2-ARYL-4-ARYLAMINOPYRIMIDINES AND ANALOGUES AS ACTIVATORS OF CASPASES AND APOPTOSIS INDUCERS, AND USE THEREOF
US6716851B2 (en) 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
DE10061863A1 (de) 2000-12-12 2002-06-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA)
HUP0400908A3 (en) 2000-12-21 2010-03-29 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors, their use and pharmaceutical compositions containing them
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
DE60223790D1 (de) 2001-03-29 2008-01-10 Vertex Pharma Hemmer von c-jun-terminal kinase (jnk) und andere protein kinase
JP2004535381A (ja) 2001-04-13 2004-11-25 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）および他のプロテインキナーゼのインヒビター
AU2002305205A1 (en) 2001-04-20 2002-11-05 Jingrong Cao 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
WO2002092573A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
CA2450769A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
DE60214198T2 (de) 2001-07-03 2007-08-09 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Isoxazolyl-pyrimidines als inhibitoren von src- und lck-protein-kinasen
WO2003026666A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, as src kinase inhibitors
US6569499B2 (en) * 2001-10-02 2003-05-27 Xerox Corporation Apparatus and method for coating photoreceptor substrates
EP2198867A1 (en) 2001-12-07 2010-06-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based compounds useful as GSK-3 inhibitors
US7179826B2 (en) 2002-03-15 2007-02-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1485380B1 (en) 2002-03-15 2010-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
DE60314603T2 (de) 2002-03-15 2008-02-28 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Zusammensetzungen brauchbar als protein-kinase-inhibitoren
ATE466580T1 (de) 2002-03-15 2010-05-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
US20030207873A1 (en) 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
WO2003091246A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
CA2491895C (en) 2002-07-09 2011-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
ES2273043T3 (es) 2002-08-02 2007-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composiciones de pirazol utiles como inhibidores de gsk-3.
NZ577768A (en) 2006-12-19 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases

Also Published As

Publication number Publication date
US20040132781A1 (en) 2004-07-08
IL156389A (en) 2011-01-31
CN100340555C (zh) 2007-10-03
CN102250071A (zh) 2011-11-23
NZ526472A (en) 2004-04-30
CA2432223C (en) 2008-05-20
NO328501B1 (no) 2010-03-01
MY140377A (en) 2009-12-31
JP2004517894A (ja) 2004-06-17
KR100889246B1 (ko) 2009-03-19
EP1345927A1 (en) 2003-09-24
US20130096128A1 (en) 2013-04-18
MXPA03005605A (es) 2003-10-06
BR0116411A (pt) 2003-11-11
AP2003002816A0 (en) 2003-06-30
CA2432223A1 (en) 2002-09-06
NO20032736D0 (no) 2003-06-16
AU2006201267A1 (en) 2006-04-27
US20030078275A1 (en) 2003-04-24
AU2001297619B2 (en) 2006-06-08
US7982037B2 (en) 2011-07-19
NZ526473A (en) 2005-06-24
EP1345925A2 (en) 2003-09-24
JP2013213068A (ja) 2013-10-17
US20030022885A1 (en) 2003-01-30
ATE354573T1 (de) 2007-03-15
AU2002246754B2 (en) 2006-06-08
TW200716617A (en) 2007-05-01
KR20030061467A (ko) 2003-07-18
CN1486312A (zh) 2004-03-31
JP2008189682A (ja) 2008-08-21
CN1549812A (zh) 2004-11-24
PL363246A1 (en) 2004-11-15
MXPA03005610A (es) 2003-10-06
KR20030061465A (ko) 2003-07-18
HK1062565A1 (en) 2004-11-12
NZ526474A (en) 2005-10-28
CA2432303A1 (en) 2002-08-29
US6727251B2 (en) 2004-04-27
EP1345928A2 (en) 2003-09-24
EP1345927B1 (en) 2006-05-17
ES2266095T3 (es) 2007-03-01
PL210066B1 (pl) 2011-11-30
US20090312543A1 (en) 2009-12-17
WO2002057259A3 (en) 2003-04-24
PL363244A1 (en) 2004-11-15
NO20032703L (no) 2003-08-19
PT1353916E (pt) 2007-01-31
JP2004516292A (ja) 2004-06-03
AP1588A (en) 2006-03-06
EP1702920A1 (en) 2006-09-20
HUP0400908A2 (hu) 2004-07-28
WO2002068415A1 (en) 2002-09-06
EP1355905B1 (en) 2007-02-21
KR20030061468A (ko) 2003-07-18
KR20030061464A (ko) 2003-07-18
CN1486311A (zh) 2004-03-31
WO2002059111A3 (en) 2003-01-09
US20030004164A1 (en) 2003-01-02
TWI313269B (en) 2009-08-11
HK1062433A1 (en) 2004-11-05
RU2355688C2 (ru) 2009-05-20
HUP0400641A2 (hu) 2004-06-28
IL156389A0 (en) 2004-01-04
US20030105090A1 (en) 2003-06-05
DE60119775D1 (de) 2006-06-22
US6989385B2 (en) 2006-01-24
JP4160389B2 (ja) 2008-10-01
PT1355905E (pt) 2007-05-31
CN100436452C (zh) 2008-11-26
NO20032704L (no) 2003-08-21
EP2264028A1 (en) 2010-12-22
JP2004516291A (ja) 2004-06-03
AU2002234047A1 (en) 2002-07-01
ATE353890T1 (de) 2007-03-15
US6653300B2 (en) 2003-11-25
CA2432222C (en) 2008-07-29
DE60123283D1 (de) 2006-11-02
CA2432131A1 (en) 2002-08-01
JP2008247921A (ja) 2008-10-16
KR20030061857A (ko) 2003-07-22
SI1355905T1 (sl) 2007-08-31
JP2004518743A (ja) 2004-06-24
HUP0400638A2 (hu) 2004-06-28
US20030004161A1 (en) 2003-01-02
US7625913B2 (en) 2009-12-01
DE60126828D1 (de) 2007-04-05
IL209827A0 (en) 2011-02-28
EP1702920B1 (en) 2011-10-12
HK1060347A1 (en) 2004-08-06
KR20030061463A (ko) 2003-07-18
ATE326461T1 (de) 2006-06-15
US20080287444A1 (en) 2008-11-20
IL156368A0 (en) 2004-01-04
CY1106297T1 (el) 2011-10-12
KR20030061466A (ko) 2003-07-18
NZ526469A (en) 2005-10-28
EP1353916B1 (en) 2006-09-20
HUP0400639A2 (hu) 2004-06-28
WO2002050066A3 (en) 2003-01-23
AU3116602A (en) 2002-07-01
EP1345926B1 (en) 2006-05-17
CN100406454C (zh) 2008-07-30
HUP0400842A2 (hu) 2004-07-28
WO2002050065A2 (en) 2002-06-27
AR042169A1 (es) 2005-06-15
US7087603B2 (en) 2006-08-08
ATE340172T1 (de) 2006-10-15
ES2265450T3 (es) 2007-02-16
MXPA03005608A (es) 2003-10-06
TWI290551B (en) 2007-12-01
US6656939B2 (en) 2003-12-02
CA2432303C (en) 2010-04-13
CA2432132A1 (en) 2002-08-01
JP2008222719A (ja) 2008-09-25
JP2004517927A (ja) 2004-06-17
KR100843114B1 (ko) 2008-07-02
US7531536B2 (en) 2009-05-12
US6653301B2 (en) 2003-11-25
DE60119774T2 (de) 2007-05-16
DE60119774D1 (de) 2006-06-22
JP2008201808A (ja) 2008-09-04
EP1353916A2 (en) 2003-10-22
JP4210520B2 (ja) 2009-01-21
MXPA03005609A (es) 2003-10-06
CN1486310A (zh) 2004-03-31
EP1345929A2 (en) 2003-09-24
BR0116493A (pt) 2003-09-30
JP4160395B2 (ja) 2008-10-01
DE60119776D1 (de) 2006-06-22
MXPA03005612A (es) 2003-10-06
CA2432132C (en) 2008-07-29
EP1355905A1 (en) 2003-10-29
WO2002062789A1 (en) 2002-08-15
NZ526475A (en) 2005-06-24
DE60126658D1 (de) 2007-03-29
ATE327989T1 (de) 2006-06-15
HK1060557A1 (en) 2004-08-13
IL156369A (en) 2011-02-28
NO20032671D0 (no) 2003-06-12
JP2008247920A (ja) 2008-10-16
DE60119775T2 (de) 2007-05-10
CA2432872A1 (en) 2002-06-27
PL210414B1 (pl) 2012-01-31
MXPA03005611A (es) 2003-10-06
CN100408573C (zh) 2008-08-06
AR040925A1 (es) 2005-04-27
JP4234435B2 (ja) 2009-03-04
NO20032670D0 (no) 2003-06-12
HK1060349A1 (en) 2004-08-06
JP2004517926A (ja) 2004-06-17
US20040214814A1 (en) 2004-10-28
CA2432799A1 (en) 2002-06-27
CA2432872C (en) 2008-09-23
NZ526468A (en) 2004-03-26
PT1345922E (pt) 2006-09-29
JP4160392B2 (ja) 2008-10-01
KR100875091B1 (ko) 2008-12-22
AU2002231166B2 (en) 2008-02-21
EP1345926A2 (en) 2003-09-24
HK1059776A1 (en) 2004-07-16
US6664247B2 (en) 2003-12-16
AU2006201267B2 (en) 2010-07-29
ES2265452T3 (es) 2007-02-16
DE60119777D1 (de) 2006-06-22
AP2003002825A0 (en) 2003-09-30
WO2002059112A2 (en) 2002-08-01
WO2002050066A2 (en) 2002-06-27
DE60120219D1 (de) 2006-07-06
JP2004518703A (ja) 2004-06-24
EP1345922A1 (en) 2003-09-24
US8304414B2 (en) 2012-11-06
DK1353916T3 (da) 2007-01-29
IL156369A0 (en) 2004-01-04
US20140187772A1 (en) 2014-07-03
US20030055068A1 (en) 2003-03-20
NO328537B1 (no) 2010-03-15
NO20032671L (no) 2003-08-18
AR042398A1 (es) 2005-06-22
KR100909665B1 (ko) 2009-07-29
AU2002255452B2 (en) 2006-06-08
EP1345922B1 (en) 2006-05-31
DE60126828T2 (de) 2007-11-08
WO2002066461A1 (en) 2002-08-29
ES2375491T3 (es) 2012-03-01
MXPA03005606A (es) 2003-10-06
US20040157893A1 (en) 2004-08-12
US20030036543A1 (en) 2003-02-20
CA2432222A1 (en) 2002-08-15
HUP0400639A3 (en) 2010-03-29
US8697698B2 (en) 2014-04-15
NO20032670L (no) 2003-08-15
EP1345928B1 (en) 2007-02-14
HK1061389A1 (en) 2004-09-17
JP2008260767A (ja) 2008-10-30
IL156408A0 (en) 2004-01-04
DE60119777T2 (de) 2007-05-03
DE60123283T2 (de) 2007-04-12
NO20032703D0 (no) 2003-06-13
DE60119776T2 (de) 2007-05-16
NO20032704D0 (no) 2003-06-13
JP2009286805A (ja) 2009-12-10
CA2432799C (en) 2008-08-19
JP5249842B2 (ja) 2013-07-31
US7427681B2 (en) 2008-09-23
JP2008189687A (ja) 2008-08-21
HUP0400908A3 (en) 2010-03-29
US20050038023A1 (en) 2005-02-17
CA2432131C (en) 2008-07-08
DK1345922T3 (da) 2006-09-18
NZ526471A (en) 2005-08-26
ATE326462T1 (de) 2006-06-15
EP1345925B1 (en) 2006-05-17
KR100947185B1 (ko) 2010-03-15
ES2272567T3 (es) 2007-05-01
RU2003122209A (ru) 2005-02-10
US20040167141A1 (en) 2004-08-26
WO2002059111A2 (en) 2002-08-01
AR042397A1 (es) 2005-06-22
JP2004519479A (ja) 2004-07-02
WO2002059112A3 (en) 2003-02-06
HUP0400641A3 (en) 2010-03-29
ATE528303T1 (de) 2011-10-15
WO2002057259A2 (en) 2002-07-25
IL156407A0 (en) 2004-01-04
KR20030061858A (ko) 2003-07-22
CN1487933A (zh) 2004-04-07
DE60126658T2 (de) 2007-11-22
NO20032736L (no) 2003-08-18
SI1353916T1 (sl) 2007-02-28
DK1355905T3 (da) 2007-06-18
ATE326463T1 (de) 2006-06-15
DE60120219T2 (de) 2007-04-12
ES2280313T3 (es) 2007-09-16
NZ526470A (en) 2006-03-31
MXPA03005607A (es) 2003-10-06
ES2265446T3 (es) 2007-02-16
WO2002050065A3 (en) 2002-10-24
HK1060346A1 (en) 2004-08-06
CA2432129C (en) 2008-08-26
CA2432129A1 (en) 2002-07-25
JP2009155352A (ja) 2009-07-16
EP1345929B1 (en) 2006-05-17
JP2005097322A (ja) 2005-04-14
ATE326460T1 (de) 2006-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330527B1 (no) Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer
AU2001297619A1 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2002255452A1 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
NO326850B1 (no) Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer
AU2002245198A1 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2002246731A1 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2002246899A1 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees