KR20100038108A - 트리아진 키나제 억제제 - Google Patents

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KR20100038108A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00163
.
화학식 I의 화합물은 티로신 키나제 활성을 억제하여 항암제로서 유용하다.

Description

트리아진 키나제 억제제 {TRIAZINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 항암제로서 유용한 신규한 트리아진 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 증식성 및 다른 질환, 특히 특정 유형의 암을 치료하기 위해서 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 티로신 키나제 효소를 억제하는 화합물, 티로신 키나제 억제 화합물을 함유하는 조성물, 및 티로신 키나제 활성의 과발현 또는 상향조절을 특징으로 하는 질환, 예컨대 암, 당뇨병, 재협착증, 동맥경화증, 건선, 알쯔하이머병, 혈관신생 질환 및 면역 장애를 치료하기 위해서 티로신 키나제 효소의 억제제를 사용하는 방법에 관한 것이다 ([Powis, G. et al., "Signaling Targets for the Development of Cancer Drugs", Anti-Cancer Drug Design, 9:263-277 (1994)], [Merenmies, J. et al., "Receptor Tyrosine Kinase Signaling in Vascular Development" Cell Growth Differ, 8:3-10 (1997)], [Shawver, L.K. et al., "Receptor Tyrosine Kinases as Targets for Inhibition of Angiogenesis", Drug Discovery Today, 2:50-63 (1997)] (이들 문헌 모두가 본원에 참고로 포함됨)).
티로신 키나제는 세포 증식, 발암, 세포자멸 및 세포 분화를 비롯한 여러가지 세포 기능을 위한 신호 도입에 있어 중대한 역할을 한다. 이들 효소의 억제제는 이들 효소에 의존하는 증식 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 강력한 역학적 증거에 의해, 구성적 유사분열촉진 신호전달을 유도하는 수용체 단백질 티로신 키나제의 과발현 또는 활성화가 인간 악성종양의 수 증가에 있어 중효한 요인임이 시사된다. 이러한 과정과 관련이 있는 티로신 키나제는, Abl, CDK, EGF, EMT, FGF, FAK, Flk-1/KDR, Flt-3, GSK-3, GSK베타-3, HER-2, IGF-1R, IR, Jak2, LCK, MET, PDGF, Src, Tie-2, TrkA, TrkB 및 VEGF를 포함한다. 따라서, 티로신 키나제 효소의 조절 또는 억제에 사용될 수 있는 신규한 화합물을 계속 연구할 필요가 있다.
또한, 하기하는 카테고리 (예로서 기재된 것이며, 이에 제한되지 않음) 중 하나 이상에서 유리하고 개선된 특징을 갖는 화합물을 찾아내는 것이 바람직하다: (a) 약력학 특성, 예컨대 경구 생체이용률, (b) 제약 특성, (c) 투여량 요구치, (d) 혈액 농도 최고치-최저치 특징을 감소시키는 인자, (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자, (f) 임상적인 약물-약물 상호작용 경향(liability)을 감소시키는 인자, (g) 유해한 부작용의 가능성을 감소시키는 인자, 및 (h) 제조 비용 또는 가능성을 개선시키는 인자.
본 발명은 티로신 키나제 효소의 억제제로서 유용한 화학식 I의 화합물, 예컨대 그의 입체이성질체, 호변이성질체 및 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용가능한 담체 및 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 1종 이상의 티로신 키나제 억제제와 관련이 있는 상태를 치료할 필요가 있는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용가능한 염, 및 임의로는 1종 이상의 다른 항암제 또는 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 1종 이상의 티로신 키나제 억제제와 관련이 있는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한 증식 질환, 예컨대 암의 치료용 의약을 제조하는데 있어서 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이러한 특징 및 다른 특징은 본 개시내용에 기재되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 사용한 제약 조성물, 및 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 개시된다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
Q는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
X는 C=O, C=S 또는 CH2이고,
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알카노일, 치환된 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 히드록시알킬, 이치환된 아미노, 아미드, 치환된 아미드, 카르바메이트, 치환된 카르바메이트, 우레이도, 시아노, 술폰아미드, 치환된 술폰아미드, 알킬술폰, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 니트로, 티오, 티오알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아릴헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 알킬카르보닐, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 치환된 헤테로알키닐, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 알카노일아미노, 아로일아미노, 아릴알카노일아미노, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 알킬술포닐, 아릴카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐이고,
R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고,
R4는 독립적으로 1개 이상의 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알케닐, 헤테로알키닐 또는 치환된 헤테로알키닐이거나, 또는
R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 모노시클릭 4원 내지 8원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 바이시클릭 7원 내지 12원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
m은 1, 2 또는 3이며,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 개시된다:
<화학식 Ia>
Figure pct00002
상기 식에서,
Q는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
X는 C=O 또는 C=S이고,
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알카노일, 치환된 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 히드록시알킬, 이치환된 아미노, 아미드, 치환된 아미드, 카르바메이트, 치환된 카르바메이트, 우레이도, 시아노, 술폰아미드, 치환된 술폰아미드, 알킬술폰, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 니트로, 티오, 티오알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아릴헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 알킬카르보닐, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 치환된 헤테로알키닐, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 알카노일아미노, 아로일아미노, 아릴알카노일아미노, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 알킬술포닐, 아릴카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐이고,
R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고,
R4는 독립적으로 1개 이상의 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알케닐, 헤테로알키닐 또는 치환된 헤테로알키닐이거나, 또는
R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 모노시클릭 4원 내지 8원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 바이시클릭 7원 내지 12원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 개시된다:
<화학식 Ia>
Figure pct00003
상기 식에서,
Q는 헤테로아릴이고,
X는 C=O이고,
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알카노일, 치환된 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 히드록시알킬, 이치환된 아미노, 아미드, 치환된 아미드, 카르바메이트, 치환된 카르바메이트, 우레이도, 시아노, 술폰아미드, 치환된 술폰아미드, 알킬술폰, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 니트로, 티오, 티오알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아릴헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 알킬카르보닐, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 치환된 헤테로알키닐, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 알카노일아미노, 아로일아미노, 아릴알카노일아미노, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 알킬술포닐, 아릴카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐이고,
R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고,
R4는 독립적으로 1개 이상의 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알케닐, 헤테로알키닐 또는 치환된 헤테로알키닐이거나, 또는
R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 모노시클릭 4원 내지 8원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 바이시클릭 7원 내지 12원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 추가의 측면에서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 개시된다:
<화학식 Ia>
Figure pct00004
상기 식에서,
Q는 피라졸 또는 이미다졸이고,
X는 C=O이고,
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알카노일, 치환된 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 히드록시알킬, 이치환된 아미노, 아미드, 치환된 아미드, 카르바메이트, 치환된 카르바메이트, 우레이도, 시아노, 술폰아미드, 치환된 술폰아미드, 알킬술폰, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 니트로, 티오, 티오알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아릴헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 알킬카르보닐, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 치환된 헤테로알키닐, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 알카노일아미노, 아로일아미노, 아릴알카노일아미노, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 알킬술포닐, 아릴카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐이고,
R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고,
R4는 독립적으로 1개 이상의 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
R5는 수소이고,
R6은 피리딘, 치환된 피리딘, 피라진, 치환된 피라진, 티아디아졸, 티아졸, 치환된 티아졸, 피페리딘 또는 치환된 피페리딘이거나, 또는
R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 모노시클릭 4원 내지 8원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 바이시클릭 7원 내지 12원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 개시된다:
<화학식 II>
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알카노일, 치환된 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 히드록시알킬, 이치환된 아미노, 아미드, 치환된 아미드, 카르바메이트, 치환된 카르바메이트, 우레이도, 시아노, 술폰아미드, 치환된 술폰아미드, 알킬술폰, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 니트로, 티오, 티오알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아릴헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 알킬카르보닐, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 치환된 헤테로알키닐, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 알카노일아미노, 아로일아미노, 아릴알카노일아미노, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 알킬술포닐, 아릴카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐이고,
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고,
R4는 독립적으로 1개 이상의 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
R5는 수소이고,
R6은 피리딘, 치환된 피리딘, 피라진, 치환된 피라진, 티아디아졸, 티아졸, 치환된 티아졸, 피페리딘 또는 치환된 피페리딘이거나, 또는
R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 모노시클릭 4원 내지 8원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 바이시클릭 7원 내지 12원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 개시된다:
<화학식 III>
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알카노일, 치환된 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 히드록시알킬, 이치환된 아미노, 아미드, 치환된 아미드, 카르바메이트, 치환된 카르바메이트, 우레이도, 시아노, 술폰아미드, 치환된 술폰아미드, 알킬술폰, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 니트로, 티오, 티오알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아릴헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 알킬카르보닐, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 치환된 헤테로알키닐, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 알카노일아미노, 아로일아미노, 아릴알카노일아미노, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 알킬술포닐, 아릴카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐이고,
R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고,
R4는 독립적으로 1개 이상의 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
R5는 수소이고,
R6은 피리딘, 치환된 피리딘, 피라진, 치환된 피라진, 티아디아졸, 티아졸, 치환된 티아졸, 피페리딘 또는 치환된 피페리딘이거나, 또는
R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 모노시클릭 4원 내지 8원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 바이시클릭 7원 내지 12원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
n은 0, 1 또는 2이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체 및 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체 및 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 단백질 키나제-관련 장애를 치료할 필요가 있는 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 티로신 키나제-관련 장애를 치료할 필요가 있는 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 티로신 키나제-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 단백질 키나제-관련 장애는 전립선, 췌장관 선암, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 갑상선의 암, 신경아세포종, 교아세포종, 수모세포종, 흑색종, 다발성 골수종 또는 급성 골수성 백혈병 (AML)으로 구성된 군에서 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 단백질 키나제-관련 장애 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제-관련 장애의 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 추가의 항암제 또는 치료제, 예컨대 방사선 요법을 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 단백질 키나제-관련 장애를 치료하기 위한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 티로신 키나제-관련 장애를 치료하기 위한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 단백질 키나제-관련 장애의 치료용 의약을 제조하는데 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 티로신 키나제-관련 장애의 치료용 의약을 제조하는데 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 별도 또는 순차적 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 단백질 키나제-관련 장애의 치료에서 동시, 별도 또는 순차적 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
본 발명은 본 발명의 사상 또는 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태(들)과 조합되어 추가의 더욱 바람직한 실시양태를 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 바람직한 실시양태의 각 개별 요소는 고유의 독립적인 바람직한 실시양태라는 것을 이해할 것이다. 추가로, 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 나타낸다.
하기에 본 명세서에서 사용될 수 있는 용어를 정의하였다. 달리 언급하지 않는 한, 본원에서 기 또는 용어에 대해 제공되는 최초의 정의는 본 명세서의 전반에 걸쳐서 개별적으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 기 또는 용어에 적용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 표시된 원자상의 임의의 1개 이상의 수소가 지정된 군에서 선택된 것으로 대체되지만 표시된 원자의 정상적인 원자가는 넘지 않으며, 치환으로 인해 안정적인 화합물이 생성되는 것을 의미한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우에는 원자상의 2개의 수소가 대체된다. 방향족 잔기에는 케토 치환기가 존재하지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에서 형성되는 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
임의의 변수 (예를 들어, R3)가 화합물의 임의의 구성요소 또는 화학식에 1개 넘게 존재하는 경우에 그의 정의는, 각각의 경우에서 모든 다른 경우에서의 그의 정의에 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0개 내지 2개의 R3으로 치환된 것으로 나타난 경우에는 상기 기가 최대 2개의 R3기로 임의로 치환될 수 있고, R3은 각각의 경우에 R3의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합으로 인해 안정적인 화합물이 생성되는 경우에만 허용가능하다.
치환기에 대한 결합이 고리에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로질러 표시된 경우, 이러한 치환기는 고리상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 해당 화학식의 화합물의 나머지 부분에 결합될 때 경유되는 원자를 표시하지 않고 치환기를 기재한 경우, 이러한 치환기는 그 치환기의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합으로 인해 안정적인 화합물이 생성되는 경우에만 허용가능하다.
본 발명의 화합물에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우, 이것을 산화제 (예를 들어, MCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시켜서 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 나타내고 청구한 질소 원자 모두는 나타낸 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체를 둘다 포함하는 것으로 간주된다.
용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 1개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 둘다의 포화 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 표현 "저급 알킬"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 치환되지 않은 알킬기를 지칭한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸 및 4-메틸펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "치환된 알킬"은 예를 들어 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소, 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 이치환된 아민 (여기서, 2개의 아미노 치환기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택됨), 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 술폰아미도, 예를 들어 SO2NH2, 치환된 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 예를 들어 CONH2, 치환된 카르바밀 (예를 들어, CONH알킬, CONH아릴, CONH아릴알킬, 또는 질소 상에 알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택된 2개의 치환기가 존재하는 것), 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노, 헤테로시클릴, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 등, 및 치환된 헤테로시클릴과 같은 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 여기서, 치환기가 추가로 치환된다고 언급된 경우에는 이것이 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴알킬로 치환될 것이다.
용어 "알케닐" 또는 "알케닐렌"은 직쇄 또는 분지쇄 형태이고 명시한 수의 탄소 원자, 및 쇄에서의 임의의 안정적인 부위에 존재할 수 있는 1개 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 이것들은 2개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 15개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2개 내지 8개의 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 이중 결합을 갖는 기일 수 있다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-메틸-3-펜테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "치환된 알케닐"은 예를 들어 할로, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 치환된 카르바밀, 구아니디노, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등과 같은 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 알케닐기를 지칭한다.
용어 "알키닐" 또는 "알키닐렌"은 직쇄 또는 분지쇄 형태이고 쇄에서의 임의의 안정적인 부위에 존재할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 이것들은 2개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 15개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2개 내지 8개의 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 삼중 결합을 갖는 기를 포함할 수 있다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "치환된 알키닐"은 예를 들어 할로, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 치환된 카르바밀, 구아니디노 및 헤테로시클릴, 예를 들어 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등과 같은 치환기로 치환된 알키닐기를 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은, 바람직하게는 불포화 C3-C7 카르보시클릭 고리와 추가로 융합될 수 있는 1개 내지 3개의 고리 및 고리 1개 당 3개 내지 7개의 탄소를 함유하는 임의로 치환된 포화 시클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 예시적인 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실 및 아다만틸을 포함한다. 예시적인 치환기는 상기 기재한 바와 같은 1개 이상의 알킬기, 또는 알킬 치환기로서 상기 기재한 1개 이상의 기를 포함한다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 지정된 수의 탄소 원자를 가지며 산소 브릿지를 통해 부착된, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, "C1 - 6알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시기를 포함한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시 및 s-펜톡시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 지정된 수의 탄소 원자를 가지며 황 브릿지를 통해 부착된, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 나타내고, 예를 들어 메틸-S-, 에틸-S- 등이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 명시한 수의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 할로겐으로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘다의 포화 지방족 탄화수소기를 포함한다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 할로알킬의 예는 또한 명시한 수의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 불소 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘다의 포화 지방족 탄화수소기를 포함한다.
용어 "할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 지정된 수의 탄소 원자를 가지며 산소 브릿지를 통해 부착된, 상기 정의한 바와 같은 할로알킬기를 나타낸다. 예를 들어, "C1 - 6할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시기를 포함한다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로톡시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 지정된 수의 탄소 원자를 가지며 황 브릿지를 통해 부착된, 상기 정의한 바와 같은 할로알킬기를 나타내고, 예를 들어 트리플루오로메틸-S-, 펜타플루오로에틸-S- 등이다.
용어 "카르보시클릭 고리" 또는 "카르보시클릴"은 안정적인 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원의 모노시클릭 또는 바이시클릭 또는 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 12원 또는 13원의 바이시클릭 또는 트리시클릭 (이중의 임의의 것은 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있음)을 지칭한다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]바이시클로옥탄, [4.3.0]바이시클로노난, [4.4.0]바이시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]바이시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 또는 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 달리 명시하지 않는다면, 바람직한 카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 인다닐이다. 용어 "카르보사이클"이 사용되는 경우, 이것은 "아릴"을 포함한다.
용어 "바이시클릭 카르보사이클" 또는 "바이시클릭 카르보시클릭기"는 2개의 융합된 고리를 함유하고 탄소 원자로 구성된 안정적인 9원 또는 10원의 카르보시클릭 고리 시스템을 지칭한다. 2개의 융합된 고리 중 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고, 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화의 5원 또는 6원 탄소 고리이다. 바이시클릭 카르보시클릭기는 안정적인 구조가 생성되는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트기에 부착될 수 있다. 본원에 기재한 바이시클릭 카르보시클릭기는, 생성되는 화합물이 안정적인 경우에는 임의의 탄소에서 치환될 수 있다. 바이시클릭 카르보시클릭기의 예는 나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 및 인다닐이지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 "카르보시클릭 고리" 또는 "카르보시클릴"을 지칭하는 경우에서의 용어 "임의로 치환된"은 카르보시클릭 고리가 1개 이상의 치환가능한 고리 위치에서 알킬 (바람직하게는 저급 알킬), 알콕시 (바람직하게는 저급 알콕시), 니트로, 모노알킬아미노 (바람직하게는 저급 알킬아미노), 디알킬아미노 (바람직하게는 디[저급]알킬아미노), 시아노, 할로, 할로알킬 (바람직하게는 트리플루오로메틸), 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도 (바람직하게는 저급 알킬 아미도), 알콕시알킬 (바람직하게는 저급 알콕시[저급]알킬), 알콕시카르보닐 (바람직하게는 저급 알콕시카르보닐), 알킬카르보닐옥시 (바람직하게는 저급 알킬카르보닐옥시) 및 아릴 (바람직하게는 페닐)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있음을 나타내고, 여기서의 상기 아릴은 할로, 저급 알킬 및 저급 알콕시의 기로 임의로 치환된다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소기, 예컨대 페닐, 나프틸, 바이페닐 및 디페닐의 기를 나타내며, 이것들은 각각 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시", "아릴아미노", "아릴알킬아미노", "아릴티오", "아릴알카노일아미노", "아릴술포닐", "아릴알콕시", "아릴술피닐", "아릴헤테로아릴", "아릴알킬티오", "아릴카르보닐", "아릴알케닐" 또는 "아릴알킬술포닐"은, 각각 산소, 아미노, 알킬아미노, 티오, 알카노일아미노, 술포닐, 알콕시, 술피닐, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 알킬티오, 카르보닐, 알케닐 또는 알킬술포닐에 결합된 아릴 또는 치환된 아릴을 지칭한다.
용어 "아릴술포닐아미노카르보닐"은 아미노카르보닐에 결합된 아릴술포닐을 지칭한다.
용어 "아릴옥시알킬", "아릴옥시카르보닐" 또는 "아릴옥시아릴"은 각각 알킬 또는 치환된 알킬, 카르보닐 또는 아릴 또는 치환된 아릴에 결합된 아릴옥시를 지칭한다.
용어 "아릴알킬"은 1개 이상의 탄소 원자에 결합된 1개 이상의 수소 원자가 아릴 또는 치환된 아릴로 대체된 알킬 또는 치환된 알킬을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬은 예를 들어 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질 및 2-나프토페닐에탄-1-일을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴알킬옥시"는 산소 결합을 통해 결합된 아릴알킬 (-O-아릴알킬)을 지칭한다.
용어 "치환된 아릴"은 예를 들어 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 등과 같은 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴기를 지칭한다. 치환기는 히드록시, 할로, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 임의로 치환된 안정적인 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 바람직한 헤테로아릴기는, 탄소 원자 및 N, NH, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자로 구성된, 안정적인 5원, 6원 또는 7원의 모노시클릭 또는 7원, 8원, 9원 또는 10원의 바이시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리이다. 방향족 헤테로사이클 중 S 및 O 원자의 총수는 1을 넘지 않음에 주목한다. 헤테로아릴기는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조티에닐, 2,3-디히드로벤조티에닐-S-옥시드, 2,3-디히드로벤조티에닐-S-디옥시드, 벤즈옥사졸린-2-온-일, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 벤조디옥산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
예시적인 치환기는 상기 기재한 바와 같은 1개 이상의 알킬기 또는 아릴알킬기, 또는 알킬 치환기로서 상기 기재한 1개 이상의 기를 포함한다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클릴"은 임의로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화의 방향족 또는 비-방향족 시클릭기를 지칭하고, 예를 들어 이것은 4원 내지 7원의 모노시클릭, 7원 내지 11원의 바이시클릭, 또는 10원 내지 15원의 트리시클릭 고리 시스템이고, 1개 이상의 탄소 원자-함유 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 여기서의 질소 및 황 헤테로원자는 또한 -NO-, -SO- 또는 -SO2-로 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 또한 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우, 이것은 헤테로아릴을 포함한다.
헤테로사이클의 예는 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, b-카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥신돌릴, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 카르볼리닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
바람직한 5원 내지 10원의 헤테로사이클은 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
바람직한 5원 또는 6원의 헤테로사이클은 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
예시적인 바이시클릭 헤테로시클릭기는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥시드, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 코우마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,1-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈피라졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 디히드로벤조피라닐, 인돌리닐, 인다졸릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 퓨리닐, 피리도피리딜, 피롤로트리아지닐, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐 등을 포함한다.
예시적인 치환기는 상기 기재한 바와 같은 1개 이상의 알킬기 또는 아릴알킬기, 또는 알킬 치환기로서 상기 기재한 1개 이상의 기를 포함한다.
또한, 더 작은 헤테로시클릴, 예컨대 에폭시드 및 아지리딘도 포함된다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함한다.
용어 "알킬술폰"은 -RkS(=O)2Rk (여기서, Rk는 알킬 또는 치환된 알킬임)를 지칭한다.
용어 "옥소"는 2가 라디칼 =O를 지칭한다.
용어 "카르바메이트"는 -OC(=O)NH2기를 지칭한다.
용어 "아미드"는 -C(=O)NH2기를 지칭한다.
용어 "술폰아미드"는 -SO2NH2기를 지칭한다.
용어 "치환된 아미드", "치환된 술폰아미드" 또는 "치환된 카르바메이트"는 1개 이상의 수소가 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로부터 선택된 기로 대체된 아미드, 술폰아미드 또는 카르바메이트 각각을 지칭한다.
치환된 아미드는 예를 들어 -C(=O)NRmRn (여기서, Rm 및 Rn은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되지만, Rm 또는 Rn 중 적어도 하나는 치환된 잔기임)기를 지칭한다.
치환된 술폰아미드는 예를 들어 -SO2NRoRp (여기서, Ro 및 Rp는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되지만, Ro 또는 Rp 중 적어도 하나는 치환된 잔기임)기를 지칭한다.
치환된 카르바메이트는 예를 들어 -OC(=O)NRqRr (여기서, Rq 및 Rr은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되지만, Rq 또는 Rr 중 적어도 하나는 치환된 잔기임)기를 지칭한다.
용어 "우레이도"는 -NHC(=O)NH2기를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN기를 지칭한다.
용어 "시클로알킬알킬" 또는 "시클로알킬알콕시"는 알킬 또는 치환된 알킬, 또는 알콕시에 결합된 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 각각을 지칭한다.
용어 "니트로"는 -N(O)2기를 지칭한다.
용어 "티오"는 -SH기를 지칭한다.
용어 "알킬티오"는 -SRS (여기서, Rs는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬임)기를 지칭한다.
용어 "티오알킬"은 -RtS (여기서, Rt는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬임)기를 지칭한다.
용어 "알킬술포닐"은 -S(=O)2Ru (여기서, Ru는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬임)기를 지칭한다.
용어 "알킬술피닐"은 -S(=O)Rv (여기서, Rv는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬임)기를 지칭한다.
용어 "카르복시"는 -C(=O)OH기를 지칭한다.
용어 "카르복시알콕시" 또는 "알콕시카르보닐알콕시"는 알콕시에 결합된 카르복시 또는 알콕시카르보닐 각각을 지칭한다.
용어 "알콕시카르보닐"은 -C(=O)ORw (여기서, Rw는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴임)기를 지칭한다.
용어 "아릴알콕시카르보닐"은 알콕시카르보닐에 결합된 아릴 또는 치환된 아릴을 지칭한다.
용어 "알킬카르보닐옥시" 또는 "아릴카르보닐옥시"는 -OC(=O)Rx (여기서, Rx는 각각 알킬 또는 치환된 알킬, 또는 아릴 또는 치환된 아릴임)기를 지칭한다.
용어 "카르바모일"은 -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRx 및/또는 -OC(=O)NRyRz (여기서, Ry 및 Rz는 알킬 및 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택됨)기를 지칭한다.
-NR6(C=O)R9기는, R6이 수소, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로부터 선택되고 R9가 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택된 기를 지칭한다.
용어 "카르보닐"은 C(=O)를 지칭한다.
용어 "알킬카르보닐", "아미노카르보닐", "알킬아미노카르보닐", "아미노알킬카르보닐" 또는 "아릴아미노카르보닐"은 카르보닐에 결합된 알킬 또는 치환된 알킬, 아미노, 알킬아미노 또는 치환된 알킬아미노, 아미노알킬 또는 치환된 아미노알킬, 또는 아릴아미노 각각을 지칭한다.
용어 "아미노카르보닐아릴" 또는 "아미노카르보닐알킬"은 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 알킬 또는 치환된 알킬에 결합된 아미노카르보닐 각각을 지칭한다.
용어 "술포닐"은 S(=O)2기를 지칭한다.
용어 "술피닐"은 S(=O)를 지칭한다.
용어 "카르복시알킬"은 카르복시에 결합된 알킬 또는 치환된 알킬을 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이것 또한 본 발명의 범위에 속한다. 제약상 허용가능한 (즉, 비독성의 생리적으로 허용가능한) 염이 바람직하지만, 다른 염도 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리 또는 정제하는데 유용하다.
화학식 I의 화합물은 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 리튬, 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘, 유기 염기, 예컨대 디시클로헥실아민, 트리부틸아민, 피리딘, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 바와 같이 하여 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다양한 유기 및 무기 산과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 및 각종 다른 산으로 형성된 것 (예를 들어, 니트레이트, 포스페이트, 보레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 살리실레이트 등)을 포함한다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 형성될 수 있다.
또한, 양쪽성 이온 ("내부 염")이 형성될 수 있다.
혼합된 형태 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체가 고려된다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 매우 특히, 이는 명시된 활성을 갖는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예를 들어 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분할될 수 있다. 개개의 광학 이성질체는 라세미체로부터 통상적인 방법, 예를 들어 광학적으로 활성인 산을 사용하여 염을 형성한 후에 결정화하는 방법으로 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 전구약물 형태일 수도 있다. 전구약물은 의약품의 많은 바람직한 성질 (예를 들어, 용해도, 생체이용률, 제조 특성 등)을 향상시킨다고 공지되어 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 청구된 화합물의 전구약물, 그의 전달 방법 및 그를 함유하는 조성물을 포함한다. "전구약물"은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 본 발명의 활성 모 약물을 생체내 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함한다. 본 발명의 전구약물은 화합물 중에 존재하는 관능기를 이것이 통상의 조작에 의해 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되게 하는 방식으로 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은, 본 발명의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 이것이 절단되어 유리 히드록실, 유리 아미노 또는 유리 술피드릴기를 형성하도록 임의의 기에 각각 히드록시, 아미노 또는 술피드릴의 기가 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 본 발명의 화합물 내의 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다양한 형태의 전구약물이 당업계에 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기 문헌을 참조한다:
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카르복시기를 함유하는 화합물은 신체내에서의 가수분해에 의해 화학식 I의 화합물 자체를 생성하는 전구약물로서 기능하는 생리적으로 가수분해가능한 에스테르를 형성할 수 있다. 많은 경우에서의 가수분해가 주로 소화 효소의 영향하에 일어나기 때문에, 이러한 전구약물은 경구 투여하는 것이 바람직하다. 에스테르 자체가 활성인 경우 또는 가수분해가 혈액 중에서 일어나는 경우에는 비경구 투여가 이용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리적으로 가수분해가능한 에스테르의 예는 C1-6알킬, C1 - 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1 - 6알카노일옥시-C1 - 6알킬, 예를 들어 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸, C1 - 6알콕시카르보닐옥시-C1 - 6알킬, 예를 들어 메톡시카르보닐옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸, 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 업계에서 사용되는 기타 공지의 생리적으로 가수분해가능한 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 당업계에 공지된 통상의 기술로 제조될 수 있다.
전구약물의 제조법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Medicinal Chemistry: Principles and Practice, King, F.D., ed., The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994)] (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물) 역시 본 발명의 범위 내에 속함을 이해해야 한다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
"안정적인 화합물" 및 "안정적인 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되고 효능있는 치료제로 제제화되기에 충분히 강력한 화합물을 나타낸다. 상기 언급한 화합물은 N-할로, S(O)2H 또는 S(O)H의 기는 함유하지 않는 것이 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태를 치료하는 것을 포함하며, (a) 포유동물에서의 질환 상태 발병의 예방, 특히 이러한 포유동물이 질환 상태에 걸리기 쉬우나 아직 걸린 것으로 진단받지는 않은 경우에 그 포유동물에서의 질환 상태 발병의 예방, (b) 질환 상태의 억제, 즉 질환 상태의 진행 정지, 및/또는 (c) 질환 상태의 경감, 즉, 질환 상태의 퇴행 유발을 포함한다.
"치료 유효량"은 단독으로 또는 조합물로 투여된 경우에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함한다. "치료 유효량"은 또한 Trk-관련 질환 및/또는 상태를 억제하기에 효과적인, 청구된 화합물들의 조합물의 양을 포함한다. 화합물들의 조합물은 바람직하게는 상승작용 조합물이다. 예를 들어 문헌 [Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984)]에 기재된 바와 같은 상승작용은, 조합 투여된 화합물들의 효과가 단일 작용제로서 단독 투여된 화합물들의 부가적인 효과보다 더 높은 경우에 일어난다. 일반적으로, 상승작용 효과는 화합물의 준최적(sub-optimal) 농도에서 가장 명백하게 입증된다. 상승작용은 세포독성의 감소, 항-혈전 효과의 증가, 또는 개별 성분들과 비교되는 조합물의 일부 다른 유익한 효과의 측면에서 일어날 수 있다.
추가로, 본 발명은 1종 이상의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.
"제약상 허용가능한 담체"는 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달할 때 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용가능한 담체는 당업계 기술 범위에 속하는 수많은 인자들에 따라 제제화된다. 이것은 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 제제화되는 활성제의 유형 및 성질, 상기 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체, 조성물의 의도된 투여 경로, 및 표적으로 하는 치료 적응증. 제약상 허용가능한 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘다를 포함하며, 또한 다양한 고체 및 반-고체 투여 형태도 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 추가하여 수많은 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분들은 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화와 같이 당업자에게 공지된 다양한 이유로 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용가능한 담체, 및 이의 선택과 관련이 있는 인자에 대한 설명은 쉽게 구할 수 있는 다양한 출처, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)] (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
유용성
본 발명의 추가의 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서의 항-증식 효과 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따라, 항-증식 효과를 생성할 필요가 있는 인간과 같은 온혈 동물에게 본원에서 앞서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 항-증식 효과를 생성할 필요가 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항-증식 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
추가로, 본 발명의 또다른 측면은 전립선, 췌장관 선암, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 갑상선의 암, 신경아세포종, 교아세포종, 수모세포종, 흑색종, 다발성 골수종 또는 급성 골수성 백혈병 (AML)을 포함하는 특정 유형의 암 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본원에서 앞서 정의한 항-증식 치료는 단독 요법으로 적용될 수도 있고, 또는 본 발명의 화합물에 추가하여 1종 이상의 다른 물질 및/또는 치료법을 포함할 수도 있다. 이러한 치료는 개별 치료 성분의 동시, 순차적 또는 별도 투여에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 공지된 항암제 및 세포독성제, 및 방사선을 포함하는 치료법과의 조합에 유용할 수 있다. 고정된 투여량으로 제제화되는 경우, 이러한 조합 생성물에서는 하기에 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위 내의 다른 제약 활성제가 사용된다. 조합 제제가 부적절한 경우, 화학식 I의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제, 및 방사선을 포함하는 치료법과 함께 순차적으로 사용될 수 있다.
용어 "항암"제는 하기를 포함하는, 암 치료에 유용한 임의의 공지된 작용제를 포함한다: 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 졸라덱스(Zoladex); 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; VEGF 억제제, 예컨대 항-VEGF 항체 (아바스틴(Avastin)®) 및 소분자 화합물, 예컨대 ZD6474 및 SU6668; 바탈라닙(Vatalanib), 넥사바르(Nexavar)® (소라페닙(Sorafenib) 토실레이트), 수텐트(Sutent)® (수니티닙 말레이트), CP-547632 및 CEP-7055; HER 1 및 HER 2 억제제, 예컨대 항-HER2 항체 (헤르셉틴(Herceptin)); EGFR 억제제, 예컨대 게피티닙, 에를로티닙, ABX-EGF, EMD72000, 11F8 및 세툭시맙; Eg5 억제제, 예컨대 SB-715992, SB-743921 및 MKI-833; pan Her 억제제, 예컨대 카네르티닙, EKB-569, CI-1033, AEE-788, XL-647, mAb 2C4 및 GW-572016; 단백질 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 글리벡(Gleevec)® (이마티닙 메실레이트) 및 다사티닙 스프라이셀(Sprycel) (다사티닙), 카소덱스(Casodex)® (비칼루타미드), 타목시펜(Tamoxifen); MEK-1 키나제 억제제, MAPK 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제; PDGF 억제제, 예컨대 이마티닙; 항-혈관신생제 및 항-혈관제 (충실성 종양으로의 혈류를 방해함으로써 암 세포의 영양섭취를 단절시켜 암 세포가 정지되도록 함); 안드로겐 의존성 암종이 비-증식성이 되도록 하는 거세; 비-수용체 및 수용체 티로신 키나제의 억제제; 인테그린 신호전달 억제제; 튜불린 작용제, 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈플루닌, 파클리탁셀, 도세탁셀, 7-O-메틸티오메틸파클리탁셀, 4-데스아세틸-4-메틸카르보네이트파클리탁셀, 3'-tert-부틸-3'-N-tert-부틸옥시카르보닐-4-데아세틸-3'-데페닐-3'-N-데벤조일-4-O-메톡시카르보닐-파클리탁셀, C-4 메틸 카르보네이트 파클리탁셀, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 데스옥시에포틸론 A, 데스옥시에포틸론 B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (익사베필론), [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4-17-디옥사바이시클로[14.1.0]-헵타데칸-5,9-디온, 및 이들의 유도체; CDK 억제제, 항-증식성 세포 주기 억제제, 에피도필로톡신, 에토포시드, VM-26; 항-신생물 효소, 예를 들어 토포이소머라제 I 억제제, 캄프토테신, 토포테칸, SN-38; 프로카르바진; 미톡산트론; 백금 배위 착체, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴; 생물학적 반응 개질제; 성장 억제제; 항-호르몬 치료제; 류코보린; 테가푸르; 항-대사물질, 예컨대 퓨린 길항제, 예를 들어 6-티오구아닌 및 6-머캅토퓨린; 글루타민 길항제, 예를 들어 DON (AT-125; d-옥소-노르류신); 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제; mTOR 억제제; 및 조혈 성장 인자.
추가의 세포독성제는 시클로포스파미드, 독소루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 멜팔란, 헥사메틸 멜라민, 티오테파, 사이타라빈, 이다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 다카르바진, L-아스파라기나제, 비칼루타미드, 류프롤리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터류킨을 포함한다.
의학 종양학 분야에서는, 각각의 암 환자를 치료하기 위해 상이한 형태의 치료법의 조합을 이용하는 것이 통상적 관행이다. 의학 종양학에서, 본원에서 앞서 정의한 항-증식 치료법에 추가되는, 이러한 치료법의 다른 성분(들)은 수술, 방사선요법 또는 화학요법일 수 있다. 이러한 화학요법은 하기의 3가지 주요 카테고리의 치료제를 포함할 수 있다:
(i) 앞서 정의한 것들과는 상이한 메카니즘으로 작용하는 항-혈관신생제 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능 억제제, 안지오스타틴, 라족산),
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항-에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄), 항-호르몬, 항-프로게스토겐, 항-안드로겐 (예를 들어, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 사이프로테론 아세테이트), LHRH 효능제 및 길항제 (예를 들어, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타제 억제제 (예를 들어, 피나스테리드), 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 항-침습제 (예를 들어, 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트 및 유로키나제 플라스미노겐 활성자 수용체 기능 억제제) 및 성장 인자 기능 억제제 (이러한 성장 인자는, 예를 들어 EGF, FGF, 혈소판 유래 성장 인자 및 간세포 성장 인자를 포함하고, 이러한 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 예컨대 아바스틴® (베바시주맙) 및 에르비툭스(Erbitux)® (세툭시맙), 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제를 포함함), 및
(iii) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은, 항-증식/항-신생물 약물 및 이들의 조합물, 예컨대 항-대사물질 (예를 들어, 항-엽산제, 예컨대 메토트렉세이트, 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실, 퓨린 및 아데노신 유사체, 사이토신 아라비노시드), 인터칼레이팅 항-종양 항생제 (예를 들어, 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신), 백금 유도체 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴), 알킬화제 (예를 들어, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드 니트로소우레아, 티오테파), 항-유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈블라스틴 및 빈플루닌) 및 탁소이드, 예컨대 탁솔(Taxol)® (파클리탁셀), 탁소테레(Taxotere)® (도세탁셀) 및 보다 신규한 미세소관 작용제, 예컨대 에포틸론 유사체 (익사베필론), 디스코데르몰리드 유사체, 및 엘류테로빈 유사체, 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸), 세포 주기 억제제 (예를 들어, 플라보피리돌), 생물학적 반응 개질제 및 프로테아솜 억제제, 예컨대 벨카데(Velcade)® (보르테조밉).
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 이들의 항-증식 효과로 인해 관심이 있다. 이러한 본 발명의 화합물은 암, 건선 및 류마티스성 관절염을 비롯한 폭넓은 범위의 질환 상태에 유용할 것으로 예상된다.
보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 하기를 포함하는 (이에 제한되지 않음) 각종 암의 치료에 유용하다:
- 암종, 예컨대 전립선, 췌장관 선암, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장 및 갑상선의 암종,
- 중추 및 말초 신경계의 종양, 예컨대 신경아세포종, 교아세포종 및 수모세포종,
- 혈액계 악성종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 및
- 흑색종 및 다발성 골수종을 비롯한 기타 종양.
일반적으로 세포 증식의 조절에 있어서의 키나제의 핵심적 역할로 인해, 억제제는 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환 과정, 예를 들어 양성 전립선 비대증, 가족성 선종성 폴립증, 신경섬유종증, 폐 섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형술 또는 혈관 수술 후의 재협착증, 비후성 반흔 형성 및 염증성 장 질환의 치료에 유용할 수 있는 가역적 세포증식억제제로서 작용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 티로신 키나제 활성을 갖는 높은 발병률의 종양, 예컨대 전립선, 결장, 뇌, 갑상선 및 췌장 종양의 치료에 특히 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 육종 및 소아 육종의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 조성물 (또는 조합물)의 투여에 의해, 포유동물 숙주에서 종양의 발병이 감소된다.
화학식 I의 화합물은 Flt-3 (Fme-유사 키나제-3), Tie-2, CDK2, VEGFR, FGFR 및 IGFR 키나제와 같은 키나제를 통해 작동하는 신호 도입 경로와 관련이 있을 수 있는 다른 암성 질환 (예컨대 급성 골수성 백혈병)의 치료에 유용할 수도 있다.
활성 성분을 함유하는 본 발명의 제약 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산성 산제 또는 과립제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭시르제일 수 있다. 경구용 조성물은 제약 조성물 제조에 대한 당업계 공지의 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 제약적으로 모양이 좋고(elegant) 미감이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다.
또한, 경구용 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제, 또는 활성 성분이 수용성 담체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들어 낙화생유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로서 제공될 수도 있다.
제약 조성물은 멸균 주사용 수용액 형태일 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매에는 물, 링거(Ringer's) 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 포함된다.
멸균 주사용 제제는 또한 활성 성분을 유성 상 중에 용해시킨 멸균 주사용 수중유 마이크로에멀젼제일 수도 있다. 예를 들어, 활성 성분을 먼저 대두유와 레시틴의 혼합물에 용해시킬 수 있다. 이어서, 상기 오일 용액을 물과 글리세롤 혼합물 중에 도입하고 가공하여 마이크로에멀젼을 형성한다.
주사용 용액제 또는 마이크로에멀젼제는 국소 볼루스(bolus) 주사에 의해 환자의 혈류 내에 도입될 수 있다. 별법으로, 용액제 또는 마이크로에멀젼제를 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도가 유지되도록 하는 방식으로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위해서 연속적 정맥내 전달 장치를 사용할 수 있다. 이러한 장치의 일례는, 델테크 캐드-플러스(Deltec CADD-PLUS)TM 모델 5400 정맥내 펌프이다.
제약 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 유지성 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급한 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 인간 대상체에게 투여하는 경우의 1일 투여량은 통상적으로 처방의에 의해 결정되며, 이 투여량은 일반적으로 개별 환자의 연령, 체중, 성별 및 반응 및 또한 환자 증상의 중증도에 따라 달라진다.
고정된 투여량으로 제제화되는 경우, 이러한 조합 생성물에서는 상기한 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위 내의 다른 제약 활성제 또는 치료법이 사용된다. 조합 제제가 부적절한 경우, 화학식 I의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제와 함께 순차적으로 투여될 수도 있다. 본 발명은 투여 순서에 제한이 없으며, 화학식 I의 화합물이 공지된 항암제(들) 또는 세포독성제(들)의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다.
화합물은 약 0.05 내지 200 mg/kg/일, 바람직하게는 100 mg/kg/일 미만의 투여량 범위로 하여 단일 투여로 또는 2회 내지 4회의 분할 투여로 투여될 수 있다.
생물학적 검정
A. CDK 2/ 사이클린 E 키나제 검정
본 검정은 U자형 바닥의 384웰 플레이트에서 수행되었다. 검정 완충제 (100 mM HEPES (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 0.015％ Brij35 및 4 mM DTT) 중 효소 및 기질 (플루오레세인화된 CDK2E 기질 펩티드 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 ㎕ 첨가물로 제조된 최종 검정 부피는 30 ㎕였다. 박테리아 발현된 CDK2E와 기질 및 시험 화합물의 조합물로 반응을 개시하였다. 상기 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 30 ㎕를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 칼리퍼 랩칩(Caliper LabChip) 3000에서 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리를 통해 분석하였다. 100％ 억제를 위한 효소-무함유 대조군 반응 및 0％ 억제를 위한 비히클 단독 반응과 비교하여 억제 데이타를 계산하였다. 검정시 시약의 최종 농도는 ATP 30 μM, FL-펩티드 1.5 μM, CDK2E 0.2 nM 및 DMSO 1.6％였다. 투여량 반응 곡선을 생성하여 키나제 활성의 50％를 억제하는데 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해하고, 11가지 농도에서 각각 2벌로 하여 평가하였다. 비-선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 유도하였다.
B. FLT3
본 검정은 U자형 바닥의 384웰 플레이트에서 수행되었다. 검정 완충제 (100 mM HEPES (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 0.015％ Brij35 및 4 mM DTT) 중 효소 및 기질 (플루오레세인화된 FLT3 기질 펩티드 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 ㎕ 첨가물로 제조된 최종 검정 부피는 30 ㎕였다. FLT3과 기질 및 시험 화합물의 조합물로 반응을 개시하였다. 상기 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 30 ㎕를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 칼리퍼 랩칩 3000에서 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리를 통해 분석하였다. 100％ 억제를 위한 효소-무함유 대조군 반응 및 0％ 억제를 위한 비히클 단독 반응과 비교하여 억제 데이타를 계산하였다. 검정시 시약의 최종 농도는 ATP 200 μM, FL-펩티드 1.5 μM, FLT3 4.5 nM 및 DMSO 1.6％였다. 투여량 반응 곡선을 생성하여 키나제 활성의 50％를 억제하는데 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해하고, 11가지 농도에서 각각 2벌로 하여 평가하였다. 비-선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 유도하였다.
C. GSK3 -β
본 검정은 U자형 바닥의 384웰 플레이트에서 수행되었다. 검정 완충제 (100 mM HEPES (pH 7.2), 10 mM MgCl2, 0.015％ Brij35, 25 mM β-글리세롤포스페이트 및 4 mM DTT) 중 효소 및 기질 (플루오레세인화된 펩티드 FL-GSK 기질 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 ㎕ 첨가물로 제조된 최종 검정 부피는 30 ㎕였다. GSK3-β와 기질 및 시험 화합물의 조합물로 반응을 개시하였다. 상기 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 30 ㎕를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 칼리퍼 랩칩 3000 (미국 매사추세츠주 홉킨톤 소재의 칼리퍼(Caliper))에서 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리를 통해 분석하였다. 100％ 억제를 위한 효소-무함유 대조군 반응 및 0％ 억제를 위한 비히클 단독 반응과 비교하여 억제 데이타를 계산하였다. 검정시 시약의 최종 농도는 ATP 30 μM, FL-GSK 기질 1.5 μM, His-GSK3B 2.4 nM 및 DMSO 1.6％였다.
D. IGF1 -수용체 티로신 키나제 검정
본 검정은 U자형 바닥의 384웰 플레이트에서 수행되었다. 검정 완충제 (100 mM HEPES (pH 7.4), 10 mM MnCl2, 0.015％ Brij35 및 4 mM DTT) 중 효소 및 기질 (플루오레세인화된 IGF1R 기질 펩티드 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 ㎕ 첨가물로 제조된 최종 검정 부피는 30 ㎕였다. IGF1-수용체와 기질 및 시험 화합물의 조합물로 반응을 개시하였다. 상기 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 30 ㎕를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 칼리퍼 랩칩 3000에서 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리를 통해 분석하였다. 100％ 억제를 위한 효소-무함유 대조군 반응 및 0％ 억제를 위한 비히클 단독 반응과 비교하여 억제 데이타를 계산하였다. 검정시 시약의 최종 농도는 ATP 25 μM, FL-펩티드 1.5 μM, IGF1-수용체 14 nM 및 DMSO 1.6％였다. 투여량 반응 곡선을 생성하여 키나제 활성의 50％를 억제하는데 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해하고, 11가지 농도에서 각각 2벌로 하여 평가하였다. 비-선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 유도하였다.
본원에 기재된 화합물을 상기 검정으로 시험하였다. 하기 결과를 얻었다:
<표 I>
Figure pct00008
E. 인슐린 수용체 티로신 키나제 검정
본 검정은 U자형 바닥의 384웰 플레이트에서 수행되었다. 검정 완충제 (100 mM HEPES (pH 7.4), 10 mM MnCl2, 0.015％ Brij35 및 4 mM DTT) 중 효소 및 기질 (플루오레세인화된 InsR 기질 펩티드 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 ㎕ 첨가물로 제조된 최종 검정 부피는 30 ㎕였다. 인슐린 수용체와 기질 및 시험 화합물의 조합물로 반응을 개시하였다. 상기 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 30 ㎕를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 칼리퍼 랩칩 3000에서 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리를 통해 분석하였다. 100％ 억제를 위한 효소-무함유 대조군 반응 및 0％ 억제를 위한 비히클 단독 반응과 비교하여 억제 데이타를 계산하였다. 검정시 시약의 최종 농도는 ATP 25μM, FL-펩티드 1.5 μM, 인슐린 수용체 14 nM 및 DMSO 1.6％였다. 투여량 반응 곡선을 생성하여 키나제 활성의 50％를 억제하는데 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해하고, 11가지 농도에서 각각 2벌로 하여 평가하였다. 비-선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 유도하였다.
F. JAK2
본 검정은 U자형 바닥의 384웰 플레이트에서 수행되었다. 검정 완충제 (100 mM HEPES (pH 7.2), 10 mM MgCl2, 0.015％ Brij35, 25 mM β-글리세롤포스페이트 및 4 mM DTT) 중 효소 및 기질 (플루오레세인화된 펩티드 FL-JAK2 기질 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 ㎕ 첨가물로 제조된 최종 검정 부피는 30 ㎕였다. 활성화된 JAK2와 기질 및 시험 화합물의 조합물로 반응을 개시하였다. 상기 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 30 ㎕를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 칼리퍼 랩칩 3000 (미국 매사추세츠주 홉킨톤 소재의 칼리퍼)에서 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리를 통해 분석하였다. 100％ 억제를 위한 효소-무함유 대조군 반응 및 0％ 억제를 위한 비히클 단독 반응과 비교하여 억제 데이타를 계산하였다. 검정시 시약의 최종 농도는 ATP 30 μM, FL-JAK2 펩티드 1.5 μM, His-CDK5/p25 2.6 nM 및 DMSO 1.6％였다.
G. LCK 키나제 검정
본 검정은 U자형 바닥의 384웰 플레이트에서 수행되었다. 검정 완충제 (100 mM HEPES (pH 7.4), 10 mM MnCl2, 0.015％ Brij35 및 4 mM DTT) 중 효소 및 기질 (플루오레세인화된 LCK 기질 펩티드 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 ㎕ 첨가물로 제조된 최종 검정 부피는 30 ㎕였다. LCK와 기질 및 시험 화합물의 조합물로 반응을 개시하였다. 상기 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 30 ㎕를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 칼리퍼 랩칩 3000에서 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리를 통해 분석하였다. 100％ 억제를 위한 효소-무함유 대조군 반응 및 0％ 억제를 위한 비히클 단독 반응과 비교하여 억제 데이타를 계산하였다. 검정시 시약의 최종 농도는 ATP 3 μM, FL-펩티드 1.5 μM, Lck 1 nM 및 DMSO 1.6％였다. 투여량 반응 곡선을 생성하여 키나제 활성의 50％를 억제하는데 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해하고, 11가지 농도에서 각각 2벌로 하여 평가하였다. 비-선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 유도하였다.
H. MapKapK2
본 검정은 U자형 바닥의 384웰 플레이트에서 수행되었다. 검정 완충제 (100 mM HEPES (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 0.015％ Brij35 및 4 mM DTT) 중 효소 및 기질 (플루오레세인화된 MK2 기질 펩티드 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 ㎕ 첨가물로 제조된 최종 검정 부피는 30 ㎕였다. MapKapK2와 기질 및 시험 화합물의 조합물로 반응을 개시하였다. 상기 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 30 ㎕를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 칼리퍼 랩칩 3000에서 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리를 통해 분석하였다. 100％ 억제를 위한 효소-무함유 대조군 반응 및 0％ 억제를 위한 비히클 단독 반응과 비교하여 억제 데이타를 계산하였다. 검정시 시약의 최종 농도는 ATP 1 μM, FL-펩티드 1.5 μM, MapKapK2 0.08 nM, Brij35 0.015％ 및 DMSO 1.6％였다. 투여량 반응 곡선을 생성하여 키나제 활성의 50％를 억제하는데 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해하고, 11가지 농도에서 각각 2벌로 하여 평가하였다. 비-선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 유도하였다.
I. Met 키나제 검정
키나제 반응물은, 키나제 완충제 (20 mM TRIS-Cl, 5 mM MnCl2, 0.1 mg/mL BSA, 0.5 mM DTT) 30 ㎕ 중 바쿨로바이러스 발현된 GST-Met 0.75 ng, 폴리(Glu/Tyr) (시그마(Sigma)) 3 ㎍, 0.12 μCi 33P γ-ATP, 1 μM ATP로 구성되었다. 상기 반응물을 30℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 차가운 트리클로로아세트산 (TCA)을 최종 농도 8％가 되도록 첨가함으로써 중단시켰다. TCA 침전물을 필터메이트 유니버셜 수확기(Filtermate universal harvester)를 사용하여 GF/C 유니필터 플레이트로 수집하고, 상기 필터를 탑카운트(TopCount) 96웰 액체 섬광 계수기를 사용하여 정량하였다. 투여량 반응 곡선을 생성하여 키나제 활성의 50％를 억제하는데 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해하고, 7가지 농도에서 각각 3벌로 하여 평가하였다.
J. p38 알파 검정
본 검정은 U자형 바닥의 384웰 플레이트에서 수행되었다. 검정 완충제 (100 mM HEPES (pH 7.2), 10 mM MgCl2, 0.015％ Brij35 및 4 mM DTT) 중 효소 및 기질 (플루오레세인화된 P38a 기질 펩티드 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 ㎕ 첨가물로 제조된 최종 검정 부피는 30 ㎕였다. 활성화된 p38알파와 기질 및 시험 화합물의 조합물로 반응을 개시하였다. 상기 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 30 ㎕를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 칼리퍼 랩칩 3000에서 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리를 통해 분석하였다. 100％ 억제를 위한 효소-무함유 대조군 반응 및 0％ 억제를 위한 비히클 단독 반응과 비교하여 억제 데이타를 계산하였다. 검정시 시약의 최종 농도는 ATP 20 μM, FL-펩티드 1.5 μM, p38알파 6 nM 및 DMSO 1.6％였다.
K. p38 베타 검정
본 검정은 U자형 바닥의 384웰 플레이트에서 수행되었다. 검정 완충제 (100 mM HEPES (pH 7.2), 10 mM MgCl2, 0.015％ Brij35 및 4 mM DTT) 중 효소 및 기질 (플루오레세인화된 P38b 기질 펩티드 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 ㎕ 첨가물로 제조된 최종 검정 부피는 30 ㎕였다. 활성화된 p38베타와 기질 및 시험 화합물의 조합물로 반응을 개시하였다. 상기 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 30 ㎕를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 칼리퍼 랩칩 3000에서 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리를 통해 분석하였다. 100％ 억제를 위한 효소-무함유 대조군 반응 및 0％ 억제를 위한 비히클 단독 반응과 비교하여 억제 데이타를 계산하였다. 검정시 시약의 최종 농도는 ATP 20 μM, FL-펩티드 1.5 μM, p38베타 1 nM 및 DMSO 1.6％였다.
L. 단백질 키나제 A
본 검정은 U자형 바닥의 384웰 플레이트에서 수행되었다. 검정 완충제 (100 mM HEPES (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 0.015％ Brij35 및 4 mM DTT) 중 효소 및 기질 (플루오레세인화된 PKA 기질 펩티드 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 ㎕ 첨가물로 제조된 최종 검정 부피는 30 ㎕였다. 단백질 키나제 A와 기질 및 시험 화합물의 조합물로 반응을 개시하였다. 상기 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 30 ㎕를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 칼리퍼 랩칩 3000에서 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리를 통해 분석하였다. 100％ 억제를 위한 효소-무함유 대조군 반응 및 0％ 억제를 위한 비히클 단독 반응과 비교하여 억제 데이타를 계산하였다. 검정시 시약의 최종 농도는 ATP 20 μM, FL-펩티드 1.5 μM, 단백질 키나제 A 1 nM 및 DMSO 1.6％였다. 투여량 반응 곡선을 생성하여 키나제 활성의 50％를 억제하는데 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해하고, 11가지 농도에서 각각 2벌로 하여 평가하였다. 비-선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 유도하였다.
M. 단백질 키나제 C-알파
본 검정은 U자형 바닥의 384웰 플레이트에서 수행되었다. 검정 완충제 (100 mM HEPES (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 0.015％ Brij35 및 4 mM DTT) 중 효소 및 기질 (플루오레세인화된 PKCa 기질 펩티드 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 ㎕ 첨가물로 제조된 최종 검정 부피는 30 ㎕였다. 단백질 키나제 C-알파와 지질, 기질 및 시험 화합물의 조합물로 반응을 개시하였다. 상기 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 30 ㎕를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 칼리퍼 랩칩 3000에서 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리를 통해 분석하였다. 100％ 억제를 위한 효소-무함유 대조군 반응 및 0％ 억제를 위한 비히클 단독 반응과 비교하여 억제 데이타를 계산하였다. 검정시 시약의 최종 농도는 ATP 1 μM, FL-펩티드 1.5 μM, 단백질 키나제 C-알파 1 nM 및 DMSO 1.6％였다. 투여량 반응 곡선을 생성하여 키나제 활성의 50％를 억제하는데 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해하고, 11가지 농도에서 각각 2벌로 하여 평가하였다. 비-선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 유도하였다.
N. TrkA 키나제 검정
키나제 반응물은, 키나제 완충제 (20 mM MOPS, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.015％ Brij-35, 0.1 mg/mL BSA, 0.0025％ 베타-머캅토에탄올) 30 ㎕ 중 바쿨로바이러스 발현된 His-TrkA 0.12 ng, 폴리(Glu/Tyr) (시그마) 3 ㎍, 0.24 μCi 33P γ-ATP, 30 μM ATP로 구성되었다. 상기 반응물을 30℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 차가운 트리클로로아세트산 (TCA)을 최종 농도 8％가 되도록 첨가함으로써 중단시켰다. TCA 침전물을 필터메이트 유니버셜 수확기를 사용하여 GF/C 유니필터 플레이트로 수집하고, 상기 필터를 탑카운트 96웰 액체 섬광 계수기를 사용하여 정량하였다. 투여량 반응 곡선을 생성하여 키나제 활성의 50％를 억제하는데 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해하고, 7가지 농도에서 각각 3벌로 하여 평가하였다.
O. TrkB 키나제 검정
키나제 반응물은, 키나제 완충제 (20 mM MOPS, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.015％ Brij-35, 0.1 mg/mL BSA, 0.0025％ 베타-머캅토에탄올) 30 ㎕ 중 바쿨로바이러스 발현된 His-TrkB 0.75 ng, 폴리(Glu/Tyr) (시그마) 3 ㎍, 0.24 μCi 33P γ-ATP, 30 μM ATP로 구성되었다. 상기 반응물을 30℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 차가운 트리클로로아세트산 (TCA)을 최종 농도 8％가 되도록 첨가함으로써 중단시켰다. TCA 침전물을 필터메이트 유니버셜 수확기를 사용하여 GF/C 유니필터 플레이트로 수집하고, 상기 필터를 탑카운트 96웰 액체 섬광 계수기를 사용하여 정량하였다. 투여량 반응 곡선을 생성하여 키나제 활성의 50％를 억제하는데 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해하고, 7가지 농도에서 각각 3벌로 하여 평가하였다.
P. IGF -1R Sal 종양 모델
트랜스제닉 마우스 (MCI-19)에서 자발적으로 발생된 타액선 선암을 절제하여 약 20 mg의 단편으로 절단하였다. 상기 종양 단편을 13-게이지 트로카를 사용하여 6 마리의 암컷 무흉선 BALB/c nu/nu 마우스 (미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 할리 스프라그-돌리(Harley Sprague-Dawley)) 군의 배쪽 흉부 영역 내에 s.c. 이식하였다. 수립되면, 타액선-유래의 종양 라인을 IGF1R-Sal이라 지정하고, 누드 마우스에서의 종양 이종이식편으로서 증식시켰다. 종양을 2주마다 계대배양하였고, 이 시점에 종양은 f500 내지 1,000 mm3의 크기에 도달하였다. 처치 연구를 위해, 약 100 mm3 크기의 IGF1R-Sal 종양을 갖는 누드 마우스를 비히클 (물 중 80％ 폴리에틸렌 글리콜 400) 단독 또는 시험 물질로 처치하는 5개 군으로 분류하였다. 화합물을 연속 4일 동안 1일 2회 스케쥴 (8시간 간격의 경구 투여)로 투여하거나 1일 1회 스케쥴로 경구 (qd) 투여하였다. 처치 개시 및 종료시에 종양을 측정하였다. 활성을 종양 성장 억제율(％) (％TGI)로서 측정하였다. ％TGI는 하기 식을 이용하여 결정하였다: (Ct-Tt)/(Ct-C0) (여기서, Ct는 처치 종료시 대조군의 중앙값 종양 크기로서 정의되고, C0는 처치 개시시 대조군의 중앙값 종양 크기로서 정의되며, Tt는 처치 종료시 처치군의 중앙값 종양 크기로서 정의됨).
본원에 기재된 화합물을 상기 검정으로 시험하였다. 하기 결과를 얻었다:
<표 II>
Figure pct00009
제조 방법
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 당업자의 일반적 지식에 따라 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 호변이성질체 및 용매화물 (예를 들어 수화물) 역시 본 발명의 범위에 속한다. 용매화 방법은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 수화물 형태일 수 있고, 하기 반응식에 예시된 방법으로 수득할 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00010
단계 1
화합물 IV는 용매, 예컨대 THF 중 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재하에 화합물 II를 적절하게 치환된 아미노 화합물 III으로 처리하여 생성된다.
단계 2
화합물 VI는 유기 용매, 예컨대 THF 또는 메탄올 중 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재하에 화합물 IV를 적절하게 관능화된 프롤린 V로 실온에서 처리하여 수득된다. 별법으로, 아미노 화합물 V를 도입하는 전이 금속 촉매 방법을 이용할 수도 있다.
단계 3
화합물 I은 유기 용매, 예컨대 THF 또는 메탄올 중 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재하에 VI을 적절한 아민 VII로 처리하여 수득될 수 있다. 별법으로, 아미노 화합물 VII를 도입하는 전이 금속 촉매 방법을 이용할 수도 있다.
<반응식 2>
Figure pct00011
단계 1
화합물 IV는 유기 용매, 예컨대 THF 또는 메탄올 중 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재하에 화합물 II를 적절하게 관능화된 프롤린 III으로 실온에서 처리하여 수득된다. 별법으로, 아미노 화합물 V를 도입하는 전이 금속 촉매 방법을 이용할 수도 있다.
단계 2
화합물 VI는 유기 용매, 예컨대 THF 또는 메탄올 중 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재하에 IV를 적절한 아민 V로 처리하여 수득될 수 있다. 별법으로, 아미노 화합물 V를 도입하는 전이 금속 촉매 방법을 이용할 수도 있다.
단계 3
화합물 I은 VI을 알킬 금속, 예컨대 메틸 또는 이소프로필 마그네슘 클로라이드를 사용하여 생성될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴 아민 VII의 알칼리 금속 염으로 처리하여 수득될 수 있다. 별법으로, 화합물 I은 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중 아미드 결합을 형성하는 시약, 예컨대 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 및 염기, 예컨대 디이소프로필에틸 아민을 사용하여 VI의 상응하는 산을 아민 VII와 커플링시켜서 수득될 수 있다.
HPLC 조건 (예시):
분석용 역상 HPLC 체류 시간은 220 nm에서 UV 검출을 수행하면서 하기하는 방법을 이용하여 얻었다:
a: 페노메넥스-루나((Phenomenex-Luna) 4.6×50 mm S10, 2분 구배, 4 mL/분, 용매 A (10％ MeOH-90％ H2O-0.1％ TFA); 용매 B (90％ MeOH-10％ H2O-0.1％ TFA)
b: 페노메넥스-루나 4.6×150 mm, 20분 구배, 1.5 mL/분, 용매 A (10％ MeOH-90％ H2O-0.1％ TFA); 용매 B (90％ MeOH-10％ H2O-0.1％ TFA)
c: 페노메넥스-루나 4.6×50 mm S10, 3분 구배, 4 mL/분, 용매 A (10％ MeOH-90％ H2O-0.1％ TFA); 용매 B (90％ MeOH-10％ H2O-0.1％ TFA)
d: 페노메넥스-루나 4.6×150 mm, 15분 구배, 1.5 mL/분, 용매 A (10％ MeOH-90％ H2O-0.1％ TFA); 용매 B (90％ MeOH-10％ H2O-0.1％ TFA)
e: 페노메넥스-루나 4.6×150 mm, 18분 구배, 1.5 mL/분, 용매 A (10％ MeOH-90％ H2O-0.1％ TFA); 용매 B (90％ MeOH-10％ H2O-0.1％ TFA)
f: 페노메넥스-루나 4.6×50 mm S10, 4분 구배, 4 mL/분, 용매 A (10％ MeOH-90％ H2O-0.1％ TFA); 용매 B (90％ MeOH-10％ H2O-0.1％ TFA)
g: 워터스 엑스브릿지(Waters Xbridge) 페닐 4.6×150, 25분 구배, 1 mL/분, 용매 A (5％ 아세토니트릴-95％ H2O-0.1％ TFA); 용매 B (95％ 아세토니트릴-5％ H2O-0.1％ TFA); 출발 ％ B 10 및 최종 ％ B 50.
h: 선파이어(Sunfire) C18 4.6×150, 30분 구배, 1 mL/분, 용매 A (5％ 아세토니트릴-95％ H2O-0.1％ TFA); 용매 B (95％ 아세토니트릴-5％ H2O-0.1％ TFA); 출발 ％ B 0 및 최종 ％ B 100.
제조용 역상 (RP) HPLC는 하기 컬럼 중 하나에서 0.1％ 트리플루오로아세트산으로 완충된 H2O/MeOH 혼합물을 사용하여 선형 구배 용출하고 220 nm 또는 254 nm에서 검출하여 수행하였다: 시마쯔(Shimadzu) S5 ODS-VP 20×100 mm (유속 = 9 mL/분), 또는 YMC S10 ODS 50×500 mm (유속 = 50 mL/분), 또는 YMC S10 ODS 30×500 mm (유속 = 20 mL/분).
모든 최종 생성물은 1H NMR, 전기분무 이온화 (ESI MS) 또는 대기압 이온화 (API MS) 질량 분광법으로 특징규명하였다. 1H NMR 스펙트럼은 500, 400 또는 300 MHz 브루커(Bruker) 기기에서 얻었다. 13C NMR 스펙트럼은 100 또는 125 MHz에서 기록하였다. 장 세기는 용매 피크에 대해 δ (백만분율, ppm)의 단위로 나타내었고, 피크 다중도는 하기와 같이 나타내었다: s, 단일선; d, 이중선; dd, 이중선의 이중선; dm, 다중선의 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; br s, 광폭 단일선; m, 다중선.
실시예
실시예 1
(S)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-일)-N-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-2- 메틸피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00012
1A. 4,6- 디클로로 -N-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5-일)-1,3,5- 트리아진 -2-아민
Figure pct00013
THF (40 mL) 중 염화시아눌 (5 g, 27.1 mmol)의 용액에 이소프로필 알콜 (40 mL) 중 디이소프로필에틸아민 (7.1 mL, 40.6 mmol) 및 3-시클로프로필-1H-피라졸-5-아민 (4.0 g, 32.5 mmol)을 0℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 반응 용액을 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 소량을 바이오티지(Biotage) (0％→50％ EtOAc/헥산, 1 L)로 정제하였다.
Figure pct00014
1B. (S)-N-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-2- 메틸피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00015
N-메틸 피롤리디논 (10 mL) 중 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (1.0 g, 4.37 mmol), 6-플루오로피리딘-3-아민 (1.47 g, 13.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.65 mg, 4.81 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 (2.5 g, 13.1 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (3.8 mL, 21.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 65℃로 가열하고, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 분리하였다. 조 생성물을 메탄올 중에 용해하고, 디옥산 중 4 N HCl (4 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 224; 체류 시간 (방법 F): 0.78분.
1C. (S)-1-(4- 클로로 -6-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-1,3,5- 트리아진 -2-일)-N-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-2- 메틸피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00016
디이소프로필에틸아민 (0.77 mL, 4.42 mmol)을 THF (20 mL) 중 4,6-디클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (800 mg, 2.95 mmol) 및 (S)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드 (625 mg, 2.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 생성물을 정제용 HPLC로 분리하였다. 용매를 제거하여 1C (860 mg, 64％)를 TFA 염으로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 458; 체류 시간 (방법 F): 2.70분.
THF (5 mL) 중 1C (50 mg, 0.109 mmol)의 교반 용액에 모르폴린 (0.2 mL, 과량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 생성물을 정제용 HPLC로 분리하였다. 생성물을 함유하는 분획물들을 수집하고, 고속 진공(speed vac)을 사용하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 생성물의 TFA 염을 메탄올 중에 용해하고 MCX 카트리지에 두었다. 메탄올로 세척한 후에, 2 M 암모니아 용액을 사용하여 생성물의 유리 염기를 방출시켰다. 용매를 제거하여 1 (37.2 mg, 67％)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 508; 체류 시간 (방법 A): 1.53분.
실시예 2
(S)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-N-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-2- 메틸피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00017
THF (5 mL) 중 1C (50 mg, 0.109 mmol)의 교반 용액에 N-메틸 피페라진 (0.2 mL, 과량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 생성물을 정제용 HPLC로 분리하였다. 생성물을 함유하는 분획물들을 수집하고, 고속 진공을 사용하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 생성물의 TFA 염을 메탄올 중에 용해하고 MCX 카트리지에 두었다. 메탄올로 세척한 후에, 2 M 암모니아 용액을 사용하여 생성물의 유리 염기를 방출시켰다. 용매를 제거하여 2 (36.4 mg, 64％)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 522; 체류 시간 (방법 F): 2.01분.
실시예 3
(S)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-1,3,5- 트리아진 -2-일)-N-(6-플 루오로피리 딘-3-일)-2- 메틸피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00018
메탄올 (10 mL) 중 탄소상 팔라듐 (10％) (30 mg)의 교반된 현탁액에 메탄올 (10 mL) 중 (S)-1-(4-클로로-6-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드 1C (90 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 후에 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC로 분리하였다. 생성물을 함유하는 분획물들을 수집하고, 고속 진공을 사용하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 생성물의 TFA 염을 메탄올 중에 용해하고 MCX 카트리지에 두었다. 메탄올로 세척한 후에, 2 M 암모니아 용액을 사용하여 생성물의 유리 염기를 방출시켰다. 용매를 제거하여 4 (57 mg, 67％)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 424; 체류 시간 (방법 F): 2.08분.
실시예 4
(S)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6-( 메틸아미노 )-1,3,5- 트리아진 -2-일)-N-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-2- 메틸피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00019
에탄올 (2 mL) 중 1C (50 mg, 0.109 mmol) 및 메틸아민 (2 M THF 용액, 1 mL, 과량)의 용액을 10시간 동안 70℃로 가열하고, 생성물을 정제용 HPLC로 분리하였다. 생성물을 함유하는 분획물들을 수집하고, 고속 진공을 사용하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 생성물의 TFA 염을 메탄올 중에 용해하고 MCX 카트리지에 두었다. 메탄올로 세척한 후에, 2 M 암모니아 용액을 사용하여 생성물의 유리 염기를 방출시켰다. 용매를 제거하여 4 (21.7 mg, 44％)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 453; 체류 시간 (방법 F): 2.35분.
실시예 5
(S)-1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6- 메톡시 -1,3,5- 트리아진 -2-일)-N-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-2- 메틸피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00020
수소화나트륨 (300 mg, 12.5 mmol)을 0℃에서 질소하에 MeOH (5 mL)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물 2 mL를 취하여 MeOH (3 mL) 중 1C (100 mg, 0.219 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 분리하였다. 생성물을 함유하는 분획물들을 수집하고, 고속 진공을 사용하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 생성물의 TFA 염을 메탄올 중에 용해하고 MCX 카트리지에 두었다. 메탄올로 세척한 후에, 2 M 암모니아 용액을 사용하여 생성물의 유리 염기를 방출시켰다. 용매를 제거하여 5 (46 mg, 46％)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 454; 체류 시간 (방법 F): 2.51분.
실시예 6 및 7
실시예 6 및 7은 하기 표 1에 개시하였으며, 실시예 1에서 상기한 절차를 이용하여 제조하였다:
<표 1>
Figure pct00021

실시예 8
(S)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-일)-2- 메틸 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00022
8A. (S)-2- 메틸 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00023
THF (30 mL) 중 피라진-2-아민 (1.56 g, 16.44 mmol)의 교반 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (7.8 mL, 15.62 mmol) (2.0 M THF 용액)를 0℃에서 질소하에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. (S)-1-tert-부틸 2-메틸 2-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.0 g, 4.11 mmol) 고체의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하여 MeOH로 켄칭(quenching)시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (120 mL) 중에 용해하고 1 N HCl로 세척하여 잉여 피라진-2-아민, 물 및 염수를 제거하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 조 생성물을 메탄올 중에 용해하고, 디옥산 중 4 N HCl (4 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
8B. (S)-1-(4- 클로로 -6-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-1,3,5- 트리아진 -2-일)-2- 메틸 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
디이소프로필에틸아민 (0.77 mL, 4.42 mmol)을 THF (20 mL) 중 4,6-디클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (800 mg, 2.95 mmol) 및 (S)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드 (625 mg, 2.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 생성물을 정제용 HPLC로 분리하였다. 용매를 제거하여 8B (860 mg, 64％)를 TFA 염으로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 440; 체류 시간 (방법 C): 2.33분.
THF (5 mL) 중 8B (50 mg, 0.114 mmol)의 교반 용액에 모르폴린 (0.2 mL, 과량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 생성물을 정제용 HPLC로 분리하였다. 생성물을 함유하는 분획물들을 수집하고, 고속 진공을 사용하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 생성물의 TFA 염을 메탄올 중에 용해하고 MCX 카트리지에 두었다. 메탄올로 세척한 후에, 2 M 암모니아 용액을 사용하여 생성물의 유리 염기를 방출시켰다. 용매를 제거하여 8 (36 mg, 64％)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 492; 체류 시간 (방법 F): 2.41분.
실시예 9
(S)-1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-2- 메틸 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00025
THF (5 mL) 중 8B (50 mg, 0.114 mmol)의 교반 용액에 피페라진 (0.2 mL, 과량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 생성물을 정제용 HPLC로 분리하였다. 생성물을 함유하는 분획물들을 수집하고, 고속 진공을 사용하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 생성물의 TFA 염을 메탄올 중에 용해하고 MCX 카트리지에 두었다. 메탄올로 세척한 후에, 2 M 암모니아 용액을 사용하여 생성물의 유리 염기를 방출시켰다. 용매를 제거하여 9 (34 mg, 61％)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 491; 체류 시간 (방법 A): 1.32분.
실시예 10
(S)-1-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-6-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-1,3,5- 트리아진 -2-일)-2- 메틸 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00026
THF (5 mL) 중 8B (50 mg, 0.114 mmol)의 교반 용액에 1-(피페라진-1-일)에타논 (0.2 mL, 과량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 생성물을 정제용 HPLC로 분리하였다. 생성물을 함유하는 분획물들을 수집하고, 고속 진공을 사용하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 생성물의 TFA 염을 메탄올 중에 용해하고 MCX 카트리지에 두었다. 메탄올로 세척한 후에, 2 M 암모니아 용액을 사용하여 생성물의 유리 염기를 방출시켰다. 용매를 제거하여 10 (41 mg, 68％)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 533; 체류 시간 (방법 A): 1.51분.
실시예 11 내지 17
실시예 11 내지 17은 하기 표 2에 개시하였으며, 실시예 1 및 2에서 상기한 절차를 이용하여 제조하였다:
<표 2>
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029

실시예 18
(2S,4S)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4- 메톡시 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00030
18A. (2S,4S)-1-( 벤질옥시카르보닐 )-4- 메톡시피롤리딘 -2- 카르복실산
Figure pct00031
문헌 [J. Med. Chem., 331:875-885 (1988)]에 기재된 절차에 따라, 18A를 시판되는 (2S,4S)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
18B. (2S,4S)-1-벤질 2- 메틸 4- 메톡시피롤리딘 -1,2- 디카르복실레이트
Figure pct00032
메탄올 (40 mL) 및 디에틸 에테르 (20 mL) 중 (2S,4S)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복실산 (3.0 g, 0.01 mol)의 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄 (디에틸 에테르 중 2.0 M 용액, 6.4 mL, 0.013 mol)을 빙조하에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 (2S,4S)-1-벤질 2-메틸 4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 18B (3.2 g, 100％)를 오일로서 수득하였고, 이것을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00033
18C. (2S,4S)-벤질 4- 메톡시 -2-(피라진-2- 일카르바모일 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pct00034
THF (15 mL) 중 아미노피라진 (535 mg, 5.63 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2.0 M THF 용액, 2.7 mL, 5.35 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF (2 mL) 중 (2S,4S)-1-벤질 2-메틸 4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (550 mg, 1.88 mmol)의 용액을 상기 슬러리에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 메탄올 (3 mL)로 켄칭시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 (2S,4S)-벤질 4-메톡시-2-(피라진-2-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 18C (570 mg, 85％)를 오일로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 356; 체류 시간 (방법 F): 2.32분.
18D. (2S,4S)-4- 메톡시 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00035
메탄올 (200 mL) 중 (2S,4S)-벤질 4-메톡시-2-(피라진-2-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 18C (550 mg, 1.54 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 (10％, 80 mg)을 질소하에 첨가하였다. 상기 현탁액을 55 psi에서 밤새 수소화하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜 생성물 (18D)을 오일로서 수득 (350 mg, 100％)하였고, 이것을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 223; 체류 시간 (방법 F): 0.76분.
18E. (2S,4S)-1-(4- 클로로 -6-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-1,3,5-트리아진-2-일)-4- 메톡시 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00036
디이소프로필에틸아민 (0.69 mL, 3.97 mmol)을 이소프로판올 (15 mL) 및 THF (15 mL) 중 4,6-디클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 1A (500 mg, 1.32 mmol) 및 (2S,4S)-4-메톡시-N-(피라진-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (278 mg, 1.25 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 457/459; 체류 시간 (방법 F): 2.40분.
모르폴린 (0.2 mL, 과량)을 메탄올 중 조 (2S,4S)-1-(4-클로로-6-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메톡시-N-(피라진-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 18E (약 150 mg)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 생성물을 정제용 HPLC로 분리하였다. 생성물을 함유하는 분획물들을 수집하고, 고속 진공을 사용하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 생성물의 TFA 염을 메탄올 중에 용해하고 MCX 카트리지에 두었다. 메탄올로 세척한 후에, 2 M 암모니아 용액을 사용하여 생성물의 유리 염기를 방출시켰다. 용매를 제거하여 18 (80 mg, 50％)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 508; 체류 시간 (방법 F): 2.40분.
실시예 19
(2S,4S)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1,3,5- 트리아진 -2-일)-4- 메톡시 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00037
1-메틸피페라진 (0.2 mL, 과량)을 메탄올 중 조 (2S,4S)-1-(4-클로로-6-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메톡시-N-(피라진-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 18E (약 150 mg)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 생성물을 정제용 HPLC로 분리하였다. 생성물을 함유하는 분획물들을 수집하고, 고속 진공을 사용하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 생성물의 TFA 염을 메탄올 중에 용해하고 MCX 카트리지에 두었다. 메탄올로 세척한 후에, 2 M 암모니아 용액을 사용하여 생성물의 유리 염기를 방출시켰다. 용매를 제거하여 19 (84 mg, 49％)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 521; 체류 시간 (방법 F): 1.88분.
실시예 20
(2S,4S)-1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6- 메톡시 -1,3,5- 트리아진 -2-일)-4- 메톡시 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00038
화합물 20을 화합물 5와 동일한 절차를 이용하여 18E로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 453; 체류 시간 (방법 A): 1.54분; HPLC 체류 시간 (방법 B): 14.05분.
실시예 21
(2S,4S)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4- 메톡시 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00039
피페라진 (0.5 mL, 과량)을 메탄올 중 조 (2S,4S)-1-(4-클로로-6-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메톡시-N-(피라진-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 18E (약 500 mg, 1.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 생성물을 정제용 HPLC로 분리하였다. 생성물의 TFA 염의 1/5을 메탄올 중에 용해하고 MCX 카트리지에 두었다. 메탄올로 세척한 후에, 2 M 암모니아 용액을 사용하여 생성물의 유리 염기를 방출시켰다. 용매를 제거하여 21 (84 mg, 76％)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 507; 체류 시간 (방법 F): 2.26분.
실시예 22
(2S,4S)-1-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-6-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-1,3,5- 트리아진 -2-일)-4- 메톡시 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00040
트리에틸아민 (150 mg, 1.48 mmol)을 MeOH (5 mL) 중 (2S,4S)-1-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메톡시-N-(피라진-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (110 mg, 0.22 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (18 mg, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 분리하였다. 생성물의 TFA 염의 1/5을 메탄올 중에 용해하고 MCX 카트리지에 두었다. 메탄올로 세척한 후에, 2 M 암모니아 용액을 사용하여 생성물의 유리 염기를 방출시켰다. 용매를 제거하여 22 (64 mg, 53％)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 549; 체류 시간 (방법 F): 2.79분.
실시예 23
(2S,4S)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6-(1H- 이미다졸 -1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4- 메톡시 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00041
EtOH (5 mL) 중 (2S,4S)-1-(4-클로로-6-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메톡시-N-(피라진-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 18E (100 mg, 0.22 mmol), 이미다졸 (400 mg, 과량) 및 후니그(Hunig's) 염기 (66 mg, 0.66 mmol)의 용액을 5시간 동안 100℃로 가열하고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 분리하였다. 생성물의 TFA 염의 1/5을 메탄올 중에 용해하고 MCX 카트리지에 두었다. 메탄올로 세척한 후에, 2 M 암모니아 용액을 사용하여 생성물의 유리 염기를 방출시켰다. 용매를 제거하여 23 (57 mg, 53％)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 489; 체류 시간 (방법 F): 2.05분.
실시예 24 내지 61
실시예 24 내지 61은 하기 표 3에 개시하였으며, 실시예 18, 20, 22 및 23에서 상기한 절차를 이용하여 제조하였다:
<표 3>
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052

실시예 62
(2S,4S)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-N-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 메톡시피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00053
62A. (2S,4S)-벤질 2-(6- 플루오로피리딘 -3- 일카르바모일 )-4- 메톡시피롤리딘 -1-카 르복실레이 트
Figure pct00054
THF (15 mL) 중 6-플루오로피리딘-3-아민 (500 mg, 4.46 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2.0 M THF 용액, 2.12 mL, 4.24 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF (2 mL) 중 (2S,4S)-1-벤질 2-메틸 4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 18B (435 mg, 1.49 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 메탄올 (3 mL)로 켄칭시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 (2S,4S)-벤질 4-메톡시-2-(피라진-2-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 62A (424 mg, 80％)를 오일로서 수득하였다. LC/MS [M+H-Boc]+: 240; 체류 시간 (방법 F): 2.43분.
62B. (2S,4S)-N-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 메톡시피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00055
메탄올 (100 mL) 중 탄소상 팔라듐 (10％, 80 mg)의 교반된 현탁액에 메탄올 (100 mL) 중 (2S,4S)-벤질 4-메톡시-2-(피라진-2-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 62A (400 mg, 1.12 mmol)의 용액을 질소하에 첨가하였다. 상기 현탁액을 수소 벌룬 대기를 사용하여 밤새 수소화하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜 생성물을 오일로서 수득 (250 mg, 100％)하고, 이것을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 240; 체류 시간 (방법 F): 0.91분.
62C. (2S,4S)-1-(4- 클로로 -6-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-1,3,5-트리아진-2-일)-N-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 메톡시피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00056
(2S,4S)-1-(4-클로로-6-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복스아미드 62C를 1C에서 기재한 절차를 이용하여 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 474/476; 체류 시간 (방법 F): 2.55분. 모르폴린 (0.2 mL, 과량)을 THF 중 조 62C (150 mg, 조 물질)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 생성물을 정제용 HPLC로 분리하였다. 생성물을 함유하는 분획물들을 수집하고, 고속 진공을 사용하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 생성물의 TFA 염을 메탄올 중에 용해하고 MCX 카트리지에 두었다. 메탄올로 세척한 후에, 2 M 암모니아 용액을 사용하여 생성물의 유리 염기를 방출시켰다. 용매를 제거하여 62를 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 525; 체류 시간 (방법 F): 2.38분.
실시예 63 및 64
실시예 63 및 64는 하기 표 4에 개시하였으며, 62C로부터 출발하고 실시예 62에서 상기한 절차를 이용하여 제조하였다:
<표 4>
Figure pct00057

실시예 65
(2S,4R)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4- 플루오로 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00058
65A. (2S,4R)- tert -부틸 4- 플루오로 -2-(피라진-2- 일카르바모일 ) 피롤리딘 -1-카르복실레이트
Figure pct00059
THF (120 mL) 중 아미노피라진 (3.85 g, 40.5 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2.0 M THF 용액, 19 mL, 38 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 시판되는 (2S,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (3.2 g, 12.9 mmol)의 용액을 상기 슬러리에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 메탄올 (3 mL)로 켄칭시켰다. 진공하에 농축시킨 후, 에틸 아세테이트 (120 mL) 및 1 N HCl (60 mL)을 상기 잔류물에 첨가하였다. 유기 층을 1 N HCl, 물, 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 농축시켜 (2S,4R)-tert-부틸 4-플루오로-2-(피라진-2-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 65A (4.1 g, 100％)를 무색 발포물로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 311; 체류 시간 (방법 F): 1.46분.
65B. (2S,4R)-4- 플루오로 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00060
CH2Cl2 (120 mL) 중 (2S,4R)-tert-부틸 4-플루오로-2-(피라진-2-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 65A (4.1 g, 12.3 mmol)의 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 211; 체류 시간 (방법 F): 0.30분.
65C. (2S,4R)-1-(4- 클로로 -6-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-1,3,5-트리아진-2-일)-4- 플루오로 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00061
65C를 1C에서 기재한 절차를 이용하여 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 445/447; 체류 시간 (방법 F): 2.41분.
65를 1에서 기재한 절차를 이용하여 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 496; 체류 시간 (방법 F): 2.29분.
실시예 66 내지 78
실시예 66 내지 78은 하기 표 5에 개시하였으며, 실시예 65에서 상기한 절차를 이용하여 제조하였다:
<표 5>
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065

실시예 79
(2S,4R)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4- 플루오로 -N-(6- 플루오로피리딘 -3-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00066
79A. (2S,4R)-4- 플루오로 -N-(6- 플루오로피리딘 -3-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00067
(2S,4R)-4-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 79A를 65A 및 65B에 대해 기재한 바와 같이 하여 (2S,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 228; 체류 시간 (방법 C): 0.57분.
79B. (2S,4R)-1-(4- 클로로 -6-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-1,3,5-트리아진-2-일)-4- 플루오로 -N-(6- 플루오로피리딘 -3-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00068
79B를 1C에 대해 기재한 바와 같이 하여 1A 및 79A로부터 제조하였다. MS: 462/464 (M+H)+, HPLC (방법 F) 체류 시간: 2.61분.
화합물 79를 1에 대해 기재한 바와 같이 하여 모르폴린 및 79B로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 513; 체류 시간 (방법 F): 2.43분.
실시예 80
(2S,4R)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1,3,5- 트리아진 -2-일)-4- 플루오로 -N-(6- 플루오로피리딘 -3-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00069
화합물 80을 1에 대해 기재한 바와 같이 하여 N-메틸 피페라진 및 79B로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 526; 체류 시간 (방법 F): 1.91분.
실시예 81
(2S,4R)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6-(4-(2- 메톡시에틸 )피페라진-1-일)-1,3,5- 트리아진 -2-일)-4- 플루오로 -N-(6- 플루오로피리딘 -3-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00070
화합물 81을 1에 대해 기재한 바와 같이 하여 N-메톡시에틸 피페라진 및 79B로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 570; 체류 시간 (방법 F): 1.98분.
실시예 82
(2S,4R)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4- 플루오로 -N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00071
82A. (2S,4R)-4- 플루오로 -N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00072
(2S,4R)-4-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 82A를 65A 및 65B에 대해 기재한 바와 같이 하여 (2S,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 217; 체류 시간 (방법 F): 0.28분.
82B. (2S,4R)-1-(4- 클로로 -6-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-1,3,5-트리아진-2-일)-4- 플루오로 -N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00073
82B를 1C에 대해 기재한 바와 같이 하여 1A 및 83A로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 451/453; 체류 시간 (방법 F): 2.59분.
화합물 82를 1에 대해 기재한 바와 같이 하여 모르폴린 및 82B로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 502; 체류 시간 (방법 F): 2.77분.
실시예 83
(2S,4R)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1,3,5- 트리아진 -2-일)-4- 플루오로 -N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00074
화합물 83을 1에 대해 기재한 바와 같이 하여 N-메틸 피페라진 및 82B로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 515; 체류 시간 (방법 F): 1.91분.
실시예 84
(2S,4R)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6-(4-(2- 메톡시에틸 )피페라진-1-일)-1,3,5- 트리아진 -2-일)-4- 플루오로 -N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00075
화합물 84를 1에 대해 기재한 바와 같이 하여 N-메톡시에틸 피페라진 및 82B로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 559; 체류 시간 (방법 F): 2.34분.
실시예 85
(2S,4S)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4-히드록시-N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00076
85A. (2S,4S)-4-히드록시-N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00077
(2S,4S)-4-히드록시-N-(피라진-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 85A를 65A 및 65B에 대해 기재한 바와 같이 하여 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 209; 체류 시간 (방법 F): 0.27분.
85B. (2S,4S)-1-(4- 클로로 -6-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-1,3,5-트리아진-2-일)-4-히드록시-N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00078
화합물 85B를 1C에 대해 기재한 바와 같이 하여 1A 및 85A로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 443/445; 체류 시간 (방법 F): 2.18분.
화합물 85를 1에 대해 기재한 바와 같이 하여 모르폴린 및 85B로부터 제조하였다. MS: 494 (M+H)+, HPLC (방법 F) 체류 시간: 2.20분.
실시예 86
(2S,4S)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1,3,5- 트리아진 -2-일)-4-히드록시-N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00079
화합물 86을 1에 대해 기재한 바와 같이 하여 1-메틸피페라진 및 85B로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 507; 체류 시간 (방법 F): 1.64분.
실시예 87
(2S,4S)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6-(4-(2- 메톡시에틸 )피페라진-1-일)-1,3,5- 트리아진 -2-일)-4-히드록시-N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00080
화합물 87을 1에 대해 기재한 바와 같이 하여 1-(2-메톡시에틸)피페라진 및 85B로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 551; 체류 시간 (방법 F): 1.73분.
실시예 88
(2S,4S)-1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4-히드록시-N-(티아졸-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00081
88A. (2S,4S)-4-히드록시-N-(티아졸-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00082
(2S,4S)-4-히드록시-N-(티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 88A를 65A 및 65B에 대해 기재한 바와 같이 하여 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 및 2-아미노 티아졸로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 214; 체류 시간 (방법 F): 0.35분.
88B. (2S,4S)-1-(4- 클로로 -6-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-1,3,5-트리아진-2-일)-4-히드록시-N-(티아졸-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00083
88B를 1C에 대해 기재한 바와 같이 하여 1A 및 88A로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 448/450; 체류 시간 (방법 F): 2.34분.
화합물 88을 1에 대해 기재한 바와 같이 하여 모르폴린 및 88B로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 499; 체류 시간 (방법 F): 2.36분.
실시예 89 내지 95
실시예 89 내지 95는 하기 표 6에 개시하였으며, 실시예 88에서 상기한 절차를 이용하여 제조하였다:
<표 6>
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086

실시예 96
(2S,4S)-1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4-히드록시-N-(5- 메틸티아졸 -2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00087
96A. (2S,4S)- tert -부틸 4-히드록시-2-(5- 메틸티아졸 -2- 일카르바모일 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pct00088
화합물 96A를 65A에 대해 기재한 바와 같이 하여 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 및 5-메틸티아졸-2-아민으로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 515; 체류 시간 (방법 F): 1.91분. LC/MS [M+H-Boc]+: 228; 체류 시간 (방법 F): 2.52분.
96B. (2S,4S)-4-히드록시-N-(5- 메틸티아졸 -2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00089
(2S,4S)-4-히드록시-N-(5-메틸티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 65A를 65B에 대해 기재한 바와 같이 하여 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 및 5-메틸티아졸-2-아민으로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 228; 체류 시간 (방법 F): 0.55분.
96C. (2S,4S)-1-(4- 클로로 -6-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-1,3,5-트리아진-2-일)-4-히드록시-N-(5- 메틸티아졸 -2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00090
96C를 1C에 대해 기재한 바와 같이 하여 1A 및 96B로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 462; 체류 시간 (방법 F): 2.53분.
화합물 96을 1에 대해 기재한 바와 같이 하여 모르폴린 및 96C로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 513, 체류 시간 (방법 F): 2.51분.
실시예 97 내지 99
실시예 97 내지 99는 하기 표 7에 개시하였으며, 실시예 96에서 상기한 절차를 이용하여 제조하였다:
<표 7>
Figure pct00091

실시예 100
(2S,4S)-1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-N-(5- 플루오로티아졸 -2-일)-4- 히드록시피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00092
100A. (2S,4S)- tert -부틸 2-(5- 플루오로티아졸 -2- 일카르바모일 )-4- 히드록시피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pct00093
THF (30 mL) 중 5-플루오로티아졸-2-아민, 1.3 TFA (2.249 g, 8.44 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 (8 mL, 16.00 mmol) (2.0 M THF 용액)을 0℃에서 질소하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. (1S,4S)-tert-부틸 3-옥소-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-카르복실레이트 (1.5 g, 7.03 mmol) 고체를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하여 MeOH로 켄칭시키고 농축시켰다. 상기 잔류물에 NH4Cl (포화) 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 조 생성물을 바이오티지 (25％→60％ EtOAc/hex, 1.7 L, 60％→80％ EtOAc/hex 1.0 L)로 정제하였다. 생성물 1.42 g (60.9％)을 오일로서 단리하였다. LC/MS [M+H-Boc]+: 232; 체류 시간 (방법 F): 2.70분.
100B. (2S,4S)-N-(5- 플루오로티아졸 -2-일)-4- 히드록시피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00094
MeOH (40 mL) 중 (2S,4S)-tert-부틸 2-(5-플루오로티아졸-2-일카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.42 g, 4.29 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 N HCl (10.71 mL, 42.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 232; 체류 시간 (방법 F): 0.51분.
100C. (2S,4S)-1-(4- 클로로 -6-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-1,3,5-트리아진-2-일)-N-(5- 플루오로티아졸 -2-일)-4- 히드록시피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00095
THF 중 4,6-디클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (11.62 mL, 1.359 mmol)의 용액에 고체 (2S,4S)-tert-부틸 2-(5-플루오로티아졸-2-일카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 HCl 염 (0.5 g, 1.359 mmol) 및 후니그 염기 (0.712 mL, 4.08 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응 용액을 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 466; 체류 시간 (방법 F): 2.68분.
상기 반응 혼합물에 모르폴린 (0.355 g, 4.08 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 HPLC 분획물들을 고속 진공으로 농축시켜 MCX 카트리지에 적용하였다. 이것을 메탄올로 세척하고, 생성물을 메탄올 중 2 N 암모니아 용액으로 용출시켜 100 (320 mg, 44％)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 517; 체류 시간 (방법 F): 2.67분.
실시예 101
(2S,4S)-1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4-히드록시-2- 메틸 -N-(티아졸-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00096
101A. (2S,4S)-2-벤질 1- tert -부틸 4-히드록시-2- 메틸피롤리딘 -1,2- 디카르복실레이트
Figure pct00097
문헌 [Org. Lett., 3029 (2007)]에 기재된 절차에 따라, 101A를 시판되는 (S)-벤질 2-아미노프로파노에이트 및 (R)-2-(클로로메틸)옥시란으로부터 제조하였다.
101B. (2S,4S)-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-히드록시-2- 메틸피롤리딘 -2- 카르복실산
Figure pct00098
질소로 세정된 압력 용기에 MeOH (300 mL) 중 Pd/C (200 mg) 및 (2S,4S)-2-벤질 1-tert-부틸 4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.4 g, 4.17 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 psi에서 밤새 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켜 MeOH로 세척하고 농축시켰다. 잔류물 (0.86 g, 84％)을 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00099
101C. (1S,4S)- tert -부틸 4- 메틸 -3-옥소-2-옥사-5- 아자바이시클로[2.2.1]헵탄 -5- 카르복실레이트
Figure pct00100
(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (860 mg, 3.51 mmol) 및 디페닐 포스포르아지데이트 (700 mg, 2.54 mmol) (DPPA)의 용액에 Et3N (0.680 mL, 4.88 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하여 물로 켄칭시켜 EtOAc로 추출하였다 (3×40 mL). 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 바이오티지 (0％→30％ EtOAc/hex, 1.2 L)로 정제하여 101C (235 mg, 49％)를 수득하였다.
Figure pct00101
101D. (2S,4S)- tert -부틸 4-히드록시-2- 메틸 -2-(티아졸-2- 일카르바모일 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pct00102
THF (15 mL) 중 티아졸-2-아민 (2.327 g, 23.23 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (11.3 mL, 22.60 mmol)를 0℃에서 질소하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF (3 mL) 중 (1S,4S)-tert-부틸 4-메틸-3-옥소-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-카르복실레이트 (0.66 g, 2.90 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중 TFA로 켄칭시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 101D (0.49 g, 38％)를 TFA 염으로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 328; 체류 시간 (방법 F): 2.58분.
101E. (2S,4S)-4-히드록시-2- 메틸 -N-(티아졸-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00103
CH2Cl2 중 (2S,4S)-tert-부틸 4-히드록시-2-메틸-2-(티아졸-2-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.49 g, 1.5 mmol)의 용액에 TFA (1 mL, 과량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 228; 체류 시간 (방법 F): 0.46분.
101F. (2S,4S)-1-(4- 클로로 -6-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-1,3,5-트리아진-2-일)-4-히드록시-2- 메틸 -N-(티아졸-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00104
THF (15 mL) 중 1A (400 mg, 1.5 mmol)의 용액에 (2S,4S)-4-히드록시-2-메틸-N-(티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (342 mg, 1.5 mmol) 및 후니그 염기 (455 mg, 4.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 조 반응 용액을 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 462; 체류 시간 (방법 F): 2.65분.
THF 중 (2S,4S)-1-(4-클로로-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-히드록시-2-메틸-N-(티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (50 mg, 0.108 mmol)의 용액에 모르폴린 (0.1 mL, 과량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 HPLC 분획물들을 고속 진공으로 농축시켜 MCX 카트리지에 적용하였다. 이것을 메탄올로 세척하고, 생성물을 메탄올 중 2 N 암모니아 용액으로 용출시켜 101 (23 mg, 42％)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 513; 체류 시간 (방법 F): 2.56분.
실시예 102 내지 104
실시예 102 내지 104는 하기 표 8에 개시하였으며, 실시예 101에서 상기한 절차를 이용하여 제조하였다:
<표 8>
Figure pct00105

실시예 105
(2S,4S)-1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4-히드록시-2- 메틸 -N-(5- 메틸티아졸 -2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00106
105A. (1S,4S)-5-(4- 클로로 -6-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-1,3,5-트리아진-2-일)-4- 메틸 -2-옥사-5- 아자바이시클로[2.2.1]헵탄 -3-온
Figure pct00107
CH2Cl2 (20 mL) 중 (1S,4S)-tert-부틸 4-메틸-3-옥소-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-카르복실레이트 (230 mg, 1.01 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL, 과량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
상기 수득된 조 생성물을 THF (10 mL) 중 1A (270 mg, 1.01 mmol) 및 후니그 염기 (300 mg, 3.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 362; 체류 시간 (방법 F): 2.56분.
105B. (1S,4S)-5-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4- 메틸 -2-옥사-5- 아자바이시클로[2.2.1]헵탄 -3-온
Figure pct00108
THF (10 mL) 중 (1S,4S)-5-(4-클로로-6-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-온 (365 mg, 1.01 mmol)의 용액에 모르폴린 (0.2 mL, 과량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 105B (340 mg, 66％)를 TFA 염으로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 513; 체류 시간 (방법 F): 2.56분.
THF (10 mL) 중 아미노티아졸 (200 mg)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2.0 M THF 용액) (0.95 mL, 0.95 mmol)를 0℃에서 질소하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF (3 mL) 중 (1S,4S)-5-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-온 (50 mg, 0.10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 60℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 HPLC 분획물들을 고속 진공으로 농축시켜 MCX 카트리지에 적용하였다. 이것을 메탄올로 세척하고, 생성물을 메탄올 중 2 N 암모니아 용액으로 용출시켜 105 (21 mg, 40％)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 527; 체류 시간 (방법 F): 2.66분.
실시예 106
(S)-1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-일)-2,4,4- 트리메틸 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00109
106A. (S)-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-2- 메틸피롤리딘 -2- 카르복실산
Figure pct00110
염화메틸렌 (200 mL) 중 시판되는 (S)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (20 g, 0.155 mol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (40.6 g, 0.186 mol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (24.5 g, 0.233 mol)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 플래쉬(flash) 크로마토그래피 (2％→5％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 106A를 오일로서 수득하였다.
106B. (S)-1- tert -부틸 2- 메틸 2- 메틸피롤리딘 -1,2- 디카르복실레이트
Figure pct00111
메탄올 (100 mL) 및 에테르 (100 mL) 중 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 106A의 교반 용액에 TMS-디아조메탄 (80 mL) (2.0 M 에테르 용액)을 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (10％ EtOAc/헥산)로 정제하여 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 2-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 106B (28.5 g, 76％ 총 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00112
106C. (S)-1- tert -부틸 2- 메틸 2- 메틸 -5- 옥소피롤리딘 -1,2- 디카르복실레이트
Figure pct00113
에틸 아세테이트 (40 mL) 중 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 2-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 106B (1 g, 4.11 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 물 (40 mL) 중 NaIO4 (3.52 g, 16.46 mmol) 및 RuCl3 (10 mg, 0.04 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이소프로판올로 켄칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하여 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (20％→50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 2-메틸-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 106C (1.02 g, 100％)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00114
106D. (S)- 메틸 2,4,4- 트리메틸피롤리딘 -2- 카르복실레이트
Figure pct00115
THF (100 mL) 중 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 2,4,4-트리메틸-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 106C (13.96 g, 48.9 mmol)의 교반 용액에 수퍼(Super)-수소화물 (트리에틸수소화붕소리튬) (58.7 mL, 58.7 mmol)을 -78℃에서 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고 -78℃에서 포화 NaHCO3으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 과산화수소 (15 mL)를 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 농축 후에 조 생성물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다. CH2Cl2 중 상기 수득된 조 생성물의 교반 용액에 트리에틸실란 절반 (17.19 mL, 108 mmol) 및 BF3·OEt2 절반 (13.64 mL, 108 mmol)을 -78℃에서 질소 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에 나머지 트리에틸실란 (17.19 mL, 108 mmol) 및 BF3·OEt2 (13.64 mL, 108 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 조 생성물을 바이오티지 (0％→30％ EtOAc/헥산, 1.5 L)로 정제하여 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 2,4,4-트리메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 106D (10 g, 75％)를 오일로서 수득하였다.
CH2Cl2 (60 mL) 중 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 2,4,4-트리메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 106D 의 교반 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
106E. (S)- 메틸 1-(4- 클로로 -6-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-1,3,5-트리아진-2-일)-2,4,4- 트리메틸피롤리딘 -2- 카르복실레이트
Figure pct00116
화합물 106E를 1C에 대해 기재한 바와 같이 하여 1A 및 106D로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 406/408; 체류 시간 (방법 F): 3.55분.
106F. (S)- 메틸 1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-2,4,4- 트리메틸피롤리딘 -2- 카르복실레이트
Figure pct00117
화합물 106F를 1에 대해 기재한 바와 같이 하여 모르폴린 및 106E로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 457; 체류 시간 (방법 F): 2.97분.
THF (5 mL) 중 피라진-2-아민 (200 mg, 2.10 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (1.0 mL, 1.99 mmol) (2.0 M THF 용액)를 0℃에서 질소하에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. (S)-메틸 1-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-6-모르폴리노피리미딘-2-일)-2,4,4-트리메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.10 mmol)의 용액을 상기 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하여 MeOH로 켄칭시키고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 분리하였다. 생성물을 함유하는 분획물들을 수집하고, 고속 진공을 사용하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 생성물의 TFA 염을 메탄올 중에 용해하고 MCX 카트리지에 두었다. 메탄올로 세척한 후에, 2 M 암모니아 용액을 사용하여 생성물의 유리 염기를 방출시켰다. 용매를 제거하여 106을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 520; 체류 시간 (방법 F): 2.85분.
실시예 107
(S)-1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,4,4- 트리메틸 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00118
화합물 107을 106F 및 106에 대해 기재한 바와 같이 하여 N-메틸 피페라진 및 106E로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 520; 체류 시간 (방법 F): 2.85분.
실시예 108
(S)-1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-일)-2,4,4- 트리메틸 -N-(티아졸-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00119
화합물 108을 106에 대해 기재한 바와 같이 하여 106F 및 2-아미노 티아졸로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 525; 체류 시간 (방법 F): 2.99분.
실시예 109
(S)-1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-일)-N-(티아졸-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00120
109A. (S)-N-(티아졸-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00121
(S)-N-(티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 109A를 65A에 대해 기재한 바와 같이 하여 시판되는 tert-부틸 2-메틸 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 198; 체류 시간 (방법 F): 0.74분.
109B. (S)-1-(4- 클로로 -6-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-1,3,5- 트리아진 -2-일)-N-(티아졸-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00122
(S)-1-(4-클로로-6-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-N-(티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 109B를 1C에 대해 기재한 바와 같이 하여 1A 및 109A로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 432/434; 체류 시간 (방법 F): 2.70분.
화합물 109를 1에 대해 기재한 바와 같이 하여 모르폴린 및 109B로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 483; 체류 시간 (방법 F): 2.54분.
실시예 110
(S)-1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-N-(티아졸-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00123
화합물 110을 1에 대해 기재한 바와 같이 하여 1-메틸피페라진 및 109B로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 496; 체류 시간 (방법 F): 2.02분.
실시예 111
(S)-1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6-(4-(2- 메톡시에틸 )피페라진-1-일)-1,3,5- 트리아진 -2-일)-N-(티아졸-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00124
화합물 111을 1에 대해 기재한 바와 같이 하여 1-(2-메톡시에틸)피페라진 및 109B로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 540; 체류 시간 (방법 F): 2.07분.
실시예 112
(2S,4S)-1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4- 메톡시 -N-((R)-피페리딘-3-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00125
112A. 4- 클로로 -N-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)-6- 모르폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-아민
Figure pct00126
화합물 112A를 1C에 대해 기재한 바와 같이 하여 1A 및 모르폴린으로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 322/324; 체류 시간 (방법 F): 2.81분.
112B. (2S,4S)-1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4- 메톡시피롤리딘 -2- 카르복실산
Figure pct00127
화합물 112B를 1에 대해 기재한 바와 같이 하여 112A 및 (2S,4S)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 431; 체류 시간 (방법 F): 2.27분.
112C. (R)- tert -부틸 3-((2S,4S)-1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-일)-4- 메톡시피롤리딘 -2- 카르복스아미도 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00128
DMF (10 mL) 중 112B (900 mg, 1.653 mmol)의 용액에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (951 mg, 4.96 mmol), (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (993 mg, 4.96 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물 (253 mg, 1.653 mmol) 및 Et3N (1.382 mL, 9.92 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하여 112C (800 mg, 79％)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 613; 체류 시간 (방법 F): 2.99분.
CH2Cl2 (40 mL) 중 112C (900 mg, 1.47 mmol)의 용액에 TFA (5 mL, 과량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고 농축시켰다. 소량 일부를 정제용 HPLC로 정제하여 분석 데이타를 생성하였고, 나머지는 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 513; 체류 시간 (방법 F): 1.89분.
실시예 113
(2S,4S)-1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4- 메톡시 -N-((R)-1- 메틸피페리딘 -3-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00129
THF (5 mL) 중 112 (60 mg, 0.117 mmol)의 용액에 포름알데히드 (0.5 mL, 과량), 시아노수소화붕소나트륨 (0.24 mL, 0.24 mmol) 및 Et3N (0.05 mL, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 113 (45 mg, 73％)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 527; 체류 시간 (방법 F): 1.89분.
실시예 114 및 115
실시예 114 및 115는 하기 표 9에 개시하였으며, 실시예 113에서 상기한 절차를 이용하여 제조하였다:
<표 9>
Figure pct00130

실시예 116
(S)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-일)-4,4- 디플루오로 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00131
116A. (S)-1- tert -부틸 2- 메틸 4,4- 디플루오로피롤리딘 -1,2- 디카르복실레이트
Figure pct00132
THF (60 mL) 중 시판되는 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복실산 (5 g, 19.90 mmol)의 교반 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 (12.94 mL, 25.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 교반하고 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
116B. (S)- tert -부틸 4,4- 디플루오로 -2-(피라진-2- 일카르바모일 ) 피롤리딘 -1-카르복실레이트
Figure pct00133
THF 50 mL 중 피라진-2-아민 (4.30 g, 45.2 mmol)의 교반 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (16.96 mL, 33.9 mmol)를 질소 대기하에 적가하였다. 상기 용액으로부터 고체가 침전되었다. 15분 후, THF 50 mL 중 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 116A (3 g, 11.31 mmol)의 용액을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁하여 물로 세척하고 염수처리하여 건조시켰다. 용매를 증발시켜 고체를 수득하였고, 이것으로 크로마토그래피 (20％ 에틸 아세테이트, CH2Cl2)를 실시하여 116B를 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 329; 체류 시간 (방법 F): 2.42분.
116C. (S)-4,4- 디플루오로 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00134
CH2Cl2 (30 mL) 중 (S)-tert-부틸 4,4-디플루오로-2-(피라진-2-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 116B (1.6 g, 4.87 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (7.24 mL, 97 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 교반하여 건조될 때까지 용매를 증발시키고, 잔류물 116C를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 229; 체류 시간 (방법 F): 0.61분.
116D. (S)-1-(4- 클로로 -6-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-1,3,5- 트리아진 -2-일)-4,4- 디플루오로 -N-(피라진-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00135
MeOH (50 mL) 중 4,6-디클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 1A (1.320 g, 4.87 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.697 mL, 9.74 mmol)을 첨가한 후에 CH2Cl2 (25.0 mL) 중 (S)-4,4-디플루오로-N-(피라진-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 116C (1.111 g, 4.87 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 14시간 후에 건조될 때까지 용매를 증발시키고, 잔류물로 정제용 HPLC를 실시하였다. 생성물을 함유하는 분획물들을 수집하고, 고속 진공을 사용하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 생성물 116D의 TFA 염을 다음 반응에서 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 463; 체류 시간 (방법 C): 2.23분.
MeOH (3 mL) 중 (S)-1-(4-클로로-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4,4-디플루오로-N-(피라진-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (70 mg, 0.151 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.026 mL, 0.151 mmol)을 첨가한 후에 모르폴린 (39.5 mg, 0.454 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 건조될 때까지 용매를 증발시키고, 잔류물로 정제용 HPLC를 실시하였다. 생성물을 함유하는 분획물들을 수집하고, 고속 진공을 사용하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 생성물의 TFA 염을 메탄올 중에 용해하고 MCX 카트리지에 두었다. 메탄올로 세척한 후에, 2 M 암모니아 용액을 사용하여 생성물의 유리 염기를 방출시켰다. 용매를 증발시켜 생성물 116을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 514; 체류 시간 (방법 C): 1.59분.
실시예 117 내지 120
실시예 117 내지 120은 하기 표 10에 개시하였으며, 116D로부터 출발하고 실시예 116에서 상기한 절차를 이용하여 제조하였다:
<표 10>
Figure pct00136

실시예 121
(1S,3S,5S)-2-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-N-(피라진-2-일)-2- 아자바이시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복스아미드
Figure pct00137
121A. (1S,3S,5S)-2- tert -부틸 3- 메틸 2- 아자바이시클로[3.1.0]헥산 -2,3- 디카르복실레이트
Figure pct00138
(1S,3S,5S)-2-tert-부틸 3-메틸 2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트 121A는 WO 2004/05250에 보고된 바와 같은 절차로 제조할 수 있었다.
121B. (1S,3S,5S)- tert -부틸 3-(피라진-2- 일카르바모일 )-2- 아자바이시클로[3.1.0]헥산 -2- 카르복실레이트
Figure pct00139
(1S,3S,5S)-tert-부틸 3-(피라진-2-일카르바모일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 121B를 65A에서 보고한 바와 같은 절차를 이용하여 121A 및 2-아미노 피라진으로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 305; 체류 시간 (방법 A): 1.63분.
121C. (1S,3S,5S)-N-(피라진-2-일)-2- 아자바이시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복스아미드
Figure pct00140
화합물 121C를 65C에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 121B로부터 출발하여 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 205; 체류 시간 (방법 C): 0.70분.
121D. (1S,3S,5S)-2-(4- 클로로 -6-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-1,3,5-트리아진-2-일)-N-(피라진-2-일)-2- 아자바이시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복스아미드
Figure pct00141
화합물 121D를 1C에 대해 기재한 바와 같은 절차를 이용하여 화합물 1A 및 121C로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 439; 체류 시간 (방법 A): 1.70분.
화합물 121을 화합물 1에 대해 기재한 절차를 이용하여 모르폴린 및 121D로부터 제조하였다. MS: 490 (M+H)+, HPLC (방법 A) 체류 시간: 1.57분.
실시예 122 및 123
실시예 122 및 123은 하기 표 11에 개시하였으며, 121D로부터 출발하고 실시예 121에서 상기한 절차를 이용하여 제조하였다:
<표 11>
Figure pct00142

실시예 124
(2S,4S)-1-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-N-(티아졸-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00143
124A. (2S,4S)-1-( 벤질옥시카르보닐 )-4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 피롤리딘 -2-카르복실산
Figure pct00144
THF (100 mL) 중 (2S,4S)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (5.0 g, 18.85 mmol)의 용액에 NaH (1.583 g, 39.6 mmol)를 0℃에서 N2하에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 1,1-디플루오로-2-(트리플루오로메틸술포닐)에탄 (4.11 g, 20.73 mmol)의 용액을 상기 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 1 N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 조 생성물을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS [M-H]+: 328; 체류 시간 (방법 F): 0.93분 (페노메넥스-루나 s10 4.6×50 mm 컬럼, 4분 구배, 4 mL/분).
124B. (2S,4S)-1-벤질 2- 메틸 4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 피롤리딘 -1,2- 디카르복실레이트
Figure pct00145
MeOH 및 에테르 (80 mL) (1:1) 중 (2S,4S)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘-2-카르복실산 (2.0 g, 6.07 mmol)의 용액에 TMS-디아조메탄 (4.56 mL, 9.11 mmol) (에테르 중 2.0 M 용액)을 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 사용하였다.
124C. (2S,4S)- 메틸 4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
Figure pct00146
질소로 세정된 압력 용기에 Pd/c (200 mg)를 질소하에 첨가하였다. MeOH (140 mL) 중 (2S,4S)-1-벤질 2-메틸 4-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.0 g, 5.83 mmol)의 용액을 상기 용기에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 psi에서 밤새 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켜 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고 잔류물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00147
124D. (1R,4R)- 메틸 2-(4- 클로로 -6-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00148
124D를 1C에서 기재한 절차를 이용하여 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 444/446; 체류 시간 (방법 F): 2.80분.
124E. (1R,4R)- 메틸 2-(4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-일)-4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00149
124E를 1에서 기재한 절차를 이용하여 모르폴린 및 124D로부터 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 495; 체류 시간 (방법 F): 2.61분.
THF (10 mL) 중 티아졸-2-아민 (153 mg, 1.341 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (115 mg, 1.117 mmol)를 0℃에서 N2하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. THF (3 mL) 중 (2S,4S)-메틸 1-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-(2,2-디플루오로에톡시)피롤리딘-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.112 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하여 TFA/MeOH로 켄칭시키고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물들을 수집하고, 고속 진공을 사용하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 생성물의 TFA 염을 메탄올 중에 용해하고 MCX 카트리지에 두었다. 메탄올로 세척한 후에, 2 M 암모니아 용액을 사용하여 생성물의 유리 염기를 방출시켰다. 용매를 제거하여 124 (43 mg, 72％)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 563; 체류 시간 (방법 F): 3.21분.
실시예 125 및 126
실시예 125 및 126은 하기 표 12에 개시하였으며, 124E로부터 출발하고 실시예 124에서 상기한 절차를 이용하여 제조하였다:
<표 12>
Figure pct00150

실시예 127
(S)-1-(4-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-6- 모르폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-일)-N-(피라진-2-일) 아제티딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00151
127A. (S)- tert -부틸 2-(피라진-2- 일카르바모일 ) 아제티딘 -1- 카르복실레이트
Figure pct00152
THF (40 mL) 중 피라진-2-아민 (1.626 g, 17.10 mmol)의 교반 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (8.44 mL, 16.88 mmol)를 0℃에서 N2하에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 아제티딘-1,2-디카르복실레이트 (0.92 g, 4.27 mmol)의 용액을 반응 슬러리에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고, 1 N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 조 생성물 (1.05 g, 88％)을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00153
127B. (S)-N-(피라진-2-일) 아제티딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00154
CH2Cl2 (40 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(피라진-2-일카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.05 g, 3.77 mmol)의 교반 용액에 TFA (1.453 mL, 18.86 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 179; 체류 시간 (방법 F): 0.29분.
127C. (S)-1-(4- 클로로 -6-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -5- 일아미노 )-1,3,5- 트리아진 -2-일)-N-(피라진-2-일) 아제티딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00155
용매 1 (25 mL) 중 4,6-디클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.85 g, 3.14 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.216 g, 9.41 mmol)의 교반 용액에 (S)-N-(피라진-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드 (0.559 g, 3.14 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응 용액을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 413; 체류 시간 (방법 F): 2.39분.
반응 혼합물 중 1/5을 플라스크에 넣고, 모르폴린 (0.5 mL, 과량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해하고 고체를 여과하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물들을 수집하고, 고속 진공을 사용하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 생성물의 TFA 염을 메탄올 중에 용해하고 MCX 카트리지에 두었다. 메탄올로 세척한 후에, 2 M 암모니아 용액을 사용하여 생성물의 유리 염기를 방출시켰다. 용매를 제거하여 127 (84 mg, 26％)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 464; 체류 시간 (방법 F): 2.45분.
실시예 128 내지 130
실시예 128 내지 130은 하기 표 13에 개시하였으며, 127C로부터 출발하고 실시예 127에서 상기한 절차를 이용하여 제조하였다:
<표 13>
Figure pct00156

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    <화학식 I>
    Figure pct00157

    상기 식에서,
    Q는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
    X는 C=O, C=S 또는 CH2이고,
    R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알카노일, 치환된 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 히드록시알킬, 이치환된 아미노, 아미드, 치환된 아미드, 카르바메이트, 치환된 카르바메이트, 우레이도, 시아노, 술폰아미드, 치환된 술폰아미드, 알킬술폰, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 니트로, 티오, 티오알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아릴헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 알킬카르보닐, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 치환된 헤테로알키닐, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 알카노일아미노, 아로일아미노, 아릴알카노일아미노, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 알킬술포닐, 아릴카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐이고,
    R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고,
    R4는 독립적으로 1개 이상의 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알케닐, 헤테로알키닐 또는 치환된 헤테로알키닐이거나, 또는
    R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 모노시클릭 4원 내지 8원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 바이시클릭 7원 내지 12원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    m은 1, 2 또는 3이며,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    <화학식 Ia>
    Figure pct00158

    상기 식에서,
    Q는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
    X는 C=O 또는 C=S이고,
    R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알카노일, 치환된 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 히드록시알킬, 이치환된 아미노, 아미드, 치환된 아미드, 카르바메이트, 치환된 카르바메이트, 우레이도, 시아노, 술폰아미드, 치환된 술폰아미드, 알킬술폰, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 니트로, 티오, 티오알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아릴헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 알킬카르보닐, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 치환된 헤테로알키닐, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 알카노일아미노, 아로일아미노, 아릴알카노일아미노, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 알킬술포닐, 아릴카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐이고,
    R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고,
    R4는 독립적으로 1개 이상의 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알케닐, 헤테로알키닐 또는 치환된 헤테로알키닐이거나, 또는
    R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 모노시클릭 4원 내지 8원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 바이시클릭 7원 내지 12원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    <화학식 Ia>
    Figure pct00159

    상기 식에서,
    Q는 헤테로아릴이고,
    X는 C=O이고,
    R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알카노일, 치환된 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 히드록시알킬, 이치환된 아미노, 아미드, 치환된 아미드, 카르바메이트, 치환된 카르바메이트, 우레이도, 시아노, 술폰아미드, 치환된 술폰아미드, 알킬술폰, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 니트로, 티오, 티오알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아릴헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 알킬카르보닐, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 치환된 헤테로알키닐, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 알카노일아미노, 아로일아미노, 아릴알카노일아미노, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 알킬술포닐, 아릴카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐이고,
    R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고,
    R4는 독립적으로 1개 이상의 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알케닐, 헤테로알키닐 또는 치환된 헤테로알키닐이거나, 또는
    R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 모노시클릭 4원 내지 8원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 바이시클릭 7원 내지 12원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
    n은 0, 1 또는 2이다.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    <화학식 Ia>
    Figure pct00160

    상기 식에서,
    Q는 피라졸 또는 이미다졸이고,
    X는 C=O이고,
    R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알카노일, 치환된 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 히드록시알킬, 이치환된 아미노, 아미드, 치환된 아미드, 카르바메이트, 치환된 카르바메이트, 우레이도, 시아노, 술폰아미드, 치환된 술폰아미드, 알킬술폰, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 니트로, 티오, 티오알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아릴헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 알킬카르보닐, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 치환된 헤테로알키닐, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 알카노일아미노, 아로일아미노, 아릴알카노일아미노, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 알킬술포닐, 아릴카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐이고,
    R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고,
    R4는 독립적으로 1개 이상의 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 피리딘, 치환된 피리딘, 피라진, 치환된 피라진, 티아디아졸, 티아졸, 치환된 티아졸, 피페리딘 또는 치환된 피페리딘이거나, 또는
    R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 모노시클릭 4원 내지 8원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 바이시클릭 7원 내지 12원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
    n은 0, 1 또는 2이다.
  5. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    <화학식 II>
    Figure pct00161

    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알카노일, 치환된 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 히드록시알킬, 이치환된 아미노, 아미드, 치환된 아미드, 카르바메이트, 치환된 카르바메이트, 우레이도, 시아노, 술폰아미드, 치환된 술폰아미드, 알킬술폰, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 니트로, 티오, 티오알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아릴헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 알킬카르보닐, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 치환된 헤테로알키닐, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 알카노일아미노, 아로일아미노, 아릴알카노일아미노, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 알킬술포닐, 아릴카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐이고,
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고,
    R4는 독립적으로 1개 이상의 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 피리딘, 치환된 피리딘, 피라진, 치환된 피라진, 티아디아졸, 티아졸, 치환된 티아졸, 피페리딘 또는 치환된 피페리딘이거나, 또는
    R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 모노시클릭 4원 내지 8원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 바이시클릭 7원 내지 12원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
    n은 0, 1 또는 2이다.
  6. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    <화학식 III>
    Figure pct00162

    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알카노일, 치환된 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 히드록시알킬, 이치환된 아미노, 아미드, 치환된 아미드, 카르바메이트, 치환된 카르바메이트, 우레이도, 시아노, 술폰아미드, 치환된 술폰아미드, 알킬술폰, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 니트로, 티오, 티오알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아릴헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 알킬카르보닐, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 치환된 헤테로알키닐, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 알카노일아미노, 아로일아미노, 아릴알카노일아미노, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 알킬술포닐, 아릴카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐이고,
    R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고,
    R4는 독립적으로 1개 이상의 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 피리딘, 치환된 피리딘, 피라진, 치환된 피라진, 티아디아졸, 티아졸, 치환된 티아졸, 피페리딘 또는 치환된 피페리딘이거나, 또는
    R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 모노시클릭 4원 내지 8원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 바이시클릭 7원 내지 12원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
    n은 0, 1 또는 2이다.
  7. 제약상 허용가능한 담체 및 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제약상 허용가능한 담체 및 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 1종 이상의 다른 항암제 또는 세포독성제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
  10. 증식 질환의 치료용 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 증식 질환이 암인 용도.
  12. 제11항에 있어서, 암이 전립선, 췌장관 선암, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장 및 갑상선의 암종, 신경아세포종, 교아세포종, 수모세포종 및 흑색종, 다발성 골수종, 또는 급성 골수성 백혈병 (AML)인 용도.
  13. 포유동물에서 증식 질환을 치료하기 위한 활성제로서의 제1항에 따른 1종 이상의 화합물(들).
  14. 제13항에 있어서, 상기 증식 질환이 암인, 증식 질환을 치료하기 위한 활성제로서의 1종 이상의 화합물(들).
  15. 제14항에 있어서, 상기 암이 전립선, 췌장관 선암, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장 및 갑상선의 암종, 신경아세포종, 교아세포종, 수모세포종 및 흑색종, 다발성 골수종, 또는 급성 골수성 백혈병 (AML)인, 암을 치료하기 위한 활성제로서의 1종 이상의 화합물(들).
  16. 제15항에 있어서, 1종 이상의 다른 항암제 또는 세포독성제와 함께 사용되고, 제1항에 따른 1종 이상의 화합물(들) 및 상기 다른 항암제 또는 세포독성제가 고정된 투여량으로 조합 생성물로 함께 제제화되거나, 또는 동시 또는 순차적 투여를 위해 별개로 제제화되는, 암을 치료하기 위한 활성제로서의 1종 이상의 화합물(들).
  17. 알쯔하이머병을 치료할 필요가 있는 포유동물 종에게 치료 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 알쯔하이머병의 치료 방법.
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